CN113582953B - 一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法，包括：将苯并呋喃酮和对甲氧基苯甲酰氯以及戊酰氯进行反应，产物在酸性条件下加热反应，得到所述盐酸胺碘酮关键中间体。该方法经两步简单反应制备盐酸胺碘酮的关键中间体，反应条件温和，副产物少，易于后处理，由于避免了三氯化铝的使用，没有固体废弃物产生；路线操作简单，收率高，成本低于已有路线，非常适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法。
背景技术
盐酸胺碘酮(Amiodarone)是一个广泛用于治疗及预防室性及室上性心律失常的第III类抗心律失常药物，对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用，同时具有轻度非竞争性的α-及β-肾上腺素受体阻滞和轻度I及IV类抗心律失常药性质，对严重和致命性的心律失常的疗效十分显著。另外，胺碘酮还可影响甲状腺素代谢。胺碘酮毒性极小，静脉注射致死量是治疗剂量的10倍，口服致死剂量很大，所以毒性可忽略，因此，即使长期较大剂量的胺碘酮也是安全的。本品特点为半衰期长，从肠道吸收后，排泄很慢，停药后仍有16-34％滞留于体内，可维持最长达30-45天，这样病人服药次数少，治疗指数大，抗心律失常谱广。
盐酸胺碘酮于1984年首先在意大利上市，其结构如下：
盐酸胺碘酮的经典合成路线如下：
此路线目前已经发展的比较成熟，也是工业化采用的主要方法。但是，此路线也存在较多的问题：1)2-丁基苯并呋喃(式1化合物)的制备非常繁琐，导致其价格较高，也提高了最终产物盐酸胺碘酮的成本；2)利用傅克反应制备关键中间体式2化合物时，使用了大量的氯化铝，导致较多三废的产生，处理费用较高。所以在当今环境对化学合成工艺要求日益增高的情况下，发展简单、高效、无污染、成本更低的新的绿色合成方法尤为有价值。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法。该方法简单可靠、三废少、制备成本低廉、易于纯化。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将苯并呋喃酮(式7化合物)和对甲氧基苯甲酰氯以及戊酰氯进行反应，生成式8化合物；
(2)式8化合物在酸性条件下加热反应，得到所述盐酸胺碘酮关键中间体(式2化合物)。
优选的，步骤(1)包括：在-10℃～10℃条件下，向含有苯并呋喃酮的有机溶剂中加入碱，之后加入对甲氧基苯甲酰氯，反应0.5～3小时；之后，再加入戊酰氯反应0.5～3小时，得到式8化合物。
优选的，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯或者乙酸乙酯；优选为二氯甲烷或氯仿；更优选为二氯甲烷。
优选的，步骤(1)中所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠；优选为三乙胺或二异丙基乙基胺；更优选为三乙胺。
优选的，步骤(1)还包括用水猝灭反应、有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤、去除溶剂的步骤。
步骤(1)的反应方程式为：
优选的，步骤(2)包括：向含有式8化合物的有机溶剂中加入酸，70℃～150℃反应5～15小时，得到所述盐酸胺碘酮关键中间体。
优选的，步骤(2)中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、丁醇、乙醇或THF；优选为甲苯或二甲苯；更优选为甲苯。
优选的，步骤(2)中所述的酸为对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸或者硝酸；优选为对甲苯磺酸或硫酸；更优选为对甲苯磺酸。
优选的，步骤(2)还包括反应结束后依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、去除溶剂并降温使产物析出的步骤。
步骤(2)的反应过程中，经历了开环、脱羧、成环和脱水几个中间过程。步骤(2)的反应方程式为：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列有益效果：
本发明首次使用便宜易得的苯并呋喃酮、对甲氧基苯甲酰氯以及戊酰氯为起始原料，经两步简单反应制备盐酸胺碘酮的关键中间体，反应条件温和，副产物少，易于后处理，由于避免了三氯化铝的使用，没有固体废弃物产生；路线操作简单，收率高，成本低于已有路线，非常适用于工业化生产。
附图说明
图1为关键中间体式2化合物的核磁氢谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
本发明的制备方法可以表示如下：
实施例1
把苯并呋喃酮7(20.1g,150mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙胺(35.4g,350mmol)，冰浴(-10℃)搅拌30分钟，然后在半小时内分批加入对甲氧基苯甲酰氯(26.4g,155mmol)，加完后冰浴(-10℃)反应1小时；再分批加入戊酰氯(19.9g,165mmol)，加完后冰浴反应1小时。反应结束后，加入100mL水淬灭反应，分出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，有机层蒸干后得到化合物8，直接用于下步反应；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(m,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(m,1H),3.85(s,3H),2.53(t,J＝7.6Hz,2H),1.65–1.54(m,2H),1.43-1.32(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H).
