KR850000214B1 - 아미노사이클로펜탄 알케노산 및 에스테르의 제조방법 - Google Patents

아미노사이클로펜탄 알케노산 및 에스테르의 제조방법 Download PDF

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윌리암 콜링톤 에릭
할레트 페터
죤 윌리스 크리스토퍼
브라드샤우 죤
프랑크 하이스 노르만
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글락소 그룹 리미티드
배리 안소니 뉴샘
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Abstract

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Description

[발명의 명칭]
아미노사이클로펜탄 알케노산 및 에스테르의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음 일반식(1)의 화합물, 이의 생리학적으로 무독한 염 및 이의 용매화물(예 : 수화물)의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
X는 시스 또는 트란스 -CH=CH- 이고, R1은 말단 치환체 -COOR3(여기에서 R3는 수소, C1-C6알킬 또는 C7-10아르알킬(예 : 벤질)이다)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 C1-7알킬이고, Y는 5 내지 8원환의 포화 헤테로사이클릭 아미노 그룹으로서, (a) 임의로 환에 -O-, -S-, -SO2-, -NR4(여기에서 R4는 수소, C1-7알킬 또는 C1-4알킬부위를 갖는 아르알킬이다)를 함유하고/하거나, (b) 하나 이상의 C1-4알킬그룹으로 임의 치환되고, R2는 (i) C2-4알카노일, (ii) 페닐(여기에서 페닐은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, C5-7사이클로알킬 또는 페닐(C1-4) 알킬로 임의 치환된다), 비페닐(C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된다), 또는 나프틸로 임의 치환된 C3-6알케닐, (iii) c1-12알킬, (iv) (a) 페닐 [할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-4하이드록시알콕시, 트리플루오로 메틸, 시아노, 아릴옥시(예 : 펜옥시), C5-7사이클로알킬, 아르알콕시(예 : 벤질옥시), 디메틸아미노메틸, 카복스아미도(-CONH2), 티오카복스아미도(-CSNH2), C1-4알카노일, -NR5R6(여기에서 R5및 R6는 같거나 다르며, 각기 수소 또는 C1-4알킬이거나, -NR5R6는 상기 Y항에서 정의한 바와 같은 포화헤테로사이클릭 아미노그룹이다), C1-3알킬티오, C1-3알킬설피닐, C1-3알킬설포닐, C1-3알킬부위를 갖는 페닐알킬, 아미노설포닐, C1-3알카노일아미노설포닐, 페닐설포닐(여기에서 페닐부위는 C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 임의 치환된다), 니트로 또는 티에닐로 임의 치환된다].
(b) 티에닐 또는 푸라닐[여기에서 티에닐 및 푸라닐그룹은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아릴(예 : 페닐), 또는 페닐(C1-3) 알킬 또는 페닐(C1-3) 알콕시(각 경우에 아릴 또는 페닐그룹은 C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된다), 아릴옥시(예 : 펜옥시), C5-7사이클로알킬, 할로겐, 니트로 또는 티에닐로 임의 치환된다].
(c) 비페닐(페닐 또는 하나 또는 두개의 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐 치환제로 임의 치환된다). 또는 (d) 나프틸(C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된다)로 치환된 C1-5알킬이다.
엔도퍼옥사이드 프로스타글란딘 G2와 H2, 및 트롬보옥산 A2는 천연적으로 존재하는, 인체 혈소판중의 아라키돈산의 반응성 대사물이다. 이들은 강력한 응집제일 뿐만 아니라 혈관 및 기관지 평활근의 수축제이며, 따라서 이들 효과를 길항하는 물질들은 인류의학에 있어서 상당히 중요하다. 근래에, 본 출원인은 엔도퍼옥사이드 및 트롬보옥산 길항작용을 나타내고, 따라서 천식 및 심장혈관계 질환치료에 유용한 일련의 신규 화합물을 발견했다.
이들 화합물은 사이클로펜탄 알케노산 및 에스테르로서 광범위하게 기술될 수 있고, 이 화합물에서 이중결합은 사이클로펜탄환의 3,4-위치에 있고 환은 헤테로사이클릭아미노, 옥소 및 알카노일옥소, 또는 에테르(특히 아르알콕시) 그룹으로 치환된다.
상기 일반식은, 비록 밝혀진 정확한 구조는 하나의 에난티오머에 관한 것이나, 관련화합물 각각의 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물(라세미체 포함)을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
일반식(1)의 화합물의 정의에서 상기 언급한 알킬그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 그룹 R1의 알킬부 위는 예를들어 직쇄 또는 측쇄로 1 내지 5개의 탄소원자를 함유할 수 있고, -CH2CH2-가 바람직하다. 적당한 R3그룹의 예로는 C1-3알킬(예 : 메틸)이나, R3는 수소 원자가 바람직하다. 따라서, R1은 -(CH2)2COOH가 바람직하다.
R3가 수소일 경우, 화합물은 염기와 염을 형성할 수 있고, 화합물들은 이러한 염의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 적합한 염의 예로는 알칼리금속(예 : 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속(예 : 칼슘 또는 마그네슘), 암모늄, 치환된 암모늄(예 : 트로메타민 또는 디메틸아미노에탄올), 피페라진, N,N-디메틸피페라진, 보르폴린, 피페리딘 및 3급 아미노(예 : 트리에틸아민)염이다. 무기염이 바람직하다.
X는 시스 -CH=CH- 그룹이 바람직하다.
헤테로사이클릭 아미노그룹 Y는 5,6 또는 7원환을 가질 수 있고, 예를들어 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 티아모르폴리노, 1-디옥소티아모르폴리노, 호모모르폴리노 및 헥사메틸렌이미노이다. 환의 두번째 질소원자에 존재할 수 있는 임의 치환체는 예로는 메틸, 에틸 및 벤질이다. 헤테로사이클릭환의 탄소원자는 메틸 또는 에틸로 치환될 수 있다. Y는 피페리디노, 모르폴리노, 호모모르폴노, 티아모르폴리노, 또는 1-디옥소 티아모르폴리노가 바람직하고, Y가 모르폴리노 또는 피페리디노그룹인 화합물이 특히 바람직하다.
아미노그룹에 의해서 상기 화합물은 유기산과 함께 염(예 : 말레에이트)을 형성할 수 있다. R2는 예를들어 C5-10알킬(예 : 펜틸 또는 데실) ; C3-5알케닐(예 : 페닐로 임의 치환된 알릴) ; 또는 페닐 [C1-4알킬(예 : 3급부틸), C5-7사이클로알킬(예 : 사이클로헥실), C1-3알킬티오(예 : 메틸티오), 페닐(C1-3)알킬(예 : 벤질) 또는 티에닐로 임의 치환된다], 푸라닐 또는 티에닐(페닐그룹으로 임의 치환된다), 비페닐[C1-3알킬(예 : 메틸), C1-3알콕시(예 : 메톡시), 할로겐(예 : 염소) 또는 페닐로 임의 치환된다], 또는 나프틸로 치환된 C1-5알킬(예 : 메틸 또는 프로필) 일 수 있다.
R2는 바람직하게는 알킬부위에 C1-3탄소를 함유하고 페닐이 C1-3알킬티오 ; C1-3알킬, C1-3알콕시로 임의 치환된 티에닐 또는 페닐 ; 할로겐 또는 페닐중의 하나로 치환된 페닐알킬그룹이거나, 알킬부위에 탄소원자 1 내지 3개를 함유하고 티에닐그룹이 페닐그룹으로 치환된 티에닐알킬이거나 신나밀이다.
특히 바람직한 R2그룹은 알킬부위가 C1-3알킬렌쇄이고 페닐그룹이 바람직하게는 파라위치에 페닐치환체(여기에서 페닐치환체는 C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환되고 추가의 치환체는 메타 위치가 바람직하며 파라위치가 더욱 특히 바람직하다)를 갖는 페닐알킬그룹이거나, 페닐그룹으로 바람직하게는 2-위치에 치환된 티에닐메틸그룹 (특히 4-티에닐메틸그룹)이거나 신나밀이다.
특히 바람직한 화합물, 이의 생리학적으로 무독한 염 및 이의 용매화물(예 : 수화물)은 기의 정의가 다음과 같은 일반식(1)의 화합물이다 : X는 시스 -CH=CH- 이고, R1은 -CH2CH2COOH 이고, Y는 모르폴리노 또는 피페리디노이고, R2는 페닐그룹이 페닐(페닐치환체는 C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환된다)로 치환된 페닐(C1-3) 알킬, 페닐티에닐메틸 또는 신나밀이다.
상기 후자그룹중에서 특히 중요한 화합물들은 Y가 모르폴리노이고 R2가 1,1'-비페닐메틸 ; 파라위치에서 메틸, 메톡시 또는 클로로로 치환되거나 메타위치에서 메톡시로 치환된 1,1'-비페닐메틸 ; 1,1'-비페닐프로필 ; 2-페닐티엔-4-일메틸 ; 또는 신나밀인 화합물, 및 Y가 피페리디노이고, R2가 1,1'-비페닐메틸 또는 4'-메톡시-1,1'-비페닐메틸인 화합물이다. 특히 중요한 화합물은 [1α(z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산 및 [1R-[1α(z), 2β,5α]]-(-)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵토산과 이들의 수화물 및 염, 특히 칼슘, 피페리딘 피페라진 및 N,N-디메틸피페라진 염이다. 칼슘염이 특히 중요하다.
일반적으로, -(CH2)2XR1그룹을 갖는 탄소원자가 R-배위로 존재하는 일반식(1)의 화합물(및 이성체를 함유하는 혼합물)이 바람직하다.
일반식(1)의 화합물은 혈소판응집 및 기관지 수축을 억제한다. 혈소판 응집 억제시험은 응집전구체로서 ADP대신에 콜라겐을 사용한 것을 제외하고는 다음 문헌에 기술된 바와 같다(참조 : G.V. Born in Nature 194,927-929(1962)).
기관지수축의 억제 시험은 고양이 폐 대신에 몰모트폐를 사용한 것을 제외하고는 다음 문헌에 기술된 바와 같다(참조 : K. M. Lulich et al in British Journal of Pharmacology 58,71-79(1976)).
따라서 본 발명의 화합물은 천식치료에 중요하고, 혈소판응집 및 신(腎) 투석 사용시 혈전증의 억제제로서, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관계질환, 일시적 저혈압 및 뇌일혈을 포함하는 뇌혈관계질환, 폐전색증, 당뇨성망막증, 협심증 및 심근경색증과 같은 폐색성혈관 질환의 치료 및 예방에 유효하다. 이들은 하나 이상의 약제학적 담체와 함께 통상의 방법으로 제형될 수 있다.
경구투여용 약제학적 조성물은 무독한 부형재와 함께 통상의 방법에 의해 제조되는 정제, 캅셀제, 산제, 액제, 시럽제 또는 현탁제 형태로 존재할 수 있다.
화합물은 거환주입 또는 지속주입에 의해 비경구투여용으로 제형될 수 있다. 주사용 조성물은 방부제가 첨가된 앰플중의 단일용량형태 또는 복합용량 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수성 베히클중의 현탁제, 액제 또는 유제형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활성성분은 사용전에 적합한 베히클 예를들어 피로겐-비함유 멸균수로 재조성될 수 있는 분말형태일 수 있다.
흡입용 투여를 위해, 화합물은 압축된 팩 또는 분무기로부터의 에어러졸 분무형태 또는 분말상 조성물이 적합한 장치의 도움으로 흡입될 수 있는 카트리지로서 제형될 수 있다. 압축된 에어러졸의 경우, 용량 단위는 밸브가 계량된 양을 분사하도록 함으로써 결정할 수 있다.
항혈전증제로서 사용하기 위해서, 화합물을 체중 kg당 0.05 내지 10mg의 양으로 1일 1 내지 4회 경구 투여하는 것이 바람직하다.
천식치료에 사용시, 화합물은 체중 kg당 0.05 내지 10mg의 양으로 1일 1 내지 4회 경구투여할 수도 있으나, 0.3 내지 30mg의 용량으로 1일 1 내지 4회 흡입 투여하는 것이 바람직하다. 화합물은 기타 항천식제와 병용하여 사용될 수 있다.
투여되어야 할 정확한 양은 물론 환자의 연령 및 상태에 좌우된다.
일반식(1)의 화합물을 제조하는 적당한 방법은 하기한 바와 같다.
이하에서 R1 ,R2 ,R3, X및 Y는 따로 지시가 없는 한, 상기한 바와 같다.
(a) 일반식(1)의 화합물은 상응하는 하이드록시 화합물, 예를들어 다음 일반식(2)의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1a는 -COOR3, -CH2OH 또는 -CHO로 치환된 C1-7알킬이다.
적당한 산화법에서는 적당한 용매중의 CrvI산화시약, 예를들어 아세톤중의 크롬산(예 : 존즈시약, 셀라이트와 같은 규조로 실리카의 존재하에 바람직하게 사용된다) 또는 피리딘중의 CrO3를 사용한다.
이들 시약은 -20℃ 내지 실온에서 사용된다.
다른 중요한 방법으로는 활성화 유황시약을 사용하는 것이 포함되는데, 예를들어 (i) -25 내지 25˚, 바람직하게는 0 내지 5˚에서 적당한 용매(예 : 톨루엔 또는 디클로로메탄)중의 N-클로로석신이미드 디메틸설파이드 복합체를 사용하거나, (ii) -70 내지 -20˚에서 적당한 용매 (예 : 톨루엔 또는 디클로로메탄)중의 적당한 친전자성 시약(예 : 옥살일 클로라이드, 아세틸브로마이드 또는 티오닐 클로라이드)으로 활성화된 디메틸설파이드(예 : 디메틸설폭사이드)를 사용하거나(여기에서 친전자성 시약으로서는 디사이클로헥실카보디이미드를 바람직하게는 CF3COOH 또는 이의 피리디늄염 존재하에 -10˚내지 실온에서 사용할 수 있다), (iii) 바람직하게는 0˚내지 실온에서 디메틸설폭사이드중의 피리딘 -SO3복합체를 사용하는 것이다.
R3가 수소원자일 경우, 카복실그룹을 트리알킬(예 : 트리메틸, 트리에틸 또는 디메틸(1,1-디메틸에틸))실릴 에스테르의 형태로 미리 보호함으로써 보다 우수한 수율이 종종 얻어진다. CrVI산화제가 일반적으로 바람직하다. 그러나 산화법의 선택은 일반식(2)의 출발물질의 성질에 따른다. 따라서 Rla가 -CH2OH 또는 -CHO일 경우, CrVI산화제가 일반적으로 사용된다. Y가 α-배위일 경우, 산화와 동시 또는 후에 에피머화를 수행하도록 조건이 선택되어야 한다.
출발물질에 존재하며 최종생성물에 필요한 하이드록시 또는 아미노그룹은 이 반응에서 적당히 보호되어야 한다.
(b) R3가 알킬 또는 아르알킬그룹인 일반식(1)의 화합물을 R3가 수소인 상응하는 카복실산의 에스테르화로 제조될 수 있고, 디아조알칸과의 반응이 바람직하다. 이와 달리, 산은 적당한 염기, 예를들어 트리에틸아민 또는 피리딘 존재하에 알킬 클로로포르메이트(예 : 이소부틸 클로로포르메이트)와 반응시켜서 활성화유도체(예를들어 상응하는 혼합 무수물)로 전환시킬 수 있다. 활성화 유도체는 아세톤과 같은 용매를 사용하여 -10˚내지 실온에서 적당한 알코올과 반응시킬 수 있다.
(c) R2가 아미노로 치환된 펜알킬인 일반식(1)의 화합물은 테트라하이드로푸란중의 아연 및 제일인산나트륨을 사용하여 상응하는 아지드를 환원시켜 제조할 수 있다.
(d) 일반식 (1)의 화합물은 X가 아세틸렌 그룹인 일반식(1)의 상응하는 화합물의 선택적 환원에 의해 제조할 수도 있다. 이들 중간체도 신규화합물이다. 적당한 환원법에는 촉매, 예를들어 납 또는 피리딘에 중독된 팔라듐/CaOCO3또는 BaSO4존재하에 수소를 사용하는 것이 포함된다. 적당한 용매에는 에틸아세테이트 또는 메탄올이 포함된다.
(e) 일반식(1) 화합물의 염이 요구될 경우, 이러한 염은 일반식(1)의 산을 적당한 염기로 처리하는 통상의 방법에 의해 형성할 수 있다. 염은 산으로 형성될 수도 있다. 염은 통상의 방법으로 형성될 수 있다.
예를들어, 아민염은 일반식(1)의 산이 함유된 에테르와 같은 용매용액에 아민을 가함으로써 쉽게 제조된다. 무기염기와의 염은 수성유기용매중의 산용액에 염기를 가함으로써 제조할 수 있다. 어떤 염은 양이온 교환에 의해 제조될 수도 있다. 예를들어 칼슘염은 칼슘염(예 : 클로라이드 또는 아세테이트)을 일반식(1)의 화합물의 염, 예를들어 아민 또는 알칼리금속염 용액에 가함으로써 제조될 수 있다.
상기 반응에 필요한 중간체는 다음 방법에 따라 제조될 수 있다.
다음 반응은 종종 보호된 작용 그룹을 갖는 출발물질의 사용을 요구하거나 편리하게 적용된다. 일반적으로 특정 출발물질과 관련된 하기 참조는 보호된 작용그룹을 갖는 상응하는 물질에 대한 참조를 포함한다. 하기 특정한 반응은 최종생성물에서 요구되는 출발물질중의 다른 그룹에 영향을 줄 수 있고, 다단계 반응수행시 이점이 고려되어야 한다.
(f) 다음 일반식(3)의 화합물은 다음 일반식(4)의 화합물을 적당한 위티히(Wittig) 시약, 예를들어 일반식
Figure kpo00003
P=CHR1(여기에서 R7는 C1-6알킬 또는 아릴, 예를들어 페닐과 같은 모노사이클릭 아릴이다)의 포스포란 또는 이의 염, 예를들어 칼륨염과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
적당한 반응 용매로는 탄화수소(예 : 벤젠 및 톨루엔), 에테르(에 : 테트라하이드로푸란), 디알킬설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드), 알코올 및 할로겐화 탄화수소가 있다. 반응은 -70° 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.
반응은 R1이 -COOH로 말단 치환된 화합물(염 형태로)의 제조에 특히 적합하다. 어떠한 하이드록시 그룹도 상기 반응전에 바람직하게는 보호되어야 한다. 적당한 하이드록시 보호그룹이 하기되어 있다. 어떠한 -NH2그룹도, 예를들어 3급-부톡시카보닐로 또한 보호되어야 한다.
필요시, X와 R1및 R2의 배위는, 예를들어 하기(1) 내지 (o) 또는 상기(b) 또는 (c)의 방법에 의해 일반식(2)의 다른 화합물로 변형될 수 있다. 일반식(4)의 출발물질은 다음 순서로 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
일반식(5)의 락톨을 적당한 위티히 시약(예 :
Figure kpo00006
P=CHOR8, 여기에서 R7은 상기한 바와 같고 R8은 C1-4알킬이다)으로 처리하여 비닐에테르(6)를 얻는다. 반응은 제법(f)에서 기술된 바대로 수행될 수 있다. 비닐에테르(6)를 염산과 같은 묽은 산은로 가수분해시켜 알데히드(4)를 얻는다. 아세톤이 적당한 용매이다.
다음 일반식(7)의 락톨은, 적당한 R2그룹을 함유하는 출발물질을 사용하여, 영국 특허 명세서 제2028805 A호에 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
출발물질로 요구되는 다음 일반식(8)의 락틀은 다음 순서로 제조될 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, Rh는 하이드록시 보호그룹을 나타낸다. 따라서 노르보나논(9)을 우선 NaBH4로 환원시켜 알코올(10)을 얻고 여기에 R2그룹을 도입시켜서(예를들어 R2L (여기에서 L은 이탈그룹, 예를들어 할로겐 또는 토실레이트이다)과 반응시킨다) 화합물(11)을 얻는다. 보호그룹(Rh)를 제거시키고 하이드록시그룹을 제법(a)에서 기술한 바와 같이 산화시켜 노르보나논(12)을 얻는다. 후자 화합물을 베이어-빌리저(Baeyer Villiger) 산화시킨 후, 예를들어 디-이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 락톨(8)로 전환시킬 수 있다.
(g) Y 및 OH가 둘다 β-위치인 일반식(2)의 화합물은 상응하는 일반식(1)의 화합물을, 예를들어 리듐트리-2급-부틸보로하이드라이드를 환원시켜 제조할 수 있다.
(h) R1a가 -CH2OH를 함유하는 일반식(2)의 화합물은 상응하는 일반식(2) 또는 (1)의 산 또는 에스테르를, 예를들어 LiAIH4로 환원시켜 제조할 수 있다.
(j) R1a가 -CHO를 함유하는 일반식(2)의 화합물은, 제법(f)에서 기술된 것과 동일한 방법으로 일반식(4)의 화합물을 일반식
Figure kpo00009
P=CHR1a의 포스포란 (여기에서, R1a는 보호된 포르밀그룹(예 : 아세탈)으로 치환된 C1-7알킬이다)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 보호그룹의 제거로 원하는 포르밀 중간체가 얻어진다.
(k) Y가 α-배위이고 활의 하이드록시 그룹이 β-배위인 일반식(2)의 화합물은 환의 하이드록시 그룹이 α-위치인 상응하는 화합물을 에퍼머화함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 산(예 : 포름산 또는 벤조산) 및 (C2H5OOC·N)2존재하에 저온에서 트리페닐포스핀을 사용하여 수행될 수 있다. 테르라하이드로푸란이 적당한 용매이다.
(l) 제법(d)의 출발물질로 필요한 아세틸렌은, 제법(f)에서 기술된 바와 같이, 일반식(7)의 화합물을 위티히시약 (
Figure kpo00010
P=CBrR1)과 우선 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서 생성물을 제법(a)에서와 같이, 탈브롬화 수소화시켜 측쇄아세틸렌그룹을 형성한 후 환의 하이드록시그룹을 산화시킨다.
(m) X가 트란스 -CH=CH-인 일반식(2)의 화합물은 상응하는 시스 화합물을 이성화함으로써 제조 될 수 있다. 이성화는 탄화수소용매(예 : 벤젠)를 사용하여 예를들어, 디옥산중의
Figure kpo00011
-롤루엔설핀산(환류온도에서) 또는 아조비스이소부티로니트릴 및 티오페놀로 적당한 온도 내지 환류온도에서 처리함으로써 수행될 수 있다.
(n) R2가 -CH2N(CH3)2로 치환된 펜알킬인 일반식(2)의 화합물은 상응하는 포르밀화합물을 환원제, 예를들어 나트륨 시아노보로하이드라이드 존재하에 디메틸아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 본 반응의 출발물질은 방법(f)에 의해 제조될 수 있다.
(o) R2가 -CONH2또는 -CSNH2로 치환된 펜알킬이고 R3가 수소인 일반식(2)의 화합물은 상응하는 시아노 화합물을, 예를들어 가수분해시키거나 환원제 존재하에 황으로 황화수소화함으로써 제조할 수 있다.
(p) R2가 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 치환된 펜알킬인 일반식(2)의 화합물은 상응하는 알킬티오화합물을 과산, 예를들어 과아세트산으로 실온에서 산화시켜 제조할 수 있다.
(q) -OR2가 에테르그룹이고 Y가 β-배위인 일반식(3)의 화합물은 R2가 수소인 상응하는 하이드록시 화합물을 에스테르시켜 제조할 수 있다. 반응은 적당한 시약 R2L(L은 상기한 바와 같다)로 예를들어 적당한 용매(예 : 디메틸포름아미드 중에서 적당한 염기(예 : 수소화나트륨)존재하에 실온에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
(r) R2가 알카노일그룹이고 Y가 β-배위인 일반식(3)의 화합물은 상응하는 하이드록시 화합물을 적당한 알카노산 또는 이의 무수물 또는 할라이드로 아실화함으로써 제조할 수 있다. 제법(q) 또는 (r)에서 사용되는 출발물질 중에 존재하는 어떠한 하이드록시그룹도 본 반응에서는 보호되어야 하고, R3가 수소인 화합물중의 -COOH 그룹도 마찬가지이다. 제법(q) 및 (r)의 일반식(16)의 적당한 출발물질은 다음 순서로 제조될 수 있다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
-ORh가 보호된 하이드록시그룹인 일반식(13)의 락톨을 우선 위티히 시약으로 처리하여 비닐에테르(14)를 얻은 후, 이를 아세트산 수은으로 처리하여 알데히드(15)로 전환시킨다. 이들 단계는 일반식(4)의 화합물의 제조시와 동일한 일반적 방법으로 수행한다. 일반식(16)의 화합물은 제법(f)의 방법에 따라 알데히드(15)로부터 형성될 수 있다.
락톨(13)의 제조는 영국 특허 명세서 제2028805A호에 기술되어 있다. 제법(q)에 의한 에테르그룹의 형성에 있어서 또 다른 방법은 일반식(14)의 화합물의 에스테르화에 의해서 초기단계에서 형성시키는 것이다.
(s) 일반식(2)의 화합물은 Y가 -NH2인 상응하는 화합물을 변형시킴으로써 제조될 수 있다.
이 반응은 출발물질을 일반식 ZR9Z(여기에서, Z는 쉽게 치환될 수 있는 그룹, 예를들어 요오드와 같은 할로 또는 P-톨루엔 설포닐옥시와 같은 하이드로카빌설포닐옥시이고 R9는 적당한 이가 그룹(예 : -(CH2)2S(CH2)2-)이다)의 화합물로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응은 적당한 염기(예 : 탄산 칼륨 또는 중탄산나트륨)존재하에 환류하의 아세토니트릴 또는 메탄올과 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
제법(s)의 출발물질로 요구되는 아민은 상응하는 아지드를 제법(c)에 기술된 바와 같이 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 아지드 출발물질은 Y가 아지도그룹인 시약을 사용하여 일반식(3)의 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 특히 Y가 아지도인 일반식(7)의 락톨 제조는 영국 특허 명세서 제2028805A호에 기술되어 있다.
필요시, R1그룹 또는 이중결합의 배위의 변형은 제법(s)에 의해 Y그룹의 형성전에 수행될 수 있다. 아미노그룹은 이러한 변형에서 보호될 수도 있다.
중간체 제조시 환하이드록시그룹은 때때로 보호되며 이(또는 기타 어떠한 하이드록시그룹이라도)의 보호해제는 종종 제조의 마지막 단계가 된다. 통상적 보호 방법이 사용될 수 있고, 디메틸-1,1-디메틸에틸-실일옥시 또는 테트라하이드로피라닐옥시 그룹 형태의 보호가 바람직하다. 이들 그룹은 산성 가수분해로 제거될 수 있다. 하이드록시 그룹은 탄소수 7개까지를 갖는 알카노일옥시그룹, 예를들어 아세톡시 그룹의 형태로 보호될 수도 있다. 이들 그룹은 알칼리성 가수분해로 제거될 수 있다.
일반식(1)의 특정 에난티오머가 요구될 경우, 요구된 입체화학적 배위를 갖는 중간체가 상기 제법에 사용되어야 한다. 예를들어 다음 일반식(17)의 에난티오머성 브성브로모하이드린은 다음 문헌에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다(참조 : Newton et at in J.C.S. Chem. Comm., 1979, 908).
Figure kpo00014
이어서 이를 상기 방법을 사용하여 락톨(7)의 적당한 에난티오머를 거쳐 -(CH2)2XR1그룹을 갖는 탄소원자가 (R)-배위인 일반식(1)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
"존즈"시약은 크롬산과 황산의 수용액이다. 2.67M 용액은 CrO3(26.7g) 및 진한 황산 (23ml)을 함유하고 물로 100ml로 만든다. 온도는 ℃이다. 다음 약어들이 사용된다.
TLC-SiO2를 사용한 박층 크로마토 그라피
PE-석유에테르(따로 언급이 없는한 40° 내지 60°에서 비등)
DIBAL-디이소부틸 알루미늄 하이드라이드
THF-테트라하이드로푸란
DMF-디메틸포름아미드
ER-에테르
EA-에틸아세테이트
DMSO-디메틸설폭사이드
크로마토그라피는 따로 언급이 없는 한 실리카겔을 사용하여 수행된다. "건조된"이란 MgSO4로 건조시킴을 나타낸다. "하이플로(Hyflo)"는 여과 보조제이다.
중간체 1
(엔도, 안티)-(+)-5-하이드록시-7-(4-모르폴리닐) 비사이클로 [2.2.1] 헵탄-2-온
(엔도, 안티)-5-아세틸-7-(4-모르폴리닐) 비사이클로 [2.2.1] 헵탄-2-온 (164g) 및 5N NaOH용액 (750ml)의 혼합물을 3시간 교반한 후 CH2Cl2(4×500ml)로 추출한다. 건조된 유기층을 진공하에 증발시켜 반고체를 얻는다. ER(500ml)로 연마하여 융점 119 내지 121°인 표제화합물 (83g)을 프리즘(prism)으로 얻는다.
중간체 2
a) (엔도, 안티)-(±)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-7-(4-모르폴리닐)비사이클로 [2.2.1] 헵탄-2-온
중간체 1 (10.5g), 1-(브로모메틸)-1,1'-비페닐(13.6g) 및 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(1.14g)가 함유된 CH2Cl2(200ml) 용액에 17N NaOH (100ml)를 가하고 혼합물을 18시간동안 진탕시킨다. 층을 분리하고 수층을 Ch2Cl2(3×100m)로 추출한다. 합한 유기층을 물(200ml)로 세척하고, 건조하여 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트로부터 결정화시켜, 융점 149.5 내지 151.5°인 표제화합물(15g)을 프리즘으로 얻는다. 다음 화합물들도 유사한 공정에 따라 제조된다 :
b) (엔도, 안티)-(+)-5-[4-메톡시(페닐메톡시)]-7-(4-모르폴리닐)비사이클로 [2.2.1] 헵탄-2-온
융점 109 내지 111°. 중간체 1 및 P-메톡시벤질 브로마이드로부터 제조. 용출제로 3 : 1 ER-PE 내지 5 : 1 ER-메탄올을 사용한 크로마토그라피로 정제.
c) (±)-4-[(엔도, 엔도, 안티)-2-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 비사이클로 [2.2.1] 헵탄-7-일] 모르폴린.
융점 109 내지 110°. 중간체 27로부터 제조. 용출제로 7 : 3 ER-PE를 사용한 크로마토그라피로 정제.
d) (엔도, 안티)-(±)-5-[[(1,1'-베페닐)-4-일]메톡시]-7-(1-피페리디닐)비사이클로 [2.2.1] 헵탄-2-온
중간체 57로 부터 제조. 융점 89 내지 91°. 용출제로 3 : 2 PE -ER을 사용한 크로마토그라피로 정제.
중간체 3
a) (엔도, 안티)-(±)-6-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-8-(4-모르폴리닐)-2-옥사비사이클로 [3.2.1] 옥탄-3-온.
아세트산중의 38% 과아세트산 (20ml)를 10분에 걸쳐 중간체 2a(12.5g)가 함유된 CH2Cl2(60ml)의 12 내지 15°로 유지시킨 교반된 용액에 적가한다. 15 내지 20°에서 24시간동안 교반을 계속한 후 혼합물을 5°까지 냉각시키고 온도를 20°이하로 유지하면서 Na2SO3(25.1g)가 함유된 물(125ml)용액으로 처리한다. 이소프로필아세테이트(90ml)를 가하고 수층을 분리한다. 유기층을 1N NaOH (60m) 및 물(2×60ml)로 추출한 후 건조시키고 용량을 약 35ml까지 감소시킨다. 20°까지 냉각시키면, 표제화합물이 결정화되며, 이를 모아서 건조시킨다(6.25g).
융점 137 내지 139°
다음 화합물은 유사한 공정에 따라 제조된다 :
b) (엔도, 안티)-(±)-6-[4-메톡시(페닐메톡시)]-8-(4-모르폴리닐)-2-옥사비사이클로 [3.2.1] 헵탄-2-온
중간체 2b로부터 제조. 융점 158 내지 160°. CH2Cl2-PE로부터 정제.
c) (엔도, 안티)-(±)-6-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-8-(1-피페리디닐)-2-옥사비사이클로 [3.2.1] 옥탄-2-온.
융점 88 내지 90°. 중간체 2d로부터 제조.
d) (엔도, 안티)-(±)-6-데실옥시-8-(4-모르폴리닐)-2-옥사비사이클로 [3.2.1] 옥탄-3-온.
융점 59 내지 61° 중간체 80으로부터 제조. PE로부터 정제.
중간제 4
a) (1a,2β,3α,5α)-(±)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-히이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄 아세트알데히드
헥산중의 DIBAL(1.4M ; 6.9m)을 -70°에서 질소하에 중간체 3a)(1.9g)가 함유된 무수 CH2Cl2(30ml) 용액에 적가한다. 메탄올(50ml)을 조심스럽게 가하면서 -70°에서 교반을 2시간 계속한 후, 혼합물을 주위온도까지 올리고 3시간 더 교반한다. 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 CH2Cl2(50ml)에 용해시키고 건조시켜 여과하고 농축시켜, 표제화합물을 유리로서 얻는다(1.8g).
IR(CHBr3) 3580, 1718cm-1
다음 화합물들은 유사한 공정에 따라 제조된다 :
b) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-히이드록시-5-[4-메톡시(페닐메톡시)]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄 아세트알데히드
중간체 3b로부터 제조. 용출제로서 98 : 2 클로로포름-메탄올을 사용한 크로마토그라피로 정제.
TLC 95 : 5 CHCl2-메탄올 Rf 0.8.
c) (1α,2α,3α,5α)(±)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-히이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜 탄아세트알데하드
융점 136 내지 138°. 중간체 30으로부터 제조.
d) (3aα,4α,5β,6aα)-(±)-헥사하이드로-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-(4-티오모르폴리닐)-2H-사클로펜타 (b) 푸란-2-올
중간체 55로부터 제조.
TLC 9 : 1 벤젠-메탄올 Rf 0.25.
e) (1α,2β,3α,5α)-(±)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜탄 아세트알데히드
중간체 3c로부터 제조.
TLC 85 : 15 ER-메탄올 Rf 0.38.
f) (3aα,4α,5β,6aα)-(±)-헥사하이드로-4-(헥사하이드로-1,4-옥사제핀-4-일)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2H-사클로펜타 (b) 푸란-2-올
중간체 55b로부터 제조.
TLC 9 : 1 ER-메탄올 Rf 0.31
g) (1α,2β,3α,5α)-(±)-5-데실옥시-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄 아세트알데히드
중간체 3d로부터 제조.
TLC(SiO2) EA Rf 0.21
중간체 5
a) (1α,2β,3α,4α)-(±)-4-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-(3-메톡시-2-프로페닐)-2-(4-모르폴리닐)-사이클로펜탄올
질소하에 무수 THF (40ml)중의 칼륨 3급-부록사이드 (1.55g)를 교반응해시켜 냉각시킨 (0°)용액에 (메톡시에틸)-트리페닐포스포늄 클로라이드(4.72g)를 소량씩 가한다. 수득된 현탁액을 25분간 교반하고, 여기에 중간체 4a) (1.82g)가 함유된 무수 THF (15ml)의 용액을 적가한다. 실온에서 1.5시간동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 염수속에 붓고 pH를 6.5로 조정하여 혼합물을 EA로 추출한다. 건조된 추출물을 증발시켜 점성오일을 남긴다. 이 조물질을 실리카상에서 순간 크로마토그라프시킨다. 95 : 5 EA-메탄올로 용출하고 불순한 획분을 재순환시켜 표제화합물을 오일 (1.29g)로서 얻는다.
IR(CHBr3) 3950(br), 3540, 1668cm-1
다음 화합물도 유사한 방법으로 제조된다.
b) (1α,2α,3α,4β)-(±)-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-3-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜탄올
중간체 4d로부터 제조. 용출제로 에테르를 사용하여 크로마토그라피로 정제.
TLC ER Rf 0.28.
c) (1α,2α,3β,4α)-(±)-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-(1-피페리디닐)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 사이클로펜탄올
(3aα,4α,5β,6aα)-(±)-헥사하이드로-4-(1-피페리디닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2H-사클로펜타 (b) 푸란-2-올)로부터 제조.
TLC 4 : 1 EA-메탄올 Rf 0.22
중간체 6
(1α,2β,3α,5α)-(±)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-사이클로펜탄 프로판알, 하이드로클로라이드
중간체 5a(1.835g)를 1 : 1 아세톤/0.5N H2SO4(65ml)에 용해시키고 실온에서 밤새 방치한다. 아세톤을 증발시켜 잔류물을 8% NaHCO3용액으로 처리하고 EA로 추출한다. 건조된 추출물을 증발시켜 기포(1.73g)를 얻고 이를 에테르에 용해시켜 에테르성 염화수소로 처리한다. 표제화합물을 여과해내서 건조시킨다.
융점 169 내지 172°
중간체 7
a) (1α,2α,3β,4α)-(±)-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-(4-모르폴리닐)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 사이클로펜탄올, 아세테이트(에스테르)
질소하에 무수 THF(40ml)중의 칼륨 3급-부톡사이드 (2.15g)를 교반용해시켜 냉각한 (0°) 용액에(메톡시메틸)트리페닐 포스포늄 클로라이드(6.57g)를 소량씩 가한다. 현탁액을 15분간 교반후, 여기에 (3aα,4α,5β,6aα)-헥사하이드로-4-(4-모르폴리닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시-2H-사이클로펜타 (b)-푸란-2-올 (2g)이 함유된 무수 THF (30m)용액을 적가한다. 실온에서 1시간 교반을 계속하고 메탄올 (30ml)을 가한후 혼합물을 증발건고시킨다. 잔류물을 아세트산 무수물(8ml) 및 피리딘(10ml)으로 처리하고 40시간 방치한다. 진공하에 증발시켜 잔류물을 얻고 이를 8% NaHCO3용액 (50ml)으로 처리하고 CH2Cl2(3×20ml)로 추출한다. 합한 추출물을 염수(2×15ml)로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 잔류물은 처음에는 용출제로 4 : 1 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피시키고, 다음에는 PE로 처리함으로서 정제하여 표제화합물을 오일(13.23g)로 얻는다.
IR(Neat)1735, 1655cm-1
다음 화합물들은 유사한 방법으로 제조된다 :
b) (1α,2α,3β,4α)-(±)-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-3-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜탄올, 아세테이트(에스테르), S-디옥사이드
융점 131 내지 134°. 중간체 63으로부터 제조. 처음에 1 : 1 EA-PE를 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨 후 이소프로판올-ER-이소펜탄으로부터 결정화하여 정제.
c) (1α,2α,3β,4α)-(±)-3-(헥사하이드로-1,4-옥사제핀-4-일)-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 사이클로펜탄올, 아세테이트(에스테르)
중간체 4f로부터 제조. 95 : 5 ER-메탄올을 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제.
TLC 19 : 1 ER-메탄올 Rf 0.65.
중간체 8
(1α,2α,3β,4α)-(±)-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-(4-모르폴리닐)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-2-옥시] 사이클로펜탄올
중간체 7a(0.3g)가 함유된 0.5N NaOH (10ml)용액을 10분간 방치시킨 후 ER (3×20ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜, 표제 화합물을 오일로서얻는다(0.25g).
IR(Neat)3450, 16.5cm-1
중간체 9
a) (1α,2β,3β,4β)-(±)-4-[3-(2-나프탈레닐메톡시)-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 사이클로펜틸 모르폴린
NaH(0.48g, 80% 오일 분산액)을 0℃에서 중간체 8(2.2g) 및 2-(브로모메틸) 나프탈렌(3.56g)이 함유된 무수 DMF (8ml)용액에 가한다. 7시간 교반 후, 현탁액을 포화 NH4Cl 용액(75ml)에 붓고 ER(3×50ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조 농축시키고 잔류물은 ER을 용출제로 하여 실리카상에서 크로마토그라프시켜 표제화합물을 오일 (2.1g)로 얻는다.
IR(Neat)1716, 1655cm-1
다음 화합물은 유사한 방법으로 제조된다 :
b) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐메톡시]-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시] 사이클로펜틸 모르폴린
중간체 8 및 4-(1,1-디메틸에틸)페닐메틸 브로마이드로부터 제조.
ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(Neat)1650, 1120cm-1.
(c) 1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[3-(4-사이클로헥실페닐메톡시)-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸] 모르폴린
중간체 8 및 4-사이클로헥실페닐메틸 요오다이드로부터 제조. 용출제로 ER을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
d) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-(펜틸옥시)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-사이클로펜틸 모르폴린
중간체 8 및 n-펜틸-토실레이트로부터 제조. 용출제로 EA를 사용하여 크로마토그라피로 정제.
e) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-[4-(페닐메틸)페닐메톡시]-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸] 모르폴린
중간체 8 및 1-(브로모메틸)-4-(페닐메틸)-벤젠으로부터 제조. 용출제로서 ER을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
f) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[3-[[4'-클로로-(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 사이클로펜틸] 모르폴린
중간체 8 및 68로부터 제조.
IR(Neat)1650, 1120cm-1.
g) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-(2-프로페닐옥시)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]모르폴린
중간체 8 및 알릴 브로마이드로부터 제조.
h) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-[4-메틸티오(페닐메톡시)]-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸] 모르폴린
중간체 8 및 1-(브로모메틸)-4-(메틸티오)-벤젠으로부터 제조. 용출제로서 ER을 사용하여 그로마토그라피로 정제.
IR(Neat)1650, 1120cm-1.
i) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-3-[(4-티엔-2-일)페닐메톡시]사이클로펜틸] 모르폴린
중간체 8 및 24a로부터 제조. 용출제로 ER을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
j) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-[[(1,1' : 4',1"-테르페닐)-4-일]메톡시]-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]-모르폴린
중간체 8 및 24b로부터 제조. 용출제로 ER을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
TLC ER Rf 0.18.
k) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-(4-페닐티엔-2-일)메톡시]-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]모르폴린
중간체 8 및 65로부터 제조. 용출제로 EA를 사용하여 크로마토그라피로 정제.
l) (1α,2β,3β(E),5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-[(3-페닐-2-프로페닐)옥시]-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]모르폴린
중간체 8 및 신나밀 브로마이드로부터 제조. 용출제로 에테르를 사용하여 크로마토그라피로 정제.
m) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[3-[[1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]티오모르폴린
중간체 5b 및 1-(브로모메틸)-1,1'-비페닐로부터 제조. 용출제로 3 : 2 ER-PE을 사용하여 크로마토그라피로 정제. TLC ER Rf 0.42.
n) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[3-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]티오모르폴린, S-디옥사이드
중간체 59a 및 4-(브로모메틸)-4'-메톡시(1,1'-비페닐)로부터 제조. 용출제로 CH2Cl2를 사용한 후 ER을 사용하여 크로마토그라피로 정제. TLC ER Rf 0.41.
o) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-[[4'-메틸(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]티오모르폴린, S-디옥사이드
중간체 59 a) 및 66으로부터 제조. 용출제로 CH2Cl2을 사용한 후 4 : 1 ER-PE을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
p) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-[4-(페닐메틸)페닐메톡시]-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]티오모르폴린, S-디옥사이드
중간체 59 a) 및 1-(브로모메틸)-4-(페닐메틸)벤젠으로부터 제조. 용출제로 CH2Cl2을 사용한 후 ER을 사용하여 크로마토그라피로 정제. TLC EA Rf 0.5.
q) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[3-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]티오모르폴린, S-디옥사이드
중간체 59 a) 및 1-(브로모메틸)-1,1'-비페닐로부터 제조.
TLC 95 : 5 ER-메탄올, Rf 0.7.
r) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[3-[1,1'-비페닐)-4-일]-메톡시]-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]헥사하이드로-1,4-옥사제핀
중간체 59b로부터 제조. TLC 97 : 3 ER-메탄올 Rf 0.68.
s) (1α,2β,3β,5β)-(±)-1-[3-[[4'-메톡시-(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]-피페리딘
중간체 5c로부터 제조. 용출제로 98 : 2 CH2Cl2-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
t) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[3-[[(1,1'-비페닐)-4-일]-프로폭시]-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]모르폴린
중간체 8 및 60으로부터 제조. 용출제로 EA을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
u) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[3-[[3'-메톡시-(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]모르폴린
중간체 8 및 24c로부터 제조. 용출제로 EA을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
v) (1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[3-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-3-일]메톡시]-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]모르폴린
중간체 8 및 3-(브로모메틸)-4'-메톡시-(1,1'-비페닐)로부터 제조. 용출제로 EA을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
중간체 10
a) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-(2-나프탈레닐메톡시)사이클로펜탄프로판알
중간체 9a(2.1g)가 함유된 2N 염산(5ml)을 함유하는 아세톤(10ml) 용액을 실온에서 1시간 방치한다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 8% NaHCO3용액으로 중화시킨 후 CH2Cl2(3×30ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고 여과하고 농축시켜 표제화합물을 점성오일 (1.7g)로서 얻는다.
IR(Neat)3420, 1720cm-1
다음 화합물들은 유사한 공정에 따라 제조된다 :
b) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-5-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐메톡시]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄-프로판올
중간체 9b로부터 제조. TLC 4 : 1 ER-메탄올 Rf 0.52.
c) (1α,2β,3α,5α)-(+)-5-(4-사이클로헥실페닐메톡시)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄프로판알
중간체 9c로부터 제조. TLC 17 : 3 ER-메탄올, Rf 0.28.
d) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-(펜틸옥시)사이클로펜탄프로판알
중간체 9d로부터 제조. TLC 95 : 5 EA-메탄올 Rf 0.08.
e) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-[4-(페닐메틸)페닐메톡시]사이클로펜탄프로판알
중간체 9e로부터 제조. 용출제로 9 : 1 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
f) (1α,2β,3α,5α)-(±)-5-[[4'-클로로(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄 프로판알
중간체 9f로부터 제조. 용출제로 CHCl3를 사용한 후 98 : 2 CHCl3-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
g) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-(2-프로페닐옥시)사이클로펜탄 프로판알
중간체 9g로부터 제조. 용출제로 4 : 1 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
h) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-5-[4-메틸티오(페닐-메톡시)]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄 프로판알
중간체 9h로부터 제조. 용출제로 85 : 15 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라필 정제.
TLC 85 : 15 ER-메탄올, Rf 0.28.
i) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5[(4-티엔-2-일)페닐메톡시]사이클로펜탄 프로판알
중간체 9i로부터 제조. 용출제로 CHCl3를 사용한 후 98 : 2 CHCl3-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
TLC 95 : 5 CHCl3-메탄올 Rf 0.3.
j) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-4[[(1,1' : 4',1"-테르페닐)-4-일]메톡시]사이클로펜탄 프로판알
융점 151 내지 153° 중간체 9j로 부터 제조.
k) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-[(4-페닐티엔-2-일)메톡시]사이클로펜탄 프로판알
중간체 9k로부터 제조. 용출제로 9 : 1 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3)3580-3540, 2720, 1718cm-1.
l) (1α,2β,3α,5α(E)]-(±)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5[(3-페닐-2-프로페닐)옥시]사이클로펜탄 프로판알
중간체 9l로부터 제조.
IR(CHBr3)3580, 3560, 1720cm-1.
m) (1α,2β,3α,5α)-(±)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]-메톡시]-3-하이드록시-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜탄 프로판알
융점 109 내지 110° 중간체 9m으로부터 제조. 용출제로 RE을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
n) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-5-[[4'-메톡시-(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜탄 프로판알, S-디옥사이드
중간체 9n으로부터 제조.
IR(CHBr3)3580, 2720, 1720cm-1.
o) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-5-[[4'-메틸(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜탄-프로판알, S-디옥사이드
중간체 9o로부터 제조.
IR(CHBr3)3580, 2725, 1720cm-1.
p) (1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-5-[4-(페닐메틸)-페닐메톡시]-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜탄프로판알, S-디옥사이드
중간체 9p로부터 제조.
IR(CHBr3)3580, 2720, 1720cm-1.
q) (1α,2β,3α,5α)-(±)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일)메톡시]-3-하이드록시-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜탄프로판알, S-디옥사이드
융점 152.5 내지 150°(분해). 중간체 9q로부터 제조.
r) (1α,2β,3α,5α)-(±)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일)메톡시]-2-(헥사하이드로-1,4-옥사제핀-4-일)-3-하이드록시-사이클로펜탄 프로판알
중간체 9r로부터 제조.
IR(CHBr3)3580, 2730, 1720cm1.
s) (1α,2β,3α, 5α)-(±)-3-하이드록시-5-[[4'-메톡시-(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(1-피페리디닐)사이클로펜탄프로판알
중간체 9s로부터 제조.
IR(CHBr3)3520,2730,1720cm-1.
t) (1α,2β,3α,5α)-(±)-5-[3-[(1,1'-비페닐)-4-일]-프로폭시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄프로판알
중간체 9t로부터 제조.
IR(CHBr3)3580,2730,1723cm-1.
u) (1α,2β,3α,5α)-(±)-[3-하이드록시-5-[[3-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)]사이클로펜탄 프로판알
중간체 9k로부터 제조.
IR(CHBr3)3580,2720,1720cm-1.
v) (1α,2β,3α,5α)-(±)-[3-하이드록시-5-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-3-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)]사이클로펜탄프로판알
중간체 9v로부터 제조.
IR(CHBr3)3560,2720,1720cm-1.
중간체 11
(1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-5-[4-메톡시(페닐메톡시)]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄프로판알
중간체 4b로부터 중간체 5 및 6에 기술된 바와 같은 방법에 따라 오일로 제조.
IR(Neat)3380(br. ), 2720,1720,1118cm-1.
중간체 12
a) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
질소하에 칼륨 3급-부톡사이드 (1.29g) 및 (3-카복시프로필) 트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.41g)의 친밀한 혼합물에 무수 THF (50ml)를 가한다. 형성된 현탁액을 30분간 교반한 후 중간체 6의 유리염기(1.18g)가 함유된 무수 THF(50ml)용액을 적가한다. 1.5시간 교반한 후, 여기에 물을 가하고 모든 유기용매를 증발시킨다. 남아 있는 현탁액의 pH를 2N NaOH 용액을 사용하여 10으로 조정한 후 현탁액을 EA로 추출하여 포스포러스 오염물을 제거한다. pH를 인삼염 완충액으로 약 6.5로 조정하고 생성물을 EA로 현탁액으로부터 추출해낸다. 건조된 추출물을 여과시키고 농축시켜 표제화합물을 기포 (0.93g)로 얻는다.
IR(CHBr3)3460,1710cm-1.
하이드로클로라이드염
중간체 12a(0.25g)이 함유된 EA (5ml)용액에 더 이상 현탁이 일어나지 않을 때까지 에테르성 염화수소를 가한다. 용매를 따라내고 수득된 오일을 무수 ER로 반복 세척하여 분말 (0.13g)을 얻는다.
융점 125.5 내지 126.5°
메탄설포네이트염
중간체 12a(0.044g)이 함유된 EA (2ml)용액에 20˚에서 메탄설폰산 (0.01g)을 가하고 혼합물을 1시간 교반한다. 고체를 여과해내고 EA로 세척하고 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 171 내지 174˚인 물질을 얻는다.
다음 화합물은 유사한 공정에 따라 제조된다 :
b) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-(2-나프탈레닐메톡시)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10a로부터 제조. 융출제로 85 : 15 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(Neat)3450-2300(br), 1715cm-1.
c) [1α(Z), 2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[4-메톡시-(페닐메톡시)]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 11로부터 제조. 용출제로 95 : 5 CHCl3-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3)3580,3500,1720,1710cm-1.
d) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10b로부터 제조. 용출제로 9 : 1 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3)3500,1740,1710cm-1.
e) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-(4-사이클로헥실페닐메톡시)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10c로부터 제조.
IR(CHBr3)3500,1720,1708cm-1.
f) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-(펜틸옥시)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10d로부터 제조. 용출제로 아세톤을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
g) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-[4-(페닐메틸)페닐메톡시]사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10e로부터 제조. 용출제로 4 : 1 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
h) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-[[4'-클로로(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10f로부터 제조. 용출제로 CHCl3를 사용한 후 96 : 4 CHCl3-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3)3500,1710cm-1.
i) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-(2-프로페닐옥시)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10g로부터 제조. 용출제로 9 : 1 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3)3500,1740-1710(br)cm-1.
j) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[4-메틸티오-(페닐메톡시)]-2-(모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10h로부터 제조. 용출제로 9 : 1 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3)3600-3400(br), 1730(sh. )1710cm-1.
k) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-[(4-티엔-2-일)페닐메톡시]사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10i로부터 제조. 용출제로 CHCl3을 사용한 후 94 : 6 CHCl3-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3)3500,1738,1710cm-1.
l) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-[[(1,1'-4,1"-테르페닐)-4-일]메톡시]사이클로펜틸-4-헵테노산
중간체 10j로부터 제조.
IR(CHBr3)3500,1720cm-1.
m) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-9-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-6-노네노산
중간체 6 및 (5-카복시펜틸)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 제조.
IR(CHB3)3510,1730(sh. ), 1710cm-1.
n) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-[(4-페닐티엔-2-일)메톡시]사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10k로부터 제조.
o) [1α(Z),2β,3α,5α(E)]-(±)-7-[3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-[(3-페닐-2-프로페닐)옥시]사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10l로부터 제조. 용출제로 9 : 1 에테르-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr33500,1720cm-1.
p) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-[[1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-티오모르폴리닐)-사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10m으로부터 제조.
IR(CHBr3)3500,1730,1710cm-1.
q) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-티오모르폴리닐)-사이클로펜틸]-4-헵테노산, S-디옥사이드
융점 113 내지 115˚ 중간체 10n으로부터 제조. 용출제로 98 : 2 내지 96 : 4 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
r) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[[4'-메틸-(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-티오모르폴리닐)-사이클로펜틸]-4-헵테노산. S-디옥사이드
융점 119.5 내지 121.5˚. 중간체 100로부터 제조.
s) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[4-(페닐메틸)-페닐-메톡시]-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산, S-디옥사이드
융점 127.5 내지 128.5˚. 중간체 10p로부터 제조. 용출제로 96 : 4 ER-메탄올을 사용여하 크로마토그라피로 정제.
t) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-[[1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산, S-디옥사이드
융점 109.5 내지 111.5˚. 중간체 10q로부터 제조. 용출제로 98 : 2 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
u) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(헥사하이드로-1,4-옥사제핀-4-일)-3-하이드록시사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10r로부터 제조. TLC(SiO2) 3 : 1 ER-메탄올 Rf0.29.
v) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[[4'-메톡시-(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(1-피페리디닐)-사이클로펜틸]-4-헵테노산, 피페라진(2 : 1) 함유 화합물
융점 106 내지 112˚. 중간체 10s로부터 제조. 표제화합물은 EA-ER 2 : 1중의 산 및 피페라진 용액으로부터 결정화.
w) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-[3-[(1,1'-비페닐)-4-일]프로폭시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10t로부터 제조. 용출제로 5 : 1 EA-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제. TLC 5 : 1 EA-메탄올 Rf0.3
x) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[[3'-메톡시-(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10u로부터 제조.
IR(CHBr3)3500, 1725(sh. ), 1710cm-1.
y) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[[4'-메톡시-(1,1'-비페닐)-3-일]-메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 10v로부터 제조.
IR(CHBr3)3500, 1735(sh. ), 1710cm-1.
z) [1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-데실옥시-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 17d로부터 제조.
IR(CHBr3)3500, 1725(sh), 1710cm-1.
중간체 13
[1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-8-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-5-옥테노산
중간체 6(1g) 및 (4-카복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(3.17g)로부터 중간체 12a에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조된다. 표제화합물은 기포(0.92g)로 분리된다.
IR(CHBr3)3500, 1740, 1705cm-1.
중간체 14
[1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-메틸-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
중간체 12a(0.7g)이 함유된 9 : 1 메탄올-H2SO4(20ml) 용액을 실온에서 2시간 교반한다. 고체 NaHCO3를 pH7.5 내지 8이 될 때까지 가한 후 물을 가하고 ER로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고 여과하여 증발시켜 표제화합물을 오일(0.54g)로서 얻는다.
IR(CHBr3)3580-3510, 1730cm-1
중간체 15
(엔도, 안티)-(±)-6-[[4'-메틸(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-8-(4-모르폴리닐)-2-옥사비사이클로[3.2.1] 옥탄-3-온
브롬화 아연(27g)이 함유된 무수 THF(180ml)를 질소하에 15 내지 20˚에서 교반하면서 p-메틸페닐마그네슘 브로마이드(에테르(160ml)중의 Mg(3.24g) 및 4-브로모톨루엔(20.52g)으로부터 제조)를 가한다. 혼합물을 20˚에서 2시간 교반한다.
니켈 아세틸아세토네이트(1.8g) 및 트리페닐포스핀(7.34g)을 THF(40ml)에 넣고 질소하에 교반하면서 DIBAL(1M 헥산용액, 7ml)를 가한다. 5분후에, 중간체72(4.75g)가 함유된 THF(65ml)를 가하고 또 5분후 유기아연 시약을 가한다. 혼합물을 22˚에서 30시간 교반하고, 여기에 NH4Cl 포화용액(500ml) 및 EA(300ml)를 가한다. 수용액을 2N 염산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조정하고 층을 분리시킨다. 수용액을 EA로 추출하고 합한 추출물을 건조시키고 증발시킨다. 잔류물은 7 : 3 내지 9 : 1 EA-PE(비점 60 내지 80℃)를 용출제로 하여 크로마토그라프시켜 표제화합물(3.1g)을 프리즘으로 얻는다.
융 점 : 141 내지 144˚
중간체 16
[1α,2β,3α,5α]-(±)-3-하이드록시-5-[[4'-메틸(1,1'-비페닐)-4-일 ]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)사이클펜탄 아세트알데히드
질소하에 중간체 15(4.5g)을 무수 CH2Cl2(75ml)에 용해 교반시킨 용액을 DIBAL(1.43M 헥산용액 17.4ml)로 처리한다. 교반을 1시간 계속한 후 메탄올(75ml)을 조심스럽게 가하고 온도를 주위온도까지 상승시킨다. 17시간후 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 표제화합물을 기표(4.63g)로 얻는다.
TLC 9 : 1 EA-메탄올 Rf0.35
중간체 17
a) [1α,2β,3α,5α]-(±)-3-하이드록시-5-[[4'-메틸(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄 프로판알
칼륨 3급-부톡사이드(3.89g)가 함유된 무수 THF(110ml)의 교반용액(-5˚)에 15분에 걸쳐 (메톡시메틸)트리페닐포스포슘 클로라이드(11.89g)를 소량씩 가한다. -5˚ 내지 0˚에서 30분간 교반시킨 후, 중간체 16(4.03g)이 함유된 무수 THF(35ml) 용액을 가한다. 혼합물을 5˚에서 15분간 교반한후 20˚에서 1.75시간 교반하고 물(7ml)로 식히로 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔류물을 20˚에서 아세톤(50ml)중의 2N 염산(20ml)으로 3.5시간 처리한다. 수성 Na2CO3를 가하여 pH 8인 용액을 얻은 후 물(100ml) 로 희석하고 EA(3×75ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고 증발시킨 후 잔류물은 용출제로 97 : 3 내지 9 : 1 EA-메탄올을 사용하여 실리카(400g)상에서 크로마토그라프시켜 표제화합물을 오일(4.33g)로서 얻는다.
IR(Neat)3400(br. ), 1720cm-1.
다음 화합물은 유사한 방법으로 제조된다 :
b) [1α,2α,3α,5α]-(±)-5-[[1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(3-모르폴리닐)사이클로펜탄 프로판알
융점 114 내지 116˚. 중간체 4로부터 제조.
c) [1α,2β,3α,5α]-(±)-5-[[(1,1-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜탄 프로판알
중간체 4e로부터 제조.
IR(CHBr3)3500-3400(br. ), 1718cm-1.
d) [1α,2β,3α,5α]-(±)-5-데실옥시-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄 프로판알
중간체 4g로부터 제조. 용출제로 EA 내지 95 : 5 EA-메탄올을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(Neat)3530, 1723cm-1.
중간체 18
[1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[[4'-메틸(1,1'-비페닐-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
(3-카복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(12.9g)를 칼륨 3급-부톡사이드(6.73g)가 함유된 무수 THF(170ml)용액에 가하고 수득된 현탁액을 25˚에서 35분간 교반한다. 중간체 17a(4.23g)가 함유된 THF (40ml)용액을 가하고 20˚에서 2시간 교반한다. 물(5ml)을 가하고 용매를 진공하에 제거시키고 잔류물을 물(300ml)에 용해시키고 2N NaOH로 pH 12로 조정한다. 비산성물질을 EA(2×100ml)로 추출하고 수용액을 2N 염산으로 pH 6.5로 재조정한다. 이 용액을 EA(3×100ml)로 추출하고 합한 추출물을 건조시키고 증발시켜 표제화합물을 오일(3.97g)로 얻는다.
IR(CHBr3)3580, 3500, 1720, 1710cm-1.
중간체 19
[1α,2β,3β,5β]-(±)-4-[3-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]모르폴린
NaH(74% 오일분산액, 316mg)을 중간체 8(1.11g) 및 4-(브로모메틸)-4'-메톡시(1,1'-비페닐)(2.86g)이 함유된 무수 DMF(15ml) 용액에 질소하에 0˚에서 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 여기에 NaH(74% 52mg)을 가하고 1시간 교반한다. 혼합물을 수성 NH4Cl(150ml)에 붓고 CHCl3(4×60ml)로 추출한다. 건조된 유기층을 증발시키고 잔류물을 8 : 2 ER-PE(비점 60 내지 80˚) 내지 ER을 용출제로 사용하여 실리카(400g)상에서 크로마토그라프시켜 표제화합물을 오일(1.17g)로서 얻는다.
IR(CHBr3)1675, 1245cm-1
중간체 20
[1α,2β,3α,5α]-(±)-[3-하이드록시-5-[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄프로판알
중간체 19(2.99g)이 함유된 2N 염산(25ml), 아세톤(50ml) 및 CH2Cl2(7ml)의 용액을 30분간 교반한다. 혼합물을 8% NaHCO3용액(200ml)에 붓고 CH2CI2(3×85ml)로 추출한다. 건조된 유기층을 증발시키고 잔류물을 용출제로서 4 : 1 ER-메탄올을 사용하여 실리카(100g)상에서 크로마토그라프시켜 표제화합물을 오일(2.09g)로서 얻는다.
IR(CHBr3)3600-3500(br. ), 2725, 1720cm-1.
중간체 21
[1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
(4-카복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(3.9g) 및 칼륨 3급-부톡사이드(2.04g)이 함유된 무수 THF(90ml)를 실온에서 15분간 교반한다. 중간체 20(2g)이 함유된 무수 THF(40ml) 용액을 가하고 혼합물을 2시간 교반한다. 물(30ml)을 가하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 0.3N NaOH(150ml)에 붓고 EA로 세척한다. 염기성층을 5N 염산을 적가하여 중화시킨 후 CH2Cl2(70ml)로 추출한다. pH를 6.5로 조정하고 수층을 CH2Cl2(70ml)로 재추출한다. 합한 CH2Cl2층을 건조시키고 증발시켜 표제화합물을 기포(1.66g)로 얻는다.
IR(CHBr3)3590, 3500, 1720cm-1
중간체 22
a) 메틸4-(티엔-2-일)벤조에이트
그리냐드시약(2-브로모티오펜(17.5g) 및 Mg(2.7g)이 함유된 무수 ER(200ml)로부터 제조)을 무수ZnBr2(22.5g)이 함유된 무수 THF(20ml) 교반 용액에 5˚에서 가한다.
동시에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(1g)이 함유된 THF(200ml)용액을 헥산중의 DIBAL로 실온에서 질소하에 처리한다. 5분후에 메틸 p -브로모 벤조에이트(5g)가 함유된 ER(50ml) 용액을 가한 후 5분후 상기한 유기아연시약을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 후 NH4Cl 용액에 붓고 EA로 추출한다. 합한 추출물을 건조 및 증발시키고 잔류물을 1 : 20 내지 1 : 1 EA-PE를 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라프시킨다. 표제화합물은 PE(비점 60 내지 80˚)로부터 결정화시켜 더 정제된다(2.8g).
융 점 : 141 내지 142˚.
다음 화합물은 유사한 방법으로 제조된다.
b) 메틸 3'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-카복실레이트
융점 52 내지 54˚DIBAL, 니켈아세틸아세토네이트 및 트리페닐포스핀으로부터 제조된 촉매를 사용하여 3-브로모아니솔 및 메틸 p-브로모벤조에이트로부터 제조. 생성물은 1 : 4 EA-PE(비점 60 내지 80˚)를 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제.
중간체 23
a) 4-(티엔-2-일)벤젠 메탄올
LiAlH4(2.28g)가 교반 현탁된 THF(200ml) 현탁액에 실온에서 중간체(22a)(6.6g)가 함유된 THF(50ml)용액을 적가한다. 혼합물을 환류하에 2시간 가열한 후 실온에서 16시간 교반한다. EA(10ml)를 조심스럽게 가한 후, 2N염산(100ml)을 가한다. THF를 진공하에 제거시키고 잔류물을 ER로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산으로부터 결정화시켜 표제화합물(4.5g)을 판상으로 얻는다.
융 점 : 115˚.
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조된다 :
b) 3-[(1,1'-비페닐)-4-일]프로판올
융점 73 내지 74˚. 3-[(1,1'-비페닐)-4-일]프로파노산으로부터 제조.
c) [3'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메탄올
중간체 22b로부터 제조. TLC EA Rf0.6.
중간체 24
a) 2-(4-브로모메틸페닐)티오펜
중간체 23a(4.3g)이 함유된 무수 CH2Cl2(80ml) 용액을 PBr3(2.15ml)가 함유된 CH2Cl2(20ml) 용액으로 처리하고 혼합물을 1시간 교반한다. 10% NaHCO3용액(100ml)을 가하고 유기층을 분리시키고 수층을 CH2Cl2로 더 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고 여과하고 농축시켜 표제화합물(4.6g)을 고체로 얻는다.
융 점 ; 80 내지 100˚
다음 화합물은 유사한 방법으로 제조된다.
b) 4-브로모메틸(1,1' : 4',1'')테르페닐
융 점 : 213 내지 215˚
4-[(1,1' : 4',1'')테르페닐]메탄올로부터 제조.
c) 4-브로모메틸-3'-메톡시(1,1'-비페닐)
중간체 23c로부터 제조.
TLC ER Rf0.58.
중간체 25
a) [1α(E),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-5-[[4'-메틸-(1,1'-디페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 18(1.32g) 및 p-톨루엔설핀산(0.63g)이 함유된 무수 1,4-디옥산(60ml)용액을 질소대기중의 환류하에 3.5시간 가열시킨다. 혼합물을 EA(80ml)로 희설시키고 pH6 인산염 완충액(50ml)으로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 9 : 1 EA-메탄올을 용출제로 사용하여 실리카상에 크로마토그라프시켜, 표제화합물을 오일로 얻고 이를 ER로 연마하여 결정화시킨다(0.63g).
융 점 : 108 내지 111˚.
다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조된다 :
b) [1α(E),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12a로부터 제조. 9 : 1 EA-메탄올을 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제.
TLC 85 : 15 ER-메탄올 Rf0.24.
중간체 26
[1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵텐을
중간체 12a(1g)가 함유된 무수 THF(10ml)의 용액을 질소하에 LiAlH4(0.16g)이 함유된 무수 THF(10ml) 현탁액에 적가하고 혼합물을 환류하에 2시간 가열시킨다. 냉각시킨 후 1 : 1 물-THF(10ml)를 가한 후 5N NaOH(10ml)를 가하고 혼합물을 EA(3×20ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조 및 농축시키고 잔류물은 95 : 5 ER-메탄올을 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라프시켜 서서히 결정화된 오일을 얻는다(0.71g). ER-이소펜탄으로부터 재결정화시켜 융점이 70 내지 71.5˚인 표제 화합물을 얻는다.
중간체 27
(안티, 엔도, 엔도)-(±)-7-(4-모르폴리닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올
NaBH4(2.2g)을 0˚에서 중간체 67(17g)가 함유된 무수 메탄올(250ml)용액에 소량씩 가한다. 30분후 혼합물을 NH4Cl 포화용액(350ml)에 붓고 ER(3×200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조, 여과하고 농축시켜 표제화합물을 기포(17.5g)로 얻는다.
IR(Neat)3440(br. ), 1120cm-1.
중간체 28
(엔도, 신, 엔도)-(±)-5-[[(1,1'-디페닐)-4-일]메톡시]-7-(4-모르폴리닐) 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올
중간체 2c(20.1g)가 함유된 10% 농황산이 들어있는 메탄올(60ml) 용액을 실온에서 1시간 방치시킨다. 용액을 고체 NaHCO3로 중화시키고 CH2Cl2(3×200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고 여과, 농축시켜 표제화합물을 고체(17g)로 얻는다.
융 점 : 138 내지 140˚
중간체 29
(엔도,신)-(±)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-7-(4-모르폴리닐)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온
무수 디메틸설폭사이드(13.5ml) 및 무수 CH2Cl2(50ml) 의 혼합물을 질소하 -78˚에서 옥살일 클로라이드(15.2ml)가 함유된 무수 CH2Cl2(25ml)용액에 가하고 생성된 활성화된 복합물을 15분간 교반시킨다. 중간체 28(15g)이 함유된 무수 CH2Cl2(50ml)용액을 적가하고 5시간동안 계속 교반한다. 트리에틸아민(55.1ml)이 함유된 무수 CH2Cl2(50ml)용액을 적가한 후 혼합물을 1.5시간 교반하면서 실온에 도달할 때까지 방치한다. 물(350ml)을 가하고 용액을 CH2Cl2(3×200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조, 여과하고 증발시킨 다음 잔류물을, EA을 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피시킨다. 표제화합물이 고체로 수득되며 이는 EA-PE(비점 60 내지 80˚)로 결정화시켜 정제하여 융점 164 내지 165˚인 물질(6.67g)을 얻는다.
중간체 30
(엔도 ,신)-(±)-6-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-8-(4-모르폴리닐)-2-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온
과아세트산(4.33ml, 6.12M)을 0˚에서 중간체 29(2g), 나트륨아세테이트(2.17g), 아세트산(20ml) 및 물(10ml)의 혼합물에 적가한다. 6일간 교반후 과산(0.87ml)을 더 가하고 24시간 교반한다. Na2SO3를 가해서 과량의 산화제를 분해시킨 후 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔류물을 8% NaHCO3용액으로 중화시키고 EA(3×75ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고 여과하여 증발시키고, 잔류물은 1 : 1 ER-CH2Cl2를 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피시켜 표제 화합물을 융점 224 내지 246˚인 고체(1.5g)로 얻는다.
중간체 31
[1α(Z),2α,3α,5α]-(±)-메틸]-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
중간체 12a 및 14에 대해 설명한 방법에 따라 중간체 17a로 부터 제조한다.
IR(Neat)3440(br), 1730cm-1.
중간체 32
[1α(Z),2α,3α,5α]-(±)-메틸-7]-[3-(아세틸옥시)-5-[[(1,1'-비폐닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
중간체 31(1.2g) 및 아세트산 무수물(2ml)이 함유된 피리딘(10ml)용액을 45˚에서 18시간 가열시킨다. 혼합물을 ER(50ml)로 희석한 후 8% NaHCO3용액(150ml)으로 세척한다. 수용액을 ER(100ml)으로 다시 추출하고 합한 유기층을 농축시킨다. 잔류물을 ER을 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피시켜서 표제화합물을 오일(0.85g)로서 얻는다.
IR(CHBr3)1742cm-1.
중간체 33
a) [1α(Z),2α,3α,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 32(0.83g) 가 함유된 2N NaOH(5ml)를 함유하는 메탄올(30ml)용액을 실온에서 2일간 방치한다. pH6.5 완충액(2 : 3KH2PO4: Na2HPO4로부터 제조) (30ml)를 가하고 이 용액을 CH2Cl2(2×50ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2-PE(비점 60 내지 80˚)로부터 정제하여 표제화합물(0.61g)을 얻는다.
융 점 : 163 내지 165˚
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.
b) [1α(Z),2,3α,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 58로부터 제조.
IR(CHBr3)3500, 1700, 1598cm-1
중간체 34
[1α(Z),2β,3β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산
리튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드가 함유된 THF(12ml, 1M) 교반용액을 질소하 -28˚에서 실시예 1a (0.6g)이 함유된 무수 THF(12ml) 용액으로 서서히 적가하며 처리한다. 3시간후 혼합물을 2N H2SO4(20ml)및 pH6.5 인산염 완충액(50ml)에 붓고 ER(1×150ml, 1×50ml)로 세척한다. 수층을 2N NaOH로 pH6.5로 조정하고 EA(2×100ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조 증발시키고 잔류물을 4 : 1 EA-메탄올을 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피시켜서 표제 화합물을 기포(0.35g)로 얻는다.
TLC(SiO2) 1 : 20 : 79 아세트산-메탄올-EA Rf0.17.
중간체 35 및 36
(1S, 엔도)-(±)-비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-올(35) 및 (1R, 엑소)-(-)-비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-올(36)
빵 효모(6kg) 및 글루코오즈(2.5kg)이 함유된 물(24ℓ)을 25˚에서 2시간 교반한다. (±)-비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-온(120g)을 30분에 걸쳐 적가한다. 2.5시간 교반을 계속한 뒤 글루코오즈(3.5kg) 및 물(4ℓ)을 더 가한다. 이 첨가를 20시간 및 26시간 후 반복하는데 각 경우 글루코오즈(4.5kg) 및 물(5ℓ)을 가한다.
반응 혼합물을 대기압에서 증류시켜 출발물질과 약간의 생성물을 함유하는 약 11ℓ의 수성에탈올을 얻는다-획분 A. 다음 남아있는 반응 혼합물을 증기 증류하여 36l의 수성 잔류물을 얻고 염(7.25kg)을 가하여 CH2Cl2(3×10ℓ)로 추출한다. CH2Cl2를 대기압에서 헬릭스 충진칼럼(93×5cm)을 통해 증류시키면 잔류물(약 400ml)이 남는다-획분 B. 획분 A를 헬릭스 충진칼럼(50×3cm)을 통해 대부분의 용매를 증류제거하여 농축시킨다. 잔류물을 염화시키고 CH2Cl2로 추출한다-획분 C.
획분 B와 C를 합쳐 건조시키고 용매를 대기압에서 제거시켜서 잔류물(55g)을 얻고 이를 120℃, 15mmHg 압에서 증류시켜서 오일(39.8g)을 수득한다. 이 물질은 1 : 4 에테르 : 이소펜탄올 용출제로 사용하여 실리카상 크로마토그라피시켜서 대부분의 용매를 제거시킨후 표제 화합물을 에테르성 용액으로 얻는다.
중간체 35(26.8g) 64.5% w/w에테르용액
중간체 36(33.4g) 30.4% w/w에테르용액
대부분의 물질이 다음 단계에 사용된다. 그러나 용액중 2ml는 용해시켜 마이크로 증류장치 중에서 대기압으로 증류시켜서 다음 물질을 얻는다.
중간체 35
TLC 4 : 1 PE-ER Rf0.3
Figure kpo00015
=+46.1˚(CHCl3)
중간체 36
TLC 4 : 1 PE-ER Rf0.2
Figure kpo00016
=-73.9˚(CHCl3)
중간체 37
[1R-(엑소, 엔도]-(-)-2-브로모-3-하이드록시비사이클로[3,2,0] 헵탄-6-온
중간체 35(6.64g)가 함유된 아세톤(220ml) 및 물(55ml)의 교반 용액에 빙초산(0.65ml) 및 N-브로모 숙신 이미드(43.22g)를 가하고 18시간동안 교반시킨다. 혼합물을 나트륨 티오설페이트 용액(250ml)속에 붓고 ER(2×175ml)로 추출한다. 유기층을 8% NaHCO3용액(150ml)으로 세척, 건조증발시키고 잔류물을 1 : 1 ER-PE를 용출제로 사용하여 실리카상 크로마토그라피시킨다. 표제 화합물이 고체로 수득되는데 이는 CCl4로 결정화하면, 융점 90 내지 92˚인 침상(4.16g)이 얻어진다.
Figure kpo00017
=-60.8˚(MeOH).
중간체 41
[1R-(엔도, 안티)]-(+)-5-하이드록시-7-(4-모르폴리닐)-비사이클로[2,2,1] 헵탄-2-온
모르플린(15ml)을 함유하는 CH3Cl2(85ml)에 중간체 37(8.82g)이 용해된 용액을 실온에서 20시간 교반한다. 침전물을 여과하여 CH2Cl2(100ml)로 세척한다. 합한 여액을 NaHCO3용액 및 물(각 75ml)로 세척하여 건조시키고 증발시켜서 반 고체를 얻고 이는 EA를 용출제로 사용하여 실리카상 크로마토그라피시킨다. 표제 화합물을 고체로 얻으며 1 : 1 EA-PE(비점 60 내지 80˚)로 결정화하여 융점 137 내지 139˚인 물질(6.1g)을 얻는다.
Figure kpo00018
=+55.73˚(MeOH).
중간체 43
[1R-(엔도, 안티)]-(+)-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-7-(4-모르폴리닐)-비사이클로[2, 2, 1] 헵탄-2-온
중간체 41(10.45g), 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드(1.5g) 및 비페닐메틸 브로마이드(15.3g)이 함유된 CH2Cl2(50ml)의 혼합물 0˚까지 냉각시키면서 NaOH(12g)의 수(20ml)용액을 가한다. 두층을 20˚에서 24시간 강하게 교반한다. 혼합물을 물(12ml)로 희석하여 CH2Cl2(3×100ml)로 추출한다. 합친 추출액을 염수(2×50ml)로 세척하여 건조 증발시키고 잔류물은 ER(100ml)로 처리하여 고체(16g)를 얻는다. 고체를 이소프로필 아세테이트(120ml)로 결정화하여 표제 화합물(9.6g)을 융점 138 내지 140˚인 판상 결정으로 수득한다.
Figure kpo00019
=+22.12˚(CHCl3).
중간체 44
[1R(엔도, 안티)]-(-)-6-[[(1, 1'-비페닐)-4-일]메톡시]-8-(4-모르폴리닐)-2-옥사비사이클로[3,2,1] 옥탄-3-온
과아세트산(8.7ml, 6.12M)을 0˚에서 중간체 43(5g)이 함유된 CH2Cl2(25ml)의 교반용액에 적가한다. 혼합물을 24시간 교반하면서 온도를 주위온도까지 상승시킨다. 20% W/W Na2SO4수용액(60ml)을 0˚에서 적가하고 혼합물을 실온에서 0.75시간 교반한다. 이소프로필 아세테이트(25ml)를 가하여 층을 분리시킨다. 수층을(1 : 1)이소프로필 아세테이트 -CH2Cl2(2×25ml)로 추출하고 합한 유기층을 1N NaOH(2×50ml) 및 염수(50ml)로 세척한 뒤 건조 증발시켜 고체(3.3g)를 수득한다. 고체를 1 : 1 EA-PE(80ml)로 결정화하여 표제 화합물을 융점 147 내지 148˚인 프리즘(6.9g)으로 얻는다.
Figure kpo00020
=-26.44˚(CHCl3)
중간체 45
[1R-(1α,2β,3α,5α]-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄 아세트알데하이드
중간체 44(3g)이 함유된 무수 CH2Cl2(60ml)용액을 냉각(-78˚)시키고 질소하에서 교반하면서 DIBAL의 헥산용액(10.7m 1.43M)을 적가한다. 메탄올(60ml)을 -78˚에 적가하고 냉각욕을 제거시킨다. 실온에서 2시간 교반한 후 침전물을 여과하여 메탄올로 잘 세척한다. 합한 여액을 진공중에서 증발시켜서 잔류물을 CH2Cl2(100ml)에 용해시키고 건조 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 기포(2.95g)로 수득한다.
IR(CHBr3)3580, 1780cm-1
중간체 46
[1R-(1α,2β,3α,5α]-5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜탄 프로판알
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(7.15g)를 질소하 칼륨 3급-부톡사이드(2.35g)가 함유된 무수 THF(40ml)의 교반 용액에 가하다. 15분후 중간체 45(2.75g)가 함유된 무수 THF(20ml) 용액을 적가하고 30분간 교반한다.
반응 혼합물 0˚에서 2N염산(50ml)에 붓고 10 내지 15˚에서 1.5시간 교반한다. 혼합물을 포화 K2CO3용액으로 약 pH10으로 조정하고 CH2Cl2(3×100ml)로 추출한다. 합한 추출물을 염수(100ml)로 세척하여 건조 증발시키고 잔류물은 9 : 1 EA-메탄올을 용출제로 사용하여 실리카상 크로마토그라피시켜서 표제 화합물을 기포(2.47g)로 얻는다. TLC 9 : 1 EA-메탄올 Rf0.3.
중간체 47
[1R-[1α(Z),2β,3α,5α]]-(+)-7-[5-[[1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산, 염산염
무수 THF(90ml)를 질소하 칼륨 3급-부톡사이드(2.46g) 및 3-(카복시프로필)트리페닐 포스포늄 브로마이드(4.6g)의 교반 혼합물에 가한다. 약 30분후 중간체 46(2.25g)이 함유된 무수 THF(50ml)를 적가하고 2.5시간동안 교반한다. 물(25ml)을 가하고 대부분의 THF를 진공중에서 제거시킨다. 잔류물이 함유된 물(50ml) 및 2N NaCH(20ml)용액을 EA(2×50ml)로 추출한다. 수층은 완충액(1M KH2PO43부, 1M Na2HPO41부)으로 pH6으로 조정하고 CH2Cl2(3×50ml)로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하여 건조시키고 증발시켜서 기포(2.7g)를 얻는다. 이 물질을 EA(100ml)에 용해시키고 과량의 에테르성 염화수소로 처리한다. 0˚에서 16시간 냉각시킨 후 염을 수거하여 1 : 1 ER-EA(25ml)로 세척한 뒤 ER(40ml)로 세척한다. 5 : 1 EA-메탄올로 결정화하여 표제화합물을 융점 152 내지 153˚인 프리즘으로 수득한다.
Figure kpo00021
=+54˚(CHCl3)
중간체 48
(1α,2β,3β,5β)-(±)-4-[2-(3-메톡시-2-프로페닐)-3-[(2-페닐티엔-4-일)메톡시]-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]사이클로펜틸]모르폴린
NaH(0.952g, 오일중 50%)를 0°에서 중간체 76(5.38g) 및 중간체 8(2.6g)이 함유된 DMF(15ml)의 교반 용액에 가한다. 실온에 2시간 교반후 포화 NH4Cl용액(50ml)을 가하고 혼합물을 ER(3×50ml)로 추출한다. 합한 추출물을 물(2×100ml), 염수(100ml)로 세척한 후 건조시킨다. 증발시켜 오일을 얻고 이를 19 : 1 ER-메탄올을 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피시켜서 표제 화합물(2.87g)을 얻는다.
분석치 : C29H38NO5S
실측치 : C 68.1 H 7.8 N 2.7
이론치 : C 68.0 H 7.4 N 2.7%
중간체 49
(1α,2β,3α,5α)-(±)-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-[(2-페닐티엔-4-일)메톡시]사이클로펜탄 프로판알
중간체 48(2.75g)이 함유된 아세톤(20ml) 용액을 2N 염산(10ml)으로 2시간 처리한다. 2N Na2CO3용액(10ml)을 가하고 아세톤을 진공하에서 제거시킨다. 남아있는 용액을, Na2CO3용액을 더 가하여 염기성으로 만든후 혼합물을 ER (3×30ml)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(20ml)로 세척하여 건조시켜 농축시킨다. 잔류물은 9 : 1 ER-메탄올을 용출제로 사용하여 실리카상 코로마토그라피시켜서 표제 화합물을 기포(2g)으로 수득한다.
분석치 : C23H29NO4S
실측치 : C 66.3 H 7.0 N 3.3
이론치 : C 66.5 H 7.0 N 3.4%
중간체 50
[1α(Z),2β,3α,5α]-(±)-7-[3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)-5-[(2-페닐티엔-4-일)메톡시]사이클로펜틸]-4-헵테노산
질소하에 칼륨 3급-부톡사이드(1.89g) 및 (3-카복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(3.62g)의 혼합물에 무수 THF(50ml)를 가한다. 형성된 현탁액을 30분간 교반한 뒤 중간체49(1.75g)이 함유된 무수 THF(10ml)용액을 한꺼번에 가한다. 1시간 교반한후 물(40ml) 및 NaHCO3용액(10ml)을 가하고 혼합물을 ER(3×50ml)로 추출한다. 추출물을 버리고 수층을 KH2PO4용액으로 pH 6.5로 산성화시켜서 ER (3×75ml)로 추출한다. 합한 에테르성 추출물을 물(50ml), 영수(50ml)로 세척한 뒤 건조시킨다. 잔류물을 증발시킨후 4 : 1 ER-메탄올을 용출제로 사용하여 실리카상 크로마토그라피시켜서 표제 화합물을 기포(1.15g)로 수득한다.
분석치 : C27H35NO5S
실측치 : C 66.8 H 7.3 N 3.0
이론치 : C 66.8 H 7.3 N 2.9%
중간체 51
(엔도, 안티)-(±)-7-아지도-5-하이드록시비사이클로[2,2,1] 헵탄-2-온
(엑소, 엔도)-(±)-3-아세톡시-2-브로모비사이클로-[3,2,0]-헵탄-6-온(50g) 및 칼륨 3급-부톡사이드(27.25g)이 함유된 THF (1.51) 용액을-75℃에서 1시간 교반한다. 용액을 0°까지 가온시키고 나트륨 아지드(16.45g)의 수(600ml)용액을 가하고 20°에서 18시간 교반한다.
두층을 분리해서 유기층에 에테르를 가하고 물(2×250ml)로 세척한다. 합친 수층을ER (2×250ml)로 추출한다. 합친 유기층을 건조 증발시켜서 검(28.1g)을 얻는다. 검의 메탄올용액(255ml)을 K2CO3(18.37g)과 함께 실온에서 3.5시간 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 증발시켜서 고체를 얻고 이를 ER(150ml)에 용해시키고 물(150ml)로 세척한다. 수층을 ER(3×125ml)로 추출하고 합한 유기층을 건조증발시켜서 오일(24.5g)을 얻고 이를 실리카상에서 크로마토그라피시킨다. 2 : 1 ER-PE로 용출시켜 오일(18.7g)을 얻고 이를 ER로 처리하여 표제 화합물을 융점 72 내지 74°인 고체(14.6g)로 얻는다.
중간체 52
(3aα,4β,5α,6aα)-(±)-4-아지도-헥사하이드로-5-하이드록시-2H-사이클로펜탄(b)푸란-2-온
40% 과아세트산(64.35ml)을 중간체51(12.9g) 및 나트륨 아세테이트(31.2g)가 함유된 아세트산(155ml)및 물(15.5ml)의 냉각(0°)교반시킨 용액에 가하고 생성된 용액을 주위 온도에서 24시간 교반한다. 과량의 Na2SO3용액을 냉각 용액에 가하고 1시간 교반한다. 진공하에 증발시킨후 잔류물을 냉각시키면서 5N NaOH 용액(400ml)에 용해시키고 이 용액을 0.5시간 교반한다. 농염산(30ml)을 냉각하면서 가하고 용액을 CH2Cl2(600ml)로 18시간 계속해서 추출한다. 유기 추출물을 2N Na2CO3용액(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하여 건조시키고 증발시켜서 고체(3.5g)를 수득한다. 일부(1g)을 ER-PE(비점 60내지 80°)로 재결정화시켜 융점 73 내지 74°인 표제 화합물(816mg)을 수득한다.
중간체 53
(3aα,4β,5α,6aα)-(±)-4-아지도-헥사하이드로-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2H-사이클로펜타(b)푸란-2-온
디하이드로피란(6.1ml)을, p-톨루엔-설폰산(0.685g) 및 중간체52(6.63g)가 CH2Cl2(35ml)에 용해된 냉각된 (-20°)교반 용액에 가한다. -20°에서 2시간 후 혼합물을 8% NaHCO3용액(300ml)속에 붓는다. 유기층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(3×100ml)로 추출한다. 합한 추출물을 염수(200ml)로 세척하여 건조시키고 진공하에 증발시켜서 오일(13.23g)을 얻고 이를 실리키상 크로마토그라피로 정제한다. 2 : 1 ER-PE (비점 60내지 80°)로 용출시켜 표제화합물을 오일(5.39g)로 수득한다. IR(Neat) 2100, 1780cm-1
중간체 54
(3aα,4β,5α,6aα)-(±)-4-아미노-헥사하이드로-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2H-사이클로펜타(b)푸란-2-온
중간체 53(28.4g)이 함유된 에탄올 (175ml) 용액을 대기압하에 미리 환원시킨 10% 팔라듐 옥사이드/탄소(5.3g) 상에서 20°로 24시간 수소첨가시킨다. 혼합물을 여과(하이플로)하고 여액을 증발시켜 오일(24.1g)을 얻는다. IR(CHBr3) 3370, 3300, 1762cm-1
중간체 55
a) (3aα, 4α, 5β,6aα)-(±)-헥사하이드로-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-(3-티오모르폴리닐)-2H-사이클로펜타(b)푸란-2-온
중간체 54(6g), 무수 NaHCO3(5.2g), NaI(9.72g) 및 비스-(2-클로로에틸)-설파이드(5.15g)가 함유된 아세토니트릴(250ml)의 혼합물을 환류하에 18시간 가열시킨다. 용매를 진공하에서 제거시키고 잔류물의 수용액(200ml)을 EA(4×200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 염수(200ml)로 세척하여 건조시키고 증발시켜서 오일(10.2g)을 얻고 이를 실리카상에서 크로마토그라피로 정제한다. ER로 용출시킨뒤 3 : 97 메탄올-ER로 용출시켜서 고체(4.8g)를 수득한다. 일부를 ER-PE로 결정화하여 융점 83 내지 84°인 표제화합물을 수득한다.
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.
b) (3aα,4β,5α,6aα)-(±)-4-(헥사하이드로-1,4-옥사제펜-4-일)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-사이클로펜타(b)푸란-2-온
중간체 54로부터 제조. 융점 68.5 내지 72.5°85 : 15 ER-메탄올을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시켜 정제.
중간체 56
(안티, 엔도)-(±)-7-(1-피페리디닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 비사이클로[2,2,1]헵탄-2-온
피페리딘(64.1ml)을 0°에서 (엑소, 엔도)-(±)-2-브로모-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 비사이클로[3,2,0] 헵탄-6-온(75g)이 함유된 고순도 아세톤(250ml)용액에 적가한다. 혼합물을 암소에서 24시간 교반한 후 여과한다. 여액을 물(2×150ml)로 세척하고 수용액을 ER(3×200ml)로 추출한다. 합친 유기층을 건조시켜 여과하고 증발시켜서 표제 화합물을 오일(77.2g)로 수득한다. TLC 7 : 3 ER-PE Rf 0.18.
중간체 57
(엔도, 안티)-(＋)-5-하이드록시-7-(1-피페리디닐)비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-온, 염산염
에테르성 염화수소(20ml)를 0°에서 중간체56(77.2g)이 함유된 메탄올(300ml)의 용액에 적가한다. 실온에서 1.5시간 교반한 후 용매를 진공하에서 제거시키고 잔류물을 이소프로판올로 처리하여 표제 화합물을 융점 246 내지 248°인 고체(52g)로서 수득한다.
중간체 58
[1α(Z),2β,3α,5α-(±)-메틸-7-[5-[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
중간체 12a 및 41에 대해 설명된 방법에 따라 중간체 17C로부터 오일로서 제조한다. 9 : 1EA-메탄올을 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제. IR(CHBr3) 3520, 1725cm-1
중간체 59
a) (1α,2α,3β,4α,-(±)-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-3-(4-티오모르폴리닐)-사이클로펜탄올, S-디옥사이드
1N NaOH(60ml)를 함유하는 메탄올(80ml)에 용해된 중간체76(12.1g)용액을 실온에서 5시간 교반한다. 혼합물을 염수(650ml)에 붓고 CH2Cl2(5×150ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시켜 여과하고 농축시켜서 오일을 얻고 이를 용출제로 13 : 7 EA-PE(비점 60 내지 80°)를 사용한 뒤 EA를 사용하여 실리카상에 크로마토그라피시켜 표제화합물을 오일(8.38g)로 수득한다. IR(Neat) 3510(br), 1650cm-1.
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.
b) (1α,2α,3β,4α)-(±)-3-(헥사하이드로-1,4-옥사제핀-4-일)-2-(3-메톡시-2-프로페닐)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시] 사이클로펜탄올
중간체 7c로부터 제조. IR (CHBr3) 3500, 1655cm-1.
중간체 60
3-[(1,1'-비페닐)-4-일] 프로판올, 4-메틸벤젠설포네이트
중간체 23b(4.28g)기 함유된 피리딘(40ml)의 교반 용액을 0°에서 1시간에 걸쳐 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(7.71g)을 적가하여 처리한다. 물(20ml)을 가하면서 0°에서 7시간동안 계속 교반하고 혼합물을 2N H2SO4(250ml)와 ER (250ml) 사이에 분배시키고 층을 분리해서 유기층을 2NH2SO4(2×250ml)로 세척한다. 유기층을 2N NaOH(3×100ml), 물(2×100ml)로 세척한 뒤 건조시킨다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 융점 86 내지 87°인 고체(4.95g)로 수득한다.
중간체 61
(3aα,4α,5β,6α)-(±)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-(4-티오모르폴리닐)-2H-사이클로펜타(b)푸란-2-온, S-디옥사이드, 염산염
(엔도, 안티)-(±)-6-(페닐메톡시)-8-(4-티오모르폴리닐)-2-옥사비사이클로 [3.2.1] 옥탄-3-온, S-디옥사이드(10g)이 함유된 에탄올 (60ml) 및 농염산(40ml)을 함유하는 물(40ml) 용액을 에탄올(40ml)중 미리 환원시킨 10% 팔라듐 옥사이드/탄소(5g, 50% 수중 분산액)상에서 수소 첨가시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 증발시켜서 표제 화합물을 융점 230°이상(분해)인 고체(8.55g)로 수득한다(물-에탄올르부터).
중간체 62
(3aα,4α,5β,6aα)-(±)-헥사하이드로-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(4-티오모르폴리닐)-2H-사이클로펜타(b)푸란-2-온, S-디옥사이드
디하이드로피란(3.1ml)을 중간체 61의 유리염기(1.56g) 및 p-톨루엔 설폰산 일수화물(1.17g)이 함유된 무수 DMF(30ml)의 교반 용액에 -10°에서 가한다. 혼합물이 주위온도가 되게하고 19시간 교반을 계속한 후 포화 NaHCO3수용액(50ml)에 붓고 EA(4×100ml)로 추출하여 물로 세척하고 건조, 여과해서 농축시킨다. 잔류물은 용출제로 19 : 1 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피시켜서 표제화합물을 점성오일(1.89g)로서 얻는다. IR(CHBr3) 1762cm-1.
중간체 63
(3aα,4α,5β,6aα)-(±)-헥사하이드로-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-(4-티오모르폴리닐)-2H-사이클로펜타(b)푸란-2-을, S-디옥사이드
중간체62(1g)이 함유된 CH2Cl2(25ml) 용액을 무수 질소하-70°에서 교반하면서 DIBAL (1M 헥산용액 8.7ml)를 가한다. -70°에서 1.5 시간 후 메탄올(25ml)을 조심스럽게 가한 후 혼합물을 주위온도까지 상승시키고 18시간 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 "하이플로"를 통해 여과하고 여액을 증발시켜서 표제화합물을 오일(0.95g)로서 얻는다.
분석치 : C16H27NO6S
실측치 : C53.2 H7.6 N3.5
이론치 : C53.2 H7.5 N3.9%
중간체 64
4-페닐-2-티오펜에탄올
4-페닐-2-티오펜카복스알데히드(4.32g)가 함유된 무수에탄올(85ml)의 교반 현탄액을 빙욕중에서 냉각시키고 NaBH4(1.06g)로 처리한다. 20분후 혼합물을 주위온도에 도달시키고 계속해서 6시간 동안 교반한다. 포화수성 NH4Cl (30ml)을 심하게 교반한 혼합물에 조심스럽게 가하고 생성된 현탁액을 ER(2×200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조(Na2SO4/K2CO3)시키고 여과 증발시켜서 표제 화합물(4.2g)을 융점 112 내지 113°인 결정으로 수득한다.
중간체 65
2-(브로모메틸)-4-페닐티오펜
중간체 64(3.86g)이 함유된 무수 CH2Cl2(60ml)의 냉각 교반된 현탁액을 PBr3(1.27ml)이 함유된 무수 CH2Cl2(20ml) 용액으로 적가 처리하고 30분간 연속 교반한다. 혼합물을 8% 수성 NaHCO3(100ml)로 처리하여 20분간 교반한 후 ER(1×150ml, 1×50ml)로 추출하고 추출물을 건조(MgSO4)시키고 여과, 증발시켜서 표제 화합물(5.01g)을 융점 87 내지 88.5°인 고체로서 수득한다.
중간체 66
[4'-메틸-(1,1-비페닐)-4-일]메탄올
4-메틸-(1,1'-비페닐)-4-카복실산, 메틸에스테르(1.43g)이 함유된 ER(2ml) 및 THF(25ml)를 5분에 걸쳐 LiAlH4(420mg)이 함유된 ER (25ml)에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한뒤 얼음중에서 냉각시킨다. 수성 NaOH(1M, 2.1ml)를 가하고 교반(15분)후 과량의 무수 Na2SO4를 가한다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜서 고체를 얻는다. 사이클로헥산-메탄올로 결정화하여 융점 128 내지 131°인 표제 화합물(1.04g)을 얻는다.
중간체 67
4-브로모메틸-4'-메틸(1,1'-비페닐)
중간체66(0.917g)이 함유된 무수 CH2Cl2(14ml)의 냉각된(0°) 용액에 PBr3(0.29ml)를 가한다. 0°에서 1시간 교반후 8% NaHCO3용액(30ml)을 가하고 층을 분리시킨다. 수층을 CH2Cl2(2×30ml)로 추출하여 건조시키고 증발시켜서 고체(0.99g)를 얻는다. PE(비점 60 내지 80°)로부터 결정화시켜 융점 100 내지 102°인 표제화합물(0.91g)을 수득한다.
중간체 68
4-브로모메틸-4'-클로로-1,1'-비페닐
4'-클로로(1,1'-비페닐)-4-메탄올(5.8g)을 중간체 67의 제조방법에 의해 융점 64 내지 66°인 표제 화합물(6.8g)로 전환시킨다.
중간체 69
(±)-7-안티 (4-모르폴리닐)-5-엔도-[테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]비사이클로[2.2.1] 헵탄-2-온
모르폴린(76ml)을 0°에서 15분에 걸쳐 2-엑소-브로모-3-엔도 [(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]비사이클로[3.2.0] 헵탄-6-온 (100.8g)이 함유된 아세톤(500ml) 용액에 적가한다. 5°에서 2시간 후 혼합물을 20°에서 18서간 교반한 뒤 여과한다. 여과액을 증발시켜 오일을 얻고 이를 ER (350ml)에 용해시켜 여과하고 물(2×100ml)로 세척한다. 에테르성 용액을 건조시켜 여과하고 증발시켜서 표제화합물을 고체로 얻는다. PE로부터 정제하여 융점 86 내지 88°인 물질(85.5g)을 얻는다.
중간체 70
(±)-5-엔도-하이드록시-7-안티-(4-모르폴리닐) 비사이클로[2.2.1] 헵탄-2-온, 염산염
중간체 69(96.4g)가 함유된 메탄올(600ml)의 교반용액에 HCl의 에테르성 용액을 가하고 혼합물을 20°에서 2.5시간 교반한다로(pH 1.5 내지 2). 여과한 후 여액을 증발시켜 오일을 얻고 이를 EA(2×200ml)로 처리하여 고화시킨다. 착색불순물을 비등하는 이소프로판올로 추출하여 제거시켜서 표제 화합물을 융점 181 내지 182°인 고체(70.6g)로 수득한다.
중간체 71
(±)-5-엔도-(4-브로모페닐메톡시)-7-안티-(4-모르폴리닐)비사이클로[2.2.1] 헵탄-2-온
NaOH 수용액(10N, 200ml)을 중간체 70의 유리염기(21.1g) 벤질트리에틸 암모늄클로라이드(4g) 및 4-브로모벤질 브로마이드(27.5g)가 함유된 CH2Cl2(400ml)의 용액에 가하고 혼합물을 4시간동안 강하게 교반한다. 4-브로모벤질브로마이드(9g)을 더 가하고 68시간동안 교반한다. 물(200ml)을 가해서 층울 분리시킨다. 수층을 EA (2×75ml)로 추출하여 수세 건조시키고 증발시켜서 오일(48g)을 얻고 이를 방치하여 고화시킨다. 과량의 알킬화제를 PE(비전 60 내지 80°)로 처리하여 제거시킨 후 EA-PE(비점 60 내지 80°)로 결정화시켜 표제화합물(34.1g)을 융점 130 내지 131°인 고체로 수득한다.
중간체 72
(±)-6-엔도-(4-브로모페닐메톡시)-8-안티-(4-모르폴리닐)-2-옥사비사이클로(3.2.1] 옥탄-3-온
중간체71(13.2g)이 함유된 아세트산(110ml) 및 CH3COONa 3H2O(23.7g)을 함유하는 물(55ml)을 냉각(약 5 내지 10°)시키고 과아세트산(6.1M, 28.5ml)을 적가하면서 교반한다. 생성된 용액을 20°에서 48시간 교반하며 혼합물의 온도를 10 내지 15°로 유지시키면서 10% Na2SO3용액 (200ml)을 가한다. 1.5시간 후 용매를 진공하에, 35°에서 제거시키고 잔류물을 물(150ml)에 용해시키고 Na2CO3용액으로 pH 9로 염기성화시킨다. EA (3×200ml)로 추출한 후 건조시키고 증발시켜서 고체를 얻고 EA로 결정화시켜 표제화합물(5.49g)을 수득한다. 융점 154 내지 156°.
중간체 73
4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-페닐티오펜
5-브로모-3-티오펜 카복스알데하이드(32.5g)가 함유된 벤젠(500ml) 용액을 p-톨루엔-설폰산 일수화물(0.323g) 및 에틸렌 글리콜(21.1g)로 처리하고 혼합물을 딘 앤드 스타크(Dean and Stark) 장치중에서 이론양의 물이 제거될 때까지 환류하에 가열시킨다. 냉각후 혼합물을 물로 세척한 뒤 염수로 세척하여 건조시키고 여과하여 농축시키고 잔류물을 증류(0.4mm에서 비점 96 내지 100°)시켜서 표제 화합물을 오일(24g)로서 얻는다.
분석치 : C7H7BrO2S
실측치 : C35.8 H3.0
이론치 : C35.7 H3.0%
중간체 74
5-페닐-3-티오펜카복스알데히드
페닐마그네슘 클로라이드가 함유된 THF 용액(82.94ml, 2.39M)을 질소하 ZnBr2(44.6g)가 함유된 무수 THF(350ml)의 교반 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. DIBAL (9.91ml, 1M)의 헥산 용액을 질소하에 트리페닐 포스핀(10.39g) 및 니켈 아세토아세토네이트(2.55g)가 함유된 무수 THF(160ml)의 교반된 혼합물에 적가한다. 중간체 73(23.3g)이 함유된 무수 THF(150ml) 용액을 10분후에 가한다. 유기아연 시약을 함유하는 용액을 적가하고 혼합물을 1시간 교반한다.
2N 염산(400ml)을 0°에서 가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한다. 두층을 분리하고 수층을 ER(2×400ml)로 추출해서 NaHCO3용액 및 염수로 세척한 후 건조시킨다. 진공하에 용매를 제거시켜 고체(32.8g)을 얻고 이를 용출제로 9 : 1 PE(비점 60 내지 80°)-EA 를 사용하여 크로마토그라피시켜서 융점 64 내지 65°인 표제화합물(13.35g)을 수득한다(PE (비점 60 내지 80°)로부터).
중간체 75
5-페닐-3-티오펜메탄올
중간체 74(12g)가 함유된 메탄올(120ml)의 교반용액을 실온에서 15분간 NaBH4(1.82g)로 처리한다. 혼합물을 0°까지 냉각시키고 NH4Cl 용액(200ml)으로 처리한 후 물(200ml) 및 ER(400ml)로 처리한다. ER추출물을 분리하고 수층을 ER(400ml)로 더 추출해서 염수로 세척, 건조시켜 여과하고 증발시켜서 표제화합물을 융점 92 내지 93°인 고체(11.5g)로서 수득한다.
중간체 76
4-(브로모메틸)-2-페닐티오펜
중간체 75를 중간체 65의 제조방법에 의해 표제화합물로 전환시킨다.
TLC(ER) Rf0.58.
중간체 77
[1α(Z/E),2β,3α,5α]-(±)-7-[5-[5-[[1,1'-비페닐)-4-일]메톡시-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-브로모-4-헵테노산
칼륨 3급-부톡사이드(6.06g)가 함유된 무수 THF(140ml)의 교반 용액에 -70°에서 (4-카브에톡시프로필)-트리페닐포스포늄 브로마이드(22.16g)을 가한다. -70°에서 0.5시간후 브롬의 CH2Cl2용액(25% V/V, 6.7ml)을 적가한후 0.9시간 교반한다. 중간체 6(4.09g)이 함유된 THF(30ml) 용액을 가하고 0.5시간후 혼합물의 온도를 1시간에 걸쳐 0°까지 상승시킨다. 2N NaOH(60ml) 및 메탄올(60ml)을 가하고 20°에서 4시간 교반을 계속한다. 진공하에서 증발시킨후 잔사를 물(200ml)에 용해시키고 2N NaOH로 pH 12로 조정한다. 비산성물질을 EA(1×100ml, 2×50ml)로 추출하여 제거시키고, 수층을 2N 염산으로 pH6으로 재조정한다. EA(4×60ml)로 추출하여 건조시키고 농축시켜서 표제화합물을 기포(5.23g)로 얻는다.
IR(CHBr3) 3500, 1725, 1710cm-1.
중간체 78
(1α,2β,3α,5α)-(±)-7-[5-[(1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-3-하이드록시-2-(4-모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵티노산, 염산염
중간체 77(2g)이 함유된 THF(15ml)의 교반용액에 0°에서 칼륨 3급-부톡사이드(2.4g)가 함유된 DMSO(15ml)를 가한다. 혼합물을 0°에서 0.5시간, 20°에서 1.5시간 교반한 후 물(200ml)을 가하고 혼합물을 EA(1×50ml)로 추출한다. 수용액을 2N 염산으로 pH 6으로 조정하고 EA(8×60ml)로 추출한다. 합한 추출물을 물(3×60ml)로 세척하여 건조시키고 증발시켜서 오일을 얻고, 이를 4 : 1 EA-메탄올을 용출제로 사용하여 실리카(130g)상 크로마토그라피시켜 정제하여 기포(0.65g)를 수득한다. 시료를 에테르성 염화수소로 처리하여 표제화합물을 수득하고 EA로 결정화하여 융점 162 내지 163.5°인 물질을 얻는다.
중간체 79
[1α,2β,5α]-(±)-[5-[[1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소-사이클로펜틸]-4-헵티노산
중간체 78의 유리염기로부터 실시예 3a에 기술된 방법에 따라 제조한다. 용출제로 ER 내지 98 : 2 ER-메탄올을 사용하여 크로마토그라피시켜 정제한다. ER-PE(비점 60 내지 80°)로 결정화하여 융점 90 내지 93°의 물질을 수득한다.
중간체 80
(엔도,안티)-(±)-5-데실옥시-7-(4-모르폴리닐)비사이클로 [2. 2. 1] 헵탄-2-온
수소화나트륨(46% 유중 분산액, 0.522g)을 10분에 걸쳐 중간체 1(1.06g) 및 데실 토실레이트(2.34g)이 함유된 무수 DMF(10ml) 교반용액에 질소하에 실온에서 조금씩 가한다. 혼합물을 5시간 교반하여 물(50ml)에 붓고 ER(50ml, 2×25ml)로 추출한다. 합한 추출물을 물(25ml)로 세척하여 건조시키고 농축시켜 고체를 수득한다. PE로 결정화시켜 융점 64 내지 65°인 표제화합물(0.59g)을 수득한다.
[실시예 1]
a) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[(1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
방 법 1
중간체 12a) (920mg) 및 트리에틸아민(2.14ml)이 교반 함유된 냉(-11°) CH2Cl2(10ml) 및 DMSO(10ml)의 용액에 피리딘-삼산화황 복합물(915mg)이 함유된 DMSO(10ml)를 가한다. 25℃에서 3시간 교반을 계속한후 (10ml)을 가하고 CH2Cl2를 증발시킨다. 생성된 현탁액에 시트르산(1.07g)의 수용액(10ml)을 가한다. 혼합물을 EA로 추출하고 합한 추출물을 건조 농축시킨다. 잔류오일을 용출제로 ER을 사용하여 실리카상에 크로마토그라피시켜서 표제화합물을 오일로 수득하고 이를 서서히 결정화시킨다(0.37g). 시료를 0°에서 ER-이소펜탄으로 재결정화하여 융점 77.5 내지 80°인 물질을 수득한다.
IR(Nujol) 3350-2400(br), 1735, 1705cm-1; 5˚이상에서 재결정화하면 융점 98 내지 100.5˚인 다른 다형체를 수득한다.
IR(Nujol) 3400-2300(br), 1735, 1702, 1250, 1005cm-1
분석치 : C29H35NO5
실측치 : C 72.9, H 7.4, N 2.9
이론치 : C 72.9, H 7.4, N 2.9%
방 법 2
죤즈 시약(0.54ml, 2.67M)을 중간체 26(0.25g) 및 "하이플로"(1g)가 함유된 아세톤(10ml)의 혼합물에 가하고 1시간 교반한다. 이소프로판올(1ml)을 가하고 혼합물을 여과하고 여액을 pH 5 완충액(2×10ml)으로 세척한다. 건조 증발시킨후 잔류물을 용출제로 ER을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피시켜 정제하여 화합물(0.024g)을 수득한다.
