PT2265607T - Compostos de pirimidina-2-amina e sua utilização como inibidores de jak cinases - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE PIRIMIDINA-2-AMINA E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE JAK CINASES"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas compreendendo os compostos ou sais que são úteis enquanto moduladores da via JAK ou como inibidores de JAK cinases, particularmente de JAK2. Descrevem-se também métodos de utilização dos compostos ou dos seus sais e das suas composições farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento de doenças e afeções associadas à atividade de JAK. ANTECEDENTES DA Invenção

As proteína cinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controlo de uma variedade de processos de transdução de sinais no interior das células (ver, por exemplo, Hardie e Hanks, Te Protein Cinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA, 1995). Pensa-se que as proteínas cinases evoluíram de urn gene ancestral comum devido à conservação da sua estrutura e da sua função catalítica. Quase todas as cinases contêm um domínio catalítico semelhante de 250-300 aminoácidos. As cinases podem ser classificadas em famílias em função dos substratos que fosforilam (por exemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, lípidos, etc.). Identificaram-se sequências que correspondem geralmente a cada uma destas famílias (veja-se, por exemplo, por exemplo, Hanks &

Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton et al., (1991), Science 253:407-414; Hiles et al., (1992), Cell 70:419-429; Kunz et al., (1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos et al., (1994), EMBO J. 13:2352-2361).

As cinases JAK (cinases Janus) são uma família de cinases da proteína citoplasmática tirosina, incluindo JAKl, JAK2, JAK3 e TYK2. Cada uma das cinases JAK é seletiva para os recetores de determinadas citocinas, embora várias cinases JAK possam ser afetadas por vias citocinas específicas ou por vias de sinalização. Os estudos sugerem que a JAK3 se associa com a cadeia gama comum (yc) dos vários recetores de citocinas. A JAK3, em particular, liga-se seletivamente aos recetores, fazendo parte da via de sinalização de citocinas para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Entre outros, a JAKl interage com os recetores das citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-21, enquanto a JAK2 interage com, entre outros, os recetores IL-9 e TNF-α. Após a ligação de certas citocinas aos seus recetores (por exemplo IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), ocorre oligomerização do recetor, resultando na aproximação das caudas citoplasmáticas das cinases JAK associadas, facilitando a transfosforilação de resíduos de tirosina na JAK cinase. Esta transfosforilação resulta na ativação da JAK cinase.

As cinases JAK fosforiladas ligam várias proteínas STAT (Transdutora de Sinal e Ativadora da Transcrição). Proteínas STAT, que são proteínas de ligação ao ADN ativadas por fosforilação dos resíduos de tirosina, funcionam como moléculas de sinalização e como fatores de transcrição, ligando-se finalmente a sequências específicas de ADN presentes nos promotores de genes sensíveis a citocinas (Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888). A sinalização JAK/STAT está implicada na mediação de muitas respostas imunitárias anormais, como alergias, asma, doenças autoimunes, como rejeição de transplante (aloenxerto) , artrite reumatóide, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, bem como em neoplasias malignas sólidas e hematológicas, como leucemia e linfomas. Para uma revisão da mediação farmacêutica da via JAK/STAT ver Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456 e Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656.

Como se descreve acima, as JAK's são componentes cruciais de diversas vias de transdução de sinal que controlam funções importantes celulares, incluindo a sobrevivência, proliferação, diferenciação e apoptose celular. A interferência com a atividade da JAK pode levar à perda de uma via vital de transdução de sinal, interrompendo assim os processos celulares normais necessários à sobrevivência celular. Portanto, é importante inibir seletivamente as JAKs especificas envolvidas em vários estados de doença. A JAK2 associa-se aos recetores de citocinas e é essencial para a transdução de sinal mediando a fosforilação de tirosina. A atividade da JAK2 é regulada por uma série de interações, começando com a ligação a domínios específicos nos recetores, a supressão da ativação pelo domínio da pseudocinase e a exigência de fosforilação no ciclo de ativação. Estudos recentes implicaram a desregulação da atividade da JAK cinase2 por translocações cromossómicas, em tumores hematopoiéticos, e as mutações do domínio da pseudocinase, num grupo de doenças mieloproliferativas (Ihle, J N et al., Current Opinion in Genetics and Development (2007) 17:1, 8-14.

Além disso, sugeriu-se que na hipertrofia e na isquemia, a JAK2 estaria envolvida na regulação positiva da atividade do promotor do angiotensinogénio (Mascareno E, et al. (2000) Mol. Cell. Biochem., 212:171-175; and Mascareno E, et al. (2001) Circulation, 104:1). Um tirfostin específico, AG490, inibe seletivamente a JAK2 e tem sido proposto para o tratamento do cancro (Meydan N, et al. (1996) Nature, 379:645). A administração de tirfostin AG490 tem sido sugerida para proporcionar cardioproteção a corações sujeitos a isquemia/reperfusão (Mascareno E, et al. (2000) Mol. Cell. Biochem., 212:171 and Mascareno E, et al. (2001) Circulation, 104:1). O TG101209, um composto JAK2 seletivo, demonstrou recentemente ser eficaz na inibição de mutações em doenças mieloproliferativas (Pardanani A, et al. (2007) Leukemia, 1-11) . A JAK3, tem sido implicada numa variedade de processos biológicos. Por exemplo, a proliferação e a sobrevivência de mastócitos murinos induzidas por IL-4 e IL-9, demonstraram ser dependentes da via de sinalização JAK3 e cadeia gama (Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180). A JAK3 desempenha também um papel crucial nas respostas de desgranulação dos mastócitos mediadas por recetores de IgE (Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), e a inibição da JAK cinase3 previne as reações de hipersensibilidade tipo I, incluindo a anafilaxia (Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). A inibição JAK3 provoca também imunossupressão na rejeição de aloenxertos (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:32 68-3270). As cinases JAK3 estão também implicadas no mecanismo envolvido nos estágios precoces e tardios da artrite reumatóide (Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901); Esclerose lateral amiotrófica familiar (Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25); leucemia (Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582); micose fungóide, uma forma de linfoma de células T (Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sei. USA 94:6764-6769); e o crescimento celular anormal (Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115).

As cinases JAK, incluindo JAK3, expressam-se abundantemente nas células leucémicas primárias em crianças com leucemia linfoblástica aguda, a forma mais comum de cancro da infância, havendo estudos que correlacionaram a ativação STAT em certas células, com os sinais que regulam a apoptose (Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52;

Kaneko et al. , (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; and

Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8). São também importantes na diferenciação, função e sobrevivência dos linfócitos. As JAK-3, em especial, desempenham um papel essencial nas funções dos linfócitos, macrófagos e mastócitos. Dada a importância desta JAK cinase, os compostos que modulam a via JAK, incluindo os que são seletivos para JAK3, podem ser úteis no tratamento de doenças ou afeções em que estão envolvidas as funções dos linfócitos, macrófagos, ou mastócitos (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878). Afeções onde a via das JAK ou a modulação das cinases JAK, particularmente a JAK3, são consideradas como sendo terapeuticamente úteis incluem leucemia, linfoma, rejeição de transplantes (por exemplo, rejeição do transplante de ilhotas do pâncreas), de medula óssea (por exemplo, doença do enxerto contra hospedeiro), doenças auto-imunes (por exemplo, AR, diabetes do tipo I) , e a inflamação (por exemplo, asma, reações alérgicas). As afeções que podem beneficiar da inibição das JAK2 são discutidas abaixo em maior detalhe.

Em função das numerosas afeções capazes de beneficiar de tratamento envolvendo a modulação da via JAK, torna-se imediatamente evidente que novos compostos capazes de modular as vias JAK e métodos de utilização destes compostos, devem proporcionar benefícios terapêuticos substanciais a grande variedade de doentes.

Divulgações Relacionadas

As patentes e os pedidos de patente relacionados com a modulação da via JAK incluem: Patentes U.S. N°s. 5728536; 6080747; 6080748; 6133305; 6177433; 6210654; 6313130; 6316635; 6433018; 6486185; 6506763; 6528509; 6593357; 6608048; 6610688; 6635651; 6677368; 6683082; 6696448; 6699865; 6777417; 6784195; 6825190; 6506763; 6784195; 6528509; 6608048; 7105529; 6699865; 6825190; 6815439; 6949580; 7056944; 6998391; 7074793; 6969760; Pedidos de

Patente.US publicados Nos. 2001/0007033 Al; 2002/0115173 Al; 2002/0137141 Al; 2003/0236244 Al; 2004/0102455 Al; 2004/0142404 Al; 2004/0147507 Al; e 2004/0214817 Al; e Pedidos de Patente Internacionais publicados Nos. WO 95/03701A1; WO 99/15500A1; WO 00/00202A1; WO 00/10981A1; WO

00/47583Al; WO 00/51587A2; WO 00/55159A2; WO 01/42246A2; WO

01/45641A2; WO 01/52892A2; WO 01/56993A2; WO 01/57022A2; WO

01/72758A1; WO 02/00661A1; WO 02/43735A1; WO 02/48336A2; WO

02/0604 92A1; WO 02/060927A1; WO 02/096909A1; WO 02110280 0A1; WO 03/020698A2; WO 03/048162A1; WO 03/101989A1; WO 2004/016597A2; WO 2004/041789A1; WO 2004/041810A1; WO 2004/041814A1; WO 2004/046112A2; WO 2004/046120A2; WO 2004/047843A1; WO 2004/058749A1; WO 2004/058753A1; WO 2004/085388A2; WO 2004/092154A1; WO 2 0 05/00 9 957A1; WO 2005/016344A1; WO 2005/028475A2; WO 2005/033107A1 ; WO 2007/089768; e W02004/041810.

Em WO 2008/003766, WO 2007/053776, e WO 2007/042786 descrevem-se derivados de pirimidina para utilização no tratamento de doenças mediadas por cinases; em WO 2004/005282 descrevem-se derivados de pirimidina para o tratamento de doenças proliferativas; em Paul et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2716 à 2725 descrevem-se pirimidinaminas como inibidores da libertação de mediadores.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a compostos 2-pirimidinoamina, ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a composições farmacêuticas compreendendo os compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento de doenças em que a modulação da via JAK ou a inibição de JAK cinases, particularmente de JAK2, podem ser terapeuticamente úteis.

Assim, num aspeto, esta invenção relaciona-se com compostos de fórmula (Ia):

(la)

Ou com um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: n é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; Y é selecionado a partir do grupo constituído por =C (R6) - e =N-; R1 é selecionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcenilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)0R6, -R9'- N(R6)R7 e -R9-OR6;

Quando presente, cada R2 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6 ;

Quando presente, cada R3 é selecionado independentemente apartir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em arilo e heteroarilo, onde o arilo e o heteroarilo são cada um deles independentemente, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8- S (0) pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)0R6a-R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(0)R7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, “R8- N (R6a) C (0)-R8-N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a) -R9' -N (R6a) S (o) 2R7a, em que Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e aralquilo opcionalmente substituído, e em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um deles independentemente, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo constituído por -C(o)R6, - r8-N(R6)R7, -R8-C (0) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5 é um N-heterociclilo, em que um átomo de azoto do N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralquinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C (0) R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -r8-c (=NR6)N (R6)R7, -R8-S (0)2N(R6)R7, e -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2) ; e um átomo de carbono no Aí-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcenilo, oxo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralquenilo opcionalmente substituído, aralquinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, Cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalquinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8- C (0) R6, -Rs-C(0)0R6, -R9'-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -r8- s (0) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)pR6 (onde p é 0, 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta, uma cadeia alquileno, opcionalmente substituída linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno opcionalmente substituído linear ou ramificado e uma cadeia alcinileno opcionalmente substituído linear ou ramificado; e

Cada R9 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa cadeia alquileno opcionalmente substituída linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno opcionalmente substituído linear ou ramificado e um opcionalmente substituído de cadeia linear ou ramificada alcinileno; desde que pelo menos um substituinte em R4 é uma ponte Aí-heterociclilo;

Como um estereoisómero isolado ou uma sua mistura.

Noutro aspeto, esta invenção relaciona-se com compostos de fórmula (Ia):

(la)

Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: n é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; Y é selecionado a partir do grupo constituído por =C (R6) - e =N- ; R1 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)0R6, -R9'- N(R6)R7 e -R9'-OR6;

Cada R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6 ;

Cada R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em heteroarilo, onde o heteroarilo é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N- heteroarilo, arilo, -R8OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (0) 0R6a, -R8-C (0) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9' -N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9-OR7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8-N(R6a)S(0)2R7a, -R8-N(R6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a, e -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S (0)2R7a, onde cada R 6a e R 7a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterocicli1a1qui1o opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e aralquilo opcionalmente substituído, e em que o N-heterociclilo, a N-heteroarilo e os grupos arilo são cada um independentemente, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R , R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; ou R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em arilo, onde o arilo é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8OR6a, -R6-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C(0)0R6a, -R6-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a) -R9-OR7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8- N(R6a)C(0)-R8-N(R6a)R7a, e -R8-N (R6a) -R9' -N (R6a) S (o) 2R7% em que Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e aralquilo opcionalmente substituído, e em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(0)R6, -R8-N (R6) R7, -R8-C (0) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5 é um iV-heterociclilo, em que um átomo de azoto no N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterocicli1o opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8- C (0) R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -r8- C(=NR6)N(R6)R7, -R8-S (0)2N(R6)R7, e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2); e um átomo de carbono no Λϊ-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, heterocicli1o opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalquinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8- C (0) R6, -R8-C(0)0R6, -R9' -N (R6) R7, -R8-C(0)N(R6)r\ -r8- s (0) 2N (R6)R7, e -R8-S (0) PR6 (onde p é 0, 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R 8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta, numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, numa cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e numa cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e

Cada R9 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, numa cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e numa cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; Desde que R5 represente uma ponte Λί-heterociclilo;

Como um estereoisómero isolado ou uma sua mistura.

As formas de realização preferidas são apresentadas nas reivindicações 2 a 22.

Noutro aspeto, como aqui se descreve, esta invenção relaciona-se com composições farmacêuticas compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção, como um estereoisómero isolado ou uma sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Noutro aspeto, esta invenção relaciona-se com um composto para utilização em métodos de tratamento de uma doença ou afeção associada à atividade de JAK, particularmente da JAK2, num mamífero, em que os métodos compreendem a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como descrito acima, como um estereoisómero isolado ou uma sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção, como aqui descrito, como um estereoisómero isolado ou uma sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Noutro aspeto, esta invenção proporciona testes para determinar a eficácia de um composto da invenção na inibição da atividade de JAK, particularmente a atividade de JAK2, num ensaio baseado em células.

Noutro aspeto, esta invenção proporciona um método de inibição de uma atividade de uma JAK cinase, compreendendo por em contacto, in vitro, uma JAK2 cinase com uma quantidade de um composto eficaz para inibir uma atividade da JAK cinase, em que o composto é selecionado de entre os compostos da presente invenção, ou de entre os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui se descreve.

Noutro aspeto, esta invenção proporciona um composto para utilização num método de inibição de uma atividade de uma JAK cinase, compreendendo o contacto, numa célula, de uma JAK cinase2 com uma quantidade de um composto eficaz para inibir uma atividade da JAK cinase2, em que o composto é selecionado de entre os compostos da presente invenção, ou de entre os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui se descreve.

Noutro aspeto, esta invenção proporciona um composto para utilização num método de tratamento de uma doença autoimune mediada por células T, compreendendo a administração, a um doente que sofra de tal doença autoimune, de uma quantidade de um composto eficaz para tratar a doença autoimune, em que o composto é selecionado de entre os compostos da presente invenção, ou de entre os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui se descreve.

Noutro aspeto, esta invenção proporciona um composto para utilização num método de tratamento da rejeição de transplante de aloenxerto num mamífero, de preferência, um recetor de transplante, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito.

Noutro aspeto, esta invenção proporciona um composto para utilização num método de tratamento de uma reação de hipersensibilidade de Tipo IV num mamífero compreendendo a administração ao mamífero que dele necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito.

Noutro aspeto, esta invenção proporciona um composto para utilização num método de inibição de uma cascata de transdução de sinal em que a JAK cinase2 atua, compreendendo o contacto de uma célula que expressa um recetor envolvido na referida cascata de sinalização, com uma quantidade inibidora de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito.

Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto para utilização num método de tratamento de uma doença ou afeção mediada por JAK cinase num mamífero compreendendo a administração, ao mamífero que dele necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito.

Noutro aspeto, esta invenção proporciona um composto para utilização num método de tratamento de uma doença mieloproliferativa mediada por JAK cinase2 (MPD), como a policitemia vera (PV), trombocitémia essencial (TE) e mielofibrose primária (MFP), ou doenças malignas dependentes de JAK, num mamífero, compreendendo administrar ao mamífero que dela necessite, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

DEFINIÇÕES

Conforme utilizado na descrição e nas reivindicações anexas, a menos que especificado em contrário, os termos seguintes têm o significado indicado: "Amino" refere-se a radicais -NH2. "Carboxilo" refere-se ao radical -C(0)0H. "Ciano" refere-se ao radical -CN. "Nitro" refere-se a radicais -NO2. "Oxa" refere-se ao radical -0-. "Oxo" refere-se ao radical =0. "Tioxo" refere-se ao radical =S. "Alquilo" refere-se a um radical de uma cadeia de hidrocarbonetos inteiramente saturado, linear ou ramificado, que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogénio, tendo entre um e doze átomos de carbono, entre um e oito átomos de carbono ou entre um e seis átomos de carbono, ligando-se ao resto de uma molécula através de uma ligação simples, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), 3-metil-hexilo, 2-metil-hexilo. Para os fins desta invenção, o termo "alquilo inferior" refere-se a um radical alquilo com um a seis átomos de carbono. "Alquilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -OR20, -0C(0)-R2°, -N(R20)2/ -C(0)R20, -C(O)OR20-C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C (O)R20, -N (R20) S (0) 2R2°í -S (0) tOR20 (em que té 1 ou 2), -S(o)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2), e -S (o) 2N (R20) 2 onde cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R20's, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N- heterociclilo opcionalmente substituído ou um N-heteroarilo opcionalmente substituído. "Alquenilo" refere-se a um radical de uma cadeia de hidrocarbonetos, linear ou ramificada, que consiste unicamente de átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma liqação dupla, tendo de um a doze átomos de carbono ou de um a oito átomos de carbono e que está ligado ao resto de uma molécula através de uma ligação simples ou de uma ligação dupla, por exemplo, etenilo, prop-l-enilo, but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1,4-dienilo. "Alcenilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical alcenilo, como definido acima, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -OR20, -0C (0)-R20, -N (R20) -C (0) R20, -C(O)OR20'-C(O)N(R20)2, -N (R20) C (0) OR20, -N (R20)C (O)R20, -N (R20) S (0) 2R20, -S(0)tOR20 (em que t é 1 ou 2) , -S(O)pR20(em que pé 0, 1 ou 2) , e -S (o) 2N (R20) 2 onde cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R20,s, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um opcionalmente substituído ZV-heterociclilo ou um opcionalmente substituído ΛΤ-heteroarilo. "Alquinilo" refere-se a um radical de uma cadeia de hidrocarbonetos, linear ou ramificada, que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação tripla, contendo opcionalmente pelo menos uma ligação dupla, tendo de dois a doze átomos de carbono ou entre dois e oito átomos de carbono, ligando-se ao resto de uma molécula através de uma ligação simples ou de uma ligação dupla, por exemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo. "Alcinilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical alcinilo, como definido acima, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -OR20, -0C(0)-R2°, -N(R20)2, -C(0)R20, -C (0) OR20, -C (0)N (R20) 2, -N(R20)C(O)R20, -N (R20) C (0) R20, -N (R20) S (0) 2R20, -S(0)tOR20 (em que t é 1 ou 2), -S(o)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2), e -S (o) 2N (R20) 2 onde cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, opcionalmente substituído cicloalquilo, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R 's, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heterociclilo opcionalmente substituído ou um N-heteroarilo opcionalmente substituído. "Cadeia alquileno linear ou ramificada" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos, divalente, linear ou ramificada, ligando o resto de uma molécula a um grupo radical, que consiste unicamente em carbono e hidrogénio, sem insaturação e tendo entre um e doze átomos de carbono, por exemplo metileno, etileno, propileno, n -butileno A cadeia alquileno liga-se ao resto de uma molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alquileno ao resto de uma molécula e ao grupo radical podem ocorrer através de um carbono na cadeia alquileno ou através de quaisquer dois carbonos da cadeia. "Cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída" refere-se a uma cadeia alquileno, como definido acima, que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -OR20, -0C(0)-R2°, -N(R20)2, -C(0)R20, -C(0)OR20, -C (O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N (R20) C (0) R20, -N (R20) S (0) 2R20, -S(0)t0R2° (em que t é 1 ou 2), -S(0)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2) , e -S (0) 2N (R20) 2 onde cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R20,s, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um opcionalmente substituído N-heterociclilo ou um opcionalmente substituído N-heteroarilo. "Cadeia alcenileno linear ou ramificada" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos, divalente, linear ou ramificada, ligando o resto de uma molécula a um grupo radical, constituído exclusivamente por carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla e tendo desde entre um e doze átomos de carbono, por exemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno A cadeia alcenileno liga-se ao resto de uma molécula através de uma ligação dupla ou de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alcenileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ocorrer através de um carbono ou de quaisquer dois carbonos da cadeia. "Cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída" refere-se a uma cadeia alcenileno, como definido acima, que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, tioxo, trimetilsilanil, -OR20, -0C (0)-R20, -N(R20)2, -C(0)R20, -C(0)0R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N (R20) C (0) R20, -N (R20) S (0) 2R20, -S (0) tOR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2), e -S (0) 2N (R20) 2 onde cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R20's, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um Λί-heterociclilo opcionalmente substituído ou um N-heteroarilo opcionalmente substituído. "Cadeia alquinileno linear ou ramificada" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos, divalente linear ou ramificada, ligando o resto de uma molécula a um grupo radical, que consiste unicamente em carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo entre dois e doze átomos de carbono, por exemplo, propinileno, n-butinileno A cadeia alquinileno liga-se ao resto de uma molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alquinileno ao resto de uma molécula e ao grupo radical podem ocorrer através de um carbono ou de quaisquer dois carbonos da cadeia. "Cadeia alquinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída" refere-se a uma cadeia alquinileno, tal como definida acima, que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -OR20, -0C (0) -R20, -N(R20)2/ -C(0)R20, -C (0) OR20, -C (0)N (R20) 2, -N(R20)C(O)OR20, -N (R20) C (0) R20, -N (R20) S (0) 2R20, -S(0)tOR20 (em que té 1 ou 2) , -S(0)pR20 (em que pé 0, 1 ou 2), e -S (0) 2N (R20) 2 onde cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo 9 Π opcionalmente substituído, ou dois R 's, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heterociclilo opcionalmente substituído ou um N-heteroarilo opcionalmente substituído. "Arilo" refere-se a um radical de sistema de anel de hidrocarbonetos que compreende hidrogénio, 6 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os fins desta invenção, o radical arilo pode ser um sistema monocíclico, bicíclico ou tricíclico que pode incluir sistemas anel espiro. Um radical arilo liga-se habitualmente, mas não necessariamente, a uma molécula principal através de um anel aromático do radical arilo. Os radicais arilo incluem radicais arilo derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benzeno, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]azuleno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno e fenantreno. "Arilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical arilo, como definido acima, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R21-OR20, -R21-OC (0) -R20, -R21-N(R20)2, -r21-c(0)r2°, -r21-c(0)or2°, -r21-C (0) N (R20) 2, -R21-OR22-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(0)OR20, -R21-N (R20) C (0) R20, -R21-N(R20)S (o)2R20, -r21-c(=nr20)-N(R20)2, -r21-S (0) tOR20 (em que t é 1 ou 2) , -R21-S (0) PR20 (em que p é 0, 1 ou 2), e -R21-S (o) 2N (R20) 2, em que cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído arilo, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R20's, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um opcionalmente substituído N-heterociclilo ou um opcionalmente substituído N- heteroarilo, cada R21 é, independentemente, uma ligação direta ou um alquileno ou alcenileno de cadeia linear ou ramificada, e R22 é um grupo alquileno ou alcenileno de cadeia linear ou ramificada. "Aralquilo" refere-se a um radical de fórmula -Rb-Rc, em que Rb é uma cadeia alquileno, como definido acima e Rc é um ou mais radicais arilo, como definido acima, por exemplo, benzilo, difenilmetilo. "Aralquilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical aralquilo, como definido acima, em que a cadeia alquileno do radical aralquilo é uma cadeia alquileno opcionalmente substituída, como definido acima, e cada radical arilo do radical aralquilo é um radical arilo opcionalmente substituído, como definido acima. "Aralcenilo" refere-se a um radical de fórmula -Rd-Rc, em que Rd é uma cadeia alcenileno como definido acima e Rc é um ou mais radicais arilo, como definido acima. "Aralcenilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical aralquenilo, como definido acima, em que a cadeia alcenileno do radical aralcenilo é uma cadeia alcenileno opcionalmente substituída, como definido acima, e cada radical arilo do radical aralcenilo é um radical arilo opcionalmente substituído, como definido acima. "Aralquinilo" refere-se a um radical de fórmula -ReRc em que Re é uma cadeia alcinileno como acima definido e Rc é um ou mais radicais arilo, como definido acima. "Aralcinilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical aralcinilo, como definido acima, em que a cadeia alquinileno do radical aralquinilo é uma cadeia alquinileno opcionalmente substituída, como definido acima, e cada radical arilo do radical aralquinilo é um radical arilo opcionalmente substituído, como definido acima. "Cicloalquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto estável, monocíclico ou policíclico não aromático, que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogénio, que inclui sistemas de anéis fundidos, espiro ou em ponte, tendo entre três e quinze átomos de carbono ou tendo entre três e dez átomos de carbono, ou entre cinco e sete carbonos e que é saturado ou insaturado, ligando-se ao resto de uma molécula através de uma ligação simples. Para os propósitos desta invenção, um sistema de anel em ponte é um sistema em que dois átomos de anéis não adjacentes se ligam através de um átomo ou de um grupo de átomos, em que o átomo ou o grupo de átomos são o elemento de ponte. Um exemplo de um radical cicloalquilo (monovalente) em ponte é o norbornanilo (também designado por biciclo[2.2.1]heptanilo). Para os propósitos desta invenção, um sistema de anéis sem pontes é um sistema que não contém um elemento de ponte, como descrito acima. Para os fins desta invenção, um sistema de anel fundido é um sistema em que dois átomos adjacentes do seu anel estão ligados através de um átomo ou de um grupo de átomos. Um exemplo de um radical cicloalquilo (monovalente) fundido é o deca-hidronaftalenilo (também designado por decalinilo). Para os propósitos desta invenção, um sistema de anel espiro é um sistema em que dois anéis estão unidos através de um único átomo de carbono (quaternário). Um exemplo de um radical espiro cicloalquilo (monovalente) é o espiro[5.5]undecanilo. Os radicais cicloalquilo monocíclicos não incluem radicais cicloalquilo espiro, fundidos ou em ponte, mas incluem, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctilo. Os radicais policiclicos fundidos incluem radicais cicloalquilo espiro ou em ponte, por exemplo, radicais Cio < como adamantanilo (em ponte) e decalinilo (fundidos) , e radicais C7 , como biciclo[3.2.0]heptanilo (fundido), norbornanilo e norbornenilo (em ponte), bem como radicais policiclicos substituídos, por exemplo, radicais alquilo C7 substituídos como o 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo (em ponte). "Cicloalquilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical cicloalquilo, como definido acima, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, Nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R21-OR20, -r21-0C(0)-r2°, -r21-n (R20) 2, -R21-C(0)R2°, -r21-c(0)0r2°, -r21-C (0) N (R20) 2, -R 21 -N (R 2°) c (0) OR 20, -R21-N (R20) C (0) R20, -R21-N (R20) S (0) 2R20, -R21-C (=NR20) -N (R20) 2, -R21-S (0) tOR20 (em que t é 1 ou 2), -R21-S (0)PR20 (em que P é 0, 1 ou 2) , e -R21-S (0) 2N (R20) 2, em que cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilo e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R 20's, em conjunto com o átomo de azoto comum ao qual ambos estão ligados, formam um N-heterociclilo opcionalmente substituído ou um N-heteroarilo opcionalmente substituído , e cada R21 é, independentemente, uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada. "Cicloalquilalquilo" refere-se a um radical de fórmula -Rb Rg em que Rb é uma cadeia alquileno como definido acima e Rg é um radical cicloalquilo como definido acima. "Cicloalquilalquilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical cicloalquilalquilo, como definido acima, em que a cadeia alquileno do radical cicloalquilalquilo é uma cadeia alquileno opcionalmente substituída, como definido acima, e o radical cicloalquilo do radical cicloalquilalquilo é um radical cicloalquilo opcionalmente substituído, como definido acima. "Cicloalquilalcenilo" refere-se a um radical de fórmula -Rd Rg em que Rd é uma cadeia alcenileno como definido acima e R g é um radical cicloalquilo como definido acima. "Cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical cicloalquilalcenilo, como definido acima, em que a cadeia alcenileno do radical cicloalquilalcenilo é uma cadeia alcenileno opcionalmente substituída, como definido acima, e o radical cicloalquilo do radical cicloalquilalcenilo é um radical cicloalquilo opcionalmente substituído como definido acima. "Cicloalquilalcinilo" refere-se a um radical de fórmula -ReRg em que Re é um radical alcinileno como definido acima e Rg é um radical cicloalquilo como definido acima. "Cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical cicloalquilalcinilo, como definido acima, em que a cadeia alquinileno do radical cicloalquilalquinilo é uma cadeia alquinileno opcionalmente substituída, como definido acima, e o radical cicloalquilo do radical cicloalquilalcinilo é um radical cicloalquilo opcionalmente substituído como definido acima. "Halo" refere-se a bromo, cloro, fluoro ou iodo. "Haloalquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo. "Haloalcenilo" refere-se a um radical alcenilo, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima. "Haloalcinilo" refere-se a um radical alcinilo, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima. "Heterociclilo" refere-se a um radical estável de sistema de anel não aromático, compreendendo um a doze átomos de carbono e entre um e eis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre. Salvo indicação em contrário sobretudo na Descrição, o radical heterociclilo pode ser um sistema de anéis monocíclico, biciclico, triciclico ou tetracíclico, podendo incluir sistemas de anel espiro ou em ponte; e opcionalmente, os átomos de azoto, carbono ou enxofre no radical heterociclilo, podem ser oxidados; opcionalmente, o átomo de azoto pode ser quaternizado; e o radical heterociclilo pode estar parcial ou totalmente saturado. Exemplos de um heterociclilo em ponte incluem, mas não estão limitados a, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, oxazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[2.2.2]octanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, diazabiciclo[3.2.1]octanilo, azabiciclo[3.3.1]nonanilo, diazabiciclo[3.3.1]nonanilo, azabiciclo[3.2.2.]nonanilo, diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 6,9-metanooctahidropirido[l,2-a]pirazinilo, azabiciclo[3.3.2]decanilo e diazabiciclo[3.3.2]decanilo. Um "N-heterociclilo em ponte" é um heterociclico em ponte contendo pelo menos um átomo de azoto, mas que opcionalmente contém até quatro heteroátomos adicionais selecionados a partir de 0, N e S. Para os fins desta invenção, um sistema de anel não em ponte é um sistema em que não existem dois átomos do anel não adjacentes, ligados por um átomo ou um grupo de átomos. Exemplos de radicais heterociclilo incluem, mas não estão limitados a, dioxolanilo, 1,4-diazepanilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, octahidro-líZ-pirrolo[3,2-cjpiridinilo, octahidro-líZ-pirrolo [2,3-c]piridinilo, octahidro-lH-pirrolo [2,3-b] piridinilo, octahidro-líí-pirrolo[3,4-b]piridinilo, octahidro-pirrolo[3,4— cjpirrolilo, octahidro-lfí-pirido [ 1,2-a] pirazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-ilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tienil[1,3]ditianilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, azetidinilo, octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrolilo, octahidro-pirrolo[3,4- b]pirrolilo, deca-hidroprazino[1,2-a]azepinilo, azepanilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, e 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo. "Heterociclilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical heterociclilo, como definido acima, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, Cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -OR , -r21-0C(0)-r2°, -r21-n (R20) 2r -R21-C(0)R2°, -r 21 -c (0) OR 20, -R21-C (0) N (R20) 2, -R21-N (R20) c (0) OR20, -R21-N (R20) C (0) R20, -R21-N(R20)S (0)2R20, -R—-C (=NR20)-N (R20) 2, -R21-S (0)tOR20 (em que t é 1 ou 2), -R21-S (0)PR20 (em que p é 0, 1 ou 2), e -R21-S (O)2N(R20)2, em que cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente 9 Π substituído, ou dois R 's, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heterociclilo opcionalmente substituído ou um N-heteroarilo opcionalmente substituído , e cada R21 é, independentemente, uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada. "N-heterociclilo" refere-se a um radical heterociclilo como definido acima, contendo pelo menos um átomo de azoto e onde o ponto de ligação do radical N-heterociclilo ao resto de uma molécula, pode ocorrer através de um átomo de azoto no N radical heterociclilo ou através um carbono no radical N-heterociclilo. "N-heterociclilo opcionalmente substituído" refere-se a um N-heterociclilo, como definido acima, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes como definido acima para heterociclilo opcionalmente substituído. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical de fórmula -RbRh, em que Rb é uma cadeia alquileno conforme acima definido e Rh é um radical heterociclilo como definido acima, e em que o heterociclilo é um heterociclilo contendo azoto, o heterociclilo pode estar ligado à cadeia alquileno pelo átomo de azoto. " Heterociclilalquilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical heterociclilalquilo, como definido acima, em que a cadeia alquileno do radical heterociclilalquilo é uma cadeia alquileno opcionalmente substituída, como definido acima, e o radical heterociclilo do radical heterociclilalquilo é um radical heterociclilo opcionalmente substituído, como definido acima. "Heterociclilalcenilo" refere-se a um radical de fórmula -RdRh, em que Rd é uma cadeia alcenileno como definido acima e Rh é um radical heterociclilo como definido acima, e em que o heterociclilo é um heterociclilo contendo azoto, o heterociclilo pode estar ligado à cadeia alcenileno pelo átomo de azoto. "Heterociclilalcenilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical heterociclilalcenilo, como definido acima, em que a cadeia alcenileno do radical heterociclilalcenilo é uma cadeia alcenileno opcionalmente substituída, como definido acima, e o radical heterociclilo do radical heterociclilalcenilo é um radical heterociclilo opcionalmente substituído, como definidos acima. "Heterociclilalcinilo" refere-se a um radical de fórmula -ReRh, em que Re é uma cadeia alcinileno como definido acima e Rh é um radical heterociclilo como definido acima, e em que o heterociclilo é um heterociclilo contendo azoto, o heterociclilo pode estar ligado à cadeia alquinileno pelo átomo de azoto. "Hetrociclilalcinilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical heterociclilalcinilo, como definido acima, em que a cadeia alquinileno do radical heterociclilalcinilo é uma cadeia alquinileno opcionalmente substituída, como definido acima, e o radical heterociclilo do radical heterociclilalcinilo é um radical heterociclilo opcionalmente substituído, como Definido acima. "Heteroarilo" refere-se a um radical de sistema de anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogénio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pelo menos um anel aromático. Um radical heteroarilo liga-se habitualmente, mas não necessariamente, à molécula principal através de um anel aromático do radical heteroarilo. Para os fins desta invenção, o radical heteroarilo pode ser um sistema de anéis monociclico, biciclico ou triciclico, que pode incluir sistemas de anel espiro ou em ponte; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no radical heteroarilo podem ser opcionalmente oxidados e o átomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado. Para os fins desta invenção, o anel aromático do radical heteroarilo não necessita de conter um heteroátomo, desde que um anel do radical heteroarilo contenha um heteroátomo. Por exemplo, heterociclilos benzo-fundidos, como 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-ilo, para os propósitos desta invenção, são considerados "heteroarilos". Exemplos de radicais heteroarilo incluem, azepinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b] [1,4]dioxepinilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo [£>] azepinilo, 2,3,4,5-tetra-hidro-l.H- benzo[b]azepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 3,4-dihidro-2fl-benzo [£>] [ 1, 4] dioxepinilo, ciclopenta[4,5]tieno[2,3- d] pirimidinilo, bem como 6,7-dihidro-5fí- ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6- dihidrobenzo [h] quinazolinilo, 3,4-dihidro-2íí- benzo[b] [1,4]tiazinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 7', 8'-dihidro-5'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,6'-quinolina]-3-ilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclo-hepta[1,2- c] piridazinilo, 2,3-dihidro-líí -pirido [2,3-b] [1,4] oxazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2?-pirido[3,2- b] [1,4]oxazinilo, dihidropiridooxazinilo como 3,4-dihidro-2fí-pirido [3,2-b] [1,4] oxazinilo, dihidropiridotiazinilo como 3,4-dihidro-2fl-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] tiazinilo, dibenzofura-nilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2- c] piridinilo, furopirimidinilo, furopiridazinilo, furopirazinilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazopirimidinilo, imidazopiridaz inilo, imidazopfrazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo (isoquinolilo), indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a, 8,9,10,1Oa-octahidrobenzo[b]quinazolinilo, 3'-oxo-3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirido[3,2b] [1,4]oxazina]ilo, 7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-l,8-naftiridinilo, 1-fenil-lH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, fenantridinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d] pirimidinilo, piridinilo (piridilo), pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo (piridazilo) , pirrolilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, pirrolopirazinilo, 2H-pirido[3,2-jb] [ 1,4] oxazinonilo, ΙΗ-pirido [2,3-b] [ 1,4] oxazinonilo, pirrolopiridinilo, como lfi-pirrolo [2,3-b] piridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, tetra-hidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]indolilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5 H- ciclo[b]piridinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2— c] azepinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3- d] pirimidinilo, 6,7,8, 9-tetrahidro-5íí-ciclo [4,5] tieno [2,3 — d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5- c]piridazinilo, 7,8,9,9a-tetrahidro-5H-pirido[2,3- e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepin-10(11H)-onilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, triazinilo, tieno [2,3- d ] pirimidinilo, tienopirimidinilo (por exemplo, tieno[3,2- d]pirimidinilo), tieno[2,3-c]piridinilo, tienopiridazinilo, tienopirazinilo, e tiofenilo (tienilo). "Heteroarilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical heteroarilo, como definido acima, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, Cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterocicli1o opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R21-OR20, -R21-OC (0) -R20, -R21-N (R20) 2, -R21-C (0) R20, -R21-C (0) OR20, -R21-C (0) N (R20) 2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(0)R20, -R21-N(R20)S (O)2R202, -R21-C(=NR20)-N(R20)2, -R21-S (O)tOR20 (em que t é 1 ou 2), -R21-S (0)PR20 (em que p é 0, 1 ou 2), e -R21-S (0) 2N (R20) 2, em que cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R 20,s, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heterociclilo opcionalmente substituído ou um N-heteroarilo opcionalmente substituído, e cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada. "N-heteroarilo" refere-se a um radical heteroarilo como definido acima, contendo pelo menos um átomo de azoto e onde o ponto de ligação do radical N-heteroarilo ao resto da molécula pode ocorrer através de um átomo de azoto no radical N-heteroarilo ou através um átomo de carbono do radical N-heteroarilo. "N-heteroarilo opcionalmente substituído" refere-se a um N-heteroarilo, como definido acima, que está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, como definido acima para heteroarilo opcionalmente substituído. "Heteroarilalquilo" refere-se a um radical de fórmula -RbRi em que Rb é uma cadeia alquileno como definido acima e Ri é um radical como definido acima, e em que o heteroarilo é um heteroarilo que contém azoto, o heteroarilo pode estar ligado à cadeia alquileno pelo átomo de azoto. "Heteroarilalquilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical heteroarilalquilo, como definido acima, em que a cadeia alquileno do radical heteroarilalquilo é uma cadeia alquileno opcionalmente substituída, como definido acima, e o radical heteroarilo do radical heteroarilalquilo é um radical heteroarilo opcionalmente substituído, como definido acima. "Heteroarilalcenilo" refere-se a um radical de fórmula -RdRi em que Rd é uma cadeia alcenileno como acima definido e Ri é um radical como acima definido, e em que o heteroarilo é um heteroarilo que contém azoto, o heteroarilo pode estar ligado à cadeia alquileno pelo átomo de azoto. "Heteroarilalquenilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical heteroarilalquenilo, como definido acima, em que a cadeia alcenileno do radical heteroarilalquenilo é uma cadeia alcenileno opcionalmente substituída, como definido acima, e o radical heteroarilo do radical heteroarilalcenilo é um radical heteroarilo opcionalmente substituído, como definido acima. "Heteroarilalcinilo" refere-se a um radical de fórmula -ReRi em que Re é uma cadeia alcinileno como acima definido e Ri é um radical como definido acima, e em que o heteroarilo é um heteroarilo que contém azoto, o heteroarilo o heteroarilo pode estar ligado à cadeia alquinileno, pelo átomo de azoto. "Heteroarilalcinilo opcionalmente substituído" refere-se a um radical heteroarilalcinilo, como definido acima, em que a cadeia alquinileno do radical heteroarilalquinilo é uma cadeia alquinileno opcionalmente substituída, como definido acima, e o radical heteroarilo do radical heteroarilalquinilo é um radical heteroarilo opcionalmente substituído, como definido acima. "Hidroxialquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, que que está substituído por um ou mais radicais hidroxilo (-0H). "Hidroxialcenilo" refere-se a um radical alcenilo como definido acima, que está substituído por um ou mais radicais hidroxilo (-0H). "Hidroxialcenilo" refere-se a um radical alcinilo como definido acima que está substituído por um ou mais radicais hidroxilo (-0H).

Certos grupos químicos aqui mencionados podem ser precedidos por uma notação abreviada que indica o número total de átomos de carbono que se encontram no grupo químico indicado. Por exemplo; C7-C12 alquilo descreve um grupo alquilo, como definido acima, possuindo um total de 7 a 12 átomos de carbono, e C4-C12 cicloalquilalquilo descreve um grupo cicloalquilalquilo, como definido acima, possuindo um total de 4 a 12 átomos de carboN0 0 número total de carbonos na notação abreviada não inclui carbonos que possam existir em substituintes do grupo descrito. "Composto estável" e "estrutura estável" indicam um composto que é suficientemente robusto para resistir ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e à formulação num agente terapêutico eficaz . "Mamífero" representa qualquer vertebrado da classe Mammalia. Os seres humanos e os animais domésticos, como gatos, cães, suínos, gado, ovelhas, cabras, cavalos, coelhos, merecem uma atenção especial. Frequentemente, para os efeitos desta invenção, o mamífero é um ser humano. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstâncias subsequentemente descritos, podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui instâncias em que tal evento ou circunstância ocorre e instâncias em que não ocorre. Por exemplo, "arilo opcionalmente substituído" significa que o radical arilo pode ou não ser substituído e que a descrição inclui quer radicais arilo substituídos quer radicais arilo não substituídos. No entanto, quando um primeiro grupo funcional é descrito como "opcionalmente substituído" e por sua vez, os substituintes no primeiro grupo funcional são também "opcionalmente substituídos" e assim por diante, para os propósitos desta invenção, tais iterações para um radical a ser opcionalmente substituído, são limitados a três. Assim, os grupos descritos como substituintes na terceira iteração, não são, eles mesmos, opcionalmente substituídos. Por exemplo, se um grupo R é aqui definido como sendo "arilo opcionalmente substituído" (a primeira iteração) e os substituintes opcionais para o "arilo opcionalmente substituído" incluem "heteroarilo opcionalmente substituído" (a segunda iteração) e os substituintes opcionais para o "heteroarilo opcionalmente substituído" incluem "cicloalquilo opcionalmente substituído" (a terceira iteração), os substituintes opcionais do cicloalquilo não podem ser opcionalmente substituídos. "Para", para os propósitos desta invenção, refere-se à posição de um substituinte num grupo fenilo ou num anel heteroarilo de seis membros, em relação a outro substituinte no anel; sendo a posição relativa, a substituição 1,4-. Isto é, partindo de um substituinte ligado a um primeiro átomo do anel fenilo ou do heteroarilo de seis membros e, contando átomos no anel desde o primeiro átomo, outro substituinte está no átomo 4 do fenilo ou do heteroarilo de seis membros, a orientação relativa dos substituintes em relação ao anel fenilo ou ao heteroarilo de seis membros é "para". Por exemplo, um composto de fórmula (Ia), como definido acima no Sumário da Invenção, representado abaixo como um composto de fórmula (Ia-1), em que R5 é em um primeiro átomo do anel fenilo, e o azoto que suporta R1 está no quarto átomo, então R5 e o azoto de suporta R1 são "para" na orientação relativa.

(la-1) "Meta", para os propósitos desta invenção refere-se à posição de um substituinte num fenilo ou um anel heteroarilo de seis membros em relação a outro substituinte no anel; sendo a posição relativa, a substituição 1,3. Isto é, partindo de um substituinte como estando ligado a um primeiro átomo do anel fenilo ou heteroarilo de seis membros e, contando átomos no anel a partir do primeiro átomo, outro substituinte está no terceiro átomo do fenilo ou do anel de seis membros heteroarilo, a orientação relativa dos substituintes em relação ao fenilo ou ao anel heteroarilo de seis membros é "meta". Por exemplo, um composto de fórmula (Ia), como definido acima no Sumário da Invenção, representado abaixo como um composto de fórmula (Ia-l-C), em que R2 está num primeiro átomo do anel fenilo, e o hidrogénio que suporta o azoto está no terceiro átomo, então R2 e o hidrogénio que suporta o azoto, são "para" na orientação relativa.

"Excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer adjuvante, veiculo, excipiente, agente lubrificante, edulcorante, diluente, conservante, corante/corante, intensificador de sabor, surfatante, agente molhante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotónico, solvente ou emulsionante que tenha sido aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais domésticos. "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de ácido e de base. "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de qualquer outra forma indesejáveis e que são formados com ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, Ácido nítrico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, cânfora-10 Ácido sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico Ácido glutâmico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido laurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico Ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiónico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico. "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, e que não são biologicamente ou de qualquer outra forma indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de sódio, potássio, litio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amónio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de forma natural, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iónica, como amónia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, IV-etilpiperidina, resinas de poliamina. As bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.

Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e a um meio geralmente aceite na especialidade para a administração do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, a seres humanos. Um tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o efeito. "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífero, por exemplo um ser humano, é suficiente para um tratamento eficaz, como definido abaixo, de uma doença ou afeção, num mamífero, de preferência num ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará em função do composto, da doença ou afeção e da sua gravidade e da idade do mamífero a ser tratado, podendo ser determinada rotineiramente por um especialista, tendo em conta o seu próprio conhecimento e a esta divulgação. "Tratar" ou "tratamento" como aqui são utilizados abrangem o tratamento da doença ou afeção em referência, num mamífero, por exemplo num ser humano, apresentando a doença ou afeção em referência e incluem: (i) Prevenir a doença ou afeção ou uma de suas manifestações ou sintomas num mamífero, em particular, quando esse mamífero está apresenta predisposição à afeção mas esta ainda não foi diagnosticada; (ii) Inibir a doença ou afeção, isto é, suspender o seu desenvolvimento, ou uma ou mais das suas manifestações ou sintomas; (iii) Aliviar a doença ou afeção, isto é, provocar a regressão da doença ou afeção ou uma das suas manifestações ou sintomas; ou (iv) Estabilizar a doença ou afeção ou uma de suas manifestações ou sintomas.

Tal como aqui são utilizados, os termos "doença" e "afeção" podem ser utilizados indiferentemente ou podem ser diferentes se a doença ou afeção específica não tiver um agente causal conhecido (como quando a etiologia não tenha ainda sido determinada) não sendo portanto ainda reconhecida como uma doença, mas apenas como uma afeção ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas tenha sido identificado pelos médicos.

Os compostos da invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos, podendo assim dar origem a enantiómeros, diastereómeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas em termos de estereoquímica absoluta, como (R) - ou (S)- ou, como (D)- ou (L) - para aminoácidos. A presente invenção inclui todos os possíveis isómeros, bem como as suas formas racémicas e opticamente puras. Do mesmo modo, incluem-se também todas as formas tautoméricas das estruturas especificamente descritas. Os isómeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- podem ser preparados utilizando sintões quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos através de técnicas convencionais, como HPLC utilizando uma coluna quiral. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, entende-se que os compostos incluem ambos os isómeros geométricos E e Z. Do mesmo modo, relativamente a sistemas de anéis bicíclicos presentes em formas de realização específicas, estas frações apresentam frequentemente substituintes ligados numa configuração relativa "endo" ou "exo". 0 descritor estereoquímico "endo" refere-se a um substituinte em ponte que aponta para a maior das duas pontes restantes. Se o substituinte aponta para a menor ponte remanescente, é referido como um substituinte "exo".

Quando utilizado aqui numa fórmula para indicar uma ligação química e não para indicar o ponto de ligação de um substituinte ao resto de uma molécula (tal como mostrado nas seguintes Tabelas 2 e 3), o símbolo de ligação μ» indica que a ligação química pode ocorrer sob uma configuração relativa ou absoluta, por exemplo, a ligação quimica pode ocorrer numa configuração relativa endo ou exo. De forma semelhante, a ligação quimica pode ocorrer na configuração absoluta R ou S. "Estereoisómero" refere-se a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas tendo estruturas tridimensionais diferentes, que não são permutáveis. A presente invenção contempla vários estereoisómeros e as suas misturas e inclui "enantiómeros", referindo-se a dois estereoisómeros cujas moléculas são imagens em espelho não sobreponíveis uma na outra.

Um "tautómero" refere-se a uma mudança de protões de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautómeros de quaisquer dos referidos compostos. "Atropisómeros" são estereoisómeros resultantes da rotação dificultada em torno de ligações simples, em que a barreira à rotação está suficientemente elevada para permitir o isolamento dos confórmeros (Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley &amp; Sons: New York, 1994; Chapter 14). 0 atropisomerismo é significativo porque introduz um elemento de quiralidade na ausência de átomos estereogénicos. A invenção inclui atropisómeros, por exemplo em casos de rotação limitada em torno das ligações simples que emanam da estrutura pirimidínica central, são também possíveis atropisómeros e este estão também especificamente incluídos nos compostos da invenção. 0 protocolo de denominação química e os diagramas estruturais aqui utilizados são uma forma modificada do sistema de nomenclatura da IUPAC, onde os compostos da invenção são aqui denominados como derivados da estrutura do núcleo central, isto é, a estrutura pirimidina-2- amina. Nos nomes químicos complexos aqui utilizados, um grupo substituinte é nomeado antes do grupo ao qual se liga. Por exemplo, o ciclopropiletilo compreende um esqueleto de etilo com um substituinte ciclopropilo. Nos diagramas de estrutura química, todas as ligações são identificadas, com exceção de alguns átomos de carbono que se assume estarem ligados a átomos de hidrogénio suficientes para completar a valência.

Por exemplo, um composto de fórmula (Ia), como definido acima no Sumário da Invenção, em que n é 0, m é 1, R1 é hidrogénio, R2 é fluoro na posição meta , R4 é 6(4 — acetilpiperazin-l-il)piridin-3-ilo e R5 é (IS, 4S)-5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo na posição para relativamente ao azoto ligado ao hidrogénio, isto é, um composto com a seguinte fórmula (onde se indicam as posições do anel pirimidinilo):

Aqui denominado como 4-(6-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin- 3-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

Um aspeto da invenção relaciona-se com compostos de fórmula (Ia) , como definido acima no Sumário da Invenção, como um estereoisómero isolado ou uma sua mistura, ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Deste aspeto, algumas formas de realização dos compostos de fórmula (Ia), são preferidas.

Numa forma de realização, R5 é uma ponte N-heterociclilo. Desta forma de realização, uma forma de realização preferida é aquela em que a ponte N-heterociclilo é selecionada a partir do grupo que consiste em: e

Em que cada R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -OR , -R C (0) R6, -R8-C (0) OR6, -R9-N (R6) R7, -R8-C(0)N(R6))R7-R8- C(=NR6)N(R6)R7, -R8-S (0)2N(R6)R7, e -R8-S (o) tR6 em que t é 1 ou 2 e cada R6, R7, R8 e R9 é como definido acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (I), e em que cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R 's, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heterociclilo opcionalmente substituído ou um N- heteroarilo opcionalmente substituído.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia), como definido acima no Sumário da Invenção, são os compostos em que R5 é uma ponte N-heterociclilo, ou em que um substituinte de R4 é uma ponte N-heterociclilo, ou em que os substituintes R5 e R4 são ambos N-heterociclos em ponte. Em certas formas de realização da presente invenção, R5 é um ΛΓ-heterociclilo em ponte.

Nos compostos de fórmula (Ia) em que R5 é uma ponte N- heterociclilo, ou em que o substituinte R4 é um N-heterociclilo, os substituintes R5 e R4 não necessitam de estar ligados através de um azoto do anel da ponte N- heterociclilo, mas podem ligar-se, por exemplo, através de um carbono do anel. Em algumas formas de realização, uma ponte N-heterociclilo, como um substituinte R5 ou R4 está fundida com outro anel, com parte de um sistema em anel espiro, ou com ambos. Em certas formas de realização, uma ponte N-heterociclilo, como um substituinte R5 ou R4, isoladamente ou como parte de um maior anel espiro fundido ou de um sistema de anéis, compreende uma geometria de subestrutura selecionada de entre o grupo que consiste em [4.4.0] , [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0], [3.1.0] , [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2], [3.2.1], [2.2.2] e [2.2.1] .

Numa forma de realização, o N-heterociclilo em ponte como um substituinte R5 ou R4, independentemente de ser mais do que um, é selecionado a partir do grupo que consiste em:

and

Em que cada R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6'-R8- c(0)r6-r8-c(0)or6, -r9'-n(r6)r7, -r8-c(0)n(r6)r7, -r8- c (=NR6)N (R6)R7, -R8-S (0)2N(R6)R7, e -R8-S (0) tR6 em que t é 1 ou 2 e cada R6, R7, R8 e R9 é como definido acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (Ia) e em que cada R20 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R20's, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heterociclilo opcionalmente substituído ou um AJ-heteroarilo opcionalmente substituído.

Numa forma de realização específica, R5 é uma ponte N-heterociclilo e R4 é um heteroarilo opcionalmente substituído com um N-heterociclilo em ponte. Em compostos exemplificativos da invenção para esta forma de realização, R5 é uma ponte N-heterociclilo contendo um átomo de azoto adicional, R4 é um heteroarilo de 5 ou 6 membros e n é 0. Numa forma de realização específica, R5 e o azoto ligado a R1 estão numa relação regioquímica uns com os outros e R4 é selecionado de entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo triazinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo e pirazolilo. Em certas formas de realização, R4 é g substituído por um grupo amino contendo, por exemplo, -R -N(R6a)R7a, -R8-N (R6a) -R9_N (R6a)R7a ou -R8-N (R6a) -R9-OR7a, em que cada R6a, R7a, R8 e R9 são como se descreve acima no Sumário da Invenção para compostos de fórmula (Ia), ou R4 é substituído por um heterociclilo opcionalmente substituído, por exemplo, um piperidinilo opcionalmente substituído, piperazinilo opcionalmente substituído, morfolinilo opcionalmente substituído e tiomorfolinilo opcionalmente substituído. Em alguns exemplos desta forma de realização, R4 é substituído por uma ponte N-heterociclilo. Em alguns exemplos, o anel A e/ou R4 são substituídos por até três substituintes adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxilo, -OR25, -N(R25)2, -C(0)0R25, -C(0)N(R25)2 e combinações dos mesmos; onde cada R25 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo.

Uma forma de realização dos compostos de fórmula (Ia) é um composto de fórmula (Ia), como definido acima, onde: m é 0 ou 1; R2, quando presente, encontra-se na posição meta em relação ao azoto que suporta R1 ; e R5 encontra-se na posição para em relação ao azoto que suporta R1.

Uma forma de realização dos compostos de fórmula (Ia) é um composto de fórmula (Ia), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; e R3, quando presente, encontra-se na posição 5 do anel pirimidinilo.

Uma forma de realização dos compostos de fórmula (Ia) é um composto de fórmula (Ia), como definido acima, onde: m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; R2, quando presente, encontra-se na posição meta em relação ao azoto que suporta R1; R3, quando presente, encontra-se na posição 5 do anel de pirimidinilo; e R5 encontra-se na posição para em relação ao azoto que suporta R1.

Uma forma de realização da invenção é um composto de fórmula (I), como definido acima no Sumário da Invenção, de acordo com a fórmula (Ia-1):

(la-1)

Em que : n é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; R1 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, halogenoalcenilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)0R6, -R9-N(R6)R7 e -R9-OR6;

Cada R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; Cada R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em arilo e heteroarilo, onde o arilo e o heteroarilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8- S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2) , -R8-C(0)R6a, -R8- C (O) OR6a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9' -0R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8- N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0)-R8'N (R6a) R7a, e -R8-N(R6a)- R9'-N (R6a) S (o) 2R7a, em que Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e aralquilo opcionalmente substituído, e em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R 6a e R 7a estejam ligados a um átomo de azoto comum, R 6a e R 7aem conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N- heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído R5 é um N-heterociclilo, em que um átomo de azoto do N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralquinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -Rs-C(0)0R6, -R9-N(R6)R7, -r8-c (0) N (R6) r7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2); e um átomo de carbono no IV-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcenilo, oxo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralquenilo opcionalmente substituído, aralquinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, Cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalquinilo opcionalmente substituído-R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9-N(R6)R7, -R8-C (0)N (R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)pR6 (onde p é 0, 1 ou 2); cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta, numa cadeia alquileno, opcionalmente substituída linear ou ramificada, numa cadeia alcenileno opcionalmente substituída linear ou ramificada e numa cadeia alcinileno opcionalmente substituída linear ou ramificada; e

Cada R9 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa cadeia alquileno opcionalmente substituída linear ou ramificada, numa cadeia alcenileno opcionalmente substituída linear ou ramificada e numa cadeia alcinileno opcionalmente substituída linear ou ramificada;

Desde que pelo menos um dos R5 e um substituinte em R4 seja uma ponte N-heterociclilo.

Dos compostos de fórmula (Ia-1), como apresentados acima, uma forma de realização é um composto selecionado a partir das seguintes fórmulas:

Η H

Em que :

Cada n é Ο, 1 ou 2;

Cada R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6;

Cada R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo;

Cada R4 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em arilo e heteroarilo, onde o arilo e o heteroarilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, (O) R7a,-R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8-N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (O) - R8-N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a)-R9'-N (R6a) S (o) 2R7a, em que Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e aralquilo opcionalmente substituído, e em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um deles independentemente, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo constituído por -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (O) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído, e quando qualquerR6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R 5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9-N(R6)R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2) ;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o qrupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta, uma cadeia alquileno, opcionalmente substituída linear ou ramificada, uma cadeia alcenileno opcionalmente substituída linear ou ramificada e uma cadeia alcinileno opcionalmente substituída linear ou ramificada; e

Cada R9 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa cadeia alquileno opcionalmente substituída linear ou ramificada, numa cadeia alcenileno opcionalmente substituída linear ou ramificada e numa cadeia alcinileno opcionalmente substituída linear ou ramificada;

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto selecionado de entre as fórmulas acima, onde:

Cada n é 0 ou 1;

Cada R4 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí- benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2?-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí- pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-jb] [ 1,4] tiazinilo, imidazo [ 1,2-a] piridinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5íí-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a- tetrahidro-5íí-pirido [2,3-e]pirrolo [1,2-a] [1,4] diazepin-10 (11H)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, líí-pirrolo [2,3-b] piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9'-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9'-OR7a, -R8- N (R6a) C (0) R7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) - R8'N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a)-R9'-N (R6a) S (o) 2R7a, em que ο N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquerR6a e R7a está ligado a um azoto comum, R6a e R 7aem conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno opcionalmente substituído de cadeia linear ou ramificada; e

Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), como definida acima, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-l-A) :

Onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6 ; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo [b] [1,4]oxazinilo, benzo [b] azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí- benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí- benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2?-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí- pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2-b] [1,4]tiazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9- tetrahidro-5íí-pirido [2,3-d] indolilo, 7,8,9, 9a- tetrahidro-5íí-pirido [2,3-e]pirrolo [1,2- a] [1,4] diazepin-10 (11 Jí) -onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, lfl-pirrolo[2,3-d]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N- heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o)-R8- N(R6a)R7a, e -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7 alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0)N (R6)R7, -R8-C (N=R6) N (R6) R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R 6 e cada R 7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; R6a e R7a são, cada um deles, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando R6a ou R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; Cada R 8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno opcionalmente substituído de cadeia linear ou ramificada; e

Cada R 9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6 ; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, ciano, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9- N(R6a)R7a e -R8-N (R6a) -R9-OR7a; R 5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6 e -R8-S(0)tR6 (onde té 1 ou 2);

Cada R6 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; R6a e R7a são, cada um deles, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquerR6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R 8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno opcionalmente substituído de cadeia linear ou ramificada; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4- (6- (N, iC-dime ti lamino) piridin-3-il) -N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (N, iC-dime ti lamino) piridin-3-il) - 5-metil-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (N, iC-dime ti lamino) piridin-3-il) - 5-trif luorometil-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- ( 6- (Λ/, I\/-dime ti lamino) piridin-3-il) - 5-fluoro-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (Λ7, Λ/'-dime ti lamino) piridin-3-il) - 5-fluoro -N- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (Λ7, Λ/'-dime ti lamino) piridin-3-il) - 5-metil -N- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (Λ/', Λ/'-dime ti lamino) piridin-3-il) -N- (4-fluoro-3-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)- 5- etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (2 - (morfolin-4-il)etil) amino-piridin-3-il) -Λ/'- (4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (2- (morfolin-4-il) etil) amino-piridin-3-il) -Λ/'- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-

Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6-(benzilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)- 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6-(benzilamino)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((15,45)- 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N- (3-trifluorometil-4-((15,45)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N- (3-trifluorometil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-cianopiridina-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-cianopiridin-3-il)-N- (3-metil-4((15,4 5)-5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-aminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15, 45) -5-etilcarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4- ( 6-aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15, 45) -5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-etoxipiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-etoxipiridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((15, 45)-5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(4-(1(5,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6-(propilamino)-piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)- 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)etil)amino-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-etilcarbonil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;4-(6-(3-dimetilamino)propilaminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6- (3-metilbutil)aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3,3-dimetilbutil)aminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-metoxietil) (metil)amino-piridin-3-il) -N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6-(propilamino)-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)- 5- metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il) -N((1--(3-cloro-45, 45)-5-(metilsulfonil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il) -N((1--(3-cloro-45, 45)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il) -N((1--(3-metil-45,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N((1--(3-metil-45, 45)-5-ciclopentil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Desta forma de realização, uma outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6 ; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il) -N-(3-fluoro-4-((15,45)-5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-((etilamino)carbonil)-2,5-

Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-(ciclopropil)metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3-fluoro-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il)-N- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina; 5- metil-4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina; 5-metil-4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(3-fluoro- 4- ((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il) -N{ (1- - (3-metil-4f?, 4R- 5- metil-2,5-diazabiciclo)[2,2,1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-trifluorometil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-ciano-4-((15,45)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2 -il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-ciano-4-((15,45)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-ciano-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-ciano-4-((15,45)-5-ciclopentil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4-((15, 45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(dimetilamino)metil-morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-

Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(piperidin-l-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (3-(aminocarbonil)piperidin-l-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-

Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-etilcarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-amidino-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15, 45) - 5-isobutil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- ( 6- (1,4-oxazepan-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-((15,45)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tiamorfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-((15,45)-5-(metilsulfonil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-((15,45)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2 -il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-((15,45)-5-(1-metiletil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-((15,45)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15, 4 5) - 5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4 - (6- ( (1-R, 4 R) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hep tan-5-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6 ; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo constituído por -R8-C(0)R6a, -R8-C (0) 0R6a, -R8-C (0)N(R6a)R7a, -R8-S (0) pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-N (R6a)-R9'-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8- N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0)-R8-N (R6a) R7a e tetrazolilo; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R 6 e R 7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; R6a e R7a são, cada um deles, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando R6a ou R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4- (6-(metilaminocarbonil)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-((morfolin-4-il)carbonil)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.Salbis-TFA; 4- (5- (metil)sulfonilpiridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- ( (2 - (ciclopropilsulfonil)aminoetil)-amino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-

Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (líí-tetrazol-5-il)piridin-3-il) -N- (3-metil-4 ( (IS, 45) - 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (2 - (morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N-(4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (2 - (morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15, 45) - 5-etilcarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(dimetilamino)acetamido)-piridin-3-il) -N-(3-metil-4-((15, 4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4- (5- (1-metiletoxi)carbonilpropil-6-aminopiridin-3-il) -N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6 ; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em naftiridinilo, benzo [b] azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, benzo [b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2?-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] tiazinilo, 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5íí-pirido [2,3- e] pirrolo [ 1,2-a] [ 1,4 ] diazepin-10 (1 líí) -onilo, e 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo e oxo; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7, -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2), e -R8-S (0) 2N (R6) R7 ;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4- (4-me ti 1-3,4-dihidro-25-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-I\7-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4-me til-3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-AT-(3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2- b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-25-pirido[3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- ( (15, 45) - 5- (etilcarbonil) - 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-25-pirido[3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4 - ( (15, 4 5) - 5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4-((IS,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3'-oxo-3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2?-Pirido[3,2-b] [ 1,4 ] oxazina] - 7 ' - il) -ΛΡ- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3'-oxo-3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2?-Pirido[3,2-b] [ 1,4 ] oxazina] - 7 ' - il) -ΛΡ- (3-metil-4-((IS,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- ( (IS, 4S) - 5-(aminossulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-3-il) -N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2- b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-ciano-4-((IS,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-iS- (3-metil-4- ( (1R, 4R) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-fluoro-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3,4-dihidro-2H-pirido [ 3,2 —b ] [l,4]oxazin-7-il)-iS-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3,4-dihidro-2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-77-(3-fluoro-4-((IS,4S)-5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-T7-(3-trifluorometil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2Hbenzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona-6-il) -N-(3-fluoro-4-((15,45)-5-Metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2,4-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 — b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2,4-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 — b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- ( (15, 4 5) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2i7-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2i7-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-trifluorometil-4- ( (15, 45) -2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4-me til-3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2 — i?] [l,4]oxazin-7-il)-A/-(4-((15, 4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidina-2-amina; 4- (4-me til-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 — ±?] [l,4]oxazin-7-il)-i5-(3-metil-4-((15,45)-5-metilsulfonil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-i5-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-3-il) -N-(3-metil-4-((15,45)-5-metilsulfonil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (3-oxo-3,4-dihidro-2íí-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -N- (4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il) -N-(3-metil-4-((15,4 5)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-7-il) -N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-7-il) -N- (3-metil-4-((15,45)-5-metilsulfonil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2- b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4-((15,4 5)-5-(1-metiletil) - 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2- b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-ciclopropil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2- b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-cloro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-25-pirido[3,2- b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-cloro-4-((15, 45) - 5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2- b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- ( (15, 4 5) - 5-ciclopentil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2- b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-b] indol-3-il) -N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-d] indol-3-il) -N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(7,8,9, 9a-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-e] pirrolo [1,2-a] [l,4]diazepin-10 (lli7)-on-3-il)-iS- (3-metil-4 - ( (IS, 4S) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il) -N-(3-ciano-4-((IS,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-7-il) -N- (3-ciano-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -N- (3-ciano-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR 6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é um grupo fenilo substituído por um ou mais substituintes selecionados de entre o grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8- C (0) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8- N (R6a) C (0)-R8-N (R6a) R7a, N- heteroarilo e N-heterociclilo, em que o N-heterociclilo e o N-heteroarilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, -R8-C(0)R6 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 sejam selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4 - (4 - (N, iC-dime ti lamino) fenil) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4 5) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (4 - (N, iC-dime ti lamino) fenil) -N- (3-fluoro-4 - ( (15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(4,5-dihidrotiazol-2-il-carbamoil)fenil)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(morfolin-4-il)fenil)-N- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.Sal de TFA; 4-(4-((metil)aminocarbonilmetil)fenil)-N-(3-metil-4-((15,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-II)fenil)pirimidin-2-amina.Sal de TFA; 4-(4-((ciclopropil)aminocarbonil-metil)fenil)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(5-(4-dimetilamino-fenil)oxazol-2-il)fenil) -N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-N- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-( (piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(metilsulfonilamino)fenil)-N-(3-fluoro-4-((15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(4-(metilsulfonilamino)fenil)-N- ((1-(3-metil-45, 45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(4-(3-ciclopropilureido)fenil)-N- (4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (4 - (1-etoxietil)fenil)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4- (1-etoxietil)fenil)-N- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina;e 4- (4- (trifluorometil)fenil)-N- ((1-(3-metil-45, 45)-5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6 ; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indolilo, indolinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, Ιϋ-pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um, independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, ciano, oxo, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-C (0)N (R6a)R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0)-R8-N (R6a) R7a, arilo, N-heteroarilo e N-heterociclilo, em que o arilo, o N-heterociclilo e o N-heteroarilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo constituído por -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(o)N(R6)R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, -R8-C(0)R6 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-la), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4-(15-indol-6-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4- (15-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -N- (3-metil-4- ( (15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (1/í-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -N- (4-fluoro-3 - ( (15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (15-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -N- (3-metil-4- ( (15, 45) -5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2 -il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (15-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -N- (3-metil-4- ( (15, 45) -5-(ciclopropil)metil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N- (4-((15,4 5)-5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N- (3-metil-4-((IS,4 5)- 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin- 2-amina; 4- (2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N-(3-fluoro-4-((IS, 4S) - 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin- 2-amina; 4- (2-((ciclopropil)carbonilamino)-pirimidin-5-il) -N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(propil)aminopirimidin-5-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(propil)aminopirimidin-5-il)-N-(3-fluoro-4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- ( 6-metoxi-líí-indol-2-il) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (1- (3-clorofenil) -líí-pirazol-4-il) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4S) - 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin- 2-amina; 4-(l-metilbenzimidazol-6-il)-N- (3-metil-4-((IS, 4S) -5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4- (5-ciano-líí-indol-2-il) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (1- (4 — fluorofenil) -líí-pirazol-4-il) -N{ (1-- (3-metil- 4S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-oxoindolin-5-il)-N- (3-metil-4((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(5-(3-metilpiperidin-l-il)pirazin-2-il)-N-(3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dietilamino)tiazol-4-il)-N-(3-metil-4-((15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dietilamino)tiazol-4-il)-N-(3-fluoro-4-((15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (líí-pirrol-3-il) -N- (3-metil-4- ( (15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4- (líí-pirrol-3-il) — AT— (4 — ( (IS, 4S) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (líí-pirrol-3-il) -N- (3-trifluorometil-4- ( (15, 45) -5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-N- (3-metil-4-((15, 45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-N- (3-fluoro-4-((15, 45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (5 - (morfolin-4-il)pirazin-2-il)-N-(3-metil-4-((15,45^-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (5- (morfolin-4-il)pirazin-2-il)-N-(3-fluoro-4-((15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (1- (piridin-4-il) -líí-indol-5-il) -N- (3-metil-4- ( (15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil) pirimidin-2-amina; 4- (1- (piridin-4-il) -líí-indol-5-il) -N- (4-fluoro-3- ( (15, 45) - 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin- 2-amina; 4- (1- (piridin-4-il) -líí-indol-5-il) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4- (1- (piridin-4-il) -líí-indol-5-il) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-isobutil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), como definida acima, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-lb) :

Onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo [b] azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3.4- dihidro-2iS-benzo [b] [ 1,4 ] tiazinilo, 3 ' , 4 ' — dihidrospiro [ ciclobutano-1,2'-pirido[3,2-b] [l,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2iS-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2S- pirido [3,2-jb] [ 1,4 ] tiazinilo, imidazo [ 1,2-a] piridinilo, 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5iT-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a- tetrahidro-5i7-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin- 10 (llíí)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, Ιϋ-pirrolo [2,3-b] piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8- S (0) pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (0) 0R6a, - R8-C (0) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8- N (R6a) C (o)-R8-N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N - heteroarilo e os grupos arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (I-lb), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, ciano, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) R7a e -R8- N (R6a) -R9-OR7a; R6 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, Heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R 6a e R 7a estão ligados a um azoto comum, R 6a e R 7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lb), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((lS,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (propilamino)-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS, 4Sj -5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-dimetilamino)propflaminopfridin-3-il) -N-(3-metil-4-((lS,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;E4-(6 -(2-metoxietil) (metil)amino-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-II)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (I-lb) onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R 6 e R 7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lb), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (1,4-oxazepan-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4-(6-((15,45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lb), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo constituído por -R8-C(0)R6a, -R8-C (0) 0R6a, -R8-C (0)N(R6a)R7a, -R8-S (0) pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-N (R6a)-R9'-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8- N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0)-R8-N (R6a) R7a e tetrazólilo R6 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, Heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lb), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4- (6- ( (2-(ciclopropilsulfonil)aminoetil)-amino)piridin- 3- il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-oxa-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (5-(metil)sulfonflpfridin-3-il)-N-(3-fluoro-4- ((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-(metil)sulfonflpfridin-3-il)-N- (3-trifluorometil-4-((15,45)-5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15, 45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lb), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em naftiridinilo, benzo[b]azepinilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2U-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'— dihidrospiro [ ciclobutano-1,2'-pirido[3,2-jb] [l,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] tiazinilo e 3,4-dihidro-2b-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo e oxo; e R6 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído;

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lb), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2/í-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-7-il) -ΛΓ- (3-metil-4- ( (15,45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4-metil-3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;E4-(3 -oxo-3,4-dihidro-25-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-7-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-Oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lb), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indolilo, indolinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, lh-pirrolo [2,3-jbpiridinil] e tiazolilo, cada um independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, ciano, oxo, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-C (0) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8- N (R6a) C (0)-R8-N (R6a) R7a, arilo, N-heteroarilo e N- heterociclilo, em que o arilo, o N-heterociclilo e o N-heteroarilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8- C(o)N(R6)R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lb), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-(3-meti1-4-( (IS,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4 - (2 - (morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S) - 5- oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como definida acima, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-lc):

Onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí-benzo[b] [1,4 ] tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano- 1,2'-pirido [3,2-jb] [ 1,4] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí- pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6, 7,8,9- tetrahidro-5íí-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5íí-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llíí)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -Rs-C (0) 0R6a, -R8-C (0) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (0)R7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, a N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8- C (0) R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) r7, -r8-c (0) N (R6) r7, -r8- C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2) ;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; R6a e R7a são, cada um deles, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

De acordo com esta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lc), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, ciano, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a e -R8-N (R6a) -R9-OR7a; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, -R8-C(0)R6 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R 6a e R 7a estão ligados a um azoto comum, R 6a e R 7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, Heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lc), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(4-(dimetilamino)fenil)-N-(3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (benzil)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4 - (6- (benzil)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidina-2-amina; 4 - (6- (3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-ilo)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(propilamino)-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7 — trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-dimetilamino)propflaminopfridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano- 3- ilo)Fenil)pirimidin-2-amina;e 4- (6-(2-metoxietil) (metil)amino-piridin-3-il) -N-(3- metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lc), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2- azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (N=R6) N (R6) R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8- S(0)tR6(onde t é 1 ou 2);

Cada R6a e R7a são independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer e R 6 e R 7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lc), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]Nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4-(6-((2 5,6R)-2,6-dimetiImorfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3, 7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lc), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em naftiridinilo, benzo[b]azepinilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2i7-benzo [b] [ 1,4 ] tiazinilo, 3 ' , 4 ' — dihidrospiro [ ciclobutano-1,2'-pirido[3,2-b] [l,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2fí-pirido [3,2-jb] [ 1,4 ] tiazinilo e 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo e oxo; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7, -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2), e -R8-S (0) 2N (R6) R7;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lc), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4 - (3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 —b ] [l,4]oxazin-7-il)-N-(3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan- 3-il)fenil)pirimidin-2-amina;E4-(2 , 2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [ 1,4] oxazin-7-il) -ΛΓ- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como definida acima, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-ld):

Onde : n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí-benzo[b] [1,4 ] tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano- 1,2' -pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí- pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo [ 1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9- tetrahidro-5/í-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llíí)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e —R8—N (R6a) —R9—N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N- heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C (0) R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -r8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2) ;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R 6a e R 7a estão ligados a um azoto comum, R 6a e R 7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-ld), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, ciano, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a e -R8- N (R6a) -R9-OR7a; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, -R8-C(0)R6 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-l-D), como definido acima, o qual é 4-( 6-aminopiridin-3-il)-ΛΓ-(4-(8-metil-3, 8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-ld), como apresentado acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2- azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-ld), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; e 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(8- metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- il)fenil)Pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-ld), como apresentado acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo constituído por -R8-C(0)R6a, -R8-C (0) 0R6a, -R8-C (0)N(R6a)R7a, -R8-S (0) pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-N (R6a)-R9'-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8- N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0)-R8-N (R6a) R7a e tetrazólilo R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R 6a e R 7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-ld), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N- (4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(8- metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- il)fenil)pirimidin-2-amina; e

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-ld), como apresentado acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em naftiridinilo, benzo[b]azepinilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2fí-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'— dihidrospiro [ ciclobutano-1,2'-pirido[3,2-b] [l,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2fí-pirido[3,2-b] [ 1,4]tiazinilo e 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo e oxo; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7, -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2), e -R8-S (0) 2N (R6) R7;

Cada R6 e cada R7 seja selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R 6 e R 7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-ld), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-7-il) -ΛΓ- (4-(8-Metil-3, 8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2i3-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-7-il) -ΛΓ- (3-metil-4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como definida acima, é um composto de acordo com a fórmula (IA-1E):

Onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2i7-benzo[b] [1,4 ] tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano- 1,2' -pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazinilo, 3,4-dihidro-2i7- pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6, 7,8,9- tetrahidro-5íí-pirido [2,3-jb] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llíí)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a) -R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e —R8—N (R6a) —R9—N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; R6a e R7a são, cada um deles, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R 6a e R 7a estão ligados a um azoto comum, R 6a e R 7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno opcionalmente substituída linear ou ramificado.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-le) onde: R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, ciano, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8- N (R6a)-R9-N (R6a) R7a e -R8-N (R6a)-R9-OR7a ; e

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-l-E), como definido acima, o qual é 4-(6-cianopiridina-3-il)-Λ/-(3-metil-4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-le), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-l-E), como definido acima, o qual é 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(3-metil-4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como definida acima, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-l-F):

Onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí-benzo[b] [1,4 ] tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano- 1,2'-pirido[3,2-b] [ 1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H- pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo [ 1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9- tetrahidro-5i7-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro- 5i7-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llH)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e os grupos arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; R6a e R7a são, cada um deles, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R 6a ou R 7a estão ligados a um azoto comum, R 6a e R 7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lf), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por -R8-OR6a;

Ou R4 é piridinilo substituído por um A/-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2- azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, onde ο N-heterociclilo é opcionalmente substituído por -C(0)R6; e Cada R 6 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R 6 e R 7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; R6a é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído; e R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lf), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-{{R)-1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N( (--(3-metil-45fenil)-1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il))Pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lf), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indolilo, indolinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, lh-pirrolo [2,3-b] piridinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo e tiazolilo, cada um, independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, ciano, OXO, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-C (0) N (R6a) R7a, -R8- N (R6a) C (0)R7a, -R8-N (R6a) S (o) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o)-R8' N(R6a)R7a, arilo, N-heteroarilo e N-heterociclilo, em que o arilo, o N-heterociclilo e o N-heteroarilo estão cada um deles independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, -R8-C(0)R6 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R 6a e R 7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lf), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4-(2-oxoindolin-5-il)-N- (3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; (1-metilbenzimidazol-6-il)-N-(3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-N-(3-meti1-4-(1,4— diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-Amina;e 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-7-il) -ΛΓ- (3-metil-4-(1,4 — diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como definida acima, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-lg):

Onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo [ 1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9- tetrahidro-5i7-pirido [2,3-d] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llH)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-d]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e —R8—N (R6a) —R9—N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e os grupos arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e num alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Numa forma de realização, o composto tem a fórmula (Ia-lg), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2- azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo facultativamente substituído;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lg), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,4— diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4-(6-((IS, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin- 3-il)-N- (3-metil-4-(l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lg), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo constituído por -R8-C(0)R6a, -R8-C (0) 0R6a, -R8-C (0)N(R6a)R7a, -R8-S (0) pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-N (R6a)-R9'-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8- N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0)-R8-N (R6a) R7a e tetrazólilo; R6 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; R6a e R7a são, cada um deles, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e num alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lg), como definido acima, o qual é 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil) fenil) -N-(3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lg), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em naftiridinilo, benzo[b]azepinilo,benzo[b] [1,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2U-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4' — dihidrospiro [ ciclobutano-1,2-pirido[3,2-b] [l,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2U-pirido[3,2-b] [1,4]tiazinilo e 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo e oxo; e R6 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalquinilo opcionalmente substituído.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lg), como definido acima, o qual é 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 —jb] [1,4] oxazin-7-il) -N- (3-metil-4- (1,4 — diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como definida acima, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-lH):

Onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2i7-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2- b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo [1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9- tetrahidro-5i7-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5íí-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llH)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a) -R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (0)R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e —R8—N (R6a) -R9-N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N heteroarilo e os grupos arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; R6a e R7a são, cada um deles, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e num alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Numa forma de realizarão, o composto tem a fórmula (Ia-lh), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 seja selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lh), como definido acima, o qual é 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-Af-(3-metil-4 - ( (15, 4.R) -2-azabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lh), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em naftiridinilo,benzo[b]azepinilo,benzo[b] [l,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2fí-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3 ' ,4 ' — dihidrospiro [ ciclobutano-1,2?-pirido[3,2-jb] [l,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2fí-pirido[3,2-b][1,4]tiazinilo e 3,4-dihidro-2/í-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo e oxo; e R6 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, Heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalquinilo opcionalmente substituído.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lh), que é 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 — jb] [l,4]oxazin-7-il) -N- (3-metil-4- ( (lS,4R)-2-azabiciclo[2.2.1] hep t an-2 -il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como definida acima, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-l-I):

Onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b][1,4]tiazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9- tetrahidro-5íí-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5íí-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llH)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H- pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e —R8—N (R6a) —R9—N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N -heteroarilo e os grupos arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, - R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8- C (O) R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (O)N (r6)r7, -r8- C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S (O) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2) ;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N- heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e num alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-li), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo facultativamente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-li), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4--3-metil(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1] 5-il-heptan)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4--3-metil(2- metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]-6- ilheptan)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina; e 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-li), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em naftiridinilo, benzo[b]azepinilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2U-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'- dihidrospiro [ ciclobutano-1,2?-pirido[3,2-jb] [l,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] tiazinilo e 3,4-dihidro-2i3-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo e oxo; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7, -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2), e -R8-S (0) 2N (R6) R7 ;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-li), como definido acima, selecionado do grupo que consiste em: 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i3-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N-(4-(2-Metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina; e 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N-(4-(2-Metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como acima estabelecido, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-1j):

Onde n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2i7-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo [1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9- tetrahidro-5i7-pirido [2,3-d] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llH)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-d]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e —R8—N (R6a) —R9—N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N heteroarilo e os grupos arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C (o) R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e num alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lj), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2- azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo facultativamente substituído;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 seja selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lj), como definido acima, o qual é 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4 - ( (6R, 95) -6, 9-metanooctahfdro-líí-pirido [1,2 — a]pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lj), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em naftiridinilo, benzo [b] azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo[b]azepinilo, benzo[b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-25-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano- 1,2?-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazinilo, 3,4-dihidro-25- pirido [3,2-b] [ 1,4 ] tiazinilo e 3,4-dihidro-25-pirido [3,2-b] [ 1,4]oxazinilo, cada um opcionalmente substituído por um Ou mais substituintes selecionado independentemente do grupo que consiste em alquilo e oxo; e R6 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lj) selecionado do grupo que consiste em: 4 - (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-25-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il)-N-(3-metil-4-((6R,95-6,9-metanooctahfdro-1) H-pirido[l,2-a]pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-7-il) -17- (3-metil-4 - ( (65, 95) - 6, 9-metanooctahidro-líí-pirido [1,2-a]pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-25-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -77- (3-metil-4 - ( (65, 95) - 6, 9-metanooctahidro-líí-pirido [1,2 — a] pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como definida acima, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-lk):

n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2H- benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-25-pirido [3,2- b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2- b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo [1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9- tetrahidro-5i7-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llH)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H- pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e —R8—N (R6a) —R9—N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N heteroarilo e os grupos arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8- C (O) R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (O)N (r6)r7, -r8- C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S (O) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2) ;

Cada R6 e cada R 7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e num alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lk), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em - -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo facultativamente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lk), que é 4 — (6 — (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-ciano-4-(3,9-diazabiciclo[3.3.2]decan-10-on-3-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-lk), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em naftiridinilo, benzo [b] azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí- benzo [b] azepinilo, benzo [b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-benzo[b] [ 1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [1,4]tiazinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5R-pirido[2,3- b] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5íí-pirido [2,3- e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepin-10(11H) -onilo, e 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo e oxo; R 5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R 6 e R 7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e

Cada R8 seja selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-l-k), que é 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 — ±?] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-ciano-4 - (3,9-diazabiciclo[3.3.2]decan-10-on-3-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como acima estabelecido, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-11):

Onde n é 0 ou 1 ; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano- 1,2?-pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí- pirido[3,2-jb] [1,4] oxazinilo, 3,4- dihidro-2íí-pirido [3,2 — b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6, 7,8,9- tetrahidro-5íí-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5/í-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llH)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e —R8—N (R6a) —R9—N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e os grupos arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C (0) R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -r8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2) ;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e num alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-11), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, ciano, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9' -N(R6a)deR7a e -R 8 -N (R6a)-R9' -0R7a; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, -R9'-N(R6)R7 e heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 seja selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído, e quando qualquer R6a e R7a estão ligados a um azoto comum, R6a e R7a em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, podem formar um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e num alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-11) selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(3-(dimetilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)Pirimidin-2-amina;e 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-4- (3-(morfolin-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-1 1), como definido acima, onde: n é 0 ou 1; R2a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2- azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C (o) R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo facultativamente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, -R 9' -N (R 6) R 7 e heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 seja selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e num alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-11) selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(3- (morfolin-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(3-(dimetilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)Pirimidin-2-amina.

Dos compostos de fórmula (Ia-1), tal como definida acima, uma outra forma de realizarão i^um composto, onde: n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; R1 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio ou alquilo; R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é heteroarilo opcionalmente substituído por um ponte N-heterociclilo, em que a ponte N- heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5 é um N-heterociclilo não em ponte, em que um átomo de azoto do N-heterociclilo não em ponte é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9'- N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2); e em que um átomo de carbono na ponte não- N- heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8- S(0)pR6 (Onde p é 0, 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e num alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-1), onde: n é 0 ou 1; m é 1 ; R1 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio ou alquilo; R2 é um grupo alquilo; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por uma ponte N-heterociclilo, em que a ponte iC-heterocíclico é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; e R5 é um N-heterociclilo não em ponte selecionado a partir do grupo que consiste em piperazinilo, piperidinilo e morfolinilo.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-1) selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2 -il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)pirimidin-2-amina;e 4-(6-((15,45)-5-(4-fluorofenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-N-(3-Metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização da invenção é um composto de fórmula (Ia) , como definido acima no Sumário da Invenção, de acordo com a fórmula (Ia-2):

(la-2)

Onde: n é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; R1 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, halogenoalcenilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)0R6, -R9'- N(R6)R7 e -R9'-OR6;

Cada R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6;

Cada R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em arilo e heteroarilo, onde o arilo e o heteroarilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N- heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R 8 -0R6a, -R8-S(0)pR6a (em que p éO,l ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (0) 0R6a, -R8- C (0) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9' -N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9'-OR7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8- N (R6a) C (0)-R8'N (R6a) R7a, e -R 8 -N (R 6a) -R 9' -N (R 6a) S (o) 2 R 7a, onde Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e aralquilo opcionalmente substituído, e em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8- C(o)N(R6)R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5 é um N-heterociclilo, em que um átomo de azoto no N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C (0) R6, -R8-C(0)0R6, -R9-N(R6)R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -r8-C(=NR6)N(R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2); e um átomo de carbono no N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalquinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C (0) R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -r8-S (0) 2N (R6)R7, e -R8-S (0) PR6 (onde p é 0, 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e

Cada R9 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e um alcinileno de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído;

Desde que pelo menos um R5 e um substituinte de R4 seja uma ponte N-heterociclilo;

Dos compostos de fórmula (Ia-2), como definida acima, uma forma de realização é um composto selecionado a partir do seguinte: , and

Onde :

Cada n é 0, 1 ou 2;

Cada m é 0, 1 ou 2;

Cada R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6;

Cada R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo;

Cada R4 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em arilo e heteroarilo, onde o arilo e o heteroarilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9-N(R6a), R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8-N (R6a) C (O) R7a, -R8- N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (O)-R8-N (R6a) R7a, e -R8-N(R6a)-R9- N (R6a) S (o) 2R7a, em que Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e aralquilo opcionalmente substituído, e em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8- C(o)N(R6)R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente cicloalquilalcenilo substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C (0) R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -r8-C(=NR6)N(R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2) ;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e

Cada R9 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto selecionado de entre as fórmulas acima onde:

Cada n é 0 ou 1;

Cada m é 0 ou 1;

Cada R4 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5- tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí- benzo[b] [1,4 ] tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano- 1,2' -pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí- pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6, 7, 8, 9- tetrahidro-5íí-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a-5- tetrahidroíí-pirido [2,3-e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazepin-10(11H)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, lfl-pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N- heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8- S (O) pR6a (em que p é 0, 1 ou 2) , -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8-N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R?a, -R8- N (R6a) C (o)-R8-N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, a N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização dos compostos de fórmula (Ia-2), tal como acima estabelecido, é um composto de acordo com a fórmula (Ia-2a):

(Ia-2a) n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí-benzo[b] [1,4 ] tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano- 1,2' -pirido [3,2-b] [ 1,4] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí- pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2- b] [ 1,4]tiazinilo, imidazo [ 1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9- tetrahidro-5/í-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-e]pirrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-10 (llH)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8- N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) , R7a, -R8-N (R6a)-R9-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o) -R8-N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) S (o) 2R7a, onde o N-heterociclilo, ο Ν heteroarilo e os grupos arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C (0) R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0)N (r6)r7, -r8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2) ;

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Desta forma de realização, uma forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a), onde: n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, ciano, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a e -R8- N (R6a) -R9-OR7a; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, -R8-C(0)R6 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2); e

Cada R6 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a) selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N- (6-((15,45piridin)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(5-metil-6-((15, 4 5) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina;e 4-(6-aminopiridin-3-il)-N- (5-metil-6-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Piridin-3-il)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a), onde: n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um N-heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazepanilo, 5-oxa-2- azabiciclo[2.2.1]heptanilo e tiamorfolinilo, em que o N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo facultativamente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, opcionalmente Aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a) selecionado do grupo que consiste em: 4- (6- (4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il)-N-(6-((15, 45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(5-meti1-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(6-((15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4- (6- (4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il)-N-(5-metil-6-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(5-metil-6-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(5-metil-6-((15, 4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(6-((15,45)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin- 3-il)-N- (5-metil-6-((15,45)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a), onde: n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é piridinilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo constituído por -R8-C(0)R6a, -R8-C (0) 0R6a, -R8-C (0)N(R6a)R7a, -R8-S (0) pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-N (R6a)-R9'-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8- N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0)-R8-N (R6a) R7a e tetrazólilo; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído;

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a) selecionado do grupo que consiste em: 4-(6-(metilcarbonilamino)piridin-3-il) -N-(6-((15,45piridin)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-il)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (2 - (morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N-(5-metil- 6-((15,45)-5-metil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-N-(5-metil-6-((15, 45) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina;E4-(6 -(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N- (5-metil-6-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a), onde: n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em naftiridinilo, benzo[b]azepinilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2fí-benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'— dihidrospiro [ ciclobutano-1,2'-pirido[3,2-b] [l,4]oxazinilo, 3.4- dihidro-2fí-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] tiazinilo e 3,4-dihidro-2h-pirido[3,2-b] [1,4]oxazinilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo e oxo; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)R6, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 ,-R8-S (0) tR6 (onde t él ou 2), e -R8-S (0) 2N (R6) R7;

Cada R6 e cada R7 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; e Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a) selecionado do grupo que consiste em: 4- (4-me ti 1-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-I\7-(5-metil-6-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina;e 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-25-pirido[3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (5-metil-6-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a), onde: n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é um grupo fenilo substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-C (0) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0)-R8-N(R6a)R7a, N-heteroarilo e N-heterociclilo, em que o N-heterociclilo e o N-heteroarilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (0) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, -R8-C(0)R6 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R 7a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído; e

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a) selecionado do grupo que consiste em: 4-(4-(dimetilamino)fenil)-N-(6-((15, 45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)Pirimidin-2-amina; 4-(4-(dimetilamino)fenil)-N- (5-metil-6-((15,45)-(5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Piridin-3-il)pirimidin-2-aminae 4- (4- (3-ciclopropilureido)fenil)-N- (5-metil-6-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Piridin-3-il)pirimidin-2-amina.

