JP5753591B2

JP5753591B2 - 架橋ピぺリジン誘導体

Info

Publication number: JP5753591B2
Application number: JP2013555846A
Authority: JP
Inventors: バウマン，カールハインツ; グリーン，ルーク; リンベルク，アンニャ; リュッベルス，トーマス; トーマス，アンドリュー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-03-02
Filing date: 2012-02-28
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2032-02-28
Also published as: IL227251A; US8703763B2; UA110368C2; SG193239A1; US20120225884A1; CN103403003A; EP2681214A1; AU2012222426A1; MY167264A; PE20140250A1; BR112013021924A2; KR101550122B1; CN103403003B; ECSP13012858A; CO6761320A2; KR20130140142A; CR20130358A; EA201391209A1; CL2013002474A1; EP2681214B1

Description

本発明は、式：

［式中、
ヘタリールＩは、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり；
ヘタリールＩＩは、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基であるか、又はＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系（少なくとも１つの環は、芳香族性である）であり；
Ｒ^１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ^２は、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されているシクロアルキルであるか、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル、フリル、Ｏ−ベンジル、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル（ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルキル又はシアノにより場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−であり、そして、２つの環炭素原子に結合しており（環炭素原子ａ及びｂ又は環炭素原子ｃ及びｄのいずれかに結合している）；
ｐは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；ｍが２の場合、Ｒ^１は、同じ又は異なっていてもよく；
ｎは、２又は３であり；
ｏは、０、１又は２であり、ｏが２の場合、Ｒ^２は、同じ又は異なっていてもよい］
で表される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。

今般、本発明の式Ｉの化合物が、アミロイドβの調節因子であり、従って、これらが、脳内のβ−アミロイドの沈着を伴う疾患、特に、アルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症などの他の疾患の治療又は予防に有用でありうることが見出された。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、老齢期における認知症の最も一般的な原因である。病理学的に、ＡＤは、脳内における細胞外プラークとしてのアミロイドの沈着と細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。アミロイドプラークは、主に、β−アミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）から一連のタンパク質分解切断工程によって生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）から構成される。いくつかのＡＰＰの形態が同定されており、その中で最も量が多いのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、選択的スプライシングを介して単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインから誘導される。

Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素の連続作用を介してＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初に、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインで開裂して、ＴＭ−及び細胞質ドメイン（ＣＴＦβ）を含有するＡＰＰのＣ−末端フラグメントを産生する。ＣＴＦβは、ＴＭ内のいくつかの隣接部位で開裂してＡβペプチド及び細胞質フラグメントを産生する、γ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼにより媒介される様々なタンパク質分解切断によって、異なる鎖長のＡβペプチド、例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２が生じる。後者は、神経毒性凝集体を形成する傾向が強いため、より病原性の高いアミロイドペプチドであると考えられている。

β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、数種類のタンパク質からなるタンパク質分解活性であり、その正確な組成は、完全には理解されていない。しかし、プレセニリンがこの活性の必須成分であり、そして、これらは、基質のＴＭ内で切断し、それら自体ポリトピック（複数回貫通）膜タンパク質である、新しい非定型アスパルチルプロテアーゼ群となりうる。γ−セクレターゼの他の必須成分は、ニカストリンならびにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の生成物でありうる。γ−セクレターゼの基質がＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であることが証明されているが、γ−セクレターゼは基質特異性が低く、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈに無関係なさらに別の膜タンパク質を切断しうる。

γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生に不可欠である。これは、遺伝学的方法、すなわち、プレセニリン遺伝子の破壊による方法と、低分子量阻害化合物による方法の両方により示されている。ＡＤのアミロイド仮説によれば、Ａβの産生と沈着がこの疾患の最大要因であることから、γ−セクレターゼの選択的で強力な阻害剤がＡＤの予防及び治療に有用であると考えられている。

他の処置法は、Ａβ４２産生を選択的に低下させる、γ−セクレターゼ活性の調節である。これによって、短いＡβアイソフォーム（Ａβ３８、Ａβ３７又はその他など）が増加して、凝集及びプラーク形成能が減少し、そして、神経毒性が低下するだろう。γ−セクレターゼ活性の調節においてこの作用を示す化合物としては、特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連類似体が挙げられる（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）。

従って、本発明の化合物は、脳内のβ−アミロイドの沈着を伴う疾患、特に、アルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症などの他の疾患の治療又は予防に有用であろう。

多数の文献が、γ−セクレターゼ調節に関する現在の知見を記載しており、例えば、下記の公表文献：
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70
Beher et al, J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26
Lleo et al, Nature Med. 10 (2004) 1065-6
Kukar et al, Nature Med. 11 (2005) 545-50
Perretto et al, J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20
Clarke et al, J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89
Stock et al, Bioorg. Med. ChemLett. 16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al, J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91
が挙げられる。

式Ｉの化合物について、以下の定義が使用される。

本明細書において使用される用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを表す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

本明細書において使用される用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンに置き換えられている、上記で定義されるアルキル基、例えば、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３などを表す。

本明細書において使用される用語「ヒドロキシにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシに置き換えられている、上記で定義されるアルキル基、例えば、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＣＨ_３ＯＨ又はＣ（ＣＨ_３）_２ＯＨを表す。

本明細書において使用される用語「低級アルコキシ」は、Ｏ−原子を介して結合している、上記で定義されるアルキル基を表す。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。

用語「ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基」は、下記：

からなる群より選択される。

好ましい５員ヘテロアリール基は、下記：

である。

用語「ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基」は、下記：

からなる群より選択される。

好ましい６員ヘテロアリール基は、下記：

である。

用語「ＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系（少なくとも１つの環は、芳香族性である）」は、下記：

からなる群より選択される。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸との塩を包含する。

本発明の目的は、式Ｉの化合物、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症の処置のための医薬を調製するためのそのような化合物の使用、それらの製造及び本発明の式Ｉの化合物に基づく医薬である。

本発明のさらなる目的は、式Ｉの化合物の全ての形態の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物である。

本発明の１つの目的は、式：

［式中、
ヘタリールＩは、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり；
ヘタリールＩＩは、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基であるか、又はＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系（少なくとも１つの環は、芳香族性である）であり；
Ｒ^１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ^２は、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル（ハロゲンにより場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−であり、そして、２つの環炭素原子に結合しており（環炭素原子ａ及びｂ又は環炭素原子ｃ及びｄのいずれかに結合している）；
ｐは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；ｍが２の場合、Ｒ^１は、同じ又は異なっていてもよく；
ｎは、２又は３であり；
ｏは、０、１又は２であり、ｏが２の場合、Ｒ^２は、同じ又は異なっていてもよい］
で表される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩である。

本発明の実施態様は、さらなる式Ｉ：

［式中、
ヘタリールＩは、ピリジニル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル又はピリミジニルであり；
ヘタリールＩＩは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル又はピリミジニルであり；
Ｒ^１は、メチル、クロロ又はＣＦ_３であり：
Ｒ^２は、メチル、ｎ−プロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシであるか、又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、又はＯ−ベンジル、又はメチルもしくはトリフルオロメチルにより置換されているシクロヘキシル、又はフリル、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル（ＦもしくはＣｌから選択される１、２もしくは３個のハロゲン原子、又はシアノ、又はメトキシにより場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素又はメチルであり；
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、又は−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、又は−ＯＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−、又は−ＳＣＨ_２であり、そして、２つの環炭素原子に結合しており（環炭素原子ａ及びｂ又は環炭素原子ｃ及びｄのいずれかに結合している）；
ｐは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、２又は３であり；
ｏは、１又は２であり、ｏが２の場合、Ｒ^２は、同じ又は異なっていてもよい］
で表される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩である。

本発明の一実施態様は、Ｙが、−（ＣＨ_２）_２−であり、ヘタリールＩが、下記：

であり、そして、ヘタリールＩＩが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、さらなる式Ｉの化合物、例えば、下記の化合物：
［（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−クロロ−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［７−メチル−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（７−フラン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン、又は
［（ｒａｃ）−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン
である。

本発明のさらなる実施態様は、Ｙが、−（ＣＨ_２）_２−であり、ヘタリールＩが、下記：

であり、そして、ヘタリールＩＩが、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基である、式Ｉの化合物、例えば、下記の化合物：
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（ｒａｃ）−３−ｅｎｄｏ−８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
である。

本発明のさらなる実施態様は、Ｙが、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ヘタリールＩが、下記：

であり、そして、ヘタリールＩＩが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、式Ｉの化合物、例えば、下記の化合物：
［（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−［８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン、又は
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン
である。

本発明のさらなる実施態様は、ヘテロアリールＩが、下記：

であり、そして、ヘタリールＩＩが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、式Ｉの化合物、例えば、下記の化合物：
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−メチル−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン、又は
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン
である。

本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、後述のプロセスであって、
ａ）式：

で表される化合物を、式：

で表される化合物と反応させて、式：

（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして、さらなる基は、上記の意味を有する）
で表される化合物を得て、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するか；
又は
ｂ）式：

で表される化合物を、式：

で表される化合物と反応させて、式：

で表される化合物を得るか
（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして、さらなる基は、上記の意味を有する）、又は
ｃ）式：

で表される化合物を、式：

で表される化合物と反応させて、式：

（式中、基は、上記の意味を有し、そして、Ｒ^３は、水素である）
で表される化合物を得て、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、プロセスにより調製することができる。

本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施してもよい。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。本反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者にとって公知である。下記のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、特に断りのない限り、本明細書において上述される意味を有する。

