CN115073425B - 一类作为tbk1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类作为TBK1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其用途。所述化合物由以下通式I表示，所述通式I的化合物具有显著的TBK1抑制活性，具备开发成TBK1抑制剂类药物以及与TBK1相关疾病，例如恶性肿瘤、自身免疫及炎症疾病的治疗药物的潜力。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类可作为TBK1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其制药用途。
背景技术
TANK结合激酶1(TANK binding kinase1，TBK1)隶属丝氨酸/苏氨酸蛋白，属于非经典的IκB激酶(IKK)家族。TBK1参与调控干扰素调节因子(IRF)、核因子κB(NF-κB)、I型干扰素(IFN-I)、II型干扰素(IFN-II)靶基因等多条信号通路和转录因子，以及STING介导的胞质DNA检测，调节抗病毒防御、宿主-病毒相互作用，在免疫、肿瘤、炎症、代谢等疾病的发生和发展过程中发挥重要作用。近年来，由于其在肿瘤免疫治疗中发挥的重要作用，TBK1小分子抑制剂的研究成为了热点，但由于TBK1与IKKε的氨基酸序列具有较高相似性，其选择性及脱靶造成的毒副作用成为了靶向TBK1药物研发的难点。
目前TBK1抑制剂的研发尚处于早期，一方面由于TBK1的生物学功能及作用机制尚未完全明确；另一方面TBK1抑制剂结构类型少，选择性TBK1抑制剂尚未进入临床研究。现有的TBK1抑制剂大多具有多个靶点，如由武田药品工业株式会社研发的BX795(Amlexanox)作为PDK1抑制剂上市，后来发现其对TBK1以及IKKε表现相当水平的抑制活性(PDK1 IC50＝17nM，TBK1 IC50＝2.3nM，IKKεIC50＝9.5nM)[Biochem.J.(2007)408,297-315]。GSK8612是葛兰素史克2019年报道的选择性TBK1抑制剂，尽管它对于IKK激酶具有10倍的选择性，对TBK1激酶的活性(TBK1 pIC50＝6.8)不佳导致其尚未进入临床研究。Domainex公司公开的专利申请WO2018154315A1中，实施例2具有良好的TBK1激酶抑制活性(IC50＝20nM)，但它依然同时靶向TBK1和IKKε(IKKεIC50＝21nM)。由此可见，寻找高效的选择性TBK1小分子抑制剂仍十分必要且存在挑战性和必要性，因此，有必要对TBK1抑制剂进行深入的结构优化研究，从而获得一类具有高活性的TBK1抑制剂化合物。
发明内容
本发明的技术目的是提供一类可作为TBK1抑制剂的化合物、包含其的药物组合物及其制药用途。所述化合物对于TBK1表现出提高的抑制活性。
一方面，本发明提供一种由以下通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：
在以上通式I中，
Z选自C1-C8亚烷基；优选选自C1-C4亚烷基；
Q选自含有1～3个选自N、O、S杂原子的5～8元杂环基，所述杂环基包括单环、并环、桥环、螺环；优选选自哌嗪环，更优选选自/>
Y选自-C(＝O)-R1，-(CH2)m-R2或-L-X，
其中，R1选自取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的5-10元杂芳基，优选地，R1选自取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的5-10元杂芳基，更优选选自取代或未取代的甲氧基，取代或未取代的乙氧基，取代或未取代的叔丁氧基，取代或未取代的乙炔基，取代或未取代的丙炔基，取代或未取代的乙烯基，取代或未取代的丙烯基，取代或未取代的所述取代的取代基选自卤素、C1-C6烷氧酰基、5-7元杂环基、(2-氨基苯基)胺甲酰基，优选选自卤素、C1-C4烷氧酰基、吗啉基、(2-氨基苯基)胺甲酰基，更优选选自氟、氯、溴、甲氧酰基、乙氧酰基、吗啉基、(2-氨基苯基)胺甲酰基；
m为1-4的整数，
R2选自取代或未取代的C6-C10芳基、-NHC(＝O)-R3，优选地，R2选自取代或未取代的苯基、-NHC(＝O)-R3，其中，C6-C10芳基或苯基的取代基选自未取代或被卤素取代的磺酰基，R3选自C1-C6烷氧基、未取代或金刚烷取代的C1-C6烷基，优选地，R3选自C1-C4烷氧基、未取代或金刚烷取代的C1-C4烷基，更优选地，R3选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲基、乙基、金刚烷取代的甲基、金刚烷取代的乙基；
L选自-[-(CH2)2-O]n-(CH2)f-、-(CH2)n-NH-C(＝O)-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)n-NH-C(＝O)-CH2-[O-(CH2)2]p-NH-C(＝O)-(CH2)q-，其中n、f、p和q各自独立地为0至6的整数，例如1、2、3、4等，
X为
在具体实施方式中，
Z为C1-C4亚烷基；
Q选自
Y的定义如上所述。
在具体实施方式中，
Z为-CH2-；
Q为
Y的定义如上所述。
在具体实施方式中，
