JPS5814435B2 - プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン拮抗剤としての活性を有す
る２−（３−ヒドロキシートランス−１−オクテニル）
−３−（５−カルボエトキシペンチルオキシ）−４−ビ
ロンに関スる。

プロスタグランジン拮抗剤はプロスタグランジンの作用
をその作用部位において選択的に阻害する化合物である
。

この点に関して有用性がある比較的多数の化合物が知ら
れており、これらの知られたものは主として３つの化学
的に関連性のない群、すなわちジベンゾキセビン誘導体
、ポリフロレチンホスフエート類及び７−オキサプロス
タグランジン類に属している。

上記及びその他の公知のプロスタグランジン拮抗剤はＳ
ａｎｎｅｒ Ａｒｃｈ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１ ３
３、１３３（１９７４）及びＢｅｎｎｅｔ． Ａｄｖ
ａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１８、
８３（１９７４）に総説されている。

プロスタグランジンは多数の病気または望ましくない状
態と関係を有していた。

例えば、プロスタグランジンの生理学的利用率の上昇は
痛み、炎症、下痢、習慣性流産、高血圧症、縁内障、鑑
状赤血球性貧血及び他のこのような状態と関係すること
がある。

プロスタグランジン拮抗剤はこの原因となっているプロ
スタグランジンの作用をその作用部位で阻害することに
よりこのような望ましくない状態を治療及び軽減する方
法を提供する。

本発明は下記式で表わされる２−（３−ヒドロキシート
ランス−１−オクテニル）−３−（５−カルボエトキシ
ペンチルオキシ）−４−ピロンに関する。

本発明の化合物の製造に有用な中間体は下記式を有する
ものである。

本発明の化合物の製造に有用なその他の中間体は下記式
を有するものである。

本発明はまたＰＧＥ２系列のプロスタグランジンの異常
に増加した生埋学的利用率から起る望ましくない状態を
軽減するのに効果的な量で式■で表わされる化合物を投
与することによりこのような状態を治療するための治療
薬にも関する。

本発明を更に詳細に説明する。

本発明の化合物は順路Ａに示した反応順序により都合良
く製造できる。

出発物質１は２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−
４−ピロンでありその製法は米国特許第３１３０２０４
号に記載されている。

本明細書中で用いた４−ピロン環の番号付け方式は順路
Ａの化合物１中に示した。

出発物質を化合物ｌに転換するのは適当な６−ハローヘ
キサノエート、Ｘ−（ＣＨ２） ５−ＣＯＯＣ２Ｈ５（
式中、Ｘはハロゲンである。

）との反応により達成される。

６−ヨードエステルがこの反応に好ましい。

例えばこれは、６−ブロムーヘキサノエート及びヨウ化
カリウムまたはナトリウムを用いて都合良く現場生成で
きる。

反応は通常アルコール／水溶液中で水酸化カリウムまた
はナトリウムのような塩基の存在下で行なわれる。

好ましくは溶媒として用いられるアルコールはエタノー
ルである。

反応は約５０〜１５０℃で行なわれ、好ましくは還流温
度で、そして好ましくは窒素のような不活性雰囲気中で
行なわれる。

所望の中間体？はアルコール溶媒の除去により単離でき
る。

化合物２の２一位のヒドロキシメチル基は二酸化マンガ
ンまたはアリルアルコール類の酸化に適した他の試薬と
の反応によりホルミル基に変えて化合物旦を形成する。

二酸化マンガンとの反応は約−２０〜５０℃の温度で、
好ましくは室温付近で、アセトン、クロロホルムアセト
ントリルまたは塩化メチレンのような適当な有機溶媒中
で行なわれる。

反応時間は用いた温度により異なるが、通常は約３０分
から約４時間である。

他の適した酸化剤は例えばＰｆｉｔｚｎｅｒａｎｄ Ｍ
ｏｆｆａｔｔ ， Ｊ． Ａ． Ｃ． Ｓ． ８ ５
、３０２７（１９６３）に記載されたもののように公知
であり、これらが、本発明のプロスタグランジン拮抗剤
の製造に有用な中間体３を製造するのに用いることがで
きる。

このアルデヒドジは所望ならば過剰の溶媒の除去及び再
結晶により、またはクロマトグラフイーにより精製単離
できる。

アルデヒド３は次いで、適当なエステルとジアルキルメ
チルホスホネートとの縮合により通常製造されるケトホ
スホネート（Ｃｏｒｅｙ ｃｔ ａｌ， Ｊ，Ａ．Ｃ．
Ｓ． ９ ０，３２４７（１９６８）参照）と反応され
る。