よく詳しく述べると、式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に提供される方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者にとって公知である。しかし、反応シークエンスは、スキームに示されるものに限定されるわけではなく、出発物質及びそれらの各々の反応性に応じて、反応工程のシークエンスは自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは、下記の方法と類似の方法により、実施例に記載される方法により、又は当技術分野において公知の方法により調製することができる。

本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、一般式２のアミンと一般式３のハロゲン化物のカップリングにより調製することができる（スキーム１を参照）。この反応は、一般的に知られている手順、例えば、触媒条件下（例えば、パラジウム（０）又は銅（ＩＩ）触媒反応）又は加熱条件下又は塩基性条件下で、置換反応を使用して達成することができる。

あるいは、ハロゲン化物３を、上述の条件下、ピペリジン窒素上に保護基ＰＧ、例えば、Ｂｏｃを有する一般式４のアミンとカップリングさせることができる（スキーム２を参照）。例えば、トリフルオロ酢酸で脱保護した後、ピペリジン６を、式７のヘタリールＩハロゲン化物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得ることができる。

Ｒ^３は、水素である。

あるいは、一般式９のアニリンを、一般式８又は１０のケトンとの還元的アミノ化反応に用いて（スキーム３を参照）、化合物Ｉを直接、又は５の保護基ＰＧを開裂した後、続いて、スキーム２に記載のように、ヘテロアリールＩハロゲン化物７とカップリングさせることにより得ることができる。還元的アミノ化は、有機合成分野の当業者に公知の方法、例えば、適切な溶媒（例えば、トルエン、ジクロロエタン、ＴＨＦ）中、場合により、酸（例えば、酢酸、テトライソプロピル−オルトチタン酸）の存在下で、アミンとケトンを加熱して、そして、適切な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム炭素存在下での水素）で中間体イミンを還元することにより達成することができる。

一般式９のアニリンと一般式８又は１０のケトンのカップリングは、あるいは、アザ−ウィッティヒ／還元プロトコールに従って達成することができる（スキーム４を参照）。一般式９のアニリンを、最初に、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン）中、トリアルキルジハロホスホラン（例えば、ジクロロトリメチルホスホラン、ＴＨＦ又はジクロロメタン中、トリメチルホスフィンとヘキサクロロエタンの反応により調製）及び有機アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン）と反応させることにより、それらの対応するトリアルキルホスファゼン１１に変換することができる。次に、一般式８又は１０のケトンを、in situで調製したホスファゼン１１を含有する反応混合物に加え、混合物を加熱する。次に、得られたイミン／エナミン（エナミンは、原子ａとｂ間に架橋Ｙを有する化合物の場合に形成されうる）１２又は１３を、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びそれらの混合物）中、酸触媒（例えば、酢酸）を用いて又は用いずに、周囲温度又は高温で、適切な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、デカボラン、ボラン−ＴＨＦ錯体、パラジウム炭素存在下での水素）で処理すると、一般式５又はＩ（Ｒ３が水素である）の化合物が得られる。

Ａは、下記：

を表す。

一般式５ａのトリアゾロピリジンは、あるいは、一般式１４のアミンをそれらの対応するイソチオシアネート１５に変換して（例えば、ジクロロメタン中、有機又は水性無機塩基の存在下、チオホスゲン（thiosphosgene）又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることにより）、そして、一般式４のアミンと反応させることにより構築することができる（スキーム５を参照）。得られたチオ尿素１６は、極性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド中、ヨードメタンでアルキル化することにより活性化して、その後、好適に官能化されたヒドロキシルアミン誘導体、例えば、Ｏ−（トリメチルシリル）−ヒドロキシルアミンの存在下で、強く加熱（＞１３０℃）することにより、トリアゾロピリジン５ａに環化することができる。

Ｄは、炭素環、好ましくは、下記：

を表す。

一般式５ｂのトリアゾロピリジンは、最初に、環状ヒドラジド１８とイソチオシアネート１９（当業者に公知の方法により調製）を縮合して、チオ尿素２０を形成することにより調製することができる（スキーム６を参照）。アルキル化（例えば、ＤＭＦ中、高温で、ヨードメタン）による硫黄基の活性化によって、アジドでの置換（例えば、ＤＭＦ中、高温で、アジ化ナトリウム）が可能になり、アジドグアニジン２２が得られる。トリメチルホスフィンでのStaudinger還元から、中間体ホスファゼン２３が生成し、これが、加熱により環化して、トリアゾロピリジン５ｂが生成する。

式Ｉの化合物の調製の出発物質として使用することができる一般式９のアニリンは、下記のスキームに記載のように調製してもよい。

Ａは、下記：

を表し、そして、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒを表す。

ヘテロアリールＩＩが縮環トリアゾール部分であるアニリン９ａ（スキーム７を参照）は、対応するアミノ誘導体１４（市販されているか、あるいは、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、ピナコールエステル）とのパラジウム触媒Suzukiカップリングにより対応するハロゲン化物２４から得ることができる）から構築することができる。アミン１４を、エトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させて、チオ尿素誘導体２５を得て、これを、塩基の存在下、ヒドロキシルアミンで処理することで、二酸化炭素が遊離する環化反応を行って、縮環トリアゾール９ａを得ることができる（例えば、M. Nettekoven et al., Synthesis 2003, 11, 1649-1652に記載されている）。

Ａは、下記：

を表し、そして、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒを表す。

あるいは、スキーム７の工程の順序を変更することができる（スキーム８を参照）。ハロゲン化物２４（市販されているか、あるいは、当技術分野において公知の方法により合成することができる）を、エトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させて、続いて、ヒドロキシルアミンで処理することにより、縮環トリアゾール２７を得ることができる。次に、これらのハロゲン化物を、例えば、ボロン酸とのパラジウム触媒Suzukiカップリング、又はフェノールとの銅（Ｉ）触媒カップリングに付して（例えば、D. Maiti et al. JOC 2010, 75, 1791-1794に従って）、置換アミノトリアゾール９ａを得ることができる。

Ａは、下記

であり、Ｂは、下記

である。

化合物９ａは、触媒としてパラジウム炭素を用いて水素化することにより、対応する部分飽和化合物９ｂを得ることができる（スキーム９を参照）。環Ａの性質によっては、この反応は、高温又は水素圧又は酸（例えば、ＨＣｌ）の存在が必要でありうる。あるいは、化合物９ａは、アルコール溶液（エタノールなど）中、金属、例えば、マグネシウムで還元することができる（金属を活性化（例えば、触媒量のヨウ素での活性化）して又はすることなく）。

Ｃは、炭素環、好ましくは、下記：

を表す。

ヘテロアリールＩＩが縮環チアゾールであるアニリン９ｃ（スキーム１０を参照）は、ブロモケトン２８とチオ尿素の縮合により調製することができる（例えば、適切な溶媒、例えば、エタノール中で加熱することにより）。ブロモケトンは、市販されているか、あるいは、有機合成分野の当業者に公知の方法、例えば、クロロホルム中、適切なケトンと臭素を反応させることにより容易に調製される。

式Ｉの化合物の調製の出発物質として使用することができる一般式３のハロゲン化物は、下記のスキームに記載のように調製してもよい。

ハロトリアゾール３は、対応するジアゾニウム塩の形成、その後のハロゲン化銅（Ｉ）又はハロゲン化水素（Ｘ＝塩素又は臭素）のようなハロゲン化物源の存在下での分解を介して、アニリン９から調製することができる（スキーム１１を参照）。

Ｒ^２’、Ｒ^２''及びＲ^２'''は、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル（ハロゲンにより場合により置換されている）でる。

ヘテロアリールＩＩがピリミジンであるハロゲン化物３ａ（スキーム１２を参照）は、例えば、K. Baumann et al., WO2009103652に記載のように、例えば、アンモニア水中、０℃で、亜鉛で処理することによって、トリクロロ−ピリミジン２９を還元して、ジクロロ−誘導体３０を得ることにより調製することができる。その後、３０の４−クロロ置換基を、求核置換反応（例えば、テトラヒドロフラン中、−８０〜＋２０℃で、グリニャール試薬Ｒ^２’ＭｇＸ、例えば、ベンジルマグネシウムクロリドとの反応）、又は金属触媒促進置換反応（例えば、酢酸パラジウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル、テトラヒドロフラン、マイクロ波オーブンを使用して、３０分、２００℃）により置き換えることができる。あるいは、２９の反応性のクロロ原子の１つを、最初に、基Ｒ^２’で置き換えて、続いて、中間体３１の第二のクロロ置換基を基Ｒ^２'''で置き換えることにより、３ａが得られる。

Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル（ハロゲンにより場合により置換されている）である。

ヘテロアリールＩＩがピリミジンであるハロゲン化物３ｂ（スキーム１３を参照）は、２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルから、例えば、ＴＨＦ中、−７８℃〜０℃で、メチルマグネシウムクロリドと反応させて、２−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オールを得ることにより調製することができる。２−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オールの４位の塩化物を、例えば、溶媒としてジメトキシエタン中、パラジウム触媒及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下、例えば、アリール／ヘテロアリールボロン酸／エステルＲ^２−Ｂ（ＯＨ／ＯＲ’）_２とのSuzukiカップリング反応により置換基Ｒ^２で置き換えて、塩化物３ｂを得ることができる。あるいは、４−クロロ置換基を、パラジウム触媒の存在下、有機塩化亜鉛Ｒ^２ＺｎＣｌ、例えば、塩化ベンジル亜鉛と反応させて、塩化物３ｂを得ることができる。これらの修飾を達成するために、第二の工程の前に、例えば、トリメチルシリル基（例えば、ビス（トリメチルシリル）アセトアミドにより導入することができ、そして、修飾した後に、ＴＨＦ／水中、例えば、ｐ−ＴｓＯＨで開裂することができる）での保護により、２−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オールのアルコール基を保護することが必要であろう。

