SE452009B - 6-substituerade 6h-dibenso/b,d/pyranderivat, forfarande for deras framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat - Google Patents

Description

Jr. (_71 BJ CD CD \ I 2 /” // | eller med OC0 {š/Éfl ; C) Ra _.N// \\R vari var och en av Ra och Rb, som är lika eller olika, är väte eller osubstituerad Cl-C6-alkyl, eller också bildar Ra och R , tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, en sexatomig heterocyklisk ring innehållande en eller tvâ kväveatomer och eventuellt substituerad med Cl-C6-alkyl eller fenyl; d) //Rc -CON \Rd vari var och en av RC och Rd, som är lika eller olika, är väte eller Cl-C6-alkyl eller också bildar RC och R , tagna till- tt sammans med den kväveatom till vilken de är bundna, en piper- azinring osubstituerad eller substituerad med Cl-C6-alkyl eller med fenyl; e) en heterocyklisk ring vald bland pyridyl, piperidinyl och piperazinyl bunden till alkylgruppen eller till bensopyransystemet genom en kol-kol-bindning, vilken ring är osubstituerad eller substituerad med Cl-C6-alkyl eller fenyl; R är väte; hydroxi eller amino; n är 0, l, 2 eller 3; R2 betecknar väte; Cl-C6-alkyl osubstituerad eller substitu- erad med hydroxi eller R2 är en osubstituerad fenylring, var och en av R3, R4, R5, R6, R7 och R8, som kan vara lika eller olika, väljes bland a") väte; halogen; halogen-Cl-C6-alkyl; b“) amino; nitro; c") -DR9, vari R9 är väte eller Cl-C6-alkyl och de farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt godtagbara salterna därav.

Uppfinningen innefattar även inom sin ram alla de möjliga J> LH bb CD CZ) wö isomererna, stereoisomererna och optiska isomerer och deras blandningar och de metaboliter och de metaboliska prekurso- rerna eller bioprekursorerna av föreningarna med formeln (I).

Alkyl- och alkenyl-grupperna kan vara grenade eller rakkedjiga grupper.

En halogenatom är företrädesvis fluor, klor eller brom.

En Cl-C6~alkylgrupp är företrädesvis metyl, etyl, propyl, iso- propyl, sek-butyl eller tert-butyl, företrädesvis metyl eller etyl. En halogen-Cl-C6-alkylgrupp är företrädesvis en trihalo- gen-Cl-C6-alkylgrupp, företrädesvis trifluormetyl. En C - - 2 6 -alkenylgrupp är företrädesvis vinyl eller allyl, företrädes- vis allyl.

När Ra och Rb tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en sexatomig heterocyklisk ring kan denna *M exempelvis vara en omättad 6-ledad heteromonocyklisk ring, exempelvis dihydropyridin, dihydropyrazin eller en mättad, 6-ledad heteromonocyklisk ring, exempelvis piperidin, piper- azin, morfolin eller tiomorfolin.

När n är annat än noll kan gruppen -(CH)n~ exempelvis vara I en grupp som väljes bland R -CH2'r “?H'| 'CH2'çH“, -CH2“CH2'CH2-, -CH2-çH'CH2“, OH OH OH -CH2-CH2-çH~; företrädes väljes'den bland -CH2-, -CH2-CH2-, OH -cnz-caz-caz-, -on~cH2.

OH De farmaceutiskt och veterínärmedicinskt godtagbara salterna av föreningarna med formel (I) innefattar de som bildas med en oorganisk syra, exempelvis saltsyra eller svavelsyra, eller med en organisk syra, exempelvis citronsyra, vinsyra, äppel- 452 009 syra, maleinsyra, mandelsyra, fumarsyra eller metansulfonsyra, eller med en oorganisk bas, exempelvis natrium-, kalium-, kalcium- eller aluminiumhydroxid eller ett alkalimetall- eller alkaliskt jordartsmetall-karbonat eller -bikarbonat, eller med en organisk bas, i typiska fall en organisk amin, exempelvis lysin, trietylamin, prokain, dibensylamin, N-bensyl-ß-fenetyl- amin, N,N'-dibensyl-etylendiamin, dehydroabietylamin, N-etyl- -piperidin, dietanolamin, N-metyl-glukamin eller tris-hydroxi- metyl-aminometan.

Föredragna föreningar enligt uppfinningen är föreningar med formel (I) vari: R är väte, hydroxi eller amino; Rl är en fri karboxigrupp eller en grupp med formeln -COOR'l0, vari R'l0 är (aïv) Cl-C4-alkyl, osubstituerad eller substi- tuerad med en grupp R -N \Rb vari R'a och R'b definieras som ovan, eller med en grupp -(OCO)X-Py, vari X är noll eller l och Py betecknar en pyri- dylgrupp; eller (blv) en osubstituerad eller metyl- eller etyl-substituerad piperidylgrupp; eller Rl är a N///R \Rb R c -coN//// , vari RC \\\\Rd R2 är väte, metyl, hydroximetyl eller osubstituerad fenyl; var och en av R3, R4 och R5 är oberoende väte, klor, fluor, tri- fluormetyl, nitro, amino eller en grupp -OR'9 vari R'9 är väte | ö I I , vari Ra och Rb definieras som ovan, eller och Rd definieras som ovan; eller Cl-C4-alkyl; var och en av R6, R7 och R8 är oberoende väte, halogen, nitro, amino; eller en grupp 0R'9 vari R'9 definieras som ovan; n är noll, l eller 2; och de farmaceutiskt eller veterinär- medicinskt godtagbara salterna därav.

Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är före- níngarma med formel (I) vari: R är väte, hydroxi eller amino Rl är -coom -cooc H , -coocH(cH3)2, -COOOV-CHS. i 2 5 / R -coo(cH2)2-ocoJ:::B , -C00CH2*<::> ; -coN<:R: vari Rc och Rd definieras som ovan; R R a. a -C00(CH2)p-N<::Rb eller -N1::Rb , vari p är 2 eller 3 och Ra och Rb definieras som ovan; R2 är väte, -CH3, -CHZOH eller osubstituerad fenyl; var och en av R3, R4 och R5 är oberoende väte, klor, fluor, hydroxi, Cl-C4-alkoxi, amino eller nitro; var och en av R 6! och R8 är oberoende fluor, klor, brom, väte, hydroxi, C -C - 1 4 -alkoxi, nitro eller amino; (F: Rv n är noll, l eller 2; och defarmaceutiskt eller veterinärmedi- cinskt godtagbara salterna därav.

Speciella exempel på föreningarna enligt uppfinningen är följande: 6H,6-cyano-dibenso[b,d]PYran; 6H,6-cyano-l-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-cyano-2-klorowdibenso[b,dlpyran; GH,6-cyano-2-fluoro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-cyano-2-nitro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-cyano-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; sn , s-cyano-i , io-dimetoxi-aibensa f b , d Ipyran; 6H,6-cyano-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6~CyanO-6-metyl-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-cyano-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,d]§yran; GH,6-cyano-6-metyl-2-fluoro-dibenso[b,åïPYran; §H,6-cyano-6-metyl-l,10-dimetoxi-dibenso[b,d]pyran; i-'r 452 009 š 6H,6-cyano-6-metyl-8,9,10-trimetoxi-dibensofb,dlpyran; 6H,6-(l-piperazinyl)-dibenso[b,d]PYran; 6H,6-(l-piperazinyl)-2-kloro-dibenso[b,d1pyran; 6H,6-(l-piperazinyl)-2-fluoro-dibenso[b,dïpyran; L 6H,6-(l-piperazinyl)-2-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(l-piperazinyl)-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(l-piperazinyl)-1,10-dimetoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(l-piperazinyl9-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-l-metoxi-dibenso[b,dlpyran; '6H,6-etoxikarbonyl~2-hydroxi-dibensofb,dlpyran; GH,6-etoxikarbonyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-2-amino-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-6-metyl-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-dibenso[b,d]PYran; GH,6-etoxikarbonylmetyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-fluoro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-nitro-dibenso[b,dlpyran; GH,6-etoxikarbonylmetyl-2-amino-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbønylmetyl-2-metoxi-dibensolb,d]pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-hydroxi-dibenso[b,dlpyranš 6H,6-etoxikarbonylmetyl-l,10-dimetoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-dibenso[b,d]PYran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-kloroÄdibenso[b,åïpyran; 6H-6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-fluoro~dibenso[b,å]PYran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6~metyl-2-amino-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-hydroxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyletyl)-dibenso[b,d]pyran; GH,6-(2-etoxikarbonyletyl)-2-kloro-dibenso[b,d1PYran; 6H,6-(2-etoxikarbonyletyl)-2-fluoro~dibenso[b,d1PYran; 6H,6-(2-etoxikarbonyletyl)~8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,d1pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyletyl)-6-metyl-dibenso[b,d1PYran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)dibenso[b,d1pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-klor-dibenso[b,d]pyran; 452 009 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-fluoro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetodi~karbonyl)-2-nitro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-metoxi-dibenso[b,d]pyram 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-hydroxi-dibenso[b,d]- Pyranz 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2~amino-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-l,lO-dimetoxi-dibenso- [b,d]pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-8,9,l0-trimetoxi-dibenso- [b,d]pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-6-metyl-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-6-etyl-dibenso[b,d]PYran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-6-metyl-2-hydroxi- -dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-dímetylaminoetoxi-karbonyl)-6-metyl-2-amino-dibenso- [b,d]pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonylmetyl)-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(3-pyridylmetylenoxi-karbonylmetyl)-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(3-pyridylmetylenoxi-karbonylmetyl)-6-metyl-dibenso- [b,d]pyran; 6H,6-karboxi-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-karboxi-6-metyl-2-fluoro-dibensç[b,dlpyran; 6H,6-karboxi-6-metyl-2-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-karboxi-6-metyl-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-karboxi-6-metyl-2-trifluormetyl-dibenso[b,dlpyran; GH,6-karboxi-6-metyl-1,10-dimetoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-karboxi-8,9,10-trimetoxí-dibenso[b,d]pyran; GH,6-karboximetyl-dibensofb,dlpyran; GH,6-karboximetyl-l-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-karboximetyl-2-klor-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-karboximetyl-2-fluoro-dibenso[b,d]pyran; GH,6-karboximetyl-2-nitro-dibenso[b,d]pyran; GH,6-karboximetyl-2-metoxi-dibenso[b,dlpyran; GH,6-karboximetyl-2-trifluoromeiyl-dibenso[b,dlpyran; GH,6-karboximetyl-8-kloro-dibenso[b,dlpyran; SH,6~karboximetyl-8-fluoro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-karboximetyl-8-nitro-dïbenso[b,dIpyran; 452 009 6H,6-karboximetyl-8-metoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-karboximetyl-1,10-dimetoxi-dibensofb,dTPYran; 6H,6-karboximetyl-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-karboximetyl-6-metyl-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-(2-karboxietyl)-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; en , 6- çz-karboxi-etyl) -z-fiuoro-aibensot b , dlpyran; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-2-nitro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-l,10-dimetoxi-dibensofb,dlpyran; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-amino-metyl-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-amino-metyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-aminometyl-2-fluoro-dibensofb,dlpyranz 6H,6-aminometyl-2-metoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-aminometyl-2-hydroxi-dibenso[b,d]PYran; 6H,6-aminometyl-l,10-dimetoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-aminometyl-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-metylamino-etyl)-dibenso[b,d]PYran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-dibenso[b,d]pyran; 6H,6f(3-metylamino-propyl)-l-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(4-piperidinyl)-dibenso[b,d]pyran; Å 6H,6-(l-hydroxi-2-tert-butylamino-etyl)-dibenso[b,d1PYran; 6H,6-(l-hydroxi-2-tert-butylamino-etyl)-2-kloro-dibenso- [b,d]pyran; 6H,6-(1-hydroxi-2-tert-butylamino-etyl)-2-metoxi-dibenso- [b,d1pyran; 6H,6-(l-hydroxi-2-tert-butylamino-etyl)-l,l0~dimetoxi- -dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(l-hydroxi-2-tert-butylamino-etyl)-8,9,l0-trimetoxi- -dibenso[b,d]pyran, och de farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt godtagbara salterna därav.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas medelst ett förfarande omfattande: a) omsättning av en förening med formel (II) 452 009 É (II) ..........<~... u» - ~ - vari Rlz är en halogenatom eller en hydroxigrupp; R'2 är väte, osubstituerad Cl-C6-alkyl eller en OSUbSti- tuerad fenylgrupp och R3, R4, R5, R6, R7 och R8 definieras som ovan, med en alkalimetallcyanid eller med en Cl-C6-alkyl- silylcyanid eller med en amin med formeln HN,»/Ra, vari Ra och Rb defineras som ovan, varvid man \~“ b ..,~.,....~. .-._- sålunda erhåller en förening med formel (I) vari n är noll; Rl är -CN eller _N,/'Ra, vari R och Rb definieras som ovan; ¶R a b R2 är väte, osubstituerad Cl-C6-alkyl eller en osubstituerad fenylgrupp; och R3, R4, RS, R6, R7 och R8 definieras som ovan; eller b) omsättning med en förening med formeln (III) (III) vari Y är en halogenatom; R'2 är väte, osubstituerad Cl-C6- -alkyl eller en osubstituerad fenylgrupp och R3, R4, R5, R6, R7 och R8 definieras som ovan, med en alkalimetallcyanid, var- vid man sålunda erhåller en förening med formel (I), vari n är noll; R2 är väte, osubstituerad Cl-C6-alkyl eller en osubstí- tuerad fenylgrupp: Rl är -CN och R3, R4, R5, R6, R7 och R 8 definieras som ovan; eller c) omsättning av en förening med formel (II), vari R är 12 10 hydroxi; R'2 är väte, osubstituerad Cl-C6~alkyl eller en osubstítuerad fenylgrupP: R3, R4, R5, R6, R7 och R8 definieras som ovan, med ett Wittig-reagens med formel (IV) (-) E-CH-(CH ) -Rl (IV) I “1 R! vari Rl definieras som ovan;nl är noll, l eller 2; E är (C6H5)3P- eller en , 2 vanivarje Re oberoende kan (Re0)2P“9fUPP, vara Cl-C6-alkyl eller fenyl och R' är väte eller amino; varvid man sålunda erhåller en förening med formel (I), vari n är l, 2 eller 3; R är väte eller amino, vari när R är amino den aldrig är bunden till a-kolatomen bunden i 6-ställningen hos bensopyransystemet; R2 är väte, osubstituerad Cl-C6-al~ kyl eller en osubstituerad fenylgruPP: R och Re definieras som ovan; eller 1' Ra' R4' Rs' Re' Rv d) cyklisering av en förening med formel (V) (V) vari A är Rl, vari Rl definieras som ovan eller en skyddad karboxigrupp och n, R, R2, R3, R4, R5, R6, R7 och R8 defini- eras som ovan och avlägsnande av de (den) skyddande grup- ¿ pen(erna), när sådana finnes närvarande, varvid man sålunda erhåller en förening med formel (I), vari n, R, Rl, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 och R8 definieras som ovan,eller p.

LH ha CD CLJ QD ll e) cyklisering av en förening med formel (VI) (VI) vari R'2 är väte, osubstituerad Cl-C6-alkyl eller en fenyl- grupp; RI3 är som Rl definierats ovan under a), b) eller e), och n, R3, R4, R5, R6, R7 och R8 definieras som ovan, varvid man sålunda erhåller en förening med formel (I), vari R är väte, och om Rl3 är som Rl definierad ovan under a) eller b) är Rl en fri karboxigrupp, eller, om RI3 är som Rl definierad ovan under e) är även Rl som definieras ovan under e); R2 är väte, osubstituerad Cl-C6-alkyl eller en osubstituerad fenyl- grupp; och n, R3, R4, R5, R6, R7 och R8 definieras som ovan; och om så önskas, omvandling av en förening med formeln (I) till en annan förening med formel (I), och/eller, om så önskas, saltbildning av en förening med formel (I) från ett salt därav och/eller, om så önskas, uppdelning av en blandning av isomerer i de individuella isomererna.

När i föreningarna som har formlerna (II), (III), (IV), (V) och (VI) fria aminoq karboxi-eller hydroxi-grupper finnes närvarande kan amino-, karboxi- och hydroxi-grupperna skyd- das om så är nödvändigt på konventionellt sätt innan reaktio- nen äger rum.

Amino- och karboxi-skyddande grupper kan exempelvis vara de skyddande grupper som vanligtvis användes inom peptidkemin. fExempel på aminoskyddande grupper är formyl, en valfri halo- 452 009 12 -substituerad C2-C6-alifatisk acyl, företrädesvis klor-acetyl eller dikloracetyl, tert-butoxikarbonyl, p-nitrobensyloxikar- bonyl eller trityl.

Exempel på karboxiskyddande grupper är tert-butyl, benshydryl, p-metoxibenshydryl, p-nitrobensyl, trityl, trialkylsilyl-grupp eller en karboxigrupp kan vara skyddad i form av en oxazoli- nylgrupp.

Hydroxigrupperna kan vara skyddade exempelvis genom en formyl-, acetyl-, kloracetyl-, dikloracetyl-, trifluoracetyl-, tetrahydropyranyl-, trityl- eller silyl-grupp, företrädesvis trimetylsilyl eller dimetyl-tert-butylsilyl.

De amino-, karboxi- och hydroxi-skyddande grupperna avlägsnas därefter vid slutet av reaktionen, vanligtvis på känt sätt.

När exempelvis den amino-skyddande gruppen är monokloracetyl- gruppen kan den avlägsnas genom behandling med tiokarbamid; a formyl- och trifluoracetyl-grupperna kan avlägsnas genom be- handling med kaliumkarbonat i vattenhaltig metanol och tri- tylgruppen genom behandling med myr- eller trifluorättiksyra.

De karboxrskyddandegrupperna kan exempelvis avlägsnas genom mild syrahydrolys eller genom katalytisk hydrering, exempel- vis med Pd/C vid rumstryck.

De hydroxi-skyddande grupperna kan exempelvis avlägsnas genom milda reaktionsbetingelser, exempelvis syrahydrolys.

När i föreningarna med formel (II) Rlz är halogen kan halogen- en vara klor, brom eller jod, företrädesvis klor, och reak- tionen kan utföras med en alkalimetall, exempelvis natrium- eller kalium-cyanid, företrädesvis kalium-cyanid. När i före- ningarna med formel (II) Rlz är hydroxi utföres reaktionen företrädesvis med en Cl-C6-alkylsilylcyanid, företrädesvis trimetylsilylcyanid, och i närvaro av en lämplig katalysator, exempelvis ZnI2 i ett inert lösningsmedel, såsom bensen eller toluen.

Föreningarna med formel (II) vari R 452 009 13 Omsättningen av en förening med formel (II) vari Rlz är halo- gen med en alkalimetallcyanid kan genomföras i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, exempelvis dimetylformamid, dimetyl- acetamid, dioxan eller, företrädesvis, i ett vattenhaltigt lösningsmedel, exempelvis en blandning av dimetylformamid eller dimetylacetamid och vatten, vid temperaturer varierande från ungefär 0°C till lösningsmedelsàterflödestemperaturen, företrädesvis vid rumstemperatur. 12 är hydroxi är företrä- desvis utgångsmaterialen för erhållande av föreningar med formel (I) vari Rl är _N,f'Ra \\R , vari Ra och Rb definieras b som ovan, enligt förfarande a). Omsättningen av en förening med formel (II) vari Rlz är hydroxi med en amin med formel HN::::a, vari Ra och Rb definieras som ovan, genomföres före- b trädesvis i ett överskott av aminen eller i ett lösningsmedel, såsom dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon,bensen, toluen eller blandningar därav,vmitemperaturer varierande från ungefär so°c till ungefär 1so°c. , När i föreningen med formel (III) Y är en halogenatom kan halogenen vara brom, jod eller klor, företrädesvis klor.

Omsättningen av en förening med formel (III) med en alkali- metall-, exempelvis natrium~eller kalium; cyanid, företrädes- vis kaliumcyanid, kan utföras i ett inert organiskt lösnings- medel, exempelvis bensen, toluen, xylen, dioxan, företrädes- vis bensen, i närvaro av en lämplig katalysator, exempelvis en kroneter, företrädesvis en 18-kron-6-eter, vid temperatu- rer varierande från ungefär OOC till lösningsmedelsâterflö- destemperaturen, företrädesvis vid rumstemperatur.

Omsättningen av en förening med formel (II) med en förening med formel (IV) kan utföras i ett vattenfritt organiskt lös- ningsmedel, exempelvis dietyleter, bensen, toluen, xylen eller 452 009 14 n-hexan, antingen under kylning eller vid temperaturer varie- rande frân ungefär OOC till återflödestemperaturen för reak- tionsblandningen, företrädesvis vid rumstemperatur.

När i förening med formel (V) A är en skyddad karboxigrupp skyddas den exempelvis genom en av de skyddande grupper som anges ovan, dvs. tert-butyl, benshydryl, p-metoxibensyl, p-nitrobensyl, trityl, trialkylsilyl eller som en oxazolinyl- grupp. I det senare fallet betecknar A företrädesvis en grupp med formel 13 _< 13 1 O-ÄCHZMU vari var och en av Rl3-grupperna oberoende är väte eller Cl-C4-alkyl, företrädesvis metyl och m är l eller 2.