所述通式I的化合物可由以下通式II表示：
其中，在上述通式II中，L和X的定义分别同上文所定义。
在具体实施方式中，所述通式I的化合物可选自以下化合物之一：
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其至少包含上述通式I的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物作为药物活性组分，以及药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供上述通式I的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，或上述药物组合物在制备用作TBK1抑制剂的药物中的用途。
在具体实施方式中，所述TBK1抑制剂可用于恶性肿瘤、自身免疫及炎症疾病的治疗。
根据本发明，所述术语的定义如下：
烷基均表示直链或支链脂肪族饱和烃基。
亚烷基是指衍生自烷基的二价基团。
烯基表示具有1个、2个或3个碳-碳双键的直链或支链脂肪族不饱和烃基。
炔基表示具有含有1个、2个或3个碳-碳三键的直链或支链脂肪族不饱和烃基。
烷氧基表示式-OR的基团，其中R为烷基。
杂环基表示具有环碳原子和1-3个选自氮、氧、硫的环杂原子的非芳族环基团，例如5-8元杂环基表示环碳原子和环杂原子数为5-8的非芳族环基团，包括但不限于哌嗪环、吗啉环、哌啶环、吡咯环、羟基吡咯环、羟基哌啶。
芳基表示具有在芳香环系统中提供的碳原子和0个杂原子的单环或多环芳香环基团，例如，C6-10芳基表示具有6-10个芳香环碳原子的单环或多环芳香环基团，包括但不限于苯基、萘基。
杂芳基表示具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-3个选自氮、氧、硫的环杂原子的单环或多环基团，例如，5-10元杂芳基表示芳族环碳原子和环杂原子数为5-10的单环或多环芳香基团，包括但不限于吡啶环、噻吩环、苯并三氮唑。
有益效果
本申请设计的一类新型化合物相较于现有技术的具有类似结构5-(嘧啶-4-基)-2-(吡咯烷-1-基)烟腈化合物显示出显著提高的TBK1抑制活性，因此，具备开发成TBK1抑制剂类药物以及与TBK1相关疾病，例如恶性肿瘤、自身免疫及炎症疾病的治疗药物的潜力。
附图说明
图1示出在实验例中测定各化合物的TBK1激酶抑制活性的原理图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
对于以下实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有规定，否则原料通常是从市售来源可获得的。商购的溶剂和试剂一般在不进一步纯化的情况下使用，无水溶剂均通过标准方法处理，其他试剂为市售分析纯。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或环境温度是指20～25℃。化合物的结构通过核磁共振谱(NMR)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱用Bruker-400MHz型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
层析柱一般使用200～300目硅胶为载体。
在上述讨论和下述实施例中，下列缩写具有如下含义。如果某一缩写没有定义，则它具有通常被接受的含义。
DMSO为二甲亚砜
Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯
Davephos为2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯
DIPEA为N,N-二异丙基乙胺
DMAP为4-二甲氨基吡啶
Pd(OAc)2为醋酸钯
Xantphos为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
NaBH(OAc)3为醋酸硼氢化钠
1,4-Dioxane为1,4-二氧六环溶液
DMF为N,N-二甲基甲酰胺溶液
NaOtBu为叔丁醇钠
KOtBu为叔丁醇钾
制备实施例
实施例1：化合物S1的制备
将化合物1-1(1000mg，3.42mmol)和化合物1-2(1100mg，3.62mmol)溶于1,4-二氧六环(1,4-Dioxane)中，在氮气保护下，加入Pd2(dba)3(220mg，0.38mmol)，Davephos(300mg，0.76mmol)和NaOtBu(540mg，5.60mmol)，120℃反应过夜，反应结束，乙酸乙酯和水萃取，旋干有机层，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.75-8.71(m,1H),8.44(d,J＝5.3Hz,1H),8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.25-8.20(m,1H),7.52-7.38(m,1H),7.05(d,J＝5.3Hz,1H),5.39(dt,J＝52.7,3.0Hz,1H),4.27-3.92(m,4H),3.67(s,2H),3.48(s，4H)，2.56-2.37(m，5H)，2.27-2.01(m,1H),1.45(s,9H).