式Ｉの化合物の調製の出発物質として使用することができる一般式８のケトンは、下記のスキームに記載のように調製してもよい。

スキーム１４において、ホルムアルデヒド及び適切なアミンＰＧ−ＮＨ_２によるケトンのMannich反応によって、ケトン１０ａが得られる。１０ａの保護基を、必要に応じて変更することができる（例えば、ベンジルからＢｏｃ保護に）。適切なアミンＰＧ−ＮＨ_２の存在下、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランと二酸との縮合によって、ケトン１０ｂが得られる。塩基性、加熱又は金属触媒条件下、１０ｂ又は１０ａの脱保護及び適切なヘタリールＩハロゲン化物とのカップリングによって、ケトン８が得られる。

式Ｉの化合物の調製の出発物質として使用することができる一般式２のアミンは、下記のスキームに記載のように調製してもよい。

ケトン８は、アンモニア又はヒドロキシルアミン又は他の好適なアミン前駆体による還元的アミノ化を介して、アミン２ａ（Ｒ^３＝Ｈ）に容易に変換することができる（スキーム１５を参照）。アミン２ｂ（Ｒ^３＝Ｍｅ）の調製は、メチルグリニャール試薬のケトン１０ａへのグリニャール付加から開始する。得られた第三級アルコールは、強酸条件下、アセトニトリルとのRitter反応に付す。アミドのけん化、そして、スキーム１４に記載されるように、保護基をヘタリールＩ基に変更することによって、アミン２ｂが得られる。

ヘテロアリールＩが３−メチル−［１，２，４］チアジアゾールであるアミン２ｃ（スキーム１５を参照）は、例えば、５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾールとピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルとのパラジウム触媒カップリング、その後の、酸の存在下でのＢｏｃ保護基の開裂により調製することができる。あるいは、アミン２ｃは、Ｂｏｃ保護アミノピペリジンから、ベンゾイルイソチオシアネート、金属イソチオシアネート、チオホスゲン又は活性化チオ尿素誘導体のようなイソチオシアネート源と反応させて、対応するチオ尿素誘導体を得ることにより調製することができる。（１，１−ジメトキシ−エチル）−ジメチル−アミンとの縮合及びその後のピリジンのような塩基の存在下でのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸との環化を行って、脱保護した後、アミン２ｃが得られる。

Ｒ^１がＣｌなどのハロゲンである一般式Ｉａの化合物は、メタノール又はエタノールなどの好適なアルコール溶媒中、適切なナトリウム塩（ＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔ）で処理することにより、Ｒ^１がＯＭｅ、ＯＥｔなどのアルコキシである一般式Ｉｂの化合物に変換することができる（スキーム１を参照７）。

下記の試験に従って、本化合物を調査した。

γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞のγ−セクレターゼアッセイ
ヒトＡＰＰを過剰発現するヒトグリオーマ（神経膠腫）Ｈ４細胞を、９６ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、０．２mg/LハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地に、３０，０００細胞／ウェル／２００μLでプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ_２で２時間インキュベートした後、試験化合物を加えた。

試験化合物を１００％Ｍｅ_２ＳＯに溶解させ、１０mMのストック溶液を作製した。典型的には、これらの溶液の１２μLを、ＩＭＤＭ培地（w/o ＦＣＳ）１０００μLでさらに希釈した。その後、１：１希釈によって、１０点の用量応答曲線を得た。各希釈物１００μLを９６ウェルプレート中の細胞に加えた。ビヒクルのみ及び参照化合物を使用した適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ_２ＳＯの最終濃度は０．４％とした。

３７℃、５％ＣＯ_２で２２時間インキュベートした後、Ａβ４２を検出するために、上清５０μLを丸底９６ウェルポリプロピレンプレートに移した。アッセイ緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ／Ｃｌ、ｐＨ７．４、６０mM ＮａＣｌ、０．５％ＢＳＡ、１％ＴＷＥＥＮ２０）５０μLをウェルに加え、続いて、検出抗体（アッセイ緩衝液中ルテニル化ＢＡＰ１５０．０６２５μg/mL）１００μLを加えた。捕捉抗体（ビオチン化６Ｅ１０抗体、１μg/mL）とストレプトアビジン（Steptavidin）コート磁気ビーズ（Dynal M-280、０．１２５mg/mL）のプレミックス５０μLを室温で１時間プレインキュベートした後、アッセイプレートに加えた。アッセイプレートを、振盪機上、室温で３時間インキュベートし、最後に、製造業者の説明書に従って、Bioveris M8 Analyser（Bioveris）で読み取った。

製造業者の説明書に従って、比色アッセイ（CellTiter 96TM AQ assay、Promega）を使用した、化合物処理細胞の細胞生存試験により、化合物の毒性をモニタリングした。簡単に述べると、Ａβ４２を検出するために、細胞培養上清５０μLを取り出した後、１×ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液２０μLを細胞に加え、３７℃、５％ＣＯ_２で３０分間インキュベートした。次に、光学密度を４９０nmで記録した。

Ａβ４２分泌の阻害のＩＣ_５０値は、ＸＬｆｉｔ４．０ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用した、非線形回帰適合解析により算出した。

下記のリストでは、Ａβ４２分泌の阻害についての全ての化合物のデータを記載する（μM）：

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で投与することができる。しかし、投与は、また、経直腸的に、例えば、坐剤の剤形で、非経口的に、例えば、注射剤の剤形で行うことができる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体で加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質によっては、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらは、また、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。

また、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬も、１つ又は複数の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩ならびに、所望であれば、１つ又は複数の他の治療上有益な物質を、１つ又は複数の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造プロセスと同様に本発明の目的である。

本発明によれば、式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病などの、Ａβ４２分泌の阻害に基づく疾病の制御又は予防に有用である。

用量は、広範に変更可能であり、そして、当然のことであるが、特定の症例の各々で個々の要件に合わせて調整する必要がある。経口投与の場合、成人の用量は、一般式Ｉで示される化合物を約０．０１mg〜約１０００mg／日で、又はその薬学的に許容しうる塩をその対応する量で変更することができる。一日用量は、単回用量又は分割用量で投与してもよく、そして、さらに、必要に応じてその上限を超えてもよい。

錠剤処方（湿式造粒法）
項目成分 mg／錠剤
５２５１００５００
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水ラクトースＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ１５００６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒状にする。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な製粉装置にかける。
４．項目５を添加し３分間混合して、適切な圧縮機で圧縮する。

カプセル剤処方
項目成分 mg／カプセル
５２５１００５００
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．ラクトース１５９１２３１４８ ---
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．項目１、２及び３を適切な混合器で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

実施例１
［（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−［８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン
３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−アミン（０．５ｇ、２．７mmol）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．５ｇ、３．２mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（０．１ｇ、０．１mmol）を、アルゴン下、ジオキサン（１０mL）と１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８mL）の混合物に溶解させ、混合物を１００℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、分離して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（v/v １：１）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明褐色の結晶性固体（０．６ｇ、定量的）として得た。
MS ISP (m/e): 221.2 [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 7.95 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 4H), 4.50 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H)

ｂ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソチオシアナト−５−メチルピリジン
ジクロロメタン（１５mL）中の３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピリジン−２−アミン（０．６ｇ、２．７mmol）の溶液に、水（２５mL）中の重炭酸ナトリウム（２．３ｇ、２６．７mmol）の溶液、続いて、ジクロロメタン（１mL）中のチオホスゲン（０．２５mL、３．２mmol）の溶液を加え、混合物を１５分間撹拌した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物を結晶性の黄色の固体（０．７ｇ、１００％）として得た。
MS ISP (m/e): 263.2 [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)

ｃ）１−（（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピリジン−２−イル）チオ尿素
ジメチルアセトアミド（０．２mL）中の３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソチオシアナト−５−メチルピリジン（０．３ｇ、１．１mmol）の溶液に、（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（０．３ｇ、１．１mmol）を加え、混合物を５０℃で１５分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させて、結晶性の生成物を得た。標記化合物をオフホワイトの結晶性固体（０．４ｇ、７５％）として得た。
MS ISP (m/e): 479.3 [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 12.57 (brs, 1H), 12.24 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.35-2.17 (m, 8H)

ｄ）Ｎ’−（（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバムイミドチオ酸メチル
ジメチルアセトアミド（１．５mL）中の１−（（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピリジン−２−イル）チオ尿素（０．３ｇ、０．６mmol）の溶液に、ヨードメタン（０．０６mL、１．０mmol）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに再溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物を明黄色のゴム状物（０．３ｇ、９４％）として得た。
MS ISP (m/e): 493.2 [(M+H)⁺]

ｅ）（（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ＤＭＦ（０．５mL）中のＮ’−（（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピリジン−２−イル）カルバムイミドチオ酸メチル（０．０５ｇ、０．１mmol）の溶液に、Ｏ−（トリメチルシリル）−ヒドロキシルアミン（０．０３mL、０．２mmol）を加え、混合物を、マイクロ波中、１５０℃で１時間、続いて、２００℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（v/v １：１〜０：１）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明褐色のゴム状物（０．０１ｇ、２２％）として得た。
MS ISP (m/e): 460.2 [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.10 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 1H), 4.93-4.82 (m, 7H), 4.39 (s, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.38 (s, 3H) 2.11-1.99 (m, 4H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.62 (t, 2H)