Cykliseringen av en förening med formel (V) kan genomföras med ett lämpligt cykliseringsmedel, exempelvis Cu(NO3)2.3H20/ ä Cu2O i vattenhaltigt eller alkoholiskt, exempelvis etanoliskt, lösningsmedel vid temperaturer varierande från ungefär OOC till ungefär so°c, företrädesvis från s°c till 3o°c._ Det efterföljande avlägsnande av de skyddande grupperna som eventuellt finnes närvarande kan genomföras på konventionellt sätt, exempelvis såsom angavs ovan. I synnerhet kan när i en förening med formel (V) A är en skyddad karboxigrupp med formel _ óås-T<:âïâ m vari RIB och m definieras som ovan, den skyddande gruppen avlägsnas i närvaro av en lämplig syra, exempelvis en oorganisk syra, t.ex. salt- eller svavelsyra, eller organisk syra,t.ex.oxalsyra, i ett vattenhaltigt medium vid tempera- turer varierande frân rumstemperatur till återflödestempera- turen för reaktionsblandningen, under reaktionstider som va- rierar frân l till 12 timmar, vilket sålunda ger en förening med formel (I) vari Rl är en fri karboxigrupp. 452 009 is Samma förfarande leder när det genomföres med användning av en Cl-C6-alifatisk alkohol som lösningsmedel, exempelvis med användning av en 5-7 procentig lösning av svavelsyra i den lämpliga Cl-C6-alifatiska alkoholen, till en förening med formel (I) vari Rl är en C2-C7-alkoxikarbonylgrupp.

Cykliseringen av en förening med formel (VI) kan exempelvis genomföras genom lösning av en förening med formel (VI) i en vattenhaltig mättad lösning av en halogenvätesyra, före- trädesvis bromvätesyra, och upprätthållande av temperaturen för reaktionsblandningen mellan ungefär 60°C och kokpunkten för reaktionsblandningen.

Den eventuella omvandlingen av en förening med formel (I) till en annan förening med formel (I) kan genomföras medelst kända metoder och fria amino-, karboxi- eller hydroxi-grupper kan när de finnes närvarande skyddas om så är nödvändigt på kon- ventionellt sätt såsom angavs ovan, innan reaktionen äger rum och därefter avlägsnas vid slutet av reaktionen på känt sätt såsom angavs ovan. : a') En förening med formel (I) vari R är cyano, R, R2, R3, R4, RS, R6, R7, R8 och n definieras sšm ovan kan exempelvis omvandlas till den motsvarande föreningen med formel (I) vari Rl är -COOH, på konventionellt sätt, exempelvis genom alkalisk hydrolys, exempelvis med KOH eller NaOH i hydroalko- holisk lösning, företrädesvis med KOH i vattenhaltig etanol- lösning, vid temperaturer varierande från ungefär 30°C till lösningsmedelsåterflödestemperaturen, följt av surgöring. b') En förening med formel (I) vari Rl är en fri karboxigrupp kan omvandlas till en förening med formel (I) vari Rl är gruppen -COORIO, vari Rlo definieras som ovan, medelst en konventionell metod, exempelvis genom omsättning av ett alkalimetallsalt av syran med en alkylhalogenid, i ett inert lösningsmedel, såsom exempelvis aceton, dioxan, dimetylferm- amid eller hexametylfosforotriamid vid en temperatur varieran- de från ungefär 0°C till ungefär l00OC, eller genom omsättning 452 009 16 -OH vari R definieras 10 10 som ovan, i närvaro av en lämplig syrakatalysator, exempel- av syran med en alkohol med formel R vis H01. Alternativt kan förestringen av en förening med formel (I) utföras genom a) omvandling av föreningen med formel (I) vari Rl är en karboxigrupp till det motsvarande halogenkarbonyl-, företrädesvis klorkarbonyl-, derivatet, genom omsättning exempelvis med den önskade syrahalogeniden, exempelvis oxalylklorid, tionylklorid, PCl3, PCl5 eller P0Cl3 antingen i frånvaro av ett lösningsmedel eller i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofu- ran, vid en temperatur företrädesvis från ungefär OOC till ungefär 12000; och därefter b) omsättning av det erhållna halogenkarbonylderivatet meddenlämpligaalkoholen med formel Rlo-OH, vari Rlo definieras som ovan, i ett lösnings- medel som kan vara samma alkohol eller i ett inert lösnings- medel, exempelvis bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid, eller tetrahydrofuran, vid en temperatur före- trädesvis från ungefär OOC till ungefär 60OC, företrädesvis i närvaro av en bas, exempelvis trietylamin. i c') En förening med formel (I) vari Rl är en karboxigrupp el- ler en förestrad karboxigrupp kan omvandlas till en förening med formel (I), vari Rl är _CoN,/”Rc , X eras som ovan, Rd vari Rc och Rd defini- medelst en konventionell metod, exempelvis genom omsättning av syran, eller ett reaktivt derivat därav, exempelvis en acylhalogenid, företrädesvis klorid eller en blandad anhydrid, eller en Cl-C6-alifatisk ester därav med en amin med formel C HN\\\R , vari Rc och Rd definieras som ovan, eller ett derivat d därav, exempelvis ett aminsalt. Reaktionen kan utföras anting- en vid rumstemperatur eller under kylning, företrädesvis från ungefär -SOOC till ungefär 40°C i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis aceton, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, metylenklorid, bensen, toluen, eller i en blandning av vatten lin fi' | *i p! -1 . fl.

EU ,.. 452 009 17 och ett lösningsmedel blandbart med vatten och, om så är nödvändigt, i närvaro av en bas, exempelvis natriumbikarbo- nat eller kaliumbikarbonat, eller i närvaro av en syraaccep- tor, exempelvis propylenoxid. I synnerhet när en fri syra eller ett salt därav omsättes med ammoniak eller den lämpliga aminen utföres reaktionen i närvaro av ett kondensationsmedel, exempelvis N,N'-dcyklohexylkarbodiimid.

R /// c \Rd betydelser som angavs ovan, kan omvandlas till en förening d') En förening med formel (I) vari Rl är en grupp -CON eller en grupp -COORl0, vari Rc, Rd och Rlo har de med formel (I) vari R är -COOH genom hydrolys, exempelvis basisk hydrolys, med invändning av exempelvis natrium- eller kaliumhydroxid, i ett lösningsmedel, exempelvis vatten eller en lägre alifatisk alkohol, och arbete vid en temperatur varierande från rumstemperatur till ungefär l50°C och därefter surgöring; eller syrahydrolys, exempelvis i ett lösningsmedel, såsom vatten, eller blandningar av alifatisk alkohol eller dioxan med vatten, varvid man arbetar vid en temperatur vari- erande från rumstemperatur till återflödestemperaturen; samma reaktion kan även genomföras exempelvis genom behandling med en litiumhalogenid, företrädesvis litiumbromid i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis dimetylsulfoxid, hexametylenfosfor- triamid eller dimetylformamid, företrädesvis i dimetylformamid vid en temperatur högre än 50°C.

I synnerhet kan en förening med formel (I) vari -COORIO beteck- nar en t-butoxikarbonylgrupp omvandlas till en förening med formel (I) vari Rl är en fri karboxigrupp,exempelvis genom behandling med trifluorättiksyra antingen i frånvaro av lös- ningsmedel eller i närvaro av ett inert organiskt lösnings- medel som väljes exempelvis från den grupp som består av bensen, toluen, dioxan vid en temperatur varierande från unge- fär 0°C till ungefär 50°C eller också genom behandling exempel- vis med trimetylsilyljodid i ett inert organiskt lösnings-I medel, företrädesvis tetraklormetan, i överensstämmelse med det förfarande som beskrevs i J. Am. Chem. Soc. 1977, 99,968. 452 009 l8 e') En förening med formel (I), vari Rl är en cyanogrupp; R definieras som ovan och n är noll, l eller 2, kan omvandlas till en annan förening med formel (I),vari Rl är en amino- grupp; n är l och R är väte eller n är 2 eller 3 respektive, och R definieras som ovan, genom reduktion av cyanogruppen på konventionellt sätt, exempelvis medelst en av de metoder som redovisas i "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" av P.N. Rylander, Academic Press 1979, sid 138. f') Alternativt kan l) en förening med formel (I) vari Rl är en cyanogrupp, R definieras som ovan, n är noll, l eller 2, omvandlas till en annan förening med formel (I), vari Rl är en aminogrupp, n är l och R är väte eller n är 2 eller 3 och R definieras som ovan eller 2) en förening med formel (I), vari R är en grupp ,/'Rc, vari R och R är samma som l ~CON_\_R c d d Ra och Rb, vari Ra och Rb definieras som ovan, n är noll, l eller 2 och R definieras som ovan, omvandlas till en annan förening med formel (I) vari Rl är en grupp _N,//Ra, vari ïRb R är väte eller n är 2 eller 3 och R definieras som ovan.

Ra och Rb definieras som ovan, n är l och Både cyano- eller amid-grupperna kan reduceras genom ett lämpligt reduktionsmedel, såsom LiAlH4, BH3, natriumdimetoxi- -etoxi~aluminiumhydrid (RED~AL), i organiska lösningsmedel, exempelvis tetrahydrofuran, dietyleter, diglym, bensen, toluen och vid reaktionstemperaturer varierande från rumstemperatur till lösningsmedlens återflödestemperaturer. g') En förening med formel (I), vari Rl är en omättad hetero- cyklisk ring som definierats ovan under e), kan omvandlas till en annan förening med formeln (I), vari Rl är den respek- tive mättade heterocykliska ringen som definierats ovan under e), genom reduktion via kända metoder, exempelvis de som rapporteras i "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" av P.N. Rylander, Academic Press 1979, sid 213. h') En förening med formel (I), vari Rl är -COOH eller en 452 009 19 förestrad karboxigrupp, n är noll, l eller 2 och R är väte, kan omvandlas till en annan förening med formel (I), vari Rl är -CN eller -COOH, n är l, 2 eller 3 och R är hydroxi, dvs. en förening med formel (I), vari gruppen -(çH)n-Rl är -CH2-COOH, kan omvandlas till en annan förening R med formel (I), vari samma grupp är -CH2-CHOH-COOH, Denna omvandling kan exempelvis genomföras genom reduktion av kar- boxigruppen eller den förestrade karboxigruppen till en al- dehydgrupp medelst konventionella metoder som är välkända inom litteraturen, exempelvis J.O.C. 1976, 41, 3512; Chem. Comm. 1974, 45; Chem. Ber. 1970, 103, 2984; Chem. Comm. 1978, 354; och J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1980), (1), 27; och omvandling av de sålunda erhållna aldehydderivaten först till de respektive cyanohydrinerna, dvs. en förening med formel (I), vari Rl är -CN och R är hydroxi, och därefter om- vandling av de senare till de respektive hydroxisyraderivaten. Även dessa reaktioner kan genomföras medelst användning av konventionella metoder som är välkända inom tekniken. i') En förening med formel (I), vari Rl är en karboxi- eller en förestrad karboxigrupp, n är noll, l eller 2 och!R är väte, kan omvandlas till en annan förening med formel (I), . n R . . . vari Rl ar _CON,/f c , vari Rc och Rd definieras som ovan, \\\Rd n är l, 2 eller 3 och R är hydroxi, dvs. exempelvis en före- ning med formel (I) vari gruppen -(CH)n-Rl är -CH2-COOH, kan I R omvandlas till en annan förening med formel (I), vari samma grupp är _CH2_CHOH_CON::::c, vari RC och Rd definieras som ovan. d Denna omvandling kan exempelvis genomföras genom omvandling, medelst konventionella metoder, av hydroxisyrorna, som erhål- lits enligt det föregående förfarandet h') till de respekti- ve amiderna. Några av de amider som erhålles enligt detta förfarande kan användas som utgângsföreningar för den om- 452 009 20 vandling som beskrives under f'), där amiderna omvandlas till aminer. j') En förening med formel (I), vari Rl är en karboxi- eller förestrad karboxigrupp, n är noll, eller l och R är väte,kan omvandlas till en annan förening med formel (I) vari R är l -NH2, n är 2 eller 3 och R hydroxi, dvs. exempelvis kan en förening med formel (I), vari gruppen -(CH)n-Rl är -CH2-COOH, I R omvandlas till en annan förening med formel (I), vari samma grupp är -CH2-çfl-CH2-NH2. Denna omvandling kan exempelvis OH genomföras genom omvandling, medelst kända metoder, av de cyanohydrinmellanprodukter, som erhölls i överensstämmelse med föregående mellanomvandlingsförfarande h') till de respek- tive aminerna. k') En förening med formel (I), vari R2 är väte, n är noll, Rl definieras som ovan under a), b), d) eller e) och R3, R4, R5, R6, R7 och R8 definieras som ovan kan omvandlas till den motsvarande föreningen med formel (I) vari R2 är metyl eller etyl eventuellt substituerad med hydroxi, genom användning av kända metoder. En förening med formel (I) vari R2 kan exem- pelvis omvandlas till en förening med formel (I) vari R2 är netyl eller etyl genom omsättning med metyl- eller etylhalo~ genid, företrädesvis jodid, i närvaro av NaH eller en liknande stark bas och i ett lämpligt vattenfritt lösningsmedel, dvs. dimetylformamid, dioxan, toluen, xylen eller dimetylsulfoxid, företrädesvis dimetylformamid. l') Alternativt kan en förening med formel (I), vari R2 är väte, n är noll, Rl definieras som ovan under a), b), d) eller e) och R3, R4, RS, R6, R7 och R8 definieras som ovan, omvand- las till den motsvarande föreningen med formel (I),vari R2 är metyl eller etyl substituerad med en hydroxigrupp genom omsättning exempelvis med formaldehyd eller med en cyklisk eller linjär polymer därav, exempelvis trioximetylen, eller 452 009 21 med acetaldehyd, i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis dimetylsulfoxid vid en temperatur varierande från ungefär rumstemperatur till ungefär l00°C, under reaktionstider av från ungefär 2 till 12 timmar, och i närvaro av en bas, så- som natriummetoxid eller kalium-tert-butoxid. m') En förening med formel (I), vari n är noll, l eller 2; s' Re' Rv och R8 definieras som ovan kan omvandlas till en annan före- R är väte; Rl är en karboxigruppï och R2, R3, R4, R ning med formel (I), vari n är l, 2 eller 3; R är väte; Rl är en fri eller förestrad karboxigrupp eller _cON,/'Rc, vari “~\R 2' Rs' d R4, R5, R6, R7 och R8 definieras som ovan. Denna omvandling RC och Rä definieras som ovan och R kan även genomföras medelst användning av kända metoder, exempelvis en Arndt-Eistert-syntes. n') En förening med formel (I), vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är väte kan omvandlas till en motsva- rande förening med formel (I), vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är halogen genom halogenering. I synnerhet kan exempelvis en förening med formel (I) vari en eller flera av R3, R4, RS, R6, R7 och R8 är väte omvandlas till en före- ning med formel (I) vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är klor genom omsättning med ett lämpligt klore- ringsmedel, exempelvis med SO2Cl2 i ett oorganiskt lösnings- medel, exempelvis CH2Cl2 eller CHCl3, eller genom användning av andra välkända metoder, exempelvis de som beskrives i J.0.C., 1970, 35, 719 eller Synthesis 1979, 417. o') En förening med formel (I), vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är väte, kan omvandlas till en annan förening med formel (I), vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är -N02 medelst konventionella metoder exempel- vis genom behandling med salpetersyra i ett lämpligt lösnings- medel som exempelvis kan vara ättiksyra, ättiksyraanhydrid eller koncentrerad svavelsyra, i temperaturer varierande från rumstemperatur till ungefär 70oC. 452 009 22 p') En förening med formel (I) vari en eller flera av R3, R4, RS, R6, R7 och R8 är -N02 och de andra är väte kan om- vandlas till kan omvandlas till en förening med formel (I) vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är -NH2 och de andra är väte medelst konventionella metoder, exempelvis hydrering i närvaro av en lämplig katalysator, exempelvis Pd/C eller PtO2/C, och i ett lösningsmedel, såsom exempelvis en alifatisk alkohol, ättiksyra, tetrahydrofuran eller dimetyl- formamid, eller genom behandling med SnCl2, såsom rapporteras i J. Med. Chem. 1978, 21, 621 eller genom behandling med TiCl i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis bensen, vatten, 3 etylacetat eller en blandning därav, eller genom behandling med NaBH4 eller KPH4 i närvaro av metallkatalysatorer såsom rapporteras exempelvis i Tetr. Lett. 1969, 4555. Samtidig reduktion av andra reducerbara grupper som eventuellt finnes närvarande kan undvikas, om detta icke är önskat, genom an- vändning av selektiva reaktionsbetingelser. q') En förening med formel (I), vari en eller flera av R3, R4, R5, R6, R7 och R8 är en aminogrupp kan omvandlas till en annan förening med formel (I), vari en eller flera av R3, R4, RS, R6, R7 och R8 är en hydroxigrupp genom användning av kända metoder, exempelvis genom behandling med en alkalime- tallnitrit, dvs. NaNO2 och en mineralsyra, exempelvis HCl el- ler HZSO4 vid temperaturer varierande från rumstemperatur till 7o°c, företrädesvis från rumstemperatur till so°c. r') En förening med formel (I), vari R är C -C -alkyl substi- tuerad med hydroxi kan omvandlas till den moåsvârande före- ningen vari R2 är Cl-C6-alkyl substituerad med en grupp -0-CO-Cl-C6-alkyl genom acylering, exempelvis genom behand- ling med den lämpliga acylhalogeniden eller den lämpliga anhydriden varvid man arbetar i ett lösningsmedel såsom exem- pelvis metylenklorid, kloroform eller tetrahydrofuran vid en temperatur varierande från ungefär -l0°C till rumstempera- tur.

W 452 009 23 s') Omvänt kan en förening med formel (I) vari R2 är Cl-C6- -alkyl substituerad med en grupp -O-CO-Cl-C6-alkyl omvandlas 2 är Cl-C6-alkyl substi- tuerad med hydroxi genom hydrolys, i synnerhet basisk hydro- till den motsvarande föreningen vari R lys med hydroalkoholiska lösningar av NaOH eller KOH vid åter- flödestemperaturen för den använda alkoholen. t') En förening med formel (I), vari en eller flera av R3¿ R4, R5, R6, R7 och R8 är en Cl-CG-alkoxigrupp kan omvandlas till en annan förening med formel (I) vari en eller flera av R R R , R och Ra är en hydroxigrupp med användning av 3' 4' Rs' 6 7 kända metoder, exempelvis antingen genom behandling med BBr3 i vattenfri CH2Cl2 eller andra lämpliga lösningsmedel vid temperaturer varierande från ungefär -30°C till rumstempera- tur, eller genom behandling med koncentrerad HBr i vatten vid temperaturer varierande från rumstemperatur till återflödes- temperaturen.

Den valfria saltbildningen av en förening med formel (I) samt omvandlingen av ett salt till de fria föreningarna och sepa- ration av en blandning av isomerer till de enkla isqmererna kan även genomföras medelst konventionella metoder. Separa- tionen av optiska isomerer kan exempelvis genomföras genom saltbildning med en optiskt aktiv bas eller syra och genom efterföljande fraktionerad kristallisation av de diastereo- isomera salterna följt av utvinning av de optiskt aktiva iso- mera syrorna resp. baserna.

Separationen av en blanding av cis- och trans-geometriska isomerer kan genomföras exempelvis genom fraktionerad kristal- lisation eller genom kromatografi.

En förening med formel (II) vari R3, R4 R R och R I s' Rs' 7 s definieras som ovan, R'2 är väte och Rlz är hydroxi kan er- hållas genom reduktion av en förening med formel (VII) 452 009 24 vari R3, R4, RS, R6, R7 och Rs definieras som ovan, med an- vändning av kända metoder i den organiska kemin, exempelvis genom behandling med diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH),såsom rapporteras i Synth. 1975, 10, 617, i Tetr. Lett., 1976, 3279; eller med natriumdimetoxi-etoxi-aluminiumhydrid (RED-AL),som rapporteras i Synthesis, 1976, 8, 526, eller med LiAlH4, som rapporteras i Helv. Chim. Acta, 1957, 40, 1034.

En förening med formel (II), vari R3, R4, Rs, R6, R7 och R8 definieras som ovan R'2 är metyl, etyl eller en eventuellt substituerad fenylgrupp och Rlz är hydroxi, kan erhållas genom omsättning av en förening med formel (VII), vari R3, R4, RS, R6, R7 och R8 definieras som ovan med en förening med formeln Cl-C2-alkyl-M eller Ph-M, vari Ph är en eventuellt substitu- erad fenylgrupp och M är litium eller gruppen -MgX, vari X är halogen, föredträdesvis brom förutsatt att en omvänd addi- tion utföres och att temperaturen hâlles tillräckligt låg för undvikande av efterföljande icke önskade reaktioner.

En förening med formel (II), vari Rlz är halogen kan erhållas av en förening med formel (II) vari Rlz är hydroxi genom be~ handling med ett lämpligt halogeneringsmedel, exempelvis genom behandling med SOCIZ eller PBr3 vid temperaturer varierande från O till 60°C, företrädesvis vid rumstemperatur.

Föreningar med formel (III) är kända eller kan framställas medelst kända metoder såsom rapporteras i Chemical Comm. 1970, 452 009 25 850.

Föreningar med formel (IV) vari E är (ReO)2P «+-(0)- (Re som definieras ovan) framställes genom omsättning av en förening med formel (VIII) O R O + e >=-<:H2-(!CH)n -Rl (VIII) I _ Rao R, 1 vari Re, nl och Rl definieras som ovan och R' är väte eller amino, med minst en molär ekvivalent av en av följande baser: en alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetallhydrid såsom natrium-, kalium-, litium- eller kalciumhydrid, en alkalimetall-eller alkalisk jordartsmetall- -alkoxid, såsom natrium- eller kalium-tertiär-butylat, en alkalimetall- eller alkalisk jordartsmetall-amid, såsom natriumamid, eller ett alkalimetall- eller alkaliskt jord- artsmetall-salt av en karboxamid, såsom N-natriumacetamid och N-natriumsuccinimid.

Föreningar med formel (IV) vari E är (C6H5)3P- framställes genom omsättning av en förening med formel (IX) Hal-CH2-(own-RI (IX) R' 1 vari nl, R' och Rl definieras som ovan och Hal är halogen med 1,1-1,3 molära ekvivalenter trifenylfosfin i ett organiskt lösningsmedel, såsom bensen, acetonitril eller dietyleter och därefter behandling av produktfosfoniumsaltet med en ekviva- lent mängd av en oorganisk bas, såsom NaOH, KOH, Na2CO3 eller NaHCO3. 452 009 26 En förening med formel (V) kan erhållas genom diazotering av en förening med formel (X) (x) vari R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A och n definieras som ovan, på konventionellt sätt, exempelvis med NaNO2 och HCl eller HZSO4, vid temperaturer varierande från ungefär OOC till ungefär l0°C.