Outra forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a), onde: n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indolilo, indolinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, e tiazolilo, cada um independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, ciano, OXO, -R8-OR6a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-C (0) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) C (0)R7a, -R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0)-R8' N(R6a)R7a, arilo, N-heteroarilo e N-heterociclilo, em que o arilo, o N-heterociclilo e o N-heteroarilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (0) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, -R8-C(0)R6 e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2);

Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído;

Cada R6a e R7a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído; e

Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

Uma forma de realização específica desta forma de realização é um composto de fórmula (Ia-2a) selecionado do grupo que consiste em: 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-N- (6-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(5-(morfolin-4-il)pirazin-2-il)-N-(6-((15,45)-5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina;e 4- (1- (piridin-4-il) -líí-indol-5-il) -N- (5-metil-6- ( (15, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina.

Em algumas formas de realização dos compostos da invenção, n é 0 ou 1.

Em algumas formas de realização dos compostos da invenção, m é 0 ou 1.

Em algumas formas de realização dos compostos da invenção, Y é=C (R6)

Em algumas formas de realização dos compostos da invenção Y é=N- .

Em algumas formas de realização dos compostos da invenção, R1 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)0R6, -R9'-N(R6)R7 e -R9'- OR6;

Em algumas formas de realização dos compostos da invenção, R5 é um N-heterociclilo, em que um átomo de azoto no N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8- S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2); e um átomo de carbono no N-heterocíclico é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, halo, haloalquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(0)N(R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8- S(0)pR6(onde p é 0, 1 ou 2).

Em certas formas de realização dos compostos da invenção, cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, halogenoalcenilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído.

Numa forma de realização, os compostos de fórmula (Ia) são selecionados do grupo que consiste em: 4-(6-(N, N-dimetilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(N, N-dimetilamino)piridin-3-il)-5-metil-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (N, N-dimetilamino)piridin-3-il)-5-trifluorometil-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6-(N, N-dimetilamino)piridin-3-il)-5-fluoro-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(N, N-dimetilamino)piridin-3-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4- (5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(N, N-dimetilamino)piridin-3-il)-5-metil-N-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(N, N-dimetilamino)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (4-me ti 1-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 —b ] [l,4]oxazin-7-il)-I\7-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4-me ti 1-3,4-dihidro-2í/-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-F/-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (4-fluoro-3(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (5 - (4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4 - (N, Λ/'-dime ti lamino) fenil) -N(3- metil-4- (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-Amina; 4- (4 - (N, Λ/'-dime ti lamino) fenil) -Λ/'- (3-fluoro-4 - (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2í/-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-7-il) -Λ/'- (3-fluoro-4 - (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (líí-indol-6-il) -N- (3-metil-4 - (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (l/í-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -N- (3-metil-4- (5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4- (líí-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -Λ/'- (3-fluoro-4 - (5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-((etilamino)carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2 -il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-2\P- (3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-2\P- (3-metil-4-(5-(etilcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- (5 - (metilsulfonil) -2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-77- (3-metil-4- (5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3'-oxo-3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2?-Pirido[3,2-b] [l,4]oxazina]-7'-il)-i7- (3-Metil-4- (5-me til-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3'-oxo-3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2?-Pirido[3,2-b] [ 1,4 ] oxazina] - 7 ' - il) -ΛΡ- (3-Metil-4- (5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (lfl-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -N- (3-metil-4- (5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (lfl-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -N- (3-metil-4- (5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (líí-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -N- (3-metil-4- (5-(ciclopropil)metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-(ciclopropil)metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-II)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- (5 - (ami nos suit onil) -2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3-fluoro-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (2 - (morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N-(4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2- (morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N- (3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N-(4--3-metil(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]-2-ilheptan)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N- (4-fluoro-3(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(2-((ciclopropil)carbonilamino)-pirimidin-5-il) -N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(4-(4,5-dihidrotiazol-2-il-carbamoil)fenil)-W(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil-)Pirimidin-2-amina; 4-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4- (morfolin-4-il)fenil)-N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;TFA; 4-(4-((metil)aminocarbonilmetil)fenil)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina;TFA; 4-(4-((ciclopropil)aminocarbonil-metil)fenil)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin2-amina; 4-(6-(metilaminocarbonil)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-3-il) -N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina.SaldeTFA; 4-(5-((morfolin-4-il)carbonil)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-II)fenil)pirimidin-2-amina.É um sal de TFA; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-ciano-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 5- metil-4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 5-metil-4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)etil)amino-piridin-3-il) -N-(4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)etil)amino-piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4 - (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2il-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-77- (3-metil-4- (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2- b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (4-fluoro-3(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3- il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6- (ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (6-(ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-(5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (benzil)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (benzil)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]Nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(4-(dimetilamino)fenil)-N- (3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2 — ±?] [l,4]oxazin-7-il)-I\/-(3-metil-4-(5-metil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-7-il) -N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 — ±?] [l,4]oxazin-7-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 — i?] [l,4]oxazin-7-il)-N-(3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (benzil)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5, 7-trimetil- 3.7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4 - (6- (benzil)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil- 3.7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidina-2-amina; 4-(2-(propil)aminopirimidin-5-il)-N- (3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(propil)aminopirimidin-5-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N-(3-trifluorometil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (5- (metil)sulfonilpiridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N- (3-trifluorometil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-trifluorometil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 — ±?] [l,4]oxazin-7-il)-N-(3-trifluorometil-4-(5-meti1-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- ( (2 - (ciclopropilsulfonil)aminoetil)-amino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- ( (2 - (ciclopropilsulfonil)aminoetil)-amino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-II)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (5- (metil)sulfonilpiridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-(metil)sulfonilpiridin-3-il)-N- (3-trifluorometil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(4-(5-(4-dimetilamino-fenil)oxazol-2-il)fenil)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-II)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (l-metoxi-6íí-indol-2-il) -N- (4--3-metil (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-ilheptan)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (1- (3-clorofenil)-lU-pirazol-4-il)-N- (3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(l-metilbenzimidazol-6-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (l-ciano-5íí-indol-2-il) -N- (4--3-metil (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-ilheptan)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (1- (4 — fluorofenil) -líí-pirazol-4-il) -N- (3-metil-4- (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6-cianopiridina-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-cianopiridina-3-il)-N- (3-metil-4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-oxoindolin-5-il)-N- (3-metil-4(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (5-cianopiridin-3-il)-N- (3-metil-4(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (líí-tetrazol-5-il) piridin-3-il) -N- (3-metil-4 (5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-ciano-4-(5-acetil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-ciano-4-(5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-ciano-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-ciano-4-(5-ciclopentil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-oxoindolin-5-il)-N-(3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; (l-metilbenzimidazol-6-il)-N-(3-metil-4-(1,4— diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-N- (3-metil-4-(1,4 — diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-Amina; 4-(2Hbenzo[b] [1,4]oxazin-3(4H) -ona-6-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2,4-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 — b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2,4-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 — b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-(3-metilpiperidin-l-il)pirazin-2-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2,1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(4-( (piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(4 - (metilsulfonilamino)fenil)-N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(metilsulfonilamino)fenil)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-77-(4 - (5-Metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4- (3-ciclopropilureido)fenil)-N- (4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (2 - (morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il) -N-(4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4- (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-etilcarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-etilcarbonil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metilsuifoni1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- ( 6-(2-(dimetilamino)acetamido)-piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il) -N-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4-(8-metil-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N- (4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\/-(4 - (8-Metil-3, 8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-(8-metil-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,4— diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(1,4 — diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-N- (3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-il)fenil)pirimidin-2-Amina; 4-(2-(dietilamino)tiazol-4-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dietilamino)tiazol-4-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\/- (3-metil-4- (8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (6- (metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (líí-pirrol-3-il) -N- (3-metil-4- (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (líí-pirrol-3-il) -N- (4- (5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (líí-pirrol-3-il) -N- (3-trifluorometil-4- (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-trifluorometil-4-(2,5 — diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-etoxipiridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-etoxipiridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-(morfolin-4-il)pirazin-2-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(5-(morfolin-4-il)pirazin-2-il)-N- (3-fluoro-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (4- (1-etoxietil)fenil)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4- (1-etoxietil)fenil)-N- (4-fluoro-3(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4-metil-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-7-il) -N-(4 - (5-metil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-N-(4--3-metil(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-ilheptan)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6- (propilamino)-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-(dimetilamino)metil-morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(piperidin-l-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-(aminocarbonil)piperidin-l-il)piridin-3-il) -N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (4-me ti 1-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-2\P-(3-metil-4-(5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4--3-metil(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]-2-ilheptan)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4-me til-3,4-dihidro-2i7-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-A/-(3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-etilcarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4 - (6- (2 - (morfolin-4-il)etil)amino-piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-etilcarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-dimetilamino)propilaminopiridin-3-il)-N-(4--3-metil(5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-ilheptan)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-amidino- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina.SaldeTFA; 4 - (6- (3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(3-metil-4 - (5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-Il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(propilamino)-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-dimetilamino)propilaminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (1,4-oxazepan-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-isobutil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- ( 6- (1,4-oxazepan-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2- amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- (1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2- b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-77-(3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-ilo)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-((25,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(propilamino)-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin- 2-amina; 4-(6-(3-dimetilamino)propilaminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-ilo)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6- (2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6- (5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(3-metilbutil)aminopiridin-3-il)-N- (4--3-metil(5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-ilheptan)fenil)pirimidin-2- amina; 4- ( 6-(3,3-dimetilbutil)aminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-metoxietil)(metil)amino-piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-metoxietil) (metil)amino-piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(2-metoxietil)(metil)amino-piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- (2- azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-aminae4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2 -b] [l,4]oxazin- 7-il)-N- (3-metil-4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)Pirimidin-2-amina(68:31); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4--3-metil(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]5-il- heptan)fenil)pirimidin-2-aminae4-(6-(morfolin-4-il)piridin- 3-il)-N- (3-metil-4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-Il)fenil)pirimidin-2-amina(85:15); 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N-(4-(2-Metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\/-(4 - (2-Metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tiamorfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (1- (piridin-4-il) -líí-indol-5-il) -N- (3-metil-4- (5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (1- (piridin-4-il) -líí-indol-5-il) -N- (3-fluoro-4- (5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (1- (piridin-4-il) -líí-indol-5-il) -N- (3-metil-4- (5-etil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (1- (piridin-4-il) -líí-indol-5-il) -N- (3-metil-4- (5-isobutil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-3-il) -N-(3-metil-4-(5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(propilamino)-piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -N- (4- (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(5-Meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i3-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il) -N-(3-metil-4-(5-Metilsulfonil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-7-il) -N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-7-il) -N- (3-metil-4-(5-metilsuifonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il) -N- (3-metil-4- ( 6, 9-metanooctahidro-líí-pirido [1,2 — a] pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(6, 9-metanooctahidro-líí-pirido [l,2-a]pirazin-2-II)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2- b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(5-(1-metiletil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2- b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-cloro-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3, 2- b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-cloro-4-(5-(metilsulfonil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-77- (3-metil-4 - (5-ciclopentil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-2\P- (3-metil-4- (5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-2\P- (3-metil-4-(1,4- diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(5-(1-metiletoxi)carbonilpropil-6-aminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-cloro-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-N- (3-metil-4-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-(5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-(5 - (metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-(5-acetil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-(5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-ciclopentil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-cloro-4-(5-(1-metiletil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(5-(metilsulfonil) -2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-5ii-pirido [2,3-b] indol-3-il) -N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-5íí-pirido [2,3-b] indol-3-il) -N- (3-metil-4 - (5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (4- (trifluorometil)fenil)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(7,8,9, 9a-tetrahidro-5íí-pirido [2,3-e] pirrolo [1,2-a] [l,4]diazepin-10{11H) -on-3-il)-N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il) -N-(3-ciano-4-(5-Meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-7-il) -N- (3-ciano-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -N- (3-ciano-4- (5-metil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -N- (3-metil-4-(5-metil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,4— diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-7-il) -17- (3-metil-4 - (6, 9-metanooctahidro-líí-Pirido [l,2-a]pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -77- (3-metil-4 - (6, 9-metanooctahidro-líí-pirido [l,2-a]pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] heptan-5-il) piridin-3-il) -17-(3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]Nonan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-17-(3-ciano-4-(3, 9-diazabiciclo[3.3.2]decan-10-on-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-7-il) -17- (3-ciano-4 - (3, 9- diazabiciclo[3.3.2]decan-10-on-3-il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(3-(dimetilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(3- (morfolin-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-4- (3-(morfolin-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)fenil)pirimidin-2-amina; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(3-(dimetilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N- (6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4 - ( 6- (metilcarbonilamino) piridin-3-il) -17- (4 - (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(4-(dimetilamino)fenil)-N- (6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4- (6- (4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il)-N-(6-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(6-(5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(5-metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)Pirimidin-2-amina; 4-(4-(dimetilamino)fenil)-N- (5-metil-6-((5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin2-amina; 4- (6- (4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il)-N-(5-metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (5-metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4- (4-metil-3,4-dihidro-2ii-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-7-il) -N-(5-metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-W-piridin(5-metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(4-(t-butilcarbonilamino)fenil)-N- ((5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il-6-5-metil)pirimidin-2-amina; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N-(5-metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4-(4-(3-ciclopropilureido)fenil)-N- ((5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il-6-5-metil)pirimidin-2-amina; 4 - (6- (2 - (morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N-(5-metil- 6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4- ( 6-aminopiridin-3-il)-N- (5-metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin2-amina; 4-(6- (acetamido)piridin-3-il)-N- (5-metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)Pirimidin-2-amina; 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N-(5-metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)Pirimidin-2-amina; 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-N- (6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina; 4- (5 - (morfolin-4-il)pirazin-2-il)-N-(6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)Pirimidin-2-amina; 4- (1- (piridin-4-il) -líí-indol-5-il) -N- (5-metil-6- (5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin- 2-amina;e 4-(6-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin-3-il)-N-(5-metil-6-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina.

Entende-se que as várias formas de realização dos compostos da invenção, tal como acima se descreve, não abrangem compostos que tenham sido especificamente divulgados em publicações anteriores, incluindo revistas cientificas, patentes e pedidos de patente publicados.

Outro aspeto da invenção são composições farmacêuticas compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como apresentada acima no Sumário da Invenção, como um estereoisómero isolado ou uma sua mistura, ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em particular, algumas formas de realização das composições farmacêuticas da invenção compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de realização de um composto de fórmula (Ia), conforme estabelecido acima.

Outro aspeto da invenção relaciona-se com compostos para utilização num método de tratamento de doenças ou afeções associadas à atividade de JAK2 num mamifero, utilizando os compostos e as composições farmacêuticas da invenção. Uma forma de realização dos compostos para utilização nos métodos da invenção aqui revelada consiste na administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (Ia), como definida acima, a um mamifero, de preferência um ser humano que dele necessite. Outra forma de realização dos compostos para utilização nos métodos da invenção aqui revelados, são métodos de tratamento de doenças ou afeções associadas à atividade de JAK2 num mamifero em que a doença ou afeção sejam leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, rejeição de transplante, aplicações de transplante de medula óssea, doenças autoimunes, inflamação, doenças mieloproliferativas, policitemia vera, trombocitémia essencial e mielofibrose primária.

Entende-se que qualquer forma de realização dos compostos da invenção, como definido acima, e qualquer substituinte especifico aqui estabelecido para um n, m, R1, R2, R3, R4, R5 ou Y especifico, nos compostos da invenção, como definidos acima, pode ser combinada independentemente com outras formas de realização e/ou substituintes de compostos da invenção para formar formas de realização das invenções não especificamente apresentadas acima. Além disso, no caso de se apresentar uma lista de substituintes para qualquer grupo específico de R ou Y numa forma de realização e/ou reivindicação específica, entende-se que cada substituinte individual pode ser excluído da forma de realização específica e/ou reivindicação e que a restante lista de substituintes será considerada como estando no âmbito da invenção.

Nas secções seguintes descrevem-se em maior detalhe as formas de realização específicas da invenção.

UTILIDADE E TESTE DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos de pirimidina-2-amina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como se descreve acima no Sumário da Invenção, para utilização no tratamento de doenças ou afeções, como aqui se descreve. A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças ou afeções em que a focagem na via de JAK ou na inibição das cinases JAK, particularmente JAK2, podem ser terapeuticamente úteis. Isto inclui doenças ou afeções em que a função dos linfócitos, macrófagos ou mastócitos está envolvida. Por conseguinte, doenças ou afeções especialmente associadas com a atividade de JAK2, são as doenças ou afeções em que a focagem na via de JAK ou na inibição das cinases JAK, particularmente JAK2, pode ser terapeuticamente útil, incluem, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, rejeição de transplantes (por exemplo, rejeição de transplantes de ilhotas do pâncreas), afeções do transplante de medula óssea (por exemplo, doença do enxerto contra hospedeiro), doenças auto-imunes (por exemplo, artrite reumatóide), inflamação (por exemplo, asma, etc) , doenças mieloproliferativas (DMP) (por exemplo, policitemia vera (PV), trombocitémia essencial (TE) e mielofibrose primária (MFP)), e outras doenças ou afeções aqui descritas em maior detalhe ou que são conhecidas do especialista como estando associadas com a atividade de JAK2.

Como referido anteriormente, podem tratar-se numerosas doenças ou afeções utilizando os compostos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas compreendendo os compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Como é reconhecido pelo especialista, "tratamento" é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Para os objetivos desta invenção, os resultados benéficos ou desejados podem incluir um ou mais dos seguintes: alívio ou melhoria de um ou mais sintomas; diminuição do grau de uma afeção, incluindo uma doença; estabilização (isto é, não piorar) do estado de uma afeção, incluindo doenças; prevenção da propagação da doença; adiamento ou abrandamento de uma afeção, incluindo, da progressão da doença; melhoria ou atenuação da afeção, incluindo, do estado da doença; e remissão (parcial ou total); em cada caso sendo detetável ou indetetável. Preferem-se compostos que sejam potentes e possam ser administrados localmente em doses muito baixas, minimizando assim os efeitos adversos sistémicos.

Os compostos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, aqui descritos, são inibidores potentes e seletivos das cinases JAKs, e particularmente seletivos para vias de sinalização de citocinas contendo JAK2. Em consequência desta atividade, os compostos podem ser usados numa variedade de contextos, in vitro, in vivo e ex vivo, para regular ou inibir a atividade da JAK cinase, sinalizar cascatas em que as cinases JAKs atuam, e as respostas biológicas efetuadas por tais Cascatas de sinalização. Por exemplo, numa forma de realização, os compostos podem ser utilizados para inibir a JAK cinase, in vitro ou in vivo, em virtualmente qualquer tipo de célula que expresse a JAK cinase.

Em células hematopoiéticas nas quais se expressa uma JAK cinase, os compostos da invenção podem ser utilizados para regular cascatas de transdução de sinal em que atue a JAK cinase, particularmente JAK2. Estas cascatas de transdução de sinal dependentes de JAK, incluem, mas não se limitam a, cascatas de sinalização de uma vasta gama de recetores de citocinas, incluindo as que são ativadas por, hormona de crescimento, eritropoietina, prolactina, fator de estimulação de colónias de granulócitos (G-CSF) , fator de estimulação de colónias de macrófagos, fator neurotrófico ciliar, fator inibidor de leucemia, oncostatina M, interferão-γ, trombopoietina, leptina, IL-3, IL-5, IL-6, IL-11, IL-12 e algumas cascatas de sinalização do recetor associado à proteína L (GPCR) (angiotensina II, bradicinina, endotelina, fator ativador de plaquetas, hormona estimuladora de melanócitos tipo a, isoproterenol e fenilefrina). Os compostos podem também ser utilizados in vitro ou in vivo para regular, e especialmente para inibir, respostas celulares ou biológicas afetadas por tais cascatas de transdução de sinal dependentes de JAK. Estas respostas celulares ou biológicas incluem a ativação da via MAPK e AKT, a proliferação celular mediada por IL-3, etc.

Essencialmente, os compostos podem ser utilizados para inibir cinases JAK in vivo como uma abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doenças ou afeções mediadas, no todo ou em parte, por uma atividade de JAK-cinase (aqui referidas como "doenças ou afeções mediadas por JAK cinase"). Exemplos não limitativos de doenças ou afeções mediadas por JAK cinase, que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos da invenção, ou com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluem alergias; asma; doenças do sistema imunitário, como rejeição de transplante (por exemplo, de rim, coração, pulmão, fígado, pâncreas, pele, reação hospedeiro versus enxerto (HVGR), reação de enxerto contra hospedeiro (GVHR) etc.), artrite reumatóide e esclerose lateral amiotrófica; doenças autoimunes mediadas por células T, como esclerose múltipla, psoríase e síndrome de Sjogren; doenças inflamatórias de tipo II como inflamação vascular (incluindo vasculite, arterite, aterosclerose e doença arterial coronária); doenças do sistema nervoso central como o acidente vascular cerebral; doenças pulmonares como a bronquite obliterante, hipertensão pulmonar primária e hipertensão arterial pulmonar, e reações retardadas de hipersensibilidade de tipo IV; e malignidades hematológicas como leucemia e linfomas. Os compostos da invenção podem também ser utilizados no tratamento da obesidade, uma vez que em animais obesos, as vias JAK2/STAT e MAP cinase estão hiperativadas em resposta à insulina.

Descreve-se também um método de inibição de uma atividade de uma JAK cinase, compreendendo o contacto da JAK cinase com uma quantidade de um composto eficaz para inibir uma atividade da JAK cinase, em que o composto é selecionado a partir dos compostos desta invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em certas formas de realização dos métodos aqui descritos, o método é realizado in vivo. Em certas formas de realização dos métodos aqui descritos, o método é realizado in vitro.

Em certas formas de realização dos métodos, o composto é administrado a um indivíduo que sofre de uma doença autoimune mediada por células T. Em outras formas de realização, o indivíduo é um recetor de transplante que sofre de, ou que está predisposto a uma rejeição de transplante de aloenxerto. Nalgumas outras formas de realização, o composto é administrado a um indivíduo que sofre ou que apresenta predisposição para desenvolver uma reação de hipersensibilidade de Tipo IV.

Descreve-se também um método de inibição da atividade de uma JAK cinase, compreendendo o contacto in vitro de uma JAK cinase2 com uma quantidade de um composto eficaz para inibir a atividade da JAK cinase, em que o composto é selecionado a partir dos compostos da presente invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Numa forma de realização específica, os compostos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para tratar e/ou prevenir a rejeição de órgãos e/ou de tecidos de recetores de transplantes (isto é, tratar e/ou prevenir a rejeição de aloenxerto). Os aloenxertos podem ser rejeitados através de uma reação imune humoral ou mediada por células do recetor contra antigénios de transplante (histocompatibilidade) presentes nas membranas das células do dador. Os antígenos mais fortes são regulados por um complexo de loci genéticos denominados antigénios leucócitos humanos do grupo A (HLA) . Em conjunto com os antígenos dos grupos sanguíneos ABO, eles são os principais antígenos de transplante detetáveis em seres humanos. A rejeição após o transplante é habitualmente dividida em três categorias: hiperaguda, ocorrendo horas ou dias após o transplante; aguda, ocorrendo dias ou meses após o transplante; e crónica, ocorrendo meses ou anos após o transplante. A rejeição hiperaguda é causada principalmente pela produção de anticorpos por parte do hospedeiro que atacam o tecido do enxerto. Numa reação de rejeição hiperaguda, observam-se anticorpos nos vasos do transplante imediatamente após o transplante. Pouco tempo depois, a ocorre coagulação vascular, conduzindo a isquemia, necrose e morte. 0 enfarte do enxerto não responde às terapêuticas imunossupressoras conhecidas. Uma vez que os antigénios HLA podem ser identificados in vitro, a avaliação pré-transplante é utilizada para reduzir significativamente a rejeição hiperaguda. Como consequência desta avaliação, a rejeição hiperaguda é hoje relativamente incomum.

Crê-se que a rejeição aguda é mediada pela acumulação de células específicas de antígeno no tecido do enxerto. A reação imune mediada por células T contra estes antigénios (i.e. hVGR ou RHVE) é o principal mecanismo de rejeição aguda. A acumulação destas células leva a danos do tecido do enxerto. Crê-se que as células T CD4+ helper e as células T CD8+ citotóxicas estejam envolvidas no processo, e que o antigénio seja apresentado pelas células dendríticas do dador e do hospedeiro. As células T CD4+ helper ajudam a recrutar para o enxerto, outras células efetoras, como macrófagos e eosinófilos. 0 acesso a cascatas de transdução de sinal de ativação de células T (por exemplo, cascatas CD28, CD40L e CD2) também está envolvido. A rejeição aguda mediada por células pode, em muitos casos, ser revertida pela intensificação da imunoterapia. Após uma reversão bem-sucedida, os elementos do enxerto gravemente danificados cicatrizam por fibrose e o restante enxerto parece normal. Após a resolução da rejeição aguda, as dosagens de fármacos imunossupressores podem ser reduzidas para níveis muito baixos. A rejeição crónica, que é um problema específico nos transplantes renais, apesar do aumento da terapêutica imunossupressora, progride habitualmente de uma forma insidiosa. Crê-se que isto se fique a dever, em grande parte, à hipersensibilidade de Tipo IV mediada por células. 0 perfil patológico é diferente do da rejeição aguda. 0 endotélio arterial é inicialmente envolvido, com uma proliferação extensa que pode ocluir gradualmente o lúmen do vaso, levando a isquemia, fibrose, a um espessamento da íntima e a alterações ateroscleróticas. A rejeição crónica deve-se principalmente a uma obliteração progressiva da vasculatura do enxerto, e assemelha-se a um lento processo vasculítico.

Na hipersensibilidade de Tipo IV, as células T CD8 citotóxicas e as células T CD4 helper reconhecem o antigénio intracelular ou extracelular sintetizado quando este está complexado, respetivamente, com as moléculas MHC de Classe I ou de Classe II. Os macrófagos funcionam como células apresentadoras de antigénio e libertam IL-1, o qual promove a proliferação de células T helper. As células T helper libertam interferão gama e IL-2, que em conjunto, regulam as reações tardias de hiperatividade, mediadas pela ativação dos macrófagos e pela imunidade mediada por células T. No caso do transplante de órgãos, as células T citotóxicas destroem as células do enxerto por contacto.

Uma vez que as cinases JAK desempenham um papel crítico na ativação de células T, os compostos de pirimidina-2-amina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, podem ser utilizados para tratar e/ou prevenir muitos aspetos da rejeição de transplante e são particularmente úteis no tratamento e/ou prevenção de reações de rejeição que são mediadas, pelo menos em parte, por células T, como hVGR ou GVHR. Os compostos pirimidina-2-amina podem também ser utilizados para tratar e/ou prevenir a rejeição crónica em recetores de transplante, e em particular em recetores de transplante renal.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento de uma doença autoimune mediada por células T, compreendendo administrar a um doente que sofre de tal doença autoimune, uma quantidade de um composto eficaz para tratar a doença autoimune, em que o composto é selecionado a partir dos compostos da invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em certas formas de realização dos métodos, a doença autoimune é esclerose múltipla (EM), psoríase ou sindrome de Sjogren. A terapêutica utilizando os compostos de pirimidina-2-amina, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, podem ser aplicados isoladamente, ou podem ser aplicados em combinação com ou como adjuvantes de outras terapêuticas imunossupressoras comuns, tais como, por exemplo, mercaptopurina, corticosteróides, como prednisona, metilprednisolona e prednisolona, alquilantes como ciclofosfamida, inibidores da calcineurina como ciclosporina, sirolimus e tacrolimus, inibidores da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), como o micofenolato, micofenolato de mofetil e azatioprina, e agentes destinados a suprimir a imunidade celular, enquanto deixando intacta a resposta imunológica humoral do recetor, incluindo vários anticorpos (por exemplo, globulina antilinfócitos (ALG), globulina antitimócitos (ATG), anticorpos monoclonais anti-células T (0KT3)) e irradiação. Estes agentes podem ser utilizados de acordo com as suas doses normais ou ordinárias, conforme especificado na bula que acompanha as formas disponíveis no mercado (ver também, a informação de prescrição na edição de 2006 do Te Physician's Desk Reference), a azatioprina está atualmente disponível em Salix Pharmaceuticals, Inc. com a marca AZASAN; a mercaptopurina está atualmente disponível na Gate Pharmaceuticals, Inc. com a marca PURINETOL; a prednisona e a prednisolona estão atualmente disponíveis nos Roxane Laboratories, Inc.; a metilprednisolona está atualmente disponível na Pfizer; Sirolimus (rapamicina) está atualmente disponível na Wiet-Aierst com a marca RAPAMUNE; o tacrolimus está atualmente disponível na Fujisawa com a marca PROGRAF; a ciclosporina está atualmente disponível na Novartis com a marca SANDIMMUNE e na Abbott com a marca GENGRAF; inibidores de IMPDH, como micofenolato de mofetil e ácido micofenólico estão atualmente disponíveis na Roche com a marca CELLCEPT e na Novartis com a marca MIFORTIC; a azatioprina está atualmente disponível nae Glaxo Smit Kline com a marca IMURAN; e os anticorpos estão atualmente disponíveis na Orto Biotech com a marca ORTOCLONE, na Novartis com a marca SIMULECT (basiliximab) e na Roche com a marca ZENAPAX (daclizumab).

Além disso, os compostos de pirimidina-2-amina da invenção podem ser administrados, quer em combinação, quer como adjuvantes de um inibidor de uma Sik cinase. A Sik cinase é uma tirosina-cinase conhecida por desempenhar um papel crucial na sinalização do recetor Fcy, bem como em outras cascatas de sinalização, como as que envolvem a sinalização do recetor da célula B (Turner et ai., (2000), Immunology Today 21:148-154) e as integrinas beta (1), beta (2) e beta (3) em neutrófilos (Mocsavi et ai., (2002), Immunity 16:547-558). Por exemplo, a Sik cinase desempenha um papel crucial na sinalização do recetor de alta afinidade da IgE em mastócitos, levando à ativação e subsequente libertação de múltiplos mediadores químicos que desencadeiam ataques alérgicos. No entanto, ao contrário das cinases JAK, que ajudam a regular as vias envolvidas em reações de hipersensibilidade tardia, ou mediadas por células do tipo IV, a Sik cinase ajuda a regular as vias envolvidas em reações de hipersensibilidade imediata, mediadas por IgE Tipo I. Certos compostos que afetam a via da Sik podem ou não afetar também as vias JAK.

Os compostos adequados inibidores da Sik encontram-se descritos, por exemplo, em Pedido de Patente US, N° de Série 10/355,543, apresentado a 31 de janeiro, 2003 (Publicação n. 2004/0029902); PCT Publicação do Pedido de Patente N° WO 03/063794; Pedido de Patente US, N° de Série 10/631,029, apresentado a 29 de julho, 2003; PCT Publicação do Pedido de Patente N° WO 2004/014382; Pedido de Patente US, N° de Série 10/903,263, apresentado a 30 de julho, 2004; PCT Publicação do Pedido de Patente N° WO 2005/016893; Pedido de Patente US, N° de Série 10/903,870, apresentado a 30 de julho, 2004; PCT Publicação do Pedido de Patente n° PCT/US2004/24920, apresentado a 30 de julho, 2004; Pedido de Patente US, N° de Série 60/630,808, apresentado a 24 de novembro, 2004; Pedido de Patente US, N° de Série 60/645,424, apresentado a 19 de janeiro, 2005; e Pedido de Patente US, N° de Série 60/654, 620, apresentado a 18 de fevereiro, 2005. A pirimidina-2-amina aqui descrita e os compostos inibidores de Sik podem ser utilizados isoladamente, ou em combinação com um ou mais tratamentos convencionais contra a rejeição de transplante, como se descreve acima.

Além disso, os compostos de pirimidina-2-amina da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para tratar ou prevenir estas doenças ou afeções em doentes que não respondem inicialmente (resistentes) ou que se tornam refratários ao tratamento com um composto inibidor de Sik, ou a um dos outros tratamentos atuais para a doença especifica. Os compostos de pirimidina-2-amina da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem também ser utilizados em combinação com compostos inibidores da Sik em pacientes que resistentes ao composto Sik ou que são refratários. Fornecem-se acima os adequados compostos inibidores da Sik com os quais os compostos de pirimidina-2-amina da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados são.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento de uma doença autoimune mediada por células T, compreendendo administrar a um doente que sofre de tal doença autoimune, uma quantidade de um composto eficaz para tratar a doença autoimune, em que o composto é selecionado a partir do os compostos da invenção, como aqui descrito, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e o composto ou sal farmaceuticamente aceitável é administrado em combinação com, ou como adjuvante de um composto que inibe a cinase Sik, com uma CI50 de pelo menos 10 μΜ.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção da rejeição de transplante de aloenxerto num recetor de transplante, compreendendo administrar ao recetor de transplante uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou impedir a rejeição, em que o composto é selecionado a partir dos compostos da invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui se descreve. Numa outra forma de realização, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável é administrado a um tecido ou a um órgão antes do transplante do tecido ou órgão no recetor do transplante.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção da rejeição de transplante de aloenxerto num recetor de transplante, em que a rejeição é uma rejeição aguda, compreendendo administrar ao recetor do transplante, uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou impedir a rejeição, sendo o composto selecionado a partir dos compostos da invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção da rejeição de transplante de aloenxerto num recetor de transplante, em que a rejeição é a uma rejeição crónica, que compreende a administração ao recetor do transplante, de uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a rejeição, sendo o composto selecionado a partir dos compostos da invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui se descreve.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção da rejeição de transplante de aloenxerto num recetor de transplante, em que a rejeição é mediada por hVGR ou GVHR, compreendendo administrar ao recetor do transplante uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a rejeição, sendo o composto selecionado a partir dos compostos desta invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como aqui se descreve.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção da rejeição de transplante de aloenxerto num recetor de transplante, em que o transplante de aloenxerto é selecionado a partir de um rim, um coração, um fígado e um pulmão, compreendendo administrar ao recetor do transplante uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a rejeição, sendo o composto selecionado a partir dos compostos desta invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como aqui se descreve.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção da rejeição de transplante de aloenxerto num recetor de transplante, em que o transplante de aloenxerto é selecionado a partir de um rim, um coração, um fígado e um pulmão, compreendendo a administração ao recetor do transplante, de uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou impedir a rejeição, sendo o composto selecionado a partir dos compostos da invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui descrito, sendo o composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável administrado em combinação com, ou como adjuvante de outro imunossupressor.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção da rejeição do transplante de aloenxerto num recetor de transplante, em que o transplante de aloenxerto é selecionado a partir de rim, coração, fígado e pulmão, compreendendo a administração, ao recetor do transplante, de uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a rejeição, sendo o composto selecionado a partir dos compostos da invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui descrito, sendo o composto ou os sais farmaceuticamente aceitáveis, administrados em combinação com, ou como adjuvante de outro imunossupressor, sendo o imunossupressor selecionado de entre ciclosporina, tacrolimus, sirolímus, inibidor de IMPDH, micofenolato, micofenolato de mofetil, anticorpo anti-células T e 0KT3.

Os compostos de pirimidina-2-amina da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, aqui descritos, são moderadores de citocinas da sinalização de IL-4. Assim, os compostos de pirimidina-2-amina da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem retardar a resposta de reações de hipersensibilidade de Tipo I. Assim, numa forma de realização específica, os compostos pirimidina-2-amina da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para tratar profilaticamente tais reações e, por conseguinte, as doenças associadas a, mediadas por, ou causadas por tais reações de hipersensibilidade (por exemplo, alergias). Por exemplo, um doente de alergia pode tomar um ou mais dos compostos seletivos de JAK aqui descritos antes da esperada exposição a alérgenos, para atrasar o início ou o progresso, ou eliminar completamente uma resposta alérgica.

Quando utilizados para tratar ou prevenir tais doenças, os compostos de pirimidina-2-amina da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados individualmente, como misturas de um ou mais compostos de pirimidina-2-amina ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou em mistura ou em combinação com outros agentes úteis para o tratamento de tais doenças e/ou dos sintomas associados a tais doenças. Os compostos de pirimidina-2-amina, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem também ser administrados em mistura ou em combinação com agentes úteis para tratar outras afeções ou doenças, tais como esteróides, estabilizadores de membrana, inibidores da 5-lipoxigenase (5L0), inibidores dos recetores e da síntese de leucotrienos, inibidores da comutação do isotipo de IgE ou da síntese de IgE, inibidores da comutação do isotipo de IgG ou da síntese de IgG, β-agonistas, inibidores da triptase, aspirina, inibidores da cicloxigenase (COX), metotrexato, fármacos anti-TNF, Retuxin, inibidores de PD4, Inibidores de PDE4, e anti-histamínicos, para citar alguns. Os compostos pirimidina-2-amina, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados per se, ou sob a forma de pró-fármacos ou como composições farmacêuticas compreendendo um composto ativo.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção de uma reação de hipersensibilidade de Tipo IV, compreendendo a administração a um doente, de uma quantidade de um composto eficaz no tratamento ou na prevenção da reação de hipersensibilidade, em que o composto é selecionado entre os compostos desta invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui se descreve.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção de uma reação de hipersensibilidade de Tipo IV, sendo prática profilática, compreendendo administrar a um doente uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a reação de hipersensibilidade, sendo o composto selecionado a partir dos compostos desta invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui descrito, e sendo administrado antes da exposição a um alérgeno.

[E sta invenção proporciona também um método in vitro de inibir uma cascata de transdução de sinal em que a JAK2 cinase atua, compreendendo, fazer contactar uma célula que expressa um recetor envolvido numa tal cascata sinalização, com um composto, sendo o composto selecionado a partir dos compostos da presente invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como aqui descritos.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção de uma doença mediada por JAK cinase, compreendendo a administração a um indivíduo, de uma quantidade de composto eficaz para tratar ou prevenir a doença mediada por JAK cinase, sendo o composto selecionado a partir dos compostos desta invenção, ou dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis, tal como aqui se descreve.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção de uma doença mediada por JAK cinase, na qual a doença mediada por JAK é hVGR ou GVHR, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade de composto eficaz para tratar ou prevenir a doença mediada por JAK cinase, sendo o composto selecionado a partir dos compostos desta invenção, ou dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis, tal como aqui se descreve.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção de uma doença mediada por JAK cinase, na qual a doença mediada por JAK é a rejeição aguda de aloenxerto, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade de composto eficaz para tratar ou prevenir a doença mediada por JAK cinase, sendo o composto selecionado a partir dos compostos desta invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como aqui se descreve.

Esta invenção proporciona também um composto para utilização num método de tratamento ou de prevenção de uma doença mediada por JAK cinase, em que a doença mediada por JAK é a rejeição crónica de aloenxertos, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade de composto eficaz para tratar ou prevenir a doença mediada por JAK cinase, sendo o composto selecionado a partir dos compostos desta invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como aqui se descreve.

Os compostos ativos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, inibem habitualmente a via JAK/Stat. A atividade de um composto especificado como inibidor de uma JAK cinase pode ser avaliada in vitro ou in vivo. Em algumas formas de realização, a atividade de um composto especificado pode ser testada através de um ensaio celular. Os ensaios adequados incluem ensaios que determinam a inibição, quer da atividade de fosforilação, quer da atividade ATPase de uma JAK cinase. Assim, entende-se que um composto inibe a atividade de uma JAK cinase, se inibir a atividade de fosforilação ou de ATPase de uma JAK cinase, com uma CI50 de cerca de 20 μΜ ou inferior.

Um meio de ensaio para uma tal inibição, consiste na deteção do efeito dos compostos pirimidina-2-amina na regulação positiva a jusante, de produtos génicos. No ensaio Ramos/IL4, as células B são estimuladas com citocina interleucina-4 (IL-4) conduzindo à ativação da via JAK/Stat através da fosforilação das cinases da família JAK, JAKl e JAK3, que por sua vez fosforilam e ativam o fator de transcrição Stat-6. Um dos genes regulados positivamente pelo Stat-6 ativado é CD23, o recetor da IgE de baixa afinidade. Para estudar o efeito dos inibidores (por exemplo, os compostos de pirimidina-2-amina aqui descritos) nas cinases JAKl e JAK3, estimulam-se células Ramos B humanas com IL-4 humana. Vinte a 24 horas após a estimulação, as células são coradas para a regulação positiva de CD23 e analisadas utilizando citometria de fluxo (FACS) . Uma redução da quantidade de CD23 presente, em comparação com as condições de controlo, indica que o composto de teste inibe ativamente a via da JAK cinase. Abaixo, nos Exemplos Biológicos, descreve-se com mais detalhe, um exemplo de ensaio deste tipo. A atividade biológica dos compostos da invenção pode ainda ser caracterizada avaliando o efeito dos compostos pirimidina-2-amina aqui descritos, sobre a resposta proliferativa de células T humanas primárias. Neste ensaio, as células T humanas primárias, derivadas de sangue periférico e pré-ativadas através da estimulação do recetor de células T e de CD28, proliferam em cultura em resposta à citocina Interleucina-2 (IL-2). Esta resposta proliferativa é dependente da ativação das JAKl e JAK3 tirosina cinases, que fosforilam e ativam o fator de transcrição Stat-5. As células T humanas primárias são incubadas com os compostos pirimidina-2-amina, na presença de IL-2, durante 72 horas, e no final do ensaio, as concentrações intracelulares de ATP são medidas para avaliar a viabilidade celular. Uma redução na proliferação celular, em comparação com as condições de controlo, indica inibição da via da JAK cinase. Abaixo, nos Exemplos Biológicos, descreve-se com mais detalhe, um exemplo de ensaio deste tipo A atividade biológica dos compostos da invenção pode ainda ser caracterizada testando o efeito dos compostos pirimidina-2-amina aqui descritos nas células epiteliais pulmonares A549 e nas células U937. As células epiteliais pulmonares A549 e as células U937 aumentam a expressão de superfície de ICAM-1 (CD54) em resposta a vários estímulos diferentes. Assim, utilizando como indicador, a expressão de ICAM-1, os efeitos do composto de teste, em diferentes vias de sinalização, podem ser avaliados no mesmo tipo de célula. A estimulação com IL-Ιβ através do recetor de IL-Ιβ ativa a via TRAF6/NFkB, resultando numa regulação positiva de ICAM-1. 0 IFNy induz a regulação positiva de ICAM-1 através da ativação da via JAK1/JAK2. A sobrerregulação da expressão de ICAM-1 pode ser quantificada por citometria de fluxo através de uma curva de dose do composto e calculando-se os valores da CE50. Um exemplo de um ensaio deste tipo é descrito em maior detalhe nos Exemplos Biológicos apresentados abaixo.

Compostos biologicamente ativos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, inibem habitualmente a via da JAK cinase com uma CI5o na ordem de cerca de 1 mM ou menos, como medido nos ensaios aqui descritos. Os especialistas entendem que os compostos que exibem CI50 mais baixas, por exemplo, da ordem dos 100 μΜ, 75 μΜ, 50 μΜ, 40 μΜ, 30 μΜ, 20 μΜ, 15 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 1 μΜ, 500 ηΜ, 100 ηΜ, 10 ηΜ, 1 ηΜ, ou mesmo menos, podem ser particularmente úteis em aplicações terapêuticas. Nos casos em que se pretende uma atividade específica para um tipo de célula específica, o composto pode ser ensaiado relativamente à atividade, com o tipo de célula desejado e contra-avaliado para a falta de atividade, com outros tipos de células. Nestas avaliações, O grau desejado de "inatividade", ou a desejada taxa de atividade vs. inatividade pode variar em diferentes situações, e pode ser selecionada pelo utilizador.