ｆ）（（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
メタノール（１mL）中の（（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０２ｇ、０．０３mmol）の溶液に、スパチュラ先端量の１０％パラジウム炭素、続いて、２５％塩化水素水溶液１滴を加え、混合物を水素雰囲気下（バルーン）で３時間撹拌した。反応物をHyfloに通して濾過し、濃縮乾固した。残渣をジメチルアセトアミド（１mL）に再溶解させ、トリエチルアミンを加えて混合物を塩基性にし、２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．０２ｇ、０．１５mmol）を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（v/v ７：３〜１：７）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（０．０５ｇ、３３％）として得た。
MS ISP (m/e): 481.2 [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.37-4.26 (m, 3H), 2.18-2.11 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.61 (t, 2H)

実施例２
［（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン

ａ）３−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロエタン（０．６mL）中の４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（４６mg、０．２mmol）の溶液に、室温、撹拌下でＢｏｃ−ノルトロピノン（６４mg、０．２８mmol）及びテトライソプロピル−オルトチタン酸（１７８μL、０．６mmol）を加えた。反応物を、密封管中、窒素下、９０℃で一晩撹拌した。室温で、エタノール（０．６mL）及び水素化ホウ素ナトリウム（１５mg、０．４mmol）を加え、反応物を８５℃で４時間３０分撹拌した。水を加え、反応物を３０分間撹拌し、沈殿物を濾別して、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水を加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ１９：１（v/v）のグラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の固体（７３mg、８３％）として得た。
MS ISP (m/e): 440.3 (100) [(M+H)⁺]

ｂ）（（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン塩酸塩
塩化メチレン（５mL）中の３−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（９３mg、０．２１mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液（１．１mL）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理して、蒸発させた。標記化合物を明褐色の固体（７６mg、９６％）として得た。
MS ISP (m/e): 340.2 (100) [(M+H)+], 231.2 (34)

ｃ）［（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３mg、０．０１５mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１mg、０．０３mmol）を、ジオキサン（１．７mL）中、窒素下、室温で１０分間撹拌した。ナトリウムtert−ブチレート（２７mg、０．２８mmol）、（（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン塩酸塩（７０mg、０．１９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３μL、０．３７mmol）及び５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール（２８mg；０．２１mmol）を加え、反応物を、マイクロ波オーブン中、２００℃で３０分間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ１９：１（v/v）のグラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（４８mg、５９％）として得た。
MS ISP (m/e): 438.2 (100) [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) = 7.28 (d, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.11 (t, 1H), 4.70 (m, 0.5H), 4.51 (m, 0.5H), 4.21 (m, 1.5H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (m, 0.5H), 2.72 (m, 2H), 2.47 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H), 2.32 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 2.18 (m, 5H), 1.65 (m, 3H)

実施例３
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（ｒａｃ）−３−ｅｎｄｏ−８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール

ａ）（ｒａｃ）−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（５mL）中のＢｏｃ−ノルトロピノン（１．１３ｇ、５mmol）の溶液に、撹拌下、水（５mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６９５ｇ、１０mmol）を加えた。重炭酸ナトリウム（０．８４ｇ、１０mmol）を少しずつ加え、反応物を窒素下で４５分間還流し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水を加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を褐色の油状物（１．２８ｇ、１００％）として得た。

ｂ）（ｒａｃ）−３−ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（４mL）及び酢酸（１mL）中の（ｒａｃ）−３−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（６３５mg、２．６４mmol）の溶液を、水素雰囲気下、ＰｔＯ_２（４２mg、６．６重量％）の存在下、室温で一晩水素化した。別のＰｔＯ_２（４２mg）を加え、反応物をさらに一晩水素化した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３１９：１：０．１（v/v/v）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（６２２mg、１００％）として得た。
MS ISP (m/e): 227.3 (100) [(M+H)⁺]

ｃ）（ｒａｃ）−（３−ｅｎｄｏ−）−３−［４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（２mL）中の（ｒａｃ）−３−ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８９mg、０．８３７mmol）、２−［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール（３４２mg、０．９２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１４μL、１．２６mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で１時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ１９：１（v/v）のグラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色の油状物（８６mg、２１％）として得た。
MS ISP (m/e): 487.4 (100) [(M+H)⁺]

ｄ）２−［２−［（ｒａｃ）−（３−ｅｎｄｏ−）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール塩酸塩
塩化メチレン（２mL）中の（ｒａｃ）−３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（８６mg、０．１７７mmol）の溶液に、室温、撹拌下で、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液（０．９mL）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トリフルオロ酢酸（２mL）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を褐色のゴム状物（９５mg、１２７％）として得た。
MS ISP (m/e): 387.4 (100) [(M+H)⁺]

ｅ）２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（ｒａｃ）−３−ｅｎｄｏ−８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．８mg、０．０１７mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２mg、０．０３４mmol）を、ジオキサン（１mL）中。窒素下、室温で１０分間撹拌した。ジオキサン（２mL）中のナトリウムtert−ブチレート（３２mg、０．３２mmol）、２−［２−［（ｒａｃ）−３−ｅｎｄｏ−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−オール塩酸塩（９０mg、０．２１３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２．３μL、０．４２５mmol）及び５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］−チアジアゾール（３２mg；０．２３４mmol）を加え、反応物を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で１時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ１９：１（v/v）のグラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明褐色のゴム状物（５５mg、４８％）として得た。
MS ISP (m/e): 485.4/487.4 (100/33) [(M+H)⁺], 467.3/469.3 (38/16)
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) = 7.28 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.94 (br d, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (m, 4H), 1.92 (d, 2H), 1.41 (s, 6H)

実施例４
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン

ａ）（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（ｒａｃ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンオキシム（１．２ｇ、５．１mmol、WO2005/21536 A2）をメタノール（２０mL）に溶解させ、スパチュラで多分量のラネーニッケルを加え、混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した後、Hyflo（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（v/v ９：１〜７：３）のグラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ロウ状の固体の標記化合物（０．３ｇ、２６％）、ならびにより早く溶離したｅｘｏ−異性体（０．４ｇ、３６％）を得た。
MS ISP (m/e): 217.2 [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 7.32-7.21 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.67 (dd, 2H), 2.11 (d, 2H), 1.97 (brs, 2H), 1.81-1.74 (m, 4H)

ｂ）Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオ尿素
３−ブロモピリジン−２−アミン（３０ｇ、１６８mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアネート（２４．８ｇ、２１．３mL、１８５mmol）を、ジオキサン（３００mL）に溶解させ、室温で撹拌した。４時間後、さらなるエトキシカルボニルイソチオシアネート（１mL、８．４mmol）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で１２時間乾燥させた。標記化合物を明黄色の固体（５１．２ｇ、１００％）として得て、これを粗物質で次の工程に使用した。
MS ISP (m/e): 304.0/ 305.9 (100/ 73) [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) = 8.41 (m, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 1.36 (t, 3H)

ｃ）８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ヒドロキシルアミン（５８．５ｇ、８４２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５．３ｇ、８６．３mL、５０５mmol）を、メタノール（２００mL）及びエタノール（２００mL）に溶解させた。Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオ尿素（５１．２ｇ、１６８mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間、次に、６０℃で３時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別して、水で２５分間トリチュレートし、濾過して、ジエチルエーテルで２回トリチュレートした。トルエンと共沸させることにより固体を乾燥させ、真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体（２７．９ｇ、７８％）として得た。
MS ISP (m/e): 213.0/ 215.1 (86/ 95) [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) = 8.28 (dd, 1H) 7.62 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.66 (bs, 2H)

ｄ）８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
１，４−ジオキサン（２５０mL）中の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５．３３ｇ、２５mmol）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（５．９２ｇ、３７．５mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６２．５mL、１２５mmol）の懸濁液を、室温で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．０２ｇ、１．２５mmol）で処理し、次に、１１０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、水（３１２mL）と酢酸エチル（５００mL）で分離した。水層を酢酸エチル（５００mL）でさらに抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００mL）で洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別して、蒸発させた。褐色の固体を、ジエチルエーテル（１３０mL）及びジクロロメタン（２５mL）でトリチュレートして、標記化合物を明褐色の固体（６．３３ｇ、９７％）として得た。
MS ISP (m/e): 247.2 (100) [(M+H)⁺]

ｅ）２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（９３mL）中の臭化銅（ＩＩ）（５．８６ｇ、２６．３mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（３．０１ｇ、３．４８mL、２６．３mmol）の溶液に、６０℃で、８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４．３０ｇ、１７．５mmol）を少しずつ加えた。反応物を７５℃で２時間撹拌し、室温に冷まし、１Ｍ塩化水素水溶液（１８６mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（１８６mL）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別して、蒸発させた。ジクロロメタンを用いたシリカゲル（１２０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を明黄色の固体（４．３０ｇ、７９％）として得た。
MS ISP (m/e): 310.2/ 312.0 (100/100) [(M+H)⁺]