En förening med formel (VI) kan erhållas genom omsättning av en förening med formel (XI) (XI) vari R3, R4, R5, R6, R7, R8 och M definieras som ovan, med en förening med formel (XII) o fVe-ä-(Cflyn-RU (XII) vari R' n och R 3 definieras som ovan. 2' l Omsättningen mellan en förening med formel (XI) och en före- ning med formel (XII) kan genomföras medelst följande kända 452 009 27 metoder för denna typ av omsättning, exempelvis i aprotiska lösningsmedel, exempelvis tetrahydrofuran eller toluen, och vid temperaturer från ungefär -78oC till rumstemperatur.

Föreningar med formel (VII) är kända eller kan framställas av kända föreningar medelst kända metoder.

Föreningar med formel (VIII) framställes med användning av standardmetoder, exempelvis de som beskrives av Corey et al i J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 3247 och 1966, 88, 5654.

Föreningar med formel (IX) framställes även med användning av standardförfaranden.

Föreningar med formel (X), vari A är Rl, vari Rl definieras som ovan är kända eller kan erhållas medelst kända metoder.

Föreningar med formel (X) vari A är en skyddad karboxigrupp kan erhållas genom omsättning av en förening med formel (XIII) (XIII) vari Rl4 är en karboxigrupp eller ett reaktivt derivat därav, R2, R3, R4, R5, R6, R7, RB, R och n definieras som ovan, med ett lämpligt karboxi skyddande medel.

I synnerhet kan en förening med formel (X) vari A är gruppen 452 009 28 -Hy-<:ï13 Ko-(lcn ) 13 2 m vari m och RI3 definieras som ovan, erhållas genom om- sättning av en förening med formel (XIII) med en lämplig aminoalkohol, företrädesvis 2-aminoetanol eller 2-amino-2-me- tylpropanol enligt Can. J. Chem., 1970, 48, 983 och cyklise- ring av den erhållna amiden, i närvaro av SOCl2 enligt JJ Org.

Chem., 1975, 40, 1430.

Föreningar med formel (XI) är kända föreningar eller kan fram- ställas medelst kända metoder, exempelvis såsom beskrives i Chem. Ber., 1972, 105, 217. Även föreningar med formel (XII) och (XIII) är kända föreningar som kan erhållas medelst kända metoder av kända föreningar.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är aktiva på det W gastroenteriska systemet, i synnerhet har de anti-ulcerogen, gastrisk anti-sekretorisk och en mycket negligerbar anti-ko- linergisk aktivitet och de är därför lämpliga vid terapi, exempelvis vid förhindrande och behandling av peptiska, exem- pelvis duodenala, gastriska och exofageala sår och för inhi- bering av magsyrasekretion.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är även lämpliga för reduktion av icke önskvärda gastrointestinala bieffekter som erhålles som resultat av systemisk administrering av anti-inflammatoriska prostaglandin syntetas-inhibitorer och kan därför användas för detta ändamål tillsammans med dem.

Den anti-ulcerogena aktiviteten för föreningarna enligt upp- finningen visas exempelvis av det faktum att de är aktiva vid testet med inhibering av begränsade sår i råttor enligt metoden enligt Bonfils et al., (Thêrapie, 1960, 5, 1096; Jap.

J. Pharmac. 1945, 43, 5). iEnligt denna metod administrerades de testade föreningarna per os 1p.o.) en timme före immobiliseringen. Sex Sprague-Dawley 452 009 29 hanråttor (100-120 g) som fått vara utan mat 24 timmar använ- des för försöket: ett fyrkantigt böjligt metalltrådsnät med liten maskvidd användes för immobiliseringen och 4 timmar efter immobiliseringen avlivades råttorna, deras magar av- lägsnades och de sjukliga förändringarna räknades under ett dissikeringsmikroskop.

Tabell l visar exempelvis det ungefärliga EDSO-värdet för den anti-ulcerogena aktiviteten i råttan som erhållits för tvâ av föreningarna enligt uppfinningen efter oral administ- rering: TABELL l Förening Antiulcerogen aktivitet ED50 p.o.

FCE 20524 4.8 mg/kg ae FCE 20618 7.0 mg/kg Som redan angetts ovan har föreningarna enligt uppfinningen även gastrisk antisekretorisk aktivitet såsom utvisas exem- pelvis av det faktum att de visade sig vara aktiva efter intraduodenal administrering vid inhibering av den gastriska sekretionen i råttor i överensstämmelse med metoden enligt H. Shay et al. (Gastroenter., 1945, 43, 5).

Enligt denna metod injicerades de testade föreningarna intra- duodenalt (i.d.) vid tidpunkten för ligatur.

Sex Sprague-Dawley-hanråttor (110-130 g) användes för varje grupp. 24 timmar före testet berövades råttorna föda men vattentillförseln upprätthölls. På operationsdagen ligerades pylorus under lätt eteranestesi. Fyra timmar efter ligaturen avlivades råttorna. Magsekretionen uppsamlades och centrifu- gerades med 3500 varv/minut i 10 minuter och volymen, minus 452 009 30 sediment, bestämdes.

Mängden fri magsyra i magsaften bestämdes genom titrering mot 0,01 N natriumhydroxid till en slutpunkt av pH 7.

Tabell 2 visar exempelvis det ungefärliga ED50-värdet för den antisekretoriska aktiviteten i råttan som erhölls för de föreningar som redovisas ovan i tabell l: TABELL 2 Förening Antisekretorisk aktivitet ED50 i.d.

FCÉ 2Û524 Ö mg/kg FCE 20618 1.5 mg/kg Med hänsyn till att många anti-sårmedel, på samma sätt som atropin, visar en anmärkningsvärd men icke önskad anti-ko- kw linergisk aktivitet bedömdes föreningarna enligt uppfinning- en även beträffande sin antagonism gentemot syndrom induce- rad av oxotremorin i möss enligt den metod som beskrivits av Leszkovszky G.P. och Tardos L. (Europ. J. Pharmaè. 1971, 15, 310). Enligt denna metod användes 5 hanmöss med en kropps- vikt av 20-25 g, för varje grupp.

Tabell 3 visar exempelvis det ungefärliga ED50-värdet för den anti-kolinergiska aktivitet som erhålles enligt ovanstå- ende metod för de föreningar som redovisats i tabell l och 2.

TABELL 3 Förening Antikolinergisk aktivitet ED50 p.o.

FCE 20524 > 100 mg/kg FCE ZÛÖIS )lOÜ mg/kg 452 009 31 Som anti-ulcerogena och anti-sekretoriska medel administreras föreningarna enligt uppfinningen medelst vanliga sätt, exempel- vis oralt, parenteralt eller i form av suppositorier. En mängd av från ungefär S0 till ungefär 200 mg per dos, från en till fem gånger dagligen för oral administrering till vuxna männi- skor användes. Förening FCE 20618, administreras exempelvis företrädesvis oralt till vuxna människor i doser från 100 till 150 mg per dos, från 1 till 5 gånger dagligen.

Föreningarna enligt uppfinningen besitter även immunomodule- rande aktivitet och i synnerhet antiviral aktivitet.

Deras immunomodulerande aktivitet bevisas exempelvis av deras förmåga att modifiera det antikroppsvar som induceras i möss av en suboptimal dos av röda blodceller från får (sheep) (SRBC) injicerade på intraperitoneal väg (i.p.).

Grupper om tio hon-CD-l-möss injicerades i.p. med 2xl06 SRBC som antigen. De testade föreningarna administrerades i.p. i två dosnivârer: 50 och 5 mg/kg kroppsvikt två timmar före administrering av antigenet. En jämförelsegrupp av möss er- höll SRBC och saltlösning i stället för föreningarna. Sex dygn senare avlivades mössen och antikropps-titern gentemot SRBC bestämdes i deras sera enligt Williams C.A.: Methods in Immunology and Immunochemistry, C.A. Williams och M.W. Chase, Eds. Academic Press, New York, Vol. II, sid. 152, 1977. Ökning av hemolytisk antikroppsproduktion visades exempelvis av föreningarna FCE 20696 och FCE 21849. Dessa två föreningar ökade antikroppstitern flerfaldigt jämfört med kontrollgrupp- en.

Den antivirala aktiviteten för förening enligt uppfinningen utvärderades exempelvis på försöksinfektioner av influensa- och herpes simplex-virus i möss.

Grupper av CD-l-möss infekterades intranasalt med stammen APR 8 av influensavirus och andra grupper infekterades intra- peritonealt med stammen lRC av herpes simplex-virus. De testa- de föreningarna administrerades på olika sätt, exempelvis 452 009 32 intraperitonealt, subkutant, oralt.

Effekten av de testade föreningarna mot influensa-virus ut- värderades på basis av antalet sjukliga lungförändringar och mot herpes-infektion var den parameter som man tog hänsyn till skyddet från mortalitet eftersom såsom känt herpes simp- lex-infektion är letal i möss. De testade föreningarna visades vara effektiva vid skydd av möss från båda virala infektioner- na. Föreningen FCE 20696 visade exempelvis när den administre- rades i en enkeldos antingen en eller två dygn efter infek- tionen en anmärkningsvärd farmakologisk aktivitet genom av- sevärd reduktion av antalet sjukliga lungförändringar i in- fluensainfektionen och skydd av upp till 45% av djuren från död i herpes simplex-infektionen.

Föreningarna1ued.fixmel (I) är därför lämpliga vid terapi av transplantationsreaktioner, exempelvis transplantat av nju- rar, hjärta, benmärg, hud och endokrina körtlar. ' Andra områden av patologi vari de immunomodulerande egenska- perna för dessa föreningar är av terapeutisk fördel: terapi av neoplastiska sjukdomar, akuta och kroniska infektioner av både bakteriellt och viralt ursprung och av sjukdomar som kännetecknas av en immunoloqisk obalans, såsom primära eller förvärvade immunobristfälligheter och autoimmunstörning. Denna sista kategori innefattar reumatoid artrit, systemisk lupus erytematosus, glomerulonefrit, vaskulit och blod dyskrasi.

Den terapeutiska kuren för de olika kliniska syndromen måste anpassas till typen av patologi.

Vid transplantation och infektionssjukdomar är tidpunkten för inträde och det kliniska förloppet i regel kända; omvänt är inträdet av immuonlogiska rubbningar okänt och deras kliniska förlopp är vanligtvis långt och komplext. Den teraputiska dosen måste följaktligen bestämmas för varje enkelt kliniskt fall under hänsynstagande även till det faktum att den beror även på administrationssättet. Den orala vägen användes i allmänhet för alla tillstånd som kräver sådana föreningar. Fö- 452 009 33 reträde gives åt den parenterala vägen, exempelvis intravenös injektion eller infusion, för förhindrande av avstötning och behandling av akuta infektioner. I det senare fallet kan även topiska anbringningar utnyttjas.

För uppehållande kurer är den orala eller parenterala, exem- pelvis intramuskulära eller subkutana, vägen föredragen. För dessa ändamål kan föreningarna enligt uppfinningen, exempel- vis förening FCE 20696, administreras oralt i doser varie- rande exempelvis frán ungefär 5 till ungefär 100 mg/kg kropps- vikt per dygn; exempelvis kan totalt från ungefär 0,35 g till ungefär 7,00 g av den aktiva föreningen administreras under en 24 timmars period för en patient med 70 kg kroppsvikt.

Doser av aktiva föreningar varierande exempelvis från ungefär 5 till ungefär 100 mg/kg kroppsvikt kan även användas för parenteral administrering. Naturligtvis kan dessa doskurer justeras för tillhandahållande av det optimala terapeutiska svaret.

Föreningarna enligt uppfinningen har även en förhöjd lipid- -sänkande och anti-aterosklerotisk aktivitet. I synnerhet är de aktiva vid sänkning av total serumkolesterol och triglyce- rider, vid ökning av den totala serum HDL kolesterolen.

Såsom känt är läkemedel som selektivt ökar HDL-kolesterol- koncentrationen i blod och/eller förhållandet mellan a och B lipoproteinkolesterol lämpliga vid förhindrande och terapi av ateroskleros: Glueck C.J., Artery, 2:l96 (l976); Day C.E. i Frank-H-Clarke (Ed.) Annual Reports in Medicinal Chemistry, l3:l84, kapitel 20 - Academic Press, N.Y. 1978.

Aktiviteten för föreningarna enligt uppfinningen utvärderades: l) på grupper av Icem:CER (SPF Caw) hanrâttor som under sex dygn matats med hyperkolesterolemisk diet enligt C.E. Day: Shurr P.E., Shultz H.R., Day C.E. (Ed.) Atheresclerosis and drug discovery Plenum Pub. Corp., 217 (1976): försök lf 452 009 34 eller 2) på grupper av IvafSIV (SPF) hanràttor som matats med standard MS/K AltrominR diet: Försök 2. MS/K Altromin är ett varumärke. De testade föreningarna uppslammades i Methocel (metyl-cellulosa, en 0,5% lösning i vatten) och administrera- des med magsond i dosen 50 mg/kg i 4 dygn vid båda försöken.

Grupper av djur behandlades med endast suspensionsmedlet (jämförelsegrupper).

Den totala serumkolesterolen bestämdes med metoden enligt Allain, Clin. Chem., 1974, 20, 470.

Serumtriglyceriderna bestämdes med metoden enligt Mendez, J.

Clin. Chem., 1975, 21, 768.

Den totala serum HDL-kolesterolen bestämdes enligt Demacker P.N.H., Clin. Chem., 1977, 23, 1238.

Den toala B-lipoproteinkolesterolen bestämdes av skillnad mellan total serumkolesterol och HDL-kolesterol. Statistisk analys vid försök 1 och 2 genomfördes enligt Student's test för oberoende prov eller genom Cochran's test när varianserna icke var homogena vid F-förhållande-testet [Bliss C.I., statistics in Biology, v<>1.1, sia. 213 Mccraw Hill Bohok Company, New York l967; Cochran W.G., Cox G.H., Experimental designs - J. Willey and Sons Inc., New York, ll Ed. (1968), sid 1001. J' ' Tabell 4 visar att i de djur som behandlats med hyperkolester- olemisk diet (försök l) visade sig de testade föreningarna, exempelvis PCE 20881 minska den totala serumkolesterolen och öka den totala HDL-kolesterolen.

Tabell 5 visar att vid djur som matats med standard MS/K Altromin diet (försök 2) visade sig de testade föreningarna (exempelvis FCE 20881) minska den totala serumkolesterolen, i synnerhet ß-lipoproteinkolesterol och serumtriglycerider. 452 D09 Iš-f' ^>o_ov.mv ficmxflwflcmflw unna wa: H n wm mo\mx\Hs m "^=w»~m> »mnwflfiflßwww fi wm_ov flwuonuwz « 5 .. 3 mm m.Q M ~.m~ mm >_oN w °_Q«~ m om Hæmow mom m~.m n m m.H H ~.mfi «m_m u m >_Hm « w.mm« m « >o~mww nflwumwëmn .m.m H .m.w H mUum>HmmmE w©Hw>HwuwS umufiswwu HE ooH\mE umufiämwn flE ooH\mE amma Høumummfiox umwfl Houwuwmaox Hzflw mo\mx\wE m.u:wufluw Hmuou Anm Eflumm w.udwwDum |E5Hwm Amuoa Hmucm mon maflfiwflmswm .H .ua xwwunmv Q qummæa 452 009 36 ^H°\o vmv unmgflwflqmflm wwum mms H ^mo.o V mv wo\mx\Hs m ".:wp»m> uwuwfififlummw H wm_ov pcmxfiwficmfiw mm w Hmoonuwâ ä II m @.mH H m_æmH H@_~ m m_wH H >\w- .mïw fi wwumbfimflmë umufismwn HE ooH\uE umwu uwwflumomflmfluu m.ucww:um Esumm .munow mm æ.o M m.oN mm m.H M ß.ßm ofi om fiwæom mom oß_« n m H~H H H_>~ «w.m H Q »_H H ~\@@ Qfi u >oHmww |HmHmwEmh .m.w M .m.m 1 mwuw>AmwmE munm>HmwmH .muuow umufiflmwu HE ooH\wE umufiømmu HE ooH\mE umww Houmummaox umwu Honmummflox Hsfiw m0\mx\mE m_u:mU:uw cflwuonmomflflnu w.ucw®duw nëflumm flmuoa Hmucm won mcflfiwømnmm AN .un xmmumm. m Aqmmde 452 009 37 Med hänsyn till deras höga lipid-sänkande aktivitet användes dessa föreningar vid fierapi av hyperlipidemi. De kan admini- streras i en mångfald dosformer, exempelvist oralt i form av tabletter, kapslar, socker eller filmbelagda tabletter, vätske- formiga lösningar eller suspensioner; rektalt i form av suppositorier, parenteralt, exempelvis subkutant, intramusku- lärt eller genom intravenös injektion eller infusion.

Dosen av dessa föreningar beror på åldern, vikten, tillstån- det hos patienten och administreringsvägen; för förening FCE 20881 varierar exempelvis den dos som är avpassad för oral administrering i vuxna från ungefär 50 till ungefär 200 mg per dos, från en till två gånger dagligen, företrädesvis från 100 till 200 mg per dos en gång per dag.

Toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen är negliger- bar. Möss som berövats föda i nio timmar behandlades oralt med enkel administrering av ökande doser, sattes därefter i bur och matades normalt. Den orienterande akuta toxiciteten (LDSO) uppskattades på sjunde dygnet efter behandlingen och följande data erhölls exempelvis: Fcs 20770 = Lnso >4oo <8oo mg/kg Fcs 20493 = LDSO >4oo Fcs 20519 1 LDSO >8oo mg/kg Fc: zosóz =_Lo5O >4oo F05 20518 = LDSO >8oo mg/kg FCE 20561 : LD50 >3OO mg/kg Fcs 2ø881 = LD50 7400 <8oo mg/kg Fc: 20521 = Lose >soo mg/ke Fcs 20524 = Lnso >4oo Fcs 2o618 = LDSO '>4oo < soo mg/kg Fczz 20696 z Lnšo >4oo <8oo mg/kg FCE 21349 2 LD_ 7400 < 800 mg/kg 452 009 38 Ovanstående interna koder hänför sig till följande föreningar: Fc: 2o77o = ózuó-kafboxi-ó-metyl -2- k|°f~°-dibens°[b,d]pyran; FCE 20493 = ÖH,6-cyano-díbensofb,d]pyran; FCE 20519 = 6H,6-cyano-6-metyl -díbenso[b,d]pyran; FCE 20562 = 6H,6-karboxi-óametylf-dibenso[b,d]pyran; FCE 20513 = ÖH,6-cyano-6-hydroximetyl -díbenso[b,d]pyran; FCE 29561 = ÖH,Ö-karboxi-6~hydroximetyl -díbenSo[b,d]DY"aní FCE 20881 = 6H,6-karboximetyls-díbenso[b,d]pyran; FCE 20521 = ÖH,6- ët°Xikafb°nY1.-dibensofb,d]pyran; Fce 20524 = ómó-aminomef y_1 -dabena¿[b,d]pyfan; FCf 20618 == 6H,6-(1-piperazínyl)-díbenss[B¿q]pvran; _ _ FCE 20696 = GH,6-(2-dimetylaminoetoxikarbonyl)dibenso¶b,d]- pyran; FCE 21849 = 6H,6-(2-dietylaminoetoxikarbonyl)-dibenso[b,d]- pyran.

Uppfinningen innefattar en farmaceutisk komposition omfattan- de en förening enligt uppfinningen tillsammans med en farma- ceutisk godtagbar excipient (som kan vara en bärare eller utspädningsmedel).

De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen fram- ställes vanligtvis med användning av konventionella metoder och administreras i en farmaceutiskt lämplig form. De fasta orala formerna kan exempelvis tillsammans med den aktiva före- ningen innehålla utspädningsmedel, exempelvis laktos, dextros, sackaros, cellulosa, majsstärkelse och potatisstärkelse, smörj- medel, exempelvis kiseldioxid, talk, stearinsyra, magnesium- eller kalciumstearat, och/eller polyetylenglykoler; bindeme- del exempelvis stärkelser, gummi arabikum, gelatin, metyl- cellulosa, karboximetylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, dis- aggregeringsmedel, exempelvis en stärkelse, alginsyra, alginater, natriumstärkelseglykolat; brusande blandningar; färgämnen; sötningsmedel; vätmedel,exempelvis lecitin, poly- sorbater, laurylsulfater; och i allmänhet icke toxiska och 452 009 39 farmakologiskt inaktiva substanser som användes i farmaceu- tiska kompositioner. Nämnda farmaceutiska beredningar kan framställas på känt sätt, exempelvis genom blandning, gra- nulering, tablettframställning, sockerbeläggning eller film- beläggningsförfarande. De vätskeformiga dispersionerna för oral administrering kan exempelvis vara sirapsliknande massor, emulsioner och suspensioner.

De sirapsliknande massorna kan som bärare exempelvis inne- hålla sackaros eller sackaros med glycerol och/eller mannitol och/eller sorbitol; i synnerhet kan en sirapsliknande massa som skall administreras till diabetiska patienter som bära- re innehålla endast produkter som icke är metaboliserbara till glukos, eller är metaboliserbara i mycket små mängder till glukos, såsom sorbitol.

Suspensionerna och emulsionerna kan som bärare exempelvis innehålla ett naturligt gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylalkohol.

Suspensionerna eller lösningar för intramuskulära injektioner kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farma- ceutiskt godtagbar bärare, exempelvis sterilt vatten, oliv- olja, etyloleat, glukoler, exempelvis propylenglykol, och om så önskas en lämplig mängd lidokainhydroklorid.

