JP2017537933A - 新規な抗菌性化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規な抗菌性化合物、それらを含む医薬組成物、および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。

Description

［発明の分野］
本発明は、新規な抗菌性化合物、それらを含有する医薬組成物および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
［発明の背景］
ＤＮＡトポイソメラーゼは、複製または転写中のＤＮＡスーパーコイル形成の修飾に関与する酵素である。これらの酵素は、一本鎖または二本鎖のＤＮＡに結合し、そして、ＤＮＡ鎖がアンタンリング（ｕｎｔａｎｇｌｅｄ）またはアンワインディング（ｕｎｗｏｕｎｄ）されるように、ＤＮＡのリン酸骨格を切断する。複製または転写プロセスの終わりに、当該酵素自体が、ＤＮＡ骨格を再シール（ｒｅｓｅａｌ）する。
ＤＮＡトポイソメラーゼは、ＤＮＡ二重らせんの一本鎖を切断するとＩ型に、ＤＮＡ二重らせんの両方の鎖を切断すると、ＩＩ型に分類される。
細菌ＩＩ型トポイソメラーゼは、ほとんどすべての原核細胞（ｐｒｏｋａｒｙｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ）に同時に存在するヘテロ四量体酵素である、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼ ＩＶ（Ｔｏｐｏ ＩＶ）を含む。両方の酵素は、ＤＮＡ複製、そして、したがって、細菌細胞の増殖および分裂に必要である。
細菌ＩＩ型のトポイソメラーゼは、証明された抗菌標的、特に、フルオロキノロン類に属する化合物の抗菌標的である。
フルオロキノロン類は、細菌感染症、特に、院内感染症および他のクラスの抗菌薬に対する耐性が疑われる感染症の治療において、重要な役割を果たす広域スペクトルの抗菌薬である。
フルオロキノロン類は、グラム陰性細菌のＤＮＡジャイレースおよびグラム陽性細菌のトポイソメラーゼＩＶを阻害することによって作用する。
しかし、フルオロキノロン類に対する耐性は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼ ＩＶの薬物標的の活性部位、または、薬物蓄積のいずれかを変化させる突然変異のために、近年浮上した。さらに、キノロン類に対する耐性は、キノロン標的を阻害から保護するＱｎｒタンパク質を産生するプラスミドによって媒介され得る（ＧＡ Ｊａｃｏｂｙ、ＣＩＤ、２００５：４１、Ｓｕｐｐｌ．２、ＳＤ１２０−Ｓ１２６）。
世界保健機関（ＷＨＯ）によると、抗菌剤耐性（ＡＭＲ）は、元々敏感であった抗菌剤に対する微生物の耐性である。抵抗性バクテリアは、抗生物質や抗菌薬による攻撃に耐えることができるため、標準的な治療法は効果がなくなり、そして、感染症は他の人に伝染する危険が増え続けている。
Ｍｉｔｔｏｎ−Ｆｒｙ ＭＪら （Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，２３、２０１０、２９５５−２９６１）は、バクテリアのＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼ ＩＶの阻害剤として、新規なキノロン誘導体を開発した。筆者らは、フルオロキノロン類の耐性の臨床病歴における、段階的標的突然変異の重要性を考慮して、ＤＮＡジャイレースと並んでＴｏｐｏ ＩＶの阻害を提供することが、非常に重要であることを強く感じた。著者らによると、阻害を避けるためにＤＮＡジャイレースを突然変異させる生物は、Ｔｏｐｏ ＩＶ阻害を介した殺傷を依然として受けやすいため、そのような二重標的化活性は、病院における耐性出現の速度を遅くするはずである。
Ｓｕｒｉｖｅｔ ＪＰら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、５６、７３９６−７４１５）は、テトラヒドロピランのコアを含む、細菌のＤＮＡジャイレースおよびＴｏｐｏ ＩＶの新規なデュアル・インヒビターの設計を報告し、そして、耐性発生率を最小にするために、ＤＮＡジャイレースおよびＴｏｐｏ ＩＶの二重阻害が必要であることを示した。
国際公開第２００６／１０５２８９号は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼ ＩＶの両方の阻害について試験された、複素環式化合物、より詳細には、ピラゾール化合物に関する。
国際公開第０２／０７２５７２号、国際公開第２００６／０２１４４８号、国際公開第２００８／１３９２８８号、国際公開第２０１０／０８１８７４号、国際公開第２０１０／０８４１５２号、国際公開第２０１３／０６８９４８号および国際公開第２０１３／０８０１５６号は、抗菌活性を有する複素環化合物を開示する。
国際公開第９６／１０５６８号および国際公開第２０１２／００３４１８号は、他の治療活性を有する複素環式化合物を開示する。
［発明の概要］
本出願人は、耐性細菌の問題を克服する抗菌薬について、強く継続的な要望があることを認識した。
本出願人は、耐性細菌の問題を克服することを可能にする新しい抗菌化合物を開発するという問題に直面した。
より詳細には、本出願人は、細菌ＩＩ型トポイソメラーゼ、すなわちＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼ ＩＶを同時に阻害することができる、新しい抗菌化合物を開発するという問題に直面した。
また、本出願人は、広範囲の活性を有する、すなわち、グラム陽性および／またはグラム陰性菌に対して有用な、新規な抗菌化合物を開発するという問題に直面した。
このため、第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
式中、
Ｇ１およびＧ２は、同一または互いに異って、Ｇ１およびＧ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキルＯＨ、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮＲ’Ｒ”を示し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルを示す。
Ｌ１は、σ結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＮＨ−を示し；
Ｙは、（Ｃ１−６）アルキレニル基、−ＮＨ−（Ｃ１−６）アルキレニル基または（Ｃ４−５）シクロアルキレニル基を示し、当該基は、ヒドロキシ基またはアミノ基またはホルムアミド基（−ＮＨ−ＣＨＯ）で置換されていてもよい；
Ｌ２は、σ結合、−ＮＨ−または−ＮＨ−（Ｃ１−６）アルキレニル基を示し、
Ａは、以下の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の１つを有する縮合二環式基であり：
式中、
Ｇ３は、ＮまたはＣ（Ｒ’）を示し、ここで、Ｒ’は、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルである、
Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、同一または互いに異なって、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ−ＣＮ、またはＮを示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲ’Ｒ”を示し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである、そして、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはＮＲ’Ｒ”を示し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである；
そして、 Ｂは、下記の式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の１つを有する縮合二環式基、または、下記の式（ＶＩＩ）を有する縮合三環式基を示し、
式中、
Ｐ１は、ＮまたはＣＲ’を示し、ここで、Ｒ’は、Ｈ、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｐ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣ（Ｒ’）（Ｒ”）を示し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子、ＣＮまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、所望により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３−乃至７−員の芳香環または脂肪族環を形成し；
ｎは、０または１を示し；そして、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”を示し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである；
ならびに、式（Ｉ）の前記化合物の、薬学的に許容される有機または無機の、酸または塩基との付加塩、鏡像異性体、Ｎ−オキシドおよび第四級アンモニウム塩。
第２の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
第３の実施形態において、本発明は、医薬において使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
第４の実施形態では、本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
第５の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、細菌感染症の治療方法に関する。
本発明の好ましい態様によれば、Ｇ３は、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（ＣＨ３）である。
好ましくは、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである。
より好ましくは、Ｒ３は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ＣＨ３、ＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である。
有利には、Ｌ１は、σ結合または−ＮＨ−である。
好ましくは、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ＯＨ、（Ｃ１−３）アルキル−ＯＨ、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである。
より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、フッ素原子、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、または−ＣＯＮＨ２である。
好ましくは、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＯＣＦ３、またはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである。
より好ましくは、Ｒ２は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である。
好ましくは、Ｙは、（Ｃ１−４）アルキレニル基、−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキレニル基または（Ｃ４−５）シクロアルキレニル基であり、該基は、所望により、１つのヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい。
より好ましくは、Ｙは、（Ｃ１−３）アルキレニル基、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレニル基または（Ｃ４−５）シクロアルキレニル基、該基は、所望により、１つのヒドロキシ基またはアミノ基で置換されていてもよい。
好ましくは、Ｌ２は、σ結合、−ＮＨ−または−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレニルである。
より好ましくは、Ｌ２は、σ結合、−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−である。
好ましくは、Ｐ ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である。
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、所望により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５員または６員の芳香族または脂肪族環を形成してもよく、該環は、所望により、オキソ基を有していてもよい。
より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員環を形成し、そして、所望により、ケト基で置換されていてもよい。
より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、ベンゼンまたはピリジンから選択される６員環を形成する。
好ましくは、Ｒ６は、水素原子またはハロゲン原子である。
より好ましくは、Ｒ６は、水素原子、ＦまたはＣｌである。
本発明の好ましい態様によれば、Ａは、以下の式の１つを有する縮合二環式基である。
式中、Ｒ’は、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり、そして、Ｒ２およびＲ３は、前記と同意義を示す。
本発明の好ましい態様によれば、Ｂは、以下の式の１つを有する縮合二環式基または縮合三環式基である。
式中、Ｒ６は、前記と同意義を示す。
本明細書および以下の特許請求の範囲において、
用語「（Ｃ１−６）アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルのような、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。
本明細書および以下の特許請求の範囲において、
用語「（Ｃ１−３）アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのような、１〜３個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。
本明細書および以下の特許請求の範囲において、
用語「（Ｃ１−６）アルキレニル」は、例えばメチレニル（−ＣＨ２−）、エチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはブチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）のような、１〜６個の炭素原子を含む、二価の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。
本明細書および以下の特許請求の範囲において、
用語「（Ｃ４−５）シクロアルキレニル」は、シクロブチレニルまたはシクロペンチレニルのような、４個のまたは５個の炭素原子を含む、二価のシクロアルキル基を意味する。
本発明の特定の化合物は、互変異性体の形態で存在することができ、そして、本発明は、他に特定しない限り、それらの化合物のそのような互変異性体のすべてを含む。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内である。したがって、本発明は、他の異性体（＞９０％、そして、好ましくは、＞９５％の、モル基準で他の立体異性体を含まない）を実質的に含まない、各ジアステレオマーまたはエナンチオマー、ならびにそのような異性体の混合物を包含する。
特定の光学異性体は、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成によって、光学活性な酸または塩基で処理することによって、慣用の方法に従って、ラセミ混合物の分割によって得ることができる。
適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によるジアステレオマー混合物の分離、続いて、これらの塩からの光学活性塩基の遊離である。
光学異性体の分離のための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択される、キラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。
さらに別の方法は、本発明の化合物を、活性化された形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合のジアステレオマーの合成を含む。
合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、次に、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。
本発明の光学活性化合物は、活性な出発物質を使用することによって得ることができる。 これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
本発明の化合物は、放射性標識された形態で存在することができる。すなわち、該化合物は、通常、自然界に見られる、原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を含む、１つ以上の原子を含み得る。水素、炭素、リン、フッ素及び塩素の放射性同位元素は、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃの放射性同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。
本発明の放射性標識化合物は、一般に、当業者に周知の方法によって調製することができる。好都合には、このような放射性標識化合物は、放射性標識されていない試薬を、容易に利用可能な放射性標識試薬と置換することを除いて、本明細書に開示された手順を実施することによって調製することができる。
第２の実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、その薬学的に許容される有機または無機の酸または塩基との塩、またはそのエナンチオマー、または、そのＮ−オキシド、または、その４級アンモニウム塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、適切な剤形で調製される。
適切な剤形の例は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、顆粒剤、液剤およびシロップ剤；局所投与のための、溶液、ポマード（ｐｏｍａｄｅ）および軟膏；経皮投与用の薬用パッチ；直腸投与用坐剤および注射用滅菌溶液が挙げられる。他の適切な剤形は、徐放性のものおよび経口、注射または経皮投与のためのリポソームに基づくものである。本発明の医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができ、または、ステントのような埋め込み型（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ）または留置型（ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ）デバイスなどを有する埋め込み（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）（例えば、外科的）によって送達することもできる。
他の適切な剤形は、徐放性のもの、および、経口、注射または経皮投与のためのリポソームに基づくものである。
本発明の医薬組成物の剤形は、製薬化学者にはよく知られている技術によって、調製することができ、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌などを含む。
典型的には、本発明の医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される第四級アンモニウム塩、Ｎ−オキシドおよびその塩の量は、０．０１ミリグラム〜１，５００ミリグラム、好ましくは、０．１ミリグラム〜５００ミリグラム、および、より好ましくは、１ミリグラム〜２００ミリグラムである。
典型的には、本発明の医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、０．００１〜２０ミリグラム／ｋｇ／日の投与レベルを確保するような量である。好ましくは、投与レベルは、０．０１〜７．５ミリグラム／ｋｇ／日、より好ましくは、０．１〜５ミリグラム／ｋｇ／日、そして、最も好ましくは、０．５〜２．５ミリグラム／ｋｇ／日である。
当業者が理解するように、上に列挙した用量よりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者のための具体的な投与量および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、医薬の組合せ、疾患の重症度および経過、ならびに疾患に対する患者の対応（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）および治療する医師の判断を含む多くのファクターに依存する。
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に（ｒｅｃｔａｌｌｙ）、経鼻的に、口腔的に（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、経膣的にまたは移植されたリザーバー（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を介して投与することができる。本明細書で使用される用語、「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内（ｉｎｔｒａ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ）、滑液包内（ｉｎｔｒａｓｙｎｏｖｉａｌ）、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、病巣内（ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）および頭蓋内（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ）注射または注入技術（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を含む。
上記のように、置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される、有機または無機の酸または塩基との付加塩を形成することができる。
適切な生理学的に許容される、無機酸の典型的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸である。
適切な生理学的に許容される、有機酸の典型的な例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸である。
適切な生理学的に許容される、無機塩基の典型的な例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、例えば水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムである。
適切な生理学的に許容される、有機塩基の典型的な例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。
本明細書に記載されるように、本発明の医薬組成物は、本明細書中で使用される場合、特定の望まれる剤型に適した、任意のおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の賦形剤、分散剤または懸濁剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む、薬学上許容される添加剤と、本発明の化合物を一緒に含む。
薬学的に許容される賦形剤として役立ち得る材料のいくつかの例には、限定するものではないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのような、セルロースおよびその誘導体、粉末のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油；胡麻油；オリーブオイル；コーン油および大豆油などの油類；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤を含む。
「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」および「生理学的に許容される（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という用語は、特に限定することなく、生体に投与される医薬組成物を調製するのに適した、任意の物質を定義することを意図する。
第３の実施形態において、本発明は、医薬において使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
第４の実施形態では、本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
第５の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、細菌感染症の治療方法に関する。
好ましくは、前記細菌感染症は、皮膚感染症、粘膜感染症、婦人科（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ）感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、ＣＮＳ感染症、胃腸感染症、骨感染症、心血管感染症、性感染症、または尿路感染症である。
より詳細には、前記細菌感染症は、慢性気管支炎（ＡＣＥＢ）の急性増悪（ａｃｕｔｅ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ）、急性中耳炎（ａｃｕｔｅ ｏｔｉｔｉｓ ｍｅｄｉａ）、急性副鼻腔炎（ａｃｕｔｅ ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、薬剤耐性菌による感染症、カテーテル関連敗血症（ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ｓｅｐｓｉｓ）、卒中（ｃｈａｎｃｒｏｉｄ）、クラミジア、市中肺炎（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）（ＣＡＰ）、複雑な皮膚および皮膚構造感染症（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｓｋｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、複雑でない皮膚および皮膚構造感染症（ｕｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｓｋｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、心内膜炎（ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、発熱性好中球減少症（ｆｅｂｒｉｌｅ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）、淋菌性頸管炎（ｇｏｎｏｃｏｃｃａｌ ｃｅｒｖｉｃｉｔｉｓ）、淋菌性尿道炎（ｇｏｎｏｃｏｃｃａｌ ｕｒｅｔｈｒｉｔｉｓ）、院内感染性肺炎（ｈｏｓｐｉｔａｌ−ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）（ＨＡＰ）、骨髄炎（ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、梅毒（ｓｙｐｈｉｌｉｓ）、人工呼吸器関連肺炎（ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、腹腔内感染症（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）、淋病（ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎（ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、破傷風（ｔｅｔａｎｕｓ）、または結核である。
さらに、前記細菌感染症は、ヘリコバクターピロリまたはクラミジア肺炎による感染症に関連するアテローム性動脈硬化症または心血管疾患；β‐ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリンおよびマクロライドが含まれるが、これらに限定されない、公知の抗菌剤に耐性な株を含む、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、ブドウ球菌（Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、糞便レンサ球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・デュラン（Ｅ．ｄｕｒａｎｓ）に起因する、心内膜炎および骨髄炎を含む、血液および組織感染症；気管支炎；カテーテル関連敗血症；軟性下かん（ｃｈａｎｃｒｏｉｄ）；クラミジア；地域性肺炎（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）；マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）またはマイコバクテリウム・イントラセルレア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）による感染症に関連する、播種性マイコバクテリウム・アビウム複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）；心内膜炎（ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ）；発熱性好中球減少症（ｆｅｂｒｉｌｅ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）；ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）またはバクテロイデス属菌種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ）による感染に関連するガス壊疽（ｇａｓ ｇａｎｇｒｅｎｅ）；胃腸炎感染症（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）；溶血性レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｃ群およびＧ群連鎖球菌（Ｇｒｏｕｐｓ Ｃ ａｎｄ Ｇ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）またはアクチノバシラス・ヘモリティクム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）による感染に関連する糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）；淋菌性子宮頸管炎（ｇｏｎｏｃｏｃｃａｌ ｃｅｒｖｉｃｉｔｉｓ）；淋菌性尿道炎（ｇｏｎｏｃｏｃｃａｌ ｕｒｅｔｈｒｉｔｉｓ）；婦人科感染症；院内感染肺炎（ＨＡＰ）；薬剤耐性細菌によって引き起こされる感染症；結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、ヨーネ菌（Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、または非結核性抗酸菌（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎｅｉ）によって引き起こされる感染症；クリプトスポリジウム属菌種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ）による感染症に関連する腸原生動物（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｒｏｔｏｚｏａ）；ボレリア−ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）による感染に関連するライム病；クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ナイセリア・ゴノレエエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌、またはリステリア属菌種による感染に関連する結膜炎、角膜炎および膀胱炎；肺炎球菌、インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｊｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、黄色ブドウ球菌、腸球菌、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・カセリフラバス（Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、ブドウ球菌（Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）またはペプトストレプトコッカス菌種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）の感染に関連する乳腺炎（ｍａｓｔｏｉｄｉｔｉｓ）；ビリダンス連鎖球菌（ｖｉｒｉｄａｎｓ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）による感染に関連する歯原性感染症（ｏｄｏｎｔｏｇｅｎｉｃ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）；骨髄炎（ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）；中耳炎（ｏｔｉｔｉｓ ｍｅｄｉａ）；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）による感染に関連する持続的な咳；咽頭炎（ｐｈａｒｙｎｇｉｔｉｓ）；黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌群Ｃ−Ｆ（微小コロニー連鎖球菌）、ビリダンス連鎖球菌コリネバクテリウム・ミューニシムス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム属菌種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ）、またはバルトネラ・ヘンセラエ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）の感染に関連する子宮内発熱（ｐｕｅｒｐｅｒａｌ ｆｅｖｅｒ）；マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｊｌｕｅｎｚａｅ）、またはクラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）による感染に関連する気道感染症；リウマチ熱；敗血症；クラモジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘモフィルス・デュクレイイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラズマ・ウレアリアムム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、またはネイセリア・ゴノレエエ（Ｎｅｉｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）による感染に関連する性感染症；副鼻腔炎；梅毒；回帰熱（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）による感染に関連した全身性熱性症候群；扁桃炎；黄色ブドウ球菌（食中毒および毒素ショック症候群）またはＡ群、Ｂ群およびＣ群の連鎖球菌による感染に関連する毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリによる感染に関連する潰瘍；スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、凝固酵素陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）種またはエンテロコッカス菌種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）による感染に関連する単純急性尿路感染症；複雑でない皮膚および軟部組織の感染症および膿瘍；尿道炎および子宮頸管炎；尿路感染症；中枢神経系感染症；ブドウ球菌によるデバイス関連感染症；ブドウ球菌による筋骨格感染症；志賀毒素産生大腸菌；ヘモフィルスインフルエンザ（インフルエンザ菌）（侵襲性疾患）；レジオネラシス；オウム病クラミジア−シッタシ；サルモネラ属菌種に起因するサルモネラ症；シゲラ属菌種によるシゲラ症；連鎖球菌毒素ショック症候群；ブドウ球菌毒素ショック症候群；およびサルモネラ・チフスによって引き起こされる腸チフスおよび腸炎、であり得る。
