FI84824C - Analogifoerfarande foer framstaellning pao immunitetet inverkande 6- substituerade 6h-dibenzo/b,d/pyranderivat. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning pao immunitetet inverkande 6- substituerade 6h-dibenzo/b,d/pyranderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84824C FI84824C FI813144A FI813144A FI84824C FI 84824 C FI84824 C FI 84824C FI 813144 A FI813144 A FI 813144A FI 813144 A FI813144 A FI 813144A FI 84824 C FI84824 C FI 84824C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dibenzo
- pyran
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
84824
ANALOGIAMENETELMÄ IMMUNITEETTIIN VAIKUTTAVIEN 6-SUBSTITUOITU-JEN 6H-DIBENTS0 [b, dj PYRAANIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään 6-substituoitujen 6H-dibentso£b,d^pyraanijohdannaisten valmistamiseksi .
Yhdisteitä, jotka ovat kemiallisesti sukua esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettaville 6H-dibentso£b,d]pyraaneil-le, tunnetaan entuudestaan. Kuitenkin ko. tunnettujen yhdisteiden substituentit ovat erilaisia ja niiden biologinen aktiivisuus ja/tai kemiallinen rakenne ovat toiset kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
Esimerkiksi julkaisusta The Merck Index, 9th edition Rahway New Jersey 1976, s. 1748 on tunnettua, että kannabinoli, eli 3-amyyli-l-hydroksi-6,6,9-trimetyyli-6H-dibentso£b,d]pyraani on fysiologisesti inaktiivinen.
US-patenttijulkaisun 3 856 821 esimerkissä 11 on esitetty 1-hydroksi-3-(1-metyyliheksyylioksi)-6,6,9-trimetyy1i-6H-di-bentso [b,d]pyraani, joka eroaa kannabinolista ainoastaan ·; 3-asemassa olevan substituentin suhteen ja jolla esitetään ____ olevan CNS-vaikutus sekä myös muita fysiologisia vaikutuksia.
US-paten11iju1kai sun 3 856 822 esimerkissä 11 on esitetty menetelmä 3-(1,2-dimetyy1ihept-l-enyy1i)-1-hydroksi-6,6,9-tri-metyy1i-6H-dibentso|b,d|pyraanin valmistamiseksi, ja US-paten tt i j u 1 ka i sun 3 856 823 esimerkissä 10 on esitetty menetelmä 3-(l,2-dimetyyliheptyyli)-6,6,9-trime tyy1i-6H-dibentso-Jjb , dT] pyraanin valmistamiseksi.
US-patenttijulkaisuista 3 929 829 ja 3 976 659 tunnetaan sub-stituoituja 6H-d i ben tso £b , <f] py r aan i j ohdanna i s i a , joilla on 6-asemassa kaksi mahdollisesti substituoitua indolyy1i-3-ryh-;· mää. 6H-dibentso£b,dJpyraanirenkaan 2- tai 4-asemassa voi v e -: : dyn asemesta olla substituentteina myös kloori tai nitroryh- : m i ä .
2 84824
Julkaisusta Journal of the Chemical Society (C) (1969) s.
361-362 tunnetaan dibentso£b,d]pyraanijohdannaisia , joiden 6-asemassa on fenyy1isubstituentti tai metoksi- ja fenyyli-substituentit tai o-tolyy1isubsituentti tai metoksi- ja o-to-lyylisubstituentit.
Julkaisusta Tetrahedron Letters (1975) s. 2011-2014 tunnetaan 6H-dibentso [b,d]pyraanijohdannainen, jonka 2-asemassa on kar-boksietyy1iryhmä, 6-asemassa hydroksiryhmä ja 8- ja 9-asemis-sa metoksiryhmät.
Japanilaisista patenttijulkaisuista Kokai No. 51-138681 ja Kokai No. 52-105174 tunnetaan 6H-dibentsoQo,d]pyraanijohdan-naisia, joissa yksi bentseenirengas on hydrattu mutta joissa on 6-asemassa karboksyy1i-, aikoksikarbonyy1i- tai hydroksi-karbonyy1imetyy1iryhmä toisena substituen11ina . Näillä yhdisteillä on todettu olevan erilaisia farmakologisia ominaisuuksia.
FI-patenttihakemuksen 3678/74 esimerkeistä 11 ja 12 tunnetaan menetelmiä 3-d i me tyy 1 i ami no-6H-d i ben tso [Jb , dj py r aan i n ja 3-di-metyyliamino-6,6-dimetyyli-6H-dibentso[b,cr|pyraanin valmista-miseksi. Näillä yhdisteillä on esitetty olevan CNS-vaikutus.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan farmaseuttisesti käyttökelpoisia 6-substituoituja 6H-dibent-so [b, d] pyraanijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I) :V: (!>
: R
jossa R on karboksi- tai di ( C ^-C ) a lkyy 1 iaminoe toks ikarbonyy-liryhmä, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti tai veteri-näärisesti hyväksyttäviä suoloja.
3 84824
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti ja eläinlääke tie tee 11is e sti hyväksyttävät suolat voivat olla epäorgaanisten happojen, kuten esim. suolahapon tai rikkihapon, tai orgaanisten, kuten esim. sitruunahapon, viinihapon, ome-nahapon, ma 1 eiinihapon , mante 1ihapon , fumaarihapon tai metaa-nisulfonihapon kanssa muodostettuja suoloja tai epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai aluminium-hydroksidin tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaa-tin tai -bikarbonaatin, tai orgaanisen emäksen, tyypillisesti orgaanisen amiinin, kuten lysiinin, trietyy1iamiinin, prokaiinin, dibentsyy1iamiinin , N-bentsyy 1i-β-fenetyy1iamii-nin, Ν,Ν'-dibentsyyli-etyl. eeniamiinin, N-etyylipiperidiinin, dietanoliamiinin, N-metyyli-glukamiinin tai tris-hydroksime-tyyliaminometaanin kanssa muodostettuja suoloja.
Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden ja niiden suolojen valmistus tapahtuu keksinnön mukaan siten, että a) hydrolysoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste an V\-o
" CN
jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on kar-boksi; tai -b) suoritetaan pschorr-reaktio kaavan (III) mukaisella yhdisti ; teellä ·:··; Ϊ® 1^}, LI T (III)
COOH
jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on kar-boksi; tai < 84824 c) suoritetaan sisäinen kondensaatio kaavan (IV) mukaisella yhdisteellä
Ci—Q
I (IV) \ O-(C^-Cg) aIkyyli
CH
/ \
HO COOH
jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on kerhoksi ja haluttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on di(C -C ) alkyy1iaminoetok sikarbonyy1i, ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste s u o -lakseen.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin, kuten alkalisella hydrolyysillä käyttäen esim. kalium- tai natriumhydroksidia liuotettuna veden ja alkoholin seokseen, edullisimmin kaiiumhydroksidi a veteen ja etanoliin liuotettuna, lämpötilassa, joka on n. 30°C:n ja liuottimen palautusjäähdytys 1ämpöti1an välillä, minkä jälkeen liuos tehdään happamaksi.
— Kaavan (III) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa sopivalla syk1isoija11a, esim. Cu ( NO ) .3H O/Cu 0 vesi- tai • 1 - O c c ¢.
alkoholi1iuoksessa, esim. etanoii1iuoksessa, lämpötilassa, joka on välillä n. 0-50 °C, edullisimmin välillä 5-30 °C.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa —: esim. liuottamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste halogeenive- tyhapon, sopivimmin brom i vetyhapon kyllästettyyn vesiliuokseen ja pitämällä reaktioseoksen lämpötila n. 60 °C:n ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R on karboksi, mahdolli---- nen esteröinti toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on di(C^-C ) a 1 kyy 1iaminoetoksikarbonyy1i , voidaan 5 84824 suorittaa tavanomaisella menetelmällä, esim. antamalla hapon aikaiimetallisuolan reagoida kaavan
-^Ci-C2 alkyyli Hal-CH -CH -nCT
a 1 kyy 1 i mukaisen a1 kyy1iha 1ogenidin kanssa, jossa kaavassa Hai tarkoittaa halogeenia, kuten klooria tai bromia, inertissä liu-ottimessa, kuten esim. asetonissa, dioksaanissa, dimetyyli-formamidissa tai heksametyy1ifosforotriamidis sa lämpötilassa, joka on välillä n. 0-100 °C, tai antamalla hapon reagoida kaavan R^ -OH mukaisen alkoholin kanssa, jossa kaavassa R^ on .(C -0) alkyyli -CH -CH -N^ * * (ci-c2) alkyyli sopivan happamen katalyytin, kuten HCl:n läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voi kaavan (I) mukaisen yhdisteen esteröinti tapahtua a) muuttamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksiryhmä, vastaavaksi halokarbonyy1ijohdannaiseksi, sopivammin klorokarbonyy1ijohdannaiseksi, reaktiolla esim. halutun happoha1ogenidin, kuten oksalyy1ik 1oridin, tionyyliklo- ridin, PCl_:n, PC :n tai P0C1 :n kanssa joko ilman liuotinta '' 3 5 3 tai inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten bentseenissä, • · ·: tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloroetaanissa, m e - ty 1 e en i k 1 or i d i ss a tai te tr ahydrof ur aan i s sa , sopivimmin lämpötilassa n. 0-120 °C, ja sen jälkeen b) saattamalla saatu ha- - 1 okarbonyy1ijohdannainen reagoimaan sopivan kaavan R^ -OH, jossa kaavassa R on edellä määritelty, mukaisen alkoholin kanssa 1iuo11imess a, joka voi olla kyseinen alkoholi tai inertti liuotin, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, diok-saani, dik1oroetaani, mety1eenik 1 oridi tai tetrahydrofuraani, sopivimmin lämpötilassa n. 0-60 °C ja sopivimmin emäksen, k u -. ' . ten trietyy1iamiinin läsnäollessa.
Myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen muuttaminen suolakseen voi tapahtua tavanomaisin menetelmin.
6 84824
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (V) mukaisen yhdisteen ^ li l (v) R2 jossa R^ on halogeeniatomi tai hydroksiryhmä, reagoida alka-1imeta 11isyanidin tai C -C_ a 1 kyy 1isi1yy1isyanidin kanssa.
Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä on halogeeni, tämä voi olla kloori, bromi tai jodi, sopivimmin kloori, ja reaktio voidaan suorittaa käyttäen alka1isyanidia, kuten natrium-tai ka 1iumsyanidia, edullisimmin viimeksimainittua. Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä R^ on hydroksi, reaktio tapahtuu edullisimmin käyttäen C -C alkyy1isilyy1isyanidia, kuten
1 O
trimetyy1 isilyy1isyanidia , sopivan katalyytin, kuten ZnJ^:n läsnäollessa inertissä 1iuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa.
: Kaavan (V) mukaisen yhdisteen, jossa R^ on halogeeni, ja al- ·; kaiime tai1isyanidin välinen reaktio voi tapahtua sopivassa ..... orgaanisessa 1iuottimessa, kuten di metyy1iformamidissa, dime- :.· tyy 1 i a s e t am i d i ssa , dioksaanissa tai, edullisimmin, vesiliuoksessa, kuten dimetyy1iformamidin tai dimetyy1iasetamidin ja . . veden seoksessa, lämpötilassa, joka on n. 0 °C:n ja liuottimen pa 1 autusjäähdytys 1ämpöti1 an välillä, edullisimmin huoneenlämpötilassa .