Lösningarna för intravenösa injektioner eller infusioner kan som bärare exempelvis innehålla sterilt vatten eller före- trädesvis kan de föreligga i form av sterila vattenhaltiga isotoniska saltlösningar.

Suppositorierna kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceutiskt godtagbar bärare, exempelvis kokos- smör, polyetylenglykol, ett ytaktivt medel av polyoxietylen- sorbitanfettsyraester eller lecitin.

Andra farmaceutiska former kan användas för topisk användning, exempelvis som krämer, lotioner eller pastor för användning vid dermatologiska behandlingar. För dessa kompositioner kan den aktiva ingrediensen blandas med konventionella oljiga eller emulgeringexcipienter. 452 009 40 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.

Exempel l 6H,6~hydroxi-dibens0[b,d]pyran (10 g, 0,05 mol) behandlades med S0Cl2 (50 ml) i 20 timmar vid rumstemperatur. Tionylklo- riden avdunstades, den organiska återstoden togs upp med toluen och därefter indunstades blandningen till torrhet.

Den råa återstoden togs upp med vattenfri dimetylformamid (50 ml), därefter tillsattes en mättad vattenlösning av KCN (0,05 mol) vid 0°C. Temperaturen fick stiga till rumstempera- tur och blandningen hölls vid denna temperatur i 20 timmar.

Reaktionsblandningen utspäddes med vatten och extraherades med etylacetat. Den organiska fasen tvättades med vatten, rotkades över Na2S04 och indunstades till torrhet vilket gav en klar olja som stelnade. Kristallisation ur metylalko- hol gav 6H,6-cyano~dibenso[b,d]pyran som en vit fast substans (4,2 g; 0,021 moi; utbyte 4095); smältpunkt 9a-1oo°c. På ana- logt sätt erhålls följande föreningar: 6H,6-cyano-6-metyl -dibensoÅE,§7pyPHfl;SmP- 114-1lÖ°C 6H,6-cyano-6-etyl -dibensoÅE,§7pyran; smp_ 75_77°C ÖH,Ö-cyano-6- fenyl-dibensoÅš,ä7pyran; Smp_ 120-123°C 6H,6-cyano-1- metoxi-dibenso¿š,g7pyran; 6H,6-cyano-2- kloro-diben5oÅš,§7DyP6fl; smp' 128-131°C 6H,6-cvano-2-Fluoro-díbens0Åb,É/DYPQHI Smp- 118-121°C 6H,6-cyano-2-nítro-dibensoÅh,§7pyran; 5mp_ 185-196°C 6H,6-cyano-2-met0Xi -díbenSoÄš,§7pyran; smp. 122-l26°C 6H,6-cyano-2-triFluoromefiyl.-díbGWå°ÅšrÉ7PYVani Smp. 110~113°C 6H,6-cyano-8- kloro-dibeno[B,§7PYPB"í smp.- 117“12o°C 4bZ UUV 41 6H,Ö-cyano-8-Fiuoro-díbensoÅE,§?pyran; smp. 113-H7°C 6H,5-cyano-8-metoxi -díbensoÅš,Q7pyran; smp. 102-1OS°C 6H,6-cyano-1,10-dímetoxi -dibensoÅš,§7nyran; smp. 102-105°C O\ H,Ö-cyano-8,9,10-trímetoxi ~díbensoÅš,§7oyran; smp. 114-1l§°C 6H,6-cyano-6-metyl -1-metoxi -diben5o¿š,§7pyran; ÖH,Ö-cyano-6-metYl -2- Kloro-dïbensoÅB,§Toyran; smpr 111-11Ö°C ÖH Ö-cyano-6-metyl -2-Fluoro-díbenso¿E,§7pyPan; smp. 67-71°C 1 ÖH,Ö-cyano-6-metyll-2-nitro-díbenso¿š,§7pyran; 6H,6-cyano-6-metyl -2-metOXi*-díbenSo¿š,g7pyran; SmR-94-99°C 6H,6-cyano-6-metyl -2-trífluorometyl -dibenso¿B,Q7pyran; 6H,6-cyano-6-metyl -3- kloro-díbenso¿E,§7pyran; 6H,6_Cyang_6_metyl -8-Fluoro-díbenSoÅš,§7pyran; ÖH,6-cyano-6-metyl -8-nítro-dibenSoÅš,§7pyran; 6H,6-cyano-6-metyl -3-metoxi -dibenso¿E,§?pyran; 6H,6-cyano-6-metyl -1,10-dímetoxi -dibenso¿E,§7pyran,Smp.ll5*1lšt 6H,6-cyano-6-metyl'-S,9,IO-trimetoxi_-dibenso¿š,§7pyPan, smp- ïÜ8-111°C.

Exemgel 2 6H,6-hydroxi-debenso[b,dlpyran (4 g; 0,02 mol) löstes i vatten- fri bensen (50 ml). Trimetylsilylcyanid (l,98 g; 0,02 mol) och en katalytisk mängd ZnI2 sattes till lösningen, därefter omrördes reaktionsblandningen i 20 timmar vid rumstemperatur.

Lösningsmedlet och överskott av trimetylsilylcyanid indunsta- des och den organiska återstoden togs upp två gånger med toluen. Toluenen indunstades och återstoden separerades genom kolonnkromatografi med användning av silikagel som bärare och kloroform som mobil fas vilket gav 6H,6-cyano-dibenso[b,d]- pyran som vit fast substans (2,5 g; 0,012 molf; smältpunkt as-1oo°c.

Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: 452 009 öHnfi-cyano-Ö-metyl -dibensoílågïpyranfsmp. 114-116f-'C Û\ FLÖ-cyano-Ö-etyl -díbenso/:ÉÉ/pyran; Öi-Lö-cyano-Ö-fenyl -díbenSoÅ-ÉZJpyr-an: smp. 120-12S°C ÖHAfv-cyano-l-metoxi -dFbenSQÅEJpyr-an; 6H,6-cyano-2- KIQPQ-dEberISOÅÉbIlgJf-Qyran; smp, 12S-131°C 6H,6-c§fano-2-Fluor-o-díbensoéšhci-ípyran; smp, 118-l21°C 6H,6-cyano-2-nítr-o-dibenSoÅ-Élgzayfafl; smp. l35-19Ö°C Öflfó-CYSHO-Z-memxi -díbensoÅšhcL-ípyr-amsmp. 122-126°C Ox \ H, -cyano-Z-tri FluoromeQ/L --dí benso/_š,_ci/_pyran;5¿up_110-11§'C öHß-cyano-S- k Ior-o-dí ben so[ï:.,_c_I,7pyr-.an; 5mp_ 117-120°C ÖPLÖ-cyano-B-Fl uoro-dí bensoi-lægpyran; SmP-113-117°C ÖHÅJ-cyano-S-metoxi '-dibensoÅB',§-/_pyran; SIUP- 102-.105°C GI-LÖ-cyano-LIO-dímetoxi -dibenSoÅ-Éugpyran; SIHP- 102-10§°C 6H,Ö-cyano-8,9, lO-trimetOXí -dí bensolšzgypyran; smp' 114-115°C óHß-cyano-ö-metyl- -l-metoxi »di benS oáïszgljpyr-an; ÖPLÖ-cyano-Ö-metyl -2- kloro-díbensolägljpyrsn; smp. 1ll-1lÖ°C ÖHJÉ-cyano-Ö-metyl -Z-Fluoro-åíbensolïau,gl7py'ran; SmP- Ö7-7l°C Ömö-cyano-Ö-metyl.-Z-nítr-o-dïbensoišhçljpyr-an; ÖH,6-cyano-6-metyl -Q-met OXi- dibensoá-kzgzayran; SIUP- 94-99°C ÖPLÖ-cyano-Ö-metyl -Z-trIFIUQr-ometyl -díbenso_/_.l->-,_ ÖHAÉ-cyano-Ö-metyl -8- k loro-díben soišhgypyran; ÖHAS-cyano-Ö-metyl -S-F-l uorc-di ben SoÅ-gucjïpyran; óHflí-cyano-Ö-metyl -S-nítro-dïben SoÅRí/-pyr-an; ÖFLÖ-cyano-Ö-metyl -S-metPXi -díben SoÅE,g'_/-pyr*an; ÖH, Ö-cyano-Ö-met Yl -1, lO-dímet OXi -dí ben SOÄD-IÉJ-DYPGH; smp . 11s-11s°c; _- _- ÖH,6-cyano-6-rnet yl -8,9, lO-trímet oxi -díben soábhciffpyran; STUP- 108-111°C. 43 Exemoel 3 6H,6~hydroxi-dibenso[b,d]pyran (4 g; 0,02 mol) löstes i vat- tenfri bensen och piperazin (35 g; 0,4 mol) löst i l0O ml vattenfri dimetylformamid tillsattes hela mängden på en gång.

Blandningen återflödesupphettades i 3 dygn och hälldes där- efter i isvatten. Det organiska skiktet separerades och vat- tenfasen extraherades med etylacetat. Lösningsmedlet induns- tades till torrhet i vakuum och återstoden separerades på en silikagelkolonn (mobil fas CHCI3: MEOH: 32% NH4OH = l90:l0:l) varvid man erhöll 6H,6-(1-piperazinyl)-dibenso[b,d]pyran som en oljeartad substans som omvandlades till hydrokloriden i dietyleter med den stökiometriska mängden av 14% etanolisk lösning av Hcl (3 g; som; smp. z4o-243°c.

Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: ómó-[f-(LL-metyl.-piperazznylfl-d;bens°[6,g7py»~an; smpna-zzvc; 6H,6 fl-(4-metyl -piperazínyll7-diben5oÅš,g7pyran; Smp44845Û°C; -l 6H,Ö-diisopropylamíno-díbensoÅb,g/pyran; ómó-difert. bufyl am; n@_d;bensø[š,_q7pypan; 6H,ó-(1-píperazínyl)-1-met°Xi ~díbeneoÅE,§?pyran; 6H,Ö-(1-pipera:iny|)-2- kloro-díben5o¿E,§7pyran; sm§.1?S%81°C; 6H,Ö-(1-piperazinyl)-2-Fluoro-dibenSo¿E,§7pyran; ÖH,6-(1-píperazínyl)-2-nítro-dibenSo¿š,g7pyran; 6H,6-(1-piperazínyl)-2-metoxi'-díbensoÅš,§7pyran; 6H,5-(1-píperazínyl)-2-tPíFluorometylf-díbem;o¿š,§7pywan; 6H,6-(1-pipera:íny|)-S- kloro-dibensoÅb,§/pyran; 452 009 44 65,5-(1-píperazínyl)-8-Fluoro-díbenS0¿B,§?pyran; Hr H, §. ,6-(1-píperazinyl)-6-metyl -1-metoxi -dibenso¿E,g7pyPafl; -(1-píperazinyl)-8-metOXi_»díbenSoÅš,§/pyran; Ox O'\ OK -(1-píperazínyi)-1,10-dímet0Xi -dibenSo¿š,§?pyran; O\O\ -í§ïpíB35â;inyI)-8,9,10-trimetOXi -díbefiS0ÅB1§7§¥PëfiL Ch (nO\ H m H -(1-píperazínyl)-6-metyl -2- kloro-díbensoÅE,§7pyran; O\ O\ .HI H,ó-(1-píperazïnyl)-Ö-metyl -2-Fluoro-dibensoÅE,g7pyrani OH óH,6-(1-píperazínyl)-6-metyl ~2~nítPo-dibenso1š,Q7pyran; óH,ó-(1-píperazínyl)-6-metyl.-2-metoxi -dibenso¿b,§?oyPan; 6H,6-(1-píperazïnyl)-Ö-metYl -2-trifluorometyl -díbenSo¿E,g7' pyran; I O _ _ 5H,5_(1_pipepa;iny|)_0-metyl -8- kloro-d|benSoÅb,§/pyran; 6H,ó-(1-piperazínyl)-6-metyl -8-fïuoro-dibensoÅb,g/pyran; 6H-Ö-(1-píperazínyl)-6-metyl -S-nitro-díbenSoÅE,§?pyran; 6H,6-(1-píperazïnyl)-Ö-metYl -8-met0Xï -dibensoÅb,§/pyran; ÖH,Ö-(1-píperazinyl)-Ö-metyl -1,10-dímetoxi;-dibensoLb,§/pyran; óH,ó-(1-pïperazínyl)-6-meiyl -8,9,10-trímet0Xi -díben%>Åb,É/ pyran; Exemgel 4 Dibenso[b,dlpyrilíum-perklorat (28 g; 0,1 mol) uppslammades i vattenfri bensen (200 ml) därefter tillsattes KCN (l mol) och en katalytisk mängd av en 18-kron-6-eter. Blandningen omrördes i 2 dygn vid rumstemperatur. Den fasta substansen filtrerades och lösningsmedlet indunstades vilket gav en olja som stelna- de.

Kristallisation ur metylalkohol gav 6H,6-cyano-dibenso[b,dI~ pyran som vit fast substans (10 g; utbyte 48%), smp. 98-lO0°C.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: O\ I | I ' _ n,0-cyano-0-metyl 452 UU? 'dïbênsfi/_,§T§yran; smp. 114-l16°C 7 öH,6-cyano-Ö-etyl _dibens0 E,É/pypanz ÖH:Ö-Cyano-6-'fenyl-díbenSoÅb,§/pyran: smp.

O\ 6H,6-cyano-2- kloro-dibenso¿š,§7pyran; smp. ÖHIÖ-C&an0-2-Fluoro-dibenso1š,§?pyran; smp. ÖH,Ö~Cy8fl0-2-nicro-dibenso¿š,§7pyran; smp. ÖH,Ö-cyanø-2-tríFluorometyl smp. 110-113°c H,Ö-cyano-1-met0Xi -díbenso¿E,§7pyran; -díbensoZš,§7pyran; óH'Ö'°Ya“°'8"1<[°"°*dïb@“S°ÅEfš7§yPen; smp. 117-120°C 6H,6-cyano-3-F!uoro-díbenso¿E,g7pypan; smp. 113-117°C 6H,6-cyano-8-metoxi -díbem;o¿š,g7pyran; smp. 102_1Q5°c 6H,6-cyano-1,10-dímetóxi -dibenàoÅš,g7pyran; smp. 102-105°C 6H,6-Cyan0-8;9,lÛ-fifimêfOxi -díben §¿E,É7pypan; 5mp_ 114_115::C 6H,Ö~cyano-6-metyl 6H,Ö-cyano-Ö-metYl. 6H,6-cyano-6-metyl ÖH,Ö-cyano-Ö-metyl 6H,6-cyano-6-metyl ÖH,Ö-cyano-6-metyl ÖH,ó-cyano-6-metyl 6 Ö ,Ö-cvano-6-metyl s p; 115-ll§°C; Ö ,0-cyano-0-metyl smp- 108-111°c. -1-metoxi -díbensoÅš,g7pyran; ...'7- . kloro-díbenso¿š,g?§ypan; smp. 111_116°C -2-FIuoro-dibenso¿š,§7pyran; smp. 67-71°C -2-nítro-dibenso¿E,§7pyn¿n; -2-met0xi -dibenSQLRQ-fpyran; smp, 9_;_99°ç -2-fraFzu@f0metv1 _dibens°¿E,_?¿y«an; -5- kloro-díbenso1b,§/pyran; -5-FIuoro-díbenso¿b,§/pyran; _-S-nítro-dibenso¿b,§jpyran; -3-metoxi -díbenso¿b,§?pyran; -1flÛ-dímeioxi -díbenSoiš,§7pyran; Ü -8,9,1Ü-trímetoxi -diben5o¿E,§,pyran; 452 009 46 Exemoel 5 En lösning av 6H,6-hydroxi-dibensoíb,dïpyran (7,2 g; 0,036 mol) och (l9,3 g; 0,054 mol) av yliden från etoxikarbonylmetyl- -trifenyl-fosfoniumbromid i 200 ml bensen återflödesupphetta- des i 3 dygn. Lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck och återstoden togs upp med dietyleter. Den fasta substansen filtrerades ut och etern indunstades till torrhet. Återstoden separerades på en silikagelkolonn (mobil fas CHCl3:C2H5OH = 300:l0) vilket gav 7 g (72%) 6H,6~etoxikarbonyl-metyl-diben- so[b,d1pyran; smp. 45-47°C.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6- etoxik af-banylmef yl -é-met yl -di ben 3oß,g7pyf~an; sn.p_56-59°ç-, 614,6- etmtikerbonylmetyl -Ö-etyl -díbenSo_¿_B',_d_7pyr~an; 6H,ê- Ef-Oxik arbonylmetyl -6- f enyl-di ben Sofiazg-ípyran; Smp.71-73°C; 6H,Ö- egoxik arbonylmetyl -l-rnet oxi -díben soÅ-blgïpyran; 6H,6- GtOXikaI bonylmetyl -2- k!oro-díbensoÅ-lïgjpgzranf smp6I-64°C; ÖH,6- etoxik ar-bonylmetyl -2-Fluoro-díbensoišhcšpyren; Smp_ 49-52°Q; ÖH, Ö- GÉOXiK ar-bonyl metyl -Z-n i tro-di ben SoÄRJpyr-an; smp .75-78°C; ÖH, 6- etoxikerbonyl metyl -II-met oxi -d í ben so_,/_'_b,_§/'pyran; Smp_39-.-12°C; _ 7 ÖH, Ö- etoxik arbonyl metyl . -E-tri FI uorometyl -dí bens o_f_'_b,dJ pyran ÖH, Ö- etoxik ar~bony|mety1 -S- ,kl oro-di bens.o_.íï3_,_ci-/_py>r~an; ÖFMÖ- etßxik arbonyl metyl ~8-Fl uor-o-d i bens oišucjpyren; ÖFHÖ- Ef-Oxikarbonyl metyl -8~metoxi -dí bens-oišläípyren; âåïgäyázcïrbonyl metyl -1,10-dímeto:-:i. -dïbens oí-lšhcjzp y-rlan; OH, 0- etoxik ar-bonyl mety_l -3,9, lO-tr i metoxi -di bens Qíbdjjpypan; SmP- ses-ewa; 452 009 47 6H,6~-et0XiKarbony|metyl.-6-metyl -1-met oxi-díbenso¿š,§7pyran; ÖH,Ö- et0XiKarbonylmetyl -6-metyl -2- kloro-díbensoÅE,§?pyran; amp. 67-7o9c: _ _ - - OH,6- étøxikarbonylmetyL-Ö-metyl ,-2-F|uoro-d| benso1_b,_c_i'/pyr-an; s¶p, 56~59°C; _ _ - - 0 ,0- etoxåkarbonylmetvl.-6-metyl -2-nntro-debensoÅb,Q/pyran; smp. 71-74 C; ° _ _ 6H,Ö- etoxikarbonylmetyl -6-metyl'-2-metoxi -dibenso¿b,g/pyran; smn., 53-579C; _ ' _ _ H10- etoxikanbonylmetyl -6-metyl -2-tr|F!uorometyl -d|benSo- 0 /b,d pvran; 4 6H,5- etoxikarbonylmetyl -6-metyl -S- kloro-díbersoÅE,g?pyran; 6H,6- etoxikarbonylmetyl -6-metyl -8-Fluoro-dibenso¿š,§7pyran; ÖH,Ö- etoxikarbonylmetyl -Ö-metyl -8-nítro-díbensoÄš,§?pyran; ÖH,6- etoxikarbonylmetyl -6-metyl -8-metoxi -díbenso¿ö,g7pyran; 6H,f- étOXikaPbonylmetyl -Ö-metyl -1,10-dímet0Xi èdíbenso- ARSIFpYPan; an? 49-s2fc; ÖH,Ö;.etoxikarbony|mefYl -Ö-metyl -8,9,10-trímetÖXi_>dibenso- Äšf_f7ßyr'an; smp. 54-57°C. *ï-*ï Exempel 6 4,5 g (0,02 mol) av d-(2-amino-fenoxi)-fenylacetonitril löstes i destillerat vatten (60 ml). HZSO4 (18 ml; 0,08 mol) sattes till ovanstående lösning vid 0°C och därefter tillsattes NaNO2 (1,7 9: 0,025 mol) löst i destillerat vatten droppe för droppe. Det icke omsatta överskottet av NaNO2 förstördes genom tillsats av en lämplig mängd karbamid. Cu(NO3)2.3H2O (75 g; 0,31 mol) löst i destillerat vatten (250 ml) och Cu2O (2,6 g; 0,018 mol) sattes till blandningen under kraftig omröring och varvid temperaturen hölls vid OOC. De råa er- hållna produkterna extraherades med etylacetat, tvättades med vatten, torkades på vattenfritt Na2SO4, avfärgades och in- dunstades slutligen till torrhet. Återstoden som togs upp med penten:isopropyleter = 9:1 gav 6H,6-cyano-dibenso[b,dlpyran som en klar brun fast substans (2,5 g; utbyte 60%; smp. se-ioo°c).