細菌感染症は、アシネトバクター属菌種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ）、バクテロイデス属菌種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ）、バークホルデリア属菌種（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐｐ）、カンピロバクター属菌種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ）、クラミジア属菌種（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ）、クラミドフィラ属菌種、クロストリジウム属菌種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ）、エンテロバクター属菌種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ）、エンテロコッカス属菌種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）、エシェリキア属菌種（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐｐ）、ガードネレラ属菌種（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｓｐｐ）、ヘモフィルス属菌種（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ）、ヘリコバクター属菌種（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ）、クラブシエラ属菌種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ）、レジオネラ属菌種（Ｒｅｓｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ）、モラクセラ属菌種（Ｍｏｒｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ）、モルガネラ属菌種（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｓｐｐ）、マイコプラズマ属菌種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ）、ナイセリア属菌種、ペプトストレプトコッカス属菌種、プロテウス属菌種、シュードモナス属菌種、サルモネラ属菌種、セラチア属菌種、ブドウ球菌属、ストレプトコッカス属菌種、ステノトロホモナス属菌種（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ）、ウレアプラスマ属菌種、好気性菌（ａｅｒｏｂｅｓ）、偏性嫌気性微生物（ｏｂｌｉｇａｔｅ ａｎａｅｒｏｂｅｓ）、通性嫌気性細菌（ｆａｃｕｌｔａｔｉｖｅ ａｎａｅｒｏｂｅｓ）、グラム陽性細菌、グラム陰性菌、グラム可変細菌、および非定型呼吸器病原体により惹き起される感染症で在り得る。
より具体的には、細菌感染症は、アシネトバクター・バウマニ（ｂａｕｍａｎｉｉ）、アシネトバクター・ヘモリチカス、アシネトバクター・ジュニイ（ｊｕｎｉｉ）、アシネトバクター・ジョンソニイ、アシネトバクター・イオフィイ（ｌｗｏｆｆｉ）、バクテロイデス・ビビアス（ｂｉｖｉｕｓ）、バクテロイデス・フラジリス、バークホルデリア・セパシア、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、クラミジア・ニューモニエ、クラミジア・ウレアリチカス（ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｓ）、クラミドフィラ・ニューモニエ、クロストリジウム・ディフィシル、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ガードネレラ・バギナリス、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌、モラクセラ・カタラーリス、モルガネラ・モルガニ、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、淋菌、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、ペニシリン感受性肺炎連鎖球菌、ペプトストレプトコッカス・マグナス、ペプトストレプトコッカス・ミクロス、ペプトストレプトコッカス・アナエロビアス（ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・アサカロリチカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・プレボチイ（ｐｒｅｖｏｔｉｉ）、ペプトストレプトコッカス・テトラディアス（ｔｅｔｒａｄｉｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・バギナリス、プロテウス・ミラビリス、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、キノロン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、キノロン耐性表皮ブドウ球菌、腸チフス菌、サルモネラ菌パラチフス、サルモネラ・エンテ、ネズミチフス菌、霊菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、ストレプトコッカス・アガラクティエ、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア、ウレアプラズマリティクム、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性表皮ブドウ球菌によって引き起こされる感染症で在り得る。
本発明の化合物の例を以下の表１に示す。
上記化合物は、以下の合成例で説明するように調製することができる。
当業者は、Ａ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、Ｙ、Ｌ３及びＣについて様々な選択肢を含む化合物を含む、本発明の化合物の、合成、回収および特性決定のために有用な、合成戦略、保護基および他の材料および方法についての指針として、以下の実施例に含まれる情報と組み合わせて利用できる、複素環および他の関連する化学変換、回収および精製技術の確立された文献を有する。
以下に概略的に示される、それらのアプローチを含む、本明細書に記載の化合物を製造するために、様々な合成アプローチを使用することができる。当業者は、これらのアプローチにおいて、保護基が使用できることを理解する。
「保護基」は、潜在的に反応性の部位（例えば、アミン、ヒドロキシ、チオール、アルデヒドなど）での、化学反応を、一時的にブロックして、多官能性の化合物の別の部位で、選択的に反応を行うことができるように、使用することができる、化合物の部分である。
好ましい実施形態において、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、計画された反応に適した保護された基質を与える。保護基は、存在する他の官能基を不当に攻撃しない、容易に入手可能な、好ましくは非毒性の試薬によって、良好な収率で、選択的に、除去可能でなければならない。保護基は、好ましくは、容易に分離可能な誘導体を形成する（より好ましくは、新しい立体中心を生成しない）。そして、保護基は、好ましくは、さらなる反応部位の複雑化を回避するために、最小限の追加の官能性を有する。様々な保護基およびそれらを配置および除去するための戦略、試薬および条件は、当技術分野で公知である。
また、所望の同位体、例えば、水素の代わりにトリチウムを富化した試薬を選択して、そのような同位体を含む本発明の化合物を作製してもよい。１つ以上の位置において、水素の代わりにトリチウムを含む、またはＣ、Ｎ、Ｐ及びＯの各種同位体を含む化合物は、本発明によって包含され、そして、例えば、化合物の代謝および／または組織分布を研究するために、または、代謝または生物学的な機能の他の側面の速度や経路を変更するために使用することができる。
本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法と共に、または、当業者によって理解されている、その変法によって、下記の方法を用いて合成することができる。好適な方法としては、下記のものを含み、これらに限定されるものではない。反応は、採用される試薬および材料に適し、そして、達成される変換に適した、溶媒中で行われる。これは、分子上に存在する官能基は、所望の変換に一致している必要があることは、有機合成の当業者によって理解される。これは、時々、本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序を変更し、またはその他から１つの特定のプロセススキームを選択する、ある判断が必要な場合がある。
以下に記載された合成経路に概説されるように、および当業者に公知の標準的方法によって本発明の化合物を調製することができる。
［実施例］
以下に記載する合成経路で使用される略語のリスト：
化合物２７、２９及び４０の調製
化合物２７、２９及び４０は、合成経路Ａに従って、以下のように調製した。
ステップ１
４−ヒドロキシクマリン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｅ） Ａ０（１グラム）を、トリエチルアミン（１．７２ミリリットル）を有するＤＣＭ（３０ミリリットル）に溶解し、そして、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２５ミリリットル）を、ＤＣＭ中に、−１０℃で滴下して加え、そして、その溶液を、−１０℃で、２時間撹拌させた。得られた赤褐色の溶液を、室温に温め、シクロヘキサン／ジエチルエーテル１／１で希釈し、そして、シクロヘキサン／ジエチルエーテル１／１を用いて、シリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を、真空中で溜去し、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート、中間体化合物Ａ１（１．７６グラム、収率９７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）：２９５．０
ステップ２
トリエチルアミン（１ミリリットル）のアセトニトリル（２ミリリットル）溶液を、中間体化合物Ａ１（１．７６グラム）と１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（１．２グラム）の乾燥アセトニトリル（２０ミリリットル）撹拌溶液に、滴下した。添加が完了したら、溶液を、２時間、加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３と水で洗浄した。有機層を、次いで、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空中で蒸発させた。粗物質を、メタノールでのトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体化合物Ａ２を（１．５１グラム、収率７３％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）：３４５．２
ステップ３
中間体化合物Ａ２（１グラム）を、ＤＣＭ（１０ミリリットル）に溶解し、ＴＦＡ（３ミリリットル）を、０℃で滴下し、そして、その溶液を、２時間、撹拌した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、トルエンとジエチルエーテルで洗浄し、４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩、中間体化合物Ａ３、を（１．２ｇ、収率は定量的）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）：２４５．１
ステップ４
中間体化合物Ａ３（５０ミリグラム）および炭酸カリウム（３８．７ミリグラム）を、ＤＭＦ（２ミリリットル）中で混合した。次いで、３−ブロモプロピ−１−イン（２０．８ミリグラム）を、室温で加え、そして、反応物を、一晩、撹拌した。懸濁液を、濾過し、そして、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに付し、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／メタノール（８：２）で溶出して精製し、４−｛［１−（プロピ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ａ４を（２５．６ミリグラム、収率７６％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）：２８３．１
ステップ５
中間体化合物Ａ４（５０ミリグラム、１当量）、以下の表に示される、所望のハロゲン複素芳香環式化合物Ｂ−ハロ（１．１当量）、および、ヨウ化銅（ＣｕＩ、３．４２ミリグラム、０．１当量）を、ＤＭＦ（１ミリリットル）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１２５ミリリットル、４当量）を添加した。混合物は、交互に、真空と窒素を適用することによって脱気し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２．６ミリグラム、０．１当量）を加え、そして、混合物を、６０℃で加熱した。３時間後、反応が完了し、水を加え、そして、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗生成物質を得た。シリカゲルのカラムを用い、ＥｔＯＡｃから酢酸エチル／メタノール＝８：２で、溶離して精製し、以下の表に記載されている、対応する所望の中間体化合物Ａ５を得た。
ステップ６
上記中間体化合物Ａ５（０．０９ミリモル、１当量）の各々を、ＥｔＯＡｃ（５ミリリットル）中に入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５当量）を、各溶液に加え、そして、混合物を、室温で、水素（３．５気圧）下で攪拌した。３時間後、ＤＣＭを添加し、次いで、混合物を、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物質を得た。ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール（８：２）にて、溶出したシリカゲルカラムにより精製して、以下に記載する対応する化合物Ａ６を得た。
化合物２９を、ＤＣＭに溶解した。ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌを、０℃で、滴下添加し、そして、溶液を、２時間、攪拌した。各溶液を、次いで、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルからトリチュレートして、最終化合物を、塩酸塩として得た。
化合物２９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７５−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９４（ｍ，４Ｈ）
化合物４０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．３２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．１Ｈｚ，２Ｈ）
化合物４６の調製
合成経路Ｂに従って、本明細書で以下に記載されるように化合物４６を調製した。
ステップ１ａ
２−クロロイソキノリン Ｂ０ａ（３グラム）を、ピペラジン（２３．７グラム）および炭酸カリウム（３．８グラム）を有するＣＨ３ＣＮ（１５０ミリリットル）に溶解し、そして、溶液を、４８時間、加熱還流した。溶液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、そして、真空中で蒸発させ、１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン、中間体化合物Ｂ１ａ（３．９グラム、収率９４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）：２１４．１
ステップ１ｂ
式Ｂ０ｂの、３−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール（３．９ミリリットル）のＤＣＭ（１４０ミリリットル）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１２．４グラム）を加え、そして、得られた混合物を、室温で、２時間、撹拌した。次いで、混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１Ｍ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次いで、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空中で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル （３−オキソプロピル）カルバメート、中間体化合物Ｂ１ｂを（３．９グラム、収率は定量的）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）：１７４．０
ステップ２
中間体化合物Ｂ１ａ（４グラム）を、ＤＣＭ（７５ミリリットル）に溶かし、そして、中間化合物Ｂ１ｂ（４．９グラム）および酢酸５滴を、室温で、続いて添加した。１０分後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（６グラム）をさらに添加し、そして、溶液を、一晩、撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、そして、１Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で蒸発させた。粗生成物質を、最初に、シリカゲルクロマトを用いて、酢酸エチルで溶出し、次いで、他のシリカゲルクロマトを用いて、ＤＣＭ／酢酸エチル／メタノール７／２．５／０．５で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−｛３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝カルバメート、中間体化合物Ｂ２（３．５グラム、収率５０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３７１．２
ステップ３
中間体化合物、Ｂ２（３．５グラム）を、ＤＣＭ（２５ミリリットル）に溶解し、ＴＦＡ（１０ミリリットル）を、０℃で、滴下して加え、そして、溶液を、２時間、撹拌した。溶液を、真空中で濃縮し、トルエンとジエチルエーテルで洗浄し、３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−アミン、中間体化合物Ｂ３を、ＴＦＡ塩（６．３５グラム、収率９３％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２７１．２
ステップ４
ＴＦＡ塩としての中間体化合物、Ｂ３（１．３グラム）を、ＤＣＭ（１２ミリリットル）およびＴＥＡ（１ミリリットル）に溶解し、酢酸の一滴および、（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔｓ； Ｍｉｌｌｅｒ， Ｗｉｌｌｉａｍ Ｈｅｎｒｙ； Ｒｏｕｓｅ， Ｍｅａｇａｎ Ｂ．； Ｓｅｅｆｅｌｄ， Ｍａｒｋ Ａｎｄｒｅｗ，ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２００６０１４５８０，０９ Ｆｅｂ ２００６）に記載のようにして製造した）［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）（１５０ミリグラム）を、次いで、室温で、加えた。１０分後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（３８２ミリグラム）を加え、そして、溶液を、一晩、撹拌した。溶液を、ＤＣＭで希釈し、そして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で蒸発させた。粗生成物質を、最初に、シリカゲルクロマト（ＮＨ）を用いて、酢酸エチルから、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９：１で溶出し、次いで、他のシリカゲルクロマトを用いて、ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール７：３で溶出して、精製し、目的化合物４６の、３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（［１，３］オキサチオロ（ｏｘａｔｈｉｏｌｏ）−［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）プロパン−１−アミン（２９０ミリグラム、収率２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）
化合物４４、５１、５２、５６、６２、６６、６７、６９、７２、７３、７９、８０、８６、８８、９１、９５、９８、１０８および１２４の調製
合成経路Ｃに従って、本明細書で以下に記載されるように、化合物４４、５１、５２、５６、６２、６６、６７、６９、７２、７３、７９、８０、８６、８８、９１、９５、９８、１０８および１２４を調製した。
化合物５１を調製するために使用される合成法
ステップ１
１，７−ジクロロイソキノリン、Ｃ０（３５０ミリグラム）、Ｋ２ＣＯ３（３９０ミリグラム）およびｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ミリグラム）の混合物を、フラスコに一緒に入れ、そして、真空／Ｎ２のサイクルを３回行った。ＤＭＳＯ（１０ミリリットル）を加え、そして、懸濁液を１２０℃に加熱し、そして、５．５時間、撹拌した。次いで、反応物を冷却し、水で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、そして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で蒸発させ、褐色油として、粗生成物質を得た。
ＳＮＡＰ ５０グラムのシリカゲルカートリッジによって、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出して（１０／０で、２ＣＶ−１０／０から７／３で、８ＣＶ−７／３で、２ＣＶ）、無色の粘着性のゴムとして、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、中間体化合物Ｃ１（収率７３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３４８．３
ステップ２
ＴＦＡ（１ミリリットル）を、室温で、中間体化合物、Ｃ１（４８０ミリグラム）のジクロロメタン（３ミリリットル）溶液に加え、そして、得られた混合物を、６０分間、撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発させた。残渣を、２回、ジクロロメタン（１０ミリリットル）に溶解し、減圧下、溜去を繰り返し、そして、残渣を、ＭｅＯＨ（４ミリリットル）に溶解し、そして、予め、コンディショニングしたＳＣＸカートリッジ（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ＳＣＸ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）（５グラム）に付した。ＳＣＸは、メタノール、次いでアンモニアの２Ｍメタノール溶液で溶出した。塩基性画分を、減圧下で、蒸発させ、粘張の無色の油状物として、７−クロロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン、中間体化合物Ｃ２を、３３０ミリグラムを得た。（収率は定量的）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２４８．２
ステップ３
中間体化合物Ｃ２（３２５ミリグラム）、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（２９７ミリグラム）、ヨウ化カリウム（１０９ミリグラム）および炭酸カリウム（３６２ミリグラム）のＤＭＦ（４ミリリットル）の混合物を、一晩、室温で、撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ミリリットル）および半飽和ブライン（５０ミリリットル）の間で分配した。有機層を分離し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ ２５）を用い、クロマトして、シクロヘキサン中の混合物Ａの５０〜１００％の勾配で溶出し（Ａは、ＥｔＯＡｃ／メタノール（９７：３）である）、無色の粘着性ゴムとして、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛３−［４−（７−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝カルバメート、中間体化合物Ｃ３を４６５ミリグラム（収率９２％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４０５．４
ステップ４
ＴＦＡ（２ミリリットル）を、中間体化合物、Ｃ３（４６２ミリグラム）のジクロロメタン（６ミリリットル）溶液に、室温で、加え、そして、得られた混合物を、６０分間、撹拌した。揮発物を、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（１０ミリリットル）に溶解し、そして、減圧下、溜去する操作を２回繰り返した。そして、残渣を、ＭｅＯＨ（４ミリリットル）に溶解し、そして、予め、コンディショニングした（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）ＳＣＸカートリッジ（５グラム）に付した。ＳＣＸは、メタノール、および、次いで、アンモニアの２Ｍメタノール溶液で溶出した。塩基性画分を、減圧下で蒸発させて、黄色のゴム状物として、３−［４−（７−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−アミン、中間体化合物Ｃ４（３３６ミリグラム、収率９６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３０５．３
ステップ５
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５ミリリットル）のジクロロメタン（１０ミリリットル）溶液を、４−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｃ５（２．００グラム）およびトリエチルアミン（３．４４ミリリットル）のジクロロメタン（６０ミリリットル）の撹拌溶液に、−１０oＣで、滴下した。反応液を、−１０oＣで、２時間、撹拌し、次いで、０oＣに放温し、そして、シクロヘキサン／ジエチルエーテル（３：１、１００ミリリットル）で希釈した。混合物を、シリカゲルプラグ（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ｐｌｕｇ）で濾過し、さらに、シクロヘキサン／ジエチルエーテル（３：１）を用いて洗浄した。所望の生成物を含有する洗浄液を、減圧下で蒸発させ、褐色の固体として、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート、中間体化合物Ｃ６を、３．８０グラム（収率９７％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２９５．１
ステップ６
中間体化合物、Ｃ４（１１４ミリグラム）、トリエチルアミン（７０μＬ）および中間体化合物、Ｃ６（１００ミリグラム）のアセトニトリル（４ミリリットル）溶液を、１時間、７０℃に、加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、ジクロロメタン（１５ミリリットル）およびブライン／炭酸水素ナトリウムの混合物（１：１、１５ミリリットル）間に分配した。混合物を、疎水性フリット（相分離器）に通して濾過し、ジクロロメタン（１０ミリリットル）で洗浄した。有機層を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、シリカゲルクロマトに付し（２ ｘ ＳＮＡＰ １０、直列）、シクロヘキサン中のＡの１０−１００％勾配で溶出し（Ａは、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０：８０）である）、６３ミリグラムの、４−（｛３−［４−（７−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物５１）を、白色の泡状物として得た。
４−（｛３−［４−（７−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物５１）（６０ミリグラム）を、ジクロロメタン（３ミリリットル）に溶解し、そして、１ＭのＨＣｌのジエチルエーテル（０．３５ミリリットル）溶液で処理して、沈殿を引き起こした。得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を乾燥して、４−（｛３−［４−（７−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン塩酸塩を、オフホワイトの固体、６９ミリグラム（収率３５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４９．３
化合物４４、５２、５６、６６、６７、７２、８８、９１、９５、９８及び１０８は、それぞれ、以下の化合物を、ステップ１の１，７−ジクロロイソキノリン（Ｃ０）と置き換えることにより同様の方法で調製した。
化合物４４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝４．８，９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
化合物５１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
化合物５２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．３６（ｍ，６Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
化合物５６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．１７（ｍ，１３Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，２Ｈ）
化合物７２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，２Ｈ）
化合物７３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），３．７０−３．０５（ｍ，１０Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
化合物８８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０３−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
化合物９１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．２４（ｍ，８Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ）
化合物９５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２４（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）
化合物９８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．６９−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ）
化合物１０８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．９０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．０６−４．０６（ｍ，１２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８−８．０１（ｍ，８Ｈ），８．０３−８．１９（ｍ，２Ｈ），１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
化合物６２は、化合物４４と同様に調製したが、ステップ３において、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ブロモエチル）カルバメートを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４０１．３
化合物６２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）
化合物６９は、化合物４４と同様に調製したが、ステップ６において、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３９９．３
化合物６９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
化合物７９は、化合物４４と同様に調製したが、ステップ６において、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、２−オキソ−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４９．３
化合物７９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．０３（ｍ，２Ｈ）
化合物８０は、化合物４４と同様に調製したが、ステップ６において、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、２−オキソ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４３３．３
化合物８０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２４−２．０６（ｍ，２Ｈ）
化合物８６は、化合物４４と同様に調製したが、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートの代わりに、ステップ６で、２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４１９．４
化合物８６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，４Ｈ）
２−オキソ−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート、２−オキソ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートおよび２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンは、それぞれ、４−ヒドロキシ−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン、４−ヒドロキシ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オンおよび４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−オンを用いて、ステップ５の手順を用いて調製される。
化合物１２４の調製
４−（｛３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物４４）（１１０ミリグラム、０．２６５ミリモル、１当量）のＴＨＦ（５ミリリットル）溶液に、０℃で、ＣＨ３Ｉ（３３マイクロリットル、０．５３ミリモル、２当量）を添加した。
混合物の温度を、室温まで自然に上昇させ、次いで、２日間、７０℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、そして、粗生成物質を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、４−（イソキノリン−１−イル）−１−メチル−１−｛３−［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝ピペラジン−１−イウム イオダイド（化合物１２４）（５２ミリグラム、収率３２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４２９．２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．２０−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．５８（ｍ，１０Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０５（ｍ，２Ｈ）