Os compostos ativos pirimidina-2-amina da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, inibem habitualmente a expressão de CD23 estimulada por IL-4 nas células B, com uma CI5o na ordem dos 20 μΜ ou menos, habitualmente na ordem dos 10 μΜ, 1 μΜ, 500 ηΜ, 100 ηΜ, 10 ηΜ, 1 ηΜ, ou mesmo inferior. Um ensaio adequado que pode ser utilizado é o ensaio descrito no Exemplo Biológico 1 descrito abaixo, intitulado " Ensaio para linhas celulares B Ramos Estimuladas com IL-4". Em certas formas de realização, os compostos ativos de pirimidina-2-amina da presente invenção têm uma CI50 inferior ou igual a 5 μΜ, superior a 5 μΜ, mas inferior a 20 μΜ, superior a 20 μΜ, ou superior a 20 μΜ, mas inferior a 50 μΜ, no ensaio descrito no Exemplo Biológico 1.

Além disso, os compostos ativos pirimidina-2-amina da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, habitualmente inibem também a atividade de células T humanas primárias com uma CI50 na ordem de cerca de 2 0 μΜ ou menos, tipicamente na ordem de cerca de 10 μΜ, 1 μΜ, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, ou mesmo inferior. A CI5o contra células T humanas primárias pode ser determinada num ensaio padrão in vitro de com células T humanas primárias isoladas. Um ensaio adequado, que pode ser utilizado, consiste no ensaio descrito abaixo no Exemplo Biológico 2, intitulado "Ensaio de Proliferação de células T humanas primárias estimuladas com IL-2". Em certas formas de realização, no ensaio descrito no Exemplo Biológico 2, os compostos ativos de pirimidina-2-amina têm numa CI50 inferior a ou igual a 5 μΜ, maior do que 5 μΜ, mas inferior a 20 μΜ, maior do que 20 μΜ, ou superior a 20 μΜ, mas inferior a 50 μΜ.

Os compostos ativos pirimidina-2-amina da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, habitualmente inibem também a expressão de ICAMl (CD54) induzida pela exposição a IFNy em células U937 ou A549, com uma CI50 de cerca de 20 μΜ ou menos, habitualmente de cerca de 10 μΜ, 1 μΜ, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, ou mesmo inferior. A CI50 contra a expressão de ICAM (CD54) em células estimuladas por IFNy pode ser determinada num ensaio funcional com uma linha celular isolada A549 ou U937. Os ensaios adequados que podem ser utilizados são os ensaios descritos abaixo, nos Exemplos Biológicos 5 e 6, intitulados", respetivamente, "Linha Epitelial A549 Estimulada com IFNy" e "Ensaio U937 IFNy ICAMl FACS". Em certas formas de realização, nos ensaios descritos no Exemplo Biológico 5 ou no Exemplo Biológico 6, os compostos ativos de pirimidina-2-amina têm numa CI5o inferior ou igual a 20 μΜ, superior a 20μΜ, ou maior do que 20μΜ, mas inferior a 50 μΜ.

Para os fins desta invenção, a expressão "distúrbio proliferativo celular" refere-se a uma afeção caracterizada por proliferação celular anormal. Um distúrbio proliferativo celular não implica qualquer limitação da taxa de crescimento celular, indicando apenas a perda dos controlos normais que afetam o crescimento e a divisão celular. Assim, nalgumas formas de realização, as células de uma doença proliferativa celular podem ter as mesmas taxas de divisão celular que as células normais, mas não respondem a sinais que limitam esse crescimento. A neoplasia ou tumor enquadram-se no âmbito da "doença proliferativa celular", que é um crescimento anormal de tecido. Cancro refere-se a qualquer das várias neoplasias malignos caracterizadas pela proliferação de células que têm a capacidade de invadir o tecido circundante e/ou metastatizar para novos locais de colonização.

Assim, as patologias celulares proliferativas suscetíveis de tratamento com os compostos da invenção, ou com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, referem-se a qualquer afeção caracterizada por proliferação celular aberrante. Estas incluem vários tumores e cancros, benignos ou malignos, metastáticos ou não metastáticos. As patologias celulares proliferativas incluem uma variedade de cancros, entre outros, cancro da língua, boca, faringe, esófago, estômago, intestino delgado, cólon, reto, ânus, fígado, vesícula biliar, pâncreas, laringe, pulmão e brônquios, ossos e articulações, incluindo sarcoma sinovial e osteossarcoma, melanomas incluindo carcinoma basocelular, carcinoma escamoso, da mama, cérvix, endométrio, ovário, vulva, vagina, próstata, testículo, pénis, bexiga, rim e pélvis renal, ureter, olho, cérebro incluindo glioma, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, meduloblastoma e da tiróide. Por exemplo, os distúrbios proliferativos celulares tratáveis pelos compostos da invenção, ou pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluem, mas não estão limitados aos seguintes: a) Doenças proliferativas da mama, que incluem, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal, carcinoma lobular in situ e carcinoma da mama metastático; b) Doenças proliferativas da pele, que incluem, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno e sarcoma de Karposi; c) Doenças proliferativas do trato respiratório, que incluem, carcinoma do pulmão de células pequenas e não pequenas, aderna brônquico, blastoma pleuropulmonar e mesotelioma maligno; d) Doenças proliferativas do cérebro, que incluem, glioma do tronco cerebral e do hipotálamo, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, tumores ependimais, oligodendrogliais, meningiomas e tumores neuroectodérmicos e pineais; e) Doenças proliferativas dos órgãos reprodutores masculinos, que incluem cancro da próstata, cancro do testículo e cancro do pénis; f) Doenças proliferativas dos órgãos reprodutores femininos, que incluem, cancro do útero (endométrio), cervical, do ovário, vaginal, tumores vulvares, sarcoma uterino e tumor de células germinativas do ovário; g) Doenças proliferativas do trato digestivo, que incluem, cancro anal, do cólon, colorretal, esofágico, da vesícula biliar, do estômago (gástrico), cancro do pâncreas, das células das ilhotas do pâncreas, reto, intestino delgado e glândulas salivares; h) Doenças proliferativas do fígado, que incluem, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, colangiocarcinoma hepatocelular misto, cancro do fígado primário e cancro do fígado metastático; i) Doenças proliferativas do olho, que incluem, melanoma intraocular, retinoblastoma e rabdomiossarcoma; j) Doenças proliferativas da cabeça e do pescoço, incluindo, cancro da laringe, hipofaringe, nasofaringe, da orofaringe, e cancro oral e do lábio, carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço, cancro metastático dos seios paranasais; k) Doenças proliferativas de células linfocíticas, que incluem vários linfomas de células T e de células B, linfoma não Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, doença de Hodgkins e linfoma do sistema nervoso central; l) Leucemias, que incluem leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielóide crónica e leucemia de células pilosas, m) Doenças proliferativas da tiróide, que incluem, cancro da tiróide, timoma, timoma maligno, carcinomas medulares da tiróide, carcinomas papilares da tiróide, neoplasia endócrina múltipla tipo 2A (MEN2A), feocromocitoma, adenomas da paratiróide, neoplasia endócrina múltipla tipo 2B (MEN2B), carcinoma medular da tiróide familiar (FMTC) e carcinoides; n) Doenças proliferativas do trato urinário, que incluem, cancro da bexiga; o) Sarcomas, incluindo sarcoma dos tecidos moles, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma; p) Doenças proliferativas dos rins, incluindo carcinoma de células renais, carcinoma de células claras do rim; e adenocarcinoma de células renais; q) Precursor de leucemia linfoblástica B/linfoma células B (precursor de leucemia linfoblástica aguda de células B), leucemia linfocitica crónica de células B/ pequeno linfoma linfocitico, leucemia prolinfocitica de células B, linfoma linfoplasmocitário, linfoma de células B de zona marginal esplénica, leucemia de células pilosas, mieloma de células plasmáticas/plasmocitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal do tipo MALT, linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma folicular, linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de grandes células B do mediastino, linfoma de efusão primária e linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt. (r)Linfoma linfoblástico de células T precursoras/leucemia (leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras), leucemia prolinfocitica de células T, leucemia linfocitica granular de células T, leucemia agressiva de células NK, linfoma de células T do adulto/leucemia (HTLV-1), linfoma de células T/NK extranodal, tipo nasal, linfoma de células T associado a enteropatia, linfoma hepatoesplénico de células T gama-delta, linfoma Subcutâneo de Células T tipo paniculite, micose fungóide/sindrome de Sezary, linfoma anaplásico de células grandes, Célula não T, do tipo cutâneo primário, linfoma de células T periférico, não caracterizado de outro modo, linfoma angioimunoblástico de células T, linfoma angioimunoblástico de células T, linfoma anaplásico de grandes células, células T/nulas e do tipo sistémico primário; (s) Linfoma nodular de Hodgkin com predominância de linfócitos, linfoma de Hodgkin esclerose nodular (graus 1 e 2), linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos, linfoma de Hodgkin de celularidade mista e linfoma de Hodgkin com depleção linfócitária; (t) leucemia mielóide (por exemplo, cromossoma Filadélfia positivo (t (9; 22) (qq34; qll)), mieloma múltiplo, leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica/síndrome hipereosinofílico, mielofibrose idiopática crónica, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielóide crónica atípica, leucemia mielomonocítica juvenil, anemia refratária com sideroblastos e sem sideroblastos, citopenia refratária (síndrome mielodisplásica) , com displasia multilinhagem, anemia refratária (síndrome mielodisplásica) com excesso de blastos, síndrome 5q e síndrome mielodisplásica com t (9;12) (q22; pl2); (u) LMA com t (8; 21) (q22; q22), LMAl (CBF-alfa)/ETO, leucemia promielocítica aguda (LMA com t (15;17) (q22; qll-12) e variantes PML/RAR-alfa) , LMA com eosinófilos anormais da medula óssea (inv (16) (pl3q22) ou t (16; 16) (pl3;qll), e CBFb/MYHllX) e LMA com alterações llq23 (MLL), LMA minimamente diferenciadas, LMA sem maturação, LMA com maturação, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia eritróide aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia basofílica aguda e panmielose aguda com mielofibrose. 0 efeito antiproliferativo de uma terapêutica de combinação da invenção pode ser avaliado pela administração do composto da invenção a uma linha de células tumorais cultivadas. No contexto de um ensaio in vitro de, a administração de um composto da invenção pode ser alcançado fazendo contactar, simplesmente, as células em cultura com o composto, em quantidades eficazes de inibir a proliferação celular. Em alternativa, o efeito antiproliferativo de um composto da invenção pode ser avaliado através da administração do composto a um animal numa modelo in vivo aprovado para a proliferação celular.

Exemplos de linhas de células de tumor derivadas de tumores humanos e disponíveis para utilização em ensaios in vivo incluem, linhas celulares de leucemia (por ex ., CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMl-8226, SR, P388 and

P388/ADR); linhas celulares de cancro do pulmão de células não pequenas (por exemplo, A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NC1-H23, NCI-H322M, NCI-H460, NC1-H522 and LXFL 529); linhas celulares de cancro do pulmão de células pequenas (eg, DMS 114 e SHP-77); linhas celulares de cancro do cólon (por exemplo, COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT29, KM12, SW-620, DLD-1 e KM20L2); linhas celulares de

cancro do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251, SNB-78 e XF 498); (por exemplo, LOX I MVI, MALME-3M, M14, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62, RPMI-7951 e M19-MEL); linhas celulares de cancro do ovário (por exemplo, IGROVl, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8 e SK-OV-3); linhas celulares de cancro renal (por exemplo, 786-0, A498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN12C, TK-10, UO-31, RXF-631 e SN12K1.); linhas celulares de cancro da próstata (por exemplo, PC-3 e DU-145) ; (linhas de células de cancro da mama, por exemplo ., MCF7, NCI/ADR-RES, MDA-MB-231/ATCC, HS 578T, MDA-MB-435, BT-549, T-47D e MDA-MB-468); e linhas celulares de cancro da tiróide (eg .,-SK-N-SH).

Em algumas formas de realização da invenção, o distúrbio proliferativo celular tratado pelos compostos da invenção, ou pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é uma neoplasia hematopoiética, consistindo num crescimento aberrante de células do sistema hematopoiético. As malignidades hematopoiéticas podem ter origem em células estaminais pluripotentes, células progenitoras multipotentes, células progenitoras comprometidas oligopotentes, células precursoras e células terminalmente diferenciadas envolvidas na hematopoiese. Crê-se que algumas malignidades hematológicas têm origem em células estaminais hematopoiéticas, que têm a capacidade de autorrenovação. Por exemplo, as células capazes de desenvolver subtipos específicos de leucemia mielóide aguda (LMA) após transplante apresentam os marcadores de superfície de células estaminais hematopoiéticas, implicando as células estaminais hematopoiéticas como sendo a fonte de células leucémicas. Blastócitos que não apresentam um marcador de células característico das células estaminais hematopoiéticas parecem ser incapazes de dar origem a tumores após transplantação (Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112). A origem das células estaminais de certas doenças malignas hematológicas encontra também apoio na observação de que anomalias cromossómicas específicas associadas com tipos particulares de leucemia podem encontrar-se em células normais da linhagem hematopoiética, e em células blásticas leucémicas. Por exemplo, a translocação recíproca t(9q34;22qll) associada a aproximadamente 95% das leucemias mielóides crónicas parece estar presente em células da linhagem mielóide, eritróide e linfóide, sugerindo que a aberração cromossômica tem origem em células estaminais hematopoiéticas. Em certos tipos de CML, um subgrupo de células apresenta o fenótipo do marcador celular de células estaminais hematopoiéticas.

Embora as neoplasias hematopoiéticas tenham frequentemente origem em células estaminais, as células progenitoras comprometidas ou as células mais terminalmente diferenciadas de uma linhagem de desenvolvimento podem também ser fonte de algumas leucemias. Por exemplo, a expressão forçada da proteína de fusão Bcr/Abl (associada à leucemia mielóide crónica) em células progenitoras mielóides comuns ou em células progenitoras de granulócitos/macrófagos produz uma afeção de tipo leucémico. Além disso, algumas aberrações cromossómicas relacionadas com subtipos de leucemia não se encontram na população celular com um marcador fenotípico de células estaminais hematopoiéticas, mas encontram-se numa população celular que apresenta marcadores de um estado mais diferenciado da via hematopoiética (Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161). Assim, enquanto as células progenitoras comprometidas e outras células diferenciadas podem ter apenas um potencial limitado para a divisão celular, as células leucémicas podem ter adquirido a capacidade de crescer de uma forma desregulada, imitando, em alguns casos, as características de autorrenovação das células estaminais hematopoiéticas (Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2003, 100:11842-9).

Em algumas formas de realização da invenção, a neoplasia hematopoiética tratada pelos compostos da invenção, ou pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é um neoplasia linfóide, onde as células anormais derivam do e/ou exibem o fenótipo característico de células da linhagem linfóide. As neoplasias linfóides podem ser subdivididas em neoplasias de células B, neoplasias de células T e NK e linfoma de Hodgkin. As neoplasias de células B podem ser ainda subdivididas em neoplasia precursora de células B e neoplasia de células B maduras/periféricas. Exemplos de neoplasias de células B são a leucemia linfoblástica de células B precursoras /linfoma linfoblástico (leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras), exemplos de neoplasias de células B maduras/periféricas são a leucemia linfocítica crónica de células B/linfoma linfocítico pequeno, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico linfoma esplénico de células B de zona marginal, leucemia de células pilosas, mieloma de células plasmáticas /plasmocitoma, linfoma extraganglionar de células B da zona marginal tipo MALT, linfoma nodal de zona marginal de células b, linfoma folicular, linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de grandes células B do mediastino, linfoma de efusão primária e linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt. As neoplasias de células T e Nk subdividem-se ainda em neoplasias de células T precursoras e neoplasias de células T maduras (periféricas). Exemplos de neoplasias de células T precursoras são o linfoma linfoblástico de células T precursoras/leucemia (leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras), exemplos de neoplasias de células T maduras (periféricas) são a leucemia prolinfocítica de células T, a leucemia linfocítica granular de células T, leucemia agressiva de células NK, linfoma células T do adulto/leucemia (HTLV-1), linfoma T/NK extranodal, tipo nasal, linfoma de células t associado a enteropatia, linfoma de células T gama delta hepatoesplénico, linfoma subcutâneo de células T tipo paniculite, micose fungóide/síndroma de Sezary, linfoma de células grandes anaplásicas, células não T, primário do tipo cutâneo, linfoma periférico de células T, não categorizado de outra forma, linfoma angioimunoblástico de células T, linfoma anaplásico de grandes células, células não T, primário do tipo sistémico. 0 terceiro membro de neoplasias linfóides é o linfoma de Hodgkin, também referido como doença de Hodgkin. Exemplos de diagnósticos desta classe, que podem ser tratados com os compostos da invenção incluem, entre outros, linfoma de Hodgkin nodular predominantemente de linfócitos, e várias formas clássicas de doença de Hodgkin, por exemplo, a esclerose nodular linfoma de Hodgkin (graus 1 e 2), linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos, linfoma de Hodgkin de celularidade mista e linfoma de Hodgkin com depleção de linfócitos. Em várias formas de realização, qualquer das neoplasias linfóides associadas à atividade JAK aberrante pode ser tratada com os compostos inibidores de JAK.

Em algumas formas de realização da invenção, a neoplasia hematopoiética tratada pelos compostos da invenção, ou pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é uma neoplasia mielóide. Este grupo compreende uma grande grupo de distúrbios proliferativos celulares envolvendo ou exibindo o fenótipo caracteristico das células da linhagem mielóide. As neoplasias mieloides podem ser subdivididas em doenças mieloproliferativas, doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas, sindrornes mielodisplásicos e leucemias mielóides agudas. Exemplos de doenças mieloproliferativas são a leucemia mielóide crónica (por exemplo, cromossoma Filadélfia positivo (t(9;22) (qq34;qll)), leucemia neutrofilica crónica, leucemia sindrome eosinofilica crónica/sindroma hipereosinofilico, mielofibrose idiopática crónica, policitemia vera, e trombocitemia essencial. Exemplos de doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas são a leucemia mielomonocitica crónica, leucemia mielóide crónica atípica, e leucemia mielomonocitica juvenil. Exemplos de síndromes mielodisplásicas são a anemia refratária, com sideroblastos em anel e sem sideroblastos em anel, citopenia refratária (sindrome mielodisplásica), com displasia multilinhagem, anemia refratária (sindrome mielodisplásica) com excesso de blastos, síndroma 5q e síndroma mielodisplásica. Em várias formas de realização, qualquer das neoplasias mielóides associadas com atividade JAK aberrante podem ser tratadas com os compostos inibidores de JAK.

Em algumas formas de realização da invenção, os compostos inibidores de JAK da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para tratar leucemias mielóides agudas (LMA), que representam um grande grupo de neoplasias mielóides possuindo a sua própria subdivisão de doenças. Estas subdivisões incluem, entre outras, LMAs com translocações citogenéticas recorrentes, LMA com displasia multilinhagem e outras LMAs não classificadas de outra forma. Exemplos de LMAs com translocações citogenéticas recorrentes incluem, entre outras, LMA com t(8;21)(q22;q22), LMAl(CBF-alfa)/ETO, leucemia promielocítica aguda (LMA com t(15;17)(q22;qll-12) e variantes, PML/RAR-alfa), LMA com eosinófilos anormais da medula óssea (inv(16)(pl3q22) ou t(16;16)(pl3;qll), CBFb/MYHllX), e LMA com anomalias llq23 MLL) . Exemplos de LMA com displasia multilinhagem são os que estão associados com ou sem síndrome mielodisplásica prévia. Outras leucemias mielóides agudas não classificadas em qualquer grupo definível, incluem LMAs minimamente diferenciadas, LMA sem maturação, LMA com maturação, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia eritróide aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia basofílica aguda e panmielose aguda com mielofibrose.

Os modelos animais úteis para testar a eficácia de compostos para tratar ou prevenir as várias doenças ou afeções acima descritas são bem conhecidos na especialidade. Modelos animais adequados de hipersensibilidade ou de reações alérgicas estão descritos em Foster, (1995) Allergy 50(21 Suppl):6-9, discussão 34-38 e Tumas et al., (2001), J. Allergy Clin.

Immunol.107(6) : 1025-1033. Modelos animais adequados de rinite alérgica encontram-se descritos em Szelenyi et al. , (2000), Arzneimittelforschung 50 (11):1037-42; Kawaguchi et al. , (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 e Sugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7. Modelos animais adequados de conjuntivite alérgica encontram-se descritos em Carreras et al. , (1993), Br. J. Ophtalmol. 77(8):509- 514; Saiga et al. , (1992), Ophtalmic Res. 24(l):45-50; e

Kunert et al. , (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Sei. 42(11):2483-2489. Modelos animais adequados de mastocitose sistémica estão descritos em O'Keefe et al., (1987), J.

Vet. Intern. Med. 1(2):75-80 e Bean-Knudsen et al., (1989), Vet. Patol. 26(1):90-92. Modelos animais adequados de síndroma de hiper IgE são descritos em Claman et al., (1990), Clin. Immunol. Immunopatol. 56(1):46-53. Modelos animais adequados de linfoma de células B encontram-se descritos em Hough et al., (1998), Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95:13853-13858 and Hakim et al., (1996), J. Immunol. 157(12):5503-5511. Modelos animais adequados de perturbações atópicas, como dermatite atópica, eczema atópico e asma atópica encontram-se descritos em Chan et al., (2001), J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 and Suto et al., (1999), Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75. Modelos animais adequados de rejeição de transplante, como modelos de HVGR são descritos em O'Shea et al. , (2004), Nature Reviews Drug Discovery 3:555-564; Cetkovic-Curlje &amp; Tibbies, (2004), Current Pharmaceutical Design 10:1767-1784; e Chengelian et al., (2003), Science 302:875-878. Modelos animais adequados de policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária estão descritos em Shimoda, (2008) Leukemia 22(1):87-95,- Lacout, (2006) Blood 10 8(5):1652-60,- and Wernig, (2006) Blood 107 (11) : 4274-81.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DA INVENÇÃO E ADMINISTRAÇÃO A administração dos compostos da invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na forma pura ou numa composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada através de qualquer das formas de administração aceites de agentes com utilizações semelhantes. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por combinação de um composto da invenção com um apropriado veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas, liquidas ou gasosas, como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalatórios, géis, microesferas e aerossóis. As vias típicas de administração de tais composições farmacêuticas incluem, a via oral, tópica, transdérmica, inalatória, parentérica, sublingual, bucal, retal, vaginal e intranasal. 0 termo parentérico, tal como aqui utilizado, inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intrasternais ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas de modo a permitir que os ingredientes ativos nelas contidos estejam biodisponíveis após a administração da composição a um doente. As composições que serão administradas a um indivíduo ou paciente tomam a forma de uma ou mais unidades de dosagem onde, por exemplo, um comprimido pode constituir uma única unidade de dosagem e um reservatório de um composto da invenção sob a forma de aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem. Os métodos concretos de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos ou serão determinados pelos especialistas; ver, por exemplo, Remington: Te Science and Practice of

Pharmacy, 20t Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000) . A composição a ser administrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para tratamento de uma doença ou afeção de interesse, de acordo com os dados desta invenção.

Uma composição farmacêutica da invenção pode apresentar-se sob a forma de um sólido ou de um liquido. Num aspeto, o(s) veiculo (s) são partículas, de modo que as composições sejam, por exemplo, sob a forma de comprimido ou de pó. 0(s) veículo (s) podem ser líquidos, sendo as composições, por exemplo, um óleo para administração oral, um líquido injetável ou um aerossol, útil, por exemplo, na administração por inalação.

Quando se pretenda proceder a administração oral, a composição farmacêutica está preferencialmente na forma sólida ou líquida, em que as formas semissólida, semilíquida, de suspensão e de gel, se incluem nas formas aqui consideradas como sólidas ou líquidas.

Como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em pó, grânulos, comprimido, pilula, cápsula, goma de mascar, wafer. Uma tal composição sólida conterá tipicamente um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso, pode conter um ou mais dos seguintes: ligantes como carboximetilcelulose, etilcelulose, celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; excipientes como amido, lactose ou dextrinas, agentes desintegrantes como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e similares; lubrificantes como estearato de magnésio ou Sterotex; deslizantes como dióxido de silício coloidal; agentes edulcorantes como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja; e um agente corante.

Quando a composição farmacêutica se apresenta sob a forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, pode conter, para além dos materiais acima referidos, um veiculo liquido, como polietilenoglicol ou óleo. A composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de um liquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. Por exemplo, o liquido pode destinar-se a administração oral ou a administração por injeção. Quando se pretenda utilizar a administração oral, a composição preferida contém, além dos presentes compostos, um ou mais agentes edulcorantes, conservantes, corante e intensificador de sabor. Numa composição destinada a ser administrada por injeção, pode incluir um ou mais surfatantes, conservantes, agentes molhantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, tampões, estabilizadores e agentes isotónicos.

As composições farmacêuticas liquidas da invenção, sejam elas soluções ou suspensões, podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis, como água para injeção, solução salina, preferencialmente soro fisiológico, solução de Ringer, cloreto de sódio isotónico, óleos fixos como mono ou diglicéridos sintéticos que podem servir como solvente ou como meio de suspensão, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes; agentes antibacterianos como álcool benzilico ou metilparabeno; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como ácido etilenodiaminotetracético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser incluída em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico. A solução salina fisiológica é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica injetável é, de preferência, estéril.

Uma composição farmacêutica liquida da invenção destinada à administração parentérica ou oral deve conter uma quantidade de um composto da invenção, de modo tal que se obtenha uma dosagem adequada. Habitualmente, esta quantidade é pelo menos 0,01% de um composto da invenção, na composição. Quando se pretenda utilizar a administração oral, esta quantidade pode variar entre 0,1 e cerca de 70% do peso da composição. As composições farmacêuticas orais preferidas contêm entre cerca de 4% e cerca de 75% do composto da invenção. As composições e preparações farmacêuticas preferidas, de acordo com a presente invenção, são preparadas de modo que uma unidade de dosagem parentérica contenha, antes da diluição, entre 0,01 a 10% em peso do composto da invenção. A composição farmacêutica da invenção pode ser utilizada por administração tópica, caso em que, adequadamente, o suporte pode compreender uma solução, emulsão, pomada ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietilenoglicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes como água e álcool, emulsionantes e estabilizantes. Os agentes espessantes podem estar presentes numa composição farmacêutica para administração tópica. Quando se pretenda utilizar a administração transdérmica, a composição pode incluir um penso transdérmico ou dispositivo de iontoforese. As formulações tópicas podem conter uma concentração do composto da invenção entre cerca de 0,1 e cerca de 10% p/v (peso por unidade de volume).

A composição farmacêutica da invenção pode destinar-se a administração rectal, sob a forma, por exemplo, de um supositório, que funde no reto libertando o fármaco. A composição para administração rectal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente adequado não irritante. Tais bases incluem, lanolina, manteiga de cacau e polietilenoglicol. A composição farmacêutica da invenção pode incluir vários materiais, que modifiquem a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam uma camada de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Os materiais que formam o invólucro de revestimento são habitualmente inertes e podem ser selecionados, por exemplo, de entre açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entérico. Em alternativa, as substâncias ativas podem ser envolvidas numa cápsula de gelatina. A composição farmacêutica da invenção na forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto da invenção, auxiliando assim na distribuição do composto. Os agentes adequados que podem proporcionar esta capacidade, incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossoma. A composição farmacêutica da invenção pode consistir em unidades de dosagem que podem ser administradas como um aerossol. Utiliza-se o termo aerossol para designar uma variedade de sistemas que vão desde os de natureza coloidal até sistemas que consistem em embalagens pressurizadas. A distribuiçãoo pode ser feita através um gás liquefeito ou comprimido ou através de um sistema de bomba adequado que dispensa os ingredientes ativos. Os aerossóis dos compostos da invenção podem ser fornecidos em sistemas monofásicos, bifásicos ou trifásicos para libertar o(s) ingrediente(s) ativo(s). A distribuição do aerossol inclui o necessário recipiente, ativadores, válvulas e outros recipientes que em conjunto podem formar um kit. Sem experimentação indevida, um especialista poderá determinar aerossóis preferidos.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, uma composição farmacêutica destinada a ser administrada por injeção pode ser preparada combinando um composto da invenção com água destilada estéril, de modo a formar uma solução. Pode adicionar-se um surfatante para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogénea. Os surfatantes são compostos que não interagem covalentemente com o composto da invenção, facilitando a dissolução ou a suspensão homogénea do composto no sistema de 1 aquoso de distribuição.

Os compostos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz, a qual variará em função de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto especifico utilizado; a estabilidade metabólica e a duração da ação do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do doente; o modo e o tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármacos; a gravidade da doença ou da afeção especifica; e o doente sob tratamento. Geralmente, uma dose diária terapeuticamente eficaz está (para um mamífero com 70 kg) entre cerca de 0,001 mg/kg (ou seja, 0,70 mg) e cerca de 100 mg/kg (ou seja, 7,0 g); uma dose terapeuticamente eficaz esta, de preferência, (para um mamífero com 70 kg), entre cerca de 0,01 mg/kg (isto é, 0,7 mg) e cerca de 50 mg/kg (ou seja, 3,5 g) ; uma dose terapeuticamente eficaz está, mais preferencialmente, (para um mamífero com 70 kg), entre cerca de 1 mg/kg (isto é, 70 mg) e cerca de 25 mg/kg (ou seja, 1,75 g).

Os compostos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem também ser administrados simultaneamente com, antes ou após a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos. Uma tal terapêutica de combinação inclui a administração de uma dosagem única de uma formulação farmacêutica que contém um composto da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como a administração do composto da invenção e cada agente ativo, na sua própria formulação de dosagem farmacêutica. Por exemplo, um composto da invenção e o outro agente ativo podem ser administrados ao doente em conjunto numa única composição de dosagem oral, como um comprimido ou cápsula, ou cada agente poderá ser administrado em formulações de dosagem oral separadas. Quando são utilizadas formulações de dosagem separadas, os compostos da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, ou seja, concomitantemente, ou escalonados separadamente, isto é, sequencialmente; entende-se que a terapêutica de combinação inclui todos estes regimes.

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

Os seguintes Esquemas de reação ilustram métodos para produzir compostos de fórmula (Ia), como estereoisómeros isolados ou suas misturas, ou como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

(la)

Onde n, m, Y, R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos acima na secção Formas de Realização para os compostos de fórmula (Ia), sob a forma de estereoisómeros isolados ou misturas dos mesmos, ou como sais farmaceuticamente aceitáveis. Entende-se que nos seguintes Esquemas de Reação, as combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas só são permitidas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis. Entende-se também que outros compostos de fórmula (Ia), em particular, os compostos com as fórmulas (Ia-1), (Ia-la), (Ia-lb), (Ia-lc), (Ia-ld), (Ia-le), (Ia-lf), (Ia-lg), (Ia-lh), (Ia-li), (Ia-lj), (Ia-lk), (Ia-Il), (la-2), (Ia-2a), (Ia-2b), (laic), (Ia-2d), (Ia-2e), (Ia-2f), (Ia-2g), (Ia-2h), (Ia-2i), (Ia-2j), (la-2k) e (Ia-21), e outros compostos de fórmula (Ia) não especificamente revelados aqui, podem ser preparados por um especialista em química orgânica através dos métodos aqui revelados (utilizando os materiais de partida adequadamente substituídos e modificando os parâmetros da síntese conforme necessário, utilizando métodos conhecidos por um especialista) ou por métodos conhecidos.

Os especialistas reconhecerão que, em alguns casos, os materiais de partida e intermediários na preparação dos compostos da invenção podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer(s) grupo(s) protetor(es) utilizado(s) dependerá da identidade do grupo funcional a ser protegido e será evidente para os especialistas. Orientação para a seleção de grupos protetores adequados, bem como estratégias de síntese para a sua fixação e remoção, pode ser encontrada, por exemplo, em Greene &amp; Wuts, Greene'sProtective Groups in Organic Syntesis, 3a Edição, John Wiley &amp; Sons, Inc., New York (1999) e as referências aqui citadas (a partir daqui "Greene &amp; Wuts") .

Assim, grupo protetor refere-se a um grupo de átomos que, quando ligados a um grupo funcional reativo numa molécula, mascaram, reduzem ou impedem a reatividade do grupo funcional. Habitualmente, se desejado, um grupo protetor pode ser removido seletivamente no decurso de uma síntese. Exemplos de grupos protetores podem ser encontrados em Greene e Wuts, como mencionado acima, e adicionalmente, em Harrison et ai., Compendium of Syntetic Organic Metods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley &amp; Sons, NY. Grupos amino protetores representativos incluem grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzilo, benziloxicarbonilo ("Cbz"), terc-butoxicarbonilo ("Boc") , trimetilsililo ("Tms"), 2-trimetilsilil-etanossulfonilo ("TES"), tritilo e grupos tritilo substituídos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("Fmoc"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC"). Os grupos protetores de hidroxilo representativos incluem aqueles em que o grupo hidroxilo é acilado para formar ésteres de acetato e benzoato ou alquilado para formar éteres benzilo e tritilo, bem como éteres alquílicos, éteres tetrahidropiranílicos, éteres trialquilsilílicos (por exemplo, grupos TMS ou TIPPS) e éteres alílicos.

Os especialistas reconhecerão que, embora estes derivados protegidos de compostos desta invenção não possam possuir atividade farmacológica enquanto tal, podem ser administrados a um mamífero sendo depois metabolizados no organismo, para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem portanto ser descritos como "pró-fármacos".

Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos a partir de fontes como o Sigma Aldrich, Lancaster Syntesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas dos especialistas (ver, por exemplo, Advanced Organic

Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edição (Wiley, December 2000)) ou preparadas como aqui se descreve. Os espectros de 1H RMN são registados em CDCI3, DMSO-CÍ6, CD3OD, ou acetona-d 6 com trimetilsilano (TMS) como referência interna, utilizando um Gemini 300 MHz. Os reagentes e os solventes foram adquiridos a partir de fontes comerciais e utilizados sem purificação adicional. A cromatografia flash em coluna foi realizada utilizando silica gel (230-400 mesh) sob uma pressão de azoto positiva. Os espectros LCMS para pureza e massa foram registados utilizando instrumentos Waters LCMS. Utilizou-se água desionizada para diluir as reações e lavar os produtos. A salmoura utilizada foi preparada por dissolução de cloreto de sódio em água desionizada até ao ponto de saturação. A. Preparação de Compostos de Fórmula (Ial)

Os compostos de fórmula (Ial) são compostos de fórmula (Ia), como acima descrito em Formas de Realização, em que R4 nos compostos de fórmula (Ia) tem a seguinte fórmula:

Os compostos de fórmula (Ial) podem ser preparados como se descreve adiante no Esquema Reacional 1 em que n, m, Y, R1, R2 e R3 são como descritos acima em Formas de Realização para os compostos de fórmula (Ia); q é 0, 1 ou 2; Y1 é=C R6) (onde R6 é como descrito anteriormente para R6 nos compostos de fórmula (Ia), como descrito acima no Resumo da Invenção) ou =N-; cada Z é cloro ou bromo; R4a é -N(R6)R7 (onde R6 e R7 são, cada um como descritos acima nos compostos de fórmula (Ia), como descritos acima no Resumo da Invenção) ; e cada R4b, se estiver presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo. De preferência, para compostos de fórmula (Ial), q é 0. ESQUEMA DE REAÇÃO 1

Os compostos de fórmula (A) , fórmula (B) e fórmula (D) estão comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos da especialidade, ou pelos métodos aqui revelados.

Em geral, os compostos de fórmula (Ial) podem ser preparados por métodos conhecidos dos especialistas e/ou pelos métodos descritos acima no Esquema de Reação 1, onde um composto de fórmula (B) é acoplado a um composto de fórmula (A) , sob as adequadas condições de acoplamento aromático, como sejam as condições de acoplamento de

Suzuki, conhecidas do especialista, para proporcionar um composto de fórmula (C) . Os compostos (c) são então tratados com um composto de fórmula (D) sob condições SNAr (Substituição Nucleofilica Aromática), conhecidas do especialista, para proporcionar um composto de fórmula (lai) .

Um exemplo especifico da preparação de um composto da invenção pelo método descrito acima no Esquema Reacional 1, é a preparação do composto (1), que é um composto de fórmula (Ial), como se mostra abaixo no Esquema Reacional IA. ESQUEMA DE REAÇÃO Ia

Os detalhes da preparação do composto (1) são fornecidos abaixo na preparação sintética apropriada e/ou no exemplo sintético abaixo.

Em alternativa, os compostos de fórmula (Ial) (onde n é 0) podem ser preparados, por exemplo, utilizando uma síntese convergente como se descreve abaixo no Esquema Reacional 2.

Em particular, os compostos de fórmula (Ial-1), que são compostos de fórmula (Ial) onde n é 0 e R4a é -N(R6b)R7b (em que R6b e R7b são selecionado independentemente a partir de hidrogénio ou alquilo, ou em conjunto com o azoto comum ao qual estão ligados, formam um N-heterociclilo opcionalmente substituído ), podem ser preparados como se descreve abaixo no Esquema Reacional 2 onde m, Y, R1, e R2 são tal como se descreve acima nas Formas de Realização para os compostos de fórmula (Ia); q é 0, 1 ou 2; Y1 é =C (R6) (onde R6 é tal como descrito anteriormente para R6 em compostos de fórmula (Ia)), ou =N-; Z é cloro ou bromo; cada R4b, se estiver presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo. De um modo preferido, para os compostos de fórmula (Ial), q é 0, e R6b e R7b são selecionado independentemente a partir de hidrogénio ou alquilo, ou em conjunto com o azoto comum ao qual estão ligados, formam um N-heterociclilo opcionalmente substituído.

Os compostos de fórmula (D) , fórmula (E) , fórmula (F) , fórmula (H) e fórmula (M) estão comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos da especialidade, ou pelos métodos aqui revelados. ESQUEMA DE REAÇÃO 2

Em geral, os compostos de fórmula (Ial-1) podem ser preparados por métodos conhecidos dos especialistas e/ou pelos métodos descritos acima no Esquema Reacional 2 onde, por exemplo, se formam enaminas insaturadas α, β de fórmula (G) , a partir das correspondentes cetonas de fórmula (E) , por exemplo, através de homologação do tipo Wittig utilizando o composto (F) . Preparam-se as guanidinas de fórmula (K), por exemplo, através de conversão de anilinas de fórmula (D) nas correspondentes guanidinas protegidas com BOC de fórmula (J) , desprotegendo-se, de seguida. As guanidinas de fórmula (K) e as enaminas insaturadas a, β de fórmula (G) reagem então para formar as pirimidina-2-aminas de fórmula (L) , as quais podem ser adicionalmente convertidas nas pirimidina-2-aminas de fórmula Ial-1), por exemplo, através de condições padrão de reação de SNAr utilizando, por exemplo, uma amina nucleofílica de fórmula (M) .

Um exemplo específico da preparação de um composto da invenção pelo método descrito acima no Esquema Reacional 2, é a preparação do composto (1), como se mostra abaixo no Esquema Reacional 2A. ESQUEMA DE REAÇÃO 2a

Os detalhes da preparação do composto (1) através deste método são apresentados abaixo nas apropriadas Preparações Sintéticas e Exemplos Sintéticos.

Outro exemplo especifico da preparação de um composto da invenção pelo método descrito acima no Esquema Reacional 2, é a preparação do composto (10), como se mostra abaixo no Esquema Reacional 2B.

ESQUEMA DE REAÇÃO 2B

Neste exemplo, a amina nucleofílica (Mb) foi adicionada a piridina (Ea) antes da formação da enamina, pirimidina, etc.. De acordo com o exemplo anterior, a cetona (Eb) é homologada à enamina (Gb) . A enamina (Gb) reage com guanidina (Ka) para formar pirimidina-2-amina (10). Os detalhes da preparação do composto (10) por este método são apresentadoss abaixo nas apropriadas Preparações Sintéticas e Exemplos Sintéticos.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser formados por meios convencionais, tais como, fazendo reagir a forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado, num solvente ou meio em que o sal seja insolúvel ou num solvente como a água, que é removida sob vácuo ou por secagem através de congelação ou por permuta dos aniões de um sal existente, para outro anião numa adequada resina de permuta iónica.

As seguintes Preparações Sintéticas especificas (para materiais de partida e intermediários) e Exemplos de síntese (para compostos da invenção) são fornecidas como um guia para auxiliar na execução da invenção. 0 número que surge, abaixo, a seguir a cada composto, refere-se ao seu número na Tabela 2 ou na Tabela 3, como se discute abaixo, com maior pormenor. PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 1

Compostos de fórmula (Ca) 2-Cloro-4-(6-dimetilaminopiridin-3-il)pirimidina

Um balão contendo 2,4-dicloropirimidina (0,5 g, 3,35 mmol), ácido borónico [6-(dimetilamino)piridin-3-il] (0,61 g, 3,67 mmol) e DME (10 mL) foi purgado com N2 durante 10

Minutos. Com borbulhamento contínuo de N2 durante 5 min após a adição dos reagentes, adicionaram-se sucessivamente ao balão Aduto de dicloro[1,1'-

bis(difenilfosfino)]ferroceno-paládioCH2Cl2 (0,37 g, 0,50 mmol) e trietilamina (0,85 g, 1,17 mL, 8,33 mmol) . A mistura reacional foi agitada e aquecida a 90 °C durante 5 h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (sílica gel). Concentrou-se a mistura reacional e diluiu-se com água, formando-se um sólido acastanhado. O sólido foi filtrado, seco e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente EtOAc/hexanos a 50% para obterr 2-cloro-4-(6-dimetilaminopiridin-3-il)pirimidina como um sólido branco (0,56 g, 71%; 1H NMR (DMSO-d6) : δ

8.91 (s, 1 H) , 8.60 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 2.3 and 9.1 ; Hz) , 7.95 (d, 1 H, J = 5.3 Hz).., 6.74 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 3.11 (s, 3H). LCMS: purity: 98%; MS (m/e): 235 (MH+) . PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 2 Compostos de fórmula (Da) 3-Metil-4-[(IS,4S)-5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il]anilina A. Durante 14 h, sob agitação, aqueceram-se a 110°C, (15,45)-2-Metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano·2HBr (6 g, 21,89 mmol) (que pode ser preparado por métodos semelhantes aos descritos em Braish, T.F et al., J. Org. Chem. (1990), Vol. 55, pp. 1684-1687), 2-fluoro-5-nitrotolueno (2,61 g, 16,82 mmol) e K2CO3 (10,57 g, 76, 46 mmol) em 30 mL de NMP. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida sobre água com gelo e agitada até à formação de precipitado. O sólido amarelo formado foi recolhido por filtração e lavado com EtOAc/hexanos a 15% para proporcionar 2-[(15,45)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5-nitrotolueno (3,4 g, 79%) com 98% de pureza; ΧΗ NMR (DMSO-de) : δ 7.88-7.55 (m, 2H) ,

6.69 (d, 1 H, ! J = 8.8 Hz), 4.37 (s, 1 H), 3.64 (dd, 1 H, J = 2.0 and 9.9 ;Hz), 3.38-3.55 (m, 2H), 2.81 (d, 1 H, J = 9.9 Hz) , 2,65 (d, 11 H, J = ....9..,.9 Hz ) , 2,33 (s,3H), 2,23 (s,3.H.)..,. 1.87 (d, 1 fl, ÍJ= 9.3 Hz), 1.75 (d, 1 H, J= 9.3 Hz); LCMS: purity: 98%; MS (m/e) : 248 (MH+) . B. Dissolveu-se 2-[(15,45)-5-Metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-nitrotolueno (3,3 g) em EtOH (50 mL) e transferiu-se para um hidrogenador Parr. Adicionou-se catalisador de Pd/C (450 mg), e a mistura foi submetida a hidrogenação a 30 PSI durante 2 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e o bolo de filtração de Celite foi lavado com EtOH. A concentração do filtrado combinado forneceu 3-metil-4-[(15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il]anilina, como um sólido castanho-amarelado (2,52 g, 86%). ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 6.58 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.34 (s, 1 H) , 6.27 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.46 (s, 2H), 3.61 (s, 1 H), 3.24 (s, 1 H), 3.16 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 2.93 (dd, 1 H, J = 1.8 and 9.3 Hz), 2.61 (qt, 2H, J= 9.3 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.05 (s, ;3H), 1.70 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 1.63 (d, 1 H, J= 9.1 Hz). ECMS: purity: 97%; MS (m/e) : 218 (MH+) .