实施例2：化合物S2的制备：
中间体2-1的制备：
将S1(1200mg，2.14mmol)溶于二氯甲烷中，在室温下加入三氟乙酸(2ml)，待反应结束后，旋干溶剂，得到化合物2-1粗品。
S2的制备：
将化合物2-1(30mg，0.07mmol)溶于超干的二氯甲烷中，在室温下加入2-炔丁酸(10mg，0.12mmol)，HATU(37mg，0.10mmol)和DIPEA(0.05ml，0.30mmol)，待反应结束后，乙酸乙酯和水萃取，旋干有机层，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)，7.39(d，J＝8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H),5.40(d,J＝52.7Hz,1H)，4.28-3.94(m,4H),3.82-3.76(m,2H),3.67(s，4H)，2.60-2.53(m,2H),2.53-2.47(m,2H),2.47-2.40(m,1H),2.27-2.05(m,1H),2.00(s,3H).
实施例3：化合物S3的制备
将化合物3-1(10.5mg，0.04mmol)，三光气(15.7mg，0.053mmol)，DMAP(21.5mg，0.18mmol)溶于超干二氯甲烷中，在室温下搅拌，加入化合物2-1(20mg，0.04mmol)，室温反应5h。待反应结束后，用水，乙酸乙酯萃取，旋干有机层，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.01(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.44(dd,J＝13.6,3.6Hz,2H),8.25(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.31(s,1H),7.07(d,J＝5.3Hz，1H),5.46(d,J＝2.7Hz,1H),4.30-3.89(m，8H),3.74(d,J＝10.5Hz,2H),2.75(s,4H),2.53-2.40(m,1H),2.16(dd,J＝40.4，9.9Hz，1H).
实施例4：化合物S4的制备：
将化合物4-1(33mg，0.20mmol)，三光气(25mg，0.09mmol)，DIPEA(0.1ml，0.65mmol)溶于超干二氯甲烷中，在室温下搅拌1h，加入化合物2-1(60mg，0.13mmol)，室温反应5h。待反应结束后，用水，乙酸乙酯萃取，旋干有机层，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.00(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(d,J＝5.3Hz,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H),5.78(hept,J＝5.9Hz,1H),5.41(d,J＝52.4Hz,1H)，4.28-4.13(m,2H),4.04(ddd,J＝22.6,11.4,4.8Hz,2H),3.72(s,2H)，3.67-3.60(m,4H),2.61(s,4H)，2.47(td,J＝16.6,15.7,5.7Hz,1H),2.28-2.05(m,1H).
实施例5：化合物S5的制备：
在冰浴条件下向二氯甲烷溶解的化合物2-1(60mg，0.13mmol)溶液中加入吡啶(11.4mg，0.14mmol)在逐滴加入化合物5-1(13mg，0.14mmol)，半小时后移至室温反应约2h。待反应结束后，用水，乙酸乙酯萃取，旋干有机层，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(d,J＝5.3Hz,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝5.3Hz,1H)，6.55(dd,J＝16.8，10.5Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H)，5.67(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H)，5.45(s,1H),4.26-3.92(m,4H),3.73(s,2H),3.66(s,2H),3.59(s，2H)，2.57-2.50(m,4H),2.44(dt,J＝15.9,7.4Hz,1H),2.05(s,1H).
