CN114085194B - 一种2-(2-羟苯基)-4h-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮制备方法 - Google Patents

一种2-(2-羟苯基)-4h-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种药物地拉罗司关键中间体(2‑(2‑羟苯基)‑4H‑[1,3]‑苯并噁嗪‑4‑酮)的制备方法，地拉罗司是一种新型铁离子螯合剂，治疗因多次输血引起的铁超负荷。通过本发明提供了一锅法制备中间体2‑(2‑羟苯基)‑4H‑[1,3]‑苯并噁嗪‑4‑酮的方法。该方法合成简单，具有巨大的应用潜力。

Description

一种2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮制备方法。
背景技术
2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮是药物地拉罗司的中间体。地拉罗司是瑞士诺华公司研发一种新型铁离子螯合剂，治疗因多次输血引起的铁超负荷，2015年美国FDA批准用于两岁及以上儿童，是欧洲六岁以上地中海贫血铁过量患者的一线用药，2010年在中国获得制剂进口。本发明提供了一种其中间体2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的制备方法。
普遍采用的合成方法是以水杨酸、水杨酰胺、二氯亚砜为原料，制备2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮，氯化亚砜路线存在问题如下：1)该路线水杨酰胺制备如下：水杨酸→水杨酰→水杨腈，在工业化生产中，每一步都要对中间产物进行分离纯化，这导致产物在每个步骤都会丢失。2)该路线浓硫酸和氯化亚砜大量使用，导致最终产生大量的含酸废水，无法满足当下日益严格的环保要求。3)氯化亚砜难以冷却，加料受到限制，直接影响到产品的质量和收率，操控难度大。
因此，提供一种环保、操作易于控制的方法制备中间体2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮，对于地拉罗司工业化生产具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术不足，本发明提供一种2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮制备方法。该方法以水杨酸、尿素为原料，氨基磺酸为脱水剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，一步反应制备2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮。该方法步骤简单，后处理简单，无废酸，产品收率稳定，易于实现工业化。
本发明具体技术方案如下：
一种2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)将水杨酸、尿素、氨基磺酸、4-二甲氨基吡啶加入溶剂中加热反应；
(2)反应结束后浓缩反应液，甲醇重结晶，得黄色针状结晶。
所述的，步骤(1)中水杨酸、尿素、氨基磺酸、4-二甲氨基吡啶其摩尔比为1:2：1：0.01；
所述的的，步骤(1)中所述溶剂为甲苯、邻二氯苯、二苯醚，优选邻二氯苯；
进一步的，步骤(1)中，溶剂与水杨酸的质量比为20：0.5～1；优选10：1；
进一步的，步骤(1)中，将水杨酸、尿素、氨基磺酸、4-二甲氨基吡啶在溶剂中加热反应一段时间。反应温度为110～160℃，优选130℃，反应时间为4-8h，优选6h；
进一步的，步骤(2)中，反应结束后浓缩反应液，用甲醇重结晶，加入的甲醇与水杨酸的质量比为1:1。
本发明以水杨酸、尿素为反应原料，氨基磺酸作为脱水剂、4-二甲氨基吡啶作为催化剂一步生成2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮。首先水杨酸在氨基磺酸和4-二甲氨基吡啶共同作用下生成水杨酰胺；在氨基磺酸和4-二甲氨基吡啶水杨酰胺再水杨酸反应生成中间体；该中间体在4-二甲氨基吡啶的催化下环化脱去水得到2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮。
本发明具有以下有益效果：本发明2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮由水杨酸、尿素、氨基磺酸、4-二甲氨基吡啶一步反应得到，原料易得，合成工艺简单，操作简易，合成过程不会产生大量废水，环保性更高，在实际应用中可实施性高。
附图说明
图1为2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的1HNMR
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于此，具体保护范围见权利要求。
实施例1
水杨酸13.8克，水杨酸、尿素、氨基磺酸、4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1:2:1:0.01进行投料，加入40mL甲苯，加热到100℃，反应8h。反应结束后，浓缩溶剂，加入17.4mL甲醇重结晶，过滤、干燥得到黄色针状固体18.7克，经核磁谱图表征为2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮，收率为78.2％。
实施例2
水杨酸13.8克，水杨酸、尿素、氨基磺酸、4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1:2:1:0.01进行投料，加入40mL邻二氯苯，加热到130℃，反应6h。反应结束后，浓缩溶剂，加入17.4mL甲醇重结晶，过滤、干燥得到黄色针状固体21.8克，经核磁谱图表征为2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮，收率为91.2％。
实施例3
水杨酸13.8克，水杨酸、尿素、氨基磺酸、4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1:2:1:0.01，进行投料，加入27.6克二苯醚，加热到160℃，反应4h。反应结束后，浓缩溶剂，加入17.4mL甲醇重结晶，过滤、干燥得到黄色针状固体21.3克，经核磁谱图表征为2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮，收率为83.2％。
对比例1
水杨酸13.8克，水杨酸、尿素、氨基磺酸、4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1:3:1:0.01进行投料，加入40mL邻二氯苯，加热到130℃，反应6h。反应结束后，浓缩溶剂，加入17.4mL甲醇重结晶，过滤、干燥得到黄色针状固体12.3克，经核磁谱图表征为2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮，收率为51.5％。

Claims (8)

1.一种2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
；
包括以下步骤：
(1)将水杨酸、尿素、氨基磺酸、4-二甲氨基吡啶加入溶剂中，保持温度在110-160℃，反应4-8h；
(2)反应结束后浓缩反应液，甲醇重结晶，得黄色针状结晶。
2.如权利要求1所述的2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中水杨酸、尿素、氨基磺酸、4-二甲氨基吡啶其摩尔比为1:2：1：0.01。
3.如权利要求1所述的2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的制备方法，其特征在于，所述的，步骤(1)中所述溶剂为甲苯、邻二氯苯、二苯醚。
4.如权利要求1所述的2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的制备方法，其特征在于，所述的，步骤(1)中所述溶剂为邻二氯苯。
5.如权利要求1所述的2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，溶剂与水杨酸的质量比为20：0 .5～1。
6.如权利要求1所述的2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，溶剂与水杨酸的质量比为10：1。
7.如权利要求1所述的2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中保持温度130℃，反应时间为6h。
8.如权利要求1所述的2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应结束后浓缩反应液，用甲醇重结晶，加入的甲醇与水杨酸的质量比为1:1。
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