På analogt sätt erhölls följande föreningar: .få (_, n ßl CÉ (_) \D 48 O\ H,6-cyano-l-metoxi -dibensoÅ-tšhcjjpyrafl; 6H,5_c,an°-2- 1<|°.~°-d:befß°¿E,g'/'pyf~a~; smp- 128-1s1°c öHß-cyano-Z-Fluoro-díbensoÅEQ7pyran; smp. 1l3-l21°C ÖHJS-cyano-Z-nítr-o-díbensoÄlag-jpyran; smp. 185-l96°C 6H,6_cyan°_2_metoxifdíbensølbhcl/pyr-an; smp. 122-126°C 6H,6-cyano-2-tr-íF|uoromeüfl »dïbenzol-šhdi/-Dyffläní SmP-- 11Û-113°C öHß-cyano-S- kl oro-dibensoÅšlgli/-pyrafli Smp-117-12Û°C ómó-cyano-s-f:uoro-dibensqïlëfpyfan; smp. 113-117°C 5H,6_cyan0_8_metQxi_ -dibensoáš,_q7pyran; smp., 102-1OS°C 6H,6-cyano-1,lO-dímetoxi -dibensofbflÅ/DYPëN' SmP- 10240930 óH,6-cyano-S,9,lO-trímetoxi -dïbensoÅ-Ézgí/-pyr-an; smp. 114-11S°C 6H,\6- etoxilcar-bonyl-díberfi.oÅš,gi_7pyr-an; smp. 43-45°C; 6H,6--etoxikar-bonyI-l-metoxi -díbenSoLImgJ/pyran; 6H,6- etøxikapbonyl-z- kforo-dibensofbflg-/pyf-an; smp.49-sz°c; 6H,6- êtOXikarbony|-2-Fluoro~diben50Åš,§?pyran;5mP- 43'45°C 6H,Ö- etoxikarbonyl-l-nitro-dibenSoÅš,g?pyra?; ÖH,Ö- Et0Xikarbonyl-2-meioxi ~díbenSOÅE,§7pyran; SmQ._39-42°C; ÖH,6- etoxikarbonyl-2-tríFIuorometyl -dibenSoÅš,¶7pyran; 6H,6- etoxik.ar'bonyl-8~ kloro-díbensoÅ-É.,g-/-pyran; 6H,6- etoxikarbonyl-8-FIuoro-díbenSoÅg,Q7pyran; 6H,6- etoxikarbonyl-8-metOXi -díbenSoÅE,§7§yran; 6H,6- etoxikarbonyl-l,IO-dImetOXi -díberfioÅ-Élgpyr-an; ggé0-Gišgäåäårbonyl-8,9,lO-trímetaïy-dibenSošš;É7pyran; ÖPLÖ-ÅZ-(ßzi/-dímetyl -oxazøl ínylj/-díbers-QÅMQ/pyran.

Exemgel 7 Enlßsning av a-(4-pyridyl)-2-(2-metoxi-fenyl)-bensylalkohol (l7,7 g; 0,061 mol) i 120 ml 48% HBr återflödesupphettades i 3 timmar. Vid kylning utskildes gula kristaller av 6H,6- ~(4-pyridyl)-dibenso[b,dlpyran-hydrobromid som tvättades med isvatten (11,2 g; utbyte 7025); smp. 24o°c (sönderaelning). 452 009 49 Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: as,6-(3-pyridyi)-dibenso[b,d1pyran; . Her smp. 207-211°c; 6H,6-(2~pyridyl)-dibenso[b,d¶pykan; . HCl smp. l53~l57°C; 6H,6-(2-pyrazinyl)-dibenso[b,d)pyran.

Exemoel 8 6H,6-(4-dimetyl)-oxazolin-2-yl-dibenso[b,d)pyran (4,2 g; 0,015 mol) dispergerad i 3N HCl (100 ml) återflödesupphettades i 10 minuter. Lösningsmedlet avdunstades till torrhet och återstoden, som togs upp med en 20% lösning av NaOH i CH3OH/H20 (l/l) (100 ml), återflödesupphettades i 30 minuter.

Metylalkohol avdunstades och återstoden, som togs upp med vatten, surgjordes. Den fasta produkten filtrerades och tvät- tades med vatten, torkades därefter under vakuum i oljebad i 24 timmar vilket sålunda gav 6H,6-karboxi-dibensoïb,dlpyran (3,2 g; utbyte 95%), smp. 184-1se°c.

Exemgel 9 6H,6-(4,4-dimetyl)-oxazolin-2-yl-dibenso[b,dlpyran (4,2 g; 0,015 mol) löstes i 7% etanolisk svavelsyra (120 ml) och återflödesupphettades i 15 timmar. Lösningsmedlet avdunsta- des och återstoden, som togs upp med dietyleter, tvättades med 10% NaHCO3-lösning och därefter med vatten. Lösningsmed- let avdunstades, återstoden avfärgades och det kvarvarande lösningsmedlet avdunstades vilket sålunda gav 6H,6-etoxikarbonyl-dibenso[b,dlpyran som en orange olja, som stelnar genom behandling med pentan under kylning. (3,4 g; utbyte 90%); smp. 44-46OC.

Exemoel 10 6H,6-cyano-6-metyl-2-klor-dibensofb,d}pyran (6,3 g; 0,025 mol) och NaOH (6,3 g; 0,l6 mol) löstes i 80% CZHSOH (100 ml) och lösningen äterflödesupphettades i 16 timmar. Efter avdunst- ning av lösningsmedlet löstes återstoden i vatten och lös- ningen tvättades med dietyleter. Vattenlösningen surgjordes därefter med 23% HCl och extraherades med etylacetat. 6H,6- -karboxi~6-metyl-2-kloro-dibensofib,dlpyran erhölls genom in- 452 009 50 dunstning av lösningen till torrhet; (5,4 g; 80%); smp. 174-177°c.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: ÖH, Ö-kzarbox-i-dïbenSoÅíÅg-pyran; smp.184-186°C; ÖH, Ö-karboxfi-Ö-metyl .-díbensoÅE,<_-3_7pyr~an; SmR-147-15PC; 6H,6-kapboxi-6-hydroxymetyl -dibens°¿E,g7§yfan; smp,1a@4a2=c; Öl-LÖ-lçarlgox i-Ö-etyl .-díbenS ol-Éudipyran; Smp- 157-158°C; 6H,6-karboxï'-6- EenyI-:díbenSQÅ-IQJpyPan; smp461-163°C 6H,6-karboxi-1-mefoxi -dibenS°¿É,g7§yran; 6H,6-ka.r~boxi-2- kloro-díbenâoi-i-nzgí-j-pyvan; Smp164-167°C; H, -kàrboxi-Z-Fíuoro-díbenSoÄRgjpyr-an; 5mP148-152°C; fO\ O\ *6H,6-karboxi-2-nifiro-debens°¿E,gfpy»an; smpæee-199°C; Öflö-karboxi-Z-metoxi -dí benSoÅEQ-ipyran; SYHP- 137-14Û°C; GH, Ö-karboxi-Z-trí F! uorometylwdí bensolšucijp yr-an; ÖHJÉ-lèarboxi-S- kloro-dibenäol-IQQ-ípyran; W ÖH, Ö~ karbgx í-S-Fl uor-o-di ben so_/_E, dypyran; ÖH, ö-kar-boxi-å-metoxi -di ben SoÅïn-hcÜ-p yr-an; ÖH, 6- karbox i-l, IO-d í metoxi -d i bensoÄh-ndjpyran; Sås? aszäfiëißßåfig' ”d” f mefmf-df befls°lïls7pyfflfr= ÖH, 6- kar-boxi-Ö-met yl - l-met oxiv -d i berLssÅB-'gjp Yran; (Siíiåéó: Iñrzfíâflis-cßcïmet yl. -Z-FI uor-o-dí bers OÅEhcÜ-p yran; âgêâä- }:ši0-o6C-;met'yl -2-n i tro-di benS 01:, Jpyran; ïf3f3ä°í”<3iö'bóc';met Yl -il-metoxi -d í bens 015)-, ílyp yraï, _ 6H, 6- Jfarboxí-Ö-met yl -Z-tr-i Fl uor-ometyl -dí ben so,_/_b,d_/pyr-an; óflfó-këlPbüxi-Ö-met yL-å- k I oro-di benS o_,¿'_-E,¿å_,7pyr*an; ÖH, Ö-karboxi-Ö-met yl -S-Fl uor-o-dí bens o¿E,g/7py,~an; Öl-ijö-kaxdboxi-Ö-met yl -S-n i tro-di benS olšudjpyran; 452 G09 Sl ÖH, Ö-karboxi-Ö-met Yl -S-metoxi -d i ben SoÅ-bïäjpyran; öH,5-karboxi-6-met X1-1,10-dimetoxi -dibenso¿š,g?pyran; smp. 139-l42°C: gäbê-Hüggïgíášfietyl -8,9,10-tnhætoxi-dibenSoÅš,g?pyran" 6H,6-(karboxi-aminometyl.)-díbenSo[B,q]pyran; m.p. 128-145°C 6H,5-(karboxi-aminometyl»)-6-metyl -dibenso[b,q]pyran; 6H,5-(karboxi-aminometyl )-I-met0X¿-dibenso[B,q]pyran; 6H,6-(karboxi-aminometyl.)-2-_k1oro-díbenSo1B,d7Dyran; 6H,6-(karboxi-amínometyl )-8- kïoro-dibenSo[B,q]pyran; m.p. 137-152°C; 6H,6-(karboxi-amínometyln)-8-fïuoro-díbeno[B,q]pyran; 6H,6-(karboxi-amínometyl.)-8,9,10-trimetoxi.-díbenSo[b,q]pyran.

Exemgel ll En lösning av 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-dibenS0[b,d]pyran (24 g; 0,1 mol) i 100 ml dioxan och 200 ml 37% HCl återflö- desupphettades i 3 dygn. Dioxanen destillerades av; lösningen gjordes basisk med 35% Na0H och tvättades två gånger med di- etyleter. Efter surgöring med 8% HCl extraherades fällningen med etylacetat. Den erhållna organiska lösningen tvättades noggrant med vatten, behandlades med träkol, gjordes vattenfri på natriumsulfat och indunstades till torrhet. . Återstoden maldes med en blandning av diisopropyleterzpenten = lzl varvid man erhöll 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-diben- s0fb,d]pyran (l6,4 g; utbyte 64%) som en blandning av diaste- reoisomerer i ungefärligen 1:1-förhållande; smp. 137-l47°C.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-6-metyl-dibenso[b,dlpyran; smp. 134-147°c; 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-l-metoxi-dibenso[b,d]pyran; smp. 116-13o°c; 6H,6-(karboxi-hydrøxi~metyl)-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(karboxi-hydroxi~metyl)-2-fluoro-dibenso[b,d]pyran; smp. 119-13s°c: 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-2-nitro-dibenso[b,dlpyran; - -~.._____._..__-._._ ...._.._..._._. . 52 6H,6~(karboxi-hydroxi-metyl)-2-metoxi-dibenso[b,dlpyran; smp. 12o-14o°c; 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-2-trifluorometyl-dibenso[b,dl- pyran; smp. 97-l23°C; 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-8-kloro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-8-fluoro-dibensofb,dlpyran; 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-8-nitro-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-8-metoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-1,10-dimetoxi-dibenso[b,dlpyran; smp. 126-137°c; 6H,6-(karboxi-hydroxi-metyl)-8,9,l0-trimetoxi-dibenso[b,d]- pyran, smp. l3l-l47°C.

Exemgel 12 6H,6-karboxi-6-metyl-2-klorodibensofb,dTpyran (4,1 g; 0,015 mol) löstes i 100 ml absolut etanol och lösningen åteflödes- upphettades i 16 timmar medan gasformig HCl bubblades in.

Lösningsmedlet avdunstades till torrhet, återstoden löstes ß på nytt i dietyleter och den organiska lösningen tvättades med N/10 NaOH och med vatten till neutralitet. 6H,6-etoxikar- bonyl-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,d]pyran erhölls som en tjock olja efter avdunstning av etern och stelnade med pentan och gav 4,3 g (95%) produkt som vita kristaller; smp. 62-650C.

Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,Ö- etoxik arbonyl-di bensoLl-Lgï/-pyïanf-SNP 43'45°C'» 5H,6_ etoxik afbonyl mecyl--díbensflihnë/pyrafl; Smp .45-47°C; 6H,5_(2- etoxik afbonyl etyl »dibensoßhqfpvranz smp 29-32°C; 6H,6-(}-etoxikarbonylpropyl)-díbefi$0Äš:É7DYPêfl; óH,ó- etoxikerbonyl-6- metyl-díben51ÅE,§?pyran; mm. (cc14)á1,03 (t, smcuzíflâ) 1,9 (s,3H,cH3) 3,95 (q, 2H,cH2) 5,75-7.7 (m,8H) 452 009 53 “T 68,6- etoXikar-bønšl metyl -Ö-metyl -díbengoilyå/pyramsmp Ec-Všgoc; ÖH,Ö- etoxikarbonylmetyl -ö-hydroxymetyl -díbenSOLRQ-fpyran; óH, 6-(2- etoxikarbonyl etyl. . PS-metyl -di bens oÅRg-Fpyran; 6H,6-(3-etoxilcar-bonylpropyl)-6-mety1fdiberwsholâgypyran; amí noetoxi '-karßony]_. )-dï ben soÅš,§7pyr*an;_. H51 OHAJ-(Z-di metyl ami noetyl -lcar-bonyl )-ó-mety]_ -di bensolkngf' pyran; . Hcl smp. 1es-1s7°c; __ _ ÖRÖ-(Z-dímet yl amínoetgxí -kar-bonylå-Ö-eq/l .-dibensoÅb,§/_ PYVafU ' HC] , SHIP 147-15Û°C; ÖILÖ-(Z-dimei: ylamí noeboxi -karbonyl)-6-propy|-díbenso1_-g,_q7- pYran; ÖHAS-(Z-dímet Yl ami noet oxi_- k arbonyl )-l-metøxj_ -dí benso- ftlgfipyran; - Hc1, smp139-142°c; ÖH, Ö-(Z-dí met Yl ami ncet oxi - karbonyl )-2-chl oro-d i bensaiš, dï- pyfen; - H61, Smp-183-186=C; 6H,6-(2-dí met yl amí noetoxi- kar-bonyl )-2-Fluoro-dí benso- LÉQY/pyvan; - Hcnsmp- 163-1effc; I ' _ ïneíßfifšllfénågccëet Oxi- karbonyl )-2-nítr*o-dí benïq/:blgpyrn-:Åná 6H,6-(2-di met y_l .amí noet oxi- karbonyl )-2-met0xi -dí benga- ¿š,g7p_w~an; - Hc1,s1np..14a-149°c; ÖH, Ö-(B-d í met yl ami noet Oxi- kerbonyl)-2-tr*íF|uor~ome'Ly1- -di ben soiízïšjpyran; h ómó-(z-dimet y; aminofiøxi- kawbonyl )-8- k low-di benso_'š,_7- PYPBH; - HC] , smp 174-177°C; ÖHAÉ-(Z-dí met yl amí noet oxi- karbonyl )-8~F| uoro-dibensoL-išflij/l PYPÖÛ; 6H,6-(2-d í metYl ami noetOXi~k_ar~bonyl f-S-nítro-d i bensoiušhcjypyranš . Hcl, amp. 178-1s1°c; 6H,6-(2-dí met yl ami noetoxi- k arbonyl L-S-metoxi -dí benSo- Åš-gpyran; 6H,6-(“-din:etyl .amínoetoxi -karbonyl )-1,10-dimetoxi-dibenso- [b,d]pyran; . HCl, smp. 147-l50OC; 5155-(2-(11421 ylaminoetoxi-karknnyD-dibenåof:fiflpyran; oil nzs D =1.5B41', 452 089 54 GH,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-8,9,l0-trimetoxi-diben- so[b,d]pyran; . HCl, smp. 162-l65°C; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonylmetyl)-dibenso[b,d1py:an; .nc1, smp. 136-139°c; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyletyl)-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-etoxikarbonyl-l-metoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; smp. 49-52°C; 6H,6-etoxikarbonyl-2-fluoro-dibenso[b,d]pyran; smp. 43-460C; 6H,6-etQxikarbonyl-2-nitro-dibenso[b,dlpyran; GH,6-etoxikarbonyl-2-metøxi-dibenso[b,dlpyran; smp. 39-42°C; 6H,6~etoxikarbonyl-2-trifluorometyl-dibenso[b,d}pyran; 6H,6-etoxikarbonyl-8-kloro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-8-fluoro-dibenso{b,d1pyran; GH,6-etoxikarbonyl-8-nitro-dibenso{b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-B-metoxi~dibenso[b,d]PYran; 6H,6-etoxikarbonyl-l,10-dimetoxi-dibensofb,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-8,9,l0-trimetoxi-dibenso[b,dlpyran; smp. 61-63°C: q GH,6-etoxikarbonyl-metyl-l-metoxi-dibenso[b,d]pyran;¶ 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; smp.6l-6fC 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-2~fluoro-dibenso[b,d]pyran; smp. 49-s2°c; * 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-2-nítro-dibenso[b,d]pyran;smp. 75-7šå 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; smp. 39-42°C; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-2-trifluorometyl-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-8-kloro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-8-fluoro-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-Bnitro-dibenso[b,d]pyran; GH,6-etoxikarbonyl-metyl-8-metoxi-dibenso[b,d1pyran: 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-l,10-dimetoxi-dibenso[b,dlpyran; smp. 44~47°C: ' 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-8,9,lO-trimetoxi-dibenso[b,öTpyran; smp. sa-61°c; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-l~metoxi-dibenso[b,dIpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-kloro-dibenso[b,d]pyran; smp. 63-66°c; 452 009 55 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-fluoro-dibenso[b,dlpyran; smp. 48-52°C; ' GH,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-trifluorometyl-dibenso[b,dlpy- ran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-8-kloro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-8-fluoro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-8-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6~(2-etoxikarbonyl-etyl)-8-metoxi-dibensofb,dïpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-1,10-dimetoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-8,9,l0-trimetoxi-dibenso[b,d]- pyran; smp. 62-65°C; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-dibenso[b,d]pyran, N.M.R. cc14 :Jl (t, 3H, C213), 2,77 (bs, imon), 3,95 (q,2H, CH2) 6,65-7,7 (m,8H); 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-6-metyl-dibenso[b,d]PYran; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi~metyl)-2-kloro-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-2-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-2-hydroxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-8,9,l0-trimetoxi: dibenso[b,d]pyran; Exemgel 13 6H,6-karboxi-dibenso[b,dlpyran (4 g; 0,018 mol) uppslammades i tionylklorid (40 ml; 0,55 mol) och hölls vid rumstempera- tur i 24 timmar. Den klara lösningen togs upp med toluen och lösningsmedlet indunstades till torrhet i vakuum. Den råa återstoden löstes i 100 ml dietyleter och den erhållna lös- ningen tillsattes droppvis, i rumstemperatur, till en lösning av 2-dimetylamino-etanol (53 ml; 0,053 mol) i l00 ml dietyl- eter. Efter en halvtimme tvättades lösningen med vatten gjordes vattenfri med natriumsulfat. Den erhållna 6H,6- -(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-dibenso[b,d]pyranen utfäll- des som hydroklorid med 14% HCl ä1k0hOlíSk lÖ$flín9; (4,4 9; utbyte 75%); smältpunkt 158-l60°C. 0 452 009 56 På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-etoxikarbonyl-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,dïpyran; smp. 62-65°C; 6H,6-etoxikarbonyl-dibenso[b,dïpyran; smp. 43-45°C; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-dibenso[b,d1pyran; smp. 45-47°C; 6H,6-(2-etoxikarbonyletyl)-díbenso[b,dïpyran; smp. 29-32OC; 6H,6-(3-etoxikarbonylpropyl)-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-etøxikarbonyl-6-metyl-dibensolb,d]PY§an: N.M.R. (cc14)6'1,os (r, aH,cH¿cfl3) 1,9 (s,sH,cH3) "_" 3,95 (q, zH,cH2) 6,75-7.7 (m,aH) ' 6H,6-etoxikafbonylmetyl-6-metyl-dibenso[b,d1pyran; smp. 56-59°C; 6H,6-etoxikarbonylmety1-6-hydroximetyl-dibenso[b,d1pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyletyl)-6-metyl-dibenso[b,d]p§ran; 6H,6-(3-etoxikarbonylpropyl)-6-metyl-dibenso[b,d1PYran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-6-metyl-dibensoflb,dlpyran, . Hcl, smp. les-1e7°c; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-6-etyl-dibenso[b,dlpyran; . HCI, smp. l47~l50°C; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-6-propyl-dibenso[b,d)pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-1-metoxi-dibens0[b,dïpyran; _ Hcl, smp. 139-142°c; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; _ Hcl, smp. 183-1s6°c; GH,6-(2-dimetylaminoetoxí-karbonyl)-2-fluoro-dibenso[b,dI- pyran; . HCl, smp. 163-l66°C; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-nitro-dibenso[b,d]- pyran; . Hcl, smp. 187-1a9°c; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-metoxi-dibenso[b,d]- pyran; . HCl, smp. 146-l49°C; 6H,6-(2-dimetylaminøetoxi-karbonyl)-2-trifluorometyl-dibenso- [b,d]pyran; 452 UU? 57 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-8-kloro-dibenso[b,d1pyran; . Hcl, smp. l74~l77°c; 6H,6-(2-dimetylaminoecoxi-karbonyl)~8-fluoro-dibenso[b,d]- pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-8-nitro-dibenso[b,d]pyran; . Hcl, smp. 178-lsl°c; 6H,6-(2-dimetylamínoetoxi-karbonyl)-8-metoxi-dibenso[b,d]- Pyfêni 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-l,10-dimetoxi-dibenso[b,d]- pyran; . HCl, smp. 147-l50OC; GH,6-(2-dietylaminoetoxi-karbonyl)-dibenso[b,d]PYran; š5= l,sa4l: 6H,6-(2~dimetylaminoetoxi-karbonyl)-8,9,lO-trimetoxi~ dibenso[b,d1pyran; . HCl, smp. 162-165; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonylmetyl)-dibenso[b,d1PYran; . Hcl, smp. las-l39°c; 6H,6-(2-dimetylaminoetøxi-karbonyletyl)-dibenso[b,d]pyran; olja n 6H,6-etøxikarbonyl-l-metoxi-dibenso[b,dlpyran; H 6H,6-etoxikarbonyl-2-kloro~dibenso[b,d]pyran; smp.49-52°C; ifi 6H,6-etoxikarbonyl-2-fluoro-dibenso[b,dïpyran; smp.43-46°C; 6H,6-etoxikarbonyl-2-nitro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6~etoxikarbonyl-2-metoxi-dibenso[b,d1pyran; smp.39-42OC; 6H,6-etoxikarbonyl-2-trifluorometyl-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-etoxikarbonyl-8-kloro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6~etoxikarbonyl-8-fluoro-dibenso[b,dlpyran; en,6-etoxlkarbonyl-s-nlfro-aibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-8-metoxi-dibenso[b,d]pyran: 6H,6-etoxikarbønyl-l,10-dimetoxi-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-8,9,lO-trimetoxi-dibenso[b,d]pyran; smp. sl-63°c; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-l-metoxi-dibensoIb,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-2-kloro-dibenso[b,d]pyran; smp.6l-öffz 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-2-fluoro-dibenso[b,dlpyran; amp. 4952°C; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-2-nitro-dibenso[b,dlpyran; smp. 75-7s°c; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-2-metoxi-dibenso[b,d}pyran; 452 009 58 smp. 39-42°C; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-2-trifluorometyl-dibenso[b,dTpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-8-kloro-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-8-fluoro-dibenso[b,d]pyran; GH,6-etoxikarbonyl-metyl-8-nitro-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-8-metoxi-dibensofb,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-1,10-dimetoxi-dibenso[b,d]pyran; smp. 44-47°C; 6H,6-etoxikarbonyl-metyl-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,dïpyran; smp. ss-e1°c; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-l-metogi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-etoxíkarbonyl-etyl)-2-kloro-dibensofb,dlpyran; smp. 63-66°C; 6H,6~(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-fluoro-dibenso[b,dlpyran; smp. 48-52°c; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-nitro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-metoxi-dibenso[b,dlpyran; eH,e-(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-trifluorometyl-aibensoïb,a1- *W PYrani GH,6~(2-etoxikarbonyl-etyl)-8~kloro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6{2-etoxikarbonyl-etyl)-8-fluoro-dibenso[b,dlpyrçn; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-8-nitro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2~etoxikarbonyl-etyl)-8-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-1,10-dimetoxi~dibenso[b,djpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,d]- pyran; smp. 62-6500; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-dibenso[b,d]pyran; N.M.R. CCl4: l (t, 3H,CH3), 2,77 (bs, lH,OH), 3,95 (q,2H,CH2) 6,65-7,7 (m,8H); 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)~6-metyl-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-2-kloro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-2-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-metyl)-2~hydroxi-dibenso[b,dlpyran; en,6-(etoxikarbonyl-hydroxi-mecyl)-8,9,1o-trnnetoxi- dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(N-metyl-4-piperidyloxikarbonyl)-metyl-dibenso[b,d1PYran; _73.