实施例6：化合物S6的制备：
将化合物6-1(8mg，0.09mmol)，HATU(49mg，0.13mmol)，三乙胺(0.03ml，0.19mmol)溶于二氯甲烷中，再向其中加入化合物2-1(30mg，0.07mmol)，室温反应，待反应结束后，使用水和二氯甲烷萃取，旋干有机层，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.99(s,1H),8.73(s,1H),8.42(d,J＝18.4Hz,2H),8.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.38(d,J＝9.4Hz,1H),7.04(s,1H),5.53-5.02(m,3H),4.29-3.90(m,4H),3.66(s,6H),2.49(d,J＝43.0Hz,5H),2.28-2.00(m,1H).
实施例7：化合物S7的制备：
将化合物2-1(40mg，0.09mmol)，化合物7-1(28mg，0.11mmol)和DIPEA(0.03ml，0.17mmol)溶于乙腈中，于室温反应5h。待反应结束后，乙酸乙酯和水萃取，旋干有机溶剂，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.99(s,1H),8.72(s,1H),8.50-8.38(m,2H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,2H)，7.61(d，J＝8.0Hz,2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.05(d，J＝5.1Hz,1H),5.40(d,J＝52.9Hz,1H),4.29-3.92(m,4H),3.65(d,J＝22.1Hz,4H),2.53(t，J＝23.0Hz,8H),2.28-2.03(m,2H).
实施例8：化合物S8的制备
中间体8-1的制备：
将5-溴-2-(溴甲基)吡啶(62mg，0.25mmol)溶于乙腈中，将3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(58mg，0.28mmol)和三乙胺(0.12ml，0.83mmol)加入反应液中，室温反应2.5h；待反应结束，旋干溶剂，柱层析分离纯化。1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ8.56(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz,1H)，4.26-4.00(m,2H),3.57(s，2H),2.58(d,J＝10.7Hz,2H),2.38(d，J＝22.0Hz，2H)，1.86(q,J＝10.5，9.2Hz，4H),1.44(s,9H).
中间体8-3的制备：
将化合物8-1(678mg，1.77mmol)，化合物8-2(二苯甲酮亚胺)(418mg，2.30mmol)，Pd(OAc)2(24mg，0.11mmol)，Xantphos(102mg，0.18mmol)，KOtBu(298mg，2.66mmol)溶于1,4-Dioxane中，在N2保护下，转移至120℃反应5h，待反应结束，冷却至室温，水洗，乙酸乙酯萃取，旋干有机层，得到黑色油状物，将其溶于乙醇中，向其中加入盐酸羟胺(244mg，3.54mmol)，乙酸钠(362.8mg，4.43mmol)，室温搅拌2h，待反应结束，抽滤取滤液，旋干溶剂，用乙酸乙酯和0.5M NaOH溶液(50ml)萃取分离，用0.5M NaOH溶液洗有机层，再用乙酸乙酯(100ml，3次)洗合并后的NaOH溶液层。旋干有机层，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.98(s,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),4.21-4.00(m,2H),3.49(s,2H),2.57(d,J＝10.3Hz,2H),2.32(d,J＝24.0Hz,2H),1.90-1.75(m,4H),1.43(s,9H).
S8的制备：
将化合物1-1(165mg，1.50mmol)和化合物8-3(531mg，1.67mmol)溶于1,4-二氧六环，在氮气保护下，加入Pd2(dba)3(137mg，0.15mmol)，Davephos(118mg，0.30mmol)和NaOtBu(216mg，2.25mmol)120℃反应过夜，反应结束，乙酸乙酯和水萃取，旋干有机层，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.99(s,1H),8.69(s,1H),8.48-8.38(m,2H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝18.2,7.9Hz,1H),7.04(d,J＝5.0Hz,1H)，5.39(d,J＝52.8Hz,1H),4.29-3.92(m,7H),3.62(s,2H),2.64(d,J＝10.4Hz,2H),2.53-2.28(m,1H),2.28-2.03(m,1H),1.89-1.74(m,5H),1.45(s,9H).
实施例9：化合物S9的制备
将化合物2-1(40mg，0.09mmol)和9-1(31mg，0.11mmol)溶于DMF中，加入DIPEA(0.03ml，0.17mmol),室温反应，待反应结束后，水和乙酸乙酯萃取，旋干有机层，柱层析纯化。1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H)，8.42(d,J＝5.2Hz,1H)，8.21(dd，J＝8.3，2.7Hz,1H)，7.70(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz,1H)，7.02(d，J＝5.2Hz，1H)，5.36(d，J＝52.4Hz，1H),4.20(t,J＝11.8Hz,2H),4.18-4.07(m，2H)，3.99(ddd，J＝22.9，16.7，11.0Hz，2H)，3.77-3.65(m，4H)，3.63(s，2H)，3.49(s，4H)，2.62(t，J＝5.8Hz,2H),2.55-2.38(m,9H),2.24-2.03(m，1H).