C. Em alternativa, uma mistura heterogénea de sal 2HBr (IS,45)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (0,544 g, 2 mmol), 2-fluoro-5-nitrotolueno (0,310 G, 2 mmol) e DIPEA (0,387 g, 6 mmol) em NMP foi submetida a refluxo durante 2 dias. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos, em seguida, de EtOAc em hexanos a 5-10% para proporcionar 2-[(IS,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5-nitrotolueno, o qual foi reduzido por hidrogenação (H 2, 10% Pd/C, MeOH, 40 PSI) para proporcionar 3-metil-4-[(15,45)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]anilina; LCMS: purity: 91%; MS (m/e) : 218 ; (MH+) . D. Em alternativa, durante 14 h, sob agitação, aqueceram-se a 110°C, (IS, 45)-2-Metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptaN°2HBr (24,8 g, 90,5 mmol), 2-fluoro-5-nitrotolueno (12,0 g, 77,3 mmol) e K2CO3 (43,7 g, 316,9 mmol) em 90 mL de NMP. Deixou-se arrefecer a mistura reacional vertendo-a em água (500 mL) . Os conteúdos foram então agitados até se observar precipitação (3-4 h). O sólido amarelo formado foi recolhido por filtração. O bolo de filtração resultante foi lavado com água (700 mL) e seco por sucção a vácuo. O bolo de filtração foi ressuspenso em EtOAc/hexanos (100 mL) a 10%, como uma suspensão, sendo depois filtrado para proporcionar o material desejado 2-[(15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-nitrotolueno (14,2 g, 74% com base em nitrotolueno, 63% com base em diazabicicloheptano) após secagem; 1H NMR (DMSO-d6) : δ 7.88-7.55 (m, ; 2H) , 6.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.37 (s, 1 H), 3.64 (dd, ; 1 H, J = 2.0 and 9.9 Hz), 3.38-3.55 (m, 2H), 2.81 (d, 1 H,;J = 9.9 Hz), 2.65 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.23: (s, 3H) , 1.87 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 1.75 (d, 1 H, J = 9.3 Hz). LCMS: purity: 98%; MS (m/e) : 248 (MH+) . E.Dissolveu-se 2-[(IS,4S)-5-metil-2,5-

diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-nitrotolueno (14,2 g), como preparado acima no ponto D, em EtOH (50 mL) , transferindo-se para um hidrogenador Parr. Introduziu-se então Pd/C (1,5 g) no hidrogenador e procedeu-se a hidrogenação a 30 PSI durante 2 h. Filtrou-se a mistura reacional através de Celite e o bolo de filtração foi então lavado com EtOH (300 mL) . A concentração do filtrado proporcionou 3-Metil-4-[ (IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]anilina como um sólido acastanhado claro (11,7 g, 86%); ΧΗ NMR (DMSO-dg) : δ 6.58 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.34 (s, 1H) , 6.27 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.46 (s, 2H), 3.61 (s, 1 H), 3.24 (s, 1 H) , 3.16 (d,; 1 H, J = 9.3 Hz), 2.93 (dd, 1 H, J — 1.8 and 9.3 Hz), 2.61;(qt, 2H, J = 9.3 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) , 1.70 (d, ;1 H, J = 9.1 Hz), 1.63 (d, 1 H, J = 9.1 Hz). LCMS: purity: :97%; MS (m/e): 218 (MH+) . PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 3

Compostos de fórmula (D) 4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2.]Nonan-4-il)-3-metilanilina A.Uma mistura de 2-fluoro-5-nitrotolueno (1,08 g, 6,98 mmol), 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (0,8 g, 6,34 mmol) e K2CO3 (2,2 g, 15,86 mmol) em 8 mL de DMF foi agitada a 100°C durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se lentamente água (40 mL) à mistura. O sólido (amarelo) resultante foi filtrado e lavado três vezes com água. A cromatografia em camada fina mostrou uma quantidade vestigial de fluoreto de arilo inicial. 0 sólido 4-(2-metil-4-nitrofenil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano foi suspenso em 25 mL de Et20, sujeito a ultrassons durante 10 minutos, sendo depois recolhido por filtração e lavado com Et20; 950 mg; Purity (LC-MS) : >97%; MS (m/e) : 262.4 (MH+) . B.Dissolveu-se 4-(2-Metil-4-nitrofenil)-1,4- diazabiciclo[3.2.2]nonano (950m) em 30 mL de

MeOH. Adicionou-se então catalisador de Pd/C a 10% (300 mg) e a mistura foi hidrogenada em atmosfera de H2 (50 psi) durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e lavada com MeOH. Obteve-se 4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2.]Nonan-4-il)-3-metilanilina sob a forma de um óleo escuro com um rendimento quantitativo; Purity (LC-MS) : 97.4 8% ; MS (m/ej : 231.1 (MH+) . PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 4

Compostos de fórmula (Eb) 1-[6-(Morfolin-4-il)piridin-3-il)]etanona

Sob refluxo, a 95°C, aqueceram-se 1-(6-cloro-3-piridinil)etanona (20 g, 128,55 mmol) e morfolina (43 mL, 43 g, 493 mmol) em etanol (100 mL) . Após o consumo de 1—(6 — cloro-3-piridinil)etanona (18 h) , a mistura reacional foi arrefecida e concentrada até à secura. Uma solução de água gelada (65 mL) foi transferida para o material acima, submeteu-se então a ultrassons durante 10 min, agitando-se a 0°C durante um período de 2 h. O sólido formado foi recolhido por filtração e seco por sucção. O processamento adicional do sólido por arrefecimento numa solução de água gelada (250 mL) e filtração da pasta, forneceu 18,8 g (70%) de 1-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)]etanona sob a forma de um sólido castanho escuro após secagem sob vácuo; 1H NMR (DMSO-dg) : δ 8.71 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.00 (dd, 1 H, J = 1.4 and 9.0 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.44 (s, 3H). LCMS: purity: ;96%; MS (m/e) : 207 (MH+) . PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 5

Compostos de fórmula (Ga) 3-(3-(Dimetilamino)prop-2-en-l-onil)-6-cloropiridina

Uma mistura homogénea de 3-acetil-6-cloropiridina (5 mL) (que pode ser preparado de um modo semelhante através dos métodos divulgados em Lee, C-H. et ai., J. Med. Chem. (2001), Vol. 44, pp. 2133-2138) em N,N-dimetilformamida dimetilacetal (15 mL) foi submetida a refluxo durante 4 h. Depois de arrefecer a mistura reacional até à temperatura ambiente, diluiu-se com hexanos (100 mL), submeteu-se a ultrassons durante 30 segundos e isolou-se o sólido formado, por filtração. O sólido resultante foi então lavado com hexanos (3 x 25 mL), seco e analisado para dar 3-(3-(dimetilamino)prop-2-en-l-onil)-6- cloropiridina; LCMS: purity: 92%; MS (m/e) : 212 (MH+) . PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 6

Compostos de fórmula (Gb) 3-[3-(Dimetilamino-2-propen-l-ona)-6-(morfolin-4-il)piridina

Aqueceu-se 1-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)]etanona(18 g, 87,3 mmol) em N,N-dimetilformamida dimetilacetal (100 mL) sob refluxo (110°C) até o consumo completo de 1—[6 — (morfolin-4-il)piridin-3-il)]etanona como determinado por TLC de sílica gel e LC/MS. Após 45 h, a mistura reacional heterogénea foi arrefecida até à temperatura ambiente e o produto bruto foi recolhido por filtração. 0 bolo de filtração foi lavado com Et2<3 (75 mL) e seco sob vácuo para fornecer 18,0 g (78%) de 3-[3-(dimetilamino-2-propen-l-ona)-6-(morfolin-4-Il) piridina; 1H NMR (DMSO-dg) : δ 8.69 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.00 (dd, 1 H, J = 2.4 and 9.0 Hz), 7.62 (d, 1 H,:5=12.3 Hz), 6.80 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 5.76 (d, 1H, J= 12.3 Hz), 3.68-3.65 (m 4H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.30 (s, 3H) ,: 2.87 (s, 3H) . LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 262 (MH+) PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 7 Compostos de fórmula (Ja) 3- metil-4-((IS,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil][Ν,Ν-bis(terc-butoxicarbonil)]guanidina A. O composto (Da), 3-metil-4-[(15,45)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]anilina, (0,105 g, 0,6 mmol) e 1-(terc-butoxicarbonilamino(terc-butoxicarbonilimino)-metil)pirazolo (H) (0,186 g, 0,6 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi monitorizada por LCMS. A mistura de reação homogénea foi então diluída com água (20 mL), o precipitado sólido que se formou foi isolado por filtração, e purificou-se por cromatografia em coluna (sílica gel, CH2CI2, e depois, MeOH a 2-5% em CH2CI2) para dar [3-metil- 4- ((IS, 4 5)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5- il)fenil][Ν,Ν-his(terc-butoxicarbonil)]guanidina; LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 460 (MH*) , B. Em larga escala, combinaram-se 3-metil-4-[ (15, 45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]anilina (10,0 g, 45,8 mmol) e 1-(terc-butoxicarbonilamino(terc- butoxicarbonilimino)metil)pirazolo (15,0 g, 48,2 mmol) em DMF (25 mL) e agitou-se à temperatura ambiente. O progresso da reação homogénea foi monitorizado por LC/MS. Após 36 h, numa proveta, a mistura reacional foi adicionada lentamente a água (300 mL) com agitação vigorosa, após o que se formou um precipitado. Lavou-se o recipiente de reação com DMF (2x5 mL) e transferiu-se para a proveta. A filtração da suspensão por sucção, a lavagem adicional do bolo de filtração resultante, com água (200 mL) e a secagem por ar sob sucção, forneceu 20,5 g (97%) de [3-metil-4-( (15, 45)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil][N,N-bis(terc-butoxicarbonil)]guanidina (Ja) como um sólido de cor púrpura clara; LCMS: purity: 96%; MS (m/e) : 449 (MH+) . PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 8

Compostos de fórmula (Ka) [3-metil-4-((IS,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 5-il)fenil]guanidina A.Uma solução de [3-metil-4-((15,45)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil] [N,N- bis(terc-butoxicarbonil)] guanidina (0,100 g) em CH2CI2 (20 mL) com TFA (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (sílica gel) . A mistura resultante foi concentrada e liofilizada para obter [3-metil-4-((15,45)-2-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil]guanidina, como um sal de TFA; LCMS: ipurity: 89%; MS (m/e): 260 (MH+) . B. Em alternativa, adicionou-se TFA (80 mL) a uma solução de [3-metil-4-((IS,45)-2-meti1-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil] [N,N- bis(terc- butoxicarbonil) ] guanidina (20,2 g) em CH2CI2 (80 mL, sob agitação, a 0°C e ao longo de um período de 30 minutos. 0 banho de gelo foi removido após 1 h e o conteúdo da reação foi deixado sob agitação. O progresso da mistura reacional foi monitorizado por LC/MS. A mistura de reação foi concentrada após a conversão completa do material de partida para [3-metil-4-((IS,4S)-2-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil]guanidina, deixou-se secar durante a noite sob alto vácuo e utilizou-se no passo seguinte sem purificação adicional. LCMS: pureza: 96%; Peso bruto: 45,4 g, o cálculo retroativo proporcionou aproximadamente 34 g da quantidade total de TFA presente no produto em bruto. EXEMPLO DE SÍNTESE 1 4- (6-(N,N-dimetilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((1S,4S)- 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina

A. Aqueceram-se 2-Cloro-4-(6-Dimetilaminopiridin-3- il)pirimidina(35 mg, 0,15 mmol) e 3-metil-4-[ (IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]fenilamina (55 mg, 0,25 mmol) em 1,5 mL de 2-propanol com TFA (4 gotas) a 100°C durante 12 h num tubo selado. O progresso da reação foi monitorizado por LC/MS. A mistura reacional foi então concentrada e purificada por HPLC preparativa. O concentrado puro, obtido após purificação, foi exposto a uma solução aquosa de K2CO3 para neutralizar qualquer ácido remanescente. 0 sólido formado após exposição à solução aquosa de K2CO3 foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para dar 4-(6-(N,N-dimetilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #1, como um sólido esbranquiçado (35 mg, 56%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1 H) , 8.81 (s, 1 H) , 8.31 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 2.3 and 8.8 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J =;2.3 and 8.8 Hz), 7.43 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H, J= 5.3 Hz), 6.74 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 3.88 (s, 1 H), 3.20

(app qt, 2H, j = 9.0 Hz), 3.09 (s, 6H), 2.71 (app qt, 2H, J =9.0 Hz) , 2127 (s, SB) , 2.19 (s, 3H) , 1.77 (d, 1 H, J =

9.0 Hz), 1.69; (d, 1H, J = 9.0 Hz); LCMS; purity: 98%; MS (m/e) : 416 (MH+) . B. Em alternativamente, agitou-se uma mistura heterogénea de 3-(3-(dimetilamino)prop-2-en-l-onil)-6- cloropiridina(0,063 g, 0,75 mmol) e sal TFA [3-metil-4-((15,45)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil]guanidina (0,110 g, 0,75 mmol) com K2CO3 (0,051 g, 2,25 mmol) em isopropanol (1 mL) , num tubo selado a 100°C durante 24 h. A formação de 4-( 6- (cloro)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15, 45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina foi confirmada por LCMS. A este frasco de reação, adicionaram-se 40% de uma solução aquosa de Me2NH.HCl (1 mL) , aquecendo-se depois num tubo selado durante 3 h a 100°C. A mistura de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna (silica gel; CH2CI2, e depois, NHs/MeOH em CH2CI2 a 1% 2N) para dar 4-(6- (N,N-dimetilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #1; LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 416 (MH+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 2 4-(6-(N,N-dimetilamino) piridin-3-il)-5-metil-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina

Seguindo substancialmente de um dos procedimentos descritos no EXEMPLO DE SÍNTESE 1 e procedendo a variações não criticas nos parâmetros experimentais e utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, obteve-se 4-( 6- (2\7,2V-dimetilamino) piridin-3-il) -5-metil-I\/- (3-meti 1-4- ( (IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #2; ΧΗ NMR (DMSO-de) : δ 9.04 (s, 1 H) , 8.48 (d, 1 H, J = 1.8

Hz), 8.22 (s,; 1 H) , 7.89 (dd, 1 H, J = 2.0 and 8.8 Hz),

7.45 (app d, 1 H, J = 8.8 Hz),7.40 (s, 1 H) , 6.71 (t, 2H, <J = 8.8 Hz), 3.:84 (s, 1H) , 3.18 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 3.11 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 3.08 (s, 6H) , 2.72 (d, 1 H, J= 9 .0

Hz ) , 2.64 (d, j l H, J = 9.0 Hz) , 2.25 ( s , 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.16 (S, 3H), :1.75 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.67 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 430 (MH+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 3 4-(6-(N,N-dimetilamino)piridin-3-il)-5-trifluorometil-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina

Seguindo substancialmente de um dos procedimentos descritos no EXEMPLO DE SÍNTESE 1 e procedendo a variações não criticas nos parâmetros experimentais e utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, obteve-se 4-( 6- (2\7,2V-dimetilamino) piridin-3- il) -5-trifluorometil-ΛΓ- (3-metil-4- ( (IS, 45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #3; lH- NMR (DMSO-dg) :δ 9.91 (s,1 H) ,8.68 (s,1 H) ,8.34 (s, 1 H) , 7.74 (app d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.40-7.37 (m, 2H) , 6.73 (d, 1 H,;J = 8.8 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.90 (s, 1 H) , 3.18 (s, 2H) , 3.0 8 (s, 6H)", 2.72 (d, 1 H, J = 9 .0 Hz), 2.65 !(d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.25 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.77 (d, !1 H, J = 9.0 Hz), 1.67 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); LCMS: purity : Ϊ99%; MS (m/e) : 484 (MH+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 4 4-(6-(N,N-dimetilamino)piridin-3-il)-5-fluoro-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina

Seguindo substancialmente de um dos procedimentos descritos no EXEMPLO DE SÍNTESE 1 e procedendo a variações não críticas nos parâmetros experimentais e utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, obteve-se 4-( 6- (A/ÇN-dimetilamino) piridin-3-il) - 5-fluoro-A/- (3-metil-4- ( (IS, 4 5) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #4; ΧΗ NMR (DMSO-de) : δ 9.23 (s, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 8.40 (d, 1 H, J = 4.1 Hz), 8.15 (app d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.43-7.38 (m, 2H) , 6.79; (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 8.8

Hz), 3.87 (s, :1H), 3.21 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 3.17 (d, 1 H, J =9.0Hz),3.10(s,6H),2.72(d,1H,J =9.0 Hz),2.66 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.26 9s, 3H), 2.18 (S, 3H) , 1.76 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.67 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 434 (MH+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 5 4-(6-(N,N-dimetilamino)piridin-3-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina

Seguindo substancialmente de um dos procedimentos descritos no EXEMPLO DE SÍNTESE 1 e procedendo a variações não críticas nos parâmetros experimentais e utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, obteve-se 4-( 6- (A/ÇN-dimetilamino) piridin-3-il)-5-fluoro-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #5; NMR (DMSO-dg) : δ 9.45 (s, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 8.44 (d, 1 H, J = 1.4 ; and 9.0 hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 9.1 and 16 Hz), 7.29 (d, ! 1 H, J = 8.8 hz), 6.80 (d, 1H, J = 9.1 H), 6.68 (app t, 1 H, J = 9.3 Hz), 4.15 (s, 1 H), 3.39 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 3.16 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 3.11 (s, 6H), 2.72 (d, 1 H, J = ;9.1 Hz), 2.59 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.23 (s, 3H) , 1.80 (d, :1 H, J = 9.0 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); LCMS: purity: : 98%; MS (m/e) : 438 (MH+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 6 4-(6-(N,N-dimetilamino)piridin-3-il)-5-metil-N-(3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina

Seguindo substancialmente de um dos procedimentos descritos no EXEMPLO DE SÍNTESE 1 e procedendo a variações não criticas nos parâmetros experimentais e utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, obteve-se 4-( 6- (A/ÇN-dimetilamino) piridin-3-il) -5-me til-AT- (3-fluoro-4 - ( (IS, 4S) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #6; 1H NMR (DMSO-dg) : δ 9.2 7 ( s , 1 H) , 8.4 9 (d, 1 H, J = 2.3

Hz), 8.26 (s,; H), 7.88 (d, 1 H, J = 2.3 and 8.8 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 2.3 and 16.8 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.73 (d, 1 Η,:J = 8.8 Hz), 6.65 (app t, 1 H, J = 10.0 Hz), 4.13 (s, 1 H) , 3.37 (app d, 1 H, J = 9.0 Hz), 3.15 (dd, 1 H, J = 2.6 and 9.0 Hz), 3.08 (s, 6H), 2.70 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.59 (d, :1 H, J= 9.0 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) , I. 79 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); LCMS: purity: 98%; MS (m/e) : 434 (MH+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 7 4-(6-(N,N-dimetilamino)piridin-3-il)-N-(4-fluoro-3-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina

Seguindo substancialmente de um dos procedimentos descritos no EXEMPLO DE SÍNTESE 1 e procedendo a variações não criticas nos parâmetros experimentais e utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, obteve-se, 4-(6-(NilV-dimetilamino)piridin-3-il) -N-(3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, obteve-se o composto #7; ΧΗ NMR (DMSO-de) : δ 9.36 (s, 1 H) , 8.88 (s, 1 H) , 8.35 (d, 1 H, J...= ....5....3..,.Hz..).., 8.19 (dd, 1 H, J =2.3 and 8.8 Hz) , 7.64 (d, 1 H, J = ;2.3 and 16.8 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.22(d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.75 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.65 (app t / 1 H> (J = 9... o Hz) , 4.16 (s, 1 H) , 3.39 (app d> 1 H, J = 9.0 Hz), 3.18 (app d, 1 H, J = 9.0 Hz), 3.10 (s, 6H) , 2.72 (d, 1 H, :J = 9.1 Hz), 2.59 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.23 (s, 3H) , 1.79: (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 9.0

Hz); LCMS: purity: 98%; MS (m/e) : 420 (MH+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 8 4- (4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2-2?] [1,4] oxazin-7-il) -N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)fenil)pirimidin-2-amina

Seguindo substancialmente de um dos procedimentos descritos no EXEMPLO DE SÍNTESE 1 e procedendo a variações não criticas nos parâmetros experimentais e utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, obteve-se 4-(4-metil-3,4-dihidro-2H- pirido [3,2 —jb] [1,4] oxazin-7-il) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #8; XH NMR (DMSO-dg) : δ 9.13 (s, 1H) , 8.49 (app s, 1H) , 8.31 (d, 1H, J = 5:.3 Hz), 7.70 (app s, 1 H) , 7.45 (app s, 2H) , 7.16 (d, 1H, \J =5.3 Hz) , 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.22 (m, 2H) , 3.88; (s, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 3.19 (d, 1H, J = 9.5

Hz), 3.14 (app d, 1H, J = 9.5 Hz), 3.10 (s, 6H) , 2.72 (d, 1H, J = 9.5 Hz) , 2.65 (d, 1H, J... = 9.5 Hz ) , 2.2 6 (s , 3H) , 2.18 (s, 3H),:1.76 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 9.0 Hz); LCMS: purity: 98%; MS (m/e): 444 (MH+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 9 4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N-(3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)fenil)pirimidin-2-amina

Seguindo substancialmente de um dos procedimentos descritos no EXEMPLO DE SÍNTESE 1 e procedendo a variações não criticas nos parâmetros experimentais e utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, obteve-se 4-(4-metil-3,4-dihidro-2i7- pirido [3,2 —jb] [1,4] oxazin-7-il) -N- (3-fluoro-4 - ( (IS, 4S) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #9; ΧΗ NMR (DMSO-de) : δ 9.34 (s, 1 H) , 8.51 (d, 1 H, J = 0.9

Hz), 8.35 (d, jl H, J= 5.3 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 17.4 Hz), 7.60 (d, 1H, \j = 0.9 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.68 (app t, 1 H, J = 9.5 Hz), 4.23-4.21 (m, 2H),:4.16 (s, 1 H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.39 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 3.17 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 3.11 (s, 3H) , 2.72 (d, 1 H, ! J = 9.6 Hz), 2.59 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 2.23 (s, 3H) , 1.77: (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 9.4

Hz)..; LC.M.S: purity.; 9.8%; MS (m/e) : 448 (MH+) · EXEMPLO DE SÍNTESE 10 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amlna

A. Seguindo substancialmente de um dos procedimentos descritos no EXEMPLO DE SÍNTESE 1 e procedendo a variações não criticas nos parâmetros experimentais e utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, obteve-se 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-meti1-4-((IS,4 5)-5-metil-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #10; ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 9.19 (s, 1 H) , 8.91 (d, 1 H, J = 0.9 Hz), 8.35 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.26 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.48-7.44 (m, 2H) , 7.20 (d, :1 H, J = 5.3 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 3.66-3.63 (m, Í4H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.19 (d, 1 H, J = 8.8

Hz), 3.17 (d, I 1 H, J = 8.8 Hz), 2.70 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 2.68 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 2.27 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.77 (d, 1 H, J =} 9.1 Hz ) , 1.69 (d, 1 H, J = 9.1 Hz ) ; LCMS: purity: 98%; MS (m/e) : 459 (MH+) . B. Em alternativa, dissolveu-se o sal de TFA [3-metil-4- ((IS,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil]-guanidina (45,4 g) em 2-propanol (200 mL) e alcalinizou-se com 40 g de K2CO3 sólido, em porções. O pH foi medido por diluição das respetivas alíquotas com água extraída depois da adição de base [20 g (pH 5), 25 g (pH 7), 33 g (pH 9) e 40 g (pH 10)]. Transferiram-se 3-[3-(dimetilamino-2-propen- 1-ona)-6-(morfolin-4-il)piridina (10,5 g, 40,1 mmol) e 2-propanol (100 mL) mistura heterogénea esbranquiçada de guanidina basificada, aquecendo a 120°C, sob refluxo. O progresso da reação foi monitorizado por LC/MS. Após 96 h, a análise da reação proporcionou 23%, 6% e 67%, respetivamente, da guanidina, da enamina e do produto desejado. A resultante mistura heterogénea amarela pálida foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água (200 mL). O sólido amarelo pálido formado por agitação foi filtrado para proporcionar 10,2 g de produto em bruto. O sólido recolhido foi suspenso em água e filtrado para fornecer 8,8 g (47%) de 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina sob a forma de um pó amarelo pálido após secagem, o composto #10, NMR (DMSÕ-d6) : δ 9.19 (si, 1 H) , 8.91 (d, 1 H, J = 0.9 Hz), 8.35 (d, 1 H, <J = 5.3 Hz:), 8.26 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.48-7.44 (m, 2H) , 7.20 (d, :1 H, J = 5.3 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 3.66-3.63 (m, ; 4 H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.19 (d, 1 H, J = 8.8

Hz), 3.17 (d, : 1 H, J = 8.8 Hz), 2.70 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 2.68 (d, 1 H, \J = 9.1 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) , 1.77 (d, 1 H, J =\ 9.1 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: purity: 98%; MS (m/e) : 458 (MH+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 11 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina

Seguindo substancialmente um dos procedimentos descritos no EXEMPLO DE SÍNTESE 1 e fazendo variações não criticas nos parâmetros experimentais e utilizando os materiais de partida e reagentes adequadamente substituídos, obteve-se 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-((IS, 45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #11; 1H NMR (DMSO-de) : δ 9.40 (s, 1 H) , 8.91 (s,1 H) ,;8.3 8 ( d, 1 H,J = 5.3 Hz ) ,8.2 4 (d, 1 H,J = 8.8 Hz), 7.67! (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, ! 1 H, J = 5.3 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.68 (app t, 1 H, J '"=9.9 Hz) , 4".'16 (s', 1 H)", 3.69-3.67(m, 4H), 3.58-3.57 (m, 4H), 3.41 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 3.17 (d, 1H, J= 9.1 HZ), 2.72 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 2.59 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 2.23 ! (s, 3H), 1.79 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 1. 69 (d, 1 H, J= 8.8 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 462 (MH+) . EXEMPLO DE SÍNTESE 12

De um modo semelhante ao descrito acima utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos, prepararam-se os seguintes compostos de fórmula (Ia): 4- (4-(N, N-dimetilamino)fenil)-N- (3-metil-4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto#14, 1H NMR (DMSO-de) : δ 9.09 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H, J = !5.4 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.48 (bs, 2H) , 7.13 (d, : 1 H, J = 5.4 Hz), 6.78 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6.73 (d, 1 H,í J = 9.6 Hz), 3.87 (s, 1 H) , 3.17 (m, 2H) , 2.98 (s, 6H) ,; 2.69 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.76 (d, 1 H, ÍJ = 9.3 Hz), 1.68 (d, 1 H, J= 9.3 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 415 (MH+) ; 4 - (4 - (N, Λ/'-dime ti lamino) fenil) -N- (3-fluoro-4 - ( (15, 4 5) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #15, 1H NMR (DMSO-dô) : δ 9.33 (s, 1 H) , 8.32 (d, 1 H, ; J = 5.1 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 6.74 (m, 3H), 4.21 (s, 1 H), 3.47 (m, 2H) , 3.21 (m, 1 H), 2.99 (s, 6H) , 2.80 (bs, 2H) , 2.34 (s, 3H) , I. 87 (d, 1 H, 8.7 Hz), 1.77 (d, 1 H, J= 8.7 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 419 (MH+) ; 4- (6- (4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-((IS,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #16, 1H NMR (DMSO-de) : δ 9.40 (s, 1 H) , 8.91 (s, 1 H) , 8.37 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.24 (d, 1 H, IJ = 8.7 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 9.3 Hz) , 7.25 (d, 1 H, J = 5.1 Hz) , 6. 97 (d, 1 H, J = 9.0 ;Hz), 6.68 (t, 1 H, J = 9.6 Hz, J = 9.8 Hz), 4.16 (s, 1 H)í, 3.59 (m, 8H) , 3.40 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 2.72 (d, 1.... H,./..a = 9.6 Hz ) , 2,58 (.d, 1.... H, J = 9,6 Hz ) , 2,23 (s, 3H) , 2.03: (s, 3H) , 1.79 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 1.69 (d, 1 H, J= 9.3 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 503 (MH+) ; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #19, XH NMR (CD3OD, 30 0 MHz) 8.68 (m, 1 H) , 8.41 (m, 2H) , 7.99; (m, 1 H) , 7.68 (m, 1 H) , 7.25 (m, 2H) , 6.80 (m, 1 H) , 4.57 (s, 1 H) , 4.27 (s, 1 H) , 3.80 (m, 2H) , 4.46 (m, 1 H) , 3.2 4 (s, 1 H) , 2.93 ( s , 3H) , 2.66 (m, 3H) , 2.30 (m, 2H), 1.55:(3, 6H); MS (ES) 476.19 (M+H); 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #20, XH NMR (CD3OD, 300 MHz) 8.68 (m, 1 H) , 8.48 (s, 1 H) , 8.38 (m, 1 H) , 8.00 (m, 1 H) , 7.49 (m, 2H) , 7.21 (m, 1 H) , 6.96 (m, 1 H) , 4.23 (m, 2H) , 3.74 (m, 1 H) , 3.50 (m, 2H) , 3.24; (d, 1 H) , 2.94 (s, 3H) , 2.65 (m, 1 H) , 2.32 (s, 3H), 2.89! (m, 2H), 1.54 (s, 6H); MS (ES) 472.22 (M+H); 4-(lR-indol-6-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #21, ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 10.26 (b, 1 H) , 8.36-8.34 (πί',Τ'Ί H) , 8.20 (fc, 1 H) , 7.79-7. 76 (d, J = 8.8

Hz, 1 H) , 7.67-7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.79-7.41 (m, 3H), 7.31 (b, il H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.81-6.79 (d, J = 9

Hz, 1 H), 6.51 (b, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.42-3.39 (m, 1 H), 3.20-3.17 (d, i J = 9.9 Hz, 1 H) , 2.91-2.82 (m, 1 H) , 2.69 (s, 4H) , 2.41! (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) ; LCMS: purity:99%; MS (m/z); 411 (M+H)+; 4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9.10-9.0 (m, 2H), 8.61 (s, 1 H), 8.41-8.40 (d, J= 5.2 Hz, 1 H) , 7.45-7.:35 (m, 3H) , 7.14-7.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1 H) , 6.83-6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 6.60 (b,1 H), 3.95 (b, 1 H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.22-3.19 (d, J= 9.6

Hz, 1 H) , 2.96-2.84 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1,96-1,86 (m,: 2.H.) ; LCMS..: purity; 100%; MS (m/z) ; 412 (M+H) +; 4- (lR-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -N- (4-fluoro-3 - ( (IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #23, 1H NMR (300 MHz, cL-DMSO): δ 11.86 (b, 1 H) , 9.55-9.:46 (b, 2H) , 8.97 (s, 1 H) , 8.64 (s, 1 H) , 8.4 4- 8.4 2 (d, ! J = 5.2 Hz , 1 H) , 7.52-7.39 (m, 3H) , 6.8 5 (:., J= 18.7 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H) , 4.5 (b, 1 H) , 4.23 (b, 1 H), 3.70-3.58! (m, 2H), 3.33-3.29 (b, 1 H), 3.06-3.03 (b, 1 Η), 2.82 (b, 3Η), 2.33-2.29 (m, 1 Η), 2.09-2.05 (m, 1 Η) ; LCMS; purity; ; 100%; MS (m/z); 416 (M+H)+; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S) - 5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #24, 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8.86 (s, 1 H), 8.30 (dd,; J = 1.3 and 1.6 Hz, 1 H), 8.16-8.13 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), Í7.47-7.44 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 6.96-6.94 (m, 1 H), 6.87 (s; 1 H), 6.80-6.78 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 6.58- 6.55 (d, J = :8.8 Hz, 1 H) , 3.95 (s, 1 H) , 3.53 (s, 1 H) , 3.42-3.39 (m, \l H), 3.17 (s, 6H), 3.00-2.97 (d, J = 9.6 Hz, 1 H) , 2.79-2.76 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 2.63-2.51 (m, 1 H) , 2.30 (s, 3H) ,; 1.93-1.85 (m, 2H) , 1.59 (b, 2H) , 1.11-1.06 (m, 3H); LCMS; purity; 100%; MS (m/z); 430 (M+H)+; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #25, 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8.86 (s, 1 H), 8.33-8.31! (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.19-8.17 (d, J = 8.8

Hz, 1 H) , 7.44-7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.23 (s, 1 H) , 6.97-6.90 (m, ; 2H), 6.80-6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.69- 6.66 (d, J = : 8.5 Hz, 1 H) , 3.95 (s, 1 H) , 3.82-3.81 (m, 4H) , 3.64-3.61 (m, 5H) , 3.43-3.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.21-3.17 (d, \J = 9.1 Hz, 1 H), 3.01-2.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 2... 8 0-2... 78 : (d, J...=....8.....5....Hz., 1 H).., 2,64-2.57 (m, 2H).., 2,30 (s, 3H) , 1.9:1-1.89 (m, 2H) , 1.12-1.07 (m, 3H) ; LCMS: purity; 98%; MS (m/z); 472 (M+H)+; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S) -5-((etilamino)carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2 -il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #26, 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 8.86 (s, 1 H) , 8.33 (dd, J-= 1.3 and 1.3 Hz , 1 H) , 8.19 (d, J= 9.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 1 H) , 7.29, (s, 1 H), 6.98 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) , 6.91-6.79 (m, 2H) , 6. 69 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 4.64 ( s , lH) , 4.15 (S , 1 H) , 4.04 (s, 1 H), 3.82 (d, J= 3.5 Hz, 4H), 3.64-3.61 (m, 4H) , 3.52 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 3.44-3.24 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (d, J = 9.9 Hiz, 1 H) , 1.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 1.56 (b, 2H) , 1.16-1.11 (m, 3H) ; LCMS: purity:96%; MS (m/z); 515 (M+H) +; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- ( (IS, 4 5) -5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #27, XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ 9.22 (s, 1 H) , 8.64-8.62 (m, ; 1 H) , 8.36 (d, J= 5.2 Hz, 1 H) , 7.77 (s, 1 H), 7.48-7.41 í (m, 3H), 7.23 (d, J= 4.9 Hz, 1 H) , 6.82-6.77 (m, 1H), 4.52 : (s, 1H), 4.12 (s, 1 H), 3.90-3.87 (d, J= 7.1

Hz, 1 H) , 3.7Í1 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 3.07-3.02 (m, 1 H) , 2.18 (s, 3H), : 1.88-1.73 (m, 1 H), 1.38-1.35 (m, 8H) ; LCMS: purity; 99%: MS (m/z); 459 (M+H)+; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- ( (IS, 4 5) - 5- (etilcarbonil) - 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #28, XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ 9.31 (s, 1H) , 8.68 (s, 1 H),: 8.41-8.39 (m, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.49-7.40 (m, 2H) , 7.30; (d, J = 5.2 Hz, 1 H) , 6.83 (t, J = 15.9 Hz, 1H) , 4.68 (b,i 1H) , 4.18 (d, J = 19.5 Hz, 1 H) , 3.51-3.38 (m, 2H) , 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.19 (s, 6H) 1.93-1.77 (m, 2H),

1.42 (s, 6H) , 0.99-0.92 (m, 3H) ; LCMS: purity; 99%; MS (m/z) ; 514 (M+H) +; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- ( (IS, 4 5) - 5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #29, XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ li.47 (s, 1 H) , 9.36 (s, 1 H) , 8.73 (t, J= 3.3

Hz, 1 H) , 8.45 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.34-7.32 (m, 1 H) , 6.88 (d, J = 6.8

Hz, 1 H) , 4.33 (s, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.41-3.22 (m, 4H), 2.96 (d, J = 1.6 Hz, 3H) , 2.21 (d, J = 1.9 Hz , 3H) , 1.92- 1.80 (m, 2 H) ,; 1.45 (s, 6H) ; LCMS: purity; 99%; MS (m/z); 536 (M+H)+; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4-((IS,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #30, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8.64 (s, 1 H) , 8.39 (d, J = :3.8 Hz, 1 H) , 8.06 (s, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.46-7.38 (m, ;2H), 7.00 (d, J= 4.1 Hz, 1 H) , 6.79 (d, J = 8.26 Hz, 1 H) , 3.94 (b, 1 H) , 3.53 (b, 1 H) , 3.39 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), :3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.94 (b, 4H), 2.29 (s, 3H) , 1.89; (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.54 (s, 6H) , 1.09 (m, 3H); LCMS: purity; 98%; MS (m/z); 486 (M+H)+; 4-(3'-oxo-3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2?-Pirido[3,2-b] [ 1,4 ] oxazina] - 7 ' - il) -ΛΡ- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #31, XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8.63 (s, 1 H) , 8.39 (d, J = Í5.2 Hz, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.72 (s, 1 H) , 7.45-7.36 (m, ;3H), 7.00 (d, J= 4.9 Hz, 1 H) , 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), :3.94 (s, 1 H), 3.41 (d, J= 4.9 Hz, 2H) , 3.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.93-2.82 (m, 3H) , 2.67 (b, 4H) , 2.41-2.26 (";, 6H) , 2.01-1.84 (m, 3H) ; LCMS: purity; 95%; MS (m/z); 484 (M4H)+; 4-(3'-oxo-3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2?-Pirido[3,2-b] [ 1,4 ] oxazina] - 7 ' - il) -ΛΡ- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #32, , XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8.63 (s, 1 H) , 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 7.49- 7... 37 (m, 2 H) , 7.0 0 (d, J = 5.2 Hz , 1 H) 6.79 (d, J...- 8.2 Hz , 1 H) , 3.94 (sj 1 H) , 3.53 (s, 1 H) , 3.39 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 3.22 (d, \J = 9.0 Hz, 1 H) , 2.98 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 2.80 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.66-2.51 (m, 5H) , 2.37-2.25 (m, 5H) , 2.03-1.84 (m, 3H) , 1.09 (t, J = 13.7 Hz, 3H) ; LCMS; purity; 97%; MS (m/z); 498 (M+H)+; 4- (lH-pirrolo [2,3-jb]piridin-5-il) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-oxa-2-azabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #33, 1H NMR (300 MHz, d^-DMSO): δ 9.30 (s, 1 Η), 9.01 (dj J= 1.6 Hz, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1 Hi), 7.55-7.50 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 6.56 (d, :J = 3.3 Hz, 1 H) , 4.52 (s, 1 H) , 4.14 (s, 1 H) , 3.92 (d, J= 7.1 Hz, 2H),3.73 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 9.3 ;Hz, 1 H), 2.21 (s, 3H) , 1.90-1.78 (m, 2H) ; LCMS: purity 95%; MS (m/z); 399 (M+H)+; 4- (lH-pirrolo [2,3-£>] piridin-5-il) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2 -il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #34, ΧΗ NMR (300 MHz, de-DMSO) : δ 9.:30 (s, 1 H) , 9.02 (t, J= 9.6 Hz, 1 H) , 8.68 (t, J = 9.9 Hz, 1 H) , 8.43 (t, J = 5.2 Hz, 1 H) , 7.55 (m, 4H) , 7.38 (m,i 1 H) , 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 6.57-6.52 (m, 1 H) , 3.96-2.85 (m, 7H) , 2.22-2.19 (m, 4H) , 1.77 (b, 2H); LCMS: purity; 96%; MS (m/z); 480 (M+H)+; 4- (lH-pirrolo [2,3-£>] piridin-5-il) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-(ciclopropil)metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #35, 1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) : δ 9.:18 (b, 1 H) , 8.95 (t, J= 8.2 Hz, 1 H) , 8.59 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 8.33 (d, J= 5.2 Hz, 1 H) , 7.46-7.37 (m, 4H) , 7.28: (d, J= 5.5 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J= 8.5 Hz, 1 H) , 6.47 (d, 3= 3.5 Hz, 1 H) , 3.82 (b, 1 H) , 2.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 2.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 2.41 (b, 2H) , 2.27 ..(d, J...= 6.3 Hz, 2H).., 2,13 (s, 3.H.)..,. 1, 65-1, 63 (m, 3.H.) , 0.,.7.1 (b, 1 H), 0.33-0.30 (m, 2H) , 0.00-01 (m, 2H) ; LCMS: purity; 95%; MS (m/z); 452 (M+H)+; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S) -5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2 -il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #36, XH NMR (300 MHz, dg-DMSQ) : δ 9,21 (b, 1 H) , 8.90 (b, 1 H) , 8 ,37 -8 ,34 (m, 1 H) , 8.25 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.46 (b, 2H), 7.24-7.20 (m, 1 H) , 6.98-6.:93 (m, 1 H) , 6.79-6.74 (m, 1 H) , 3.95 (b, 1

H),3.70(b,4H),3.57(b,4H),2.97(b,2Ή),2.87-2.84(m, 2H), 2.21-2.20 (m, 5H), 1.77 (b, 3H); LCMS: purity; 99%; MS (m/z); 526 (M+H)+; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-(ciclopropil)metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #37, 'ή NMR (300 MHz, dg-DMSO) : δ 9:.18 (b, 1 H) , 8.89 (b, 1 H) , 8.35-8.22 (m, 2H), 7.46-7.42 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.21-7.19 (m, 1 H) , 6.95 (d, J = :9.0 Hz, 1 H) , 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.88 (b, 1 H) , 3.68 (b, 4H) , 3.57 (b, 4H) , 3.15 (s, 2H) , 2.87 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 2.69 (d, J= 9.3 Hz, 1 H), 2.48 (b, 1 H) , 2.34 (d, \J = 5.7 Hz, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.78 (b, 1 H), 0.40 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 0.06 (b, 2H); LCMS: purity; 98%; MS (m/z); 498 (M+H)+; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-AT- (3-metil-4- ( (15, 4 5) - 5-(aminossuitonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #38, NMR (300 MHz, dg-DMSO) : δ 11.50 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 9.47 (b, 1 H) , 8.73 (d, J= 6.33 Hz, 1 H), 8.46 (t, J= 13.2 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J= 7.1 Hz, 1 :H), 7.53-7.33 (m, 4H), 6.94 (b, 3H) , 4.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.37 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 8H); LCMS; purity; 100%; MS (m/z); 537 (M+H)+; 4-(3-fluoro-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il)-N- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) fenil) pirimidin-2-amina, composto #39, (DMSO-.de) · δ 9.68 (s, 1H):, 8.55 (dd, 1H, J = 1.4 and 4.9 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.31-7.28 (m, 2H)..., 7,15-7,14 (m, 1H) , 6, 67 ( t , lH, J ^ 9,1 Hz ) , 4,15 (s , 1H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 5H), 3.15 (app d, 1 H, J = 6.1 Hz);, 2.70 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 2.57 (d, 1 H, J = 9.0 Hz) , /.// (s, 3H) , 1.79 (d, 1 H, J = 9.0 Hz) , 1.68 (d, 1 H, J= 9.0 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 480 (MH+) ; 4 - (2 - (morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N- (4-((15,4 5)-5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #40, 2Η NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.02 (s, 2H) , 8.26 (d, 1 H) , 7.45 (d, 2H) , 7.08 (d, 1 H) , 6.63 (d, 2H) , 4.31 (s, 1 Η), 3.8:9 (m, 4H) , 3.75 (m, 4H) , 3.45 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 2.65; (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (m, 2H) ; LCMS (m/z) : 445.54 (MH+) ; 4- (2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N- (3-metil-4-((IS,4 5)- 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #41, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9:02 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (d, 1 H) , 7.38 (m, 1H) , 7.08: (d, 1H) , 6.87 (d, 1 H) , 4.00 (s, 1H) , 3.89 (m, 4H) , 3.75; (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.25 (m, 1 H) , 3.04 (m| 1H) , 2.86 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (m, ;3H), 1.96 (m, 2H); LCMS (m/z): 459.57 (MH+) ; 4- (2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S) - 5- oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2- amina, composto #42, NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.02 (s, 2h) , 8.32 (m, ; 1 H) , 7.96 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H) , 6.80 (m, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H) , 3.81 (m, ! 1 H) , 3.76 (m, 2H) , 3.36 (m, 1 H) , 3.34 (s, 3H), 3.00 (m,;l H), 2.86 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.29 (m,

2H) , 2.20 (m,: 2H) , 2.01 (m, 1 H) , 1.89 (m, 1 H) ; LCMS (m/ z ) : 44 6.39 ; (MH+) ; 4- (2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)- 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #43, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.03 (s, 2H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.33 (d, 1 H) , 7.57 (m, 1 H);, 7.23 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 4.46 (s, 1H) , ; 3.90 (m, 4H) , 3.76 (m, 4H) , 3.66 (m, 1 H) , 3.40 (m, 1 H) ,; 3.36 (m, 1 H) , 3.14 (m, 1 H) , 2.96 (m, 1 H) , 2.57 (m, 1 H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 2H); LCMS (m/z): 463 (MH+) ; 4-(2-((ciclopropil)carbonilamino)-pirimidin-5-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #44, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9,17 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.18 (m, 1H) , 7.08: (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H) , 4.30 (s, 1 H) , 4.16 (m, 1 Η), 4.05 (m, 1 Η), 3.78 (m, 1 Η), 3.58 (m, 1 Η), 3.32 (m, 1 Η), 2.89 (s, 3H) , 2.47 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.26

(ra, 3H) , 2.21: (m, 1 H) , 1.13 (m, 2H) , 0.92 (m, 2H) ; LCMS (m/z ) : 457 (MH+) ; 4-(4-(4,5-dihidrotiazol-2-il-carbamoil)fenil)-N- (3-metil-4-((IS,4 S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #45, LCMS (m/z): 500 (MH+) ; 4-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #46, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.34 (m, 2H), 8.04 (m, 2Ή)", 7.5 6: (m, 1 H) ,7.53 (m, 2H) ,7.20 (m, 1 H)", 6.97 (m, 1 H) , 4.25 (d, 2H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.5 (m, 2H) , 2.97 (m, 3H) , 2.30 : (m, 6H) , 1.36 (m, 9H) ; LCMS (m/z): 428 (MH+) ;

Sal TFA de 4-(4-(morfolin-4-il)fenil) -N-(3 — fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina., composto #47, 1H NMR (DMSO-dg) : δ 9.54-9.:42 (2H, m) , 8.39 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8;8 Hz), 7.80 (1 H, dd, J= 16.4, 2.3 Hz), 7.41 (1 H, dd, J =:8.7, 2.1 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9)1 Hz), 6.84 (1 H, t, J= 9.6 Hz), 4.48 (1 H, s), 4.27 (1 H, s), 3.79-3.67 (6H, m) , 3.34 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 3.26 (4H, app. t, J = 4.7 Hz), 3.09 (1 H, d, J= 11.6 Hz), 2.87 (2H, d, J = 5.0 Hz), 2.82 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 2.35 (1 :H, d, J = 11.0 Hz), 2.11 (1 H, d, J = 11.0