UI I\J CT) C 3 59 6H,6-(N-metyl-4-piperidyloxikarbonyl)-metyl-6-metyl-dibensø- [b,dlpyran; 6H,6-(3-pyridylmetylenoxikarbonyl)-metyl-dibenso[b,dïpyran;_ 6H,6-(3-pyridylmetylçnoxikarbonyl)-metyl-6-metyl-dibenso[b,d1- pyran; Exemgel 14 En lösning av 6H,6-etoxikarbonyl-dibenso[b,d]pyran; (5 g; 0,02 mol) i 100 ml 32% NH40H och 50 ml metanol omrördes i en tät proppad kolv vid rumstemperatur i tio timar. Den fasta 6H,6-aminokarbonyl-dibenso[b,d]pyranen filtrerades (2,9 g; utbyte 64%); smp. 193-194°c.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 5H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-dibenso[b,d]- pyran, smp. 223-2350C; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-6metyl-dibenso- [b,d]pyran; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-2-kloro- -a1bens0(b,a1pyran; smp. 207-219°c; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-2-nitro-dibenso- [b,a1pyran; smp. 238-24s°c; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-2-metoxi-dibenso- [b,d1pyran; smp. 195-2l5°C; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl~hydroxi-metyl)-2-hydroxi- dibenso[b,d]pyran; smp. 227-24l°C; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-8,9,l0-tri- metoxi-dibenso[b,d]pyran, smp. 226-242°C; 6H,6-aminokarbonyl-l-metoxi~dibenso[b,d]pyran; BH,6-aminokarbonyl-2-kloro-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-aminokarbonyl-2-fluoro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-aminokarbonyl-2-nitro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-aminokarbonyl-2-metoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-aminokarbønyl-2-trifluorometyl-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-aminokarbonyl-8-kloro-dibenso[b,dTPYran; 6H,6-aminokarbonyl-8-fluoro-dibenso[b,dlpyran; 452 ÛÛ9 60 6H,6-aminokarbonyl-8-nitro~dibenso[b,d]pyran; 6H,6-aminokarbonyl-8-metoxi-dibenso[b,d1PYran; 6H,6-aminokarbonyl-l,10-dimetoxi-dibenso[b,dlpyran; GH,6-aminokarbonyl-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,dïpyran; GH,6-aminokarbonyl-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; smp. 167-l70°C; 6H,6-aminokarbonyl-metyl-dibenso[b,dlpyrana smp. l48-l50°C; 6H,6-metylaminokarbonyl-metyl-dibensoIb,dlpyran; smp. 130-131°c; ' 6H,6-dimetylaminokarbonyl-metyl-dibenso[b,dlpyran; smp. a7-s9°c; g 6H,6-piperazinokarbonyl-metyl-dibenso[b,d]pyran; . HCl, smp. 224-229°C; SH,6-(4-metyl-piperazinokarbonyl-metyl)-dibenso[b,d]pyran; . Hcl, smp. 2s9-2a2°c; 6H,6-(4-fenyl-piperazinokarbonyl-metyl)-dibenso[b,d]pyran, smp. 1s2-1a6°c.

Exemgel 15 Till en lösning av l-metylpiperazin (l5,6 ml; 0,14 mol) i 200 ml dietyleter sattes 6H,6-klorokarbonyl-dibensoÃb,dlpyran (6,8 g; 28 mel) droppvis. Efter 8 timmars omröring vid rums- temperatur tvättades blandningen med vatten och den organis- ka lösningen indunstades till torrhet. Återstoden behandlades tvâ gånger med diisopropyleter vilket gav 5,5 g (utbyte 6l,4%) 6H,6-[(4-metylpiperazino)-karbonyl1- -dibenso[b,d]pyran, smp. 122-12400.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-dibenso[b,d]- pyran, smp. 223-235OC; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-6-metyl-dibenso- [b,d]pyran; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-2-kloro-dibenso- [b,d]pyran; smp. 207-2l9°C; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-2-nitro-dibenso- 452 009 61 [b,d]pyran; smp. 238-246°C; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-2-metoxi- -dibenso[b,d]pyran; smp. 195-2l5°C; GH,6-(tert.butylaminokarbonyf-hydrøxi-metyl)-2-hydroxi- -dibenso[b,d]pyran; smp. 227-24l°C; 6H,6-(tert.butylaminokarbonyl-hydroxi-metyl)-8,9,l0-trimetoxi- -d1benso[b,d1pyran, smp. 226-z42°c; 6H,6-aminokarbonyl-l-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-aminøkarbonyl-2-kloro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-aminokarbonyl-2-fluoro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-aminokarbonyl-2-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-aminokarbonyl-2-metoxi-dibensoib,dlpyran; 6H,6-aminokarbonyl-2-trifluorometyl-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-aminokarbonyl-8-kloro-dibenso[b,d]PYran; 6H,6-aminokarbonyl-8-fluoro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-aminokarbonyl-8-nitro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6~aminokarbonyl-8-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-aminokarbonyl-l,10-dimetoxi~dibenso[b,dlpyran; GH,6-aminokarbonyl-8,9,10-trimetoxi-dibensofb,dlpyran; 6H,6-aminokarbonyl-6-metyl-2~kloro-dibenso[b,dlpyran; amp. 167-17o°c; GH,6-aminokarbonyl-metyl-dibenso[b,dïpyran; smp. l4É-l50°C; 6H,6-metylaminokarbony1-metyl-dibenso[b,dlpyran; smp. 130-l3f%:" 6H,6-dimetylaminokarbonyl-metyl-dibenso[b,d1pyran; smp. sv-e9°c; GH,6-piperazinokarbonyl-metyl-dibenso[b,dlpyran; . HCl, smp. 224-229°c; 6H,6-(4-metyl-piperazinokarbonyl-metyl)-dibenso[b,d]pyran; Hcl, amp. 259-2s2°c; 6H,6-(4-fenyl-piperazinokarbonyl-metyl)-dibenso[b,d]pyran, smp. 182-1ße°c.

Exenoel 16 En lösning av 6H,6-etoxikarbonylmetyl-dibenso[b,d1pyran (3 g; 0,011 møl) i 23% HCl (30 ml) och dioxan (15 ml) åter- flödesupphettades i 10 timmar. 452 009 62 Efter utspädning med vatten extraherades blandningen med etylacetat och det organiska lösningsmedlet indunstades till torrhet. Återstoden bringades att stelna med diisopropyleter vilket gav 2 g (74%) Gå,6-karboximetyl-dibensofb,dïpyran; smp. 110-111°c.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-karboximetyl-l~metoxi-dibenso[b,d]pyran; smp. 87-BOOC; GH,6-karbøximetyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; smp. 140-l44°C; GH,6-karboximetyl-2-fluoro-dibenso{b,dlpyran; smp.l28-l3loC; 6H,6-karboximetyl-2-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-karboximetyl-2-metoxi-dibenso[b,dlpyran; smp.92-95°C; 6H,6-karboximetyl-2-trifluorometyl-dibenso[b,dïpyran; smp. 84-8700; GH,6-karboximetyl-8-kloro-dibenso[b,d1PYran; smp.l3l~l34oC; GH,6-karboximetyl-8-fluoro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-karboximetyl-8-nitro-dibenso[b,dlpyran; smp. 168-l72°C; 6H,6-karboximetyl-8-metoxi-dibenso[b,dlpyran; smp. 85-88°C; 6H,6-karboxflnetyl-1,10-dimetoxi-dibenso[b,d]pyran; snp. 116-119°c: s 6H,6-karboximetyl-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,dlpyran; smp. 144-147°c; 6H,s-(2-karboxi-etyl)-aibens°{b,a1pyran; smp. 104-1o7°c; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-l-metoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; smp.l52-l55°C; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-2-fluoro-dibensofb,d}pyran;smp.132-l35°C; 6H,6-82-karboxi-etyl)-2-nitro~dibenso[b,dlpyran; en,6-(2-karboxi-etyl)-2-metoxi-aibensørb,aïpyran;smp.91-94°c; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-2-trifluorometyl-dibenso[b,dïpyran: smp. 79-82oC; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-8-kloro-dibenso[b,dIpyran; smp. 158-lölqh 6H,6-(2-karboxi-etyl)-8-fluoro-dibenso[b,d]pyran; eH,e-(2-karboxi-etyl)-8-nicro-dibensofb,dlpyran;smp. 163-1se°c; eH,e-<2-karboxi-ety1>-s-metoxi-dibensoïb,d1pyran;smp.90-93°c; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-1,l0~dimetoxi-dibenso[b,dIpyran; smp. 101-1o4°c; 452 D09 63 6H.6-(2-karboxi-etyl)-8,9,l0~trimetoxi-dibenso[b,dlpyran, smp. 128-131°c.

Exemgel 17 En lösning av 6H.6-cyano-dibenso[b,dlpyran (4 g; 0,02 mol) i 100 ml vattenfri dietyleter sattes långsamt under omröring vid rumstemperatur till LiAlH4 (1,5 g; 0,04 mol) i 70 ml vattenfri dietyleter.

Efter 20 timmar sönderdelades överskottet av LiAlH4 med vatten och natriumhydroxid. Suspensionen filtrerades, den fasta sub- stansen tvättades omsorgsfullt med dietyleter och lösnings- medlet indunstades till torrhet. Återstoden togs upp med 8% HCl. Den erhållna lösningen tvättades med dietyleter och gjordes därefter basisk med 35% NaOH. Blandningen extrahera- des med dietyleter. Den organiska lösningen tvättades med en mättad NaCl vattenlösning och gjordes vattenfri över natrium- sulfat. 6H,6-amino-metyl-dibenso[b,dlpyran utfälldes som hydroklorid med 14% HCl alkoholisk lösning och kristallisera- de ur absolut etanol: (3,5 g; utbyte 73%): smp. 250°C; Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: EH,6-aminometyl-l-metoxi-dibenso[b,d1pyran; . HCl, smp. 196-199°c; 6H,6-aminometyl-2-fluoro-dibenso[b,d1pyran; . HCl, smp. 212-217°c; 6H,6-aminometyl-2-metoxi-dibenso[b,dlpyran; . HCl, smp. 215-2is°c; 6H,6-aminometyl-2-trifluorometyl-dibenso[b,dïpyran; . HCl, amp. 206-2o9°c; 6H,6~aminometyl-8-fluoro-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-aminometyl~8-metoxi-dibenso[b,d}pyran; 6H,6-aminometyl-l,l0-dimetoxi-dibenso[b,d1PY§an; . HCl, smp. 2o6-2o9°c: 6H,6-aminometyl-8,9,lO-trimetoxi-dibenso[b,dlpyran; . HCl, smp. 222-224°c. 452 009 64 E§s¶2sl_1§ Till en lösning av 6H,6-cyano-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,d1- pyran (15 g; 0,051 mol) i 100 ml tetrahydrofuran sattes lång- samt 100 ml av en molär lösning av BH3 i tetrahydrofuran vid 10°C. Den reagerande blandningen hölls vid rumstemperatur över natten; 10 ml och 1 ml 37% HC1 tillsattes och blandning- en värmdes vid 45°C i 2 timmar. Lösningsmedlet indunstades till torrhet; återstoden togs upp med 2N HCl och den erhåll- na lösningen extraherades flera gånger med dietyleter. Vatten- lösningen gjordes därefter basisk med 35% NaOH, extraherades med dietyleter och eterlösningen gjordes vattenfri. 6H,6- -aminometyl-8,9,10-trimetoxi-dibensofb,dlpyran utfälldes som hydroklorid med en 14% HCl alkoholisk lösning: (l2,0 g; ut- byte 71%)= amp. 222-224°c.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: en,6-aminometyl-aibenso[b,aïpyran; Hcl amp. 25o°c. _ 6H,6-aminometyl-1-metoxi-dibenso[b,d]pyran;.HCl, smp.l96-l9ÉÉ; GH,6-aminometyl-2-kloro-dibenso[b,dïpyran; .HCl, smp.248-25fC; 6H,6-aminometyl-2-fluoro-dibensofb,d]pyran;.HC1, smp.2l2-2190; 6H,6-aminometyl-2-nitro-dibenso[b,d1PYran; \ 2:15. 6H,6-aminometyl-2~metoxi-dibenso[b,dlpyran;.HCl,smp.2l5-2l8oC; BH,6-aminometyl-2-trifluorometyl-dibenso[b,dIpyran; . HCl, smp. 206-209°C; 6H,6-aminometyl-8-kloro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-aminometyl-8-fluoro-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-aminometyl-8-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-aminometyl-8-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-aminometyl-l,10-dimetoxi-dibenso[b,d]pyran; HCl,smp. 206-2ø9°c.

Exemoel 19 Till en lösning av 6H,6-aminokarbonyl-dibensofb,dïpyran (4,2 g; 0,0l86 mol), i 100 ml vattenfri tetrahydrofuran, sat- tes droppvis 100 ml av en molär lösning av BH3 i tetrahydro- furan. Blandningen återflödesupphettades i 2 timmar. Efter en 452 009 65 liknande uppvärmning som i exempel 18 erhölls 6H,6-aminometyl- -dibenso[b,d]pyran som hydroklorid som förbättrades genom att den maldes i aceton; (3,0 g; 65%): smp. 250°C.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-aminometyl-l-metoxi-dibenso[b,dlpyran; .HCl, smp. 196-199°c; GH,6-aminometyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran;.HCl, smp.248-25l°C; GH,6-aminometyl-2-fluoro-dibenso[b,d1pyran; . HCl, smp. 212-217°c; GH,6-aminometyl-2-nitro-dibensofb,dïpyran; GH,6-aminometyl-2-metaxi-dibenso[b,dïpyran;.HCl, smp.2l5-2l8OC; 6H,6-aminometyl-2-trifluorometyl-dibenso[b,d]pyran; . HCl, smp. 206-2O9OC; 6H,6-aminometyl-8-kloro-dibensofb,dlpyran; GH,6-aminometyl-8-fluoro-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-aminometyl-8-nitro-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-aminometyl-8-metoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-aminometyl-l,l0-dimetoxi-dibenso[b,dlpyran; . HCl, smp. 206-2o9°c; 6H,6-aminometyl-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,dïpyranzz. HCl, smp. 222-224oC; 6H,6-(2-metylamino-etyl)-dibenso[b,d1pyran;.HCl, smp.l8l-l82°C; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-dibenso[b,d]pyran; . HCl, smp. 143-14e°c; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-l-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; 6H,6~(3-metylamino-propyl)-2-fluoro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-2-nitro-dibenso[b,d]PYran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-2-trifluorometyl-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-8-kloro-dibenso[b,dlpyran; GH,6-(3-metylamino-propyl)-8-fluoro-dibenso[b,d1PYran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-8~nitro-dibensofb,d]pyran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-8~metoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(3-metylamíno-propyl)-l,l0-dimetoxi-dibenso[b,d]pyran; 452 009 66 6H,6-(3-metylamino-propyl)-8,9,10-trimetoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(l-hydroxi-2-tert.butylqmino- etyl)-dibenso[b,d!pyran; smp. 1o1-111°c; en, 6- (l-nydroxi-z-cert. bucyraminø -ecyn -l-metøxi-dibensmb, d] - pyran; _ Hcl, smp. 174-1s6°c; 6H,6-(l-hydroxi-2-tert.butylamino-etyl)-2-kloro-dibenso[b,d]- pyran; . HCl, smp. 183-20l°C; 6H,§-(l-hydroxi-2-tert.butylamino-etyl)-2-fluoro-dibenso[b,d1- pyran; . HCl, smp. 165-l78°C; 6H,6-(1-hydroxi-2-tert.butylamino-etyl)-2-nitro-fibenso[b,d1- Pyran; 6H,6-(1-hydroxi-2-tert.butylamino-etyl)-2-metoxi-dibenso[b,d1- pyran; . HCl, smp. l76-l89°C; 6H,6-(1-hydroxi-2-tert.butylamino-etyl)-2-trifluorometyl- Ådibenso[b,d]pyran; . HCl, smp. 181-l94oC; 6H,6-(l-hydroxi-2-tert.butylamino-etyl)-8-kloro-dibenso[b,d1- Fyran; 6H,6-(1-hydroxi-2-tert.butylamino~etyl)~8-fluoro-dibenso- [b,d]pyran; 6H,6-(l-hydroxi-2-tert.butylamino-etyl)-8-nitro-dibenso[b,d]- Fyran; 6H,6-(l-hydroxi-2-tert.butylamino-etyl)-8-metoxi-diÉenso- [b,d]pyran; 6H,6-(1-hydroxi-2-tert.butyalmino-etyl)-l,l0-dimetoxi- dibenso[b,d]pyran; . HCl, smp. 187-206°C; GH,6-(l-hydroxi-2-tert.butylamino-etyl)~8,9,lO-trimetoxi- -dibenso{b,d]pyran; .HCl, smp. 201-2l8oC.

Exemnel 20 6H,6-(2-pyridyl)~dibenso[b,d]pyran (2,8 g; 0,011 mol) i 60 ml ättiksyra reducerades med väte i en Parr-apparat vid 4 atm vid rumstemperatur med användning av PtO2 (0,5 g) som katalysator.

Efter fyra timmar filtrerades reaktionsblandningen och lös- ningsmedlet indunstades till torrhet under vakuum. Återstoden togs upp med en mättad NaHC03 vattenlösning och extraherades med dietyleter. Den organiska lösningen tvättades med vatten, befriades från vatten och 6H,6-(2-piperidinyl)-dibenso[b,d1- 452 009 67 pyran utfälldes som hydroklorid med litet överskott av 14% HCl alkoholisk lösning. Hydrokloriden togs upp flera gånger med absolut etanol och varje gång indunstades lösningsmedlet till torrhet under vakuum. Vid slutet togs återstoden upp med dietyleter och filtrerades: (2,5 g; utbyte 76%); smp. l30°C (sönd.) (blandningen av diastereoisomerer).

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-(3~piperidinyl)-dibenso{b,d]pyran; .HCl, smp. l65°C(sönd.); 6H,6-(4-piperidinyl)-dibenso[b,d1pyran;.HCl, smp.l97-225°C (söndm ' 6H,6-(2-piperazinyl)-dibenso[b,d1pyran; Exempel 2l GH,6-karboxi-dibenso[b,d]pyran (46 g; 0,2 mol) uppslammades i 300 ml SOCl2 och hölls under omröring vid rumstemperatur i 16 timmar. Efter omsorgsfull eliminering av överskottet av SOCl2 löstes den råa syrakloriden i 300 ml vattenfri diglym.

I denna lösning sattes droppvis en suspension av litiumtri- tert.butoxialuminohydrid (53,5 Q: 0,2l mol) i 300 ml diglym vid en temperatur av -GOOC och under N2 och omröring. Efter att tillsatsen var över höjdes temperaturen till -40°C och en lösning av 53,5 g ammoniumsulfat i 85 ml vatten tillsattes.

Vid -20°C tillsattes dietyleter och dekalit för att man skall göra suspensionen lättare att omröra. Efter en halvtim- mes kraftig omröring filtrerades suspensionen och kakan tvät- tades med dietyleter. Etern avdunstades under vakuum genom att den yttre temperaturen icke hölls högre än 30°C. Natrium- metabisulfit (54 g; 0,258 mol) i 100 ml 80% etanol sattes till den erhållna lösningen av aldehyd i diglym och det hela om- rördes i 16 timmar. Blandningen kyldes därefter till rumstempe- ratur och KCN (l3,7 g; 0,21 mol) tillsattes hela mängden på en gäng. Efter 7 timmar vid återflödestemperatur indunstades lösningen till torrhet under vakuum. Återstoden togs upp med dietyleter och den erhållna lösningen filtrerades och tvätta- des omsorgsfullt med vatten. Efter befriande från vatten på 452 009 ss natriumsulfat indunstades lösningsmedlet till torrhet varvid man erhöll rå 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-dibenso[b,d]pyran: (32,5 g; utbyte 70%), som en oljeartad lätt brun sirapsliknan- de massa.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-6-metyl-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-l-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-2-kloro-dibensofb,dlpyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-2-fluoro-dibenso[b,d1PYran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-2-nitro-hidenso[b,d]pyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-2-hydroxi-dibensofb,dlpyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-2-trifluorometyl-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-8-kloro-dibensofb,dlpyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-8-fluoro-dibenso[b,d1PYran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-8-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-8-metoxi-dibensoíb,dlpyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-l,10-dimetoxi-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-(cyano-hydroxi-metyl)-8,9,10-trimetoxi-dibensogb,dlpyran.

Exemgel 22 Oxalylklorid (ll ml; 0,125 mol) sattes droppvis till en lös- ning av 6H,6-karboximetyl-dibenso[b,dlpyran (15 g; 0,06 mol) i 300 ml vattenfri bensen och 0,5 ml vattenfri dimetylformamid.

Efter 24 timmar vid rumstemperatur indunstades lösningen till torrhet och återstoden löstes i 200 ml dietyleter. Denna lös- ning sattes, vid 0-SOC, till en eterlösning av diazometan (ll g) och det hela hölls vid rumstemperatur i 16 timmar.

Efter ytterligare 2 timmar vid 40oC inbubblades kväve för avlägsnande av överskottet av diazometan och lösningen induns- tades till torrhet. Återstoden löstes i 80 ml dioxan och till den erhållna lösningen sattes en blandning bestående av Ag2O (4,4 g; 0,019 mol), Na2S2O3.5H2/ (l0,5 g; 0,042 mol) och Na2CO3.l0H2O (14 g; 0,049 mol) i 300 ml destillerat vatten vid 60°C. Temperaturen höjdes till BOOC och hölls vid detta 452 G09 69 värde i 24 timmar. Reaktionsblandningen hälldes därefter i isvatten, filtrerades och vattenlösningen extraherades flera gånger med dietyleter. Efter surgöring med 8% HCl extrahe- rades fällningen med etylacetat och den organiska lösningen indunstades till torrhet. Den oljeartade återstoden togs upp med diisopropyleter vilket gav 6H,6-(2-karboxi-etyl)- dibenso[b,d]pyran (8,3g; utbyte 52%): smp. 105-l07°C.

Pâ analogt sätt erhölls följande föreninaar: 6H,Ö-(2-karboxi-etyl )-6-metyl -díben5oÅš,§7pyran; óruó-(z-karboxi-etyl J-ó-efyl -aibçnsa¿š,gjpy,.an, ómó-(z-karboxi-efiyl )_6_ fenyz-¿;benso¿š,gjpy,an; ömó-(z-karboxi-etyl yp-metøxi _d;benso¿š,gïpy,~an; gäbê-âšâgïšggëi-etyl )-2- kloro-díbens°ÄB,g;§yran; Égåp-Sšëëïâggëš-etyl )-2-Fluoro-díbens0ÅE,§7pyran; ÖH,6-(2-karboxi-etyl \-2-nítro-dibenSo[B,§7tyran; 6H,6-(2-karboxi-etyl )-2-met0Xi -díben5oÅE,§7pyran; i me smp Öl-94°C; :gå ~ Bïäåßgïxíretyl -2-trífluorometylI-dibenSoLb,§7pyñanh ) yl å-s' k! OPÛ-d i bensøišrfi-ÅEPYFÖÜ; -8 6H,6-(2-karboxi-etyl -Fluoro-díbenSoLš,g/pyran; Égåñ- %:š%g%ïxifetyll)-8-metbxi -dibensoišhgynïraï; gäëé-gæïäâßägêifeiyl.)-1,10-dimethoxy~dibenSoÅb,g/pyran; Égåfi- %šÉâgâ%Éš“êtyl )-8,9,10-tvimethoxy-dibenâoiblg/Byranh 0H,6-(2-karboxi-etyl )-6-metyl|-1-metoxi -díbensoÅb,§/pyran; ÖHIÖ' 2-kärbflxï-etyl')-Ö-metY}.-2~k.Ioro-dibenso¿E,§7tyran; Z-karboxifetyl.)-6-metyl -2-FIuoro-dibenSoÅE,§?nyran; 452 009 70 6H,6-(2-karboxi-etyl)-6-metyl8-nitro-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-6-metyl-8-metoxi-dibensofb,d]pyran; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-6-metyl-1,10-dimetoxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-karboxi-etyl)-6-metyl-8,9,l0-trimetoxi- -dibenso[b,d]pyran; Exemgel 23 Till en omrörd lösning av 6H,6-cyano-dibensoib,dïpyran (4,2 g 0,02 mol) och CH3I (28,4 g; 0,2 mol) i 100 ml dimetylformamid sattes 50% NaH (1,5 g; 0,03 mol) i små portioner. Efter l6 timmar vid rumstemperatur hälldes blandningen i vatten och extraherades med dietyleter. Den organiska fasen tvättades med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav 6H,6-cyano-6~metyl-dibenso[b,dïpyran som en vit fast substans (3,1 g; 0,014 mol; utbyte 70%): smp. 114-ll6°C.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-cyano-Ö-metyl.-1-metoxi_-díbenso¿š,§?pyran; 6H,Ö-cyano-6-metyl -2- hloro-díbenso[š,§7oyran;smpJ12-H5°C; 6H,6-cyano-6-metyi -2~FIuoro-díben5o1š,§7pyran;smpg 9&402°C; 6H,6-cyano-6-metyl -2-nítro-diben&oÅE,§7pyran;> 6H,6-cyano-6-metyl -2-metoxi -díbefisfiflšfšyßyfêflí ÖH, Ö-cyano-Ö-mefyl -Z-tr' i Fl uoromet yl -dibenz-.oišutljpyfêfli öH,6-cyano-6-metyl -8-k loro-díben5oÅš,§?pyren; 0H,6-cyano-6-metyl -8-Fluoro-díbens>Åš,Qyoyran; ÖH, Ch -cyano-5-metyl -8-nítro-dibens>Åš,§7pyran; 6H,6-cyano-6-metyl -8-meiOXi -díbenSoÅš,§7pyran; 6H,6_cyan0_6-metyl -1,10-dímetoxi -díbensoÅE,§7pyran; 6H,Ö-cyano~6ömetyl'-8,9,10-trímetoxi -dibenso¿š,g7pyran;: smp: 121-124 C; « f 6H,b-cyano-0-etyl -dibensoÅb,§7pyran; smp. 7&J7°C; 6H,6-cyano~6~etyl -1-mefoxi,-dibefls°Åb:ÉfPY"fl"í 6H,6-cyano-6-etyl -2- kloro-dïbensoÅb,É/PYPHHI 452 009 71 6H,Ö-cyano-Ö-etyl -2-Fíuoro-díben§o¿ö,§7oyran; 6H.6-Cyeno-6-etyl -2-nítpoldíbens°¿É,g7pyfan; 5H:Ö~CYëfl°-5-Gtyl -2-metoxi -díbenso[š,g7oyran; 6Hf5'CYëfl°-Ö-ètyl -2-trífluorometyl -díbenSo¿E,g7§yran; 6H,6-cyano-Ö-etyl -8- kloro-dibenSoÅE,§7pyran; ÖH,Ö-cyano-6-etyl.-8-Fluoro-díbensoÅš,g?tyran; 6Hr6'CYflfi0-Ö-efyl -S-nítro-díbenâoÅš,§?pyran; ÖHI6'CYafl°~6~êfYl.-8-met0Xi -díbenSoÅš,§7pyran; 6H,6-cyano-6-efyl -1,10-dimetoxi -dzbens°¿E,§7§yran; óH,ó-cyano-6-etyl -8,9,10-tpimetoxi _d;benSo¿š,É7py,an_ Exemnel 24 6H,6~cyano-dibenso[b,d]pyran (31 g; 0,15 mol) och praform- aldehyd (6 g; 0,2 mol) i 300 ml dimetylsulfoxid behandlades med en snspension av natriummetoxid (3,8 g; 0,07 mol) i dimetylsulfoxid (100 ml). Blandningen omrördes i 2 timmar vid rumstemperatur, hälldes därefter i vatten och extrahera- des med dietyleter. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades till torrhet vilket gav 6H,6-cyano-6-hydroximetyl-dibenso[b,dïpyran som en vit fast substans (26,7 g; 0,11 mol; utbyte 75%); smp. 106-l08OC.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: óH,6-cyano-6-hydroximetyl -1-metoxi -dibenso¿g,§7pyran; 6H,6-cyano-öahydroximetyl.-2- kloro-dibenso¿E,g7pyran; åE?6-åggnššg-Ešdroximetyl -2-Flu°PO-dibens°Lš,ë7PyPêflí H,6-cyanø-6-hydroximetyl -2-nitro-dibensoÅB,§7pyran; Os ÖH,6-cyano-6-hydroximetyl -2-metoxi_-dibensoLE,g7pyPaflí ÖH,6-cyano~6-hydroximetyl -2-tríF|uorometyl.-dibensoÅš,Q7pyran; 53,5_cyan°-6_hydr0Ximetyl.-8-.kloro-díbenSo¿š,g7pyran; ÖH,6~cyano-6-hydroximetyl -S-Fluoro-dibenSo¿E,§7pyran; 6H,5_Cyan0-6-hydroximetyl -8-nitvo-dibenSo¿É,§7øyPafl: 452 009 72 ÖH,6-cyano-6-hydroximetyl -8-metoxi/~dibenso¿š,g?pyran; ÖH,Ö-cyano-6-hydroximetyl -1,10-dimet.oxi-díbensaLE,g7pyran; ÖH,6-cyano-6-hydroximetyl -8,9,lO-trímetoxiE-dibenSo[B,§7pyran; 5mP-111-114°C.

Exemgel 25 En lösning av 6H,6-cyano~6-metyl-dibenso[b,dlpyran (ll,3 g; 0,05 mol) och sulfyrylklorid (25 ml; 0,3 mol) i CHCl3 (l20 ml) fick stå i 4 dygn vid rumstemperatur. Efter omsorgsfull tvättning med N/lO Na0H-lösning och vatten till neutralitet avdunstades lösningsmedlet under reducerat tryck och åter- stoden behandlades med isopropyleter. Den fasta substansen filtrerades varvid man erhöll 7,5 g (60%) 6H,6-cyano-6-metyl- -2-kloro-dibenso[b,dïpyran; smp. ll0-ll2°C.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran; I* 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran.

Exemgel 26 a 6H,6-etoxikarbonyl-2-nitro-dibenso[b,d]pyran (4,25 g;0,0l5 mol) löstes i l5O ml etanol och reducerades i en Parr-appart med användning av 10% Pd/C som katalysator vid rumstemperatur och 2 atm tryck. Efter 3 timmar var reaktionen fullbordad. Reak- tionsblandningen filtrerades och lösnïngsmedlet avdunstades till torrhet. Den oljeartade återstoden togs upp med 100 ml dietyleter och produkten extraherades med 8% HCl. Den sura lösningen gjordes basisk med 35% Na0H och extraherades med dietyleter. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls 6H,6-etoxikarbonyl-2-amino-dibenso[b,dlpyran (3,0 g; utbyte 78%) hyarokloria, smp. 21s-22o°c.

Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-amino-dibenso[b,dIpyran; _ HCl, smp. 187-l9loC; 452 009 73 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-amino-dibenso[b,dIpyran, _ Hcl, smp. 17s-1a29c; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-amino-dibensofb,d1pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-6-metyl-2-amino-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-aminometyl-2~amino-dibenso[b,dlpyran; smp. 280oC; 6H,6-(2-metylamino-etyl)-2-amino-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-2-amino-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-2-amino-dibenso[b,d]pyran; smp. 147-1so°c; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-6-metyl-2-amino- -dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonylmetyl)-2-amino-dibenso[b,d]- pryan; .nc1, smp. 13e-139°c; 6H,6-etoxikarbonyl-8~amino-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-8-amino-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-8-amino-dibenso[b,dïpyran; GH,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-8-amino-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-6-metyl-8-amino-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-metylamino-8-amino-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-(2-metylamino-etyl)-8-amino-dibensoïb,dïpyran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-8-amino-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-8-amino-dibensofb,dlpyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etøxikarbonyl)-6-metyl-8-amino-dibenso- [b,d1pyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonylmetyl)-8-amino-dibenso[b,d]- pyran.

Exempel 27 Under det att temperaturen hölls vid -50/OOC, sattes NaNO2 (l,4 g; 0,02 mol) löst i destillerat vatten (30 ml) droppe för droppe till en lösning av 6H,6-cyano-2-aminodibenso[b,dl- pyran (4,5 g; 0,02 mol) i 23% HCl (8,4 ml) under omröríng.

Därefter fick temperaturen för reaktionsblandningen stiga till ungefär 20°C. Blandningen utspäddes med vatten efter omröring 1 24 timmar, gjordes basiskt till pH 9-10 genom tillsats av NaOH och tvättades därefter med dietyleter. Den råa produkten surgjordes, extraherades med etylacetat, tvättades igen, tor- 452 009 74 kades pâ en vattenfri Na2SO4 och avfärgades. Lösningsmedlet indunstades till torrhet vilket gav 6H,6-cyano-2-hydroxi-di- benso[b,d]pyran som en vitaktig fast substans (3,6 g; 0,016 mol; utbyte 80%: smp. 146-l48°C).

Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-etoxikarbonyl-2-hydroxi-dibensø[b,dlpyran;smp. 79-82°C; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-hydroxi-dibenso[b,d]pyran; smp. 75-79°c; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-hydroxi-dibensoIb,dlpyran; smp. 74-77°C; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-2-hydroki-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl-6-metyl-2-hydroxi-dibenso[b,d]- pyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-2-hydroxi-dibenso[b,d]- pyran; .HCl, smp. 179-l82°C; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-6-metyl-2-hydroxi- -dibenso[b,d]pyran; .HCl, smp. 168-l7l°C; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonylmetyl)-2-hydroxi-dibenso- [b,a1pyran; .Hc1, smp. 1s2-1ss°c; 6H,6-etoxikarbonyl-8-hydroxi-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-8-hydroxi-dibenso[b,dlpyran; 68,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-8-hydroxi~dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-8-hydroxi-dibenso[b,d1PYran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-6-metyl-8-hydroxi-dibenso[b,dl- pyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-8-hydroxi-dibenso[b,d]- pyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-6-metyl-8-hydroxi- -dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonylmetyl)-8-hydroxi-dibenso- [b,d]pyran.

Exemgel 28 Till en lösning av 6H,6-aminometyl-2-metoxi-dibenso[b,d]pyran (2,4 g; 0,01 mol) i 50 ml vattenfri CH2Cl2 sattes droppvis en lösning av BBI3 (5,6 g; 0,0225 mol) i 100 ml vattenfri 452 009 75 CH2Cl2 vid en temperatur av -20°C. Efter två timmar lämnades temperaturen att stiga spontant till OOC och 150 ml vatten tillsattes försiktigt. Efter en timme under omröring separe- rades det vattenhaltiga skiktet, tvättades med etylacetat och mättades därefter med natriumbikarbonat. Lösningen extra- herades med etylacetat.

Efter befriande från vatten på natriumsulfat erhölls 6H,6- aminometyl-2-hydroxi-dibenso[b,dlpyran genom eliminering av lösningsmedlet under vakuum: (1,2 g; utbyte 53%): hydroklo- rid smp. 279-2s2°c.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-cyano-l-hydroxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-l-hydroxi-dibenso[b,d]PYran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-l-hydroxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-etoxikarßonylmetyl-6~metyl-l-hydroxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-l-hydroxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6~(2-etoxikarbonyl-etyl)-6-metyl-l-hydroxi-dibenso[b,d]- pyran; 6H,6-(2-metylamino-etyl)-l-hydroxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-l-hydroxi-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-l-hydroxi-dibenso[b,d]- pyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-6-metyl-l-hydroxi- -dibenso[b,d]pyran; GH,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonylmetyl)-l-hydrøxi-dibenso- [b,d]pyran; 6H,6-cyano-2-hydroxi-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-2-hydroxi-dibenso{b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-hydroxi-dibenso[b,d1pyran; 63,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-hydroxi-dibensofb,d1pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl~etyl)-2-hydroxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-6-metyl-2-hydroxi-dibenso[b,d]- pyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-2-hydroxi-dibenso[b,d]- pyfâlï; 452 009 76 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-6-metyl~2-hydroxi- -dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonylmetyl)-2-hydroxi-dibenso- [b,d]pyran; sn,6-cyano-a-hydroxi-aibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonyl-8-hydroxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-8-hydroxi-dibenso[b,dlpyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-8-hydroxi-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-8-hydroxi-dibenso[b,dïpyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyl-etyl)-6-metyl-8-hydroxi-dibenso[b,d]- PYIÄHE 6H,6-metylamino-8-hydroxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(2-metylamino-etyl)-8-hydroxi-dibenso[b,d]pyran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-8-hydroxi-dibenso[b,å]PYran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-8-hydroxi-dibenso[b,d]- pyran; 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonyl)-6-metyl-8-hydroxi- -dibenso[b,dïpyran: 6H,6-(2-dimetylamino-etoxikarbonylmetyl)~8-hydroxi-dibenso- [b,dTpyran. l Exemgel 29 6H,6-karboxi-dibenso[b,dlpyran (46 q; 0,2 mol) uppslammades i 300 ml SOCl2 och hölls under omröring vid rumstemperatur i 16 timmar. Efter omsorgsfull eliminering av överskott av SOCl2 löstes den råa syrakloriden i 300 ml vattenfri diglym.

Till denna lösning sattes droppvis en suspension av litium~ tri-tert.butoxialuminohydrid (53,5 g; 0,21 mol) i 300 ml diglym vid en temperatur av -60°C och under N2 och omröring.

Efter att tillsatsen var över höjdes temperaturen till -40°C och en lösning av 53,5 g ammoniumsulfat i 85 ml vatten till- sattes. Vid -ZOOC tillsattes dietyleter och dekalit för att göra suspensionen lättare att omröra. Efter en halvtimmes kraftig omröring filtrerades suspensionen och kakan tvätta- des med dietyleter. Etern avdunstades bort under vakuum genom att den yttre temperaturen icke hölls högre än 30°C. 452 009 77 En lösning av ammoniumklorid (13 g; 0,24 mol) i 30 ml vatten sattes under omröring till den erhållna lösningen av alde- hyden i diglym. En lösning av natriumcyanid (8,6 g; 0,22 mol) i 20 ml vatten tillsattes varvid temperaturen hölls under l5°C. Efter 16 timmar vid rumstemperatur indunstades lösning- en under vakuum. Återstoden löstes i 100 ml metanol och mättades med ammoniakgas vid 0°C. Blandningen fick stå i 2 dygn i en kolv med propp. Återstoden togs upp med dietyleter och den erhållna lösningen filtrerades och tvättades om- sorgsfullt med vatten.

Efter befriande från vatten på natriumsulfat avdunstades lös- ningsmedlet till torrhet. Den råa produkten behandlades med etanoliskt klorväte och utfälldes ur dietyleter vilket gav 6H,6-(cyano-aminometyl)-dibenso[b,d]pyran hydroklorid (lO,2 g; utbyte 21% smp. 96-1o9°c.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 6H,6-(cyano-amínometY1-)-6-metyl.-dibenso¿b,q]pyran; 6H,6-(cyano-amínometyl.)-1-metøxi -dibenso[b,d]pyran: 6H,6-(cyano-amínometyl.)-2-ltloro-dibensn[B,q]pyran;-HC1; smp102-120°C; 6H,5-(cyano-amínometyl.)-2-fluoro-díbensøfb,q]pyran; Ä 6H,6-(cyano-aminometyl.)-2-nítro-dibenso¿B,q]pyran;-HC1;smp .87-111°C; 6H,6-(cyano-aminometyl )-2-metgxi -dibeneo¿E,q]pyran; 6H,6-(cyano-amincmefyl )-2-hydroxi-dibenso¿b,q]pyran; 6H,6-(cyano-amínometyl )-2-trifluorometyl -dibenso¿B,q]pyran; 6H,6-(cyano-amínometyl )-8- kloro-dibens0LB,q]pyran; 6H,6-(cyano~aminometyl )-8-fluoro-dibensajß,q]pyran; 6H,6-(cyano-amínometyl )-8-nítro-díbergojß,q]pyran; 6H,6-(cyano-aminometyl )-8-met oxi-díbenso[B,q]pyran; 6H,6-(cyano-aminometyl )-1,10-dimetoxi-dibenSo¿B,q]pyran; ) 6H,6-(cyano-aminometyl -8,9,10-trimetoxi.-díbefis0[5.d]PyYêH- v~~- u..- ._ ..._ . __.. ._ _.._.._ . 452 009 78 Exempel 30 _ En lösning av NaOH-pastiller (0,8 g; 0,02 mol) i metylalkohol (10 ml) sattes till en lösning av 6H,6-karboxi-6-metyl-2-kloro- -aibensoumdlpyran (5,5 g; 0,02 moi) i metyialkohol (100 m1).

Lösningsmedlet avdunstades och återstoden togs upp med 99% etylalkohol. Lösningsmedlet avdunstades, återstoden togs upp med 99% etylalkohol och lösningsmedlet avdunstades återigen vilket sålunda gav 6H,6-karboxi-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,d]- pyran, natriumsalt (5,9 g; 0,02 mol; utbyte l00%); smp.;>250°C.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: GH,6-karboximetyl-dibenso[b,dïpyran, natriumsalt: 6H,6-karboximetyl-6-metyl-dibenso[b,dlpyran, natriumsalt; _ 6H,6-(2-karboxi-etyl)-dibenso[b,d1pyran, natriumsalt.