实施例10：化合物S10的制备
将化合物2-1(100mg，0.22mmol)，化合物10-1(34mg，0.26mmol)，EDCI(84mg，0.44mmol)，DMAP(6mg，0.05mmol)和DIPEA(0.1ml，0.66mmol)溶于二氯甲烷溶液中，室温搅拌，待反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析纯化。1H NMR(600MHz，氘代甲醇)δ9.02(d,J＝2.3Hz,1H),8.91(s,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.32-8.26(m,1H),7.51-7.45(m,2H)，7.24(d,J＝5.3Hz,1H),6.67(d,J＝15.4Hz,1H),5.39(d,J＝52.8Hz,1H),4.16-3.90(m,5H),3.77(d,J＝16.9Hz,9H),2.65(s,4H),2.39(td,J＝16.2,15.5,6.5Hz,1H),2.28-2.13(m,1H).
实施例11：化合物S11的制备
中间体11-1的制备：
将S10(50mg，0.09mmol)溶于四氢呋喃和水中，向其中加入水和氢氧化锂(11mg，0.26mmol)，待反应结束后，用1M盐酸将PH调至5-6，用乙酸乙酯萃取三次，旋干有机溶剂，得到化合物11-1粗品。
S11的制备：
将11-1溶于DMF中，向其中加入11-2(邻苯二胺)(22.5mg，0.21mmol)，HOBT(27.5mg，0.20mmol)，EDCI(37.5mg，0.20mmol)，DIPEA(0.088ml，0.35mmol)，室温反应，待反应结束后，使用水和二氯甲烷萃取，旋干有机层，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.88(d，J＝2.3Hz，1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.25(dd,J＝8.5，2.6Hz,1H),7.49(dd,J＝11.9,3.2Hz，2H),7.26(d,J＝5.3Hz，1H),7.18(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.07-6.98(m,1H),6.88-6.81(m,2H),6.71(td,J＝8.0,1.4Hz,1H),5.49-5.30(m,1H),4.19-3.86(m,4H),3.81-3.64(m,5H),2.59(s,4H),2.45-2.09(m,3H).
实施例12：化合物S12的制备
将化合物2-1(60mg，0.13mmol)和化合物12-1(62mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷溶液中，于冰浴下加入NaBH(OAc)3(110mg，0.52mmol)，移至室温反应，待结束后用饱和碳酸氢钠溶液碱化，乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析分离。1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ8.99(d,J＝2.1Hz,1H),8.79-8.69(m,1H),8.42(dd,J＝16.5,3.6Hz,2H),8.24-8.16(m,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H)，7.04(d，J＝5.2Hz,1H)，5.38(d,J＝52.4Hz,1H)，5.04(s，1H)，4.26-3.93(m，4H),3.66(s,2H)，3.22(s,2H),2.71-2.38(m,10H)，2.23-2.05(m,2H),1.44(s,9H).
实施例13：化合物S13的制备
中间体13-1的制备：
将S12(60mg，0.10mol)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1ml)，待反应完全后，旋干溶剂，除去三氟乙酸残留，得到化合物13-1。
S13的制备：
将化合物13-1(20mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷，向其中加入金刚烷乙酸(10mg，0.05mmol)，EDCI(15mg，0.06mmol)，DMAP(1mg，0.01mmol)和DIPEA(0.03ml，0.17mmol)，室温反应3h。用水和二氯甲烷萃取，旋干有机相，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代二甲亚砜)δ8.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.79(s,1H),8.41(dd,J＝16.7,3.7Hz,2H),8.21(s,1H),7.65(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.88(s,1H),5.38(d，J＝52.1Hz,1H)，4.28-3.88(m,4H),3.74(s，2H)，3.48(s,2H),2.85(d,J＝36.2Hz,10H),2.52-2.35(m,1H),2.27-2.02(m,1H)，1.93(s,2H),1.63(d,J＝17.5Hz,14H).