Hz) ; MS : 461 (M+H) +;

Sal TFA de 4-(4-((metil)aminocarbonilmetil)fenil) -N-(3-metil-4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina., composto #48, ΧΗNMR(CD3OD): δ 8.32 (1 H, d, J= 6.1 Hz), 8.15 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.46 (3H, d, J = 8:.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 8.3 Hz) , 4.32 (2 H, br s) , 3.98 (1 H, d, J = 11.3

Hz), 3.60 (2H, s), 3.52 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.18 (1 H, d, J = 11.6 Hz),! 3.00 (3H, s) , 2.75 (3H, s) , 2.40-2.28 (5H, m) ; MS: 443 (M+H) -TFA+; 4-(4-((ciclopropil)aminocarbonil-metil)fenil)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #49, XH NMR (CD3OD): δ 8.31 (1H, d, iJ = 6.1 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47- 7.43 (5H, m) , :7.03 (1 H, d, J= 8.3 Hz), 4.33 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.99; (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.60-3.47 (4H, m) , 3.18 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.00 (3H, s), 2.71-2.66 (1H, m), 2.40-2.28 (5H, m) , 0.77-0.71 (2H, m) , 0.53-0.48 (2H, m) ; MS: 4 69 (M+H)+i; 4-(6-(metilaminocarbonil)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #50, XH NMR (CD3OD): δ 9.31-9.3 (1 H, m) , 8.60 (1 H, dd, J= 8.3, 2.2 Hz), 8.51- 8.44 (2H, m) , :8.16 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz),:7.49 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.33 (1 H, d, J= 5.0 Hz), 6.96: (1 H, d, J = 8.5 Hz), 4.26 (2H, d, J = 11.6

Hz), 3.77 (1 :H, d, J = 11.3 Hz), 3.54 (1 H, d, J = 11.3

Hz), 3.45 (1 H, dd, J = 11.4, 2.6 Hz), 3.26 (1 H, dd, J = 11.3, 2.2 Hz):, 3.00 (3H, s) , 2.97 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 2.30 (2H, d, J = 2.8 Hz); MS: 430 (M+H)+;

Sal TFA de 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. , composto #5lx, 1H NMR (DMSO-dg) : δ 10.75 (1 H, s) , 9.44 (1 H, s), 8.90 (:1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 5.2

Hz), 8.29 (1 H, s), 7.59-7.51 (2H, m) , 7.34 (1 H, d, J = 5.2 Hz ) , 6.93 (1 H, d, J = 8.8 Hz ) , 4.2 8-4.22 (2H, m) , 3.43-3.38 (2H, m) , 3.06-2.87 (7H, m) , 2.61-2.53 (4H, m) , 2.34-2.08 (3H,: m) , MS: 442 (M+H)-TFA+;

Sal bis TFA de 4-(5-((morfolin-4-il)carbonil)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. , composto #52,1, XH NMR (CD3OD) : δ 9.36 (1 H, d, J = 2.2

Hz), 8.74 (1 H, d, J — 1.9 Hz), 8.59 (1 H, dd, J = 2.2, 1.9

Hz), 8.49 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 8.47 (1 H, s) , 7.53-7.50 (2H, m) , 7.37: (1 H, d, J = 5.2 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 4.27 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.80-3.66 (8H, m) , 3.54 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.47 (2H, dd, J= 11.6, 2.5 Hz), 2.97 (3H, s), 2.33 :(3H, s), 2.30 (2H, br s) ; MS: 486 (M+H)+; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-ciano-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #53, 1H NMR (DMSO-dô) : δ 11.50 (1 H, s) , 9.69 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 8.52 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 1.9 Hz:), 8.03 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 7.43 (1 H, d,:J = 5.0 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 4.71 (1 H, s), 4.36 (1 H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.72 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.12 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.86 (2H, d, J = 4.4 Hz:), 2.80 (1 H, br s) , 2.41 (1 H, d, J = 11.8

Hz), 2.18 (1 : H, d, J = 10.7 Hz), 1.47 (6H, s) ; MS: 483 (M+H) + ; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto 59, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 476 : (MH+) ; 4- (5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto 60, LCMS:purity:99%; MS (m/e) : 472 : (MH+) ; 5- metil-4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #67, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 472 (MH+) ; 5-metil-4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #68, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 47 6 (MH+) ; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)etil)amino-piridin-3-il)-N- (4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto 69, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 487 ; (MH+) ; 4-(6-(2-(morfolin-4-il)etil)amino-piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-meti1-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #70, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 505 (MH+) ; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- ( (1R, 4 R) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #71, XH NMR (DMSO-d6) : δ 9.81 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H), 8.95 (m, il H), 8.52 (s, 1 H), 7.88 (m, 3H), 7.24 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.29 (s, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (s, 2H) , 3.20 (m, 2H) ,: 2.98 (s, 4H) , 2.77 (s, 2H) , 2.70 (s, 2H) , I. 95 (s, 6H); ;LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 476 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N{(1--(3-metil-4H, 4R-5-metil-2,5-diazabiciclo)[2,2,11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #72, XH NMR (DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1 H), 8.92 (d, 1 H, ; J = 2.4 Hz), 8.37 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.25 (m, 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 6.85 (d, 1 H J= 9.3 Hz), 4.07 (s, 1 H), 3.69 (m, 4H) ,: 3.58 (m, 4H) , 3.32 (m, 4H) , 2.65 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) ,j 1.95 (m, 2H) ; LCMS: purity: 9 9%; MS (m/e) : 458 (MH+) ; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N-(3-fluoro-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #73, LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 476 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2- amina, composto #74, LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 462 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #75, 1H NMR (DMS0-d6): δ 8.92 (d, 1 ; H, J = 2.1 Hz), 8.38 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.25 (m, 1 H)i, 7.56 (m, 3H) , 7.25 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, \J = 9.3 Hz), 3.68 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.31 (m, 8H) , 2.91; (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 0.87 (s, 6H) ; LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 514 (MH+) ; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin- 2-amina, composto #76, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 472 (MH+) ; 4-(6-(ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin- 2-amina, composto #77, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 526 (MH+) ; 4- (6-(ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((1S,4 5)- 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin- 2-amina, composto 78, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 470 (MH+) ; 4-(6-(ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #79, LCMS: purity: 9 9 %; MS (m / e) : 4 7 4 (MH+) ; 4-(6-(benzilamino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #80, LCMS;purity:99%;MS(m/e):478 (MH+) ; 4-(6-(benzilamino)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #81, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 482 (MH+) ; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]Nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #82, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 532 (MH+) ; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4 - (1,5,7 -trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina, composto #83, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 476 (MH+) ; 4-(4-(dimetilamino)fenil)-N- (3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil- 3.7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #84, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 475 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-(1,5, 7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #85, LCMS: purity: 9 9 %; MS (m/e) : 518(MH*) ; 4-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-7-il) -N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #86, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 430 (MH+) ; 4-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-7-il) -N-(3-fluoro-4-((IS,4S)-5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #87, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 434 (MH+) ; 4-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-7-il) -N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #88, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 48 6 (MH+) ; 4-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-7-il) -N-(3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto 89, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 4 90;(MH+); 4 - (6- (benzil)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5, 7-trimetil- 3.7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina, composto #90, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 534 (MH+) ; 4-(6-(benzil)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)Pirimidin-2-amina, composto #91, LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 538 (MH+) ; 4-(2-(propil)aminopirimidin-5-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #92, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 431 (MH+) ; 4-(2-(propil)aminopirimidin-5-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #93, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 435 (MH+) ; 4-(6-(ciclo-hexilamino)piridin-3-il)-N-(3-trifluorometil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #94, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 524 (MH+) ; 4-(5-(metil)suitonilpiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto 95, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 451 (MH+) ; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(3-trifluorometil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #96, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 470 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-trifluorometil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #97, LCMS: purity: 9 9 %; MS (m / e) : 512 (MH+) ; 4-(3,4-dihidro-2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-iC-(3-trifluorometil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #98, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 484 (MH+) ; 4 - (6- ( (2 - (ciclopropilsulfonil)aminoetil)-amino)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-

Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #99, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 535 (MH+) ; 4 - (6- ( (2 - (ciclopropilsulfonil)aminoetil)-amino) piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((15,45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #100, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 522 (MH+) ; 4-(5-(metil)suitonilpiridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #101, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 455 (MH+) ; 4- (5- (metil)sulfonilpiridin-3-il)-N- (3-trifluorometil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #102, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) :; 505 (MH+) 4-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-N-(3-metil-4-((15, 4 5) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #103, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.29 (s, 1 H) , 8.42 (m, 1 H) , 8.06 (m, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 7.64 (m, 2H), 7.55 (m,;l H), 7.49 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H) , 4.29 (mi, 2H) , 3.79 (m, 1 H) , 3.52 (m, 3H) , 2.99 (s, 3H), 2.32 (m, ! 5H); MS (ES) 412.0 (M+H); 4-(4-(5-(4-dimetilamino-fenil)oxazol-2-il)fenil) -N-(3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #104, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.32 (m, 1 H), 8.22 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.61 (m, 2H) , 7.43; (m, 4H), 6.98 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H) , 3.52 (m;, 2H) , 3.17 (m, 1 H) , 3.05 (m, 9H) , 2.33 (m, 5H); MS (ES) 558.1 (M+H); 4- ( 6-metoxi-li7-indol-2-il) -N- (3-metil-4- ( (15, 4 5) -5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #105, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ 7.98 (m,1 H) , 7.51 (m, 1 H) , 7.44 (s, 1 H) , 7.37 (m, 1 H) , 7.28 (m, 2H) , 7.03 (m, 1 H) , 6.93 (m, 1 H) , 6.76 (m, 1 H) , 4.34 (m, 2H) , 3..-..9.8 (m, 1 H).:., 3..-..8..5 (s.., 3H) , 3..-..5.4 (m, 3.H.), 2,99 (s, 3.H.) , 2.32 (m, 5H); :MS (ES) 441.1 (M+H); 4- (1- (3-clorofenil) -lH-pirazol-4-il) -N- (3-metil-4- ( (15, 45) - 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin- 2-amina, composto #106, 1H NMR (CD30D, 300 MHz): δ 9.10 (m, 1 H) , 8.35 (m,; 1 H) , 8.20 (m, 1 H) , 7.92 (m, 1 H) , 7.79 (m, 1 H) , 7.50 (m> 1 H) , 7.40 (m, 3H) , 7.27 (m, 1 H) , 7.03 (m, 1 H) , 4.34 (m,; 2H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.54 (m, 2H) , 3.18 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.32 (m, 5H); MS (ES) 472.0 (M+H) ; 4-(l-metilbenzimidazol-6-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #107, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.41 (s, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) !, 8.47 (m, 2H) , 7.96 (m, 1 H) , 7.53 (m, 3H) , 7.02 (m, 1 H ) :,4.31 (m, 2H)", 4.21 (s, 3H)", 3.97 (m, 1 H) , 3.51 (m, 2H), :3.19 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.34 (m, 5H); MS (ES) 426.1 (M+H); 4- (5-ciano-li7-indol-2-il) -N- (3-metil-4- ( (15, 45) -5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #108, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.17 (m, 1 H) , 8.01 (m, 1 H) :, 7.56 (m, 1 H) , 7.39 (m, 5H) , 7.01 (m, 1H) , 4.32 (m, 2H) ,; 3.97 (m, 1H) , 3.53 (m, 2H) , 3.16 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H), :2.31 (m, 5H); MS (ES) 436.1 (M+H); 4- (1- (4 — fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)-N{ (1--(3-metil- 45,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #109, , 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8;75 (s, 1 H), 8.26 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.46 (m, 2H) , 7.23; (m, 2H) , 7.00 (m, 1 H) , 6.93 (m, 1 H) , 4.22 (m, 2H) , 3.73; (m, 1 H) , 3.53 (m, 1 H) , 3.33 (m, 1 H) , 3.22 (m, 1 H), 2.94 (s, 3H), 2.28 (m, 5H); MS (ES) 456.0 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #110, ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.87 (m, 1 H) , 8.58 (m, 1 H) , 8.50 (m, 1 H) , 7.81 (m, 2H) , 7.60 (m, 1 H) , 7.36 (m, 2H) ,; 4.8 0 (m, 2H) , 3.85 (m, 4H) , 3.76 (m, 4H) , 2.57 (s, 3H) ,: 2.22 (m, 4H) , 1.98 (m, 4H) ; MS (ES) 443.1 (M+H); 4-(6-cianopiridina-3-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #111, , XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.48 (m, 1 H) , 8.64 (m, 2H) , ; 8.05 (m, 1 H) , 7.90 (m, 2H) , 7.64 (m, 1 H) , 7.46 (m, 1 H) ;, 4.31 (m, 2H) , 3.97 (m, 1 H) , 3.50 (m, 2H) , 3.18 (m, 1 H):, 2.99 (s, 3H) , 2.30 (m, 5H) ; MS (ES) 398.1 (M+H); 4- ( 6-cianopiridina-3-il)-N-(3-metil-4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #112, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.47 (m, 1 H) , 8.66 (m, 2H) , ; 8.03 (m, 1 H) , 7.87 (m, 2H) , 7.60 (m, 1 H) , 7.51 (m, 1 H')T, 4.81 (m, 2Ή)", 2.57 (s', 3H) , 2.22 (m,4H) , 1.98 (m, 4H); ÍMS (ES) 383.0 (M+H); 4- (2-oxoindolin-5-il)-N- (3-metil-4((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #113, , XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.25 (m, 3H) , 7.41 (m, 3H) , : 7.02 (m, 2H) , 4.32 (m, 2H) , 3.98 (m, 1 H) ,

3.54 (m, 2H), :3.18 (m, 1 H), 2.99 (m, 5H), 2.33 (m, 5H); MS (ES) 427.0 (M+H); 4-(5-cianopiridin-3-il)-N- (3-metil-4((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #114, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.82 (m, 2H) , 7.42 (m, 4H) , : 6.97 (m, 2H) , 4.30 (m, 2H) , 3.97 (m, 1 H) ,

3.49 (m, 2H), :3.17 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H), 2.30 (m, 5H); MS (ES) 398.1 (M+H); 4- (6- (líí-tetrazol-5-il)piridin-3-il) -N- (3-metil-4 ( (15, 4 5) - 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin- 2-amina, composto #115, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.49 (m, 1 H) , 8.72 (m,; 1 H) , 8.51 (m, 1 H) , 8.36 (m, 1 H) , 7.53 (m, 2H), 7.40 (m, :1 H), 6.98 (m, 1 H), 4.29 (m, 2H), 3.96 (m, 1 H) , 3.49 (m, : 2 H) , 3.16 (m, 1 H) , 2.65 (s, 3H) , 2.32 (m, 5 H) ; MS (E S) 4 41.1 (M+H); 4 - (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-ciano-4-((15, 45) -5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin- 2-amina, composto #116, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.79 (m, 1 H) , 8.39 (m,; 1 H) , 8.31 (m, 1 H) , 7.86 (m, 1 H) , 7.59 (m, 1 H) , 7.29 (m,i 1 H) , 7.12 (m, 1 H) , 6.87 (m, 1 H) , 4.04 (m, 2H) , 3.80 (m,! 4H) , 3.58 (m, 8H) , 2.07 (m, 5H) ; MS (ES) 497.1 (M+H); 4 - (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-ciano-4-((IS, 4S) - 5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #117, , 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8:.83 (m, 1 H) , 8.41 (m, 1 H) , 8.32 (m, 1 H) , 7.88 (m, 1H) ,: 7.60 (m, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.93 (m, 1H) ,: 4.55 (m, 2H) , 4.04 (m, 3H) , 3.82 (m, 5H) , 3.7 3 (m,4H) ,; 2.96 (s', 3Ή) , 2.01 (m, 2H) ; MS (ES) 533.1 (M+H); 4 - (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-ciano-4-((IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #118, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.83 (m, 1 H), 8.49 (m, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 8.00 (m, 1H), 7.74 (m, lH) , 7.33 (m,; IH)", 7.22 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H)", 4.83 (m, 1H) , 4.41 (m,: 1 H) , 4.05 (m, 3H) , 3.85 (m, 4H) , 3.74 (m, 4H) , 3.65 (m,i 1 H) , 3.00 (s, 3H) , 2.39 (m, 2H) ; MS (ES) 469.1 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-ciano-4-((IS, 4S) -5-ciclopentil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #119, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8;.83 (m, 1 H) , 8.49 (m, 1 H) , 8.40 (m, 1 H) , 8.01 (m, 1 H),i 7.75 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H)i, 4.57 (m, 1 H) , 4.08 (m, 1 H) , 3.81 (m, 11 H) , 3.46 (m, ; 1 H) , 2.33 (m, 2H) , 1.76 (m, 8H) ; MS (ES) 523.1 (M+H); 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,4 — diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2amina, composto #120, ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.93 (m, 1 H) , 8.40 (m, 1 H) , 8.29 (m, 1 H) , 7.74 (m, 1 H) , 7.52 (m, 2H) , 7.29 (m, 1H) ,; 7.19 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 3.82 (m, 4H) ,: 3.69 (m, 9H) , 3.37 (m, 1 H) , 3.14 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H), :2.16 (m, 2H); MS (ES) 458.1 (M+H); 4- (2-oxoindolin-5-il)-N-(3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #121, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.20 (m, 3H) , 7.44 (m, 3H) ,: 7.12 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 3.60 (m, 5H) ,

3.36 (m, 1H),:3.10 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (m, 2H); MS (ES) 427.0 (M+H) ; (l-metilbenzimidazol-6-il)-N-(3-metil-4-(1,4— diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #122, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.40 (m, 2H) , 8.24 (m, ΓΗ) ,:8.14 (m, 1H) , 7.7 6 (m, 1H)", 7.67 (m, 1H) , 7.60 (m, 1 H) , 7.39 (m, 1 H) , 7.14 (m, 1 H) , 3.99 (s, 3H) , 3.94 (m, 1 H):, 3.60 (m, 5H) , 3.36 (m, 1 H) , 3.14 (m, 2H) , 2".'38 (s, 3H) , : 2.16 (m, 2h) ; MS (ES) 426.1 (M+H) ; 4-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-N-(3-metil-4-(1,4— diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #123, ΧΗ NMR (CD30D, 300 MHz): δ 9.30 (m, 1 H) , 8.45 (m, 1 H) ,: 8.39 (m, 1 H) , 8.07 (m, 1 H) , 7.96 (m, 1 H) , 7.60 (m, 3H) ,: 7.30 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.60 (m, 5H) ,: 3.36 (m, 1H) , 3.14 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.16 (m, 2H); ;MS (ES) 412.1 (M+H); 4-(2Hbenzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona-6-il) -N-(3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #124, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.:36 (m, 1 H), 7.75 (m, 3H) , 7.33-6.77 (m, 4H), 4.63 (s, 2H) ,: 4.59 (s, 1H) , 4.31 (s, 1H) , 3.92 (m, 2H) ,

3.41 (m, 1H), :3.15 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.33 (m, 2H); MS (ES) 447.09 (M+H); 4- (2,2,4-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2 — b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #125, ^ NMR (CD30D, 300 MHz) 8.80 (m, 1H) , 8.39 (m, 1H) , 8.01: (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.26 (m, 1 H) , 6.98 (m, 1 Η), 4.63 (s, 1 Η), 4.31 (s, 1 Η), 4.25 (s, 1 Η), 3.50 (m, 4H), 3.28 ; (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.32 (m, 5H), 1.54 (m, 6H); MS (ES) 486.21 (M+H); 4- (2,2,4-trimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2 — b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #126, lE NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.75 (m, 1H) , 8.39 (m, 2H), :7.96 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.25 (m, 2H) , 6.79 (m, 1 H) , 4.57 (s, 1 H) , 4.29 (s, 1 H) , 3.84 (m, 2H) ,

3.48 (m, 5H), :3.30 (m, 6H), 2.94 (m, 3H), 2.30 (m, 2H) ; MS (ES) 490.19 (M+H); 4-(5-(3-metilpiperidin-l-il)pirazin-2-il)-N-(3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #127, , 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ 9,00 (m, 1 H) , 8.31 (m, 2H)", 7.57 (m, 2H) , 7.31 (m, 1 H) , 6.85 (m, 1 H) , 4.64 (s, 1 H) , 4.45 (m, 2H) , 4.33 (s, 1 H) , 4.29 (s, 1 H) , 3.96 (m, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 3.19 (m, 1H), 3.07 : (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.74 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 1.19-1.26 (m, 4H) , 1.00 (d, J= 5.4 Hz, 3H) ; MS (ES) 475.48 (M+H); 4-(4-(t-butilcarbonilamino)fenil)-N-(3-fluoro-4-((IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #128, , NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.42 (m, 2H) , 8.10 (m, : 2H) , 7.75 (m, 3H) , 7.25 (m, 2H) , 4.57 (s, 1 H) , 4.26 (s, :1 H) , 3.81 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H), 2.29 (m, ;2H), 1.34 (s, 9H); MS (ES) 475.12 (M+H); 4- (4 - (t-butilcarbonilamino)fenil)-N-(3-metil-4-((IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #129, , XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.34 (m, 2H) , 8.10 (m, : 2H) , 7.72 (m, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.22 (m, 1 H) , 6.95 (m, 1 H) , 4.29 (s, 1 H) , 4.22 (s, 1 H) , 3.76 (m, 2H) , 3.47 (m,: 2H) , 2.97 (m, 3H) , 2.31 (m, 5H) , 1.32 (s, 9H); MS (ES) 471.15 (M+H); 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #130, , XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.68 (m, 1H) , 8.48 (m, 1H), :8.39 (m, 1 H) , 7.49 (m, 2H) , 7.27 (m, 1 H) , 6.96 (m, 1 H) :, 4.23 (m, 2H) , 3.72 (m, 1 H) , 3.50 (m, 2H) , 3.26 (m, 1 H) i, 2.95 (s, 3H) , 2.66 (m, 1 H) , 2.32 (s, 3H) , 2.30 (m, 2H), :1.54 (s, 6H); MS (ES) 472.22 (M+H); 4-(6- (acetamido)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS, 4S) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #132, , NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.02 (m, 1 H) , 8.42 (m) 2H)", 8.21 (m, 2H)", 7.52 (m, 2Ή)", 7.23 (m,1 H), 6.97 (m, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 4.24 (s, 1 H) , 3.77 (m, :1 H) , 3.52 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.31 (m, 5H)", 2.21 (s, Ϊ3Η) ; MS (ES) 4 30.07 (M+H) ; 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #133, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.50-8.15 (m, 6H) , 8.00 (m, 1 H) , 7.73 (m, 1 H) , 7.39 (m, 4H) , 6.83 (m, 1 H) , 4.61 (s, 1 H) , 4.32 (s, 1 H) , 3.92 (m, :3H) , 3.44 (m, 1 H) , 3.18 (m, 1 H) , 2.97 (s, 3H), 2.37 (m, :2H); MS (ES) 496.05 (M+H); 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #134, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.45-7.96 (m, 8H), 7.50 (m, 4H), 6.99 (m, 1 H), 4.61 (s, 1 H) :, 4.30 (m, 2H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.50 (m, 2H) , 3.15 (m, 1 H):, 2.99 (s, 3H) , 2.33 (m, 5H) ; MS (ES) 492.08 .(M+H).;. 4-(4-(metilsulfonilamino)fenil)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #135, 1H NMR (C.D3O.D, 300 MHz)...: δ 8..,.3.6 (Eh 1 H) , 8.13 (m, ;2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.32 (m, 3H) , 6.83 (m, 1 H) , 4.62 (s, 1 H) , 4.32 (s, 1 H) , 3.92 (m, 2H) , 3.39 (m, 1 Η), 3.20 (m, \1 Η), 3.05 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 2.34 (m, 2H); MS (ES) 469.03 (M+H); 4- (4- (metilsulfonilamino)fenil)-N- ((1-(3-metil-4S,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #136, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ 8.21 (m, 3H) , 7.39 (m, ; 5H) , 7.01 (m, 1 H) , 4.34 (m, 2H) , 3.99 (m, 1 H) , 3.77 (m, ;l H) , 3.53 (m, 2H) , 3.20 (m, 1 H) , 3.07 (s, 3H) , 2.99 (s,: 3H) , 2.66 (m, 1 H) , 2.33 (m, 5H) ; MS (ES) 465.05 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (4-((IS,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #137, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.67 (m, 1H) , 8.48 (m, 1H) , ; 8.39 (m, 2H) , 7.98 (m, 1 H) , 7.54 (m, 2H) , 7.20 (m, 1 H) , 6.69 (m, 2H), 4.63 (s, 1 H), 4.33 (s, 1 H) , 3.72 (m, 2H), :3.37 (m, 1 H) , 3.24 (m, 1 H) , 2.93 (s, 3H) , 2.34 (s, 2H), :1.54 (s, 6H); MS (ES) 458.21 (M+H); 4 - (4 - (3-ciclopropilureido)fenil)-N- (4-((IS,4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #139, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.28 (m, 1 H) , 8.18 (m, 1 H);, 8.03 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 7.13 (m, 2H) , 6.69 (m, 2H), :4.64 (s, 1 H) , 4.35 (s, 1 H) , 3.77 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , : 2.95 (s, 3H) , 2.61 (m, 1 H) , 2.35 (m, 3H) , 0.76 (m, 1 H) ,! 0.53 (m, 3H) ; MS (ES) 456.52 (M+H); 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS, 4 5)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #141, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.10 (m, 1 H) , 8.51 (m, 2H) , 8.39 (m, 1 H) , 7.49 (m, 2H) , :7.31 (m, 1 H) , 6.99 (m, 1 H) , 4.28 (m, 4H) , 3.97 (m, 6H),i 3.48 (m, 4H) , 3.34 (m, 1H) , 3.21 (m, 1 H) , 2.99 (s, 3H), :2.32 (m, 6H); MS (ES) 515.72 (M+H); 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N-(4- ((IS,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #142, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.10 (m, 1 Η), 8.51 (m, 1 Η), 8.36 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , :7.32 (m, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 4.66 (s, 1 H) , 4.36 (s, 1 H):, 4.26 (s, 1 H) , 4.12-3.78 (m, 6H) , 3.46 (m, 4H) , 3.21 (η., 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.33 (m, 3H) ; MS (ES) 501.06 (M+H); 4-(6-(2-(morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N-(3-fluoro-4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #143, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.05 (m, 1 H) , 8.51 (m, 1 H) , 8.24 (m, 2H) , 7.66 (m, 1 H) , 7.29 (m, 2H) , 6.80 (m, 1 H) , 4.66 (s, 1 H) , 4.59 (m, 1 H) , 4.31 (s, 1 H) , 3.80 (m, 6H) , 3.50 (m, 1 H) ,

3.2 6 (m,2Hj", : 2.96 ( s , 3H) , 2.64 (m,4H) , 2.32 (m,3H) ; MS (ES) 519.06 (M+H); 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS, 4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #147, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.03 (m, 1 H) , 8.42 (m, 2H) , : 8.22 (m, 2H) , 7.41 (m, 1 H) , 7.20 (m, 1 H) , 6.88 (m, 1 H),: 4.58 (s, 1 H) , 4.17 (s, 1 H) , 4.05 (m, 1 H) , 3.82 (m, 1 H):, 3.23 (m, 2H) , 2.28 (m, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.03 (m, 1 H) ,: 1.91 (m, 1 H) ; MS (ES) 416.97 (M+H); 4-(6-aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-etilcarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #148, , 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.65 (m, 1 H) , 8.38 (m, 2H) , 8.06 (m, 1 H) , 7.40 (m, 2H) ,; 7.14 (m, 1H) , 6.89 (m, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 4.23 (s, 1H) ,: 4.19 (m, 1H) , 3.70-3.36 (m, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 2.44 (m,: 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.14-1.89 (m, 2H) , 1.14 (m, 2H); MS (ES) 430.02 (M+H); 4-(6-(acetamido)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S) - 5-etilcarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #149, , 1H NMR (CD3OD, 300MHz):δ9,03(m,1 H),8.39(m,2H),8.22(m,2H),7.42 (m, 2H) , 7.21: (m, 1 H) , 6.91 (m, 1 H) , 4.65 (s, 1 H) , 4.25 (s, 1 H) , 3.68-3.32 (m, 5H) , 2.66-2.32 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, Í3H), 2.08-1.82 (m, 2H), 1.14 (m, 2H); MS (ES) 472.06 (M+H); 4-(6-aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #150, , 1H NMR (CD3OD, 300 MHz); δ 8.68 (m, 1 H) , 8.28 (m, 2H) , 8.09 (m, 1 H) , 7.41 (m, 2H), :7.09 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.71-3.39 (m, 3H), 2.66-2.39 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.13-1.88 (m, 2H) , 1.14 (m, 2::) ; MS (ES) 451.99 (M+H); 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #151, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8:.96 (m, 1 H) , 8.43 (m, 1 H) , 8.30 (m, 1 H) , 7.54 (m, 2H) ,: 7.23 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 4.30 (s, 1H) ,: 4.25 (s, 1H) , 3.80-3.37 (m, 3H) , 3.23 (m, 2H) , 2.98 (s,: 3H) , 2.66 (m, 2H) , 2.32 (brs, 6H) ; MS (ES) 466.03 (M+H); 4-(6-(2-(dimetilamino)acetamido)-piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #152 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.52 :(m, 1 H) , 8.31 (m, 1 H) , 8.20 (m, 1 H) , 7.52 (m, 2H) , 7.21; (m, 2H) , 6.96 (m, 1 H) , 4.31 (s, 1 H) , 4.24 (s, 1 H) , 3.91-3.48 (m, 5H) , 2.99 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 2.65 (s, 3::) , 2.32 (m, 6H) ; MS (ES) 473.04 (M+H); 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #153, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.94 (m, 1 H) , 8.39 (m, 3H) , 7.62 (m, 1 H) , 7.22 (m, 3H),:6.78 (m, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 3.79-3.43 (m, : 5H) , 2.93 (m, 2H) , 2.66 (m, 1 H) , 2.30 (m, 3 H); MS (E S) 4 6 9.9 9 (M+H) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2amina, composto #155, ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.90 (m, 1 Η), 8.49 (m, 1 Η) :, 8.25 (m, 2Η) , 7.59 (m, 2Η) , 7.13 (m, 1 Η), 6.94 (m, 1 Η), 6.87 (m, 1 Η), 3.93 (m, 2Η) , 3.78 (m, 4Η) ,

3.61 (m, 6Η) , Í3.13 (m, 2Η), 2.81 (s, 3Η) , 2.19 (m, 4Η) ; MS (ES) 458.03 (M+H); 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N- (4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #156, ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.90 (m, 1 Η) , 8.36 (m, 3H) , i 7.75 (m, 1 Η) , 7.56 (m, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 6.91 (m, 2H) ,; 3.97 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , :2.25 (m, 5H) ; MS (ES) 466.03 (M+H); 4-(2,2- dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2 — i?] [l,4]oxazin-7-il)-N- (4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #157, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8:.67 (m, 1 Η) , 8.38 (m, 1 Η) , 7.99 (m, 1 Η) , 7.59 (m, 2H) ,; 7.21 (m, 1 Η) , 6.95 (m, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , : 3.17 (m, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 2.65 (m, 1 Η) , 2.22 (m, 4H), :1.55 (s, 6H); MS (ES) 472.09 (M+H); 4-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-(8-metil-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #158, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.87 (m, 1 Η) , 8.28 (m, 2H) , ; 8.15 (m, 1 Η) , 7.58 (m, 2H) , 7.09 (m, 1 Η) , 6.93 (m, 2H) , ; 6.65 (m, 1 Η) , 4.03 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) ,

3.25 (m, 3H), :2.89 (s, 3H), 2.64 (m, 1 Η), 2.23 (m, 4H); MS (ES) 388.04 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,4— diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-il)fenil)pirimidin-2amina, composto #159, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.27 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , : 7.15 (m, 2H) , 6.86 (m, 1 Η) , 3.80 (m, 4H) , 3.60 (m, 7H) ,; 3.46 (m, 4H) , 3.30 (m, 2H) , 2.41 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H), :2.07 (m, 2H); MS (ES) 472.12 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4-(1,4 — diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #160, ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.27 (m, 3Η) , 7.51 (m, 2Η) ,: 7.15 (m, 2Η) , 6.86 (m, 1 Η), 3.80 (m, 4Η) , 3.60 (m, 7Η) ,; 3.46 (m, 4Η) , 3.30 (m, 2Η) , 2.41 (m, 2Η) , 2.35 (s, 3Η), :2.07 (m, 2Η) ; MS (ES) 472.12 (M+H); 4-(4-((piridin-2-il)aminocarbonil)fenil)-N-(3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #161, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.47-8.22 (m, 4H) , 8.10 (m, i 3H) , 7.84 (m, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.35-7.15 (m, 3H) , 3.61-3.48 (m, 9H) , 2.44 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.12 (m, 2::) ; MS (ES) 506.06 (M+H); 4-(4-(acetamido)fenil)-N- (4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #162, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.34 (m, 1H) , 8.10 (m, 2H) ,: 7.66 (m, 4H) , 7.19 (m, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 3.99 (m, 2h) ,: 3.68 (m, 2ji) , 3.13 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.23 (m, 4H), :2.16 (s, 3H); MS (ES) 429.32 (M+H); 4-(2-(dietilamino)tiazol-4-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil) pirimidin-2-amina, composto #163, , 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.37 (m, 1 Η) , 7.53 (m, 1 Η), 7.46 (m, 2H), 7.29 (m, 1 Η), 6.95 (m, 1 H), 4.31 (s) 1 Η), 4.23 (s, 1 Η), 3.56 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.31 (brs, 5H), 1.27 (m, 8H); MS (ES) 450.30 (M+H); 4-(2-(dietilamino)tiazol-4-il)-N-(3-fluoro-4-((IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #164, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.47 (m, 1 Η) , 8.38 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 Η) , 7.45 (m, 1 Η) , 7.29 (m, 2H) , 6.77 (m, : 1 Η) , 4.54 (s, 1 Η) , 4.23 (s, 1 Η) , 3.60 (m, 5H) , 3.03 (m,: 1 Η) , 2.91 (s, 3H) , 2.29 (m, 2H) , 1.27 (m, 8H); MS (ES) 454.00 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #165, ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.70 (m, 1 Η) , 8.42 (m, 1 H) :, 8.01 (m, 1 Η) , 7.56 (m, 2H) , 7.27 (m, 3H) , 4.01 (brs, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.89 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H), 2.31 (m, :5H), 1.55 (s, 6H); MS (ES) 486.08 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(8-metil- 3.8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #166, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.88 (m, 1 H) , 8.42 (m, 1 H) , 8.31 (m, 1 H) , 7.48 (m, 2H) , 7.35 (m, 1 H) , 7.21 (m, 2H), :4.03 (brs, 2H), 3.85-3.74 (m, 7H), 3.34 (m, 1 H), 3.12 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (m, 6H); MS (ES) 472.13 (M+H); 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2amina, composto #167, 1HNMR(CD3OD,300MHz):δ8.39(m, 1 H) , 8.15 (m, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H), 7.16 (m,:2H), 4.01 (brs, 2H), 3.44-3.10 (m, 3H), 3.24 (m, 1H) , 3.05j"("s", 3h)", 2.89 (s, 3h)", 2.28 (m, 6H) ; MS (ES) 479.08 (M+H); 4-(4-(t-butilcarbonilamino)fenil)-N- (3-metil-4-(8-metil- 3.8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #168, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.33 (m, 1H) , 8.15 (m, 2H) ,; 7.78 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.41 (m, 1H) , 7.20 (m, 1 H), 4.02 (brs, 2H), 3.30-3.08 (m, 3H), 3.08 (s, 3H) , 2.66 (S, 3H), 2.40 (m, 5H) , 1.32 (s, 9H) ; MS (ES) 485.62 (M+H); 4- (lN-pirrol-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #169, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.27 (m, 1 H) , 8.17 (m, 1 H) , 7.51 (m, 3H) , 6.94 (m, 2H) , 4.30 (s, 1 H) , 4.22 (s, 1 H), 3.76 (m, 1 H) , 3.46 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H), :2.31 (m, 4H); MS (ES) 361.07 (M+H); 4- (lN-pirrol-3-il)-N- (4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-ilheptan)fenil)pirimidin-2-amina, composto #17 0, e1H NMR (CD3OD, 30 0 MHz) : δ 8.10 (m, 1 H) , 7.52 (m, 3H) , : 6.93 (m, 2H) , 6.80 (m, 1 H) , 6.70 (m, 2H) , 4.63 (s, 1 Η) :, 4.35 (s, 1 Η), 3.75 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H), :2.34 (m, 2H); MS (ES) 347.04 (M+H); 4- (líí-pirrol-3-il) -N- (3-trifluorometil-4- ( (IS, 4S) -5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #171, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.41 (m, 2H) , 8.23 (m, 1H) ,; 7.82 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H), :6.81 (m, 1 H) , 6.73 (m, 1 H) , 4.33 (s, 1 H) , 4.03 (s, 1 H)i, 3.70 (m, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.34 (m, 2·:) ; MS (ES) 415.04 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-trif luorometil-4 - ( (IS, 4S) -2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #172, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.69 (m, 1H) , 8.48 (m, 2H) , :8.31 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.33 (m, 2H) , : 4.33 (s, 1 H) , 4.08 (s, 1 H) , 3.65-3.55 (m, 3H) , 3.22 (m,: 1 H) , 2.97 (s, 3H) , 2.34 (m, 2H) , 1.55 (s, 6H); MS (ES) 526.11 (M+H); 4- ( 6-etoxipiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #173, XH NMR (DMSO-de) : δ 9.30 (s, 1 H) , 8.92 (s, 1 H) , 8.42 (d,: 1 H, J = 4.3 Hz), 8.37 (dd, 1 H, j = 2.3 and 8.8 Hz), 7.47 :(d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.42 (s, 1 H), 7.28 (d,

1 H, J = 4.9 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.36 (qt, 2H, J= 7.0 Hz), 3.88 (s, 1 H) , 3.17

(app qt, 2H, J = 9.1 Hz), 2.73 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.66 (d,1H,J =9.0Hz),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.77(d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.68 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 417 (MH+) ; 4-(6-etoxipiridin-3-il)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina, composto #174, LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 421 (MH+) ; 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #175, XH NMR (DMSO-d6) : δ 9.24 (s, 1H) , 8.43 (d, 1 Η, :J = 4.9 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 16.7 Hz), 7.51 (m, 1 Η), 7.4:4 (s, 1 Η), 7.19 (d, 1 Η, J = 4.9 Hz), 6.76 (d, 1 H, J =:8.5 Hz), 3.90 (s, 1 H) , 3.42 (s, 1 H) , 3.19 (app qt, 2H, d = 9.1 Hz), 3.08 (s, 6H) , 2.78 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.18; (s, 3H) , 1.83 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.73 (d, 1 H, J= 9.0 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 422 (MH+) ; 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-N-(3-fluoro-4-((IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #176, 1H NMR (DMSO-de) : δ 9.43 (s, 1 H) , 8.45 (d, 1 H, \J = 4.9 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 16.7 Hz), 7.51 (m, 1H) , 7.38: (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 6.68 (t, : 1 H, J — 9.1 Hz), 4.14 (s, 1 H), 3.39 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 3.16 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 3.08 (s, 6H) , 2.72 (d, 1 H,:J = 9.0 Hz), 2.59 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.23 (s, 3H) , 1.79: (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 9.0

Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 426 (MH+) ; 4 - (5 - (morfolin-4-il)pirazin-2-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #178, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.27 (s, 1 H) , 8.98 (s, 1 H)j,8.43 (d, 1 H, J =4.9 Hz) , 8.40 (s, 1 H)..,.. 7.49 (d, 1 H, :J = 8.8 Hz), 7.42 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 6.75: (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.88 (s, 1 H) , 3.69- 3.67 (m, 8H) , : 3... 17 (app qt, 2H, J..= 9.1 Hz) , 2.73 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 2.66 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) , 1.76 (d, : 1H, J= 8.8 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) ; LCMS: purity: ;90%; MS (m/e) : 459 (mh+ ) ; 4-(5-(morfolin-4-il)pirazin-2-il)-N-(3-fluoro-4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #179, 1H NMR (DMSO-de) : δ 9.48 ('S', 1 H) , 8.98 (s, 1 H):, 8.47 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 8.42 (s, 1H) , 7.64 (d, 1 H, \J = 16.7 Hz), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 9.1 Hz)", :4.16 (s', 1 H) , 3.69-3.68 (m, 8H)", 3.39 (d, 1

H, J = 9.6 Hz), 3.17 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 2.72 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.:59 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.22 (s, 3H) , 1.79 (d, 1 H, J =\ 8.8 Hz), 1.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 463 (MH+) ; 4 - (4 - (1-etoxietil)fenil)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina, composto #181, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 444 (MH+) ; 4- (4- (1-etoxietil)fenil)-N- (3-fluoro-4-((IS,4S)-5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)Fenil)pirimidin-2-amina, composto #182, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 447 (MH+) ; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(4-(1(S, 4S) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #183, XH NMR (DMSO-d6) : δ 9.09 (s, 1 H) , 8.87 (s, 1 H) , 8.29 (α, 1 H, J = 4.9 Hz) , 8.19 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 7.53 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.53 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.21 (s, 1 H), 3.35 (s, 1 H) , 3.26 (s, 1 H) , 3.09-3.04 (m, 7H), 2.73 (d, 1 H, J = ;9.6 Hz), 2.21 (s, 3H) , 1.82 (d, 1 H, J = 8.8

Hz), 1.73 (d,i 1 H, J = 8.8 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 402 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (4-((IS,4S)-5-metil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #184, XH NMR (DMSO-de) : δ 9.13 (s, 1 H) , 8.90 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J = 2.0 and 8:. 8 Hz) , 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.18 (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.53 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 4.20 i(s, 1 H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.56 (br s, 4H), 3.35 (s, 1 H) :, 3.27 (s, 1 H) , 3.0 9 (d, 1 H, J...= 8.8 Hz)...,.. 2.73 (d, 1 H,!J = 8.8 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.82 (d, 1 H, J =

8.8 Hz), 1.73; (d, 1 H, J = 8.8 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 444 (MH+) ; 4- (4-me til-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-iC-(4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) fenil) pirimidin-2-amina, composto #185, XH NMR CDM'SO^ d6) : δ 9.08 (si, 1 H) , 8.49 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 8.28 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.14: (d, 1 H, 7 = 4.9 Hz), 6.53 (d, 2H, 7 = 8.8

Hz), 4.21 (s, : 3H), 3.51-3.50 (m, 2H), 3.35 (s, 1 H) , 3.26 (s, 1 H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (d, 1 H, 7 = 8.8 Hz), 2.73 (d, 1 H, 7 = 8.8 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.82 (d, 1 H, 7 = 9.1 Hz), 1.72 (d, 1 H, : 7 = 9.1 Hz; LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 430 (MH+) ; 4-(6-(3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina,composto #186, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 474 (MH+) ; 4-(6-(cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #187, XH NMR (DMSO-d6) : δ 9.20 (si, 1 H) , 8.89 (d, 1 H, 7 = 2.3 Hz), 8.34 (d, 1 H, 7 = 5.3 Hz), 8.24 (dd, 1 H, 7 = 2.3 and 9.1 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.44 (s, 1 H) , 7.21 (d, 1 H, 7 = 5.3

Hz), 6.97 (d, :1 H, 7 = 9.1 Hz), 6.74 (d, 1 H, 7 = 9.1 Hz), 4.30-4.26 (m, ; 2H) , 3.88 (s, 1H) , 3.61-3.56 (m, 2H) , 3.21- 3.13 (m, 2H),:2.73 (app qt, 2H, 7 = 9.1 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),j1.77 (d, 1 H, 7=9.0 Hz), 1.68 (d, 1 H, J =

9.0 Hz), 1.15; (d, 6H, J = 6.2 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 486 (MH+) ; 4-(6-(propilamino)-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #188, 1H NMR (DMSO-dg) : δ 9.14 (s, 1 H) , 8.78(s,1H)>8.30(d,1H,7=5.3Hz),8.06(d,1H,7 - 8.8 Hz), 7.49: (d, 1H, 7= 8.5 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.13-7.12 (m, 2H), , 6.75 (d, 1 H, 7 = 8.8 Hz), 6.54 (d, 1 H, 7 = 8.8

Hz) , 3.89 (s , : 1 H) , 3.2 8-3.14 (m, 5Ή) , 2.7 6-2.7 9 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H), :2.18 (s, 3H) , 1.79 (d, 1H, 7= 9.1 Hz), 1.69 (d, 1 H, 7 = :9.1 Hz), 1.60-1.48 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H, 7 = 7 .3 Hz) ; LCMS: purity : 99%; MS (m/e) : 430 (ΜΗ*)";· 4-(6-(2-(dimetilamino)metil-morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #189, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.20 (S, 1 H) , 8.90 (s, 1 H) , 8.35 (d, 1 H, J = 4.9

Hz), 8.25 (app d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.5

Hz), 7.43 (s, ! 1 H) , 7.21 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.34 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 4:.14 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.94-2.88 (m, 2H) , 3.57-3.49 (m, ;2H), 3.21-3.10 (m, 3H), 2.96-2.92 (m, 1 H) , 2.74-2.58 (m, ; 3H) , 2.41-2.30 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.18