ｆ）Ｎ−（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
密封管中、脱水１，４−ジオキサン（１mL）中の２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８５mg、０．２７mmol）、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５０mg、０．２３mmol）及びナトリウムフェノキシド（４０mg、０．３５mmol）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３（１９mg、０．０２mmol）及びキサントホス（２１mg、０．０４mmol）を溶液に加え、脱気をさらに５分間続けた後、反応混合物を１３０℃で０．５時間加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（v/v ８：２〜１：１）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（８８mg、８５％）として得た。
MS ISP (m/e): 446.2 [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.35 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33-7.24 (m, 6H), 6.86 (t, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.74 (dd, 2H), 2.33-2.30 (m, 4H), 1.86-1.62 (m 4H)

ｇ）［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン
メタノール（５mL）中のＮ−（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０９ｇ、０．２mmol）に、スパチュラで多分量の１０％パラジウム炭素、続いて、数滴の２５％塩酸水溶液を加え、混合物を水素雰囲気下で２日間撹拌した。次に、反応物をHyflo（登録商標）で濾過し、濃縮乾固した。残渣をジメチルアセトアミド（１mL）に再溶解させ、ｐＨが塩基性になるまでトリエチルアミンを加え、続いて、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０５ｇ、０．２mmol）を加えて、混合物を１３５℃で１６時間加熱した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、水、次に、ブラインで繰り返し洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（v/v １：１）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（８．４mg、９％）として得た。
MS ISP (m/e): 501.2 [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.35 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.23 (d, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.68-1.62 (m 2H)

実施例５
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物（白色固体）を、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び２，３，４−トリフルオロフェニルボロン酸から、実施例４の工程ｄ〜ｅと同様にして調製した。

ｂ）Ｎ−（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
標記化合物（明褐色の泡状物）を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン及び２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから、実施例４ｆと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 464.2 [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.35 (d, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.44 (dt, 1H), 7.33-7.24 (m, 5H), 6.86 (t, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.74 (dd, 2H), 2.33-2.30 (m, 4H), 1.83-1.74 (m 4H)

ｃ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物（明褐色の泡状物）を、Ｎ−（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び４−クロロ−６−メチルピリミジンから、実施例４ｇと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 466.2 [(M+H)⁺]
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.38 (t, 1H), 3.15 (d, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.55 (brs, 2H), 2.40-2.35 (m, 4H), 1.88-1.85 (m 2H)

実施例６
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（４０mL）中の（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３．９ｇ、１７．９mmol）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（６．１９mL、２６．９mmol）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、続いて、得られた粗物質を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色の固体（４．５ｇ、７９％）として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 7.33-7.27 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H, NH), 3.44 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.58 (dm, 2H), 2.07 (br d, 2H), 2.03 (br s, 1H), 1.70 (br m, 2H), 1.55 (br m, 2H), 1.37 (s, 9H)

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール（６０mL）中の［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．５ｇ、１４．２mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；７５０mg）を加え、反応混合物を、水素バルーン雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、標記化合物を白色の固体（３．１ｇ、９６％）として得た。
MS ISP (m/e): 227.2 (95) [(M+H)⁺], 171.2 (100)
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 6.52 (br s, 1H, NH), 2.55 (m, 4H), 1.91 (br s, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)

ｃ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
密封管中、エタノール（４０mL）中の［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．５ｇ、１５．４mmol）の溶液に、５−クロロ−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール（１．７３mL、１８．５mmol）及びトリエチルアミン（３．２６mL、２３．２mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた粗物質を、順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色の固体（３．９ｇ、９１％）として得た。
MS ISP (m/e): 325.2 (95) [(M+H)+], 269.0 (100)

ｄ）（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
ジクロロメタン（１５mL）中の［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７００mg、２．１６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５mL）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物を白色の固体（４８０mg、９６％）として得た。
MS ISP (m/e): 225.0 (100) [(M+H)⁺]

ｅ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
脱水１，４−ジオキサン（２mL）中の２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（CAS 1329673-52-0; US 20110201605）（３０mg、０．０８８mmol）の溶液に、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２９．６mg、０．１３mmol）及びナトリウムフェノキシド（１５．３mg、０．１３２mmol）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間パージした。次に、この混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３（７．３mg、０．００７mmol）及びキサントホス（８．１６mg，０．０１４mmol）を加えた。反応混合物を再度アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を、マイクロ波中、１３０℃で０．５時間加熱した。これをＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、水（５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（８．８mg、２１％）として得た。
MS ISP (m/e): 484.2/486.2 (100/35) [(M+H)⁺]
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 8.57 (br s, 1H, NH), 7.59 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.02 (q, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (br m, 1H), 3.36 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.39 (br d, 2H)

実施例７
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（２mL）中の臭化銅（ＩＩ）（６０mg、０．２６８mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（２７．８mg、０．２６８mmol）の溶液に、６０℃で、８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン（CAS 1319068-45-5; WO2011092272）（５０mg、０．１７９mmol）を一度に加え、反応物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５mL）でクエンチした。反応混合物を水（５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を褐色の固体（５５mg、粗物質）として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS ISP (m/e): 344.2/346.2 (98/100) [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４８．８mg、０．０２１mmol）及び２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（CAS 1319068-45-5; WO 2011092272）（５０mg、０．１４mmol）から、実施例６ｅと同様にして白色の固体（１１．３mg、１６％）として調製した。
MS ISP (m/e): 488.0/489.1 (100/35) [(M+H)⁺]
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 9.11 (q, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.58 (br m, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.45 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.39 (br d, 2H)

実施例８
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）２−ブロモ−８−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物（白色固体）を、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から、実施例４の工程ｄ〜ｅと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 322.2/324.2 (100/100) [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５２．１mg、０．２３mmol）及び２−ブロモ−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０mg、０．１４mmol）から、実施例６ｅと同様にしてオフホワイトの固体（１３．８mg、１９％）として調製した。
MS ISP (m/e): 466.0 (100) [(M+H)⁺]
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 8.61 (br s, 1H, NH), 7.57 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.88 (dt, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.58 (br m, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.40 (br d, 2H)

実施例９
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）５−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
標記化合物（白色固体）を、８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び４−フルオロ−３−シアノフェニルボロン酸から、実施例４の工程ｄ〜ｅと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 317.0/319.0 (98/100) [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３９．２mg、０．１７mmol）及び５−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３７mg、０．１１mmol）から、実施例６ｅと同様にしてオフホワイトの固体（１４．６mg、２７％）として調製した。
MS ISP (m/e): 461.4 (100) [(M+H)⁺]

実施例１０
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物［褐色の固体（５７mg、粗物質）］を、８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン（CAS 1319068-34-2、WO 2011092272）（５０mg、０．１５９mmol）から、実施例７ａと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 378.0/380.1 (100/98) [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４４．４mg、０．１９mmol）及び２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）６−トリフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（CAS 1319068-34-2、WO2011092272）（５０mg、０．１３mmol）から、実施例６ｅと同様にしてオフホワイトの固体（２２．０mg、１４％）として調製した。
MS ISP (m/e): 522.2 (100) [(M+H)⁺]
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 9.35 (br s, 1H, NH), 8.38 (dd, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.08 (s, 1H),7.59 (q, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.59 (br m, 2H), 3.39 (d, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.44 (br d, 2H)

実施例１１
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５１．５mg、０．２３mmol）及び２−ブロモ−８−メトキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（CAS 1319067-40-7; WO 2011092272）（３５mg、０．１５mmol）から、実施例６ｅと同様にして白色の固体（１５．３mg、２７％）として調製した。
MS ISP (m/e): 372.2 (100) [(M+H)⁺]
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 8.21 (br d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (d, 1H), 3.57 (br m, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.41 (br d, 2H)

実施例１２
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−クロロ−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）２−ブロモ−８−クロロ−６−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物［褐色の固体（６０mg、粗物質）］を、８−クロロ−６−トリフルオロ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン（CAS 1206640-61-0; WO2011092272）（５０mg、０．２１２mmol）から、実施例７ａと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 300.2/302.0 (80/100) [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−クロロ−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５６．０mg、０．２５mmol）及び２−ブロモ−８−クロロ−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（CAS 1206640-61-0; WO2011092272）（５０mg、０．１６７mmol）から、実施例６ｅと同様にしてオフホワイトの固体（８．７mg、１２％）として調製した。
MS ISP (m/e): 444.2/445.2 (100/36) [(M+H)⁺]

実施例１３
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）２−ブロモ−５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物［褐色の固体（５０mg、粗物質）］を、５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン（CAS 1319067-94-1; WO 2011092272）（４０mg、０．２４mmol）から、実施例７ａと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 226.2/228.0 (90/100) [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（７４．３mg、０．３３mmol）及び２−ブロモ−５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５，−ａ］ピリジン（CAS 1319067-94-1; WO2011092272）（５０mg、０．２２mmol）から、実施例６ｅと同様にして白色の固体（１１．９mg、１５％）として調製した。
MS ISP (m/e): 369.8 (100) [(M+H)⁺]

実施例１４
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）８−ベンジルオキシ−２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物［褐色の固体（５０mg、粗物質）］を、８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン（CAS 1319067-83-8; WO 2011092272）（４０mg、０．１６７mmol）から、実施例７ａと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 304.1/306.0 (98/100) [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（５５．２mg、０．２４mmol）及び８−ベンジルオキシ−２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（CAS 1319067-83-8; WO2011092272）（５０mg、０．１６mmol）から、実施例６ｅと同様にして白色の固体（１５．９mg、２２％）として調製した。
MS ISP (m/e): 448.0 (100) [(M+H)⁺]