实施例14：化合物S14的制备
将化合物2-1(20mg，0.04mmol)和14-1(39mg，0.05mmol)溶于DMF中，向其中加入碳酸钾(98.3mg，0.13mmol)，室温反应，待反应结束后，水和乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ8.92(d,J＝2.4Hz，1H),8.83-8.78(m,2H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H),8.17(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.43-7.30(m，5H),7.15(d,J＝5.3Hz,1H),5.36(d,J＝52.9Hz,1H)，4.62(s,1H),4.59-4.42(m,4H),4.30(d,J＝15.5Hz,1H),4.13-3.94(m,3H),3.92-3.63(m,6H),3.62-3.51(m,11H),2.63-2.46(m,10H),2.41(s,3H),2.27-2.01(m,4H),1.00(s,9H).
实施例15：化合物S15的制备
将化合物2-1(20mg，0.04mmol)和15-1(41mg，0.05mmol)溶于DMF中，向其中加入碳酸钾(98.3mg，0.13mmol)，室温反应，待反应结束后，水和乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ8.95(d,J＝2.5Hz,1H),8.86(d,J＝8.9Hz,2H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.22(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H)，7.90(s，1H)，7.46-7.34(m，5H),7.19(d,J＝5.3Hz,1H),5.52-5.28(m,1H),4.69(s,1H),4.61-4.47(m，4H),4.35(d,J＝15.5Hz,1H),4.13-4.01(m,5H),3.75-3.61(m,15H),3.12-2.63(m,12H),2.44(s,3H),2.35-2.02(m,4H),1.03(s,9H).
实施例16：化合物S16的制备
将化合物2-1(20mg，0.04mmol)和16-1(41.6mg，0.05mmol)溶于DMF中，向其中加入碳酸钾(98.3mg，0.13mmol)，室温反应，待反应结束后，水和乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ8.95(dd,J＝7.6,4.6Hz,1H),8.86(d,J＝12.4Hz,2H),8.49-8.37(m,2H),8.24(s,1H),7.90(s,1H),7.47-7.34(m,5H),7.26-7.18(m,1H),5.39(d,J＝52.8Hz,1H),4.67-4.46(m,4H),4.33(d,J＝15.5Hz,1H),4.09(dd,J＝23.8,13.7Hz,3H),3.90(dd,J＝14.7，10.3Hz,4H),3.83-3.66(m,8H),3.61(s,9H)，3.01-2.84(m,5H),2.73(s,2H),2.61-2.30(m，7H),2.29-2.02(m,4H)，1.03(s,9H).
实施例17：化合物S17的制备
将化合物2-1(20mg，0.04mmol)和17-1(43.24mg，0.05mmol)溶于DMF中，向其中加入碳酸钾(98.3mg，0.13mmol)，室温反应，待反应结束后，水和乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝9.0Hz,2H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H)，8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.26-8.17(m,1H),7.90(s,1H),7.46-7.34(m,5H),7.18(d，J＝5.3Hz,1H),5.38(d,J＝53.0Hz,1H),4.68(s,1H),4.62-4.48(m,4H)，4.34(d,J＝15.5Hz,2H),4.15-3.95(m,5H),3.94-3.57(m,19H),3.05-2.88(m,7H),2.74(s,4H),2.44(s,3H),2.41-2.04(m,4H),1.03(s,9H).
实施例18：化合物S18的制备
将化合物2-1(20mg，0.04mmol)和18-1(46.3mg，0.05mmol)溶于DMF中，向其中加入碳酸钾(98.3mg，0.13mmol)，室温反应，待反应结束后，水和乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(s,2H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.20(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H)，7.88(s,1H)，7.44-7.32(m,5H)，7.21(d,J＝5.3Hz,1H),5.48-5.27(m,1H),4.66-4.43(m,5H),4.30(d,J＝15.5Hz,1H),4.15-3.97(m,4H),3.97-3.83(m,4H),3.78-3.64(m,3H),3.64-3.52(m,19H)，2.57(s,10H),2.42(s,5H),2.28-1.97(m，4H)，1.01(s,9H).