化合物６４の調製
化合物６４は、ステップ６の２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートを、４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎ）−２−オン、中間体化合物Ｄ１と置換することにより、化合物４４と同様にして、以下に記載のように調製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４１６．３
化合物６４を調製するために使用される合成法
五塩化リン（２９３ミリグラム）を、室温で、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．３３５ミリリットル）中の４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサジン（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎ）−２−オン、中間体化合物Ｄ０（１００ミリグラム）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を、１１０oＣに加熱し、そして、４時間攪拌した。反応混合物を、冷却し、そして、減圧下で蒸発させた。次いで、３回、残渣をトルエンに溶解し、過剰のＰＯＣｌ３を除去するために、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカートリッジで、クロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃで溶出し、４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン、中間体化合物Ｄ１を１０８ミリグラム（収率９９％）得た。
化合物６４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）
化合物６１、６３、６５、６６、６７、７２、８８および１００の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物６１、６３、６５、６６、６７、７２、８８及び１００は、合成経路Ｅに従って、調製した。
化合物６１を調製するために使用される合成法
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート、中間体化合物Ｅ０（１．９グラム）を、メチルアミン（無水エタノール中３３％、２０ミリリットル）に溶解し、そして、４時間、４０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、残渣をジエチルエーテルに溶解し、そして、濾過した。濾液を、蒸発させ、無色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート、中間体化合物Ｅ１（１．１グラム、収率８９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２４４．３
ステップ２
中間体化合物Ｅ１（１．１グラム）、トリエチルアミン（０．６７４ミリリットル）および２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート（１．２グラム）（化合物５１の調製のステップ５に記載されているように調製した）のアセトニトリル（２０ミリリットル）溶液を、１時間、７０℃に加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、ジクロロメタンと、ブライン／炭酸水素ナトリウムの混合物（１：１）との間で分配した。混合物を、疎水性フリット（相分離器）で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ５０）のクロマトグラフィーで、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、中間体化合物Ｅ２（７００ミリグラム、収率４４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３８８．３
ステップ３
ＴＦＡ（２ミリリットル）を、室温で、中間体化合物Ｅ２（７００ミリグラム）のジクロロメタン（６ミリリットル）溶液に添加し、そして、得られた反応液を、２０分間撹拌した。残渣を、減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、そして、予め、コンディショニングした（preconditioned）ＳＣＸカートリッジに負荷した。ＳＣＸは、メタノール、次いで、アンモニアの２Ｍメタノール溶液で溶出した。塩基性画分を、減圧下で蒸発させ、４−｛［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝クロメン−２−オン、中間体化合物Ｅ３（４５６ミリグラム）（収率８８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２８８．３
ステップ４
中間体化合物Ｅ３（４０ミリグラム）、８−クロロ−１，７−ナフチリジン（１９ミリグラム）および炭酸カリウム（２３ミリグラム）のＤＭＳＯ（１ミリリットル）の混合物を、１１０℃で、一晩、撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ１０）のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ中のＡの０〜１００％の勾配で溶出し（ここで、Ａは、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０：９０）である。）、目的化合物である、４−（｛３−［４−（１，７−ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物６１）２０ミリグラムを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４１６．３
４−（｛３−［４−（１，７−ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オンを、ジクロロメタン（１．５ミリリットル）に溶解し、そして、１ＭのＨＣｌのジエチルエーテル溶液（０．１２ミリリットル）で処理し、沈殿を生じさせた。得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートした。固形物を乾燥し、４−（｛３−［４−（１，７−ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン塩酸塩を、黄色の固体として、１４．８ミリグラムを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４１６．３
化合物６１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
化合物６３、６５、６６、６７、７２、８８及び１００も、それぞれ、以下の化合物と、ステップ４の８−クロロ−１，７−ナフチリジンを置き換えることにより、同様の方法で調製した。
化合物６３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），３．４５−３．２２（ｍ，８Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，２Ｈ）
化合物６５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．１８（ｍ，８Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，２Ｈ）
化合物６６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．３４（ｍ，８Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，２Ｈ）
化合物６７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．２２（ｍ，９Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）
化合物７２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，２Ｈ）
化合物８８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０３−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１００：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．３１−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１００の製造に用いられる中間体Ｘ０である、１−クロロ−７−フルオロイソキノリン−２−イウム−２−オレートの合成を、以下に説明する。
３−クロロパーオキシ安息香酸（０．１０グラム）を、１−クロロ−７−フルオロイソキノリンＸ０（５０ミリグラム）の乾燥ジクロロメタン（１．５ミリリットル）溶液に添加した。混合物を、２日間、室温で、撹拌した。次いで、混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×）およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮し、粗１−クロロ−７−フルオロイソキノリン−２−イウム−２−オレートを、白色固体として得た（０．０４９グラム、収率８０％）を得た。この生成物は、さらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝１９８．０
化合物５４、５５、７７、７８および９９の調製
本明細書で、以下に記載されるように、化合物５４、５５、７７、７８及び９９は、合成経路Ｆに従って、調製した。
化合物５４および５５を調製するために使用される合成法
ステップ１
ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（５９７ミリグラム）を、１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン、中間体化合物Ｆ０（２００ミリグラム）（化合物４６の調製のステップ１に記載したように調製した）およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−オキソシクロブチル）カルバメート（１７４ミリグラム）のジクロロメタン（５ミリリットル）の撹拌溶液に、室温で、添加した。反応物を、室温で、２時間、撹拌した。反応物を、ジクロロメタン（１５ミリリットル）で希釈し、そして、水（２０ミリリットル）でクエンチした。混合物を、疎水性フリット（相分離器）で濾過し、そして、有機層を、食塩水と炭酸水素ナトリウム溶液（１：１、２０ミリリットル）の混合物で洗浄し、次いで疎水性フリット（相分離器）で濾過した。有機層を、減圧下で、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ ２５）のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中のＡの勾配で溶出して（Ａは、ＭｅＯＨ／酢酸エチル（３：９７）である）、シス−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［４−イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブチル｝カルバメートを、黄色のゴム状物として、８４ミリグラム（収率２３％）と、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［４−（イソキノリン−１−イルピペラジン−１−イル］シクロブチル｝カルバメート（中間体化合物、Ｆ１）１７５ミリグラム（収率４９％）を、白色の泡状物として得た。
両方ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３８３．３であった。
次の手順は、化合物５５を得るために、トランス中間体化合物Ｆ１を使用して行われた。同じ手順で、化合物５４を得るために、シス中間体化合物Ｆ１を使用して繰り返すことができる。
ステップ２
ＴＦＡ（１ミリリットル）を、室温で、トランス中間体化合物Ｆ１（１７５ミリグラム）のジクロロメタン（３ミリリットル）溶液に添加し、そして、得られた混合物を、６０分間、撹拌した。揮発物を、減圧下で、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（５ミリリットル）に、溶解し、そして、減圧下で蒸発させる操作を２回繰り返した。次いで、残渣を、ＭｅＯＨ（２ミリリットル）に溶解し、そして、予め、コンディショニングした（preconditioned）ＳＣＸカートリッジ（１グラム）に付した。ＳＣＸを、ＭｅＯＨで、次いで、メタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液で溶出した。塩基性画分を、減圧下で蒸発させ、無色粘着性油状物として、トランス−３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブタンアミン、中間体化合物Ｆ２を、１２７ミリグラム（収率９８％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２８３．２
ステップ３
トランス中間体化合物、Ｆ２（１２０ミリグラム）、トリエチルアミン（８１μＬ）および２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート（１１４ミリグラム）（化合物５１の調製のステップ５に記載されているように、調製した）のアセトニトリル（４ミリリットル）溶液を、１時間、７０℃で、加熱した。反応混合物を、冷却し、そして、濾過し、アセトニトリル（２×１ミリリットル）で、固体を、洗浄した。固体を、さらに、シリカゲルのクロマトグラフィー（２ ｘ ＳＮＡＰ １０、直列）により、ジクロロメタン中の１〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出して更に精製して、トランス−４−（｛３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブチル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物５５）を、白色の泡状物として、１４８ミリグラム（収率７９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４２７．４
トランス−４−（｛３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブチル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オンを、ジクロロメタン（５ミリリットル）およびメタノールの最小量に溶解し、ジエチルエーテル（０．８７ミリリットル）中の１Ｍ ＨＣｌ溶液で処理し、沈殿を引き起こした。得られた混合物を、減圧下で、蒸発させ、そして、残渣を、ジエチルエーテルで、トリチュレートした。固体を乾燥し、トランス−４−（｛３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブチル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン塩酸塩を、１５２ミリグラム（収率７９％）、白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４２７．４
化合物５５
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２７（ｍ，２Ｈ），１１．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
化合物５４
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４２７．４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２７（ｍ，２Ｈ），１１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
化合物９９は、ステップ１の１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリンを、７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリンと置き換えることにより、同様の方法で調製した（収率５０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４０１．３
化合物９９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，２Ｈ）
化合物７７及び７８の調製
化合物７７及び７８は、ステップ１で、以下の式（ＩＩ）を有するｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−オキソシクロオエンチル）カルバメート（Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ Ｎ−（３−ｏｘｏｃｙｃｌｏｏｅｎｔｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−オキソシクロブチル）カルバメートの代わりに使用して、化合物５５及び５４の同様の方法で調製した。
両方の化合物は、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４１．４．を有した。
化合物７７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ）
化合物７８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ）
次のように、式（ｉｉ）の、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−オキソシクロオエンチル）カルバメート（Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ Ｎ−（３−ｏｘｏｃｙｃｌｏｏｅｎｔｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）を調製した。
ステップ１ａ
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（２．５３グラム）を、０℃で、式（ｉ）のｔｅｒｔ−ブチル （３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（１グラム）のジクロロメタン（２６ミリリットル）溶液に、少量ずつ、加えた。添加完了後、反応混合物を、０℃で、１時間、撹拌し、次いで、室温まで放温して、そして、１８時間、撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液の、５０／５０でクエンチした。水層を、ジクロロメタンで、３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ｃＨｅｘから、ｃＨｅｘ／酢酸エチル（１：１）で溶出して、精製し、式（ｉｉ）の中間体化合物である、ｔｅｒｔ−ブチル （３−オキソシクロペンチル）カルバメートを、９８０ミリグラム得た。（収率９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２００．１
化合物５９、９３、９４、１０２、１０３、１０４、１０６の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物５９、９３、９４、１０２、１０３、１０４、１０６は、合成経路Ｇに従って、調製した。
化合物５９を調製するために使用される合成法
ステップ１
１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン、中間体化合物Ｇ０（１５０ミリグラム）（化合物６１の調製のステップ１に記載されたように調製した）および２−（オキシラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１３６ミリグラム）のアセトニトリル（３ミリリットル）の混合物を、２日間、６０℃で、振盪しながら加熱した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ ２５）のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中、５０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、２−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、中間体化合物Ｇ１を、白色の粘着性の泡状物として、２０３ミリグラム（収率７３％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４１７．３
ステップ２
中間体化合物、Ｇ１（２０２ミリグラム）を、メチルアミンのエタノール溶液（５ミリリットル、ＥｔＯＨ中３３％溶液）に溶解し、そして、２時間、５０℃に加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１、〜１０ミリリットル）でトリチュレートした。混合物を濾過し、同じ溶媒混合物の少量で、固体を洗浄した。残渣を、ＳＣＸカートリッジ（１グラム）に付し、ＭｅＯＨで、次いで、２ＭのアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性画分を集め、１−アミノ−３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オール、中間体化合物Ｇ２を、無色の粘着性ゴム状物として、１２５ミリグラムを得た（収率９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２８７．２
ステップ３
中間体化合物、Ｇ２（１２３ミリグラム）、トリエチルアミン（８２μＬ）および２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル−トリフルオロメタンスルホネート（１１５ミリグラム）（化合物２７の調製のステップ１に記載されたように調製した）のアセトニトリル（４ミリリットル）溶液を、１時間、６０℃に、加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、ジクロロメタン（２０ミリリットル）およびブライン／炭酸水素ナトリウムの混合物（１：１、２０ミリリットル）との間で分配した。混合物を、疎水性フリット（相分離器）に通して濾過し、ジクロロメタン（１０ミリリットル）で洗浄した。有機層を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ ２５）のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出し、所望の生成物、４−（｛２−ヒドロキシ−３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物５９）のラセミ混合物を、無色泡状物として、１１３ミリグラムを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４３１．３
化合物５９を、ジクロロメタン（３ミリリットル）およびメタノールの最小量に溶解し、そして、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル（０．６６ミリリットル）溶液で処理し、沈殿を引き起こした。得られた混合物を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を乾燥し、４−（｛２−ヒドロキシ−３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン塩酸塩を、オフホワイトの固体として、１１７ミリグラム（収率６０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４３１．３
化合物５９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８−８．０４（ｍ，３Ｈ），８．０３−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８２−３．４２（ｍ，７Ｈ），３．４０−３．１７（ｍ，３Ｈ）
化合物９３および９４、すなわち、化合物５９のＲおよびＳ立体異性体は、キラル分取ＨＰＬＣ−ＭＳを用いて分離した。双方は、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４３１．３．を有する。
化合物９３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５ （ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．３１（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，１Ｈ）
化合物９４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．５２−３．１６（ｍ，８Ｈ）
化合物１０２および１０３は、ステップ１の１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリンを、７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリンと置き換えて、同様の方法で調製した。双方は、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４９．１を有する。
化合物１０２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．６５−３．１７（ｍ，１５Ｈ）
化合物１０３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝ １０．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．５１−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．１９（ｍ，８Ｈ）
化合物１０４および１０６は、ステップ３の２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル−トリフルオロメタンスルホネートを、化合物６４の調製で記載されたように調製された、４−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オンと置き換えて、化合物１０３および１０２と同様の方法で調製した。両方とも、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４５０．３を有する。
化合物１０４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．３１（ｍ，１３Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，１Ｈ）
化合物１０６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物９０の調製
合成経路Ｉに従って、本明細書で以下に記載されるように、化合物９０を調製した。
ステップ１
１−クロロイソキノリン、中間体化合物Ｉ０（９０５ミリグラム）を、アセトニトリル（７２ミリリットル）に溶解した。炭酸カリウム（７９６ミリグラム）、次いで、ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩（１．８グラム）を加えた。混合物を、７日間、１００℃で撹拌した。ＤＣＭを加え、そして、混合物を、水で洗浄した。有機層を、分離し、乾燥させ、そして、真空下、蒸発させた。粗製物質を、シリカゲルカラムにより、ｃＨｅｘ／酢酸エチル３：７から、酢酸エチル／メタノール９：１で溶出して精製し、メチル ４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート、中間体化合物ｌ１を５７０ミリグラム得た（収率３８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２７２．２
ステップ２
中間体化合物ｌ１（５７０ミリグラム）、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（４７５ミリグラム）、ヨウ化カリウム（１７４ミリグラム）および炭酸カリウム（５７９ミリグラム）のＤＭＦ（２０ミリリットル）混合物を、６０℃で、一晩、攪拌した。
反応物を、ＥｔＯＡｃと半飽和食塩水（ｓｅｍｉ−ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｂｒｉｎｅ）の間で分配した。有機層を、分離し、次いで、半飽和食塩水（ｓｅｍｉ−ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｂｒｉｎｅ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ ５０）のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中の３０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、メチル １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキシラート、中間体化合物ｌ２を４７０ミリグラム（収率５２％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４２９．４
ステップ３
中間体化合物、ｌ２（２００ミリグラム）を、ＴＨＦ（２ミリリットル）に溶解し、混合物を、０℃に冷却し、そして、２Ｍの水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（０．２５９ミリリットル）を、Ｎ２雰囲気下で、滴下した。混合物を、室温で、７時間撹拌し、０℃に冷却し、そして、水でクエンチした。酢酸エチルを加え、そして、有機層を、ブラインで洗浄した。溶媒を、真空で蒸発させ、粗物質を得、シリカゲルカラム（ＮＨ）により、シクロヘキサンから酢酸エチルで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝カルバメート、中間体化合物ｌ３（収率５４％）の１０２ミリグラムを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４０１．４
ステップ４
中間体化合物、ｌ３（１００ミリグラム）を、ＤＣＭ（５ミリリットル）に溶解し、０℃に冷却し、および、ＴＦＡ（１ミリリットル）を滴下した。混合物を、室温で、２時間撹拌した。溶媒を、真空下、除去し、そして、粗生成物を、ＳＣＸカラムにより精製し、１−（３−アミノプロピル）−４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、中間体化合物ｌ４を、７０ミリグラム（収率９３％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３０１．３
ステップ５
中間体化合物、ｌ４（７０ミリグラム）、トリエチルアミン（０．７２６ミリリットル）および２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート（６２ミリグラム）のアセトニトリル（２ミリリットル）溶液を、１時間、７０℃に加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＮＨ）により、シクロヘキサンから酢酸エチルで溶出し、精製して、所望の生成物、４−（｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物９０）４０ミリグラムを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４５．４
この生成物は、ＤＣＭに溶解し、０oＣに冷却し、そして、１ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ（３当量）を加えた。３０分後、溶液を真空で蒸発させ、そして、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、４−（｛３−［２−（ヒドロキシメチル）−４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン塩酸塩を２８ミリグラム得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４５．４
化合物９０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，２Ｈ）
化合物１０５の調製
化合物１０５は、合成経路Ｌに従って、以下のように調製した。
ステップ１
３−クロロペルオキシ安息香酸（２６ミリグラム）を、４−（｛３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）クロメン−２−オン、Ｌ０（化合物６７）（６０ミリグラム）の乾燥ジクロロメタン（３ミリリットル）溶液に、０℃で加えた。混合物を０℃で攪拌した。次いで、混合物を、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×）およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空で濃縮した。残渣（５９ミリグラム）を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＳＩＬ １０グラム ＳＮＡＰカートリッジ、溶離液Ａ：ジクロロメタン、溶離液Ｂ：ジクロロメタン／メタノール８０／２０、勾配Ａ／Ｂは、９０／１０から０／１００（１５ＣＶにおいて）、そして、０／１００（５ＣＶ）、フラクションサイズ ９ミリリットル）で精製し、所望の生成物、４−（｛３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−１−オキシドピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物１０５）０．０５４グラムを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４９．３
この化合物（２９．５ミリグラム）を、ジクロロメタンに溶解し、そして、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ溶液（０．１４ミリリットル、２当量）を室温で添加した。このようにして得られた混合物を、窒素下で濃縮し、そして、残渣を、ジエチルエーテル（２×）でトリチュレートして、４−（｛３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−１−オキシドピペラジン（ｏｘｉｄｏｐｉｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン塩酸塩を、黄色の固体（０．０２８グラム、収率５２％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４９．３
化合物１０５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１８−３．７３（ｍ，８Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１０９の調製
合成経路Ｍに従って、本明細書で以下に記載されるように、化合物１０９を調製した。
ステップ１
１−クロロイソキノリン、中間体化合物、Ｍ０（２．２グラム）およびＮ−ＢＯＣ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸 ピナコール エステル（４グラム）を充填したフラスコを、窒素下に置いた。ＤＭＥ（８０ミリリットル）およびエタノール（２４ミリリットル）を、溶液を与えるように添加した。リン酸二水素カリウム（１．２グラム）およびリン酸３カリウム（１．９ミリグラム）の水（４０ミリリットル）溶液を加えた。混合物を、ＰｄＣｌ２（ｄｂｐｆ）（５４８ミリグラム）の添加前に、真空／Ｎ２サイクルを何回か繰り返して、脱酸素化した。得られた反応混合物を、そして、６０℃で、一晩、撹拌した。反応混合物を、揮発性物質を除去するために、部分的に、減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、さらに、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ １００）のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中の２０〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（イソキノリン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート、中間体化合物Ｍ１を２．８グラム（収率６７％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３１１．５
ステップ２