使用する特定のケトホスホネートはピロン環の２一位に
望ましい側鎖の長さ及びその側鎖の末端基Ｙによって異
なる。

アルデヒド３及びケトホスホネートの反応は通常不活性
有機溶媒、普通テトラヒドロフランまたは１・２−ジメ
トキシエタンのようなエーテル中でアルカリ金属水素化
物、好ましくは水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチ
ウムの存在下で行なわれる。

反応は好ましくはほぼ室温で行なわれる。

次いで化合物４は還元剤と反応され、２一置換基側鎖の
ケト基をヒドロキシルに変え、かくして式Ｉで表わされ
る所望のプロスタグランジン拮抗剤が形成される。

これはアルカリ金属トリアルキルホウ水素化物、例えば
アルキル基が炭素原子１〜４個を有するトリアルキルホ
ウ水素化カリウム、ナトリウムまたはリチウムの使用に
より達成できる。

好ましい試薬はトリエチルホウ水素化リチウムである。

反応は不活性有機溶媒中、例えば通常テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルまたは１・２−ジメトキシエタン
その他のようなエーテル中で、約−１０℃より低い温度
で、好ましくは約−５０〜−９０℃で行なわれる。

反応はまたホウ水素化亜鉛を用い、約１０〜５０℃の温
度で、好ましくは室温で、適当な有機溶媒中、普通はテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは１・２−ジ
メトキシエタンその他のようなエーテル中でも達成でき
る。

反応はまたホウ水素化ナトリウムを用いて炭素原子１〜
４個を有するアルキルアルコール溶媒、好ましくはエタ
ノールまたはメタノール中で約−１０〜−３０℃の温度
でも達成できる。

本発明の化合物は有用な薬学的及び治療的薬剤である。

特に、これはＰＧＥ タイプのプロスタグランジンの作
用を拮抗するのに用いられ、従って、動物におけるこの
ような異常な生埋学的に過剰なプロスタグランジンに関
係する望ましくない状態または病気を治療または軽減す
るのに使用できる。

このような状態には習慣性流産、下痢、骨吸収、鎌状赤
血球性貧血、緑内障、熱、炎症及び痛みが含まれる。

Ｓａｎｎｅｒ， Ａｒｃｈ， Ｉｎｔ， Ｍｅｄ， １
３ ３、１３３（１９７４）を参照ありたい。

本発明の新規化合物はその化合物や薬学的に適当なその
塩を含有する種々の薬学的担体中に使用でき、種々の経
路、例えば経口、非経口または局所的に投与できる。

これらはまた徐放性緩効性処方に使用できる。

必要な投薬量は投与方法及び治療すべき動物の種類並び
に所望の特定な結果により変化する。

医者はいずれの場合も個々の患者に最適な特定の投与量
を決定する。

非経口的に用いるときは、本発明の式■で表わされた化
合物は、治療するべき対象の体重１ｋｇ当り約０．２〜
２０ｍｇの投与量で滅菌溶液中に用いることができる。

経口投ちの場合は、化合物は約２〜２００〜／ｋｇ／日
の投与量で錠剤またはカプセル剤の形で投与できる。

上記の投薬形態のいずれを、または任意の他の多数の可
能な形態を調製する場合には、種々の不活性希釈剤、賦
形剤または担体が使用できる。

このような物質としては例えば、水、エタノール、ゼラ
チン、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物性油、ベンジルアルコール、ガム、ポリアル
キリングリコール、石油ゼリー、コレステロール及び他
の公知の薬剤担体が含まれる。

所望ならば、これらの薬学的組成物は保存剤、湿潤剤、
結合剤、安定剤、香味剤、被覆剤等の補助剤または抗生
物質のような他の治療剤を含有していてもよい。

式Ｉで表わされる２・３・６一置換−４−ピロン誘導体
のプロスタグランジン拮抗活性は薬学的試験により立証
できる。

この目的に適した試験はＰＧＥ２タイプのプロスタグラ
ンジンの作用により刺激されたアデニルシクラーゼに由
来する組織内の環式ＡＭＰ （アデノシン−３′・５′
−モノホスフエート、以下Ｃ−ＡＭＰと略記する）の含
量の上昇に基ずく。

本発明の化合物の拮抗活性を決定するのに使用されるこ
のような試験の例は以下の通りである。

試験方法 ＢＣ ５ ７ ／ Ｂ Ｌ （ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ） マウスを殺し、胸腺を摘出
し、すき分けることにより胸腺細胞を得、これを培地に
懸濁させた。

Ｃ−ＡＭＰの減成は４−（３−ブトキシー４−メトキシ
ベンジル）−２−イミダゾリジノン（Ｈｏｆｆｍａｎ−
ＬａＲｏｃｈｅ， Ｒｏ ２ ０−１ ７ ２ ４
）、Ｃ −ＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤の添加に
より妨げた。

試験する化合物の秤量投与量を細胞懸濁液に添加し、懸
濁液を３７℃で１０分間培養した。

ＰＧＥ２の秤量投与量を懸濁液に添加し、これを更に３
０分間培養した。

次いで細胞を遠心分離し、洗浄し、Ｃ−ＡＭＰをエタノ
ールで抽出した。

エタノール抽出物を蒸発乾固させ、緩衝溶液に再溶解し
、Ｃ−ＡＭＰ含量を放射線免疫分析により決定する。

（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ １Ａｎａｌ． Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．７ ］、７９（１９７６）及びＳｔｅｉ
ｎｅｒ ｅｔ ａｌ、Ｊ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２ ４
ｚ、１１０６（１９７２）を参照ありたい。

）Ｃ−ＡＭＰ含量のＰＧＥ２単独による上昇とＰＧＥ２
並びに試験化合物による上昇とを比較することにより拮
抗作用の決定ができる。

試験化合物：２−（３−ヒドロキシートランス−１−オ
クテニル）−３−（５一カルボエトキシペンチルオキシ
）−４−ピロン 細胞培養物のＣ−ＡＭＰ初期含量：１．９±０．７ピコ
モル／１０７細胞 １０−５ＭＰＧＥ２ 単独による培養物のＣ−ＡＭＰ含
量：８８±７ピコモル／１０７細胞 同一の試験条件下では、公知のジベンゾキサゼピン誘導
体ＳＣ−１ ９ ２ ２ ０ （Ｓａｎｎｅｒ， Ａｒ
ｃｈ，Ｉ ｎｔ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ ． Ｔｈ
ｅｒ ．、１８０，４６（１９６９））５Ｘ１０−５Ｍ
はＣ−ＡＭＰ蓄積ごの３０％阻害を起し、Ｆｒｉｅｄ化
合物、７−オキサー１３−プｏスチン酸（Ｆｒｉｅｄ
ｅｔ ａｌ， Ａｎｒ１．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄ
． Ｓｃｉ ．、１８０、３８（１９７１）：は１０’
Ｍの濃度でＰＧＥ２によるＣ−ＡＭＰの蓄積の４５％阻
害を持たらした。

これらの化合物４はいずれもプロスタグランジン拮抗質
としてこの分野でよく知られている。

結論 試験化合物の存在下にＰＧＥ２により生成されるＣ−Ａ
ＭＰＯ量と試験化合物が存在しない場合のＣ−ＡＭＰの
量とを比較すると、前者の方が少いことが上記結果から
明らかである。

このことはＰＧＥ２の作用が試験化合物によって拮抗さ
れ、過剰のＰＧＥ２がひき起す症状が軽減されることを
示している。

以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。

しかしながら、本発明はこれら実施例の特定の詳細に限
定されない。

他に記載しない限り、以下の実施例において温度は全て
摂氏による。

実施例 １ （Ａ） ２−ヒドロキシメチル−３−（５ −カルボ
エトキシペンチルオキシ） −４−ヒロンの製造２．７
５ｇ（ ０．０ ４ ２ｍｏｌｅ）の水酸化カリウム
を３８ｍｌのエタノール及び１０ｍｌの水に溶解した溶
液に５．９ ３ｇ （ ０．０ ４ ２ｍｏｌｅ）の２
−ヒドＣｌキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ピロンを
添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。

次いで、エチル６−ヨードヘキサノエートの１ ２．４
ｇ （ ０．０ ４ ６ｍｏｌｅ）分を添加し、得ら
れた清澄溶液を窒素雰囲気中で７時間還流加熱した。

減圧下でエタノールを除去することにより残渣を得、こ
れを塩化メチレンに溶解した。

有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させることに
より粘稠油状物質を得た。

この物質にシリカゲル上で酢酸エチルで溶出するクロマ
トグラフイーを行なうことにより、６．３４ｇ（５４％
）の油状生成物、２−ヒドロキシメチル−３−（５−カ
ルボエトキシペンチルオキシ）−４−ピロンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，，）：δ１．２２ （３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝２Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ、ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、
４．６３ （２Ｈ， ｓ ）、６．３５ （ ＩＨ，ｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７３（ＩＨ、ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

（Ｂ） ２−ホルミル−３−（５−１ルポエトキシペ
ンチルオキシ） −４−ヒロンの製造 ６．３ ５ ｇ （ ０．０ ２ ２ｍｏｌｅ）の２−
ヒドロキシメチル−３−（５−カルボメトキシペンチル
オキシ）−４−ピロンを２５０ｍｌのアセトンに溶解し
た溶液に１２ｇの活性化した二酸化マンガンを添加した
。

得られた懸濁液を３時間攪拌し、この時点で混合物を濾
過し、濾液を蒸発させることにより油状物質を得た。

この油状物質をヘキサン／エーエルで粉砕することによ
り、４．１ｇ（６５％）の結晶アルデヒド、２−ホルミ
ル−３−（５−カルボエトキシペンチルオキシ）−４−
ピロン（融点３２−３４．５℃）を得た。

元素分析（ＣＩ４Ｈ１８０６として） 計算値：Ｃ， ５ ９．５ ６ ；Ｈ、６．４２実験値
：Ｃ、５９．１６；Ｈ、６．３７ （Ｃ）ｌ（３−オキソートランス−１−オクテニル）−
３−（５−カルボエトキシペンチルオキシ）−４−ピロ
ンの製造 ０．２ ２ ４ｇ （ ４．７ ｍｍｏｌｅ）の水素化
ナトリウム（５０％鉱物油分散液）を１５ｍｌの乾燥Ｔ
ＨＦに溶解した溶液に１．３２ｇ（５．９５ｍｍｏｌｅ
）のジメチル（２−オキソヘプチル）一ホスホネートを
滴下した。

この不均一な混合物を１．０時間攪拌し、次いで１，２
ｇ（４．２５ｍ ｍｏｌｅ ）の２−ホルミル−３−（
５−カルボエトキシペンチルオキシ）−４−ピロンを５
ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を添加した。

混合物を１５分間攪拌し、次いで氷酢酸でＰＨ約７まで
中和した。

中和した溶液を回転蒸発により濃縮し、残渣を塩化メチ
レンに溶解した。

有機溶液を飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。

溶媒を蒸発することにより油状物質を得、これをシリカ
ゲル上でエーテルを溶出剤として用いることによりクロ
マトグラフイーを行なうことにより精製した。

生成物を含有するフラクションを濃縮することにより油
状物質として１．１６ｇ（７３％）の純粋なエノン、２
−（３−オキンートランス−１−オクテニル）−３−（
５−カルボエトキシペンチルオキシ）−４−ピロンを得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ０．８８ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、ｔ１Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２
６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ＨＺ）、２．６０ （２Ｈ
，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８ ５ −４．３ １
（ ４ Ｈ１ｍ ）。

）） ２−（（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−トランス
ー１−オクテニル，ｌ−３−（５−カルボエトキシペン
チルオキシ） −４−ピロンの製造０．２ ０ ０ｇ
（ ０．５ ３ ｍｍｏｌｅ）の２−（３−オキソート
ランス−１−オクテニル）−３（５−カルボエトキシペ
ンチルオキシ） −４−ヒロンを２ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解し、窒素中で−７８℃に冷却した溶液に、
内部温度を−７０〜−７５℃に保持しつつ、トリエチル
ホウ水素化リチウム０． ５ ３ｍｌ （ ０． ５
３ ｍｍｏｌｅ）を滴下した。

更に３０分間攪拌した後、冷反応物をＱ． ５ ｍｌの
４０％酢酸水溶液の添加により抑え、次いで減圧下で一
部濃縮した。

残渣を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶
液及び食塩水溶液で順次洗浄した。

有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させるこ
とにより油状物質を得た。

シリカゲル上でエーテルで溶出するクロマトグラフイー
による精製により０．１３１Ｐ（６５％）の２−（（３
ＲＳ）−３−ヒドロキシ− トランス−１−オクテニル
〕一３−（５−カルボエトキシペンチルオキシ）一４−
ピロンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３、１００ＭＨｚ）：δ０．９０ （
３Ｈ，３ Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．３３ （２ＨＳ ｔ
，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１ ３ （ ４Ｈ，ｍ）、４．３
５（ＩＨ，ｍ）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 下記式で表わされる化合物。