(overlap s, 9H), 1.77 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.68 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 515 (MH+) ; 4- (6- (piperidin-l-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #190, 1H NMR (DMSO-de) ; δ 9.17 (s, 1 H) , 8.86 (s, 1 H) ,; 8.33 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.20-8.17 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.43 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H, J = 5.3 H) , 6.91 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 1 H) , 3.62 (br s, 4H) , 3.29 (s, 1 H), 3.21-3.12 ! (m, 2H) , 2.72 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.66 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) , 1.77-1.52 (m, 8H); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 45 6 (MH+) ; 4-(6-(3-(aminocarbonil)piperidin-l-il)piridin-3-il) -N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #191, LCMS:purity: 99%; MS (m/e); 499 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #192, XH NMR (DMSO-d6): δ 9.48 (S, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H, J= : 8.8 Hz) , 7.47 (app s , 2H) , 7.2 8 (s , 1 H) , 7.01 (d, 1 H,!J = 9.1 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.35 (s, 1 H) , 4.18 (s, 1 H) , 3.68 (br s, 4H) , 3.60 (br s, 4H) , 3.4 0-3.37 (my/ 4H) , 2.96 (s , 3H) , 2.21 ( s , 3H) , 1.90-1.85 (m, 2H); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 522 (MH+) ; 4- (4-me ti 1-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-I\7-(3-metil-4-((IS,4s)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #193, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.37 (s, 1 H) , 8.51 (s, 1 H) , 8.32 (d, 1 H, J = 4.3 Hz), 7.64 (s , 1 H) , 7.48 (s, 2H), 7.23 (d,:1 H, J = 4.3 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.34 (s, 1 H)i, 4.23-4.17 (m, 3H) , 3.53 (s, 2H) , 3.42-3.23 (m, 4H), 3.12 ! (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) , 1.91 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 1.82 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 508 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #194, ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 9.24 (s, 1 H) , 8.91 (s, 1 H) , 8.36 (d,i 1 H, J = 5.3 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.52-7.47 (m, : 2 H), 7.22 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 6.95 (d, 1 H, J= 9.1 Hz), 6.80 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 4.50 (s, 1 H) , 4.12 (s, 1 H) , 3.89 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.69-3.67 (br m, 5H), 3.57 (br m, 5H), 3.04 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.87 (d, 1 H, IJ = 8.5 Hz), 1.75 (d, 1 H, J = 8.5 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 445 (MH+) ; 4-(4-meti1-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2 —b] [l,4]oxazin-7-il)-N-(3-metil-4-((lS,4s)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2 -il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #195, ^NMR(DMSO-dfi) : δ 9.23 (si, 1 H) , 8.51 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 8.32 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.47 (s, 2H) , 7.19 ( d, 1 H, : J = 5.3 Hz ) , 6.81 ( d, 1 H, J = 9.1 Hz ) , 4.51 (s, 1 H), 4.24-4.21 (m, 2H), 4.14 (s, 1 H), 3.89 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.:70 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.53-3.50 (m, 2H) , 3.33 (d, 1 H, { J = 9.1 Hz ) , 3.11 ( S , 3H) , 3.0 6 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 2.18! (s, 3H) , 1.87 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 1.76 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 431 (MH+) ; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S) -5- etilcarbonil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #196, 1H NMR (DMSO- d6) : δ 9.24 (si, 1 Η), 8.92 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.36 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 2.3 and 9.1 Hz), 7.52- 7.47 (m, 2H) , ; 7.22 (d, 1H, J= 5.3 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.81; (app t, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.68 (s, 0.5 H) , 4.55 (s, 0.5 Hz), 4.17 (s, 0.5 H), 4.11 (s, 0.5 Hz), 3.69- 3.59 (m, 4H), ; 3.56-3.55 (m, 4H), 3.51-3.43 (m, 3H), 3.37- 3.30 (m, 1 H) ,; 3.13-3.03 (m, 1 H) , 2.36-2.25 (m, 1 H) , 2.18 (s, 3H), 2.13:-2.10 (m, 1 H) , 1.96-1.73 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H, J= 7.6 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 500 (MH+) ; 4 - (6- (2 - (morfolin-4-il)etil)amino-piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((lS,4S)-5-etilcarbonil-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #197, LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 543 (MH+) ;

4-(6-(3-dimetilamino)propilaminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #198, 1H NMR (DMSO-dg) δ 9.11 (s, 1 H), 8.79 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.30 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.;06 (dd, 1 H, J = 2.3 and 9.1 Hz), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.75 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.54 (d, 1 H, 5=/8.8 Hz) , 3.88 (s, 1 H) , 3.30 (m, 3H) , 3.22- 3.14 (m, 2H) ,: 2.75-2.66 (m, 2H) , 2.27-2.24 (m, 5H) , 2.18 (s, 3H) , 2.12 (s, 6H) , 1.79-1.62 (m, 4H) ; LCMS: purity: 9 9%; MS (m/e) :473 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-amidino-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #199, 1HNMR(DMSQ-d6) : δ 9.32 (s, 1 H) , 8.92 (s, 1 H) , 8.37 (d, 1 H, J = 5.3

Hz), 8.25 (d, :1 H, J = 9.1 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.51 (s, 1 H): , 7,31 (S, 2H) , 7 ,24 (d, 1 H, J = 5 ,3 Hz) , 7.17 (br s, 1H), 6.96 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.70 (s, 1 H) , 4.28 (s, 1 H) , 3.69-3.68 (br m, 4H),3.57-3.56(br m,4Ή),3.51-3.40(m,3H),3.17(d,1 H, J = 9.3 Hz), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 2H) ; LCMS: purity: 92%; MS (m/e): 486 (MH+-TFA); 4-(6-(3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((lS,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #200, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.17 (si, 1 H) , 8.80 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.31 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.07 (dd, 1 H, J = 2.3 and 8.8 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.14-7.09 (m, 2H) , 6.80; (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.50 (s, : 1 H) , 4.11 (s, 1 H) , 3.89 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.70 (d, : 1 H, J = 7.3 Hz), 3.41-3.29 (m, 7H), 3.04 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 2.17 (s, 3H), 1.86 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), I. 78-1.73 (m, i 3H) , 1.09 (t, 3H, J = 7.3 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) i 461 (MH+) ; 4-(6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((lS,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #201, LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 473 (MH+) ; 4-(6-(propilamino)-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #202, XH NMR (DMSO-d6) : δ 9.20 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.32 (d,j lH,J = 4.7 Hz) , 8.11 (d, 1 H, J = 8 . 8 Hz) , 7.51-7.49 (m,;1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H) , 6.80 (d,i 1 H, J = 8.8 Hz), 6.60 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.50 (.3., 1H) , 14.12 (s, lH).., 3,8 9 (d, 1 H, J..= ....7.,.3 Hz).., 3,7 0 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.32-3.24 (m, 3H), 3.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 2.17; (s, 3H), 1.86 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 1.76 (d, 1 H, J...= 8 , 8 Hz ) , 1.55-1,4 9 (m, 2H) , 0,91 ( t , 3H, J = 7 ,3 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 417 (MH+) ; 4- (6-(3-dimetilamino)propilaminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-((lS,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #203, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.17 (s, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 8.31 (d, 1 H, J = 5.3

Hz ) , 8.07 (dd, 1 H, J = 2.3 and 9.1 Hz ) , 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.46 : (s, 1H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.80 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.53 : (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 4.50 (s, 1 H) , 4.12 (s, 1 Η), 3.89 (d,: 1 Η, J = 7.3 Hz), 3.70 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.30-3.26 (m,:4H), 3.03 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 2.27 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.87 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 1.76: (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 1.65 (q, 2H, J = 7.0 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 460 (MH+) ; 4- ( 6- (1,4-oxazepan-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((lS,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #204, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.20 (s, 1 H) , 8.87 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.21 (d, 1 H, J = 2.0 and 8.8 Hz), 7.53 (app d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz):, 4.50 (s, 1 H) , 4.12 (s, 1 H) , 3.90-3.65 (m, 7H) , 3.59 (t, :2H, J= 5.8 Hz), 3.05-2.97 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.87-1.73 (m, 2H) , 1.14 (t, 2H, J = 7.3 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 459 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-isobutil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #205, XH NMR (DMSO- d6) : δ 9.19 (s, 1 H) , 8.91 (s, 1 H) , 8.35 (d, 1 H, J = 5.3

Hz), 8.25 (dd^ 1 H, J = 2.3 and 8.8 Hz), 7.47-7.44 (app m, 2H), 7.20 (d,:1 H, J = 5.3 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.72 (d, 1 H,: J ...= 8.8 Hz), 3.89 (s, 1 H.)..., 3.70-3.68 (m, 4H), 3.59 - 3,57 (m, 4H), 3.36 (s, 1 H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.80 (d, 1 H,:J = 9.1 Hz), 2.66 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 2.31- 2 ,22 (m, 2H) , : 2,18 (&amp;, 3H) , 1,7 0 (d, 1 H, J = 8.5 Hz ) , 1, 66 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 1.56-1.52 (m, 1 H), 0.83 (d, 6H, J= 6.4 Hz), LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 500 (MH+) ; 4- ( 6- (1,4-oxazepan-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #206, 1H NMR (DMSO- d6) : δ 9.16 (s, 1 H) , 8.87 (α, 1 H, J = 2.0 Hz ) , 8.33 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.22 (dd, 1 H, J = 2.3 and 9.1 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 1H), 3.82 -3.71 (m, 6H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.73 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 2.66 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.76 (d,!1 H, J = 9.1 Hz), 1.68 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: purity: :99%; MS (m/e) : 472 (MH+) ; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- (1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #207, 1H NMR (DMSO-de) : δ 11.51 (s, 1 H) , 9.57 (s, 1 H) , 8.75 (d,i 1 H, J = 2.0 Hz), 8.50 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.04 (d, 1 H,:J = 2.0 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.59 (dd, 1 H, J =\ 2.0 and 8.8 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.11 (d, 1 H,!J = 8.8 Hz), 3.53 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 3.03 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.94-2.85 (app t, 2H, J = 9.9 Hz), 2.75 (s, 3H) ,; 2.67 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.31 (s, 3H) , I. 54-1.46 (m,i 2H) , 1.45 (s, 6H) , 0.92 (s, 6H) ; LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 528 (MH+) ; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2U-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-fluoro-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #208, XH NMR (DMSO-de) : δ 11.53 (s, 1 H) , 9.79 (s, 1 H) , 8.75 (ο, 1... H, J..= 2.....0 Hz ) , 8.53 (d, 1... H, J..= 5.....3 Hz )..,. 8.04 (d, 1 H,;J = 1.7 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 2.3 and 17.0

Hz), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.09 (t, 1 H, J= 9.1 Hz), 3.44 (d, 2H, J = 11.4 Hz) , 3.15 (d, 2H, ,/=10.8 Hz) , 2 ,94=2.87 ft·,·· 2H, J = 9.9 Hz), 2.75 (s, 3H) , 2.67 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 1.54-1.39 (m,! 2H) , 1.46 (s, 6H) , 0.92 (s, 6H) ; LCMS: purity : 99%; MS (m/e) : 532 (mh+) ; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-iC-(3-metil-4-((IS,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #209, XHNMR(DMSO-d6) : δ 11.53 (is, 1 H) , 9.16 (s, 1 H) , 8.55 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.31 (d,i 1 H, J = 5.3 Hz), 7.62 (s, 1 H) , 7.47-7.42 (m, 2H) , 7.18: (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 8.5

Hz), 4.29 (s, ! 2H) , 3.81 (s, 1 H) , 3.21-3.14 (m, 3H) , 2.72 (d, 1 H, J =:9.1 Hz), 2.66 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, :3H), 1.76 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 1.68 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 444 (MH+) ; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2i7-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-AT-(3-metil-4-((lS,4s)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2 -il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #210, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 11.53 (is, 1 H) , 9.35 (s, 1 H) , 8.70 (d, 1 H, J = 1.8

Hz), 8.45 (d,:1 H, J = 5.3 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.49 (s, 1 H) ,: 7.45 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.80: (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.72 (s, 2H) , 4.50 (s, 1 H) , 4.13 (s, 1 H) , 3.89 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.71 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.04 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 2.18 (s, 3H) , I. 86 (d, 1 H,:7= 9.3 Hz), 1.75 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 431 (MH+) ; 4 - (6- (3-etoxipropil)aminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3- ilo)fenil)pirimidin-2-amina, composto #211, XH NMR (DMSO-d6) : δ 9.19 (S, lH) , 8.79 (s, lH) , 8.32 (d, 1 H, J = 4.9

Hz) , 8.08 (d, : 1 H, J = 2.6 and 9.1 Hz) , 7.52 (d, 1 H, J =

9.1 Hz), 7.48: (s, 1 H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.86 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 6.:54 (d, 1 H, J....= 8.8 Hz) , 3.44-3.32 (m, 6H)..,. 3.15-3.13 (m, :2H), 2.85 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 2.71 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 1 , 80-1.7 3 (m, : 5H) , 1.10 (, 3H, J ~ 7,3 Hz ) , 0 ,82 (s , 6H) ; LCMS: purity: :99%; MS (m/e): 530 (MH+) ; 4-(6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #212, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 542 (MH+) ; 4-(6-(propilamino)-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #213, XH NMR (DMSO-dg) : δ 9.18 (s, 1 H) ,

8.78 (s, 1 H)j 8.32 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.07 (dd, 1 H, J = 2.6 and 9.1; Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.48 (s, 1 H) , 7.16-7.11 I (m, 2H) , 6.86 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 3.26-3.24 (m, 2H) , 2.85 (d, 2H, J= 10.2 Hz), 2.70 (d, ;2H, J = 12.5 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) , 1.76 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 1.54 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.19- 1.03 (m, 2H), :0.09 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 0.82 (s, 6H); LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 486 (MH+) ; 4-(6-(3-dimetilamino)propilaminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-ilo)fenil)pirimidin-2-amina, composto #214, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.18 (s, 1 H) , 8.78 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.32 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.07 (dd, 1 H, J = 2.3 and 8.8 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.15-7.09 (m, 2H) , 6.85; (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 2.86 (d,:2H, J= 10.8 Hz), 2.71 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 2.30 (s, 3H) ,: 2.25-2.23 (m, 3H) , 2.11 (s, 6H) , 2.08 (s, 3H) , 1.78 (d,: 2H, J = 9.5 Hz), 1.68 (q, 2H, J = 7.3 Hz), I. 19 (d, 1 H,: J = 12.0 Hz), 1.07 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 0.82 (s,6H) ; JLCMS: purity : 9 9%; MS (m/e) : 529 (MH+) ; 4-(6-((15,45)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin- 3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #215, XH NMR (DMSO-dg) : δ 9.16 (s, 1H) , 8.87 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 2,0 and 8,8 : Hz) , 7,49 (d, 1 H, J - 9,1 Hz) , 7,43 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.64 :(d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.95 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H) , 3.8 8 (s, 1 H) , 3.7 9 (d, 1 H, J - 6.7 Hz) , 3.65 (d, 1 H, J = 7.6 Hz:), 3.50 (d, 1 H, J = 10.3 Hz), 3.21-3.12 (m, 2H) , 2.73 (d, :1 H, J = 9.4 Hz), 2.67 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 2.27 (s', 3H)", : 2.19 (s', 3H) , 1.93 (d, 1 H, J = 9.4 Hz) , 1.87 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 1.77 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 1.68 (d, 1 H, J= 9.1 Hz):; LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 470 (MH+) ; 4-(6-((15,45)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin- 3- il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-oxa-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #216, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.19 (s, 1 H) , 8.86 (s, 1 H) , 8.33 (d,: 1 H, 5 = 5.3 Hz), 8.21 (dd, 1 H, 5 = 2.0 and 8.8 Hz), 7.52 : (d, 1 H, 5 = 8.5 Hz), 7.45 (s, 1 H) , 7.18 (d, 1 H, 5 = 5.3 Hz), 6.81 (d, 1 H, 5 = 8.5 Hz), 6.62 (d, 1 H, 5 = 8.8 Hz), :4.95 (s, 1 H) , 4.68 (s, 1H) , 4.50 (s, 1H) , 4.12 (s, 1H), :3.89 (d, 1 H, 5 = 7.3 Hz), 3.79 (d, 1 H, 5 = 7.3 Hz), 3.70: (d, 1 H, 5 = 7.0 Hz), 3.49 (d, 1 H, J = 9.9

Hz), 3.2 (d, 1 H, 5 = 9.9 Hz), 3.04 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 2.18 (s, 3H), :1.94-1.85 (m, 3H), 1.75 (d, 1 H, 5 = 9.1 Hz); LCMS: purity;: 99%; MS (m/e) : 457 (MH+) ; 4-(6-(3- metilbutil)aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #217, XH NMR (DMSO-d6) : δ 9.12 (s, 1 H) , 8.79 (d, 1 H,:J = 2.3 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 8.06 (dd, 1 H, 5 =: 2.3 and 8.8 Hz), 7.47 (d, 1 H, 5 = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1 H,:J = 2.3 Hz), 7.12 (d, 1 H, 5 = 4.7 Hz), 7.06 .(t, 1 H, 5=5.3 Hz) , 6.74 (d, 1 H, 5=8.8 Hz) , 6.53 (d, 1 H, 5 = 8.8 Hz), 3.87 (s, 1 H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.72 (d, 1 H, 5 = 9.3 Hz), 2.66 (d, 1 H, 5 = 9.3 Hz), 2.26 (s, 3H) , 2.18 ( s , 3H).., :1.73 (d, 1 H, 5...= 8... 5 Hz ).., 1.6 9-1.63 (m, 2H)..,. I. 46-1.39 (app qt, 2H, J = 7.3 Hz), 0.89 (d, 6H, 5 = 6.7

Hz); LCMS: Purity: 99%; MS (m/e): 458 (MH+) ; 4- (6-(3,3-dimetilbutil)aminopiridin-3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #218, 1H NMR (DMSO-d6) : 6 9.12 (s, 1 H) , 8.79 (cl, 1 H, J-= 2.3 Hz) , 8.30 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.06 (dd, 1 H, 5 = 2.3 and 8.8 Hz), 7.48 (d, 1 H, 5 = 8.5 Hz), 7.43 (d, 1 H, 5 = 2.3 Hz), 7.13 (d, 1 H, 5=5.3 Hz )", 7.01 (:.., 1 H, J"=""5"."3 Hz ) , 6.74 (d, 1 H, 5 = 8.5 Hz), 6.51 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 3.88 (s, 1 H) , 3.16- 3.12 (m, 2H), :2.73 (d, 1 H, 5 = 9.3 Hz), 2.68 (d, 1 H, 5 = 9.3 Hz), 2.27! (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.77 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 1.68 (d, !1 H, J = 9.3 Hz), 1.49-1.43 (m, 2H) , 0.92 (s, 9H); LCMS: Purity: 99%; MS (m/e) : 472 (MH+) ; 4-(6-(2-metoxietil) (metil)aminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #219, 1H NMR (DMSO-de) : δ 9.16 (si, 1 H) , 8.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.32 (d, 1 H, J = 5.3 HZ), 8.20 (dd, 1 H, J = 2.3 and 9.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.18 (d, 1

H, J = 5.3 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.:88 (s, 1 H) , 3.75 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 5:.3 Hz), 3.23 (app s, 3H) , 3.18-3.12 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H), :2.73 (d, 1H, J =9.1 Hz), 2.66 (d, 1H, J= 9.1

Hz), 2.26 (s, ! 3H), 2.18 (s, 3H), 1.77 (d, 1 H, J= 9.4 Hz), I. 68 (d, 1 H, ! J = 9.3 Hz). LCMS: Purity: 99%; MS (m/e): 460 (MH+) ; 4-(6-(2-metoxietil)(metil)aminopiridin-3-il)-N-(3-metil-4-((lS,4S)-5-oxa-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #220, XH NMR (DMSO- d6) : δ 9.19 (si, 1 H) , 8.87 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 2.3 and 9.1 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = ;9.1 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.81 (d, l.H,......J .=......9....1.....Hz..)..,......6...75......(dy 1 H,......d....=......9.....1......Hz.)..,......4...5.0......(.S., l.H)..,. 4.12 (s, 1 H):, 3.89 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.51 (t,!3H, J= 5.3 Hz), 3.23 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (d, 1 H,...:...J...- 9...6 Hz )..., 2.18 (s, 3H).., 1.87 (d, 1 H, 9.1 Hz), 1.75: (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: Purity: 99%; MS (m/e) : 447 (MH+) ; 4-(6-(2-metoxietil) (metil)amino-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,5,7-trimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #221, 1H NMR (DMSO- d6) : δ 9.23 (s, 1 H) , 8.87 (d, 1 H, d = 2.3 Hz) , 8.34 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 2.3 and 9.1 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.20 (d, 1

H, J = 5.3 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 3.76 (t, 2H, J= 5.3 Hz), 3.51 (t, 2H, J= 5.3

Hz), 3.23 (s, ;3H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 2.70 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.76 (d, 2H, J = :11.4 Hz), 1.19-1.02 (m, 2H) , 0.82 (s, 6H) ; LCMS: Purity: ;99%; MS (m/e) : 516 (MH+) ; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS,4R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenilo)pirimidin-2-amina, composto #222, XH NMR (DMSO-d6) : δ 9.17 (s, 1 H) , 8.91 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.34 (d, 1 H, J — 5.3 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 2.3 and 8.8 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.41 (d, 1

H, J = 2.0 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.81 (S, 1 H), 3.69- 3.67 (m, 4H), :3.57-3.55 (m, 4H), 2.75 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 2.18 (s, 3H), : 1.81-1.56 (m, 4H) , 1.38-1.29 (m, 2H); LCMS:

Purity: 99%; MS (m/e): 443 (MH+) ; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-ii- (3-metil-4- ( (IS, 4R) -2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #223, LCMS: Purity: 99%; MS (m/e): 457 (MH+) ; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina e 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)Pirimidin-2-amina(68:31), composto #224, Mistura: LCMS: Pureza: 99% (68:31); MS (m/e): 521 (MH+) ; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4- dihidro-2íí-pirido [3,2 —jb] [l,4]oxazin-7-il)-77- (3-metil-4- (2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5- il)fenil)pirimidin-2-amina XH NMR (DMSO-dg) : δ 11.50 (s, 1 H) , 9.52 (s, 1 H), 8.75 (d, 1 H, d = 2.3 Hz), 8.49 (d, 1 H, J= 5.3 Hz), 8.04 (d, 1 H, J= 2.3 Hz), 7.62 (s, 1 H) , 7.55 (dd, 1 H, J = 2.3 and 8.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.13 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 4.10 (s, 1H), 3.26-3.25 (m, 1 H), 3.12-3.05 (m, : 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.62 (s, 1 H) , 2.27 (s, 3H) , 2.20-2.17 (m, 1H) , 1.70-1.60 (m, 3H) , 1.45 (s, 6H) ; LCMS: Purity: ;95%; MS (m/e) : 535 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(4--3-metil(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]5 — il — heptan)fenil)pirimidin-2-amina e 4-(6-(morfolin-4- il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-11)fenil)pirimidin-2-amina(85:15), composto #225, Mistura: LCMS: Purity: 97% (85:15); MS (m/e): 521 (MH+) ; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-iy-(4 - (2-metilsulfoni1-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #226, ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 11.51 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 8.74 (d, : 1H, J= 1.8 Hz), 8.50 (d, 1 H, J = 4.3 Hz), 8.03 (s,1 H), :7.70-7.69 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 4.3 Hz), ; 7.20 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.10 (s, 1 H) , 3.26-3.23 (m, ; 1 H) , 3.09-2.99 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.58 (s, 1 H) , 2.20-2.13 (m, 1 H) , 1.79-1.53 (m, 3H) , 1.45 (s, 6H); LCMS: Purity: 96%; MS (m/e): 521 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #227, ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 9.62 (s, 1 H) , 8.90 (s, 1 H) , 8.43 (d; 1 H, J = 5.5 Hz), 8.32 (app d, 2H, J = 9.1 Hz.).., 7,72-7,69 (m,2.H.) , 7,33 (d, 1 H, J = 5.-.5..,.Hz.).., 7.,..2..0 (d.,.. 1 H, J = 8.8 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.11 (s, 1 H), 3.71-3.69 (m, ;4H), 3.62-3.60 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 1 H) , 3.10-2.99 (m, : 2H), 2.90 (s, 3H), 2.59 (s, 1 H) , 2.2 0-2.13 (m, 1 H) , 1.7:8-1.54 (m, 3H) ; LCMS: Purity: 96%; MS (m/e): 507 (MH+) ; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-iC-(4 - (2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #228, XH NMR (DMSO~d6) : δ 11.51 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.74 (d, : 1H, J= 1.8 Hz), 8.50 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.72 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.01 (s, 1H) , 3.22-3.17 (m, 2H) , 2.98-2.95 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 2.91 (s, 3H),:2.67 (s, 1 H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H) , 1.45 (s, 6H) ; LCMS: Purity: 97%; MS (m/e) : 521 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (4-(2-metilsulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #229, ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 9.59 (s, 1 H) , 8.92 (s, 1 H) , 8.42 (d, 1 H, J = 5.0 Hzj , 8.31 (d, 1 H, J = 9.ΪHzj, 7.73 (d, 2H, jj = 8.5 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.16 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.01 (s, 1 H) , 3.70-3.68; (m, 4H) , 3.61-3.59 (m, 4H) , 3.23-3.16 (m, 2H), 2.98-2.95 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 2.91 (s, 3H) , 2.67 (s, 1 H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H); LCMS: Purity: 87%; MS (m/e): 507 (MH+) ; 4- (6-(tiamorfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((1S,4S)- 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #230, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.19 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.34 (d, 1 H, J = 5.3

Hz) , 8.22 (d, |1 H, J = 8.8 Hz) , 7.49 (d, 1 H, J = 8 . 8 Hz) , 7.44 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.96 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 6.74; (d, 1H, J= 9.1 Hz), 3.99 (s, 4H) , 3.88 (s, 1H) , 3.19 (d, : 1H, J = 9.1 Hz ) , 3.15 (d, 1H, J = 9.1 Hz ) , 2.73 (d, 1H, \J = 9.1 Hz), 2.67 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 2.61 (s, 4H), 2.26; (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.77 (d, 1 H, J = 9.1

Hz ) , 1.68 (d; 1 H, J = 9.1 Hz ) ; LCMS: Purity·: 99% ; MS (m/e) : 474 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina sob a forma de um sal hemisuccinato, composto #231; 4- (1- (piridin-4-il) -lH-indol-5-il) -N- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #232, 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz): δ 9.27 (s, 1H), 8.72 (m, ;2H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, 1 H, J= 5.4 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.92 (m, 2H), 7.75 (dd, 2H, J = 1.5 &amp; 4.3 Hz);, 7.51 (m, 2H) , 7.35 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.92 (d, 1 H, : J= 3.3 Hz), 6.76(d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.90 (s, 1 H) , 3.19 (m, 3H), 2.72 (q, 2H, J= 8.4 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, : 3H), 1.79 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 1.70 (d, 1 H, J= 8.7 Hz); LCMS (m/z): 4 88 (MH+) ; 4- (1-(piridin-4-il)-lH-indol-5-il)-N-(4-fluoro-3-((IS, 4S) - 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin- 2-amina, composto #233, XH NMR ((DMSO-dg, 300 MHz): δ 9.48 (s, 1 H) , 8.71 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.49 (s, 1 H) , 8.46 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.25 (s, 1 H) , 8.09 (d, 1 H, J = 8.7

Hz), 7.92 (m,;2H), 7.74 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 6.92 (d, 1 H, ! J = 3.3 Hz), 6.71 (t, 1 H, J = 9.9 Hz), 4.19 (s, 1H) , 3.22; (m, 3H) , 2.72 (q, 2H, J= 8.4 Hz), 2.29 (s, 3H) , 1.84 (d, ! 1H, J = 9.6 Hz),1.74 (d, 1 H, J = 9.3 Hz) ; LCMS(m/z) : 492 (MH+) ; 4-(1-(piridin-4-il)-lH-indol-5-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #234, 1.H NMR ( (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 9.2 8 (s, 1 H) , 8.72 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 8.50 (s, 1 H) , 8.42 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.09 (d, 1 H, J — 9.0 Hz), 7.92 (m, 2H), 7.75 (d, 2H, \j = 6.0 Hz) , 7.50 (m, 2H) , 7.35 (d, 1 H, J-== 5.4 Hz), 6.92; (d, 1 H, J — 3.6 Hz), 6.76(d, 1 H, J = 8.7 Hz), 3.93 (s, ; 1 H), 3.49 (s, 1 H) , 3.19 (s, 3H) , 2.80 (m, 2Ή) , 2.22 (s, 3H), 1.74 (m, 3H) , 0.98 (::, 3H, J -= 7.2 Hz) ; LCMS (m/z): 5 02 (MH+) ; 4-(1-(piridin-4-il)-lH-indol-5-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-isobutil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] ttêptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #235, XH NMR ((DMSO-d6, 300 MHz): ;δ 9.27 (s, 1 H) , 8.72 (m, 2H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.42 (d, 1 Η, : J = 5.4 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.92 (m, 2H) , 7.75; (dd, 2H, <J = 1.5 &amp; 4.3 Hz), 7.51 (m, 2H) , 7.35 (d, 1 H, ;J = 5.4 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.74 (d, 1 H, J =:8.7 Hz), 3.91 (s, 1 H) , 3.39 (m, 1 H) , 3.20 (s, 2H) , 2.81: (s, 1 H)), 2.69 (s, 1 H), 2.25 (s, 2H), 2.20 (s, 3H) , 1.73; (m, 2H),1.56 (s, 1 H) , 0.85 (d, 6H, J = 6.3

Hz); LCMS (m/z); 530 (MH+) ; 4-(7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-3-il) -N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metilsulfonil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #237, 1H NMR (DMSO-dg) : δ 10.75 (1 H, s), 9.38 (1 H, s), 8.89 (;1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 5.2

Hz), 8.34-8.32 (m, 1 H) , 7.56 (1 H, s) , 7.48 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.32: (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 8.8

Hz), 4.35 (1 H, s), 4.17 (1 H, s), 3.07-2.97 (7H, m), 2.58- 2.57 (4H, m),; 2.23 (3H, s) , 1.88 (2H, dd, J = 25.2, 9.2

Hz); MS: 506 (M+H); 4- (6- (propilamino)-piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((IS, 4S) -5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #238, 1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.23 (S, 1 H) , 8.77 (s, 1 H) , 8.33 (d, 1 H, J = 5.3

Hz), 8.11 (d,; 1H, J = 9.1 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7,48 (s, IH) ,:7,31 (br s, 1H), 7,16 (d, 1H, J... = 5,3 Hz) , 6.88 (d, 1 H, :J = 8.5 Hz), 6.60 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.33 (s, 1 H), 4.14 (s, 1 H) , 3.41-3.22 (m, 6H) , 2.95 (s, 3H) , 2.19(s,3H),:1.90(d,1H,J = 9.1Hz),1.88(d,1H,J ^ 9.1 HZ), 1.55 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LCMS: Purity: 99%; MS (m/e) : 494 (MH+) ; 4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -N- (4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #239, 1H NMR (CD3OD, 300MHz):δ8,33(m,2H),8.12(s,1Ή),7.91(m,1H),7.56 (m, 3H) , 7.08: (m, 2H) , 6.69 (m, 1 H) , 4.62 (s, 1 H) , 4.33 (s, 1 Η), 3.81 (m, 1 Η), 3.70 (m, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.34 (m, 2H), 2.31 i (m, 2H); MS (ES) 445.03 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-((15,4 5)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #240, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.35 (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , ; 7.52 (m, 2H) , 7.20 (m, 1 H) , 6.96 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , :3.95 (m, 1 H), 3.48 (m, 2H) , 3.16 (m, 1 H), 2.97 (s, 3H),; 2.32 (m, 5H) , 1.50 (s, 6H) ; MS (ES) 471.06 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il) -N-(3-metil-4-((15,4 5)-5-metilsulfonil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #241, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.31 (m, 1H) , 7.71 (m, 2H) ,: 7.46 (m, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 6.95 (m, 2H) , 4.44 (s, 1 H):, 4.19 (s, 1 H) , 3.63-3.37 (m, 4H) , 2.94 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H), 2.03 (m, 2H) , 1.51 (s, 6H) ; MS (ES) 535.12 (M+H); 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-7-il) -N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #242, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8:38 (m, 1 H), 8.04 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.25; (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.96 (m, 1H) , 4.30 (s, 1H), 4.24 (s,:lH), 3.79 (m, 1 H), 3.48 (m, 2H), 3.24 (m, 1 H) , 2.97 (s, ;3H), 2.88 (m, 2H) , 2.33 (m, 9H) ; MS (ES) 455.14 (M+H); 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepin-7-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-metilsulfonil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #243, ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.23 (m, 1H) , 8.16 (m, 2H) ,; 7.52 (m, 3H) , 7.15 (m, 2H) , 4.50 (s, 1 H) , 4.42 (s, 1 H).U 3..,..65 (m,4H).., 2..,.9.7 (s, 3.H)../ 2..,.8.8 (m, 2H) , 2.36-2.11 (m, : 9H); MS (ES) 519.13 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il)-N-(3-metil-4-((6R,95-6,9-metanooctahidro-l) H-pirido[l,2-a]pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #244, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.42 (s, 1 H) , 8.36 (m, 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H) , 6.97 (m, 1H), 3.95 (m, :2H) , 3.70-3.48(m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.34 (s, : 3H), 1.97-1.66 (m, 6H), 1.51 (s, 6H); MS (ES) 511.13 (M+H); 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-((6R,9S-6,9-metanooctahidro-1)H-pirido[l,2-a]pirazin-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #245, XH NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ 8.90 (m, 1 H) , 8.40 (s, 1 H) , 8.32-8.21 (m, 2H) , 7.49 (m, : 2H) , 7.13 (m, 2H) , 6.87 (m, 1 H) , 4.01-3.91 (m, 2H), 3.81^3.48(m, 11 H) , 3.13 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H) , 2.39 (m, 1 H) > 2.39 (m, 1 H) , 2.33 (s, 3H) , 1.91-1.66 (m, 6H), 1.51 (s, :6H); MS (ES) 498.13 (M+H); 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(6-((IS, 4Spiridin) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-il)pirimidin-2-amina, composto #54, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 403 (MH+) ; 4-(6-(metilcarbonilamino)piridin-3-il)-N- (6-((IS,4Spiridin)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-il)pirimidin-2-amina, composto #55, LCMS: purity: 99%; MS (m/e); 417 (MH+) ; 4-(4-(dimetilamino)fenil)-N- (6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #56, XH NMR (DMSO-dg) : δ 9.15 (s, 1 H) , 8.44 (s, 1H),:8.28 (d, 1 H, J= 6 Hz), 7.91 (m, 3H), 7.15 (d, 1 H, J....= ../5....6 Hz ) , 6,78 (d, 2.H., J..= 10 Hz) , 6 ,57 (d, 1 H, J = 11.5 Hz), 4.65 (s, 1 H), 3.51 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.69 (m, 2H),:2.57 (s, 3H), 2.08 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 Hz); LCMS: purity : : 99%; MS (m/e) : 402 (MH+) ; 4-(6-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il)-N- (6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3- il)pirimidin-2-amina, composto #57, NMR (DMSO-dg) : δ 9.21 (s, 1 H) , 8.88 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 8.34 (d, 1 H, J= 6 Hz), 8.20 (m, 1 H) , 7.83 (m, 1 H) , 7.22 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 6.95: (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 9.3

Hz), 4.60 (s, : 1H) , 3.59 (m, 12 H) , 2.92 (m, 1H) , 2.44 (s,

3H) , 2.01 (m,: 4H) , 1.79 (m, 1 H) ; LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 486 (MH+) ; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #58, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 459 (MH+) ; 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N- (5-metil-6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #61, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 417 (MH+) ; 4-(4-(dimetilamino)fenil)-N- (5-metil-6-((IS,4S)-(5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #62, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 416 (MH+) ; 4- (6- (4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il)-N-(5-metil-6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #63, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 500 (MH+) ; 4-(5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (5-metil-6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina,composto #64, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 473 (MH+) ; 4- (4-me til-3,4-dihidro-2iL-pirido [3,2-b] [l,4]oxazin-7-il)-iC-(5-metil-6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #65, LCMS: purity: 99%; MS (m/e): 445 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (5-metil-6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)piridin-3- il)pirimidin-2-amina, composto #66, LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 459 (MH+) ; 4-(4-(t-butilcarbonilamino)fenil)-N- (5-metil-6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #131, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.26 ;(m, 1 H) , 8.64 (m, 1 H) , 8.41 (m, 1 H) , 8.11 (m, 2H) , 7.90: (m, 1 H) , 7.74 (m, 2H) , 7.37 (m, 1 H) , 4.29 (s, 1 H) , 4.40 (m, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 3.36 (m, 1 H) , 3.24 (m, 1 H), 3.01 (s, 3H), 2.40 (m, 5H), 1.33 (s, 9H); MS (ES) 472.12 (M+H); 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i+-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (5-metil -6- ( (IS, 4S) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #138, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ 8.69 (m, 1H), 8.56 (m, :1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (m, 1 H) , 7.31 (m, 1 H) , 4.78 (m, 1 H) , 4.38 (s, 1 H) , (m, 1 H) , 4.08 (m, 1 H) ,; 3.96 (m, 1 H) , 3.63 (m, 1 H) , 3.23 (m, 1 H) , 3.00 (s, 3H) ,: 2.38 (m, 5H) , 1.54 (s, 6H) ; MS (ES) 473.10 (M+H); 4- (4- (3-ciclopropilureido)fenil)-N- (5-metil-6-((IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #140, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.46 :(m, 1 H) , 8.33 (m, 1 H) , 8.15 (m, 1 H) , 8.03 (m, 2H) , 7.85: (m, 1 H) , 7.53 (m, 2H) , 7.20 (m, 1 H) , 4.65 (s, 1 H) , 4.31 (s, 1 H), 3.92 (m, 2H), 3.58 (m, 1 H) , 2.96 (s, 3H) , 2.61: (m, 1 H) , 2.30 (m, 5H) , 0.76 (m, 2H) , 0.53 (m, 3H); MS (ES) 471.57 (M+H); 4 - (6- (2 - (morfolin-4-il)acetamido)piridin-3-il)-N-(5-metil- 6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #144, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.10 (m, 1 H), 8.53 (m, 3H), 8.25 (m, 1 H) , 7.87 (m, :1 H) , 7.33 (m, 1 H) , 4.23 (m, 4H) , 3.98 (m, 4H) , 3.46 (m, : 4H) , 3.34 (m, 1 H) , 3.23 (m, 1 H) , 2.99 (s, 3H), 2.35 (m, :6H); MS (ES) 516.07 (M+H); 4-(6-aminopiridin-3-il)-N- (5-metil-6-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #145, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.70 (m, 1 H) , 8.39 (m, 1 H), 8.33 (m, 1 H) , 8.20 (m, 3H) , 7.84 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.30 (s, 1 H) , 3.99 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H) , 3.58 (m, 1 H) , 2.96 (s, 3H), 2.65 (m, :1 H), 2.30 (m, 5H); MS (ES) 389.01 (M+H) ; 4-(6- (acetamido)piridin-3-il)-N- (5-metil-6-((15, 45) - 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #146, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.02 (m, 1 H), 8.44 (m, 2H), 8.23 (m, 2H), 7.83 (m, 1 H) , 7.2 5 (m,; 1 H) , 4.65 (s, 1 H) , 4.30 (s, 1 Η) , 4.0 0 (m, 1 H) , 3.85 (m,i 1 H) , 3.59 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.65 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (m, 2H); MS (ES) 431.05 (M+H); 4-(6-(metilsulfonilamino)piridin-3-il)-N-(5-metil-6-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #154, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.96 (m, 1 H) , 8.41 (m, 2H) , 8.20 (m, 2H), 7.83 (m, jl H), 7.20 (m, 2H), 4.65 (s, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 4.02-3.57:(m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.30 (m, 6H); MS (ES) 467.02 (M+H); 4-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-N- (6-((15,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #177, XH NMR (DMSO-dg) : δ 9.20 (s, 1 H) , 8.41 (d, 1 H, \J = 4.7 Hz), 8.33 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.47; (s, 1H), 7.18 (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 6.47 (d, 1 H, J = 9.11Hz), 4.48 (s, 1 H) , 3.40-3.37 (m, 2H) , 3.23 (d, 1 H, J = :9.7 Hz), 3.07 (s, 6H) , 2.77 (d, 1 H, J = 9.1

Hz) , 2,42 (d, : 1 H, J.= ...9.,.7 Hz) , 2,24 (s, 3H) , 1,83 (d, 1 H, J= 9.1 Hz), 1.70 (d, 1 H, J = 9.1 Hz); LCMS: purity: 99%; MS (m/e) : 409 i (MH+) ; 4-(5-(morfolin-4-il)pirazin-2-il)-N- (6-((15,45)-5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #180, XH NMR (DMSO-d6) : δ 9.25 (s, 1 H) , 8.94 (s, 1 Η):, 8.42-8.36 (m, 3H) , 7.83 (dd, 1 H, J = 2.0 and 9.1 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 4.50; (s, 1 H) , 3.69-3.67 (m, 8H) , 3.41-3.38 (m, 2H) , 3.23 (d, ; 1 H, J = 9.4 Hz), 2.77 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 2.43 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.83 (d, 1H, J =

9.7 Hz), 1.71; (d, 1 H, J = 9.7 Hz); LCMS: purity: 90%; MS (m/e) : 446 (MH+) ; 4-(1-(piridin-4-il)-lH-indol-5-il)-N- (5-metil-6-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #236, 1H NMR ( (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9.33 (s, 1 H), 8.72 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 8.50 (s, 1 H) , 8.48 (s, ;1 H) , 8.43 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.32 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.92 (m, 2H), 7.79 (S, 1 H) , 7.75 (d, 2H, ÍJ = 6.3 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.36 (s, 1 H), 3.38 (m, 2H), 2.79 (m, 2H) , 2.27 (s,; 3H) , 2.23 (s, 3H) , 1.77 (d, 1 H, J = 8.7

Hz), 1.64 (d, 1 H, J= 9.0 Hz); LCMS (m/z): 48 9 (MH+) ; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- ( (IS, 4S) - 5- (1-me tile til) - 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #246, XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.48 (b, 1 H) , 9.44 (d, J =:4.96 Hz, 1 H) , 8.73 (b, 1 H) , 8.46 (d, J = 4.95 Hz , 1 H) , 8.02 (b, 1 H) , 7.57 ( tr , J..= 19.53 Hz , 2H) , 7.37 (d, J = 4.40 Hz, 1 H) , 6.94 (m, 1 H) , 2.25-2.08 (m, 8H), 1.47 (s, 6H) , 1.36-1.23 (m, 9H); LCMS:purity; 95%; [M+H]+ =500; 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2d-pirido[3, 2- b] [1,4]oxazin-7-il)-N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-ciclopropil- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #247, XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.48 (b, 1 H) , 9.44 (d, J = :4.96 Hz, 1 H) , 8.73 (b, 1 H) , 8.46 (d, J = 4.95 Hz, 1 H) :, 8.02 (b, 1 H)", 7-57-(^, j = 19.53 Hz, 2H) , 7.37 (d, J= 4.40 Hz 1 H), 6.94 (m, 1 H), 2.5 (b, 8H), 2.21 (b, 3H) , 1.86: (b, 1 H) , 1.47 (s, 6H) , 0.91-0.87 (b, 4H) ; LCMS: purity; :100%;[M+H] += 498; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-cloro-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #248, XH NMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.68 (s, 1 H) , 8.42 (m, 1 H) , 8.31 (s, 1 H) , 7.98 (m, 2H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.27 (m, 1 H) ;, 7.08 (m, 1 H) , 4.40 (m, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 3.61 (m, 1 H)i, 2.97 (s, 3H) , 2.66 (m, 4H) , 2.29 (m, 2H) , 1.55 (s, 6H);:LCMS (m/z): 492.09 (MH+) ; 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i+-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-cloro-4-((IS, 4S) - 5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #249, LCMS (m/z); 556.00(ELSD)/ 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-I\7- (3-metil-4- ( (IS, 4S) -5-ciclopentil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #250, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.44 (m, 2H) , 8.09 (m, 1 H) ,: 8.00 (m, 1 H) , 7.77 (m, 1 H) , 7.27 (m, 1 H) , 6.95 (m, 1 H) ,: 4.78 (m, 1 H) , 4.50 (m, 1 H) , 4.05 (m, 1 H) , 3.71 (m, 3H) ,: 3.51 (m, 1 H) , 2.31 (s, 3H) , 2.27 (m, 4H) , 1.74 (m, 4H), :1.54 (s, 6H) ppm; MS (ES) 526.2 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2N-pirido[3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-A/- (3-metil-4- ( (IS, 4S) - 5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #251, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.67 (m, 1H) , 8.42 (m, 1H),:8.00 (m, 2H) , 7.71 (m, 1 H) , 7.24 (m, 1 H) , 6.8 8 (m, 1 H)|, 3.63 (m, 3H) , 3.38 (m, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.01 (m, 2H), :1.54 (s, 6H) ppm; MS (ES) 500.2 (M+H); 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i+-pirido [3, 2-b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-metil-4-(1,4 — diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #252, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.71 (m, 1 H) , 8.41 (m, 1 Η) :, 7.59 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.12 (m, 1 H) , 3.91 (m, 1 H) 3.57 (m, 5H) , 3.27 (m, 2H) , 3.07 (m, 1 H) , 2.36 (s, 3H), :2.13 (m, 2H), 1.54 (s, 6H) ppm; MS (ES) 472.1 (M+H); 4- (5- (1-metiletoxi)carbonilpropil-6-aminopiridin-3-il) -N-(3-metil-4-((IS,4 S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #253, XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): ίδ 9.16 (s, 1 H) , 8.62 (b, 1 H) , 8.30 (d, J = 5.23Hz, 1 H),: 7.94 (b, 1H) , 7.53 (b, 1 H) , 7.43 (d, J = 8.53Hz, 1 H),:7.16 (d, J= 5.22 Hz, 1 H), 6.78(d, J= 8.52 Hz, 1 H) , 6.37 (b, 2H) , 4.88-4.84 (m, 1 H) , 2.82 (b, 1 H) , 2.49-2.48 (m, T 5H) , 2.39-2.30 (m, 3H) , 2.20 (s,3H)", 1.85- 1.76 (m, 5H),:1.16 (d, J = 6.5Hz, 9H); LCMS:purity; 96.5%; [M+H]+ = 516; 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-((IS, 4S) -5-ciclopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]Heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina; composto #254, XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.18 (s, 1 H), 8.90 (b, 1 H), 8.35 (d, J= 5.22