中間体化合物、Ｍ１（２．８グラム）のＥｔＯＨ（９０ミリリットル）溶液に、ギ酸アンモニウム（３．９グラム）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６４４ミリグラム）を、室温で加えた。混合物を、８０℃に加熱し、そして、その温度で、１時間、撹拌し続け、次いで、室温まで冷却し、そして、セライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を、減圧下、除去した。残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ １００）のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中の１０〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（イソキノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、中間体化合物Ｍ２、の１．６６グラムを得た（収率５９％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３１３．３
ステップ３
ＴＦＡ（２ミリリットル）を、室温で、中間体化合物Ｍ２（６５８ミリグラム）のジクロロメタン（６ミリリットル）溶液に加え、そして、得られた混合物を、２０分間撹拌した。残渣を、減圧下で蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、そして、予め、コンディショニングした（preconditioned）ＳＣＸカートリッジに付した。ＳＣＸを、ＭｅＯＨで溶出し、次いで、アンモニアの２Ｍメタノール溶液で溶出した。塩基性画分を、減圧下で蒸発させ、１−（ピペリジン−４−イル）イソキノリン、中間体化合物Ｍ３、を（４４７ミリグラム、収率は定量的）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２１３．２
ステップ４
中間体化合物Ｍ３（４４７ミリグラム）、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（４７６ミリグラム）、ヨウ化カリウム（１７４ミリグラム）および炭酸カリウム（５８０ミリグラム）のＤＭＦ（１０ミリリットル）混合物を、一晩、室温で、撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと半飽和ブラインとの間で分配した。有機層を分離し、次いで、半飽和ブラインおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ ２５）のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ中、３０〜１００パーセントのＡ（Ａは、ＭｅＯＨ／酢酸エチル（２０：８０）である）の勾配で溶出すると、ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバメート、中間体化合物Ｍ４を６６５ミリグラム（収率８５％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３７０．４
ステップ５
中間体化合物Ｍ４（６６５ミリグラム）を、ＤＣＭ（１００ミリリットル）に溶解し、そして、０℃に冷却した。ＴＦＡ（１８ミリリットル）を加え、そして、反応物を、室温で、一晩撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、そして、残渣を、５グラムＳＣＸに付し、そして、ＭｅＯＨ／１ＭのＮＨ３のＭｅＯＨで溶出した。ＭｅＯＨの画分を、５グラムＳＣＸに再度、付し、そして、ＭｅＯＨ／１ＭのＮＨ３のＭｅＯＨで溶出した。ＮＨ３の画分を合わせて、淡黄色油として、３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−アミン、中間体化合物Ｍ５（４１０ミリグラム）を得た（収率８５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２７０．４
ステップ６
中間体化合物Ｍ５（１６７ミリグラム）、ＴＥＡ（１３０μＬ）及び４−クロロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１００ミリグラム）のアセトニトリル（５ミリリットル）溶液を、室温で、２時間、攪拌した。この溶液を、４０℃に加熱し、１．５時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、そして、一晩、撹拌した。翌日、溶液を、６０℃に加熱し、そして、２時間、撹拌し、次いで反応を停止した。反応液を濃縮し、そして、残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、濃縮し、黄色の泡状物として、粗生成物（２３７ミリグラム）を得た。そのような粗生成物は、２５グラムのシリカゲルカートリッジにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／０から９／１）の混合物で溶出して、精製し、所望の生成物、４−（｛３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オンを、白色の泡状物として、１１０ミリグラム（化合物１０９）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４１４．４
化合物１０９の８３ミリグラムを、ＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、その後、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ（０．６ミリモル、６００μＬ）を添加した。１５分後、溶液を、Ｎ２で蒸発させ、そして、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、４−（｛３−［４−（イソキノリン−１−イル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン塩酸塩を、明黄色の固体として、得た（１２３ミリグラム、収率４４％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４１４．４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９２−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２７−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），８．５４−８．７２（ｍ，２Ｈ）
化合物１２５、１２６および１２７の調製
化合物１２５、１２６および１２７は、合成経路Ｎに従って、以下のように調製した。
化合物１２５を調製するために使用される合成法
ステップ１
ピロリジン（２２ミリリットル）を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、中間体化合物、Ｎ０（１０グラム）のトルエン（１２０ミリリットル）溶液に添加した。混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置（浴温１２０〜１３０℃）で、加熱還流した。水の化学量論的な量の形成が観察されたので、１時間３０分後、反応が完了した。次いで、混合物を、真空中で濃縮し、１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン、中間体化合物Ｎ１（１７．５グラム）を褐色の油状物として得た。化合物は、さらに精製することなく、次の合成に使用された。
ステップ２
中間体化合物、Ｎ１（９．１６グラム）の１，４−ジオキサン（６０ミリリットル）溶液に、０℃で、無水酢酸（１２．４ミリリットル）を加え、そして、得られた混合物を、窒素気流下、一晩、室温で、撹拌した。水（１５ミリリットル）を加え、得られた混合物を、１時間、還流させた。次いで、室温まで冷却し、そして、真空下、濃縮した。水（６０ミリリットル）を加え、そして、水層を、ＥｔＯＡｃ（６０ミリリットル）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、５％ｗ／ｗの塩酸水溶液（６０ミリリットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮し、粗製物質７．６グラムを得た。この粗生成物質を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ ３４０グラム ＳＮＡＰカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチルを、１０ＣＶで、９０／１０から２０／８０に勾配。フラクションサイズ １００ミリリットル）により精製し、２−アセチルオキサン−４−オン、中間体化合物Ｎ２（１．３４グラム、収率１６％）を、無色の油状物として、得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝１４３．０
ステップ３
ＴＨＦ中の（４７ミリリットル）、中間体化合物Ｎ２（１．３４グラム）を、−７８℃に冷却し、そして、ＬｉＨＭＤＳ（２８．２ミリリットル）を滴下した。同温度で、１時間、撹拌した後、ジメチルカーボネートを添加した。得られた混合物を、−１０℃にゆっくり温め、そして、この温度で撹拌した。５時間後、反応混合物を、０℃で、１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｐＨ６にした。酢酸エチルを加え、そして、有機層を分離した。水層を、酢酸エチルで再び抽出した。混合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、真空下、蒸発させ、粗メチル ３−オキソ−３−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパノエート、中間体化合物Ｎ３、の１．７グラムを得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝１８３．１
ステップ４
中間体化合物Ｎ３（１．７グラム）をトルエンに溶解した。ＤＢＵ（１．４ミリリットル）を添加し、そして、混合物を、還流下に、撹拌した。反応物を、０℃に冷却し、そして、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、そして、有機層を分離した。水層を、酢酸エチルで、再び抽出した。混合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空下、蒸発させ、粗製物質１．２グラムを得た。粗生成物質を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ ５０グラム ＳＮＡＰ カートリッジ、溶離液Ａ：ジクロロメタン、溶離液Ｂ：ジクロロメタン／メタノール９／１、勾配Ａ／Ｂ：１０ＣＶで ７０／３０から０／１００、フラクションサイズ ９ミリリットル）で精製し、４−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラン−２−オン、中間体化合物Ｎ４、を黄色の泡状物（５５３ミリグラム、収率３５％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝１６９．０
ステップ５
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６６４ミリリットル）のジクロロメタン（５ミリリットル）溶液を、中間体化合物Ｎ４（５５３ミリグラム）およびトリエチルアミン（０．９１５ミリリットル）のジクロロメタン（１０ミリリットル）の撹拌溶液に、−１０℃で、滴下した。反応物を、１時間、−１０℃で撹拌し、次いで、０℃に放温し、そして、シクロヘキサン／ジエチルエーテル（３：１、６０ミリリットル）で希釈した。混合物を、さらにシクロヘキサン／ジエチルエーテル（３：１）を用いて、シリカゲルプラグで濾過洗浄した。所望の生成物を含有する洗浄液を、減圧下で蒸発させ、２−オキソ−２，５，７，８−テトラヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート、中間体化合物Ｎ５を、黄色の油状物として、４２５ミリグラム得た（収率４３％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３０１．１
ステップ６
３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−アミン（化合物６７の合成における中間体化合物Ｃ４）（１６４ミリグラム）、トリエチルアミン（０．１４５ミリリットル）および中間体化合物Ｎ５（１５０ミリグラム）のアセトニトリル（４ミリリットル）溶液を、室温で、２時間撹拌した。ＤＣＭを加え、そして、有機層をブラインで洗浄した。溶媒を、真空で除去し、粗製物質１３０ミリグラムを得た。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに付し、酢酸エチルから、酢酸エチル／メタノール８：２、次いで、ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール９：１で溶出して精製し、所望の生成物、４−（｛３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−７，８−ジヒドロ−２Ｈ、５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピラン−２−オン（化合物１２５）を、５８ミリグラムを得た（収率２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４３９．３
化合物１２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．２８（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ）
この生成物を、ＤＣＭに溶解させ、０℃にして、そして、２ＮのＨＣｌのジエチルエーテル（３当量）を加えた。１０分後、溶媒を、真空で蒸発させ、そして、固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、４−（｛３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−７，８−ジヒドロ−２Ｈ、５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピラン−２−オン塩酸塩２０ミリグラム（収率７．５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４３９．３
化合物１２６および１２７は、それぞれ、ステップ１のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｎ０）を、次の化合物に置き換えることにより同様の方法で調製した。
化合物１２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３１（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９０（ｍ，２Ｈ）
化合物１２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１３１の調製
化合物１３１は、合成経路Ｏに従って、以下のように調製した。
ステップ１
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、中間体化合物Ｏａ（７２３ミリグ
ラム）、７−フルオロ−１−ヨードイソキノリン、中間体化合物Ｏｂ（１．１５グラム）、および炭酸カリウム（８７２ミリグラム）のＤＭＳＯ（１３ミリリットル）の混合物を、１１０℃で、一晩、撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、減圧下で蒸発させ、１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−７−フルオロイソキノリン、中間体化合物Ｏ１を、黄色の油状物として、１．３グラムを得た（収率９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２８９．１
ステップ２
１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−７−フルオロイソキノリン、中間体化合物Ｏ１（１．１グラム）のＴＨＦ（３ミリリットル）溶液に、２ＮのＨＣｌ（５ミリリットル）を、室温で、加え、そして、一晩撹拌した。得られた赤色溶液を、次いで、８時間、６０℃に加熱し、そして、室温で、一晩おいた。反応混合物を、１０％のＮａＯＨ溶液でアルカリ性にし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムから、クロロホルム／メタノール（９９：１）で、溶出し、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−オン、中間体化合物Ｏ２を得た（収率７８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２４５．１
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］エチル｝カルバメート、中間体化合物Ｏ３は、化合物５１の調製のステップ６に記載されているように、ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノエチル）カルバメートおよび６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートを出発物質として用いて、調製した（収率５０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３２３．１
ステップ４
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｏ４は、化合物５１の調製のステップ４に記載されているように、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−（［６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］エチル｝カルバメートを、試薬として用いて、調製した（収率９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２２３．１
ステップ５
４−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｏ４（３００ミリグラム）のクロロホルム（３５ミリリットル）の懸濁液に、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−オン Ｏ２（２１３ミリグラム）のＣＨＣｌ３（１５ミリリットル）溶液を、室温で、加えた。酢酸２滴と、１０分後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１０ミリグラム）を混合物に添加した。これを、室温で、２日間、撹拌した。懸濁液を、ＤＣＭで希釈し、そして、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、そして、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムから、クロロホルム／メタノール（９：１）で溶出すると、６−フルオロ−４−［（２−｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物１３１）（３５ミリグラム、収率１０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４５１．１９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） d ＝ ８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，８．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝３．０，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄｑ，Ｊ＝３．４，１１．３Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１３４の調製
化合物１３４は、合成経路Ｐに従って、以下のように調製した。
ステップ１
４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｐ０（３００ミリグラム）を、Ｎ２下で、乾燥ＴＨＦ（４ミリリットル）に溶解し、そして、−３０℃で、冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８７ミリリットル）の１Ｍ溶液を滴下し、そして、赤色溶液を、−３０℃で、３０分間撹拌した。温度は、−７８℃に下げ、そして、クロロプロピオニル クロリド（０．３５ミリリットル）を滴下した。温度は、室温まで放置した。２時間後、反応液をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、そして、有機層を真空で、蒸発させた。残留粗物質を、ペンタン／エチルエーテル混合物で、トリチュレートし、４−（４−クロロ−２−オキソブチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｐ１（２００ミリグラム）を得、さらに精製することなしに、次の反応に使用された。
ステップ２
４−（４−クロロ−２−オキソブチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｐ１（２００ミリグラム）および７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン、中間体化合物Ｐａ（１８４ミリグラム）を、乾燥アセトニトリル（１０ミリリットル）に溶かした。炭酸カリウム（３３０ミリグラム）を加え、そして、混合物を、１時間、４５℃で撹拌した。冷却後、無機塩を濾去し、そして、濾液を真空で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤ｃＨｅｘ：酢酸エチル：メタノール＝６：３：１）で、予備的に精製し、４−｛４−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソブチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｐ２（１３５ミリグラム）を、淡黄色粉末として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４６．４
ステップ３
４−｛４−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソブチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｐ２（５０ミリグラム）のＭｅＯＨ（４ミリリットル）の溶液に、ＮａＢＨ４（９ミリグラム）を加え、そして、混合物を、室温で、一晩撹拌した。揮発性物質を、真空で、蒸発させ、そして、粗生成物を、Ｃ−１８逆相クロマトグラフィーにより、溶離液として、水／ＭｅＣＮ＋１％ＨＣＯＯＨの混合物を使用して、精製し、４−｛４−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブチル｝−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物１３４）（２６ミリグラム、収率３７％）を、ギ酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４８．４
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．８２（ｍ，６Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，３．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．８５−４．０３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
化合物１４３の調製
化合物１４３は、合成経路Ｑに従って、以下のように調製した。
ステップ１
４−アミノ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｑ０（１００ミリグラム）のイソプロピルアルコール（６ミリリットル）の懸濁液に、亜鉛粉末（１．２グラム）および３ＭのＨＣｌ水溶液（６．４ミリリットル）を加えた。混合物を、４０分間、室温で、撹拌し、次いで、それを、炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。生成物を、Ｅｔ２Ｏで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させ、純粋な、３，４−ジアミノ−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｑ１の５５ミリグラムを回収し、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝１７７．１
ステップ２
７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン、中間体化合物のＱａ（４００ミリグラム）を、乾燥メタノール（２０ミリリットル）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ミリリットル）、次いで、アクリル酸メチル（０．３５６ミリリットル）を加えた。混合物を、１時間、６０〜７０℃で撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中、２０〜８０％の酢酸エチルの勾配）により単離し、メチル ３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート、中間体化合物Ｑ２（４１０ミリグラム、収率７５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３１８．３
ステップ３
メチル ３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート、中間体化合物Ｑ２（３００ミリグラム）を、ＴＨＦ／水（１：１）に溶解し、そして、ＬｉＯＨ（６８ミリグラム）を加えた。混合物を、室温で、２時間、撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ中の３ＭのＴＥＡ溶液で、所望の生成物を溶出）によって精製し、３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、中間体化合物Ｑ３を、（３３０ミリグラム、収率６５％）を、トリエチルアミン塩として、得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３０４．２
ステップ４
３，４−ジアミノ−２Ｈ−クロメン−２−オン、中間体化合物Ｑ１（５０ミリグラム）および３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、トリエチルアミン塩としての中間体化合物Ｑ３（５０ミリグラム）を、ポリリン酸（１．５ミリリットル）に懸濁し、そして、混合物を、４時間、１４０℃で加熱した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、生成物は、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ｃＨｅｘ／酢酸エチル／メタノール（６：３：１）の混合物を、溶離液として使用して精製した。回収された化合物３０ミリグラムを、ＤＣＭ（１ミリリットル）に溶解し、そして、Ｅｔ２Ｏ（１ミリリットル）中の１Ｍ ＨＣｌの過剰量で処理した。濁った混合物を、濃縮し、そして、１時間、オーブン（５０℃）で乾燥させ、２−｛２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝クロメノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物１４３）を、塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４４．４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１４４の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１４４を調製した。
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
１−クロロ−７−フルオロイソキノリン（２．６グラム、１４ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（５．２グラム、２８ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ミリリットル）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．９グラム、２１ミリモル）を、室温で、添加した。得られた混合物を、一晩、１２０oＣに、加熱した。ＵＰＬＣチェックが、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、室温まで放冷し、そして、ＥｔＯＡｃ（３００ミリリットル）および水（３００ミリリットル）の間で分配した。有機層を分離し、１Ｍクエン酸溶液（１００ミリリットル）およびブライン（７０ミリリットル）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で、蒸発させ、そして、得られた残渣を、シリカゲル（ＳＮＡＰ １００、Ｃｙから、Ｃｙ／酢酸エチル８：２）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（４．３グラム、１３ミリモル、収率９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３３２．３
ステップ２
７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリンの合成：
ＴＦＡ（１０ミリリットル）を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．３グラム、１３ミリモル）のジクロロメタン（３０ミリリットル）溶液に添加し、そして、得られた混合物を、室温で、一晩、撹拌した。ＵＰＬＣチェックが、反応が完了したことを示した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン（２０ミリリットル）に溶解し、そして、減圧下で蒸発させることを、２回行った。得られた残渣を、ＭｅＯＨに溶解し、そして、次いで、予め、コンディショニングした（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）ＳＣＸカートリッジ（５０グラム）に負荷した。ＳＣＸは、メタノール、そして次いで、アンモニアの２Ｍメタノール溶液で溶出した。最後に、塩基性の画分を、減圧下で蒸発させ、７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリンを、黄色の粘着性ゴム状物として、３．１グラム（収率は定量的）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２３２．２
ステップ３
４−（４−クロロ−２−オキソブチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの合成：
４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（２００ミリグラム、１．２５ミリモル）を、Ｎ２下で、乾燥ＴＨＦ（４ミリリットル）に溶解し、そして、−３０℃で冷却した。ＬｉＨＤＭＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．２５ミリリットル、１．２５ミリモル）を滴下し、そして、赤色溶液を、−３０℃で、３０分間撹拌した。次いで、温度を−７８℃に下げ、そして、クロロプロピオニル クロリド（０．２４ミリリットル、２．５ミリモル）を滴下した。反応混合物を、室温まで放冷させ、次いで、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機層を、真空中で蒸発させ、そして、残留粗物質を、ペンタン／ジエチルエーテル混合物で処理し、４−（４−クロロ−２−オキソブチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを２７０ミリグラム（１．１ミリモル、収率８８％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２５１．２
ステップ４
４−｛４−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソブチル｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの合成：
４−（４−クロロ−２−オキソブチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（２７０ミリグラム、１．１ミリモル）および７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン（２４４ミリグラム、１．１ミリモル）を、乾燥ＭｅＣＮ（１０ミリリットル）に溶解した。炭酸カリウム（４３４ミリグラム、２．４ミリモル）を添加し、そして、混合物を、１時間、４５℃で撹拌した。冷却後、無機塩を濾去し、そして、濾液を、真空で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製（Ｃｙ：酢酸エチル：メタノール６：３：１）し、４−｛４−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソブチル｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを、淡黄色粉末として、１８８ミリグラム（０．４２ミリモル、３８％収率）（収率３９％）を回収した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４６．４
ステップ５
４−｛４−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブチル｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物１４４）の合成：
４−｛４−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソブチル｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（８０ミリグラム、０．１８ミリモル）を、乾燥ＴＨＦに溶解させ、２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（０．９ミリリットル、１．８ミリモル）、次いで、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（２１２μＬ、０．７２ミリモル）を加えた。反応混合物を、３時間、密封バイアル中で、５０℃に加熱し、次いで、一晩、室温に達するまで放置した。揮発物を真空で蒸発させ、残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、そして、氷浴中で冷却した。ＮａＢＨ４（１２７ミリグラム）を素早く加えた。１０分後、ｐＨが４に達するように、反応を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌでクエンチし、溶媒を真空で蒸発させ、そして、粗物質を、塩基性条件下で、分取ＨＰＬＣにより精製し、４−｛４−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシブチル｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを２５ミリグラム（収率３１％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４７．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７−１．８８（ｍ，２Ｈ）２．５０（ｄｔ，Ｊ＝３．７０，１．７９Ｈｚ，７Ｈ）３．０９−３．９５（ｍ，６Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．７６（ｍ，３Ｈ）７．９７−８．０４（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１４５の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１４５を調製した。
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成：
中間体の、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートは、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１４４を参照）の合成に関して記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルカルバメートを使用して、調製した。収率７１％。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３４６．５