把以上化合物8溶于甲苯(270mL)，加入对甲苯磺酸(2.58g,15mmol)，回流(油浴120℃)反应10小时。反应结束后，把反应液放冷至室温，依次用50mL水洗、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层加热蒸除一半溶剂，然后放冷至室温，析出化合物2共38.4g，两步收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.83(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),7.21–7.15(m,1H),6.99–6.93(m,2H),3.89(s,3H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),1.81–1.72(m,2H),1.41–1.31(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2
把苯并呋喃酮7(150mmol)溶于氯仿(200mL)中，加入二异丙基乙基胺(350mmol)，冰浴(0～10℃)搅拌30分钟，然后在半小时内分批加入对甲氧基苯甲酰氯(155mmol)，加完后冰浴反应2小时；再分批加入戊酰氯(165mmol)，加完后冰浴(0～10℃)反应2小时。反应结束后，加入100mL水淬灭反应，分出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，有机层蒸干后得到化合物8，直接用于下步反应；
把以上化合物8溶于二甲苯(270mL)，加入硫酸(15mmol)，回流(油浴150℃)反应15小时。反应结束后，把反应液放冷至室温，依次用50mL水洗、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层加热蒸除一半溶剂，然后放冷至室温，析出化合物2，两步收率78％。
实施例3
把苯并呋喃酮7(150mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，加入碳酸氢钠(350mmol)，冰浴(-5～5℃)搅拌30分钟，然后在半小时内分批加入对甲氧基苯甲酰氯(155mmol)，加完后冰浴(-5～5℃)反应3小时；再分批加入戊酰氯(165mmol)，加完后冰浴反应3小时。反应结束后，加入100mL水淬灭反应，分出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，有机层蒸干后得到化合物8，直接用于下步反应；
把以上化合物8溶于THF(270mL)，加入硝酸(15mmol)，回流(油浴70℃)反应5小时。反应结束后，把反应液放冷至室温，依次用50mL水洗、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层加热蒸除一半溶剂，然后放冷至室温，析出化合物2，两步收率75％。
实施例4
把苯并呋喃酮7(150mmol)溶于THF(200mL)中，加入吡啶(350mmol)，冰浴(-5～5℃)搅拌30分钟，然后在半小时内分批加入对甲氧基苯甲酰氯(155mmol)，加完后冰浴(-5～5℃)反应0.5小时；再分批加入戊酰氯(165mmol)，加完后冰浴反应0.5小时。反应结束后，加入100mL水淬灭反应，分出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，有机层蒸干后得到化合物8，直接用于下步反应；
把以上化合物8溶于乙醇(270mL)，加入磷酸(15mmol)，回流(油浴90℃)反应12小时。反应结束后，把反应液放冷至室温，依次用50mL水洗、20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层加热蒸除一半溶剂，然后放冷至室温，析出化合物2，两步收率68％。
Claims (13)
1.一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在-10℃~10℃条件下，向含有苯并呋喃酮的有机溶剂中加入碱，之后加入对甲氧基苯甲酰氯，反应0.5~3小时；之后，再加入戊酰氯反应0.5~3小时，得到式8化合物；
（2）向含有式8化合物的有机溶剂中加入酸，70℃~150℃反应5~15小时，得到所述盐酸胺碘酮关键中间体；所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、丁醇、乙醇或THF；所述的酸为对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸或者硝酸；
所述式8化合物的结构式为
：
所述盐酸胺碘酮关键中间体的结构式为
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯或者乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱为三乙胺。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）还包括用水淬灭 反应、有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤、去除溶剂的步骤。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述有机溶剂为甲苯。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的酸为对甲苯磺酸或硫酸。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的酸为对甲苯磺酸。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）还包括反应结束后依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、去除溶剂并降温使产物析出的步骤。
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