実施例１５
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）２−ブロモ−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物［白色の固体（５３mg、粗物質）］を、５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン（CAS 1319067-63-4; WO 2011092272）（４０mg、０．２２mmol）から、実施例７ａと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 240.0/242.0 (96/100) [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（７０mg、０．３１mmol）及び２−ブロモ−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（CAS 1319067-63-4; WO 2011092272）（５０mg、０．２０mmol）から、実施例６ｅと同様にしてオフホワイトの固体（１１．２mg、１４％）として調製した。
MS ISP (m/e): 384.0 (100) [(M+H)⁺]
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 7.40 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.57 (br m, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.79 (q, 2H), 1.43 (br d, 2H), 0.95 (t, 3H)

実施例１６
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン

ａ）２−アミノ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
脱水ジオキサン（６０mL）に溶解させた６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（１．４８４ｇ、７．８４mmol）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアネート（１．０２mL、８．６３mmol）を加え、黄色の懸濁液を得た。反応混合物を室温で２日間撹拌したところ、色が黄色から赤色に変化し、明褐色の懸濁液になった。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物（２．９２ｇ、粗物質）をそのまま次の工程に使用した。MS ISP (m/e): 321.1 (100) [(M+H)⁺]。粗生成物を、メタノール（２０mL）及びエタノール（２０mL）に懸濁したヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７２ｇ、３９．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０３mL、２３．５mmol）の懸濁液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンで分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ジクロロメタン中０％〜１５％ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により２回精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（９８５mg、５５％）として得た。
MS ISP (m/e): 230.3 [(M+H)⁺]

ｂ）２−ブロモ−５−フェニル−（１，２，４）トリアゾロ（１，５−ａ）ピラジン
標記化合物を、２−アミノ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１４５．９mg、０．６９mmol）から、実施例７ａと同様にして明黄色の結晶性固体（２１０mg、定量的）として調製した。
MS ISP (m/e): 277.1/275.1 (100/99) [(M+H)⁺]

ｃ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４２．６mg、０．１９mmol）及び２−ブロモ−５−フェニル−（１，２，４）トリアゾロ（１，５−ａ）ピラジン（３５mg、０．０８mmol）から、実施例６ｅと同様にして白色の固体（１０．９mg、２０％）として調製した。
MS ISP (m/e): 419.4 (100) [(M+H)⁺]
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 8.92 (br s, 1H, NH), 8.24 (s, 1H), 8.09 (br d, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 6.23 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.59 (br m, 2H), 3.39 (d, 2H), 2.95 (b s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.43 (br d, 2H)

実施例１７
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）２−ブロモ−５−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物［褐色の固体（６０mg、粗物質）］を、５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン（CAS 1319067-64-5; WO 2011092272）（５０mg、０．２４８mmol）から、実施例７ａと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 266.0 [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６３mg、０．２８mmol）及び２−ブロモ−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミン（CAS 1319067-64-5; WO2011092272）（５０mg、０．１８８mmol）から、実施例６ｅと同様にしてオフホワイトの固体（１３．２mg、１７％）として調製した。
MS ISP (m/e): 410.2 (100) [(M+H)⁺]
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ (ppm) = 7.80 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.57 (br m, 2H), 3.39 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.44 (br d, 2H)

実施例１８
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４８．８mg、０．２１８mmol）及び２−ブロモ−６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（CAS 1329673-51-9; US 20110201605）（５０mg、０．１４５mmol）から、実施例６ｅと同様にしてオフホワイトの固体（１０．２mg、１４％）として調製した。
MS ISP (m/e): 488.2/490.2 (100/37) [(M+H)⁺]

実施例１９
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［７−メチル−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−アミン

標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（６５．８mg、０．２９mmol）及び２−ブロモ−７−メチル−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（CAS 1792-18-3; Miller, G. W.; Rose, F. L. Journal of the Chemical Society 1965, 3357-68）（５０mg、０．１９６mmol）から、実施例６ｅと同様にしてオフホワイトの固体（８．８mg、１１％）として調製した。
MS ISP (m/e): 399.2 (100) [(M+H)⁺]

実施例２０
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）Ｎ−（３−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
テトラヒドロフラン（３０mL）中のＮ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド（１．１ｇ、６mmol）の溶液に、−７８℃、窒素下及び撹拌下で、ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（７．８８mL、１２．６mmol）を加えた。反応は発熱であり、明黄色に変化した。反応物を−７８℃で１５分間、次に、０℃で２時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５mL）に溶解させた４，４−ジメチルシクロヘキサノン（９３７mg、７．２mmol）を滴下した。反応物を一晩かけて室温に温めた。反応物を飽和塩化アンモニア水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の粉末（１．０３４ｇ、５７％）として得た。
MS ISP (m/e): 305.3 (15) [(M+H)+], 287.3 (93), 327.3 (100)

ｂ）３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン
エタノール（５１mL）中のＮ−（３−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（１．０３４ｇ、３．３４mmol）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６．９８mmol、８．５mL）を加えた。反応物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を白色の固体（７０６mg、定量的）として得た。
MS ISP (m/e): 203.3 (100) [(M+H)⁺]

ｃ）Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−カルボエトキシ−チオ尿素
ジオキサン（２１mL）中の３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ピリジン−２−イルアミン（７０４mg、３．４８mmol）の溶液に、室温で、エトキシカルボニルイソチオシアネート（４３３mL、３．４８mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物（１．４２ｇ、定量的）として得た。

ｄ）８−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
エタノール（４．３mL）中のＮ−［３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ’−カルボエトキシ−チオ尿素（１．４２ｇ、３．４８mmol）の溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５０ｇ、２１．４mmol）及びメタノール（４．３mL）を加えた。黄色の懸濁液を７０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、最初に溶離剤として酢酸エチルで精製し、次に、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１：１ v/v）混合物で再度精製して、標記化合物を黄色の固体（５２６mg、５１％）として得た。
MS ISP (m/e): 243.3 (100) [(M+H)⁺]

ｅ）８−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
メタノール（４mL）中の８−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン（３０mg、０．１２４mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）を加え、反応混合物を、水素バルーン雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、標記化合物（３０mg、９９％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS ISP (m/e): 245.0 (100) [(M+H)⁺]

ｆ）２−ブロモ−８−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリジン
標記化合物［白色の固体（４３mg、粗物質）］を、８−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３６mg、０．１４mmol）から、実施例７ａと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 308.2/310.2 (98/100) [(M+H)⁺]

ｇ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４６．９mg、０．２０９mmol）及び２−ブロモ−８−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−（１，２，４）トリアゾロ（１，５−ａ）ピリジン（４３mg、０．１４mmol）から、実施例６ｅと同様にして白色の固体（１２．３mg、１９％）として調製した。
MS ISP (m/e): 452.2 (100) [(M+H)⁺]

実施例２１
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（７−フラン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン

ａ）２−ブロモ−７−フラン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物［褐色の固体（５０mg、粗物質）］を、７−フラン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル−アミン（CAS 338793-16-1; WO 2004005323）（３０mg、０．１４mmol）から、実施例７ａと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 265.0 [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（７−フラン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４６．９mg、０．２０９mmol）及び２−ブロモ−７−フラン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから、実施例６ｅと同様にして白色の固体（１５．６mg、２７％）として調製した。
MS ISP (m/e): 409.0 (100) [(M+H)⁺]

実施例２２
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）２−ブロモ−７−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物［褐色の固体（３９mg、粗物質）］を、７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン（CAS 1260811-97-9; WO 2011092272）（３０mg、０．１４mmol）から、実施例７ａと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 266.0/268.0 (85/100) [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（４９．２mg、０．２２mmol）及び２−ブロモ−７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（遊離体アミン、CAS 1260811-97-9; WO 2011092272）（３９mg、０．１４７mmol）から、実施例６ｅと同様にしてオフホワイトの固体（２５．１mg、４２％）として調製した。
MS ISP (m/e): 410.2 (100) [(M+H)⁺]

実施例２３
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ｂ）８−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン
メタノール（５mL）中の８−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキセニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（CAS 1329673-42-8, US 20110201605）（３０mg、０．１０６mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０mg）を加え、反応混合物を、水素バルーン雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、標記化合物を白色の固体（３０mg、９９％）として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS ISP (m/e): 285.2 (100) [(M+H)⁺]

ｂ）２−ブロモ−８−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物［白色の固体（３７mg、粗物質）］を、８−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−アミン（３０mg、０．１０mmol）から、実施例７ａと同様にして調製した。
MS ISP (m/e): 348.0/350.0 (100/85) [(M+H)⁺]

ｃ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（３４．２mg、０．１５mmol）及び２−ブロモ−８−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ（１，５−ａ）ピリジン（３７mg、０．１０mmol）から、実施例６ｅと同様にして明褐色の固体（４mg、８％）として調製した。
MS ISP (m/e): 499.2 (100) [(M+H)⁺]

実施例２４
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）（ｒａｃ）−３−ベンジル−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
メタノール（２mL）中のベンジルアミン（１．２６mL、１１．６mmol）の溶液を、窒素下、メタノール（８mL）中のジヒドロ−フラン−３−オン（１ｇ、１１．６mmol）、パラホルムアルデヒド（１．０４ｇ、３４．８４mmol）及び氷酢酸（０．６７mL、１１．６１mmol）の還流溶液に３時間かけて滴下した。還流を１時間続けた後、褐色の反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた油状物を水で希釈し、６ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。水溶液を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中２５〜３０％酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の粘着性液体（５００mg、２０％）として得た。