ステップ２
１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミンの合成：
中間体、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミンは、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートを使用して、７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン（化合物１４４を参照）の合成に関して記載された手順に従って、調製した。収率は、定量的であった。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２４６．３
ステップ３
エチル ４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成：
４−クロロ−３−ホルミルクマリン（ｆｏｒｍｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ）（０．５グラム、２．４ミリモル）およびエチル グリシネート塩酸塩（３５３ミリグラム、２．５ミリモル）を無水エタノールに懸濁させた。混合物を、０℃に冷却し、次いで、ＴＥＡ（１．１ミリリットル、７．２ミリモル）を添加した。混合物を、０℃で、２時間、撹拌し、次いで、１２時間、８０℃で、加熱した。粗混合物を、Ｃ−１８ カートリッジに付して、１００／０から０／１００で、水／ＭｅＣＮ（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）で溶離し、エチル ４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（４００ミリグラム、１．５ミリモル、６４％収率）を回収した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２５８．２
ステップ４
２−（ヒドロキシメチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの合成：
エチル ４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１７０ミリグラム、０．６６ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（６ミリリットル）に溶解した。１ＭのＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１．３３ミリリットル、１．３３ミリモル）を、０℃で、滴下した。溶液を、０℃で、４時間、撹拌し、次いで、硫酸ナトリウム＊１０Ｈ２Ｏを添加することにより、クエンチした。無機塩を濾過し、そして、溶媒を蒸発させた。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ：酢酸エチル：メタノール ６：３：１）により精製し、２−（ヒドロキシメチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（８０ミリグラム、０．３７ミリモル、収率５６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２１６．２
ステップ５
４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒドの合成：
２−（ヒドロキシメチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（８０ミリグラム、０．３７ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（１５ミリリットル）に懸濁し、そして、デス-マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１００ミリグラム、０．４４ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温で、４５分間撹拌し、次いで、懸濁液を、ＤＣＭおよび、飽和炭酸水素ナトリウム／１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ １：１の水溶液の間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させ、４０ミリグラム（０．１９ミリモル、収率５１％）の４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルバアルデヒドを回収し、さらに精製することなく、次のステップに進めた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２１４．２
ステップ６
２−（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物１４５）：
４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒド（４０ミリグラム、０．１９ミリモル）の乾燥ＭｅＣＮ（４０ミリリットル）の懸濁液に、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミン（６０ミリグラム、０．２４ミリモル）、次いで、酢酸３滴を加えた。濁った混合物を、室温で、１時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ミリグラム、０．４７ミリモル）を、一度に、加えた。不均一混合物を、一晩、撹拌し、次いで、揮発性物質を、真空で蒸発させた。残渣を、Ｃ−１８の逆相カラムに付し、水／メタノール＋１％ＨＣＯＯＨ（９５／５から７０／３０）で溶出し、３２ミリグラム（０．０６６ミリモル、収率３４％率）の２−（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンを、ギ酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４３．４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ １．９９（ｑｄ，Ｊ＝１２．０６，３．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０３，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１４６の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１４６を調製した。
ステップ１
３，４−ジアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの合成：
４−アミノ−３−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（５００ミリグラム、２．４ミリモル）を、ＩＰＡ（３０ミリリットル）に懸濁させた。亜鉛粉末（６グラム、９２ミリモル）を、次いで、３Ｍ ＨＣｌ溶液（３２ミリリットル、９６ミリモル）を加えた。次いで、混合物を、４０分間、室温で撹拌し、飽和炭酸ナトリウムに注いだ。生成物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固し、３，４−ジアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（３３０ミリグラム、収率７８％）を得、さらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝１７７．２
ステップ２
２−（クロロメチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
３，４−ジアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（１２０ミリグラム、０．６８ミリモル）の、ポリリン酸（２．５ミリリットル）の懸濁液に、クロロ酢酸（９６ミリグラム、１ミリモル）を添加した。懸濁液を、４５分間、１４０℃で加熱し、次いで、冷却し、粗生成物を、水とＥｔ２Ｏとの間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮し、９０ミリグラム（０．３８ミリモル、収率５６％）の２−（クロロメチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２３５．１
ステップ３
２−（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物１４６）の合成：
１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミン（３７０ミリグラム、１．５ミリモル、化合物１４５を参照）を、乾燥ＤＭＦ（２ミリリットル）に溶解し、そして、氷浴中で冷却した。固体の２−（クロロメチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（９０ミリグラム、０．３８ミリモル）を少しずつ加え、そして、混合物を、１０分間、攪拌した。粗反応物を、Ｃ−１８逆相クロマトグラフィーに直接付し、そして、水／アセトニトリル＋１％ ＨＣＯＯＨ（１００／０から８５／１５）で溶出し、３８ミリグラム（０．０９ミリモル、収率２３％）の２−（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを回収した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４４．４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ １．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０３，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．２９（ｍ，１Ｈ）
化合物１４７の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１４７を調製した。
ステップ１
２−（３−ブロモプロピル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
中間体、２−（３−ブロモプロピル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、４−ブロモブタン酸を用いて、２−（クロロメチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物１４６を参照）の合成に関して記載された手順に従って調製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３０７．１
ステップ２
２−｛３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物１４７）の合成：
２−（３−ブロモプロピル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（１６０ミリグラム、０．７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２ミリリットル）の懸濁液に、固体の７−フルオロー１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン（７０ミリグラム、０．３０ミリモル、化合物１４４を参照）を少しずつ加えた。次いで、混合物を、２時間撹拌し、そして、１ＭのＨＣｌ（１８ミリリットル）を添加した。水性層を、ＤＣＭで２回洗浄し、次いで、Ｃ−１８の逆相クロマトグラフィーに付し、水／ＭｅＣＮ＋１％ＨＣＯＯＨ（１００／０から７５／２５）で溶出し、３９ミリグラム（０．０９ミリモル、収率３０％で、２−｛３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、ギ酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４５８．４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ２．２９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１４８の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１４８を調製した。
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
１−クロロ−７−フルオロイソキノリン（０．５グラム、２．７６ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．５４グラム、８．３ミリモル）のトルエン溶液を、１０分間脱気した。次いで、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（６２６ミリグラム、５．６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１７４ミリグラム、０．２８ミリモル）および酢酸パラジウム（６１ミリグラム、０．２８ミリモル）を、室温で加えた。混合物を、ＬＣＭＳにより反応をモニターしながら、４時間、８５℃で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、減圧下で濃縮し、そして、得られた粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１０ミリグラム、収率３４％）を、淡黄色固体として得た。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１４（ｍ，１Ｈ）
ステップ２
７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン トリフルオロアセテートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ミリグラム、０．９ミリモル）のＤＣＭ（５ミリリットル）溶液に、ＴＦＡ（５ミリリットル）を、室温で、ゆっくり加えた。反応混合物を、４時間、撹拌し、そして、減圧下で濃縮し、そして、得られた粗生物（褐色の液体）を、次のステップでそのまま使用した（３１０ミリグラム、定量的）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ３．３８（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．４７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ステップ３
１−クロロ−３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールの合成：
７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン トリフルオロアセテート（２００ミリグラム、０．８７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３９８ミリグラム、４３ミリモル）およびエピクロロヒドリン（３９８ミリグラム、４．８ミリモル）のエタノール（５ミリリットル）溶液を、室温で、５時間、撹拌した。反応は、ＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了後、混合物を、減圧下で、濃縮した。得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ミリリットル）に溶解し、そして、水およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させ、そして、濃縮し、１−クロロ−３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オール（２２０ミリグラム、７９％）を、ガム状液体として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２４．２（Ｍ＋１）
ステップ４
１−アジド−３−（４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールの合成：
１−クロロ−３−（４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（２１０ミリグラム、０．６５ミリモル）のＤＭＦ（４ミリリットル）溶液に、アジ化ナトリウム（６５ミリグラム、１ミリモル）を添加した。懸濁液を、５時間、８５℃で、撹拌し、次いで、室温に冷却し、そして、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲル（６０−１２０メッシュ、０〜１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）のカラムクロマトグラフィーで精製して、１−アジド−３−（４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（１６０ミリグラム、７４％）を、淡黄色のガム状物として得た。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ２．４９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．８９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ５
１−アミノ−３−（４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールの合成：
１−アジド−３−（４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（１６０ミリグラム）のエタノール（５ミリリットル）溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ミリグラム）を添加した。混合物を、３時間、室温で、水素雰囲気下で、撹拌した。反応の完了後、混合物を、セライト ベッドで濾過し、そして、濾液を、減圧下で濃縮し、１−アミノ−３−（４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（１２５ミリグラム、８５％）を、淡黄色固体として得た。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ２．２７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５６−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．４２−８．４４（ｍ，１Ｈ）
ステップ６
メチル ５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸の合成：
５−フルオロサリチル酸（２５グラム、１６０ミリモル）のＭｅＯＨ（２５０ミリリットル）の撹拌溶液に、濃硫酸（２０ミリリットル）を、０℃で、ゆっくりと加えた。得られた反応混合物を、４８時間、還流し、次いで、減圧下で濃縮し、そして、得られた粗生成物を、飽和炭酸水素ナトリウムで、ｐＨ８．０のアルカリ性にした。次いで、それを、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液により中和し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、濃縮すると、淡褐色の液体（２２．８グラム、８３％）として、メチル ５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
ＧＣＭＳ：（ＡｃｑＭｅｔｈｏｄ ＨＰ−１ＭＳ．Ｍ）１７０．１（Ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １０．２９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４１（ｍ，１Ｈ），５７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
ステップ７
５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミドの合成：
メチル ５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２２グラム、１２９ミリモル）およびメタノール性アンモニア（２５０ミリリットル）の混合物を、１０時間、オートクレーブ中で、５０℃で加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、トルエンで共蒸留（ｃｏｄｉｓｔｉｌｌｅｄ）し、そして、乾燥して、褐色の固体として、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（１８．５グラム、９２％）を得た。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５４．０（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １２．７４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９０（ｍ，１Ｈ）
ステップ８
６−フルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオンの合成：
５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（８．０グラム、５１．６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８０ミリリットル）撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．９グラム、６７．０９ミリモル）を、０℃で、添加した。混合物を、１４時間、室温で、撹拌し、次いで、減圧下で、濃縮した。得られた粗生成物を、ＭｅＯＨで処理し、そして、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた白色固体を乾燥し、さらに精製することなく、次のステップに使用した（５．１グラム、白色固体５５％）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８０．０（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １２．１９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ）
ステップ９
４−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オンの合成：
６−フルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．５グラム、２．７６ミリモル）の、乾燥１，２−ジクロロエタン（２．５ミリリットル）の撹拌溶液に、五塩化リン（０．６９グラム、３．３１ミリモル）を、０℃で、添加した。得られた混合物を、６時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（１５ミリリットル）を、得られた粗生成物に加え、水（２ミリリットル）で洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で濃縮し、４−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た（０．４６グラム、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ）
ステップ１０
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン（化合物１４８）の合成：
４−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン（２３５ミリグラム、１．２ミリモル）のアセトニトリル（５ミリリットル）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４０２ミリグラム、３．１ミリモル）および１−アミノ−３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オール（１２０ミリグラム、０．３９ミリモル）を、０℃で、添加した。混合物を、１５時間、室温で、撹拌し、次いで、得られた個体を、濾過し、水で洗浄し、そして、乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（０〜２０％ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）で溶出して精製し、６−フルオロ−４−（｛３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン（９０ミリグラム、７４％）を、オフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４６８．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ２．４８−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ），９．１１−９．１４（ｍ，１Ｈ）
化合物１４９の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１４９を調製した。
ステップ１
２−（シアノメチル）−５−フルオロベンゾニトリルの合成：
ＮａＨ（２．５８グラム、鉱油中６０％、６４．７４ミリモル）のＤＭＳＯ（３０ミリリットル）撹拌溶液に、エチル シアノアセテート（７．３グラム、６４．７ミリモル）を０℃でゆっくりと加え、そして、２０分間、同じ温度で撹拌した。２，５−ジフルオロベンゾニトリル（３グラム、２１．５ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ミリリットル）を、次いで、加えた。混合物を、一晩、９５℃に加熱し、次いで、水（２０ミリリットル）を加え、そして、溶液を、１２時間、１２０℃に加熱した。反応の完了は、ＬＣＭＳでモニターした。０．１ＮのＨＣｌ（３０ミリリットル）を、反応混合液に、０℃で加え、１０分間撹拌した後、固体を濾過し、そして、水および石油エーテルで洗浄した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、２４％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（１．８グラム、５３．０％）を、オフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１５９．２（Ｍ−１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ４．２（ｓ，２Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ２
１−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−アミンの合成：
ＨＢｒのＡｃＯＨ撹拌溶液（１４ミリリットル、３３％）に、２−（シアノメチル）−５−フルオロベンゾニトリル（１．４グラム、８７．５ミリモル）を、０℃でゆっくりと加えた。混合物を、室温で、１時間、撹拌し、次いで、水（１５ミリリットル）で希釈し、そして、飽和炭酸ナトリウムを用いて、アルカリ性にした。溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、減圧下で除去して、１−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−アミンを、黄色固体として（１．５グラム、７５％）得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２４１．０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ６．３０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ３
１−ブロモ−３，７−ジフルオロイソキノリンの合成：
１−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−アミン（０．５グラム、２０．７ミリモル）のピリジン（２ミリリットル）撹拌溶液に、ＨＦ・ピリジン（２ミリリットル）を、０℃で、ゆっくりと添加し、続いて、亜硝酸ナトリウム（０．１７１グラム、２４ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温で、３日間、撹拌し、次いで、ｐＨを８に調整するために、飽和炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去し、そして、得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、１−ブロモ−３，７−ジフルオロイソキノリンを、黄色固体として得た（０．２５０グラム、５０％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２４４．０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３，７−ジフルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸の合成：
１−ブロモ−３，７−ジフルオロイソキノリン（４００ミリグラム、１．６ミリモル）とＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（６１０ミリグラム、３．２ミリモル）のジオキサン（１０ミリリットル）溶液を、１０分間、脱気した。その後、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０４グラム、３．２ミリモル）、キサントホス（ＸａｎｔｈＰｈｏｓ）（１３８ミリグラム、０．２４ミリモル）およびＰｄ（ｄｂａ）２（６１ミリグラム、０．２８ミリモル）を、室温で、添加した。反応混合物を、８０℃で、一晩撹拌し、次いで、セライトパッド上で濾過し、そして、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で、濃縮し、そして、得られた粗生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の、２５〜２０パーセントの酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３，７−ジフルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ミリグラム、３５％）を、淡黄色固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９４．２（−ｔＢｕ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．４３（ｓ，９Ｈ），２．２７−２．４９（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５９（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，１Ｈ）
ステップ５
３，７−ジフルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン塩酸塩の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３，７−ジフルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８０ミリグラム、０．８ミリモル）のジオキサン（１ミリリットル）溶液に、ジオキサンＨＣｌ（５ミリリットル、４．５Ｍ）を、０℃で、ゆっくりと添加した。０℃で、２時間、撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、得られた褐色粘稠液体（１６０ミリグラム）を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５０．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ３．３２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５４（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ステップ６
１−クロロ−３−［４−（３，７−ジフルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールの合成：
表題の中間体を、１−クロロ−３−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オール（化合物１４８を参照）の合成に関して記載された手順に従って、３，７−ジフルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン塩酸塩（収率９９％）を用いて、調製した。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ２．６８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７７（ｍ，６Ｈ），４．０７−４．０９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，１Ｈ）
ステップ７
１−アジド−３−［４−（３，７−ジフルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールの合成：
表題の中間体を、１−クロロ−３−［４−（３，７−ジフルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールを用いて、１−アジド−３−（４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（化合物１４８を参照）について記載した手順に従って、調製した（収率８９％）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： δ ｐｐｍ ２．６４から２．６９（Ｍ、２Ｈ）、２．６８から２．７３（Ｍ、４Ｈ）、３．２２から３．２５（Ｍ、２Ｈ）、３．３１から３．３６（Ｍ、４Ｈ）、３．８２から３．８９（ｍ個、１Ｈ）、５．１０（Ｄ、Ｊ＝４．９ヘルツ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６５から７．９０（Ｍ、１Ｈ）、７．９６から８．００（Ｍ、１Ｈ）
ステップ８
１−アミノ−３−［４−（３，７−ジフルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールの合成：
表題の中間体を、１−アミノ−３−（４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（化合物１４８を参照）について記載した手順に従い、１−アジド−３−［４−（３，７−ジフルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールを使用して、調製した（収率９９％）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２３．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３３−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ９
４−（｛３−［４−（３，７−ジフルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−６−フルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オン（化合物１４９）の合成：
表題化合物は、１−アミノ−３−［４−（３，７−ジフルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールを用いて、化合物１４８について記載した手順に従って調製した（収率２３％）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８６．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６９−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）
化合物１５０の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１５０を調製した。
ステップ１
Ｎ−Ｂｏｃ−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エタンアミンの合成：
表記化合物を、７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリンとｔｅｒｔ−ブチル−（２−ブロモエチル）カルバメートを使用して、中間体Ｃ３（化合物５１）の合成に関して記載された手順に従って、調製した（収率８２％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３７５．２
ステップ２
２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成：