Hz, 1 H), 8.26 (d, J= 9.08Hz, 1 H), 7.48 (b, 2H), 7.21 (d, J = 5.23Hz, 1! H) , 6.96 (d, J = 9.36Hz, 1 H) , 6.76 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) ,; 3.93 (b, 1 H) , 3.70 (d, J= 4.4Hz, 4H) , 3.59 (d, J = 4.67 :Hz, 4H) 2.87 (b, 2H) , 2.49 (b,3H), 2.20 (s, 3H),1.95(b, \lH),1.74(d,J = 4.68Hz,2H),0.37(d,J = 23.39 Hz, 4H); LCMS: purity; 97%;[M+H]+ =484; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-((IS, 4S) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #255, XH NMR (CD3OD, 300MHz) : δ 8.94 (s, 1 H) , 8.34 (m,i 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 8.22 (m, 1 H) , 7.82 (m, 1 H) , 7.53 (M, 1 H) , 7.19 (m, 1 H) , 7.08 (m, 1 H).., 6.82 (m, 1 H) , 4.36 (m, 2H) , 3.79 (m, 6H) , 3.61 (m, 6H) , 2.97 (s, 3H) , 2.29 (m, ;2H); LCMS (m/z): 478.05 (MH+) ; 4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #256, LCMS (m/z): 441.05 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-cloro-4-((15,45)-5- (metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #257, LCMS (m/z): 541.00 (ELSD) ; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N((1--(3-cloro- 45.45) -5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #258, LCMS (m/z): 557.02 (MH+) ; 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-cloro-4-((15,45)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #259, LCMS (m/z): 506.01 (MH+) ; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N((1--(3-cloro- 45.45) -5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #260, LCMS (m/z): 521.0 8 (MH+) ; 4- (6- (tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N((1--(3-metil- 45.45) -5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #261, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.89 (m, 1 H) , 8.36 (m, 2H) , 7.55 (m, 1 H) , 7.45 (m, 1H) ,: 7.18 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 5.28 (m, 1H) , ; 4.25 (m, 2H) , 3.94 (m, 2H) , 3.76 (m, 1 H) , 3.55 (m, 5H) ,; 2.97 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.06 (m, 3H) , 1.76 (m, 3H) ppm; MS (ES) 473.2 (M+H); 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N((1--(3-metil- 45.45) -5-ciclopentil-2,5-diazabiciclo[2.2.11]heptan-2- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #262, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8:.88 (m, 1 H) , 8.42 (m, 1 H) , 8.34 (m, 1 H) , 8.05 (m, 1 H),: 7.79 (m, 1 H) , 7.23 (m, 1 H) , 6.94 (m, 1 H) , 6.8 6 (m, 1 H) :, 5..2 9 (m,1 H).., 4.00 (m, 4H) , 3.62 (m, 7H) , 2.32 (m, 7H), :1.75 (m, 10H) ppm; MS (ES) 527.2 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-cloro-4-((15, 45) -5-(1-metiletil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #263, 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9 J18 (s, 1 H), 8.90 (b, 1 H), 8.35 (d, J= 5.22

Hz, 1 Η), 8.2:6 (d, J = 9.08 Hz, 1 H) , 7.48 (b, 2H) , 7.21 (d, J= 5.23 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 9.36 Hz, 1 H), 6.76 (d, J= 8.80 Hz, 1 H), 3.93 (b, 1 H), 3.70 (d, J= 4.4 Hz, 4H) , 3.59 (d, J= 4.67 Hz, 4H), 3.23-2.96 (m, 3H), 2.49 (b, 3H), 2.20 (s, 3H) ,: 1.72 (b, 2H) , 0.97 (d, J = 4.13 Hz, 6H) ; LCMS: purity; 99.7%; [M+H]+ =486; 4-(6-((15, 4 5) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin- 3- il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-(metilsulfonil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #264, 1H NMR (DMSO-dg) : δ 9.30 (s, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.35 (d,; 1 H, J = 5.0 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.53 (d, 1 H, \J = 8.8 Hz), 7.47 (s, 1 H), 7.22 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 6.88: (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.72 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 4.98 (s, : 1 H) , 4.69 (s, 1 H) , 4.33 (s, 1H) , 4.15 (s, 1H) , 3.79 (d, ;1 H, J = 6.7 Hz), 3.66 (d, 1 H, J = 6.7 hz), 3.53-3.39 (m, ; 6H) , 2.95 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.95-1.80 (m, 4H). LCMS: Purity: 99%; MS (m/e): 534 (MH+); 4- (6-((IR,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin- 3-il)-N- (3-metil-4-((15,45)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #265, *Η NMR (DMSO-d6) : δ 9.27 (s, 1 H) , 8.87 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 2.0 and 8.: 8 Hz ) , 7.56 (d, 1 H, 9.1 Hz ) , 7.4 8 (.d., 1 H, J = 5.3 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 8.8

Hz), 6.64 (d, : 1 H, J = 8.8 Hz), 4.96 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H) , 3.7 9 (d, 1 H, J = 6.7 Hz ) , 3.65 (d, 1 H7 J = 7.6 Hz) , 3.5 (d, 1 H, d = 10.2 Hz), 3.16 (m, 2H), 2.75 (d, 1 H, J = 9.3Hz), 2.67 :(d, 1 H, J = 9.3 Hz), 2.29 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.90 (m, 14H) ; LCMS : purity : 9 9% ; MS (m/e) : 470 (MH*)· ; 4 - (6- ( (IS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin- 3-il)-N- (5-metil-6-((15,45)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina, composto #266, 1H NMR (DMSO-de) : δ 9.22 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H),: 8.34-8.33 (m, 2H) , 8.18 (d, 1H, J= 6.7 Hz), 7.70 (s, 1 Η),! 7.20 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.96; (s, 1 Η), 4.67 (s, 1 Η), 4.34 (s, 1 Η), 3.78 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.64 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.49 (d, 1 H, J = 9.5 Hz!) , 3.42-3.36 (m, 4H) , 2.74 (s, 2H) , 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, ! 3 H), 1.92 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 1.85 (d, 1 H, J= 9.1 Hz), 1.74 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 1.62 (d, 1 H, J = 9.1 Hz). LCMS: Purity: 99%; MS (m/e): 471 (MH+); 4- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-d] indol-3-il) -N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #267, 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 9.24 (b, 1 H), 8.47 (d, J= 5.50 Hz, 1 H) , 8.20 (b, 1 H), 7.88 (d, J= 7.1 6Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 5.50 Hz, 1H) , 7.38 (b, i 1 H) , 7.24-7.17 (m, 2H) , 6.74 (d, J = 8.52

Hz, 1 H) , 3.91 (b, 1 H) , 3.20 (b, 4H) , 3.05 (b, 3H) , 8.30 (m, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.81-1.71 (m, 5H) ; LCMS:purity; 98.1%;[M+H] + =466; 4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]indol-3-il) -N-(3-metil-4-((IS,4S)-5-(metilsulfonil) -2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #268, XH NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 9.24 (b, 1H) , 8.47 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 8.20 (b, 1H) , 7.88 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.55i(d, J = 5.50 Hz, 1H), 7.38 (b, 1H) , 7.29-7.17 (m, 2H) , 6,8 6: (b, IH)..., 4,34 (b, 1H) , 4,17 (b, 2H) , 3,37- 3.25 (m, 5H) , ! 3.04 (b, 1 H) , 2.96 (s, 3H) , 2.67 (b, 2H) , 2.20 (b, 3H), :1.89-1.81 (m, 5H); LCMS:purity; 98.7%; [M+H] + = 530; 4- (4- (trifluorometil)fenil)-N- ((1-(3-metil-4S,4S)-5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #269, LGMS (m/z) : 440 ,09 (MH+) ; 4-(7,8,9,9a-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e]pirrolo[1,2-a] [l,4]diazepin-10(11H) -on-3-ilo)-N-(3-metil-4-((IS, 4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #270, XH NMR (CD30D, 300 MHz) : δ 9.28 (m, 1H) , 8.63 (m,: 1H) , 8.43 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.01 (m, 1H) , 4.78 (x, 211), 4.55 (m, 1H) , 4.41 (m, 2H) , 4.30 (s, 1 H) , 3.99 (m, :3H) , 3.50-3.36 (m, 3H) , 3.16 (m, 1 H) , 2.99 (s, 3H), 2.82: (m, 1H), 2.32 (m, 5H), 2.10 (ra, 3H); MS (ES) 497.10 (M+H); 4-(2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2i+-benzo [b] [l,4]oxazin-7-il)-N- (3-ciano-4- ((1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #271, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.39 (m, 2H) , 8.16 (m, 1H) ,; 7.72 (m, 3H) , 7.20 (m, 1 H) , 6.94 (m, 2H) , 4.76 (s, 1 H) , 4.32 (s, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.69 (m, 2H) ,

3.31 (m, 2H),:2.93 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.51 (s, 6H); MS (ES) 482.08 (M+H)";" 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-7-il) -N- (3-ciano-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #272, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.41 (m, 3H) , 8.08 (s, 1 H) , 7.99 (m, 1 H) , 7.66 (m, 1 H) ,: 7.28 (m, 1 H) , 7.11 (m, 1 H) , 6.93 (m, 1 H) , 4.77 (s, 1 H) ; 4.34 (s, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.69 (m, 2H) ,

3.35 (m, 2H),:2.95 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.32 (m, 6H); MS (ES) 466.08 (M+H); 4- (3-OXO-3, 4-dihidro-2i+-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -N- (3-ciano-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #273, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,39 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.71 (m, 1 H) , 7.23 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 4.77 (s, 1 H) , 4.30 (s, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.69 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H), 3.30: (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.33 (m, 2H) ; MS (ES) 470.06 (M+H); 4- (3-OXO-3, 4-dihidro-2i+-benzo [b] [1,4] tiazin-7-il) -N- (3-metil-4-((IS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #274, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ 8..,.3.6 (m,2H).., 8.17 (s., 1 H).., 7..-..9.1 (m, 1 H) , 7.48 (m, 2H) ,: 7.19 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.96 (m, 1H) , 4.29 (s, 1H),: 4.24 (s, 1H) , 3.81 (m, 1 H) , 3.52 (m, 4H) , 2.97 (s, 3H) ,: 2.33 (s, 3H) , 2.31 (s, 2H) ; MS (ES) 459.07 (M+H); 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2amina, composto #275, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.92 (m, 1 H) , 8.38 (m, 2H) , :7.62 (m, 1 H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.21 (m, 1 H) , 7.11 (m, 1 H) , 6.88 (m, 1 H) , 5.30 (m, 1 H) , 3.95 (m, 4H) , 3.58 (m, 8H),i 3.11 (m, 1 H) , 2.35 (s, 3H) , 2.12 (m, 4H) , 1.78 (m, 3H) ppm; MS (ES) 473.2 (M+H); 4 - (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il) -N- (3-metil-4- ( (J?) —1,4 — diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #27 6, 1H NMR (CD30D, 300 MHz) : δ 8.92 (m,1 H) , 8.32 (m, 1 H) ,: 8.24 (m, 1 H) , 7.59 (m, 1 H) , 7.55 (m, 1 H) , 7.13 (m, 2H), :6.86 (m, 1 H) , 3.92 (m, 1 H) , 3.79 (m, 4H) , 3.61 (in, 9h) ,:3.31 (m, 1 H) , 3.10 (in,2h) , 2.35 (s, 3h) , 2.13 (m, 2H) ppm; MS (ES) 458.1 (M+H); 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N{ (--(3-metil-4Sfenil)-1,4-diazabiciclo[3.2.1]octan-4-il))pirimidin-2-amina, composto #277, ^ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.92 (m, 1 H) , 8.31 (m, 1 H) ;, 8.25 (m, 1 H) , 7.58 (m, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 6.88 (m, 1 H) ;, 3.93 (m, 1 H) , 3.77 (m, 4H) , 3.59 (m, 9H) , 3.32 (m, 1 H):, 3.11 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.14 (m, 2H) ppm; MS (ES) 458.1 (M+H); 4- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepin-7-il) -N- (3-metil-4 - ( (6R, 9S) - 6, 9-metanooctahidro-líí-pirido [1,2 — a]pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #278, ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.37 (m, 2H) , 8.05 (m, 2H) , 7.58 (m, 1H), 7.25: (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.55 (m, 5H) , 3.14 (m, ; 2H) , 2.88 (m, 2H) , 2.57 (m, 1 H) , 2.34 (m, 7H), 1.80 (m, ;6H); MS (ES) 495.14 (M+H); 4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]tiazin-7-il)-N-(3-metil-4 - ( (6R, 9S) - 6, 9-metanooctahidro-líí-pirido [1,2 — a]pirazin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #279, ΧΗ NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.34 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.98 (m, 1 Η), 7.53 (m, 2H) , 7.32 (m, 1 H) , 7.08 (m, 2H) , 4.03 (s, 1 H) , 3.96 (m, 2H) , 3.63 (m, 5H) , 3.12 (m, 3H) , 2.59 (s, 2H) , 2.37: (s, 3H) , 1.92-1.63 (m, 6H) ; MS (ES) 499.04 (M+H); 4-(6-((15,45)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)piridin- 3- il)-N- (3-metil-4- (1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #280, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,88 (m, 1 H), 8.32 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.22 (m, 2H) , 6.63: (m, 1 H) , 4.74 (s, 1 H) , 3.92-3.81 (m, 2H) , 3.58 (m, 4H) ,; 3.43 (m, 4H) , 2.65 (m, 2H) , 2.43 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H), :2.13-2.03 (m, 4H); MS (ES) 484.16 (M+H); 4- (6-(morfolin-4-il)piridin-3-il) -N-(3-ciano-4-(3, 9- diazabiciclo[3.3.2]decan-10-on-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #281, XH NMR (CD3OD, 300MHz) : δ 8.88 (s, lH)", 8.37 (d, : 1H) , 8.25 (m,lH)","8.17 (d, 1H) , 7.82 (m, lH) , 7.24 (m, 2H),: 6.87 (d, 1 H) , 3.80 (m, 4H) , 3.62 (m, 4H) , 3.41 (m, 2H) , : 3.14 (m, 2H) , 2.85 (m, 1 H) , 2.25 (m, 4H) , 2.01 (m, 2H), :1.55 (m, 1 H); LCMS (m/z): 510.00 (ELSD); 4- (2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-pirido [3, 2-b] [1,4]oxazin-7-il)-N- (3-ciano-4 - (3,9- diazabiciclo[3.3.2]decan-10-on-3-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #282, XH NMR (DMSO, 300MHz): δ 11.5 (s, 1 H) , 9.87 (s, :1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 8.54 (d, 1 H) , 8.24 (s, 1H) , 8.03 (d,: 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.46 (d, lH) , 7.31 (d, 1H) , 3.41 (m,: 1H) , 3.11 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 2.68 (m, 1H), 2.11 (m,:4H), 1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 6H); LCMS (m/z): 52 5.01 (MH+) ; 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(3-(dimetilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #283, XH NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.:90 (m, 1 H) , 8.36 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.17 (m, 1 H) , 6.86 (m, 2H) , 5.2 8 (m, 1 H) , 3.94 (m, 4H) , 3.60 (m, 3H), 2.86 i (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.02 (m, 9H), 1.79 (m, 3H) ppm; MS (ES) 515.2 (M+H); 4-(6-(morfolin-4-il)piridin-3-il)-N- (3-metil-4-(3-(morfolin-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #284, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8,92 (m, 1 H), 8.26 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.12 (m, 1 H) , 6.87 (m, 2H) , 3.82 (m, 11 H), 3.55 (m, 6H), 2.37 (s, 3H) , 2.06 (m, 8H) , 1.78 (m, 2H) ppm; MS (ES) 542.3 (M+H); 4-(6-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-4- (3-(morfolin-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #285, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8 j93 (m, 1 H), 8.25 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.13 (m,1 H) , 6.88 (in, 2H)", 5.28 (m, 1 H)", 3.84 (m, 3.54

(m, 6H) , 2.37: (s, 3H) , 2.08 (m, 8H) , 1.79 (m, 2H) ppm; MS (ES) 557.3 (M+H); e 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4-(3-(dimetilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)fenil)pirimidin-2-amina, composto #286, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8:.89 (m, 1 H) , 8.27 (m, 1 H) , 8.21 (m, 1 H) , 7.45 (m, 2H) ,; 7.08 (m, 1 H) , 6.84 (m, 2H) , 3.87 (m, 2H) , 3.77 (m, 2H) ,: 3.54 (m, 3H) , 2.84 (s, 6H) , 2.37 (s, 3H) , 2.02 (m, 9H), :1.77 (m, 3H) ppm; MS (ES) 500.3 (M+H).

TESTE DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

Nos seguintes ensaios biológicos, testaram-se Exemplos de compostos da invenção, relativamente à sua capacidade de inibir a atividade de JAK. EXEMPLO BIOLÓGICO 1

Ensaio para linhas celulares B Ramos Estimuladas com IL-4

As células B estimuladas com Interleucina-4 citocina (IL-4) ativam a via JAK/Stat através da fosforilação das cinases da família JAK, JAK-1 e JAK-3, que por sua vez fosforilam e ativam o fator de transcrição Stat-6. Urn dos genes sobrerregulados pelo Stat-6 ativado é o recetor IgE de baixa afinidade, CD23. Para estudar o efeito dos inibidores nas cinases da família JAK, as células Ramos B humanas são estimuladas com IL-4 humana. A linha de células B de Ramos foi adquirida à ATCC (ATCC N° de Catálogo CRL-1596). As células foram cultivadas em RPMI 1640 (Cellgro, MediaTech, Inc., Herndon, VA, Cat No. 10-040-CM) com 10% de soro bovino fetal (FBS), inativado pelo calor (JRH Biosciences, Inc, Lenexa, Kansas, Cat No. 12106-500M), de acordo com o protocolo de propagação ATCC. As células foram mantidas a uma densidade de 3,5x 105 . No dia anterior à experiência, as células B Ramos foram diluídas a 3,5xl05 células/mL para assegurar que estavam numa fase de crescimento logarítmica.

As células foram centrifugadas e suspensas em RPMI com soro a 5%. Utilizaram-se 5xl04 células por ponto, numa placa de cultura de tecidos de 96 poços. As células foram pré-incubadas com o composto ou com o veículo DMSO (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, Cat No. D2650) durante 1 hora, numa incubadora a 37°C.

As células foram então estimuladas durante 20-24 horas, com IL-4 (Peprotech Inc., Rocky Hill, NJ, Cat N° 200-04) para uma concentração final de 50 unidades/mL. As células foram então centrifugadas e coradas com anti-CD23-PE (BD Pharmingen, San Diego, CA, Cat No. 555711) e analisadas por FACS (Separação com Células Ativadas por Fluorescência). A deteção foi realizada utilizando um citómetro de fluxo BD LSR I, adquirido à Becton Dickinson Biosciences de San Jose, Califórnia. EXEMPLO BIOLÓGICO 2

Ensaio de Proliferação de células T humanas primárias estimuladas com IL-2

As células T humanas primárias com origem em sangue periférico e pré-ativado através da estimulação do recetor de células T e de CD28, proliferam in vitro em resposta a citocina interleucina-2 (IL-2). Esta resposta proliferativa depende da ativação de JAK-1 e JAK-3 tirosina cinases, as quais fosforilam e ativam o fator de transcrição Stat-5.

As células T primárias humanas foram preparadas como se segue. 0 sangue total foi obtido de um voluntário saudável, misturado 1:1 com PBS, colocado em camadas em Ficoll

Hypaque (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, Catálogo #17-1440-03) numa taxa sangue/PBS:ficoll de 2:1, sendo centrifugado a 1750 rpm durante 30 min a 4°C. Os linfócitos na interface soro:ficoll foram recuperados e lavados duas vezes com 5 volumes de PBS. As células foram ressuspensas em meio de Yssel (Gemini Bio-products, Woodland, CA, Catálogo #400-103) contendo 40 U/mL de IL2 recombinante (R e D Sistems, Minneapolis, MN, Catálogo #202-IL (20 yg) ) e semeado num balão pré-revestido com anti-CD3 1 yg/mL (BD Pharmingen, San Diego, CA, Catálogo #555336) e anti-CD28 5 yg/mL (Immunotech, Beckman Coulter of Brea California, Catálogo #IM1376). As células T primárias foram estimuladas durante 3-4 dias, sendo depois transferidas para um balão novo e mantidas em RPMI com 10% de FBS e 40 U/mL de IL-2.

As células T primárias foram lavadas duas vezes com PBS para remover a IL-2 e ressuspensas em meio de Yssel a 2xl06 células/mL. A cada poço de uma placa preta de fundo plano de 96 poços, adicionaram-se 50 pL de uma suspensão celular, contendo 80 U/mL de IL-2. No controlo não estimulado, a IL-2 foi retirada da última coluna da placa. Os compostos foram diluídos em série, em dimetilsulfóxido (DMSO, purificado a 99,7%, testado em cultura celular, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, N° de Catálogo D2650) a partir de 5 mM em diluições de 3 vezes e diluídos depois a 1:250 em meio Yssel. Adicionaram-se o composto, 50 pL por poço (feito em duplicado, duas filas por fator de diluição) e deixou-se que as células proliferassem durante 72 horas a 37°C. A proliferação foi medida utilizando CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega), que determina ο número de células viáveis em cultura, com base na quantificação do ATP presente, como indicador de células metabolicamente ativas. O substrato foi descongelado até à temperatura ambiente. Depois de misturar o reagente Cell

Titer-Glo e com o diluente, adicionaram-se 100 pL a cada poço. As placas foram misturadas num agitador orbital durante dois minutos para induzir a lise, sendo depois incubadas à temperatura ambiente durante mais dez minutos, para permitir que o sinal se equilibrasse. A deteção foi realizada utilizando um contador multilabel Wallac Victor2 1420 adquirido em Perkin Elmer, Shelton, CT. EXEMPLO BIOLÓGICO 3

Ensaio Stat5 utilizando células T humanas primárias ou células T CTLL-2 de leucemia de ratinho estimuladas com IL-2 A estimulação de células T humanas primárias pré-ativadas ou de células CTLL-2 de rato com Interleucina-2 (IL-2) sinaliza as tirosina-cinases JAK-1 e JAK-3 para a fosforilação do seu alvo imediato a jusante, o fator de transcrição Stat5. Os efeitos podem então ser quantificados usando FACS.

As células T humanas primárias pré-ativadas são preparadas como se descreve no Exemplo Biológico 2. As células CTLL-2 são cultivadas em RPMI contendo 10% de FBS e 10% de T-STIM com Con A (Becton Dickinson).

As células CTLL-2 ou as células T humanas primárias, que foram lavadas duas vezes com PBS para remover toda a IL-2 residual, são novamente suspensas em meio RPMI com meio FBS a 10%, com 2xl06 células/mL, 40 pL de células T e 50 50 pL de composto de teste 2X são adicionados a cada poço de uma placa de fundo redondo com 96 poços e misturados. Após 1 hora de incubação a 37 °C com o composto de teste, as células são estimuladas pela adição de 10 pL por poço de lOx IL-2 (400 U/mL), de modo que a concentração final seja de 40 U/mL. As células são incubadas novamente a 37°C durante 15 min. A estimulação é interrompida e as células são fixadas pela adição de 100 pL de paraf ormaldeido a 3,2%, por poço e incubação durante 10 min à temperatura ambiente. Após uma lavagem, as células são permeabilizadas por adição de 150 pL por poço de metanol arrefecido com gelo e incubação a 4°C durante 30 min. As células agregadas são lavadas uma vez com 150 pL por poço de tampão FACS (PBS + FCS a 2%) , sendo depois coradas com 50 pL por poço de anti-fosfo-Stat5 AlexaFluor488 1:100 em tampão FACS. Após incubação durante a noite, à temperatura ambiente, as amostras são analisadas por FACS após lavagem inicial com tampão FACS. EXEMPLO BIOLÓGICO 4

Ensaio Stat5 de células SET2 de eritroleucémia humana não estimuladas células PRE-B Ba/F3 de rato que expressam a JAK2 cinase V617F humana

As células SET2 de eritroleucémia humana e células de rato pré-B Ba/F3 expressam a forma constitutivamente ativa de JAK2 contendo a mutação V617F num domínio de pseudocinase da enzima, levando à fosforilação constitutiva do fator de transcrição Stat5 na ausência de qualquer estimulação. 40 pL da suspensão celular correspondente e 50 pL de composto de teste 2X são misturados em conjunto em cada poço de uma placa de fundo redondo com 96 poços e incubados durante 1 hora a 37°C. Parou-se a reação por adição de 100 pL por poço de paraformaldeído a 3,2% durante 10 minutos, seguindo-se o passo de permeabilização durante 30 min, com 150 mL de metanol gelado a 4°C. Após uma lavagem, as células são coradas com 50 pL por poço de anti-fosfo-Stat5 AlexaFluor488 1:100 em tampão FACS. Após incubação durante a noite à temperatura ambiente, as amostras são analisadas por FACS. EXEMPLO BIOLÓGICO 5

Linha Epitelial Ά549 estimulada com IFNy

As células epiteliais de pulmão A549 aumentam a expressão de superfície de ICAM-1 (CD54) em resposta a vários estímulos de diferentes. Assim, utilizando a expressão de ICAM-1 como leitura, os efeitos dos compostos nas diferentes vias de sinalização podem ser avaliados no mesmo tipo de célula. O IFNy regula positivamente a ICAM-1 através da ativação da via JAK/Stat. Neste exemplo, avaliou-se a regulação positiva de ICAM-1 pelo IFNy. A linha celular de carcinoma epitelial de pulmão A549 teve origem na American Tipe Culture Collection. A cultura de rotina foi efetuada com meio F12K (Mediatech Inc., Lenexa, KS, Cat. No. 10-025-CV) , com soro bovino fetal a 10%, penicilina 100 UI e 100 ng/mL de estreptomicina (meio Fl2k completo). As células foram incubadas numa atmosfera humidificada de CO2 a 5% e a 37°C. Antes da utilização no ensaio, as células A549 foram lavadas com PBS e tripsinizadas (Mediatech Inc., Cat. N° 25-052-C1) para dissociar as células. A suspensão de células em tripsina foi neutralizada com meio F12K completo e centrifugada para sedimentar as células. O sedimento celular foi ressuspenso em meio F12K completo a uma concentração de 2,0xl05/mL. As células foram semeadas numa placa de cultura de tecidos de fundo plano, 20 000 por poço, com um volume total de 100 pL, e deixadas a aderir durante a noite.

No dia 2, as células A549 foram pré-incubadas com o composto de teste ou com DMSO (controlo) Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, N° de Catálogo D2650) durante 1 hora. As células foram então estimuladas com IFNy (75 ng/mL) (Peprotech Inc., Rocky Hill, NJ, Cat. N° 300-02) e deixadas a incubar durante 24 horas. A dose final do composto de teste foi de 30 μΜ a 14 nM em 200 pL de meio F12K contendo FBS 5% e DMSO 0,3%.

No terceiro dia, o meio celular foi removido e as células foram lavadas com 200 pL de PBS (solução salina tamponada com fosfato). Cada poço foi tripsinizado para dissociar as células, sendo depois neutralizado por adição de 200 pL de meio F12K completo. As células foram peletizadas e impregnadas com um anticorpo anti-humano ICAM-1 (CD54) (BD

Pharmingen, San Diego, CA, N° de catálogo 559771) de rato conjugado com APC, durante 20 minutos a 4°C. As células foram lavadas com tampão FACS gelado (PBS + FBS a 2%) e a expressão de superfície de ICAM-1 foi analisada por citometria de fluxo. A deteção foi realizada utilizando um citómetro de fluxo BD LSR I, adquirido na BD Biosciences de San Jose, Califórnia. Os eventos foram selecionados para dispersão ativa e calculou-se a média geométrica (software Becton-Dickinson CellQuest versão 3.3, Franklin Lakes, NJ) . As médias geométricas foram traçadas em relação à concentração do composto para gerar uma curva de resposta à dose.

EXEMPLO BIOLÓGICO 6 Ensaio U937 IFNy ICAM1 FACS

As células monociticas humanas U937 regulam positivamente a expressão de superfície de ICAM-1 (CD54) em resposta a uma variedade de diferentes estímulos. Assim, utilizando a expressão de ICAM-1 como leitura, os efeitos dos compostos nas diferentes vias de sinalização podem ser avaliados no mesmo tipo de célula. O IFNy regula positivamente a ICAM-1 através da ativação da via JAK/Stat. Neste exemplo, avaliou-se a regulação positiva de ICAM-1 pelo IFNy.

A linha de células monociticas humanas U937 foi obtida na ATCC de Rockville Mariland, número de catálogo CRL-1593.2, e foi cultivada em meio RPMl-1640 contendo FCS a 10% (v/v) . As células U937 foram cultivadas em RPMI a 10%. As células foram então plaqueadas em placas de fundo plano de 96 poços, a uma concentração de 100 000 células por 160 pL. Os compostos de teste foram então diluídos como se segue: Diluíram-se 10 mM de composto de teste a 1:5 em DMSO (3 pL 10 mM de composto de teste em 12 pL de DMSO) , procedendo-se depois uma diluição em série 1:3 do composto de teste em DMSO (6 pL de composto de teste diluido em série em 12 pL de DMSO para dar diluições de 3 vezes). Transferiram-se então 4 pL de composto de teste para 76 pL de RPMI a 10%, resultando numa solução 10X (100 μΜ de composto de teste, DMSO a 5%). Para poços de controlo, diluíram-se 4 pL de DMSO em 76 pL de RPMI a 10%. O ensaio foi realizado em duplicado com 8 pontos (8 concentrações de diluição de 3 vezes de 10 pL) e 4 poços só de DMSO (poços de controlo) sob condições estimuladas e 4 poços só de DMSO sob condições não estimuladas. A placa do composto diluído foi misturada 2X utilizando um multimek (Beckman Coulter de Brea, Califórnia) e depois transferiram-se 20 pL dos compostos diluídos para a placa de 96 poços contendo 160 pL de células, as quais foram então misturadas novamente duas vezes, a baixas velocidades. As células e os compostos foram então pré-incubados durante 30 minutos a 37°C com CO2 a 5%. A estimulação 10X da mistura foi efetuada pela preparação de uma solução de 100 ng/mL de IFNy humano em RPMI a 10%. As células e o composto foram então estimulados com 20 pL de mistura de estimulação de IFNy para obter uma concentração final de IFNyIO ng/mL, composto de teste 10 μΜ e de DMSO 0,5%. As células foram mantidas em condições de estimulação durante 18-24 horas, a 37°C com CO2 a 5%.

As células foram transferidas para uma placa de fundo redondo com 96 poços para coloração, sendo mantidas em gelo durante a duração do procedimento de coloração. As células foram centrifugadas a 1000 rpm, a 4°C, durante 5 minutos após o que o sobrenadante foi removido. Após a remoção do sobrenadante, adicionou-se 1 pL de anticorpo anti-ICAM-1 humano de rato conjugado com APC por 100 pL de tampão FACS. As células foram então incubadas em gelo, no escuro, durante 30 minutos. Após incubação, adicionaram-se 150 pL de tampão FACS e as células foram centrifugadas a 1000 rpm durante 5 minutos a 4°C, após o que o sobrenadante foi removido. Após remoção do sobrenadante, adicionaram-se 200 pL de tampão FACS e as células foram ressuspensas. Após a suspensão, as células foram centrifugadas a 1000 rpm durante 5 min a 4°C. O sobrenadante foi então removido antes da ressuspensão das células em 150 pL de tampão FACS. A deteção foi realizada utilizando um citómetro de fluxo de sistema BD LSR I, adquirido na BD Biosciences de San Jose, Califórnia. As células vivas foram selecionadas para dispersão ativa e mediu-se a média geométrica de ICAM-APC (Becton-Dickinson CellQuest versão do software 3.3, Franklin Lakes, NJ) . Analisou-se a % de células vivas e a expressão de ICAM-1. Os ensaios para os compostos de teste foram realizados em paralelo com um composto de controlo de atividade conhecida. A CE50 para o composto de controlo é tipicamente de 40-100 nM. EXEMPLO BIOLÓGICO 7

Ensaio de Polarização de cinase por Fluorescência

Este ensaio pode ser utilizado para determinar a potência de um composto da invenção contra determinadas cinases JAK e a seletividade de um composto da invenção na inibição da atividade in vitro de determinada JAK cinase.

Reagentes e tampões

Tirosina Cinase Kit Green (Invitrogen, Cat #P2837) Gamaglobulina Bovina Acetilada (BGG) (Invitrogen, Cat #P2255) JAKl Ativa (Carna Biosciences) JAK2 Ative (Carna Biosciences) JAK3 Activa (Carna Biosciences) Péptido TK2 (Biotina- EGPWLEEEEEAYGWMDF-CONH2) (SynPep Custom Syntesis) Métodos

Os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO a partir de 500 vezes a concentração final desejada e, em seguida, diluindo depois a 1% de DMSO em tampão de cinase (20 mM de HEPES, pH 7,4, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, BGG acetilada 0,1 mg/mL) . O composto de teste em DMSO a 1% (DMSO final a 0,2%) foi misturado com ATP e substrato em tampão de cinase à temperatura ambiente.

As reações de cinase foram realizadas num volume final de 20 pL contendo substrato peptídico e ATP e iniciaram-se pela adição de cinase em tampão de cinase. Deixaram-se prosseguir as reações à temperatura ambiente. As concentrações finais de substrato, ATP e enzima e os tempos de reação para os diferentes ensaios de cinase estão listados na Tabela 1.

TABELA 1: SUBSTRATO FINAL, ATP, CONCENTRAÇÕES ENZIMÁTICAS E

TEMPOS DE REAÇÃO

As reações foram interrompidas pela adição de 20 pL de mistura de PTK que contém EDTA/anticorpo anti-fosfotirosina (IX final)/marcador fosfopeptidico fluorescente (0,5X final) diluído em Buffer de Diluição FP de acordo com as instruções do fabricante (Invitrogen). As placas foram incubadas à temperatura ambiente, no escuro, durante 30 minutos, sendo depois lidas num leitor de placas de fluorescência de polarizada Polarion (Tecan).

Os dados foram convertidos para a quantidade de fosfopeptídeo presente, utilizando uma curva de calibração gerada por competição com o competidor de fosfopeptídeo fornecido no Tyrosine Kinase Assay Kit, Green (Invitrogen). Para a determinação CI50 , os compostos foram testados em duplicado, a onze concentrações, e efetuou-se uma análise de regressão não-linear utilizando o Matlab version 6.5 (MatWorks, Inc., Natick, MA, USA). EXEMPLO BIOLÓGICO 8

Ensaio de Proliferação

Reagentes e tampões

Dimetilsulfóxido (DMSO) (Sigma-Aldrich, Cat N° D2650) (Controlo)

Iscove's DMEM, Catálogo ATCC #30-2005 HEPES 1 M, Cellgro Catálogo #25-060-Cl (100 mL)

Piruvato de Sódio 100 mM, Cellgro Catálogo #25-000-Cl (10 0 mL)

Penicilina/Estreptomicina, 10000 U/mL cada, Cellgro Catálogo #30-002-Cl (100 mL) RPMI 1640 (Catálogo Cellgro, Cat N° 10-040-CM)

Soro Fetal Bovino (JRH, Cat N° 12106-500M)

Soro de Dador Equino, Catálogo Hiclone SH30074.02 (100 mL)

Solução de hidrocortisona 50 μΜ, Sigma Catálogo N H690 9-1OmL (10 mL)

Condições de cultura

As células Ba/F3 V617F são mantidas e plaqueadas em RPMI com FBS a 10%. A densidade de plaqueamento para estas células é de lxlO5 células/mL.

As UKE-1 são mantidas e plaqueadas em DMEM de Iscove contendo FBS a 10%, soro equino a 10%, penicilina/estreptomicina a 1% e hidrocortisona 1 uM. A densidade de plaqueamento para estas células é de 0,4X 106células/mL.

As células SET2 são mantidas e plaqueadas em RPMI com FBS a 20%. A densidade de plaqueamento para estas células é de 2xl05 células/mL.

As células CTLL-2 são mantidas e plaqueadas em RPMI contendo 10% de FBS e 10% de T-STIM com Con A (Becton Dickinson). A densidade de plaqueamento para estas células é de 0,4xl05 células/mL Métodos

As células foram ressuspensas num meio correspondente, à densidade celular requerida (ver acima). Adicionaram-se 100 μ de suspensão celular a cada poço de uma placa branca, de fundo plano, com 96 poços. 0 composto foi diluído em série em DMSO a partir de 5 mM em diluições de 3 vezes, sendo depois diluído a 1:250 no meio RPMI 1640 contendo FBS a 5% e pen/estrep. Adicionaram-se em duplicado, 100 pL da solução de composto resultante por poço, e as células foram deixadas proliferar durante 72 horas a 37°C. A proliferação foi medida utilizando Cell Titer-Glo. O substrato foi descongelado até à temperatura ambiente. Depois de remover 100 pL de meio, do topo de cada poço, adicionou-se a cada poço 100 pL do reagente Cell Titer-Glo pré-misturado. As placas foram agitadas num agitador orbital durante três minutos para induzir a lise, sendo depois incubadas à temperatura ambiente durante mais cinco minutos para permitir que o sinal se equilibrasse. A Luminescência foi lida no Wallac Plate Reader.

Os resultados da capacidade dos compostos da invenção para inibir a atividade de JAK2, quando testados no ensaio acima, utilizando células Ba/F3 V617F, são apresentados nas seguintes Tabelas 2-3, em que o nível de atividade (ou seja, O CI5o) para cada composto é indicado nas Tabelas 2-3. Os números dos compostos nas Tabelas 2-3 referem-se aos compostos aqui descritos como sendo preparados pelos métodos aqui descritos: Os Compostos 128, 129,162, 168 do Quadro 2 e o composto 131 da Tabela 3 são exemplos de referência

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Um composto de fórmula (Ia):

   (la) Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde: n é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; Y é selecionado a partir do grupo constituído por =C (R6) - e =N-; R1 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, halogenoalcenilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7 e -R8-OR6; Cada R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; Cada R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em arilo e heteroarilo, onde o arilo e o heteroarilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, ΛΤ-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8- S (0) pR6a (em que p é 0, 1 ou 2) , -R8-C(0)R6a, -R8- C (0) 0R6a, -R8-C (0) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9-N(R6a)R7a, R8-N (R6a) -R9-OR7a, -R6-N (R6a) C (0) R7a, -R6- N (R6a) S (0) 2R7a, -R8-N (R6a) C (0)-R8-N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a) - R9-N (R6a) S (0) 2R7a, em que cada R6a e R7a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e aralquilo opcionalmente substituído, e em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (0) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5 é um N-heterociclilo, em que um átomo de azoto no N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0)N (R6)R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2) ; e um átomo de carbono no N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquenilo opcionalmente substituído, heteroarilalquinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C (0) R6-R8-C (0) OR6,-R9-N (R6) R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)pR6 (onde p é 0, 1 ou 2); Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclialcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta, uma cadeia alquileno, linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e Cada R9 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; Desde que pelo menos um substituinte em R4 seja uma ponte IV-heterociclilo; Como um estereoisómero isolado ou uma sua mistura.
2. 2. Um composto de fórmula (Ia):

   (la) 1 Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde: n é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; Y é selecionado a partir do grupo constituído por =C (R6) - e =N-; R1 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcenilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquinilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, -R8-C (0) OR6, -R9-N (R6) R7e-R9-OR6; Cada R2, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo opcionalmente substituído, halo, ciano e -OR6; Cada R3, quando presente, é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e haloalquilo; R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em heteroarilo, onde o heteroarilo é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N -heteroarilo, arilo, -R6-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C(0)R6a, -R8-C (0) 0R6a, -R8-C (0) N (R6a) R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9' -N(R6a)R7a, -R8-N (R6a)-R9'-0R7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a, -R8-N (R6a) S (0) R7a, -R8-N (R6a) C (0)- R8'N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) S (0) 2R7a, onde cada R6a e R7a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e aralquilo opcionalmente substituído, e em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; ou R4 é selecionado de entre o grupo que consiste em arilo, onde o arilo é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2),-R8- C (O) R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C (O) N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9'-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9' -OR7a, -R8- N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (O)-R8-N (R6a) R7a, e -R8-N(R6a)- R9-N (R6a) S (o) R7a, em que cada R6a e R7a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e aralquilo opcionalmente substituído, e em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(0)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (O) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; R5 é um N-heterociclilo, em que um átomo de azoto no N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7 ,-R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2) ; e um átomo de carbono no N-heterociclilo é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalquinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0)N (r6)r7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S (0)PR6 (onde p é 0, 1 ou 2); Cada R6 e cada R7 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído e heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; ou qualquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum, ao qual ambos estão ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um IV-heterociclilo opcionalmente substituído; Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e Cada R9 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; Desde que R5 seja uma ponte N -heterociclilo; Como um estereoisómero isolado ou uma sua mistura. 3. 0 composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2 de acordo com a fórmula (Ia-1):

   (la-1) 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 3 selecionado a partir do grupo que consiste em:

   , and

   Onde : Cada R2a é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, halo, ciano e -OR6; Cada R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente cicloalquilalcenilo substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) R7, -R8-C (0) N (R6) R7, -R8-C(=NR6)N(R6)R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S(0)tR6 (onde t é 1 ou 2) . 5. 0 composto de acordo com a Reivindicação 4, onde: Cada n é 0 ou 1; Cada R4 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí- benzo[b] [1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2' -pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2i7- pirido [3,2-b] [ 1,4 ] axazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] (1,4]tiazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5i7-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8.9, 9um-5- tetrahidroíí-pirido [2,3-e] pirrolo [1,2-a] [1,4] diazepin-10 (llíí)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, líí-pirrolo [2,3-b] piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2),-R8- C (O) R6a, -R8-C (O) OR6a, -R8-C(0)N(R6a)R7a, -R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a) -R9-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9'-OR7a, -R8- N (R6a) C (O) R7a, -R8-N (R6a) S (O) 2R7a, -R8-N (R6a) C (o)- R8'N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(o)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C (o) N (R6) R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; Cada R6a e R7a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído; Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e um alquileno de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída. 6. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-la):

   7. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-lb):

   8. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-lc):

   9. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-ld):

   10. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-le):

   11. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-lf):

   12. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (la-lg):

   13. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-lh):

   14. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-li):

   15. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-lj):

   16. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-lk):

   17. 0 composto de acordo com a Reivindicação 5 de acordo com a fórmula (Ia-11):

   18. 0 composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2 de acordo com a fórmula (Ia-2):

   (la-2) 19. 0 composto de acordo com a Reivindicação 18 selecionado a partir do grupo que consiste em:

   Onde : Cada R5a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroarilalcenilo, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R8-OR6, -R8-C(0)R6, -R8-C(0)0R6, -R9'-N (R6) r7, -r8-c (0) N (R6) r7, -R8-C (=NR6) N (R6) R7, -R8-S (0) 2N (R6) R7, e -R8-S (0) tR6 (onde t é 1 ou 2) . 20. 0 composto de acordo com a Reivindicação 19, onde: Cada n é 0 ou 1; Cada m é 0 ou 1; cada R4 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em fenilo, benzimidazolilo, benzo[b] [1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4.5-tetrahidro-líí-benzo [b] azepinilo, 3,4-dihidro-2íí- benzo[b] [1,4]tiazinilo, 31,4'-dihidrospiro[ciclobutano-1,2' -pirido [3,2-b] [1,4] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido [3,2-b] [ 1,4 ] oxazinilo, 3,4-dihidro-2íí-pirido[3,2-b][1,4]tiazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5íí-pirido [2,3-b] indolilo, 7,8,9, 9a- tetrahidro-5íí-pirido [2,3-e]pirrolo [1,2-a] [1,4] diazepin-10(11ϋ) -onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, Ιϋ-pirralo[2,3-b]piridinilo e tiazolilo, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(0)pR6a (em que p é 0, 1 ou 2), -R8-C (0) R6a, -R8-R8-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9-N (R6a) R7a, -R8-N (R6a)-R9'-OR7a, -R8-N (R6a) C (0) R7a-R8-N (R6a) S (0) 2R7a, -R6- N (R6a) C (0) -R8"N (R6a) R7a, e -R8-N (R6a)-R9'-N (R6a) S (o) 2R7a, em que o N-heterociclilo, o N-heteroarilo e o arilo são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -C(Q)R6, -R8-N(R6)R7, -R8- C(0)N(R6)R7, alquilo, halo e arilo opcionalmente substituído; Cada R6a e R7a é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, e aralquilo opcionalmente substituído; Cada R8 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste numa ligação direta e de um alquileno de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído; e Cada R9 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída. 21. 0 composto de acordo com a Reivindicação 20 de acordo com a fórmula (Ia-2a):
3. 22. O composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, o qual é 4- (6- (morfolin-4-il)piridin-3-il)-N-(3-metil-4- ((IS,45)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fe-nil)pirimidin-2-amina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. 23. Uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer das Reivindicações 1-22, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. 24. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-22, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma doença ou afeção associada à atividade de JAK2 num mamífero.