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan saada myös antamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen υο4θ (VI) 7 84824 jossa Y on halogeeniatomi , kuten kloori, bromi tai jodi, edullisimmin kloori, reagoida a 1 ka 1 ime ta 11isyani di n kanssa.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reaktio a 1 ka 1ime ta 11isyanidin, kuten natrium- tai ka1iumsyanidin, edullisimmin kaliumsyani-din, kanssa voi tapahtua inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten bentseenissä , tolueenissa, ksyleenissä tai dioksaanis-sa, edullisimmin bentseenissä, sopivan katalyytin, kuten kruunueetterin, sopivimmin 18-kruunu-6-eetterin läsnäollessa lämpötilassa, joka on n. 0 °C:n ja liuottimen pa 1autusjäähdytys 1 ämpö t i 1 an välillä, edullisimmin huoneenlämpötilassa.
Kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan valmistaa diatsoimalla kaavan (VII) mukainen yhdiste NH2 o (VII)
COOH
tavanomaiseen tapaan, esim. NaNO^.'lla ja kloorivetyhapolla tai rikkihapolla lämpötilassa n. 0-10 °C.
.· Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaa-____ van (VIII) mukaisen yhdisteen 0—9 M 0<C1-Ce’ a1*)'*11 jossa M on litium tai kaavan -MgX mukainen radikaali, jossa X on halogeeni, edullisimmin bromi, reagoida kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa . : ROC-C^ ( IX)
'H
8 84824 jossa R' on suojattu karboksiryhmä ja jonka jälkeen suojattu karboksiryhmä poistetaan.
Kaavojen (VIII) ja (IX) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa tämän tyyppisille reaktioille tunnetuin menetelmin esim. aproottisissa 1iuottimissa, kuten tetrahydro-furaanissa tai tolueenissa, lämpötiloissa, jotka ovat n. -78 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä.
Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (X) mukainen yhdiste ex?? - 0 käyttäen orgaanisesta kemiasta tunnettuja menetelmiä, esim. käsittelemällä mainittua yhdistettä diisobutyy 1 ialuminiumhyd-ridillä (DIBAH) julkaisujen Synt., 1075, 10, 617, ja Tetr.
Lett., 1976, 3279 mukaisesti, tai käsittelemällä yhdistettä natriumdimetoksietoksia1uminiumhydridi11ä (RED-AL) julkaisun ; Synthesis, 1976, 8, 526 mukaisesti tai LiAlH^:llä julkaisun
Helv. Chim. Acta 1957, 40, 1034 mukaisesti.
• - Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R^ on halogeeni, voidaan valmistaa kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ on hyd-·.-. roksi, käsittelemällä tätä sopivalla ha 1 ogeno i n t i a i nee 1 la , esim. S0C1 :11a tai PBr :11a lämpötilassa 0-60 °C, sopivimmin
c. O
huoneenlämpötilassa.
• .· Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai valmis-.·.· tettavissa tunnetuin menetelmin.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esim. julkaisun Chem. Ber., 1972, 105, 217 mukaisesti. Myös kaavojen (VI), (IX) ja (X) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa muista tunnetuista yhdisteistä tunnetuin menetelmin.
3 84824 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet kykenevät vaikuttamaan immuniteettiin ja erityisesti niillä on viruksia vastustava vaikutus.
Yhdisteiden vaikutus immuniteettiin osoitettiin niiden kyvystä muuntaa vasta-aineen vaikutusta, joka aine muodostuu hiiressä, kun vatsaontelon sisäisesti (i.p.) ruiskutetaan hiiriin optimi annosta pienempi määrä lampaan punaisia verisoluja (SRBC).
Kymmenen naarashiiren ryhmiin (CD-I) ruiskutettiin vatsaonte-lon sisäisesti 2x10 verisoluja (SRBC), joka muodosti antigeenin. Tutkittuja yhdisteitä annettiin vatsaontelon sisäisesti kahdella annostasolla: 50 ja 5 Mg ruumiin painon kiloa kohti kaksi tuntia ennen antigeenin ruiskutusta. Kontrolliryhmän hiiret saivat verisoluja (SRBC) ja suolaliuosta yhdisteiden asemesta. Kuuden päivän kuluttua hiiret teurastettiin ja niiden seerumin vasta-ainearvot verisoluihin (SRBC) nähden määritettiin julkaisun Williams C. A . : Methods in Immunology and Immunochemis try, C.A. Williams and M.W. Chase, Eds. Academic Press, New York, Voi. II, s. 152, 1977 mukaisesti.
Hemolyyttisen vasta-ainetuotannon lisääntyminen osoitettiin esim. yhdisteille 6H,6-(2-dimetyyliaminoetoksikarbonyyli)-di-bentso £b , d]] pyraani , sisäinen koodi FCE20696, ja 6H,6-(2-di-etyyliaminoetoksikarbonyy1i)-dibentso[b, dQ pyraani, sisäinen koodi FCE21849. Nämä yhdisteet lisäsivät vasta-ainearvoja mo-ninkertaisesti verrattuna vertailuryhmään.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden virusten vastaista vaikutusta arvioitiin esim. niiden vaikutuksesta hiirillä influenssa- ja herpes simplex -viruksilla kokeellisesti aikaansaatuihin infektioihin.
10 84824 CD-l-hiirten ryhmiin tartutettiin nenän kautta influenssavirus kantaa APR 8 ja toisiin ryhmiin vatsaontelon sisäisesti herpes simp1ex-viruskantaa IRC. Tutkittavia yhdisteitä annettiin eri tavoin, kuten vatsaontelon sisäisesti, ihon alle tai suun kautta.
Tutkittujen yhdisteiden vaikutusta influenssavirukseen arvioitiin keuhkovammojen määrästä ja herpestartuntaan kuolleisuuden alenemisesta sillä perusteella, että herpes simplex-tartunta on hiirille tappava.