ｂ）（ｒａｃ）−３−ベンジル−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンオキシム
エタノール（５mL）中の（ｒａｃ）−３−ベンジル−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（５００mg、２．３０mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２４mg、３．２２mmol）及びピリジン（０．３２mL）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を残渣に加えた。得られた溶液を酢酸エチル（５０mL）で抽出して、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の粘着性液体（２２０mg、４３％）として得た。

ｃ）（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルアミン
メタノール（１４０mL）中の（ｒａｃ）−３−ベンジル−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンオキシム（６．６ｇ、２８．４mmol）の脱酸素溶液に、アルゴン雰囲気下、ラネーニッケル（１．３６ｇ）を加えた。これを、水素バルーンを使用して２３℃で１時間水素化した。反応物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン中０．５〜１．５％メタノール）により精製した。ｅｘｏ−異性体とｅｎｄｏ−異性体の混合物を得た。カラムクロマトグラフィーを２回繰り返して、ｅｎｄｏ−異性体を無色の油状物（２６０mg、４２％）として得た。

ｄ）（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
マイクロ波バイアル中、脱水１，４−ジオキサン（４mL）中の２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００mg、０．３０mmol）、（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルアミン（６６mg、０．３０５mmol）及びナトリウムフェノキシド（４５mg、０．３９mmol）の溶液を、アルゴンで１０分間パージした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３（１１mg、０．０１１mmol）及びキサントホス（１３mg、０．０２２mmol）を溶液に加え、脱気をさらに５分間続けた後、反応混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。反応物をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としたＭｅＯＨ／ジクロロメタン（３％）を使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の固体（８５mg、５９％）として得た。

ｅ）（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
メタノール（１５mL）中の（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（８５mg、０．１８mmol）の脱酸素溶液に、１０％パラジウム炭素（１９mg）及び数滴の２５％塩酸水溶液を加えた。反応物の塊を、大気圧の水素バルーン下、２３℃で２日間撹拌した。反応物の塊をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させ、標記化合物を褐色の粘着性固体（６８mg、９９％）として得た。

ｆ）［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
ＮＭＰ（１mL）中の（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（６８mg、０．１８１mmol）の溶液に、得られる溶液のｐＨが塩基性になるまでトリエチルアミンを加えた。この反応物に、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（７０mg、０．５４４mmol）を加え、混合物を１３５℃で２時間加熱した。反応物の塊を冷却し、酢酸エチル（５０mL）と水（１０mL）で分液した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗残渣を、溶媒としてアセトニトリル及び酢酸アンモニウム緩衝水溶液を使用した分取ＨＰＬＣとＸｂｒｉｄｇｅカラムにより精製して、標記化合物を明褐色の固体（２４．０mg、２８％）として得た。
MS ISP (m/e): 468.4 [(M+H)⁺]

実施例２５
［（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）（ｒａｃ）−７−ベンジル−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン
標記化合物を、テトラヒドロ−チオピラン−４−オン（１０ｇ、８６．０mmol）から、実施例２４ａと同様にして明黄色の固体（４ｇ、１７％）として調製した。

ｂ）（ｒａｃ）−７−ベンジル−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンオキシム
標記化合物を、（ｒａｃ）−７−ベンジル−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンから、実施例２４ｂと同様にして固体（２．４ｇ、９０％）として調製した。

ｃ）（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−ベンジル−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンオキシム（１．５ｇ、５．７mmol）から、実施例２４ｃと同様にして固体（１５０mg、１０％）として調製した。

ｄ）（（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−ベンジル−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０mg、０．４５７mmol）及び（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−ベンジル−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミン（１２４．７mg、０．５０３mmol）から、実施例２４ｄと同様にして明褐色の固体（９０．０mg、３９％）として調製した。

ｅ）（（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−ベンジル−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（９０mg、０．１８２mmol）から、実施例２４ｅと同様にして明黄色の固体（７０．０mg、９５％）として調製した。

ｆ）［（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（７０mg，０．１７３mmol）から、実施例２４ｆと同様にして明褐色の固体（８．７mg、１０％）として調製した。
MS ISP (m/e): 498.4 [(M+H)⁺]

実施例２６
［（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）（ｒａｃ）−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンオキシム
標記化合物を、３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（市販品）（１．５ｇ、６．５４mmol）から、実施例２４ｂと同様にして油状液体（１．４ｇ、８７％）として調製した。

ｂ）（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンオキシム（１．４ｇ、５．７２mmol）から、実施例２４ｃと同様にして明黄色の固体（１．２ｇ、９１％）として調製した。

ｃ）（（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２００mg、０．６１mmol）及び（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミン（１４０mg、０．４５７mmol）から、実施例２４ｄと同様にして明褐色の粘着性固体（８０mg、２７％）として調製した。

ｄ）（（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（６５mg、０．１６５mmol）から、実施例２４ｅと同様にして褐色の粘着性固体（６４mg、９９％）として調製した。

ｅ）［（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（８０mg、０．１６６mmol）から、実施例２４ｆと同様にして明褐色の固体（６．０mg、７．６％）として調製した。
MS ISP (m/e): 480.4 [(M+H)⁺]

実施例２７
［（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）（ｒａｃ）−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン
標記化合物を、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（１０ｇ、９９mmol）から、実施例２４ａと同様にして明黄色の油状物（４ｇ、１７％）として調製した。

ｂ）（ｒａｃ）−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンオキシム
標記化合物を、（ｒａｃ）−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（４ｇ、１７．３mmol）から、実施例２４ｂと同様にして油状液体（４ｇ、９４％）として調製した。

ｃ）（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンオキシム（５ｇ、２０．３mmol）から、実施例２４ｃと同様にして固体（４ｇ、８５％）として調製した。

ｄ）（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０mg、０．４５mmol）及び（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミン（１１６．７mg、０．５０mmol）から、実施例２４ｄと同様にして明褐色の固体（１５０mg、６８％）として調製した。

ｅ）（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−７−ベンジル−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（１５０mg、０．３１３mmol）から、実施例２４ｅと同様にして明黄色の固体（１２０mg、９８％）として調製した。

ｆ）［（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（１２１mg、０．３１１mmol）から、実施例２４ｆと同様にして明褐色の固体（２０．９mg、１４％）として調製した。
MS ISP (m/e): 482.4 [(M+H)⁺]

実施例２８
［（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−メチル−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン

ａ）（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−３−ベンジル−８−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
脱水テトラヒドロフラン（１００mL）中の（ｒａｃ）−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（７ｇ、３２．５mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、−２０℃で、ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（１．４Ｍ、１０４mL、１４６．５mmol）をシリンジで加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間、次に、２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニア水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出して、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮乾固した。粗残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中１５〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（５ｇ、６６％）を淡黄色の油状物として得た。

ｂ）Ｎ−（（ｒａｃ）−３−ベンジル−８−ｅｘｏ−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イル）−アセトアミド
アセトニトリル（２７mL）中の（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−３−ベンジル−８−ｅｎｄｏ−／ｅｘｏ−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（５．４ｇ、２３．３mmol）の溶液に、２３℃で、濃硫酸（２２mL）を１０分間かけて加えた。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、得られた溶液を水酸化カリウム水溶液でｐＨ１０に調整した。これを酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、水及びブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中２５〜３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を明黄色の固体（１ｇ、１６％）として得た。

ｃ）（ｒａｃ）−３−ベンジル−８−ｅｘｏ−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イルアミン
６ＮＨＣｌ水溶液（４０mL）中の３−Ｎ−（（ｒａｃ）−３−ベンジル−８−ｅｘｏ−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イル）−アセトアミド（１ｇ、３．６７mmol）の溶液を３６時間還流した。反応混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性（ｐＨ＝１１）にし、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出して、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。粗残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン中２〜３．５％メタノール）により精製して、標記化合物を明褐色の半固体（２２５mg、２７％）として得た。

ｄ）（ｒａｃ）−３−ベンジル−８−ｅｘｏ−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００mg、０．３０５mmol）及び（ｒａｃ）−３−ベンジル−８−ｅｘｏ−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イルアミン（７７．１mg、０．３３５mmol）から、実施例２４ｄと同様にして明褐色の固体（６０mg、４１％）として調製した。

ｅ）（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−３−ベンジル−８−ｅｘｏ−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（４４mg、０．０９２mmol）から、実施例２４ｅと同様にして明黄色の固体（３５mg、９８％）として調製した。

ｆ）［（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−メチル−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
標記化合物を、（ｒａｃ）−３−ベンジル−８−ｅｘｏ−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イル）−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン（３５mg、０．０９mmol）から、実施例２４ｆと同様にして明褐色の固体（１．８mg、４．２％）として調製した。
MS ISP (m/e): 480.4 [(M+H)⁺]

実施例２９
［（ｒａｃ）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン

ａ）Ｎ−（（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−（ｒａｃ）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
１，２−ジクロロエタン（５mL）中の（ｒａｃ）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（CAS 1262197-53-4; US 20110201605）（１２８mg、５５１μmol）及び（ｒａｃ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（１７８mg、８２７μmol）の溶液に、撹拌下及び窒素雰囲気下、チタンイソプロポキシド（４７０mg、４８９μL、１．６５mmol）を加え、８５℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、エタノール（５mL）、次に、水素化ホウ素ナトリウム（８３．４mg、２．２mmol）を慎重に加えた。反応物を８５℃で一晩撹拌した。冷却した後、水を加え、反応物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水を加えた。反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤として塩化メチレン〜塩化メチレン／メタノール（v/v １９：１）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色の粘性油状物として粗物質（８４mg）で得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS ISP (m/e): 432.4 (100) [(M+H)+], 218.3 (87), 275.2 (24)