表題の中間体を、７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン（化合物１４４を参照）の合成に関して記載された手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エタンアミンを使用して、調製した（収率９１％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２７５．２
ステップ３
Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メチル］−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−アミン（化合物１５０）の合成：
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）（ＷＯ２０１２０１２３９１に記載のように調製した。２１８ミリグラム、１．３３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ミリリットル）の、ＤＣＭ（３ミリリットル）溶液に、２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−アミン トリフルオロ酢酸（１．６グラム、５．８ミリモル）のＤＣＭ（５ミリリットル）溶液およびＡｃＯＨ ２滴を加えた。１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４６ミリグラム、２ミリモル）を加えた。混合物を、４時間、室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３５ミリリットル）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ミリリットル）を加えた。有機層を、分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール９／１）により精製して、Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メチル］−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−アミン（１３９ミリグラム、０．３３ミリモル、収率２５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４２２．２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝ ８．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，８Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ）
化合物１５２の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１５２を調製した。
ステップ１
［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
中間体、［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、２−（クロロメチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物１４６を参照）の合成に関して記載された手順に従って、ギ酸を使用して調製した。収率６７％。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝１８７．１
ステップ２
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（２７４ミリグラム、１．５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ミリリットル）溶液を、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散、１１７ミリグラム、２．９ミリモル）を加え、そして、混合物を、０℃で、１５分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（２９４ミリグラム、１．８ミリモル）を添加し、そして、混合物を、さらに、２時間撹拌した。ＵＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示したので、０℃で、水を加え、続いて、酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、そして、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空下、蒸発させた。粗製物質を、シリカゲルクロマトカラムに付し、Ｃｙから、Ｃｙ／酢酸エチル１：１で溶出して精製し、位置異性体の混合物として、１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、２６５ミリグラム得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３１７．３
ステップ３
２−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（１５０ミリグラム、０．４７ミリモル）をＤＣＭに溶解させた。Ｎ−ブロモサクシンイミド（８８ミリグラム、０．５ミリモル）および触媒のＡＩＢＮを加え、そして、混合物を、４時間、４５℃で撹拌した。ＵＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示したので、水を加え、そして、有機層を分離し、そして、真空で蒸発させた。粗物質を、シリカゲルカラムに付し、Ｃｙから、Ｃｙ／酢酸エチル８５：１５で溶出して、精製し、２−ブロモー１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、位置異性体の混合物として、１０４ミリグラム（収率５６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３９６．２
ステップ４
２−（１−エトキシエテニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
２−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（１０４ミリグラム、０．２６ミリモル）を、ジオキサン（２ミリリットル）に溶かし、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１４０ミリグラム、０．３９ミリモル）を加え、そして、混合物を、Ｎ２で、２０分間、パージした（ｐｕｒｇｅｄ）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ミリグラム、０．０２６ミリモル）を加え、そして、混合物を、６時間、還流で、撹拌し、次いで、０℃に冷却し、水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＫＦ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、ＮＨ２カラムに付し、Ｃｙから、Ｃｙ／酢酸エチル８：２で溶出して、精製し、２−（１−エトキシエテニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、１００ミリグラム（０．２５ミリモル）を得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３８７．４
ステップ５
２−（ブロモアセチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
２−（１−エトキシエテニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（１００ミリグラム、０．２５ミリモル）の、ＴＨＦ／水（１０ミリリットル）溶液を、０℃に、冷却した。Ｎ−ブロモサクシンイミド（７６ミリグラム、０．４３ミリモル）を加え、そして、混合物を、室温で、１時間、撹拌した。ＵＰＬＣ分析が、反応の完了を示した。ＤＣＭを、加え、次いで、水を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムに付し、Ｃｙから、Ｃｙ／酢酸エチル９：１で溶出して精製し、２−（ブロモアセチル）−１‐｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、７０ミリグラム（０．１６ミリモル、収率６４％）を得、さらなる精製および同定を行うことなく使用した。
ステップ６
２−｛［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
２−（ブロモアセチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（７０ミリグラム、０．１６ミリモル）、７−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン（３７ミリグラム、０．１６ミリモル、化合物１４４を参照）および炭酸カリウム（３３ミリグラム、０．２４ミリモル）を、ＭｅＣＮに溶解した。混合物を、室温で、３０分間、撹拌し、次いで、酢酸エチル、次いで、水を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルカラムに付し、Ｃｙから、Ｃｙ／酢酸エチル１：１で溶出して精製し、２−｛［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、６１ミリグラム（０．１ミリモル、収率６５％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝５８８．４
ステップ７
２−｛２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
２−｛［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（６１ミリグラム、０．１ミリモル）のメタノール／ＤＣＭ １０：１（１１ミリリットル）溶液を、０℃に冷却し、その後、ＮａＢＨ４（１９ミリグラム、０．５ミリモル）を添加した。混合物を、０℃で、３０分間、撹拌し、次いで、溶媒を真空で蒸発させ、酢酸エチルを加え、そして、有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして、真空中で濃縮すると、２−｛２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、５１ミリグラム（０．０８６ミリモル、収率８６％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝５９０．４
ステップ８
２−｛２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１５２）の合成：
２−｛２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ、４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４-オン（５１ミリグラム、０．０８６ミリモル）を、エタノール（８ミリリットル）に溶解し、エタノールの１Ｍ ＨＣｌ（１０ミリリットル、１０ミリモル）を加え、そして、混合物を、室温で、４時間、撹拌した。真空で、溶媒を除去した後、得られた粗生成物を、Ｃ１８の逆相クロマトグラフィーに付し、水／アセトニトリル９５：５からアセトニトリル１００％で溶出して精製し、生成物６０ミリグラムを得た。化合物を、ＤＣＭに溶解し、そして、溶液を、０℃に冷却した。ジエチルエーテルの１Ｍ ＨＣｌ（５ミリリットル）を加え、混合物を、真空で濃縮し、そして、粗固体を、ジエチルエーテルで処理し、２−｛２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、塩酸塩として３０ミリグラムを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４６０．４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．４２−３．９０（ｍ，８Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０３，２．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．６８，２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０３，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．２８（ｍ，２Ｈ），１０．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
化合物１５３の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１５３を調製した。
ステップ１
４−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの合成：
反応は、圧力管中で行った。４−ヒドロキシクマリン（２．５グラム、１５．４ミリモル）の乾燥１，４−ジオキサンの懸濁液に、乾燥ピリジン２．５６グラム（２．６ミリリットル、３２．４ミリモル）を加えた。混合物が、完全に均一になったときに、トリメチルシリルクロリド（２グラム、１８．５ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温で、１時間、撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸無水物（２．８ミリリットル、２０ミリモル）を添加し、そして、混合物を、９０℃で、２時間、撹拌した。冷却した反応マスに、オキシ塩化リン（１．４ミリリットル、１５．４ミリモル）を添加し、そして、混合物を、２時間、６０℃で、撹拌し、次いで、氷水で希釈し、そして、ＤＣＭ（３×５０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、濃縮して、４−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（３．１グラム、収率７３％）を得た。化合物は、さらに精製および同定を行うことなく使用した。
ステップ２
エチル ４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成：
表題中間体は、エチル ４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（化合物１４５を参照）の合成に関して記載された手順に従って、４−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを使用して、調製された（収率７４％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３２６．１
ステップ３−４
４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒドの合成：
表題の中間体は、エチル ４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレートを用いて、４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒド（化合物１４５を参照）の合成に関して記載された手順に従って、調製した。（収率は２つの段階で３５％）、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２８２．１
ステップ５
２−（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール４（１Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物１５３）：
化合物１５３は、４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒドを用いて、化合物１４５の合成に関して記載された手順に従って調製された（収率８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝５１１．３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１５５の調製
化合物１５５、６−フルオロ−４−［（３−｛４−［３−フルオロ−７−（トリフルオロメトキシ）イソキノリン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２−オンを、２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシベンゾニトリルから出発する、化合物１４９の合成に関して記載された手順に従って調製された。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ｐｐｍ ２．４８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）
化合物１５６の調製
化合物１５６、６−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−３−（４−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンは、合物１９６に関して記述されたように調製された、５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンを用いて、化合物１４９の合成に従って調製された。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４５２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ２．４９−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．０９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．１３−９．１４（ｍ，１Ｈ）
化合物１５８および１５９の調製
以下に記載するようにして、化合物１５８を調製した。
ステップ１
２−｛１−アジド−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
２−｛２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（２７９ミリグラム、０．４７ミリモル、化合物１５２を参照）を、乾燥ＤＣＭ（３０ミリリットル）に溶解した。ＴＥＡ（９８μＬ、０．７ミリモル）を添加し、そして、混合物を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（４０μＬ、０．５２ミリモル）を添加し、そして、混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。アジ化ナトリウム（２４４ミリグラム、３．８ミリモル）およびＭｅＣＮ（１６ミリリットル）を次いで、添加した。混合物を、室温で、一晩、撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄し、真空で濃縮した。粗物質は、シリカゲルカラムにより精製し（Ｃｙの１００％から、Ｃｙ／酢酸エチル６：４）、１３４ミリグラム（０．２２ミリモル、収率４６％）の、２−｛１−アジド−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝６１５．３
ステップ２
２−｛１−アミノ−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの合成：
２−｛１−アジド−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（１３４ミリグラム、０．２２ミリモル）のＴＨＦ／水３：１（４４ミリリットル）溶液に、トリフェニルホスフィン（６９ミリグラム、０．２６ミリモル）を添加した。混合物を、室温で、一晩、撹拌し、次いで、ＤＣＭ、続いて、水を添加した。有機層を分離し、そして、真空で蒸発させた。粗物質は、シリカゲルカラムにより精製し（ＤＣＭ／メタノール９８：２）、２−｛１−アミノ−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンを、１２４ミリグラム（０．２１ミリモル、収率９６％）得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）＝５８９．５
ステップ３
２−｛１−アミノ−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１５８）およびＮ−｛２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル｝ホルムアミド塩酸塩の合成（化合物１５９）：
２−｛１−アミノ−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（１２４ミリグラム、０．２１ミリモル）を、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１０ミリリットル）溶液に溶解した。水（１ミリリットル）を加え、そして、混合物を、室温で、２時間、撹拌した。溶媒を、真空で除去し、得られた固体を、Ｃ−１８の逆相クロマトグラフィーにより、（水＋０．１％ギ酸／メタノール＋０．１％ギ酸）で溶離して精製した。
２−｛１−アミノ−２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（化合物１５８）および、その対応する、Ｎ−｛２−［４−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル｝ホルムアミド（化合物１５９）の両方の化合物を回収した。
化合物１５８：生成物は、ＤＣＭに溶解し、そして、１ＭのＨＣｌジエチルエーテルを加え、塩酸塩として表題化合物３９ミリグラムを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４５９．３．
１Ｈ ＮＭＲ．（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．８８−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．８０，２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１５９：生成物は、ＤＣＭに溶解し、そして、１ＭのＨＣｌジエチルエーテルを加え、塩酸塩として、表題化合物３．３ミリグラムを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４８７．３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ ３．７０−４．０１（ｍ，９Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，６．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．６６，２．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．７９，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．１５（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）
化合物１６２の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１６２を調製した。
ステップ１
２−クロロ−５−フルオロニコチンアミドの合成：
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（５．０グラム、２８．５ミリモル）のＴＨＦ（５０ミリリットル）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．３８グラム、３９ミリモル）を、０℃で、添加した。混合物を、３時間、還流し、次いで、０℃、ＴＨＦに冷却し、そして、ＴＨＦ＊アンモニア（６０ミリリットル）を添加した。室温で、１２時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として、２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド（４．４グラム、８８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ７．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ２
５−フルオロ−２−メチルニコチンアミドの合成：
２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド（４．２グラム、２４．０ミリモル）のＤＭＦ（４２ミリリットル）溶液を、アルゴン下、１５分間、パージした。テトラメチル錫（８．５８グラム、４８ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．８４グラム、１．２ミリモル）を添加し、そして、得られた混合物を、６時間、９０℃で撹拌し、そして、次いで、セライトベッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、そして、得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、５−フルオロ−２−メチルニコチンアミド（２．１５グラム、５８％）を、淡褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ２．５３（ｓ，３Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ３
３−フルオロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成：
５−フルオロ−２−メチルニコチンアミド（１．６グラム、１０ミリモル）の無水ＤＭＦ／ＤＭＡ（３．２ミリリットル）混合物を、３時間、５５℃で、加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、無水ＤＭＦ（１０ミリリットル）を、得られた粗生成物に添加した。次いで、ＮａＨ（鉱油中６０％、６２０ミリグラム、１５．５ミリモル）を、０℃で、加え、そして、混合物を、３時間、８５℃で加熱し、冷却し、水で希釈し、そして、濃塩酸を用いて中和した。反応マスを、減圧下、濃縮し、そして、得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ．ＮＨ３のＤＣＭ）により精製して、３−フルオロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンを、オフホワイトの固体として得た（１５０ミリグラム、９％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１６５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１１．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ステップ４
５−クロロ−３−フルオロ−１，６−ナフチリジンの合成：
３−フルオロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１５０ミリグラム、０．９ミリモル）およびオキシ塩化リン（３．４８グラム、２３ミリモル）の混合物を、３時間、１００℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、そして、過剰のＰＯＣｌ３を除去するために、減圧下で濃縮した３。得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３と水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮し、５−クロロ−３−フルオロ−１，６−ナフチリジン（１５２ミリグラム、９１．５％）を、淡褐色固体として得た。これを、さらに精製することなく、次のステップにそのまま使用した。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８３．２（Ｍ＋１）
ステップ５
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（３−フルオロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２Ｈ−１，３ベンゾオキサジン−２−オンの合成（化合物１６２）：
表題化合物は、５−クロロ−３−フルオロ−１，６−ナフチリジンを用いて、化合物１４９について記載した合成法に従って調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ２．７８−２．５８（ｍ，６Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．１７−９．１０（ｍ，２Ｈ）
化合物１６３の調製
化合物１６３、６−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）アミノ］−２Ｈ−１、３−ベンゾオキサジン−２−オンを、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸から出発して、化合物１６２について記載した合成法に従って調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５１９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ２．２６−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，８Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）
化合物１６６の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１６６を調製した。
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１５グラム、８１ミリモル）およびＮ−（２，３−エポキシプロピル）フタルイミド（１６．４グラム、８１ミリモル）のアセトニトリル（１００ミリリットル）混合物を、６時間、７０℃で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空下で濃縮し、そして、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール９／１）で精製して、褐色固体として、２０．４グラム（５２ミリモル、収率６４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３９０．１
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２０．４グラム、５２ミリモル）および３０％のメチルアミンのエタノール溶液（２１５ミリリットル）の溶液を、一晩、封管中で、５０℃で、加熱した。混合物を、室温に冷却し、そして、濾過した。濾液を、真空下で濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール９／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．２グラム、２４ミリモル、収率４６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２６０．１
ステップ３
６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネートの合成：
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１０グラム、５５．５ミリモル）およびＴＥＡ（１５．５ミリリットル、１１１ミリモル）のＤＣＭ（１５０ミリリットル）溶液を、−１０℃で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．３ミリリットル、６１．１）のＤＣＭ（１０ミリリットル）溶液を、滴下添加した。混合物を、２時間、−１０℃で、撹拌し、そして、室温で、一晩、撹拌した。混合物を、ヘキサン／ジエチルエーテル１／１で希釈し、固体を、シリカベッドを通して濾過し、そして、濃縮して、固形物（１１．２グラム、３５ミリモル、収率６３％）を得、さらに精製せずに使用した。
ＧＣ−ＭＳ＝３１２．０
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
トリエチルアミン（４ミリリットル、２８．７ミリモル）のアセトニトリル（２０ミリリットル）溶液を、６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート（７．５グラム、２３．９ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．２グラム、２３．９ミリモル）の乾燥アセトニトリル（５０ミリリットル）の撹拌溶液に、滴下添加した。添加が完了したら、溶液を、２時間、加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。次いで、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、１００％クロロホルムから、クロロホルム／メタノール８５／１５）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（４．２グラム、１０ミリモル、収率４２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）：４２２．２
ステップ５
７−フルオロ−４−｛［２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（４グラム、９．５ミリモル）を、ＭｅＯＨ（３０ミリリットル）に溶解し、１．２５ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４．５ミリリットル）を加え、そして、混合物を、２時間、還流した。冷却した後、白色固体を、ろ過し、そして、乾燥して、７−フルオロ−４−｛［２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩（３．４グラム、収率は定量的）を得、さらに精製せずに進行した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）：３２２．２
ステップ６
６−フルオロ−４−（｛２−ヒドロキシ−３−［４−（１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物１６６）の合成：
７−フルオロ−４−｛［２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩（２６１ミリグラム、０．７３ミリモル）およびＴＥＡ（０．２ミリリットル、１．４６ミリモル）のＤＭＦ（３ミリリットル）溶液に、５−クロロ−１，６−ナフチリジン（８０ミリグラム、０．４９ミリモル）を添加した。混合物を、１８時間、１００℃で撹拌し、次いで、冷却し、水で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、そして、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール９５／５）で精製し、表題化合物９５ミリグラム（０．２１ミリモル、収率２９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）：４５０．２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝ ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１９（ｍ，４Ｈ），５．７８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１７１の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１７１を調製した。
ステップ１
３−メトキシピペリジン−４−アミン二塩酸塩の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（９００ミリグラム、３．９ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ミリリットル）溶液を、０〜５℃に冷却した。４ＭのＨＣｌのジオキサン（９ミリリットル）溶液を添加した。室温で、２時間、撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル（３×２５ミリリットル）でトリチュレートし、濾過し、そして、減圧下で乾燥させ、オフホワイトの固体として、３−メトキシピペリジン−４−アミン二塩酸塩（７００ミリグラム、粗生物）を得た。
ＬＳ−ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｚ：１３１．２（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２
１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−３−メトキシピペリジン−４−アミンの合成：
３−メトキシピペリジン−４−アミン二塩酸塩（７００ミリグラム、３．４ミリモル）の、１−ブタノール（３ミリリットル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０７グラム、８．２８ミリモル）を添加した。室温で、１５分間、撹拌した後、１−クロロ−７−フルオロイソキノリン（３００ミリグラム、１．６ミリモル）を添加した。混合物を、４８時間、１００℃で撹拌し、次いで、冷却し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、水（２５ミリリットル）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ミリリットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空下で蒸発させた。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の８〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−３−メトキシピペリジン−４−アミン（１５０ミリグラム、３２．９％）を、淡黄色の固体として得た。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）
ステップ３
２−（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物１７１）の合成：
表題化合物を、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−３−メトキシピペリジン−４−アミンを用いて、化合物１４５の合成に関して記載された手順に従って、調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）、続いて、キラルＳＦＣ分離により、精製して、２−（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−３−メトキシピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（アサインできないステレオ異性体、収率１１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４７３．２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ ｐｐｍ １２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０７−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ）
化合物１７２の調製
化合物１７１の合成に関して記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、化合物１７２を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、次いで、キラルＳＦＣ分離による精製で、２−（｛［３−フルオロ−１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンを得た（アサインしていない立体異性体、収率７％）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．０７−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９７（ｍ，２Ｈ）
化合物１７７の調製
２−（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンを、化合物１７１の合成について記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、０から６％のＭｅＯＨ）、次いで、キラルＳＦＣ分離によって精製し、表題化合物を得た（アサインしていない立体異性体、収率７％）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ ｐｐｍ １２．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１８４の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１８４を調製した。
ステップ１
エチル ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−カルボキシレートの合成：
中間体の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１８６を参照）について記載された手順に従って、エチル １−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレートを使用して、表題化合物を、シン／アンチのラセミ混合物として調製した（収率６５％）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６３．２（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２
エチル １−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシレートの合成：
エチル ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−カルボキシレート（６グラム、２２．８７ミリモル）のＤＣＭ（２０ミリリットル）の冷却溶液（０−５℃）に、ＴＥＡ（９．５ミリリットル、６８．６１ミリモル）およびＢｏｃ無水物（５．９８グラム、２７．４ミリモル）をゆっくりと加えた。室温で、４時間、撹拌した後、混合物を、水（２５ミリリットル）で希釈し、そして、ＤＣＭ（３×３０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を、水（２５ミリリットル）およびブライン溶液（２５ミリリットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の３０〜３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を、シン／アンチのラセミ混合物として得た（１．４グラム）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）： δ ｐｐｍ ７．３１−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，２Ｈ）
ステップ３
エチル ４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシレートの合成：
エチル １−ベンジル−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシレート（１．４グラム、３．８６ミリモル）のＡｃＯＨ（３０ミリリットル）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ミリグラム、５０％ウェット）を、窒素雰囲気下、室温で、加えた。反応混合物を、２４時間、５０℃で、水素付加し、次いで、セライトベッドで濾過し、そして、濾液を、減圧下で濃縮し、エチル ４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシレート（９００ミリグラム、収率８５％）を、シン／アンチのラセミ混合物として得た。
ＬＳ−ＭＳ（ＥＬＳＤ） ｍ／ｚ：２７３．２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ５．５６−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６８（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，３Ｈ）
ステップ４
エチル ４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキシレートの合成：
中間体、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−３−メトキシピペリジン−４−アミン（化合物１７１を参照）について記載の手順に従って、エチル ４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシレートを用いて、表題化合物を、シン／アンチのラセミ混合物として調製した（収率２４％）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．１８−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．１７（ｍ，３Ｈ）
ステップ５
エチル ４−アミノ−１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩の合成：
中間体、３−メトキシピペリジン−４−アミン二塩酸塩（化合物１７１を参照）について記載の手順に従って、エチル ４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキシレートを用いて、表題化合物を、シン／アンチのラセミ混合物として、調製した（収率８８％）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）
ステップ６
エチル １−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−４−｛［（４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボキシレート（化合物１８４）の合成：
化合物１４５の合成に関して記載された手順に従って、エチル ４−アミノ−１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩を用いて、表題化合物を、シン／アンチのラセミ混合物として、調製した（収率９％）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３ −７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２４（ｍ，４Ｈ）， ６．５９（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．１１（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．０３（ｍ，３Ｈ）
化合物１８６の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１８６を調製した。
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ベンジルオキシ）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．９グラム、６．２ミリモル）と酢酸アンモニウム（３．３５グラム、４３．５ミリモル）のメタノール（１００ミリリットル）溶液を、室温で、２時間、撹拌し、そして、１０℃に、冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８０ミリグラム、９．３ミリモル）を加え、そして、混合物を、室温で、１８時間、撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、水（２０ミリリットル）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ミリリットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６グラム）を、淡緑色ゴム状として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに進行した。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．１（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２
３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６グラム、５．２ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ミリリットル）撹拌溶液を、０〜５℃に冷却した。塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１６ミリリットル）を添加し、そして、混合物を、室温で、２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を石油エーテル（３×２５ミリリットル）でトリチュレートし、そして、濾過した。オフホワイトの固体を、減圧下で乾固して、３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（１．５グラム、粗製物）を得、さらに精製することなく、次のステップに進行させた。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０７．１（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）
ステップ３
３−（ベンジルオキシ）−１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミンの合成：
中間体、１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）‐３−メトキシピペラジン−４−アミン（化合物１７１を参照）について記載した手順に従って、３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩を用いて、表題化合物を、調製した（収率３５％）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５２．１（Ｍ＋Ｈ）
ステップ４
２−（｛［３−（ベンジルオキシ）−１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール４（１Ｈ）−オンの合成：
３−（ベンジルオキシ）−１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミンを用いて、化合物１４５の合成に関して記載された手順に従って、立体異性体の混合物として、表題化合物を調製した（収率４５％）。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４９．１（Ｍ＋Ｈ）
ステップ５
２−（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物１８６）の合成：
２−（｛［３−（ベンジルオキシ）−１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール４（１Ｈ）−オン（立体異性体の混合物、２００ミリグラム、０．３６ミリモル）のクロロホルム（２０ミリリットル）撹拌溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（０．７２９グラム、３．６ミリモル）を、封管中に、０〜５℃で、ゆっくりと加えた。混合物を、７０℃で、４時間、撹拌し、次いで、チオ硫酸ナトリウム（３０ミリリットル）溶液で希釈し、濾過した。残留物を、クロロホルム（３×１５ミリリットル）および石油エーテル（２×２０ミリリットル）で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の８〜１０％のＭｅＯＨ）、続いて、分取ＨＰＬＣ分離による精製により、２−（｛［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（アサインされていない立体異性体、１８ミリグラム、収率１１％）を、オフホワイトの固体として得た。
ＬＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）： δ ｐｐｍ １２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．０３−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，２Ｈ）
化合物１８７の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１８７を調製した。
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル １−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（化合物１４５を参照）の合成に関して記載された手順に従って、５−クロロ−１，６−ナフチリジンを使用して、中間体、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートを調製した。収率８２％。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３２９．３
ステップ２
１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペリジン−４−アミンの合成：
１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミン（化合物１４５参照）の合成に関して記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートを用いて、中間体、１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペリジン−４−アミンを調製した。収率９８％。化合物は、いかなる同定をせずに使用された。
ステップ３
４−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボアルデヒドの合成：
ＤＭＦの攪拌体積（２５ミリリットル）に、ＰＯＣｌ３（２５ミリリットル）を、０℃で、一度に加えた。得られた溶液を、０．５時間、５０℃で、加熱し、次いで、６−フルオロ−４−ヒドロキシクマリン（５グラム、２７．７ミリモル）のＤＭＦ（５０ミリリットル）溶液を加えた。混合物を、３時間、６０℃で、撹拌し、次いで、氷に注いだ。２０分間、攪拌した後、ＤＣＭ（５０ミリリットル）を添加し、そして、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空中で濃縮して、４−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン６．２グラムを得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４
エチル ８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成：
４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（化合物１４５を参照）の合成に記載の手順に従って、４−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボアルデヒドを使用して、中間体、エチル ８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレートを得た（収率５０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２７６．１
ステップ５
８−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンの合成：
２−（ヒドロキシメチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（化合物１４５を参照）の合成に関して記載された手順に従って、８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボキシレートを使用して、中間体、８−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンを調製した。化合物は、さらに同定することなく、次のステップで使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２３４．２
ステップ６
８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒドの合成：
４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒド（化合物１４５を参照）の合成に関して記載された手順に従って、８−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オンを使用して、中間体、８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒドを調製し、さらに同定することなく、次のステップで使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２３２．２
ステップ７
８−フルオロ−２−（｛［１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ］ピロール−４（３Ｈ）−オン（化合物１８７）の合成：
８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］ピロール−２−カルボアルデヒドおよび１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペリジン−４−アミンを用いて、化合物１４５の合成に関して記載された手順に従って、表記化合物を調製した（収率４１％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４４．３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．６５，３．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３７，４．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，３．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．３９，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），１１．９６−１３．０７（ｍ，１Ｈ）
化合物１８８の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１８８を調製した。
ステップ１−２
１−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの合成：
８−ブロモ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン（２５０ミリグラム、１ミリモル）、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（６００ミリグラム、３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２５ミリモル）のＮＭＰ（４ミリリットル）混合物を、９０℃で、一晩、撹拌した。ＤＣＭ（２０ミリリットル）を加え、そして、混合物を、飽和ＮａＨＣＯで洗浄した。溶媒を、真空で除去し、そして、粗物質を、シリカゲルカラムに付し、Ｃｙから、酢酸エチル１００％で溶出して精製した。生成物は、ＤＣＭ（２０ミリリットル）に溶解し、ＴＦＡ（４ミリリットル）を添加し、そして、混合物を、１時間、４０℃で撹拌した。溶媒を、真空中で蒸発させ、そして、残渣を、ＳＣＸカラムにより精製し、２６５ミリグラムの１−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２５９．２
ステップ３
８−フルオロ−２−（｛［１−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ］ピロール−４（３Ｈ）−オン（化合物１８８）の合成：
表題化合物を、１−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンを使用して、化合物１８７の合成に関して記載された手順に従って調製した（収率２３％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４７４．３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１０．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．６５，３．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，３．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ，１Ｈ），１１．５３−１３．１３（ｍ，１Ｈ）
化合物１９２の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１９２を調製した。
ステップ１−２
１−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの合成：
バイアル中で、８−ブロモ−７−フルオロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン（２５０ミリグラム、０．９７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバメート（１９４ミリグラム、０．９７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３ミリグラム、０．０６ミリモル）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３７ミリグラム、０．０６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６４ミリグラム、２．０４ミリモル）および１８−クラウン−６（２６ミリグラム、０．０９７ミリモル）のジオキサン（１０ミリリットル）溶液を合わせ、そして、Ｎ２でフラッシュ（ｆｌｕｓｈｅｄ）した。急速に撹拌しながら、このバイアルを、１００℃に加熱した。１２時間後、溶液を、濾過し、濃縮し、そして、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（３０９ミリグラム、０．８２ミリモル、収率８２％）を、オレンジ色の固体として得、さらに同定することなく使用した、当該化合物を、ＤＣＭ（２０ミリリットル）に溶解し、そして、０℃に冷却した。ＴＦＡ（３ミリリットル）を添加し、そして、混合物を、１時間、撹拌した。溶媒を除去し、そして、残渣を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解し、そして、ＳＣＸカートリッジに付し、ＭｅＯＨで、そして次に、ＭｅＯＨ中のアンモニアの２Ｍ溶液で溶出した。塩基性画分を、蒸発させ、１−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンを得た（１８０ミリグラム、０．６６ミリモル、収率８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２７７．３
ステップ３
８−フルオロ−２−（｛［１−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ］ピロール−４（３Ｈ）−オン（化合物１９２）の合成：
表題化合物は、化合物１８７の合成に関して記載された手順に従って、１−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンを用いて、調製した（収率１６％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４９２．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１２．４２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．７２，２．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１９５の調製
本明細書の以下に記載するようにして、化合物１９５を調製した。
ステップ１
ジエチル ｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチリデン｝プロパンジオエートの合成：
６−メトキシピリジン−３−アミン（５グラム、４０．３ミリモル）およびトリエチル エテン−１，１，２−トリカルボキシレート（８．１３ミリリットル、４０．３ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ミリリットル）溶液を、３時間、還流した。冷却後、混合物を、真空下で濃縮し、ジエチル ｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチリデン｝プロパンジオエートを、暗赤色油状物として、得（１２グラム、定量的）、さらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２９５．３
ステップ２
エチル ６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートの合成：
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ(R)Ａ（１０ミリリットル）を、静止ヘッド（ｓｔｉｌｌ−ｈｅａｄ）及び還流冷却器を備えた、５０ミリリットルの３口フラスコで、沸騰させた（２５０℃）。ジエチル ｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチリデン｝プロパンジオエート（２．１グラム、７．２ミリモル）を、少しずつ加えた。混合物を、１５分間煮沸し、次いで、室温まで冷却し、Ｃｙ（１５ミリリットル）で希釈し、そして、−２０℃で、一晩、冷却した。褐色の沈殿物を、濾過し、そして、Ｃｙで洗浄し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートして、褐色の固体を得た。懸濁液を、濾過して、エチル ６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートを、灰色固体として得た（１．０４グラム、４．２ミリモル、収率５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２４９．２
ステップ３
エチル ４−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートの合成：
エチル ６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（６．３グラム、２５．４ミリモル）のＤＭＦ（２０ミリリットル）の懸濁液を、室温で、Ｎ２下で撹拌した。三臭化リン（２．５ミリリットル、２６．７ミリモル）を滴下し、そして、反応混合物を、さらに３０分間、撹拌した。混合物を、氷浴に入れ、そして、水（１２０ミリリットル）を添加し、次いで、飽和炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨ７にした。固体を、真空下で濾過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させた。粗生成物を、ＮＨカートリッジ（Ｃｙ１００％から、Ｃｙ／酢酸エチル９５／５％で溶出）で精製し、エチル ４−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートを得た（６．６グラム、２１ミリモル、収率８３％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３１１．１
ステップ４
４−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成：
エチル ４−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（５００ミリグラム、１．６ミリモル）の、ＴＨＦ（４．５ミリリットル）および水（１．５ミリリットル）溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０１ミリグラム、４．８ミリモル）で処理した。混合物を、室温で、４時間、撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、水（５ミリリットル）に溶解し、そして、１Ｎ ＨＣｌで、ｐＨを４に調整して、沈殿物を得、これを、濾過し、そして、冷水で洗浄し、４−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸を、白色固体として得た（４０９ミリグラム、１．４５ミリモル、収率９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２８３．１
ステップ５
４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドの合成：
４−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（３５０ミリグラム、１．２４ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５ミリリットル）溶液に、ＳＯＣｌ２（１３６μＬ、１．８６ミリモル）を添加し、そして、反応混合物を、室温で、３時間、撹拌した。混合物を、濃縮し、そして、残渣を、０．５Ｍアンモニアのジオキサン（７．４ミリリットル、３．７ミリモル）溶液に溶解した。反応混合物を、１時間、撹拌し、次いで、濃縮し、そして、粗４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．９グラム）を、さらに精製せずに、次のステップに進行させた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２３８．２
ステップ６
４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成：
４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（粗製０．６グラム、２．５ミリモル）のＴＨＦ（１５ミリリットル）懸濁液に、バージェス試薬（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（１．２グラム、５．０ミリモル）を加え、そして、混合物を、室温で、１時間、撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、そして、残留物を、クロマトグラフィーカラム ＳＮＡＰ−２５に付し、ＤＣＭで溶出することによって精製し、１９０ミリグラム（０．８７ミリモル、収率３５％）の４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２２０．２
ステップ７
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（３−シアノ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（化合物１４５を参照）の合成に関して記載された手順に従って、４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルを使用して、表題中間体を調製した。収率９２％。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３８４．４
ステップ８
４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成：
１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミン（化合物１４５を参照）の合成に関して記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（３−シアノ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートを使用して、表題化合物を調製した。収率は８８％。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２８４．３
ステップ９
４−（４−｛［（８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（化合物１９５）：
４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルを用いて、化合物１８７の合成に関して記載された手順に従って、表記化合物を調製した（収率３５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４９９．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．１０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，４．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
化合物１９６の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１９６を調製した。
ステップ１
５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンの合成：
２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（１グラム、６．９６ミリモル）およびエタンジアール（ｅｔｈａｎｅｄｉａｌ）溶液（水中４０重量％、３．２ミリリットル、２７．８４ミリモル）のエタノール（２０ミリリットル）混合物を、２時間、還流し、そして、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、真空下で乾燥させ、５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（０．３グラム、１．８ミリモル、収率２６％）を得、さらに精製することなく進行させた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝１６６．１
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（化合物１４５を参照）の合成に関して記載された手順に従って、５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンを使用して、表題中間体を調製した。収率６９％。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３３０．４
ステップ３
１−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−アミンの合成：
１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミン（化合物１４５を参照）の合成に関して記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル １−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートを使用して、標題化合物を調製した。収率９８％。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２３０．３
ステップ４
８−フルオロ−２−（｛［１−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ］ピロール−４（３Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物１９６）の合成：
表題化合物は、１−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−アミンを用いて、化合物１８７の合成に関して記載された手順に従って調製した（収率３７％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４４５．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４２−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．７４，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１９９の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物１９９を調製した。
ステップ１
５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンの合成：
２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（１グラム、６．９６ミリモル）およびグリオキシル酸溶液（水中に５０重量％、０．９２ミリリットル、８．３５ミリモル）のメタノール（２０ミリリットル）混合物を、バイアル中で、一晩、５０℃で、加熱した。混合物を、室温に冷却し、そして、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジエチルエーテルで、トリチュレートし、そして、懸濁液を濾過した。粗生成物を、Ｃ−１８クロマトグラフィー（１００％水＋０．１％ギ酸から、８０／２０水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）で精製し、５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（２５５ミリグラム、１．４ミリモル、収率２０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝１８２．１
ステップ２
３，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンの合成：
５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（２００ミリグラム、１．１ミリモル）およびオキシ塩化リン（６ミリリットル）の混合物を、２時間、還流した。冷却後、溶媒を、真空下で減量した。反応混合物を、注意深く、氷上に注ぎ、そして、炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和した。ＤＣＭを加え、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。粗物質を、ＮＨ−クロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから８０／２０のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、３，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２００ミリグラム、１ミリモル、収率９１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２００．１
ステップ３
５−クロロ−３−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジンの合成：
３，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２００ミリグラム、１ミリモル）のＤＭＦ（３ミリリットル）溶液に、ナトリウム メトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液、２．２ミリリットル、１．１ミリモル）を添加し、そして、反応物を、室温で、１０分間撹拌した。溶液を水で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮し、５−クロロ−３−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１５０ミリグラム、０．７７ミリモル、収率７７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝１９６．１
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（３−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成：
５−クロロ−３−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１００ミリグラム、０．５５ミリモル）および４−（Ｎ-Ｂｏｃ‐アミノ）ピペリジン（３３２ミリグラム、１．６６ミリモル）を、イソプロパノール（５ミリリットル）に懸濁し、そして、２時間、還流下に、撹拌した。反応溶液を、濃縮し、そして、ＮＨ−クロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから９５／５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（３−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（１７０ミリグラム、０．４７ミリモル、収率８５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３６０．４
ステップ５
１−（３−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−アミンの合成：
１−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−アミン（化合物１４５を参照）の合成に関して記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（３−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメートを使用して、表題化合物を調製した。収率９１％。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝２６０．３
ステップ６
８−フルオロ−２−（｛［１−（３−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝メチル）［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ］ピロール−４（３Ｈ）−オン（ギ酸塩、化合物１９９）の合成：
１−（３−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）ピペリジン−４−アミンを用いて、化合物１８７の合成に関して記載された手順に従って、表題化合物を調製した（収率４４％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４７５．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，４．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
化合物２０３の調製
本明細書で以下に記載されるように、化合物２０３を調製した。
ステップ１
１−ブロモ−７−メトキシイソキノリン−３−アミンの合成：
２−（シアノメチル）−５−メトキシベンゾニトリルを用いて、２−（シアノメチル）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１４９を参照）の合成に関して記載された手順に従って、表題中間体を調製した（収率１７％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５３．０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
ステップ２
１−ブロモ−３−フルオロ−７−メトキシイソキノリンの合成：
１−ブロモ−３，７−ジフルオロイソキノリン（化合物１４９を参照）の合成に関して記載された手順に従って、１−ブロモ−７−メトキシイソキノリン−３−アミンを用いて、表題の中間体（収率６６％）を調製した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５６．０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）
ステップ３
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（３−フルオロ−７−メトキシイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（化合物２０３）の合成：
１−ブロモ−３−フルオロ−７−メトキシイソキノリン（４９０ミリグラム、１．９１ミリモル）および６−フルオロ−４−｛［２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩（化合物１６６の合成で記載したように調製した、７５４ミリグラム、１．９１ミリモル）のＤＭＳＯ（１５ミリリットル）の撹拌懸濁液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ミリリットル、９．５７ミリモル）を添加した。得られた混合物を、１８時間、１００℃で、撹拌し、次いで、冷却し、水（２５ミリリットル）に注ぎ、そして、ジエチルエーテル（３×２５ミリリットル）そして、ＤＣＭ（２０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）により精製して、６−フルオロ−４−（｛３−［４−（３−フルオロ−７−メトキシイソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（３７５ミリグラム、収率３９％）を、ベージュ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４９７．１（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２-７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４２-７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３-３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４８-３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２９-３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８３-２．６８（ｍ，４Ｈ）
化合物８９の調製
化合物８９は、合成経路Ｒに従って、以下のように調製した。
ステップ１
炭酸カリウム（６３４ミリグラム、４．６ミリモル、１．５当量）、１−クロロイソキノリン（５００ミリグラム、３．１ミリモル、１当量）およびメチル ピペラジン−２−カルボキシレート（８８０ミリグラム、６．１ミリモル、２当量）のＤＭＳＯ（４ミリリットル）混合物を、マイクロ波照射下で、５時間、１２０℃に加熱した。反応液を、放置して室温まで冷却させた。固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させ、メチル ４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート、中間体化合物Ｒ１を得た（収率８１％）。
ステップ２
ＮａＨ（６０％鉱油中分散、８１ミリグラム、２ミリモル、１．１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（３３０ミリグラム、１．４ミリモル、０．７５当量）を、中間体化合物Ｒ１（４８８ミリグラム、１．８ミリモル、１当量）の無水ＤＭＦ（６ミリリットル）の撹拌溶液に添加した。混合物を、４時間、撹拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、シリカのクロマトグラフィーに付し、石油エーテル中５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、メチル １−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート、中間体化合物Ｒ２を得た（収率５１％）。
ステップ３
中間体化合物Ｒ２（１３０ミリグラム、０．３ミリモル、１当量）のＴＨＦ／水９：１（１０ミリリットル）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３ミリグラム、０．３３ミリモル、１．１当量）を加えた。混合物を、６０℃で、５時間、撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＭＦ（２ミリリットル）に溶解し、ＴＥＡ（６２μＬ、０．４５ミリモル、１．５当量）、続いて、ヘキサメチルジシラザン（７２．４ミリグラム、０．４５ミリモル、１．５当量）を加えた。混合物を、０℃に、冷却し、そして、ＨＡＴＵ（１３７ミリグラム、０．３６ミリモル、１．２当量）を添加した。室温で、３時間、撹拌した後、溶媒を、真空中で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶解し、そして、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして、真空で蒸発させた。粗製物質を、シリカゲルカラムにより、酢酸エチルから、酢酸エチル／メタノール９５：５にて溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［２−カルバモイル−４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝カルバメート、中間体化合物Ｒ３を、９０ミリグラム得た（収率５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４１４．４
ステップ４
ＴＦＡ（１ミリリットル）を、中間体化合物Ｒ３（７８ミリグラム、０．２ミリモル、１当量）のジクロロメタン（３ミリリットル）溶液に、室温で、添加し、そして、得られた混合物を、６０分間、撹拌した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を、ＭｅＯＨ（２ミリリットル）に溶解し、そして、予め、コンディショニングした（preconditioned）ＳＣＸカートリッジ（１グラム）に付した。ＳＣＸは、メタノール、次いで２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性画分を、減圧下で蒸発させて、１−（３−アミノプロピル）−４−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、中間体化合物Ｒ４、を５６ミリグラム得た（収率は定量的）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝３１４．２
ステップ５
中間体化合物Ｒ４（５６ミリグラム、０．２ミリモル、１．１当量）、トリエチルアミン（３７μＬ、０．２７ミリモル、１．５当量）及び２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル トリフルオロメタンスルホネート、中間体化合物Ａ１（５３ミリグラム、０．１８ミリモル、１当量）のアセトニトリル（２ミリリットル）溶液を、１時間、７０℃に、加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、ジクロロメタン（１０ミリリットル）およびブライン／炭酸水素ナトリウムの混合物（１：１、１０ミリリットル）に分配した。混合物を、疎水性フリット（相分離器）に通して濾過し、ジクロロメタン（１０ミリリットル）で洗浄した。有機層を、減圧下で蒸発させ、そして、残渣を、ＮＨ修飾シリカゲルのクロマトグラフィー（直列の２×ＳＮＡＰ １１）に付し、シクロヘキサン中、２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出し、無色の粘着性ゴムとして、７９ミリグラムを得た。生成物を、ジクロロメタン（３ミリリットル）に溶解し、そして、１Ｍ ＨＣｌジエチルエーテル溶液（０．４６ミリリットル）で処理して、沈殿を引き起こした。得られた混合物を、減圧下で、蒸発させ、そして、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を乾燥して、４−（イソキノリン−１−イル）−１−｛３−［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝ピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物８９）（収率２５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）＝４５８．４
化合物８９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．４９−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．１９（ｍ，６Ｈ），２．２４−１．９３（ｍ，２Ｈ）
［生物学的アッセイ］
実施例１
大腸菌や黄色ブドウ球菌におけるＤＮＡジャイレース及びトポＩＶの阻害
上記化合物は、以下の方法に従って、グラム陽性およびグラム陰性細菌の両方において、ジャイレースの超らせんアッセイ（ｇｙｒａｓｅ ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｉｎｇ ａｓｓａｙ）における酵素ＤＮＡジャイレースの阻害、および脱連環アッセイ（ｄｅｃａｔｅｎａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）における酵素トポイソメラーゼＩＶの阻害について試験を行った。
両方のアッセイはブランシュＦ、ら（Ｂｌａｎｃｈｅ Ｆ， ｅｔ ａｌ）の論文、から変更したセットアップ法（ｓｅｔ−ｕｐ ｍｅｔｈｏｄ）に従って行った。「黄色ブドウ球菌及び大腸菌の、ＩＩ型のＤＮＡトポイソメラーゼの行動の相違（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ）」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９６年、４０巻、１２号、２７１４-２７２０頁
化合物を、１つの濃度（２００、１００または５０μＭ）で、二回ずつ、スクリーニングした。シプロフロキサシンおよびノボビオシンは、それぞれ、２００および５０μＭの単一濃度で、参照化合物として使用した。
ＤＮＡジャイレースの超らせんアッセイ
黄色ブドウ球菌および大腸菌のジャイレース スーパーコイル・アッセイ・キット（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ、英国）の試薬を使用した。実行するための反応の数に十分な総容積を有するマスターミックスを、以下の試薬を使用して調製した：
５×アッセイ緩衝液、リラックス（ｒｅｌａｘｅｄ）ｐＢＲ３２２基質（０．５μｇ／反応）、ＲＮａｓｅ−ＤＮａｓｅフリー水（ＲＮａｓｅ−ＤＮａｓｅ ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）。
この混合物のアリコートを、各チューブに分注し、そして、１０×化合物のストック溶液またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）を、各反応管に添加した。
反応は、大腸菌（２Ｕ／反応）または黄色ブドウ球菌（１Ｕ／反応）のジャイレース酵素の添加により開始された。
希釈緩衝液の等量を添加した試料を、陰性対照として使用した（酵素なし）。
反応管を穏やかにボルテックスし（ｇｅｎｔｌｅ ｖｏｒｔｅｘｅｄ）、そして、３７℃で、３０分間、インキュベートした。各反応を、停止緩衝液３０μｌと３０μｌのクロロホルム／イソアミルアルコール（２４／１）を添加することにより停止させ、５〜１０秒間、簡単にボルテックスし（ｂｒｉｅｆｌｙ ｖｏｒｔｅｘｅｄ）、そして、２分間、２００００ｘｇで遠心分離した。サンプルを、１％アガロースゲルの上にロードし、そして、ＴＡＥ（４０ｍＭのトリス−酢酸、２ｍＭのＥＤＴＡ）で、８０Ｖの定電圧で、１時間、電気泳動に付した。
データ収集と分析
リラックス（ｒｅｌａｘｅｄ）ｐＢＲ３２２（ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２）を、ＤＮＡジャイレースで処理すると、リラックス・トポアイソマー（ｒｅｌａｘｅｄ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒｓ）（異なるリンク数のＤＮＡ）を、アガロースゲル上で、より速く移動する、プラスミドのスーパーコイル形態に変換した。
リラックスされた基質に存在するが、リラックスされたトポアイソマーの一部と共移動する、オープン円形（ニック（ｎｉｃｋｅｄ））ＤＮＡで構成される、上方のバンドはまた、目に見えるかもしれない。
バンドは、３０分間、臭化エチジウム染色（１：２００００希釈）によって、続いて、１０分間、蒸留水で脱色することによって、可視化された。
酵素に対する化合物の活性を評価するために、ゲル中のスーパーコイル化したＤＮＡのバンドは、製造者の指示に従って、デジタル イメージングシステムである、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＬＡＳ ４０００（ＧＥヘルスケア）で、撮影された。
各バンドの蛍光強度を、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＴＬ ソフトウェアによって分析し、そして、体積（ローリングボール法（ｒｏｌｌｉｎｇ ｂａｌｌ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、バックグラウンド強度を差し引いた後の画像特徴における材料の未校正量の体積）として表した。
各バンドの強度を、パーセンテージとして、同じゲル上で、陽性対照として機能したビヒクル サンプルのバンド強度と比較した。
阻害活性は、陽性対照に対する阻害パーセントとして表した。
結果は以下の表２にまとめた。
トポイソメラーゼＩＶの脱連環アッセイ（ｄｅｃａｔｅｎａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）
黄色ブドウ球菌および大腸菌のトポイソメラーゼ ＩＶの脱連関キット（ｄｅｃａｔｅｎａｔｉｏｎ ｋｉｔｓ）（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ、英国）を用いた。
実施する反応の数に十分な総容量を有するマスターミックスは、以下の試薬を用いて調製された：５×アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭのグルタミン酸カリウム、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、１０ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＴＰ、５０μｇ／ミリリットルのアルブミン）、ｋＤＮＡ基質（２００ｎｇ／反応）、ＲＮａｓｅ−ＤＮａｓｅフリー水（ＲＮａｓｅ−ＤＮａｓｅ ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）。
この混合物のアリコートを各チューブに分注し、次いで、１０×化合物ストック溶液またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）を、各反応チューブに添加した。
反応は、トポイソメラーゼ ＩＶ酵素（０．５Ｕ／反応）を添加して開始した。
希釈緩衝液の等量を添加した試料（酵素なし）は、陰性対照として使用した。
反応管を、穏やかにボルテックスし（ｇｅｎｔｌｅ ｖｏｒｔｅｘｅｄ）、そして、３７℃で、３０分間、インキュベートした。各反応を、停止緩衝液３０μｌおよびクロロホルム／イソアミルアルコール（２４／１）の３０μｌの添加により停止し、５〜１０秒間，簡単にボルテックスし、そして、２分間、２００００ｘｇで遠心分離した。上層から採取したサンプルを、１％アガロースゲルにロードし、そして、ＴＡＥ（４０ｍＭのトリス−酢酸、２ｍＭのＥＤＴＡ）中で、８０Ｖの定電圧で、１時間、電気泳動に付した。
データ収集と分析
高い分子量のせいで、ｋＤＮＡは、通常の電気泳動条件下で、アガロースゲルに入ることができなかったが、ウェルに残った。トポ ＩＶ トポイソメラーゼの存在下で、ミニサークル（ｍｉｎｉ−ｃｉｒｃｌｅｓ）（２．５ＫＢ）は、脱連環によって（ｂｙ ｄｅｃａｔｅｎａｔｉｏｎ）、ｋＤＮＡから遊離し、そして、比較的高い電圧で、迅速かつ容易に、ゲル上で遊離した。
バンドは、３０分間、臭化エチジウム染色（希釈１：２００００）続いて、１０分間、蒸留水で、脱色によって可視化した。
単一濃度スクリーニングアッセイにおいて、酵素に対する化合物の活性を評価するために、ゲル中の脱連関された（ｄｅｃａｔｅｎａｔｅｄ）ＤＮＡのバンドは、製造者の指示に従って、デジタル・イメージング・システムである、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＬＡＳ ４０００（ＧＥヘルスケア）で撮影した。
各バンドの蛍光強度を、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＴＬ ソフトウェアによって分析し、そして、体積（ローリングボール法（ｒｏｌｌｉｎｇ ｂａｌｌ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、バックグラウンド強度を差し引いた後の画像特徴における材料の未校正量の体積）として表した。
各バンドの強度を、パーセンテージとして、同じゲル上で、陽性対照として機能したビヒクルサンプルのバンド強度と比較した。
阻害活性は、陽性対照に対する阻害パーセントとして表した。
結果を、以下の表２に纏める。
ｎ／ａ＝アクティブでない。
上記の結果は、実施化合物は、効果的に、グラム陽性細菌である大腸菌および／またはグラム陰性細菌である黄色ブドウ球菌の、ＤＮＡジャイレースおよびトポＩＶの両方を阻害することを示した。
実施例２
ＩＣ ５０ の決定
上記実施例１で、選択されたカットオフ（すなわち、単一濃度で、少なくとも５０％の阻害）よりも高い阻害活性を示した化合物を、さらに、ＩＣ５０を決定するために、濃度−応答曲線（０．１から３００μＭの範囲の８半対数濃度を）でアッセイした。
次のように、実施例１に記載のようにして得られた、スーパーコイルまたは脱連関された（ｄｅｃａｔｅｎａｔｅｄ）ＤＮＡバンドを分析した。
バンドを、ゲル撮影装置（Ｓｙｎｇｅｎｅ、ケンブリッジ、英国）で分析し、そして、Ｓｙｎｇｅｎｅ・遺伝子ツール・ソフトウェアを使用して定量した。Ｓｙｎｇｅｎｅ遺伝子ツール・ゲル・解析ソフトウェアから、収集された生のゲルデータ（蛍光バンドボリューム）は、１００％の対照（完全スーパーコイルまたは脱連関（ｄｅｃａｔｅｎａｔｅｄ）ＤＮＡバンド）のパーセンテージに変換された。これらのデータは、ＳｉｇｍａＰｌｏｔのバージョン１２．３（２０１３年）を用いて分析された。ＩＣ５０データは、指数関数的減衰式のカテゴリ（Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ Ｄｅｃａｙ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｃａｔｅｇｏｒｙ）から、シングル、２パラメータ フィット関数（ｔｈｅ Ｓｉｎｇｌｅ， ２ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｆｉｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を選択することにより、グローバルな曲線フィット非線形回帰ツール（ｇｌｏｂａｌ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔ ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｏｏｌ）を使用して算出した。
結果は以下の表３に報告される。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物、および、式（Ｉ）の前記化合物の、薬学的に許容される、有機または無機の、酸または塩基との付加塩、エナンチオマー、Ｎ−オキシドおよび第四級アンモニウム塩。
    式中、
    Ｇ１およびＧ２は、同一または互いに異なって、Ｇ１およびＧ２の少なくとも一方がＮであることを条件として、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキルＯＨ、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルを示し；
    Ｌ１は、σ結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＮＨ−を示し；
    Ｙは、（Ｃ１−６）アルキレニル基、−ＮＨ−（Ｃ１−６）アルキレニル基または（Ｃ４−５）シクロアルキレニル基を示し、当該基は、ヒドロキシ基またはアミノ基またはホルムアミド基（−ＮＨ−ＣＨＯ）で置換されていてもよい；
    Ｌ２は、σ結合、−ＮＨ−または−ＮＨ−（Ｃ１−６）アルキレニルを示し；
    Ａは、以下の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の１つを有する縮合二環式基であり：
    式中、
    Ｇ３は、ＮまたはＣ（Ｒ’）であり（ここで、Ｒ’は、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルである）；
    Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、同一または互いに異なって、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ−ＣＮ、またはＮであり；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルであり；そして、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルであり；
    そして、
    Ｂは、下記式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の１つを有する縮合二環式基、または下記式（ＶＩＩ）を有する縮合三環式基であり；
    式中、
    Ｐ１は、ＮまたはＣＲ’であり、Ｒ’は、Ｈ、ＣＮまたはＣＦ３であり；
    Ｐ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子、ＣＮまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
    Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３−乃至７−員の芳香族または脂肪族環を形成し；
    ｎは、０または１であり；そして
    Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである。
  2. Ａが、下記の式の１つを有する縮合２環式基である、請求項１の化合物。
    式中、
    Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルを示し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ＯＣＦ３またはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルであり；そして、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである。
  3. Ｂが、以下の式の１つを有する縮合二環式または三環式基である、請求項１に記載の化合物。
    式中、
    Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”を示し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである。
  4. Ｇ３が、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＨ３）である、請求項１の化合物。
  5. Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ＣＨ３、ＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ＯＨ、（Ｃ１−３）アルキル−ＯＨ、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、またはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または互いに異なって、水素原子または（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｙが、（Ｃ１−４）アルキレニル基、−ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキレニル基又は（Ｃ４−５）シクロアルキレニル基であり、該基は、１つのヒドロキシ基又はアミノ基で置換されていてもよい、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｐ２が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５員又は６員の芳香族又は脂肪族環を形成してもよく、該環は、オキソ基を有していてもよい、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、ベンゼンまたはピリジンから選択される６員環を形成する、請求項１１に記載の化合物。
  13. 請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および、前記化合物の、薬学的に許容される、有機または無機の、酸または塩基との塩、または、そのエナンチオマー、またはその第四級アンモニウム塩、またはそのＮ−オキシド、ならびに、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物。
  14. 医薬に使用するための、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. 細菌感染症の治療に使用するための、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. 請求項１５に記載の使用のための、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、上記細菌感染症が、皮膚感染症、粘膜感染症、婦人科感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、ＣＮＳ感染症、胃腸感染症、骨感染症、心臓血管感染症、性感染症、または尿路感染症からなる群から選択される、前記式（Ｉ）の化合物。
  17. それを必要とする患者に、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、細菌感染症を治療するための方法。
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