Exemoel 31 I en vattenfri reaktionsapparatur, under kväveatomsfär, löstes 6H-dibenso[b,dlpyran-6-on (30 g; 0,15 mol) i vatten- fri toluen (100 ml). Blandingen kyldes till ~60OC och en l,2M lösning av diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) i toluen (l50 ml) tillsattes. Temperaturen hölls vid -60°C i 2 timmar, därefter tillsattes vatten (150 ml) och dekalit (3 §); bland- ningen filtrerades och återstoden tvättades med toluen. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten, torkades över vattenfritt Na2SO4 och indunstades slutligen till torr- het vilket gav en halvfast produkt som kristalliserade ur n-hexan; 6H,6-hydroxi~dibenso[b,d]pyran (21 g; 0,106 mol; utbyte 70%) erhölls som en vit fast substans; smp. 89-9l°C.

Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: 452 009 79 ÖH,5-hydroxí-1-metoxi -díbengoÅš,Q7oyran; 6H,ó-hydroxi-2- klovo-díbenso[š,§7oyran; ÖH,6-hydroxi-2-Fluoro-dibenso¿E,§7pyran; ÖH,6-hydroxi-2-nítro-diben$o¿š,§7pyran; 6H,6-hydroxi-2-mefoxi,-díbensoÅš,§7pyran; ÖH,6-hydroxï-2-triFluorometyl -díben:oÅS,§?tyran; (m, ó-hydfoxi-s- k. | oro-d i bara °¿E,g7pyf~an; 6H,6-hydroxi-8-FIuoro-díbenso¿E,g7pyran; 6H,6-hydroxi-8-metoxi -dibensoLE,g?nyran; 6H,6-hydroxi-1,10-dímet0xi_-diben5o¿š,§?pyran; 6H,6-hydroxi-8,9,10-trímetoxij-diben5oÅE,§7pyran.

Exemgel 32 Till en lösning av 6H-dibenso[b,d]pyran-6-on (30 g; 0,153 mol) i en blandning av 250 ml vattenfri detyleter och 250 ml vattenfri bensen sattes droppvis vid OOC en etanollösning av Grignard-reagens framställd av brombensen (23 ml; 0,23 mol). Temperaturen lämnades att stiga till rumstemperatur och lösningen omrördes i ytterligare två timmar. Efter tvättning med l N HCl och med vatten till neutralitet gav indunstning under vakuum av lösningsmedlet 6H,6-hydroxi-6-fenyl-dibenso- Ib,d1pyran (39,3 g; utbyte 94%) som en ljusgul olja.

På analogt sätt erhölls följande föreningar: 452 009 80 6H,6-hydroxi-6- fenyl-1~metoxi-dibenso/b,d/pyran; ÖH,6-hydroxi-6- fenyl-2-Icloro-díben5oÅš,§7pyran; 6H,6-hydroxi-6- fenyl-2-FIuore-díben$oÅš,Q7pyPan; 6H,6-hydroxi-6- fenyl-2-nítro-díben5Q¿E,g7pyran; ÖH,6-hydroxi-6-MEenyl-2-met@xi_-díben5o¿b,§7pyran; Ox H,6-hydroxi-6-f enyl-2-triFluorometyl -díbensoÅE,g7pyran; H,6-hydroxi-6-f enyl-8-k loro-díbensoÅš,§7pyran; 6H,6-hydroxi-Ö-flenyl-8-Fluoro-díbenso¿B,§7pyran; 6H,6-hydroxi~6-f enyl-3-nitro-díbensoÅš,g7pyran; O\ ÖH,Ö-hydroxi~6-f'enyl-8-metoxi -dibengo!b,§7pyPan; 06H,6-hydroxi-6-f.enyl-I,10-dimetoxi'-díbengo¿b,g/pyran; 6H,Ö-hydroxi~6-f eny|-8,9,10-trímetoxi -dIbem;oÄE,É/pyran.

Kompositionsexempel §gmpgsiti9n_l: Tablett (50 mg) gi Tabletter som var och en vägde 150 mg och innehöll 50 mg av den aktiva substansen framställdes på följande sätt: komposition (för 10.000 tabletter) EH,6-karboxi-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran “ l50 9 Laktos 710 g Majsstärkelse 237,5 g Talkpulver 37,5 g Magnesiumstearat 15 g 6H,6-karboxi-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran, laktos och hälften av majsstärkelsen blandades; blandningen tvingas därefter genom en sikt med 0,5 mm öppningar. Majsstärkelse (18 g) uppslammades i varmt vatten (180 ml). Den resulterande pastan användes för att granulera pulvret. Granulaten torka- des, finfördelades på en sikt med siktstorlek 1,4 mm, därefter tillsattes den återstående mängden stärkelse, talk och mag- nesiumstearat, blandades omsorgsfullt och bearbetades till tabletter med användning av stansar med 8 mm diameter. 452 009 81 Komposition 2: intramuskulär injektion En injicerbar farmaceutisk komposition framställdes genom att man upplöste l50-500 mg 6H,6-karboxi-6~metyl-2-kloro- -dibenso[b,d1Pyran, natriumsalt i sterilt vatten eller steril normal saltlösning kl-2 ml).

På analogt sätt framställdes injicerbara farmaceutiska kompo- sitioner innehållande de föreningar som tidigare beskrivits i de föregående exemplen.

Komposition 3: Kapslar (50 mg) 6H,6-etoxikarbonyl-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran 50 Laktos 298 Majsstärkelse 50 Magnesiumstearat 2 Totalt 400 mg Inkapslas i tvådels hårda gelatinkapslar.

Komoosition 4: Suppositorium (50 mg) g/g 6H,6-karboxi-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,dIpyran 0,05 Lecitin 0,07 Kakaosmör \ 0,88 Totalt 1,00 g Komoosition S: Kräm mg/g 6H,6-karboxi-6-metyl-2-kloro-dibensoIb,dïpyran 50,0 Vitt vaselin 100,0 Cetylstearylalkohol 72,0 Mineralolja 60,0 Polypropylenglykol 22,5 4-kloro-m-kresol l,O Renat vatten för framställning av 1,0 g Komgosition 6: Salva mg/g 6H,6~karboxi-6~metyl-2-kloro-dibensoíb,dlpyran 50,0 Mineralolja 50,0 Propylenglykol 50,0 452 009 82 Vaselin för framställning av 1,0 g Komnosition 7: Sirap 6H,6-karboxi-6-metyl-2-kloro-dibenso[b,dlpyran,natriumsalt 0,5 q Tragantgummi 1,0 g Metyl-p-hydroxibensoat 0,135 g Propyl-p-hydroxibensoat 0,015 g Polyoximetylensorbitanmonolaurat 5 g Glycerol 30 Be 5 g Sackaros 50 g Naturligt smakämne q.s.

Renat vatten för framställning av 100 ml.

Claims (8)

4- 5 2 U G 9 3% PATENTKRAV

1. l. Förening med den allmänna formeln (I) (I) vari Rl betecknar a) cyano; b) karboxi- eller en -COORIÛ-grupp vari Rio är vari Rll är väte, metyl eller etyl; eller Rlo är Cl-C6-alkyl osubstituerad eller substituerad med R'a ' en -N /\ RI b vari var och en av R'a och R'b, som är lika eller olika, är väte eller Cl-C6-alkyl, eller med ,/ // -{š/ÉH eller med OCO {šß:H N N ~a c) R _.N// a \ Rb vari var och en av Ra och Rb, som är lika eller olika, är väte eller osubstituerad Cl-C6-alkyl, eller också bildar Ra och Rb, tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, en sexatomig heterocyklisk ring innehållande en eller tvâ kväveatomer och eventuellt substituerad med Cl-C6-alkyl eller fenyl; d) R -coN”/ C Ra 452 009 8% vari var och en av Rc och Rd, som är lika eller olika, är väte eller Cl-C6-alkyl eller också bildar RC och Rd, tagna till- sammans med den kväveatom till vilken de är bundna, en piper- azinring osubstituerad eller substituerad med Cl-C6-alkyl eller med fenyl; e) en heterocyklisk ring vald bland pyridyl, piperidinyl och piperazinyl bunden till alkylgruppen eller till bensopyransystemet genom en kol-kol-bindning, vilken ring är osubstituerad eller substituerad med Cl-C6-alkyl eller fenyl; R är väte; hydroxi eller amino; n är 0, l, 2 eller 3; R2 betecknar väte; Cl-C6-alkyl osubstituerad eller substitu- erad med hydroxieller R2 är en osubstituerad fenylring, var och en av R3, R4, Rs, R6, R7 och R8, som kan vara lika eller olika, väljes bland a") väte; halogen; halogen-Cl-C6 -alkyl; b") amino; nitro; c") -OR9, vari R9 är väte eller Cl-C6-alkyl och de farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt godtagbara salterna därav.

2. Förening med formeln (I) enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a d av att R är väte, hydroxi eller amino; RI är en fri karboxigrupp eller en förestrad karboxigrupp med formeln -COOR'lO, vari R'l0 är (aïv) Cl-C4-alkyl, osub- stituerad eller substituerad med en grupp -N/Ra \ RÉ vari Rå och Rg definieras på samma sätt som i patentkravet l, eller med en grupp -(OCO)x-Py, vari X är O eller l och Py betecknar en pyridylgrupp; eller (bïv) en osubstituerad eller metyl- och etyl-substitueradpiperidylgrupgeller Rl är _N,/'Ra, vari Ra och Rb definieras på samma sätt som i patent- \*~Rb kravet l eller _CoN,//'Rc, vari Rc och Rd definieras på Ra samma sätt som i patentkravet l; :ßšlšš J: (fl ßJ CD CW QD SS' R2 ar väte, metyl, hydroximetyl eller osubstituerad fenyl; var och en av R3, R4 och RS är, oberoende, väte, klor, fluor, tri- fluormetyl, nitro, amino eller en grupp -O R'9, vari R'9 är väte eller Cl-C6-alkyl; var och en av R6, R7 och RB är, oberoende, väte, halogen, nit- ro, amino; eller en grupp -O R'9, vari R'9 definieras som ovan; n är 0, l eller 2; och de farmaceutiskt eller veterinärmedi- cinskt godtagbara salterna därav.

3. Förening med formeln (I) enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a d av att R är väte, hydroxi eller amino; Rl är -cooH, -coocgny -coocn(cH3)2. æoogx-cns. . _ ,/R . coN\Rc, -coovcnga-oco-š) , -COOCHZG d vari Rc och Ra definieras på samma sätt som i patentkravet l; R R -C00 CH -N-" ll -Nf' ' " 2 ll 3 h ( 2)p \\ R: e er \\_R:, vari p ar e er oc Ra och Rb definieras på samma sätt som i patentkravet l; R2 är väte, -CH3, -CHZOH eller osubstituerad fenyl; var och en av R3, R4 och R5 är, oberoende, väte, klor, fluor, hydroxi, Cl-C4-alkoxi, amino eller nitro; var och en av R6, R7 och R8 är, oberoende, fluor, klor, brom, väte, hydroxi, Cl-C4-alkoxi, nitro eller amino; _ I' _ n är 0, l eller 2; och de farmaceutiskt eller veterinärmedi- cinskt godtagbara salterna därav.

4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den väljes bland: 6H,6-cyano-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-cyano-l-metoxi-dibenso/b,d/pyran; GH,6-cyano-2-kloro-dibenso/b,d/Pyran; 6H,6-cyano-2-fluoro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-cyano-2-nitro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-cyano-2-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-cyano-l,lO-dimetoxi-dibenso/b.d/pyran; 6H,6-cyano-8,9,10-trimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-cyano-6-metyl-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-cyano-6-metyl-2-kloro-dibenso/b,d/pyran; .Fx (II NJ CD CÖ \O 3% 6H,6-cyano-6-metyl-2-fluoro-dibenso/b,d/pyran; en , s-cyano-e-mef-.y 1-1 , lo-dimetoxi-aibenso/ b . d/ pyran ; 6H,6-cyano-6-metyl-8,9,10-trimetoxi-dibenso/b,d/Pyran; 6H,6»(l-piperazinyl)-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(l-piperazinyl)-2-kloro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(l-piperazinyl)-2-fluoro-dibenso/b,d/Pyran; 6H,6-(l-piperazinyl)-2-nitro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(l-piperazinyl)-2-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(l-piperazinyl)-l,lO-dimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(l-piperazinyl)-8,9,10-trimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonyl-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonyl-l-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonyl-2-hydroxi-dibensø/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbony1-2-kloro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-étoxikarbonyl-6-metyl-2-kloro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonyl-2-amino-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonyl-6-metyl-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-kloro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-fluoro-dibenso/b,d/pyran; GH,6-etoxikarbonylmetyl-2-nitro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-amino-dibenso/b,d/Pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-2-hydroxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbønylmetyl-1,10-dimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-8,9,10-trimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonylmety1~6-metyl-dibenso/b,d/Pyran; 6H,6-etoxíkarbonylmetyl-6-metyl-2-kloro-dibenso/b,d/Pyran; GH,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-fluoro-dibensc/b,d/Pyran; GH,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-nitrø-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-amino-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-etoxikarbonylmetyl-6-metyl-2-hydroxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2~etoxikarbonyletyl)-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyletyl)-2-kloro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyletyl)-2-fluoro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyletyl)-8,9,10-trimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-etoxikarbonyletyl)-6-metyl-dibenso/b,d/pyran; 4> fl ßâ CD CD \O S? 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbony1)-2-kloro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-fluoro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2~dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-nitro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karßonyl)-2-hydroxi-dibenso/b,d/Fyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-2-amino-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-l,10-dimetoxi-dibenso/b,d/- PYran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-8,9,lO-trimetoxi-dibenso- /b,â/pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-6-metyl-dibenso/b,d/pyran; 6B,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-6-etyl-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-6-metyl-2-hydroxi-dibenso- /b,d/pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonyl)-6-metyl-2-amino-dibenso- /b,d/pyran; 6H,6-(2-dimetylaminoetoxi-karbonylmetyl)-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(3-pyridylmetylenoxi-karbonylmetyl)-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(3-pyridylmety1enoxi~karbonylmetyl)-6-metyl-dibenso/b,d/- pyran; 6H,6-karboxi-6-metyl-2-kloro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboxi-6-metyl-2-fluoro-dibenso/b,d/pyran; 6H,5-karboxi-6-metyl-2-nitro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboxi-6-metyl-2-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboxi-6-metyl-2-trifluorometyl-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboxi-6-metyl-1,10-dimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboxi-8,9,10-trimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboximetyl-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboximetyl-l-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboximetyl-2-kloro-dibenso/b,d/pyran; GH,6-karboximetyl-2¿fluoro-dibenso/b,d/pyran; GH,6-karboxímetyl-2-nitro-dibenso/b,d/Pyran; 6H,6-karboximetyl-2-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karbcximetyl-2-trifluorometyl-dibenso/b,d/pyran; GH,6-karboximety1-8-kloro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboximetyl-8-fluoro-dibenso/b,d/pyran; GH,6-karboximetyl-8-nitro-dibenso/b,d/pyran; QS Jia (fi I\J CD C 3 \O 6H,6-karboximetyl-8-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboximetyl-l,10-dimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-karboximetyl-8,9-10-trimetoxi-dibenso/b.d/pyran; 6H,6-karboximetyl-6-metyl-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-karboxietyl)~dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-karboxietyl)-2-kloro-dibenso/b,d/Pyran; 6H,6-(2-karboxietyl)-2-fluoro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-karboxietyl)-2-nitro-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-karboxietyl)-2-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-karboxietyl)-l,10-dimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-karboxietyl)-8,9,l0-trimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-amino-metyl-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-amino-metyl-2-kloro-dibenso/b,d/Pyran; 6H,6-aminometyl-2-fluoro-dibenso/b,d/Pyran; 6H,6-aminometyl-2-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-aminometyl-2-hydroxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-aminometyl-l,10-dimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-aminometyl-8,9,10-trimetoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(2-metylamino-etyl)-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(3-metylamino-propyl)-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(3-metylamíno-propyl)-1-metoxi-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(4-piperidinyl)-dibenso/b,d/pyran; 6H,6~(l-hydroxi-2-tert-butylamino-etyl)-dibenso/b,d/pyran; 6H,6-(1-hydroxi-2-tert-butylamino-etyl)-2-kloro-dibenso/b,d/- pyran; 6H,6-(l-hydroxi-2-tert-butylamino-etyl)-2-metoxi-dibenso/b,d/- pyran; 6H,6-(l-hydroxi-2-tert-butylamino-etyl)-l,l0-dimetoxi-diben- so/b,d/pyran; 6H,6-(1-hydroxi-2-tert-butylamino-etyl)-8,9,lO-trimetoxi- dibenso/b,d/pyran, och de farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt godtagbara salterna därav.

5. Förfarande för framställning av en förening enligt något av patentkraven l-4, k ä n n e t e C k n a t av att det omfattar: 4-52 G09 8°| a) omsättning av en förening med formeln (II) (II) vari Rlz är en halogenatom eller en hydroxigrupp; R'2 är väte, osubstituerad Cl-C6-alkyl eller en 0SUbSti- tuerad fenylgrupp och R3, R4, Rs, R6, R7 och R8 definieras på samma sätt som i patentkravet 1, med en alkalimetallcyanid eller med en Cl-C6-alkylsilylcyanid eller med en amin med ö. formeln HN , vari Ra och Rb definieras på samma sätt som Rb i patentkravet 1, varvid man sålunda erhåller en förening med formeln (I), vari n är O; Rl är -CN eller _N,/*Ra, vari Ra \\ Rb och Rb definieras pá samma sätt som i patentkravet l; R2 är 6-alkyl eller en 0SUbSti- tuerad fenylgrupp: Och R3, R4, Rs, R6, R7 och R8 definieras väte, osubstituerad Cl-C på samma sätt som i patentkravet l; eller b) omsättning av en förening med formeln (III) (III) rs (_71 |\J CD \0 910 vari Y är en halogenatom; R'2 är väte, osubstituerad Cl-C6- alkyl eller en osubstituerad fenylgrupp och R3, R4, RS, R6, R7 och R8 definieras pâ samma sätt som i patentkravet l, med en alkalimetallcyanid, varigenom man erhåller en före- ning med formeln (I), vari n är O; R2 är väte, osubstituerad Cl-C6-alkyl eller en osubstituerad fenylgrupp: Rl är -CN och R3, R4, RS, R6, R7 och R8 definieras på samma sätt som i patentkravet 1; eller c) omsättning av en förening med formeln (II), vari Rlz är hydroxi; R'2 är väte, osubstituerad Cl-C6-alkyl eller en osubstituerad fenylgrupp; R3, R4, R5, R6, R7 och R8 definieras på samma sätt som i patentkravet l, med ett Wittig-reagens med formeln (IV) E-CH-(CH ) -RI (IV) R\ vari bli: Rl definieras på samma sätt som i patentkravet l, nl är O, l O eller 2; E är (C6H5)3P- eller en + , vari varje (Re0)2P-grupp Re oberoende kan vara Cl-C6-alkyl eller fenyl och R' är väte eller amino; varigenom en förening med formeln (I) erhålles, vari n är l, 2 eller 3; R är väte eller amino, vari när R är amino den aldrig är bunden till den4x;kolatom som är bunden i 6-ställningen hos bensopyransystemet; R2 är väte, osubstituerad Cl-C6-alkyl eller en osubstituerad fenylgrupp; Rl, R3, R4, R5, R6, R7 och R8 definieras på samma sätt som i patent- kravet l; eller d) cyklisering av en förening med formeln (V) (V) 4-52 059 91 vari A är Rl, vari Rl definieras på samma sätt som i patent- kravet l, eller en skyddad karboxigrupp och n, R, R2, R3, R4, R5, R6, R7 och R8 definieras på samma sätt som i patentkravet l och avlägsnande av den (de) skyddande gruppen(erna), när sådana finnes närvarande varigenom en förening med formeln (I) erhålles, vari n, R, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 och R8 definieras på samma sätt som i patentkravet 1, eller e) cyklisering av en förening med formeln (VI) (VI) 1 vari R'2 är väte, osubstituerad C -C6-alkyl eller en osubstituerad fenylgruPP; RI3 är som Rl definierad i patentkravet l under a), b) eller e), och n, R3, R4, RS, R R7 och R8 definieras på samma sätt som i patentkravet l, 6/ varigenom en förening med formeln (I) erhålles, vari R är väte; och, om R13 är som Rl definierad i patentkravet l under a) eller b) är Rl en fri karboxigrupp, eller, om RI3 är som Rl definierad i patentkravet l under e) är Rl även som definierats i patentkravet l under e); R2 är väte, osubstituerad Cl-C6- alkyl eller en osubstituerad fenylgruppz och n, R3, ' R4, R5, R6, R7 och R8 definieras på samma sätt som i patent- kravet 1 och, om så önskas, omvandling av en förening med formeln (I) till en annan förening med formeln (I), och/eller, om så önskas, saltbildning av en förening med formeln (I) eller erhållande av en fri förening med formeln (I) från ett salt därav och/eller, om så önskas, uppdelning av en blandning av isomerer i de individuella isomererna. $> (__. FO C» CU \O Qi

6. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en lämplig bärare och/eller utspädningsmedel och som en aktiv huvudkomponent en förening med formeln (I) enligt patentkravet l, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav

7. Förening eller farmaceutiskt godtagbart salt därav enligt patentkravet 1 för användning vid en metod för behandling av djur- eller människokropp genom kirurgi eller terapi eller en diagnos som utövas på människo- eller djurkroppen.

8. Förening eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav enligt patentkravet l, eller en farmaceutisk komposition enligt patentkravet 6 för användning vid administrering till_ patienter eller djur för behandling eller förhindrande av bildning av gastrointestinala sår, för behandling av trans- plantatreaktioner, autoimmunrubbningar, bakteriella och virala infektioner, för sänkning av total serumkolesterol och tri- glycerider och för ökning av total serum-HDL-kolesterol.