ｂ）Ｎ−（（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−（ｒａｃ）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン塩酸塩
メタノール（１．９５mL）中のＮ−（（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｒａｃ）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（８４mg、１９５μmol）の溶液に、１滴の５％塩化水素水溶液及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０．７mg、１９５μmol）を加えた。反応物を水素雰囲気下で一晩水素化した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、標記化合物を明褐色の固体（８０mg）として得た。粗物質をさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。

ｃ）［（ｒａｃ）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン
エタノール（１mL）中のＮ−（（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−（ｒａｃ）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン塩酸塩（７９mg、２０９μmol）の溶液に、エタノール（０．５mL）に溶解させたトリエチルアミン（６３．５mg、８７．４μL、６２７μmol）及び５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（３８．５mg、２７２μmol）を加えた。反応物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶離剤として塩化メチレン〜塩化メチレン／メタノール（v/v １９：１）混合物のグラジエントを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、溶離剤として酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール（v/v ９：１）混合物のグラジエントを使用してシリカゲル上で２回精製して、標記化合物を明黄色の固体（３３mg、３６％）として得た。
MS ISP (m/e): 440.5 (100) [(M+H)⁺]

実施例３０
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン

ａ）Ｎ−（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（７mL）中の２−ブロモ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（CAS 1329672-92-5; US 20110201605）（３７２mg、１．２mmol）及び（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２１６mg、１mmol）の溶液に、窒素雰囲気下及び撹拌下、ナトリウムフェノキシド（１８３mg、１．５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）−９，９−ジメチルキサンテン（９４．５mg、１６０μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（８５．４mg、８０．０μmol）を加えた。反応物を３回脱気して、マイクロ波オーブン中、１３０℃で３０分間加熱した。これを塩化メチレンで希釈し、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（v/v ４：１〜１：１）混合物を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を褐色の粘性油状物（１８８mg、４２％）として得た。
MS ISP (m/e): 446.5 (50) [(M+H)⁺], 337.4 (100)

ｂ）［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン
メタノール（１．６mL）中のＮ−（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（７０mg、１５７μmol）の溶液に、窒素雰囲気下、１滴の２５％塩化水素水溶液を加え、撹拌した。反応物を１barで一晩水素化した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール（１．６mL）に溶解させた。トリエチルアミン（４７．７mg、６５．７μL、４７１μmol）及び４−クロロ−２−メチルピリミジン（２５．０mg、１８９μmol）を加え、反応物を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール（v/v ９：１）のグラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の固体（３６mg、５１％）として得た。
MS ISP (m/e): 448.5 (100) [(M+H)+], 225.0 (80)

実施例３１
［（ｒａｃ）−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン

ａ）Ｎ−（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−（ｒａｃ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン塩酸塩
エタノール（６．２７mL）中のＮ−（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−（ｒａｃ）８−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１０７mg、２４０μmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０７mg、１．０１mmol）及び濃塩酸水溶液（９０．０mg、７５．０μL、６１７μmol）の懸濁液を、５０barの水素雰囲気下、５０℃で２４時間水素化した。触媒を濾別して、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を白色の半固体（８５mg、８９％）として得た。
MS ISP (m/e): 360.6 (100) [(M+H)⁺]

ｂ）［（ｒａｃ）−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン
エタノール（２．１mL）中のＮ−（（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−（ｒａｃ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン塩酸塩（８３mg、２１０μmol）の溶液に、エタノール（０．５mL）に溶解させたトリエチルアミン（６３．６mg、８７．７μL、６２９μmol）及び５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（３５．６mg、２５２μmol）を加えた。反応物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール（v/v ９：１）混合物のグラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（５５mg、５７％）として得た。
MS ISP (m/e): 458.6 (100) [(M+H)+], 230.0 (50)

Claims

式：

［式中、
ヘタリールＩは、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり；
ヘタリールＩＩは、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基であるか、又はＳもしくはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系（少なくとも１つの環は、芳香族性である）であり；
Ｒ^１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ^２は、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されているシクロアルキルであるか、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル、フリル、Ｏ−ベンジル、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル（ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルキル又はシアノにより場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−であり（Ｙは、ａとｂの間の架橋基を意味するか、又はｃとｄの間の架橋基を意味する）；
ｐは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；ｍが２の場合、Ｒ^１は、同じ又は異なっていてもよく；
ｎは、２又は３であり；
ｏは、０、１又は２であり、ｏが２の場合、Ｒ^２は、同じ又は異なっていてもよい］
で表される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩。
［式中、
ヘタリールＩは、ピリジニル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル又はピリミジニルであり；
ヘタリールＩＩは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル又はピリミジニルであり；
Ｒ^１は、メチル、クロロ又はＣＦ_３であり：
Ｒ^２は、メチル、ｎ−プロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシであるか、又は−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、又はＯ−ベンジル、又はメチルもしくはトリフルオロメチルにより置換されているシクロヘキシル、又はフリル、又は−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル（ＦもしくはＣｌから選択される１、２もしくは３個のハロゲン原子、又はシアノ、又はメトキシにより場合により置換されている）であり；
Ｒ^３は、水素又はメチルであり；
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、又は−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、又は−ＯＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−、又は−ＳＣＨ_２であり（Ｙは、ａとｂの間の架橋基を意味するか、又はｃとｄの間の架橋基を意味する）；
ｐは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、２又は３であり；
ｏは、１又は２であり、ｏが２の場合、Ｒ^２は、同じ又は異なっていてもよい］
で表される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩。
Ｙが、−（ＣＨ_２）_２−であり、ヘタリールＩが、下記：

であり、そして、ヘタリールＩＩが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、下記：
［（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−（４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−クロロ−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［７−メチル−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（７−フラン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン、又は
［（ｒａｃ）−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｙが、−（ＣＨ_２）_２−であり、ヘタリールＩが、下記：

であり、そして、ヘタリールＩＩが、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、下記：
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（ｒａｃ）−３−ｅｎｄｏ−８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
である、請求項１、２又は５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｙが、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ヘタリールＩが、下記：

であり、そして、ヘタリールＩＩが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、下記：
［（ｒａｃ）−３−ｅｘｏ−８−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−［８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン、又は
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン
である、請求項１、２又は７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
ヘテロアリールＩが、下記：

であり、ヘタリールＩＩが、１〜４個のヘテロ原子を含有する２員環系であり、そして、他の定義が、請求項１に記載のとおりである、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、下記：
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チア−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−９−ｅｎｄｏ−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−９−ｅｘｏ−７−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン
［（ｒａｃ）−８−ｅｘｏ−メチル−３−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−ｅｎｄｏ−イル］−［８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミン、又は
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［（ｒａｃ）−８−ｅｎｄｏ−３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−アミン
である、請求項１、２又は９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
請求項１〜１０のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式：

で表される化合物を、式：

で表される化合物と反応させて、式：

（上記式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして、ヘタリールＩ、ヘタリールＩＩ、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｙ、ｐ、ｍ、ｎ、ｏは、請求項１に記載の通りである）
で表される化合物を得て、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するか；
又は
ｂ）式：

で表される化合物を、式：

で表される化合物と反応させて、式：

で表される化合物を得るか
（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして、ヘタリールＩ、ヘタリールＩＩ、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｙ、ｐ、ｍ、ｎ、ｏは、請求項１に記載の通りである）、又は
ｃ）式：

で表される化合物を、式：

で表される化合物と反応させて、式：

（式中、ヘタリールＩ、ヘタリールＩＩ、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｙ、ｐ、ｍ、ｎ、ｏは、請求項１に記載の通りであり、そして、Ｒ^３は、水素である）
で表される化合物を得て、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、プロセス。
請求項１１に特許請求されるプロセスにより調製される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の１つ又は複数の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症の処置のための、請求項１３に記載の医薬。
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項の化合物の使用。
１つ又は複数の式：

［式中、
ヘタリールＩは、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基であり；
ヘタリールＩＩは、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ ^１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ ^２は、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されているシクロアルキルであるか、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキル、フリル、Ｏ−ベンジル、又は−（ＣＨ _２） _ｐ −フェニル（ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルキル又はシアノにより場合により置換されている）であり；
Ｒ ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｙは、−（ＣＨ _２） _ｎ −、−ＣＨ _２ＯＣＨ _２ −、−ＣＨ _２Ｏ−、ＣＨ _２Ｓ−、−ＣＨ _２ＳＣＨ _２ −であり（Ｙは、ａとｂの間の架橋基を意味するか、又はｃとｄの間の架橋基を意味する）；
ｐは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；ｍが２の場合、Ｒ ^１は、同じ又は異なっていてもよく；
ｎは、２又は３であり；
ｏは、０、１又は２であり、ｏが２の場合、Ｒ ^２は、同じ又は異なっていてもよい］
で表される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症の処置のための、請求項１６に記載の医薬。
式Ｉ’中、
Ｙが、−（ＣＨ _２） _２ −であり、ヘタリールＩが、下記：

であり、そして、ヘタリールＩＩが、ＳもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール基である、請求項１６又は１７に記載の医薬。
式Ｉ’の化合物が、下記：
２−｛６−（４−クロロ−ベンジル）−２−［（ｒａｃ）−３−ｅｎｄｏ−８−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−プロパン−２−オール
である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬。