ES2617622T3 - Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de JAK cinasas - Google Patents
Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de JAK cinasas Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ia):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: n es 0, 1 o 2; m es 0, 1 o 2; Y se selecciona entre el grupo que consiste en >=C(R6)- y >=N-; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7 y -R8-OR6; cada R2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano y -OR6; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, donde el arilo y el heteroarilo están cada uno independientemente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R6-N(R6a)C(O)R7a, -R6-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9- N(R6a)S(O)2R7a, donde cada R6a y R7a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente sustituido, y donde el Nheterociclilo, el N-heteroarilo y el arilo están cada uno independientemente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, alquilo, halo y arilo opcionalmente sustituido; R5 es un N-heterociclilo, en el que un átomo de nitrógeno en el N-heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, - R8-C(N>=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 y -R8-S(O)tR6 (donde t es 1 o 2); y un átomo de carbono en el N heterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R8-OR6, -R8-C(O)R6 - R8C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 y -R8-S(O)pR6 (en el que p es 0, 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido; o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace directo, una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena de alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida y una cadena de alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena de alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida y una cadena de alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; con la condición de que al menos un sustituyente en R4 sea un N-heterociclilo puenteado; como un estereoisómero aislado o una mezcla de los mismos.
Description
de trasplante de aloinjertos, preferentemente a un receptor de trasplantes, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describen en el presente documento.
5 En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar una reacción de hipersensibilidad de tipo IV en un mamífero que comprende administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describen en el presente documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un método para inhibir una cascada de transducción de señales en la que la JAK2 cinasa desempeña un papel que comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor implicado en dicha cascada de señalización con una cantidad inhibidora de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describen en el presente documento.
15 En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por JAK cinasa en un mamífero que comprende administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describen en el presente documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar un trastorno mieloproliferativo (TMP) mediado por JAK2 cinasa, tal como policitemia vera (PV), trombocitopenia esencial (TE) y mielofibrosis primaria (MFP) o neoplasias dependientes de JAK en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una de sus sales
25 farmacéuticamente aceptables, tal como se describen en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Amino" se refiere al radical -NH2.
35 "Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH. "Ciano" se refiere al radical -CN. "Nitro" se refiere al radical -NO2. "Oxa" se refiere al radical -O-. "Oxo" se refiere al radical =O. "Tioxo" se refiere al radical =S. "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada, totalmente saturado, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono, de uno a ocho átomos de carbono o de uno a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t
45 butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo. Para los fines de la presente invención, la expresión "alquilo inferior" se refiere a un radical alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono.
"Alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical, como se ha definido anteriormente, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)2N(R20)2 donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido,
55 heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de uno a doce átomos de carbono, o de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo o un doble enlace, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo.
"Alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical alquenilo, como se ha definido anteriormente, que está
65 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)--C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20,
7
15
25
35
45
55
de un doble enlace o un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquinileno al resto de una molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena.
"Cadena de alquinileno lineal o ramificada, opcionalmente sustituida" se refiere a una cadena de alquinileno, como se ha definido anteriormente, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)2N(R20)2 donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Arilo" se refiere a un radical de sistema de anillo hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para los fines de la presente invención, el radical arilo radical puede ser un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico y que puede incluir sistemas de anillo espiro. Un radical arilo está comúnmente, pero no necesariamente, unido a una molécula precursora mediante un anillo aromático del radical arilo. Los radicales arilo incluyen, radicales arilo derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, 6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, y fenantreno.
"Arilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical arilo, como se ha definido anteriormente, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-O-R22-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21N(R20)S(O)2R20, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -R21S(O)2N(R20)2, donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido, cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y R22 es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo.
"Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical aralquilo, como se ha definido anteriormente, en el que la cadena de alquileno del radical aralquilo es una cadena de alquileno opcionalmente sustituida, como se ha definido anteriormente, y cada radical arilo del radical aralquilo es un radical arilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rd-Rc donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se ha definido anteriormente.
"Aralquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical aralquenilo, como se ha definido anteriormente, donde la cadena de alquenileno del radical aralquenilo es una cadena de alquenileno opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, y cada radical arilo del radical aralquenilo es un radical arilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de la fórmula -ReRc donde Re es una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se ha definido anteriormente.
"Aralquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical aralquinilo, como se ha definido anteriormente, en el que la cadena de alquinileno del radical aralquinilo es una cadena de alquinileno opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, y cada radical arilo del radical aralquinilo es un radical arilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente.
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radicales halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo.
"Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o 5 más radicales halo, tal como se ha definido anteriormente.
"Haloalquinilo" se refiere a un radical alquinilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, tal como se ha definido anteriormente.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de sistema de anillo aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de uno a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo espiro o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo 15 pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcialmente o totalmente saturado. Los ejemplos de un heterociclilo puenteado incluyen, pero sin limitación, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, oxazabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[2.2.2]octanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, diazabiciclo[3.2.1]octanilo, azabiciclo[3.3.1]nonanilo, diazabiciclo[3.3.1]nonanilo, azabiciclo[3.2.2.]nonanilo, diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 6,9-metanooctahidropirido[1,2a]pirazinilo, azabiciclo[3.3.2]decanilo y diazabiciclo[3.3.2]decanilo. Un "N-heterociclilo puenteado" es un heterociclilo puenteado que contiene al menos un nitrógeno, pero que opcionalmente contiene hasta cuatro heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S. Para los propósitos de esta invención, un sistema de anillo no puenteado es un sistema en el que ninguno de los dos átomos no adyacentes en el anillo de los mismos están conectados a través de un átomo o un grupo de átomos. Los ejemplos de radicales heterociclilo incluyen, pero sin limitación,
25 dioxolanilo, 1,4-diazepanilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, octahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, octahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridinilo, octahidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, 3,7diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, piperidinilo piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tienil[1,3]ditianilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, azetidinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, decahidroprazino[1,2-a]azepinilo, azepanilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, y 2,7-diazaespiro[4.4]nonanilo.
"Heterociclilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical heterociclilo, como se ha definido anteriormente, que
35 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21N(R20)S(O)2R20, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -R21
45 S(O)2N(R20)2, donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido, y cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"N-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical N-heterociclilo al resto de una molécula puede ser a través de un
55 átomo de nitrógeno en el radical N-heterociclilo o a través de un carbono en el radical N-heterociclilo.
"N-heterociclilo opcionalmente sustituido" se refiere a un N-heterociclilo, como se ha definido anteriormente, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido anteriormente para heterociclilo opcionalmente sustituido.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRh donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, y donde el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido a la cadena de alquileno en el átomo de nitrógeno.
65 "Heterociclilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical heterociclilalquilo, como se ha definido
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anteriormente, donde la cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, y el radical heterociclilo del radical heterociclilalquilo es un radical heterociclilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente.
5 "Heterociclilalquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -RdRh donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, y donde el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido a la cadena de alquenileno en el átomo de nitrógeno.
"Heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical heterociclilalquenilo, como se ha definido anteriormente, donde la cadena de alquenileno del radical heterociclilalquenilo es una cadena de alquenileno opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, y el radical heterociclilo del radical heterociclilalquenilo es un radical heterociclilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente.
15 "Heterociclilalquinilo" se refiere a un radical de la fórmula -ReRh donde Re es una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, y donde el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido a la cadena de alquinileno en el átomo de nitrógeno.
"Heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical heterociclilalquinilo, como se ha definido anteriormente, en el que la cadena de alquinileno del radical heterociclilalquinilo es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, y el radical heterociclilo del radical heterociclilalquinilo es un radical heterociclilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente.
25 "Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Un radical heteroarilo está comúnmente, pero no necesariamente, unido a la molécula precursora mediante un anillo aromático del radical heteroarilo. Para los fines de la presente invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillo espiro o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Para los fines de la presente invención, el anillo aromático del radical heteroarilo no necesita contener un heteroátomo, siempre y cuando un anillo del radical heteroarilo contenga un heteroátomo. Por ejemplo heterociclilos benzo-condenados, como 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, se consideran un "heteroarilo" para los propósitos de
35 esta invención. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo, ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, tal como 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 7',8'-dihidro-5'Hespiro[[1,3]dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-ilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, 2,3-dihidro-1Hpirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dihidropiridooxazinilo, tal
45 como 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dihidropiridotiazinilo, tal como 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, furopirimidinilo, furopiridazinilo, furopirazinilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazopirimidinilo, imidazopiridazinilo, imidazopirazinilo, imidazo[1,2a]piridinilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo (isoquinolilo), indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10aoctahidrobenzo[h]quinazolinilo, 3'-oxo-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirido[3,2-b][1,4]oxazina]ilo, 7-oxo-5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, fenantridinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo (piridilo), pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo (piridazilo), pirrolilo, pirrolopirimidinilo pirrolopiridazinilo, pirrolopirazinilo, 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinonilo, 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinonilo, pirrolopiridinilo, tal como 1H
55 pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8tetrahidroquinazolinilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]indolilo, 6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-c]azepinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, 7,8,9,9a-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10(11H)-onilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tienopirimidinilo (por ejemplo, tieno[3,2d]pirimidinilo), tieno[2,3-c]piridinilo, tienopiridazinilo, tienopirazinilo, y tiofenilo (tienilo).
"Heteroarilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, 65 alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente
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sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido,
5 heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21N(R20)S(O)2R202, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y R21-S(O)2N(R20)2, donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido, y cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
15 "N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical N-heteroarilo al resto de la molécula puede ser a través de un átomo de nitrógeno en el radical N-heteroarilo o a través de un átomo de carbono en el radical N-heteroarilo.
"N-heteroarilo opcionalmente sustituido" se refiere a un N-heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha definido anteriormente para heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRi donde Rb es una cadena de alquileno como se ha
25 definido anteriormente y Ri es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente, y donde el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo puede estar unido a la cadena de alquileno en el átomo de nitrógeno.
"Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical heteroarilalquilo, como se ha definido anteriormente, donde la cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, y el radical heteroarilo del radical heteroarilalquilo es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente.
"Heteroarilalquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -RdRi donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha
35 definido anteriormente y Ri es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente, y donde el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo puede estar unido a la cadena de alquenileno en el átomo de nitrógeno.
"Heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical heteroarilalquenilo, como se ha definido anteriormente, en el que la cadena de alquenileno del radical heteroarilalquenilo es una cadena de alquenileno opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, y el radical heteroarilo del radical heteroarilalquenilo es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente.
"Heteroarilalquinilo" se refiere a un radical de la fórmula -ReRi donde Re es una cadena de alquinileno como se ha
45 definido anteriormente y Ri es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente, y donde el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo puede estar unido a la cadena de alquinileno en el átomo de nitrógeno.
"Heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical heteroarilalquinilo, como se ha definido anteriormente, en el que la cadena de alquinileno del radical heteroarilalquinilo es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, y el radical heteroarilo del radical heteroarilalquinilo es un radical heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente que está sustituido con uno o más 55 radicales hidroxi (-OH).
"Hidroxialquenilo" se refiere a un radical alquenilo como se ha definido anteriormente que está sustituido con uno o más radicales hidroxi (-OH).
"Hidroxialquenilo" se refiere a un radical alquinilo como se ha definido anteriormente que está sustituido con uno o más radicales hidroxi (-OH).
Determinados grupos químicos nombrados en el presente documento pueden estar seguidos de una notación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se encuentran en el grupo químico indicado. Por 65 ejemplo; alquilo C7-C12 describe un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo C4-C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se ha definido
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anteriormente, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de carbonos en la anotación abreviada no incluye carbonos que puedan existir en sustituyentes del grupo descrito.
Se pretende que "compuesto estable" y "estructura estable" indiquen un compuesto que es lo suficientemente 5 robusto como para sobrevivir a su aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Mamífero" significa cualquier vertebrado de la clase Mammalia. El foco principal se centra en seres humanos y en animales domésticos, tales como gatos, perros, cerdos, ganado bovino, ovejas, cabras, caballos y conejos. Con frecuencia, para los fines de la presente invención, el mamífero es un ser humano.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancias descritas a continuación puede suceder o no, y que la descripción incluye casos en los que dichos sucesos o circunstancias ocurren y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción
15 incluye radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no tienen sustitución. Sin embargo, cuando un primer grupo funcional se describe como "opcionalmente sustituido" y a su vez, los sustituyentes en el primer grupo funcional también están "opcionalmente sustituidos" etc., para los propósitos de esta invención, tales iteraciones para un radical para que esté opcionalmente sustituido se limitan a tres. Por lo tanto, los grupos descritos como sustituyentes en la tercera iteración no están ellos mismos opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, si un grupo R en el presente documento se define como que es "arilo opcionalmente sustituido" (la primera iteración) y los sustituyentes opcionales para el "arilo opcionalmente sustituido" incluyen "heteroarilo opcionalmente sustituido" (la segunda iteración) y los sustituyentes opcionales para el "heteroarilo opcionalmente sustituido" incluyen "cicloalquilo opcionalmente sustituido" (la tercera iteración), los sustituyentes opcionales en el cicloalquilo no pueden estar opcionalmente sustituidos.
25 "Para" para los propósitos de esta invención se refiere a la posición de un sustituyente en un fenilo o un anillo heteroarilo de seis miembros relativa a otro sustituyente en el anillo; siendo la posición relativa una sustitución 1,4. Es decir, partiendo de un sustituyente como que está unido al primer átomo del fenilo o anillo heteroarilo de seis miembros y, contando átomos en el anillo desde el primer átomo, otro sustituyente está en el átomo 4 del fenilo o el anillo heteroarilo de seis miembros, la orientación relativa de los sustituyentes en torno al fenilo o anillo heteroarilo de seis miembros es "para". Por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ia), como se ha expuesto anteriormente en el Sumario de la Invención, representado a continuación como un compuesto de fórmula (Ia-1), en la que R5 está en un primer átomo del anillo fenilo, y el nitrógeno que porta R1 está en el cuarto átomo, entonces R5 y el nitrógeno que porta R1 son "para" en orientación relativa.
35
"Meta" para los propósitos de esta invención se refiere a la posición de un sustituyente en un fenilo o un anillo heteroarilo de seis miembros relativa a otro sustituyente en el anillo; siendo la posición relativa una sustitución 1,3. Es decir, partiendo de un sustituyente como que está unido al primer átomo del fenilo o anillo heteroarilo de seis miembros y, contando átomos en el anillo desde el primer átomo, otro sustituyente está en el tercer átomo del fenilo
o el anillo heteroarilo de seis miembros, la orientación relativa de los sustituyentes en torno al fenilo o anillo heteroarilo de seis miembros es "meta". Por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ia), como se ha expuesto anteriormente en el Sumario de la Invención, representado a continuación como un compuesto de fórmula (Ia-1c), en
45 la que R2 está en un primer átomo del anillo fenilo, y el nitrógeno que porta hidrógeno está en un tercer átomo, entonces R2 y el nitrógeno que porta hidrógeno son "para" en orientación relativa.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier adyuvante, transportador, excipiente, emoliente, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente de dispersión, agentes de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente, o emulsionante que haya sido aprobado por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
14
farmacéuticamente aceptables. De este aspecto, se prefieren ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula (Ia).
En una realización, R5 es un N-heterociclilo puenteado. De esta realización, una realización preferida es en la que el N-heterociclilo puenteado se selecciona entre el grupo que consiste en:
y
donde cada R5a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, imagen13 alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, 15 aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, 20 heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6))R7, -R8C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7, y -R8-S(O)tR6 donde t es 1 o 2 y cada R6, R7 , R8 y R9 es como se ha definido anteriormente en el Sumario de la Invención para compuestos de fórmula (I), y donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente 25 sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.
Otra realización de los compuestos de fórmula (Ia), como se ha expuesto anteriormente en el Sumario de la
30 Invención, son compuestos en los que R5 es un N-heterociclilo puenteado, o en los que un sustituyente R4 es un Nheterociclilo puenteado, o donde R5 y un sustituyente R4 son ambos N-heterociclilos puenteados. En ciertas realizaciones de esta invención, R5 es un N-heterociclilo puenteado.
En los compuestos de fórmula (Ia) donde R5 es un N-heterociclilo puenteado o el sustituyente R4 es un N
35 heterociclilo, R5 y el sustituyente R4 no necesitan estar unidos mediante un nitrógeno de anillo del N-heterociclilo puenteado, si no que en su lugar pueden estar unidos mediante un carbono del anillo, por ejemplo. En algunas realizaciones, un N-heterociclilo puenteado como R5 o como un sustituyente R4 está condensado con otro anillo, parte de un sistema de anillo espiro o ambos. En determinadas realizaciones, un N-heterociclilo puenteado como R5
o como un sustituyente R4, solo o como parte de un sistema más grande de anillo condensado, espiro o una
40 combinación, comprende una geometría de subestructura seleccionada entre el grupo que consiste en [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0], [3.1.0], [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2], [3.2.1], [2.2.2] y [2.2.1].
En una realización, el N-heterociclilo puenteado como R5 o como un sustituyente R4, independientemente si hay más de uno, se selecciona entre el grupo que consiste en:
45
17
anteriormente, en la que:
n es 0 o 1; y R3, cuando está presente, está en la posición 5 del anillo pirimidinilo.
5 Una realización de los compuestos de fórmula (Ia) es un compuesto de fórmula (Ia), como se ha expuesto anteriormente, en la que:
m es 0 o 1; n es 0 o 1; R2, cuando está presente, está en una posición metal en relación al nitrógeno que porta R1; R3, cuando está presente, está en la posición 5 del anillo pirimidinilo; y R5 está en la posición para en relación al nitrógeno que porta R1.
15 Una realización de la invención es un compuesto de fórmula (I), como se ha expuesto anteriormente en el Sumario de la Invención, de acuerdo con la fórmula (Ia-1):
en la que:
n es 0, 1 o 2; m es 0, 1 o 2; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
25 sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7 y -R9-OR6; cada R2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano y -OR6; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, donde el arilo y el heteroarilo están cada uno independientemente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a,
35 R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a, y -R8-N(R6a)-R9N(R6a)S(O)2R7a, donde cada R6a y R7a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente sustituido, y donde el Nheterociclilo, el N-heteroarilo y el arilo están cada uno independientemente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, alquilo, halo y arilo opcionalmente sustituido, y cuando cualquiera de R6a y R7a están enlazado a un nitrógeno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, pueden formar un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; R5 es un N-heterociclilo, en el que un átomo de nitrógeno en el N-heterociclilo está opcionalmente sustituido con
45 un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7, y -R8-S(O)tR6 (donde t es 1 o 2); y un átomo de carbono en el Nheterociclilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
55 alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido,
19
heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7, y -R8-S(O)pR6 (en el que p es 0, 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo,
5 haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido,
10 y heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido; o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace directo, una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena de alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida y una cadena de alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y
15 cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena de alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida y una cadena de alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; con la condición de que al menos uno de R5 y un sustituyente en R4 sea un N-heterociclilo puenteado.
20 De los compuestos de fórmula (Ia-1), como se ha expuesto anteriormente, una realización es un compuesto
en las que:
20 15
25
35
45
55
cada n es 0, 1 o 2; cada R2a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano y -OR6; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, donde el arilo y el heteroarilo están cada uno independientemente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, (O)R7a, -R8N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)R8-N(R6a)R7a y -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a, donde cada R6a y R7a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y aralquilo opcionalmente sustituido, y donde el N-heterociclilo, el N-heteroarilo y el arilo están cada uno independientemente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, alquilo, halo y arilo opcionalmente sustituido, y cuando cualquiera de R6a y R7a están enlazado a un nitrógeno común, R6a y R7a junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, pueden formar un Nheteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;
a
cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7, y -R8-S(O)tR6 (donde t es 1 o 2); cada R6 y cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido; o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están ambos unidos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace directo, una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena de alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida y una cadena de alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena de alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida y una cadena de alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.
De esta realización, una realización es un compuesto seleccionado entre las fórmulas anteriores, en las que:
cada n es 0 o 1; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fenilo, benzoimidazolilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, benzo[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepinilo, 3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]tiazinilo, 3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3b]indolilo, 7,8,9,9a-tetrahidro-5H-pirido[2,3-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10(11H)-onilo, indolilo, indolinilo, naftiridinilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, y tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, ciano, N-heterociclilo, N-heteroarilo, arilo, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (donde p es 0, 1 o 2), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a,-R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a, y -R8-N(R6a)-R9N(R6a)S(O)2R7a, donde el N-heterociclilo, el N-heteroarilo y el arilo están cada uno independientemente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, alquilo, halo y arilo opcionalmente sustituido; cada R6 y cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido,
21
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