实施例19：化合物S19的制备
将化合物13-1(30mg，0.06mmol)和19-1(42.5mg，0.07mmol)溶于DMF中，加入HATU(34.2mg，0.09mmol)和DIPEA(0.04ml，0.24mmol)，室温反应，待反应结束后，水和乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ9.00(d,J＝2.3Hz,1H),8.93(s,2H)，8.85(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.29(s,1H),7.48-7.36(m,5H),7.25(d,J＝5.4Hz,1H),5.47-5.33(m,1H),4.71-4.35(m,5H),4.14-3.71(m,18H)，3.41(q,J＝6.8Hz,2H),2.90-2.58(m，10H),2.44(s,3H)，2.41-2.02(m，5H),1.07-0.97(d,J＝9.1Hz,9H)，0.93-0.87(m,1H).
实施例20：化合物S20的制备
将化合物13-1(30mg，0.06mmol)和20-1(51.76mg，0.07mmol)溶于DMF中，加入HATU(34.2mg，0.09mmol)和DIPEA(0.04ml，0.24mmol)，室温反应，待反应结束后，水和乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.88-8.84(m,2H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,2H),8.23(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.47-7.35(m,5H),7.24(d,J＝5.3Hz,1H),5.40(dt,J＝52.4,3.3Hz,1H),4.62-4.46(m,4H),4.34(d,J＝15.5Hz,2H),4.16-4.04(m,3H),3.99(s,3H),3.97-3.85(m,3H),3.78(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H)，3.71-3.58(m,10H)，3.52(t,J＝5.6Hz,3H),3.42-3.33(m,5H),2.65-2.46(m,14H)，2.45(s,3H),2.42-1.99(m,4H),1.02(s,9H).
实施例21：化合物S21的制备
将化合物13-1(30mg，0.06mmol)和21-1(55mg，0.07mmol)溶于DMF中，加入HATU(34.2mg，0.09mmol)和DIPEA(0.04ml，0.24mmol)，室温反应，待反应结束后，水和乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析纯化。1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.93-8.80(m,2H),8.48(d,J＝2.4Hz，2H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.22(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.48-7.36(m,5H),7.21(d,J＝5.3Hz,1H),5.49-5.29(m,1H),4.67-4.45(m,4H),4.33(d,J＝15.5Hz,5H),4.18-3.84(m,6H),3.78(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.72-3.54(m,12H),3.51(t,J＝5.5Hz,3H),3.39(t,J＝6.7Hz,3H),3.35(s,4H),2.67-2.40(m,17H),2.40-1.99(m,4H),1.02(s,9H).
实验例：化合物的TBK1激酶抑制活性测试
采用invitrogen公司的Z-LYTE’Kinase Assay Kit-Ser/Thr 5peptide(Cat.no.PV3178)试剂盒及TBK1 Recombinant Human Protein(Cat.no.A31534)进行分子水平激酶抑制活性检测。该测试方法基于荧光共振能量转移(FRET)原理，在底物肽段两端分别连接有两个荧光基团：香豆素和荧光素，底物肽段可以正常发生FRET。当有ATP和TBK1激酶存在时，TBK1可以催化底物肽段在特定位点发生磷酸化。磷酸化的底物将不可被后续加入的蛋白酶分解而继续保持FERT特性；未被磷酸化的底物将被蛋白酶水解为2段，这时两端的荧光基团之间将无法发生FRET(活性测定原理请见图1)。
通过检测反应体系荧光基团分别在特定波长下的荧光发射强度，可以通过计算Emission Ratio值定量反应体系FRET程度的高低，进而可以计算出不同体系中具体的TBK1活性。本申请的个别化合物的TBK1激酶抑制活性测试结果如下表1所示。
表1
*与该专利化合物同批测试结果
TBK1激酶抑制活性测试结果显示：多数化合物对TBK1酶具有高抑制活性，近一半化合物表现出强于WO2018154315专利申请中优势化合物(实施例2)的活性。其中化合物S12的激酶抑制活性最好，IC50＝0.1nM，是同批测试的阳性化合物(IC50＝20nM)活性的200倍；化合物S11的激酶抑制活性IC50＝0.6nM，较同批测试的阳性化合物活性高出30倍以上。由此可见，本申请的化合物在末端哌嗪氮原子上引入多元化取代后，化合物对TBK1酶的抑制活性可增强几十至数百倍。
Claims (10)
1.一种由以下通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：
在以上通式I中，
Z选自C1-C8亚烷基；
Q选自含有1～3个选自N、O、S杂原子的5～8元杂环基，所述杂环基包括单环、并环、桥环、螺环；
Y选自-C(＝O)-R1，-(CH2)m-R2或-L-X，
其中，R1选自取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的5-10元杂芳基，所述取代的取代基选自卤素、C1-C6烷氧酰基、5-7元杂环基、(2-氨基苯基)胺甲酰基；
m为1-4的整数，
R2选自取代或未取代的C6-C10芳基、-NHC(＝O)-R3，其中，C6-C10芳基的取代基选自未取代或被卤素取代的磺酰基，R3选自C1-C6烷氧基、未取代或金刚烷取代的C1-C6烷基；
L选自-[-(CH2)2-O]n-(CH2)f-、
-(CH2)n-NH-C(＝O)-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、
-(CH2)n-NH-C(＝O)-CH2-[O-(CH2)2]p-NH-C(＝O)-(CH2)q-，其中n、f、p和q各自独立地为0至6的整数，
X为
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自C1-C4亚烷基；
Q选自哌嗪环，
Y选自-C(＝O)-R1，-(CH2)m-R2或-L-X，
其中，R1选自取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的5-10元杂芳基，所述取代的取代基选自C1-C4烷氧酰基、吗啉基、(2-氨基苯基)胺甲酰基；
m为1-4的整数，
R2选自取代或未取代的苯基、-NHC(＝O)-R3，其中，苯基的取代基选自未取代或被卤素取代的磺酰基，R3选自C1-C4烷氧基、未取代或金刚烷取代的C1-C4烷基；
L选自-[-(CH2)2-O]n-(CH2)f-、-(CH2)n-NH-C(＝O)-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)n-NH-C(＝O)-CH2-[O-(CH2)2]p-NH-C(＝O)-(CH2)q-，其中n、f、p和q各自独立地为0至6的整数，
X为
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自C1-C4亚烷基；
Q选自
Y选自-C(＝O)-R1，-(CH2)m-R2或-L-X，
其中，R1选自取代或未取代的甲氧基，取代或未取代的乙氧基，取代或未取代的叔丁氧基，取代或未取代的乙炔基，取代或未取代的丙炔基，取代或未取代的乙烯基，取代或未取代的丙烯基，取代或未取代的所述取代的取代基选自氟、氯、溴、甲氧酰基、乙氧酰基、吗啉基、(2-氨基苯基)胺甲酰基；
m为1-4的整数，
R2选自取代或未取代的苯基、-NHC(＝O)-R3，其中，苯基的取代基选自未取代或被卤素取代的磺酰基，R3选自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲基、乙基、金刚烷取代的甲基、金刚烷取代的乙基；
L选自-[-(CH2)2-O]n-(CH2)f-、
-(CH2)n-NH-C(＝O)-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-、
-(CH2)n-NH-C(＝O)-CH2-[O-(CH2)2]p-NH-C(＝O)-(CH2)q-，其中n、f、p和q各自独立地为0至6的整数，
X为
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z为C1-C4亚烷基；
Q选自
Y的定义分别如权利要求1-3中任一项所定义。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z为-CH2-；
Q为
Y的定义分别如权利要求1-3中任一项所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述通式I的化合物由以下通式II表示：
其中，在上述通式II中，L和X的定义分别同权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下化合物之一：
8.一种药物组合物，其至少包含如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为药物活性组分，以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求8所述的药物组合物在制备用作TBK1抑制剂的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述TBK1抑制剂用于恶性肿瘤、自身免疫及炎症疾病的治疗。
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| CN102007124A (zh) * | 2008-02-15 | 2011-04-06 | 里格尔制药公司 | 嘧啶-2-胺化合物及其作为jak激酶抑制剂的用途 |
| WO2013173506A2 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
| CN105189480A (zh) * | 2013-02-21 | 2015-12-23 | 多曼尼克斯公司 | 在治疗由IKKε和/或TBK-1机制介导的疾病中有用的嘧啶化合物 |
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-
2021
- 2021-03-16 CN CN202110280860.5A patent/CN115073425B/zh active Active
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