Tutkittujen yhdisteiden todettiin suojelevan hiiriä kummaltakin mainitulta virusinfektiolta. Esimerkiksi yhdiste FCG 20696, - 5 jota annettiin hiirille 15x10 mol/kg:n suuruisena kerta-annoksena vuorokauden kuluttua tartunnan saamisesta, alensi APR 8 influenssavirus infektion aiheuttamien keuhkovammojen määrää 47 %:lla. Samassa kokeessa yhdiste 6H,6-karbok sidibentso |b,d| _ 5 pyraani, jota annettiin 7,5x10 mol/kg:n suuruisena kerta-annoksena vuorokauden kuluttua tartunnan saamisesta, alensi keuhkovammojen määrää 16 %:lla. Yhdisteellä FCE 20696 havaittiin olevan myös huomattava hiiriä herpes simplex-infek-tiolta suojaava vaikutus. Niinpä yhdiste säästi jopa 45 % eläimistä tartunnan aiheuttamalta kuolemalta.
Vertailun vuoksi esitetään seuraavassa taulukossa 1 keksintöä edustavan yhdisteen FCE 20696 tutkittu virusten vastainen vaikutus verrattuna kolmeen tunnettuun yhdisteeseen, jotka olivat viratsoli, isoprinosiini ja MVE-kopolymeeri. Kokeet tehtiin siten kuin edellä on kuvattu. Keksinnön mukaisesti • valmistetun yhdisteen FCE 20696 paremmuus tunnettuihin .·.· yhdisteisiin verrattuna on taulukon tulosten perusteella selvä.
n 84824 H ·
Sh «rt 0) · .
43 -H <0 ε i 5 2 >> (0 c > MM I H λ, m O C io -h ™ en a h s* i r\t m ox? oo _ h m i "2 *2 '< jc · 1 ί i m oo 5 3 CC 2 1C "-IN .H ^ ^ mmm aa ^ g < en 2 .H -h ^ b z. rH i, —. - ------ - - -------- r· "3 g 2 S · 2 Γ S . · 4) ® :® 43 £ e ' toto :mc «e S 2 -5 7 13 -O 3 3 HO) 5 S J op p p eoo
> Vt WM '3 e e P i M
hH O ΛΙ O ^ ΰ^ί (0 (C ·Η C £ 'rnS r N n . HO M CP.* «34» S ί .S »nn rs 000(0 e p j=c SS £ o 7 * 7 J, <? > 3 e o ® « 2$ g- 8 <A c 7 ό m £ £ v > « 2 ^ 2 n H m · CvJ D (0 C -H e
S- coo^rvi υ 4J0>a> DC
p z M . . 4) ^ £ “ (0 II II II Ο Ό m en f § 5κ M .h .H M X3 ffl to M> H 7 ffl «PC O « £ < M (0 r i* i •S'o m -> o i a« 7o ho 32 u. to e m o oo e o 4 ; 2 22 PHO I M CM I m tn * ·* mm (0m (O »31 m|I ms.
en m e i o i «oo i o oo S £* - to > M-rntM T h « * cm m 5 tl -2;g >2^0 5 S· 1 .... > ;<____to__®_ i .h M tn M 5 :e : |< 7 '? fel
-- < M Sm R f g S
->2 g £ * 4ο* g 8 * gg : «0M CM M I (S · o lp T H 03 K Cj 0)2 o li) (O »HIO ’ λ lf> g m (oo m i · i γΐι 3 2 O Σ o ·<ΜΓν If) ΙΟ · CM ® CMS M t) M ιΟ O M M O M Ό ^ £ f.i M ai ώ 03 (0 M > g--Sli---4,
Mm (0 3 (0 X (0 (0 (0 M £ “ 2 M I >> (0 >,(0 >> . to ® p«
ωχ o O P M 3 I P 00 3 I P 00 3 (0 ®M
MH PPtDJiP OlOJCP OtOJCP M -P O
- ‘ - H H -H >H O \ 3 P D \ 3 p 0) 3 M MC
en m o o^öÖjc m ·>-> öo jc m -"-j ee j* _ =c -.M2 x x e ε m o e e M o e ε m e 3
• 02 :(0 (0 X .(0 Λ X :® M ® o CP
XX "-)> -x> -X> PM O e £ ΐΖ, 0) P 4) <0
• - ^ M ---- M 3 P (0 P
M (0 C 3 to .* o p to CO 3 (0 ecu JC (0 M ® ® 0 3¾¾¾ - - - >-> (0 · 0 3® ®3 o ffl® en en m to > >s - m p e oo
M P 4) K (0 M tO CM II II II
X 3 3 0. 4) 43 ·
j pm< a® a 43 · · · 3E
x ς,<Μ ca ca o to a o ..< ®c ®>> ®>> ... x
H HM XH XH ® O M X
-1 ^ —-- 12 84824
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia e 1imensiirtoreaktioiden hoidossa, esim. munuaisten, sydämen, luuytimen, ihon ja sisäeritysrauhasten siirrossa. Muita patologian alueita, joilla näiden yhdisteiden immuniteettia säätävistä ominaisuuksista on terapeuttista hyötyä, ovat neop1 astisairauksien hoito, sekä bakteeri- että virusperäisten akuuttien ja kroonisten infektioiden hoito sekä sellaisten sairauksien hoito, joille on ominaista immunologinen tasapainottomuus, kuten primääriset tai saadut immuniteettivajavuudet ja au toimmunite e11ihäiriöt. Tähän viimeksima inittuun ryhmään kuuluvat reumaattinen artritis, systeeminen lupus erythematosus, glomerulonephritis, suonitu1ehdus ja veren y1 eishäiriöt. Eri kliinisille oireistoille tulee soveltaa sairaustyypi11 e sopivia terapeuttisia hoito-ohjeita.
Elimensiirrossa ja infektiotaudeissa taudin alun ja kliinisen kulun aika on yleensä tunnettu; sitä vastoin immunologisten häiriöiden synty on tuntematon ja niiden kliininen kulku on yleensä pitkä ja monimutkainen. Tästä syystä hoitoannos on määrättävä jokaisessa kliinisessä tapauksessa erikseen ottaen huomioon myös se, että se on riippuvainen antotavasta. Yleensä anto tapahtuu suun kautta kaikissa tällaisia yhdisteitä vaativissa olosuhteissa. Edullista on antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, esim. suoneen annetussa ruiskeessa hylkimisen ____: estämiseksi sekä akuutti-infektioiden hoitamiseksi. Viimeksi mainituissa tapauksissa voidaan käyttää myös paikallista ____· käsittelyä.
' Ylläpitohoidossa pidetään edullisena lääkkeenantoa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti , esim. lihakseen tai ihon alle. Näitä tarkoituksia varten keksinnön mukaisia yhdisteitä, esim. FCE 20696, voidaan antaa suun kautta annoksina, jotka ovat noin 5-100 mg/kg päivässä; esim. kaikkiaan noin 0,35 g-7,00 g vaikuttavaa yhdistettä 70-kiloi-selle henkilölle voidaan antaa 24 tunnin aikana.
13 84824
Vaikuttavien yhdisteiden annoksia noin 5-100 mg/kg voidaan käyttää myös annettaessa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, Nämä annosmäärät on luonnollisesti sovitettava aikaansaamaan mahdollisemman hyvä hoitotulos.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen. Yhdeksän tuntia ravinnotta olleita hiiriä käsiteltiin suun kautta yhdellä kohoavien annosten määrällä, sitten niille annet-tiib normaalisti ravintoa, Havaittu akuutti myrkyllisyys ( LO^g] määritettiin seitsemäntenä päivänä käsittelystä, ja saatiin esim. seuraavat tulokset: FCE 20696 : LD^Q >400<800 mg/kg FCE 21849: LD50 >400 <800 mg/kg
Koodit tarkoittavat seuraavia yhdisteitä: FCE 20696 = 6H,6-(2-dimetyyliaminoetoksikarbonyyli)-dibentsofb.djpyraani, FCE 21849 = 6H,6-(2-dietyy1iaminoetoksikarbonyy1i)-di ben t so [b , dj py raan i .
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia seoksia liittämällä yhdiste farmaseuttisesti käyttökelpoiseen lisäaineeseen (joka voi olla kanto-aine tai laimennin).
Kyseiset farmaseuttiset aineseokset valmistetaan yleensä tavanomaisilla menetelmillä ja niitä annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa. Esim. suun kautta annettavat annokset voivat sisältää aktiivisen yhdisteen ohella laimen- 14 84824 timia, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissitärkke lystä ja perunatärkkelystä, voiteluainetta esim. piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja; sidosainetta, esim. tärkkelystä, arabikumia, gelatiinia, metyy1ise 11uloosaa, karboksimetyy1ise 11u1oos aa, po1ynyy1ipyrrolidinia , lohkaisuai-neita, esim. tärkkelystä, algiinihappoa, algiinaa11eja , natriumtärkke lysg1yko1 aa11ia , kuohuvia aineita, väriainetta, makeuttimia, kostutusaineita, esim. lesitiiniä, polysorbaatte-ja, lauryylisulfaatteja sekä tavallisesti myrkyttömiä ja farma 1ogisesti tehottomia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa aineseoksis sa . Sanottuja farmaseuttisia valmisteita voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. sekoittamalla, rakeistamalla, tabletteja muodostamalla, sokerikuorruttamal1a tai kalvolla päällystämällä. Nestedispersiot suun kautta annettaviksi voivat olla esim. siirappeja, emulsioita tai suspensioita.
Siirapit voivat sisältää kantoainetta, esim. sakkaroosia tai sakkaroosia glyseriinin ja/tai mannitolin ja/tai sorbitolin kanssa; varsinkin diabeetikkopotilaille tarkoitettu siirappi voi sisältää kantoaineina vain sellaisia tuotteita, jotka eivät " aineenvaihdunnassa muutu glukoosiksi tai muuttuvat hyvin vähäisessä määrin glukoosiksi, kuten sorbitoli.
: ·.·. Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kantoaineena esim.
luonnonkumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyyli-. . selluloosaa, karboksimetyy1ise 1luloosaa tai polyvinyy1ia 1koholla .
Suspensiot tai liuokset lihakseen annettavia ruiskeita varten ·.· " voivat sisältää vaikuttavan aineen ohella farmaseuttisesti .:. kelpaavaa kantoainetta, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, .'·. etyyl ioleaattia , glykoleja, esim. propy 1 e en i glyko 1 i a sekä haluttaessa sopivan määrän 1idokaiinihydrok1 oridi a.
is 84824
Liuokset suoneen annettavia injektioita varten voivat sisältää kantoaineena esim. steriiliä vettä tai edullisesti ne voivat olla steriilin isotonisen suolaliuoksen muodossa.
Suppositoriot voivat vaikuttavan aineen ohella sisältää farmaseuttisesti kelpaavaa kantoainetta, kuten kakaovoita, po1yety1 eenig 1ykolia, polyoksietyleenisorbitaanin rasvahappoes-terin pinta-aktiivista ainetta tai lesitiiniä. Muitakin farmaseuttisia antomuotoja voidaan käyttää paikallisesti, esim. voiteina, lotioina tai tahnoina dermatologisessa hoidossa. Näitä aineseoksia varten vaikuttava aine voidaan sekoittaa tavallisten öljymäisten tai emulgointiaineiden kanssa.
Menetelmät a 1 oitusyhdis teiden valmistamiseksi.
Valmistusesimerkki 6H,6-hydroksidibentso[b,dJpyraanin valmistamiseksi
Vedettömässä reaktioastiassa liuotettiin typpikehässä, 6H-dibentso£b,d]pyraani-6-onia (30g, 0,15 moolia) vedettömään tolueeniin (100ml). Seos jäähdytettiin 60°C:een ja siihen lisättiin 1,2 M liuos di-isobutyylialuminiumhydridiä (DIBAH) tolueenissa (150ml). Lämpötila pidettiin 60°C:ssa 2 tunnin ajan, sitten lisättiin vettä (150 ml) ja dekaliittia (3g), seos suodatettiin ja jäännös pestiin tolueenilla. Orgaaninen kerros — erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömään Na^SO^in yläpuolella ja haihdutettiin lopuksi kuiviin, jolloin saatiin puolittain kiinteä tuote, joka kiteytettiin n-heksaanista: . - 6H , 6-hydroksidi bentso Q),d]pyraania (21g, 0,106 moolia, 70%) saatiin valkeana kiinteänä aineena, sp. 89-91°C.
Valmistusesimerkki 6H,6-syanodibentso Q) ,d]pyraanin valmis tamiseksi 6H, 6-hydroksidibentso 0>, c0 pyraania (10g, 0,05 moolia) käsiteltiin S0C1 :11a (50 ml) 20 tunnin ajan huoneen lämpöti lassa. Trionyy1ik 1 oridi haihdutettiin, orgaaninen jäännös i6 8 4 824 uutettiin tolueeniin ja seos haihdutettiin kuiviin. Raakajään-nös liuotettiin vedettömään dimetyy1iformamidiin (50 ml), sitten lisättiin kyllästettyä KCN-vesi 1 iuosta (0,05 moolia) 0°C:ssa. Lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpöön ja seosta pidettiin tässä 20 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin Na^SO^ yläpuolella ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kirkasta öljyä, joka kiinteytyi. Kiteytettäessä metyylialkoholista saatiin 6H,6-syanodibentso[b,dQpyraania valkeana kiinteenä aineena (4,2g; 0,021 moolia; saalis 40%), sp. 98-100 0 C.
Valmistusesimerkki 6H,6-syanodibentso[b,d]pyraanin valmistamiseksi 6H,6-hydroksidibentso[b,d3pyraania (4g, 0,02 moolia) liuotet tiin vedettömään bentseeniin (50 ml). Trimetyy1isilyy1isyanidia (l,98g, 0,02 moolia) sekä kata 1yy11inen määrä ZnJ^:a lisättiin liuokseen, sitten reaktioseos sekoitettiin 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin ja ylimääräinen trimetyylisilyy-lisyanidi haihdutettiin pois ja orgaaninen jäännös uutettiin kahdesti tolueenilla. Tolueeni haihdutettiin pois ja jäännös eristettiin kahdesti tolueenilla. Tolueeni haihdutettiin pois ja jäännös eristettiin py 1 väskromatogra fia 1 la käyttäen piigeeliä kantimena sekä kloroformia nestefaasina, jolloin - ’ - saatiin 6H,6-syanodibentso£b,cT)pyraania valkeana kiinteänä aineena (2,5g; 0,012 moolia), sp. 98-100°C.
: Valmistusesimerkki 6H , 6-sy anod i ben tso [jo , <£] py raan i n valmis- . . tamiseks i
Dibentsopyri1iumperk1 oraa11ia (28g, 0,1 moolia) suspendoitin vedettömään bentseeniin (200 ml), sitten lisättiin KCN (1 mooli) ja katalyyttinen määrä 18-kruunu-6-eetteriä. Seosta --· sekoitettiin kahden päivän ajan huoneen lämpötilassa. Kiinteä aines erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin, jolloin i7 84824 saatiin öljy, joka kiinteytyi. Kiteyttämällä metyylialkoholista saatiin 6H,6-syanodibentso(jD,d]pyraania valkeana kiinteänä aineena (10g, saalis 48%), sp. 98-100°C.
Esimerkki 1
6H,6-syanodibentso|j3,<r]pyraania (5,2g, 0,025 mooolia) ja NaOH
(6,3g, 0,16 moolia) liuotettiin 80-prosenttiseen C„H_0H
2 O
(100 ml) ja liuosta keitettiin palauttaen 16 tunnin ajan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin veteen ja liuos pestiin dietyy1ie etteri11ä . Vesiliuos tehtiin sitten happamaksi 23-prosen11ise11 a HCl:lla ja uutettiin etyyliasetaa-tiliä. 6H,6-karboksi-bentso[jD,d[]pyraani saatiin haihduttamalla liuos kuiviin (4,3g 76%), sp. 184-186°C.
Esimerkk i 2
Liuosta, joka sisälsi 6H,6-syanodibentsoQ),cf]pyraania (21g, 0,1 moolia) 100 ml :ssa dioksaania ja 200 m1:s s a 37-prosenttista HCl:a keitettiin palauttaen 3 päivän ajan. Dioksaani tislattiin pois, liuos tehtiin emäksiseksi 35-prosenttise1la Na0H:lla ja pestiin kahdesti dietyy1ieetteri11ä. Kun oli tehty happamaksi 8-prosen11is e 11 a HCl:lla saostuma uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen liuos pestiin huolellisesti vedellä, käsiteltiin puuhiilellä, tehtiin vedettömäksi natriumsulfaati1-la ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jauhettiin di-isopropyy1i-eetteri : pentaani-seoksen kanssa (1:1), jolloin saatiin 6H,6-karboksi-dibentso[b,d2)pyraania (15,4g, saalis 68%) sp. 184-186°C.
Esi merkki 3 4,8g (0,02 moolia) CX"-(2-aminofenoksi)-fenyy1ietikkahappoa liuotettiin tislattuun veteen (60 ml). Lisättiin H^SO^ia (18 ml, 0,08 moolia) mainittuun liuokseen 0°C:ssa sekä sitten NaNO^-'a (1.7 g, 0,025 moolia) liuotettuna tislattuun veteen lisättiin tipoittain. Reagoimaton NaNO^-y1imäärä hävitettiin lisäämällä sopiva määrä ureaa. Seokseen lisättiin Cu(N0 ) 3H 0 - O £ & is 84824 (75 g, 0,31 moolia) tislattuun veteen liuotettuna sekä Cu^O (2,6 g, 0,018 moolia) voimakkaasti sekoittaen ja pitäen lämpötila 0°C:ssa. Saadut raakatuotteet uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän Na^SO^rn yläpuolella, tehtiin värittömäksi ja haihdutettiin lopuksi kuiviin. Jäännös uutettiin isopropyy1iee11eri 11 ä , jolloin saatiin 6H,6-karboksi-dibentsoQb,dJpyraania valkoisena kiinteänä aineena (2,5g, saalis 56¾. sp. 184-186°C).
Esi merkk i 4 2,6 g; 0,01 moolia c<-hydroksi-2-(2-metoksifenyy1i)-fenyy-1ietikkahappoa liuotettiin 120 ml 48% HBr, liuosta keitettiin palauttaen 3h . Jäähdytyksen jälkeen saostuma suodatettiin ja pestiin vedellä kunnes se oli neutraali. Kiteyttäminen isopropanolista antoi 1,1 g (4 3%) 6H,6-karboksi-dibentsojjb,df]-pyraania sp. 184-186°C.
Esimerkki 5 6H,6-karboksi-dibentsoQ),d]pyraania (4 g, 0,018 moolia) suspensoitiin tionyylikl.oriidiin (40 ml, 0,55 moolia) ja pidettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Kirkas liuos uutettiin tolueenilla ja liuotin haihdutettiin kuiviin :· tyhjössä. Raakajäännös liuotettiin 100 ml:aan d i e ty y 1 i ee 11 e r i ä ja saatu liuos lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa 2-dimetyyliaminoetanoliliuoksessa (53 ml, 0,053 moolia) 10 m 1 : s s a dietyylieetteriä. Puolen tunnin kuluttua liuos pestiin vedellä ja vesi poistettiin natriumsulfaatilla. Saatu 6H,6-(2-dimetyyliaminoetoksikarbonyyli)-dibentsoQb,cT]pyraani saostettiin hydrok1 oridina 14-prosenttisella HCl:n alkoholi-liuoksella (4,4 g, saalis 75%), sp. 158-160°C.
V ‘ Analogisesti menettelemä 11ä saatiin seuraava yhdiste: 6H,6-{2-dietyyliaminoetoksikarbonyyli)-dibentsoQb,<£]pyraani, öljy, n 25= 1.5841.
D
i9 84 824
Esimerkki 6
Liuosta, joka sisälsi NaOHra (0,8 g, 0,02 moolia) metyylialkoholissa (10 ml), lisättiin tipoittain 6H,6-karboksidi-bentso-£b, d} pyraanin (4,5 g, 0,02 moolia) metyylialkoholiliuokseen (100 ml). Liuotin haihdutettiin, jäännös uutettiin 99-prosent-tiseen etyylialkoholiin ja liuotin haihdutettiin taas, jolloin saatiin 6H,6-karboksidi-bentso[b,d]pyraanin natriumsuolaa (4,95 g, 0,02 moolia, 100%), sp. 250°C.
Claims (1)
1. Analogiförfarande för framstä1Ining pa immunitetet inverkande 6-substituerade 6H-dibentsofb,d3|pyranderivat eniigt formeln ( I ), r if T (n R i vilken formel R avser en karboxi- eller en di(C^-C^)alkylami-noetoxikarbonylgrupp, eller deras farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt godtagbara salter, kännetecknad därav, att a) en förening eniigt formeln (II) hydrolyseras ^VV ( II ) CN "" varvid en förening eniigt formel (I) erhälles, där R är — karboxi; eller b) med en förening eniigt formel (III) f'i (III) ... COOH utföres en pschorr-reaktion, varvid en förening eniigt formel :..„r (I) erhälles, där R ar en karboxigrupp ; eller 23 84824 c) med en förening enligt formel (IV) Cl Q <iv) 0_(CrC6) alkyl HO COOH utföres en inre kondensation, varvid en förening enligt formel (I) erhälles, där R är en karboxi och da sa önskas förestras en förening enligt formel (I), där R är karboxi, varvid en förening enligt formel (I) erhälles där R är di(C)alkylami-noetoxikarbony1, och/eller da sä önskas ändras en förening enligt formel (I) till sitt sait.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8033774 | 1980-10-20 | ||
| GB8033774 | 1980-10-20 | ||
| GB8127718 | 1981-09-14 | ||
| GB8127718 | 1981-09-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813144L FI813144L (fi) | 1982-04-21 |
| FI84824B FI84824B (fi) | 1991-10-15 |
| FI84824C true FI84824C (fi) | 1992-01-27 |
Family
ID=26277272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813144A FI84824C (fi) | 1980-10-20 | 1981-10-12 | Analogifoerfarande foer framstaellning pao immunitetet inverkande 6- substituerade 6h-dibenzo/b,d/pyranderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4463001A (fi) |
| AT (1) | AT380245B (fi) |
| AU (1) | AU542121B2 (fi) |
| CA (1) | CA1235703A (fi) |
| CH (1) | CH651302A5 (fi) |
| DE (1) | DE3141387A1 (fi) |
| DK (1) | DK154974C (fi) |
| FI (1) | FI84824C (fi) |
| FR (1) | FR2492378B1 (fi) |
| HK (1) | HK9186A (fi) |
| IL (1) | IL64008A (fi) |
| IT (1) | IT1168040B (fi) |
| MY (1) | MY8600398A (fi) |
| NL (1) | NL191562C (fi) |
| SE (1) | SE452009B (fi) |
| SU (1) | SU1318163A3 (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2512024A1 (fr) * | 1981-08-27 | 1983-03-04 | Adir | Ethers tricycliques, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB8505756D0 (en) * | 1985-03-06 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Tricyclic dibenzo condensed derivatives |
| US5100909A (en) * | 1988-07-25 | 1992-03-31 | The Upjohn Company | Acetylenic imidazoles having central nervous system activity |
| US5180736A (en) * | 1989-03-23 | 1993-01-19 | Warner-Lambert Company | Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents |
| US5202446A (en) * | 1990-05-23 | 1993-04-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fluoridated monomers based on 9-phenyl-9-perfluoroalkylxanthene |
| EP0757988A4 (en) * | 1994-04-27 | 2000-07-26 | Nippon Soda Co | IMIDAZOLE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| ES2131020B1 (es) * | 1997-10-13 | 2000-03-01 | Lacer Sa | Derivados de benzofurano, dihidrobenzofunaro, dihidrobenzopirano y benzopirano como agentes antidepresivos. |
| CN110092769B (zh) * | 2018-01-30 | 2022-09-20 | 华东师范大学 | 一种色烯衍生物及其合成方法和应用 |
| EP4284781A1 (en) | 2021-01-27 | 2023-12-06 | Vandria SA | Urolithin derivatives and methods of use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3799946A (en) * | 1972-03-13 | 1974-03-26 | Smithkline Corp | Dibenzo(b,d)pyran compounds |
| US3856822A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | 3-alkenyl dibenzo (b,d)pyrans |
| GB1464695A (en) * | 1974-06-24 | 1977-02-16 | Smithkline Corp | Dibenzo-b,c-pyrans and pharmaceutical compositions thereof |
-
1981
- 1981-10-01 US US06/307,597 patent/US4463001A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-06 IL IL64008A patent/IL64008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-08 AU AU76161/81A patent/AU542121B2/en not_active Ceased
- 1981-10-12 FI FI813144A patent/FI84824C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-17 DE DE19813141387 patent/DE3141387A1/de active Granted
- 1981-10-19 DK DK461381A patent/DK154974C/da active
- 1981-10-19 CH CH6665/81A patent/CH651302A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-19 CA CA000388273A patent/CA1235703A/en not_active Expired
- 1981-10-19 SE SE8106167A patent/SE452009B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-19 SU SU813346602A patent/SU1318163A3/ru active
- 1981-10-19 IT IT24552/81A patent/IT1168040B/it active
- 1981-10-20 NL NL8104749A patent/NL191562C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-20 FR FR8119685A patent/FR2492378B1/fr not_active Expired
- 1981-10-20 AT AT0448781A patent/AT380245B/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-05 HK HK91/86A patent/HK9186A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY398/86A patent/MY8600398A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1318163A3 (ru) | 1987-06-15 |
| IL64008A0 (en) | 1982-01-31 |
| AU7616181A (en) | 1982-09-09 |
| MY8600398A (en) | 1986-12-31 |
| DK461381A (da) | 1982-04-21 |
| DK154974B (da) | 1989-01-16 |
| DK154974C (da) | 1989-06-12 |
| SE452009B (sv) | 1987-11-09 |
| FI813144L (fi) | 1982-04-21 |
| FR2492378A1 (fr) | 1982-04-23 |
| DE3141387A1 (de) | 1982-08-12 |
| NL8104749A (nl) | 1982-05-17 |
| NL191562B (nl) | 1995-05-16 |
| AT380245B (de) | 1986-04-25 |
| NL191562C (nl) | 1995-09-19 |
| IL64008A (en) | 1986-07-31 |
| FR2492378B1 (fr) | 1985-06-28 |
| US4463001A (en) | 1984-07-31 |
| IT1168040B (it) | 1987-05-20 |
| ATA448781A (de) | 1985-09-15 |
| DE3141387C2 (fi) | 1991-05-02 |
| IT8124552A0 (it) | 1981-10-19 |
| CH651302A5 (de) | 1985-09-13 |
| SE8106167L (sv) | 1982-06-02 |
| CA1235703A (en) | 1988-04-26 |
| HK9186A (en) | 1986-02-14 |
| FI84824B (fi) | 1991-10-15 |
| AU542121B2 (en) | 1985-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73682C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
| US4207324A (en) | 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| JPH02117664A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体 | |
| US3732225A (en) | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives | |
| FI84824C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning pao immunitetet inverkande 6- substituerade 6h-dibenzo/b,d/pyranderivat. | |
| KR20010079696A (ko) | 피라진 화합물 | |
| US20030069417A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US4546107A (en) | 1,4-Methano-2-benzazepine derivatives useful as cerebal dysfunction-improving drugs, anti-convulsant, anti-epileptic or anti-anxiety drugs | |
| JPS5839668A (ja) | １，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗アレルギ−作用を有する医薬品 | |
| US4609659A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US20030120068A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| EP0518414B1 (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| US4044132A (en) | Substituted piperazine derivative, its preparation and anorexia compositions containing it | |
| EP0156091B1 (de) | Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| KR900001885B1 (ko) | 5-클로로-s-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법 | |
| KR20200022628A (ko) | 페닐아세트산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| FI63564C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| CS221844B2 (en) | Method of making the 5-substituted dialuric acids | |
| JPH0314830B2 (fi) | ||
| JPH0157114B2 (fi) | ||
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| WO1991017973A1 (en) | 5H-DIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| US20040176591A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.,_P.A. |