방 법 3
방법 2에 기술된 방법에 따라 중간체 33a)로부터 제조,
방 법 4
방법 2에 기술된 방법에 따라 중간체 34로부터 제조.
방 법 5
트리에틸아민(0.2ml)을 함유하는 EA(5ml)중 납(70mg)으로 중독시킨 5% Pd/CaCO3의 현탁액을 21°대기압에서 0.5시간 수소첨가시킨다. 중간체 79(36ml)가 함유된 EA(4ml) 용액을 가하고 2시간 수소첨가시킨다. 혼합물을 여과하여 ER(20ml)로 희석하고 pH 6 인산염 완충용액(30ml)으로 세척한다. 건조된 에테르성 용액을 증발시켜서 고체(35mg)를 얻고 ER-PE(비점 60 내지 80°)로 결정화하여 융점 95 내지 98°인 표제화합물(23mg)을 수득한다.
다음 화합물을 방법 1에 기술된 방법으로 제조한다.
b) [1α(Z), 2β, 5α]-(±)-8-[5-[(1,1'-비페닐)-4-일]-메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-5-옥테노산
중간체 13으로부터 제조, 융점 118 내지 120°
분석치 : C30H37NO5
실측치 : C 73.6, H 7.7, N 2.9
이론치 : C 73.3, H 7.6, N 2.9%
c) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[2-(4-모르폴리닐)-5-(2-나프탈레닐메톡시)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12b로부터 제조.
ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피하여 정제.
IR(CHBr3) 3600-2300(br), 1735, 1702cm-1
분석치 : C27H35NO5
실측치 : C 71.1, H 7.5, N 3.2
이론치 : C 71.8, H 7.4, N 3.1%
d) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[4-(1,1-디메틸에틸)-페닐메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12d로부터 제조.
용출제로 ER을 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3) 3500, 1738, 1705cm-1
TLC 95 : 5 ER-메탄올 Rf0.53.
e) [1α(Z),2β,5α)-(±)-7-[5-[4-메틸티오(페닐-메톡시)]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산, 피폐라진(2 : 1) 함유화합물
중간체 12j로부터 제조.
산을 용출제로 ER을 사용하여 크로마토그라피시켜 정제.
표제 화합물(106mg)을 산(168mg) 및 피페라진(25mg)이 함유된 ER(5ml)의 용액으로 결정화시켜 융점 75 내지 76.5°인 물질을 얻는다.
IR(CHBr3) 1735, 1590cm-1
f) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-3-옥소-2-(4-티오모르폴리닐) 사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12p로부터 제조.
7 : 3 ER-이소펜탄을 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3) 3500, 1740, 1705cm-1.
TLC ER Rf0.45
g) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-3-일] 메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12y로부터 제조.
4 : 1 EA-PE(비점 60 내지 80°)를 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3) 3500, 1740, 1710cm-1.
TLC 4 : 1 EA-PE(비점 60 내지 80°) Rf0.44.
[실시예 2]
[1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노에이트
옥살일 클로라이드(0.144ml)가 교반 함유된 무수 CH2Cl2(20ml)의 냉(-60°) 용액에 DMSO(0.133ml)를 가한다. 용액을 15분 교반하면서 중간체 14(0.37g)가 함유된 무수 CH2Cl2(20ml) 용액을 가한다. 2시간 교반한후 트리에틸아민(1.4ml)이 함유된 무수 CH2Cl2(5ml)를 가한 후 온도를 0.75시간에 걸쳐 주위온도까지 상승시킨다.
다음 ER을 가하고 혼합물을 8% NaHCO3용액으로 세척한다. 유기층을 분리하여 건조, 농축시키고 잔류물을 실리카상에서 크로마토그라피시킨다. 3 : 1 ER-이소펜탄으로 용출시켜서 표제화합물을 오일(0.23g)로서 얻는다.
IR(CHBr3) 1730cm-1
분석치 : C30H37NO5
실측치 : C 73.1, H 7.0, N 2.8
이론치 : C 73.3, H 7.6, N 2.9%
[실시예 3]
a) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[4-메톡시(페닐메톡시)]-2-(4-모르폴리닐(-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산, 클로로포름(3 : 1) 함유 화합물
중간체 12c) (0.18g)이 함유된 아세톤(10ml) 용액에 -5°에서 "하이플로" (0.7g)을 가한후 죤즈 시약 (2.67M, 0.36ml)을 가한다. 온도를 45분동안 5°까지 상승시키고 이때 이소프로판올(1ml)올 을가한다. 5분후 혼합물을 여과하고 고체를 ER로 충분히 세척한다. 합한 유기층을 pH 6.5인 인산염 완충액(2×20ml)으로 세척하고 건조시켜 농축시킨다. 98 : 2 CHCl3-메탄올을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시켜서 표제화합물을 오일(0.06g)로 얻는다.
IR(CHBr3) 3500, 1740, 1710cm-1
TLC 98 : 2 CHCl3-메탄올 Rf0.4
다음 화합물을 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
b) [1α(Z), 2β, 5α]-(±)-7-[5-[[4'-클로로(1,1'-비페닐)-4-일] 메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12h로부터 제조.
99 : 1 CHCl3-메찬올을 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3) 3490, 1740, 1705cm-1
분석치 : C29H34Cl NO5
실측치 : C 67.7, H 6.6, N 2.8
이론치 : C 68.0, H 6.7, N 2.8%
c) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[2-(4-모르폴리닐)-3-옥소-5-(2-프로페닐옥시)사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12i 로부터 제조, 4 : 1 ER-PE(비점 60 내지 80°)를 용출제로 사용하여 크로마토그라피하여 정제한다.
IR(CHBr3) 3500, 1735, 1705cm-1
TLC 4 : 1 ER-PE(비점 60 내지 80°) Rf0.28.
d) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[2-(4-모르폴리닐)-3-옥소-5-[[4-티엔-2-일) 페닐 메톡시] 사이클로펜틸]-4-헵테노산, 피페라진(2 : 1) 함유화합물
중간체 12k로부터 제조. 산은 1 : 99 메탄올-CHCl3를 용출제로 사용하여 크로마토그라피하여 정제한다. 표제화합물(140mg)을 산(200mg) 및 피페라진(100mg)이 함유된 ER 용액으로 침전시킨다. EA로 결정화화면 융점 115°(분해)인 물질을 수득한다.
IR(CHBr3) 1740cm-1TLC ER Rf 0.7.
e) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[2-(4-모르폴리닐)-3-옥소-5-[[(1,1' : 4',1"-테르페닐)-4-일]메톡시]사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12l로부터 제조. 융점 105°(분해). 처음에 용출제로서 에테르를 사용하여 크로마토그라피한후 0°에서 ER-이소펜탄으로부터 결정화한다.
TLC 9 : 1 ER-메탄올 Rf 0.23.
f) [1α(E),2β,5α]-(±)-7-[5-[[4'-메틸(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소-사이클로펜틸]-4-헵테노산
융점 80 내지 85°. 중간체 25a로부터 제조. 처음 ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨후 -20°에서 ER-이소펜탄으로 결정화시켜 정제한다.
분석치 : C30H37NO5
실측치 : C 73.1, H 7.7, N 2.8
이론치 : C 73.3, H 7.6, N 2.9%
g) [1α(E),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
융점 103 내지 105°. 중간체 25b로부터 제조. 처음 ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨 후 -20°에서 ER으로부터 재결정화하여 정제한다.
분석치 : C29H35NO5
실측치 : C 72.8, H 7.7, N 3.0
이론치 : C 72.9, H 7.4, N 2.9%
h) [1α(Z),2β,5α]-(±)-9-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-6-논에노산
융점 83 내지 84°. 중간체 12m로부터 제조. 처음 ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨후 ER-이소펜탄으로 재결정화시켜 정제한다.
분석치 : C31H39NO5
실측치 : C 73.3, H 7.7, N 2.8
이론치 : C 73.6, H 7.8, N 2.8%
i) [1α(Z),2β,5α(E)]-(±)-7-[2-(4-모르폴리닐)-3-옥소-5-[(3-페닐)-2-프로페닐)옥시사이클펜틸]-4-헵테노산
융점 74.5 내지 76°. 중간체 120로부터 제조. ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨후 정제한다.
분석치 : C25H33NO5
실측치 : C 70.3, H 7.9, N 3.3
이론치 : C 70.2, H 7.8, N 3.3%
j) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[4'-메틸(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-옥소-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산, S-디옥사이드
중간체 12r로부터 제조. 98 : 2 ER-메탄올을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨후 정제한다.
IR(CHBr3) 3500, 1740, 1710cm-1.
분석치 : C30H37NO6S
실측치 : C 66.5 H 7.1, N 2.2
이론치 : C 66.8, H 6.9, N 2.6%
k) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[3-옥소-5-[4-(페닐메틸)-페닐메톡시]-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산, S-디옥사이드
융점 126.5 내지 128°(분해). 중간체 12s로부터 제조. ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨후 정제한다.
TLC 15 : 5 ER-메탄올 Rf 0.46
l) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-옥소-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산, S-디옥사이드
중간체 12t로부터 제조. 98 : 2 ER-메탄올을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨후 정제한다.
IR(CHBr3) 3480, 1743, 1710cm-1.
분석치 : C29H35NO6S
실측치 : C 66.0 H 6.7, N 2.6
이론치 : C 66.3, H 6.7, N 2.7%
m) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(헥사하이드로-1,4-옥사제핀-4-일)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12u로부터 제조. ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨후 정제한다.
IR(Neat) 3500-2500(br), 1740, 1710cm-1.
TLS ER Rf 0.47
n) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[3-[(1,1'-비페닐)-4-일]프로폭시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12w로부터 제조. ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨후 정제한다.
IR(Neat) 3700-2200(br), 1740, 1712cm-1.
TLS ER Rf 0.25
o) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[3'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12x로부터 제조. ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피시킨후 정제한다.
IR(CHBr3) 3500, 1740, 1710cm-1
TLS ER Rf 0.2
p) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-데실옥시-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12z로부터 제조. 4 : 1 ER-PE를 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제.
IR(CHBr3) 3500, 1740, 1710cm-1
TLC(SiO2) 54 : 1 ER-PE Rf 0.21
[실시예 4]
a) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-(4-사이클로헥실페닐메톡시)-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
옥살일 클로라이드(0.612ml)가 함유된 무수 톨루엔(5ml)의 교반용액을 질소하 -60° 에서 무수 DMSO(0.5ml)가 함유된 무수 톨루엔(5ml) 용액으로 점적처리하고 혼합물을 10분간 교반한다. 동시에 클로로트리메틸실란(0.24ml)을 질소하 중간체 12e(0.84g) 및 트리에틸아민(0.264ml)이 함유된 무수 톨루엔(10ml)용액에 적가한다. 이 혼합물을 5분간 진탕시킨후 상기 반응혼합물에 적가한다. 생성된 용액을 -60°에서 15분간 교반한후 트리에틸아민(2.8ml)로 냉각시킨다. 혼합물을 0°까지 가온시켜 수성 KH2PO4(200ml, 물중 3.5g)에 붓고 EA(4×50ml)로 추출한다. 합친 유기추출물을 pH 6.5 인산염 완충액(2×20ml)으로 세척하여 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 3 : 1 ER-PE를 용출제로 사용하여 실리카상 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 검상물질(56mg)로 수득한다.
IR(CHBr3) 3500, 1740, 1710cm-1
TLC 80 : 1 ER-아세트산 Rf 0.39
다음 화합물도 유사한 방법으로 제조된다.
b) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[2-(4-모르폴리닐)-3-옥소-5-(펜틸옥시)사이클로펜틸]-4-헵테노산, 피페라진(2 : 1) 함유 화합물
중간체 12f로부터 제조. 산은 ER을 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제. 표제화합물(212mg)은 산(271mg) 및 피페라진(45mg)이 함유된 ER(10ml) 용액으로부터 결정화하여 융점 99 내지 102.5°(분해)인 물질을 얻는다.
분석치 : C23H40N2O5
실측치 : C 64.9 H 9.5 N 6.8
이론치 : C 65.1 H 9.5 N 6.6%
c) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[2-(4-모르폴리닐)-3-옥소-5-[4-(페닐메틸)페닐메톡시]사이클로펜틸]-4-헵타노산, 피페라진(2 : 1) 함유 화합물.
중간체 12g로부터 제조. 융점 107 내지 108°.
분석치 : C32H42N2O5
실측치 : C 71.6 H 7.9 N 5.2
이론치 : C 71.9 H 7.9 N 5.2%
d) [1α(Z)),2β,5α]-(±)-7-[2-(4-모르폴리닐)-3-옥소-5-[(4-페닐티엔-2-일)메톡시]사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 12n으로부터 제조. 융점 : 86 내지 88°.
분석치 : C27H33NO5S
실측치 : C 66.8 H 6.8 N 2.8
이론치 : C 67.1 H 6.9 N 2.9%
e) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-옥소-2-(1-피페리디닐)-사이클로펜틸]-4-헵테노산, 피페라진(2 : 1) 함유 화합물
중간체 33b로부터 제조. 융점 : 91 내지 94°(분해).
IR(CHBr3) 1738cm-1
f) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-옥소-2-(4-티오모르폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산, S-디옥사이드
중간체 12g로부터 제조. 98 : 2 ER-메탄올을 용출제로 사용하여 크로마토그라피로 정제.
TLC 96 : 5 ER-메탄올 Rf 0.46
IR(CHBr3) 3480, 1740, 1710cm-1
g) [1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-3-옥소-2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산, 피페라진(2 : 1) 함유 화합물
중간체 12v로부터 제조 .융점 : 68 내지 76°(분해).
IR(CHBr3) 1740cm-1
[실시예 5]
[1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[4'-메틸(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥시사이클로펜틸]-4-헵테노산
중간체 18(928mg)이 함유된 아세톤(30ml) 용액을 -5°내지 -3°에서 40분간 존즈시약(2.67M, 1.5ml)과 함께 교반한다. 이소프로판올(1.5ml)을 가하고 5분 교반후 혼합물을 pH 6의 인산염 완충액(100ml)에 붓고 ER(3×50ml)로 추출한다. 합한 추출물을 증발시키고 잔류물을 ER 속에 용해시켜 건조시키고 이 에테르성 용액을 증발시켜서 기포상 물질(840mg)을 얻고 ER을 용출제로 하여 산세척된 실리카겔(85g)상에서 크로마토그라피로 정제한다. 0°에서 ER-이소펜탄으로부터 결정화하여 융점이 98 내지 102°인 표제화합물(0.26g)을 얻는다.
IR(CHBr3) 3500, 1740, 1710cm-1
분석치 : C30H37NO5
실측치 : C 72.9 H 7.6 N 2.9
이론치 : C 73.3 H 7.6 N 2.9%
[실시예 6]
[1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[4'-메톡시(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산, 피페라진(2 : 1) 함유 화합물
죤즈시약(0.883ml, 2.7M)을 -10°에서 중간체 21(600mg)의 아세톤(25ml) 용액에 가하고 10°에서 45분간 교반한다. 혼합물을 2N 수성 Na2CO3(25ml)의 적가로 중화시키고 Na2HPO4/KH2PO4완충용액(pH 6)에 붓는다. 혼합물을 CH2Cl2(3×50ml)로 추출하고 합한 추출물을 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물은 1 : 1 내지 3 : 1 ER-PE(비점 60 내지 80°)를 용출제로 사용하여 산세척된 실리카상에서 크로마토그라피시켜서 오일을 얻고 이를 ER에 용해시키고 ER중 과량의 피페라진으로 처리하여 표제화합물을 융점 116 내지 117°(분해)인 고체(0.12g)로서 얻는다.
분석치 : C32H42N2O6
실측치 : C 69.7 H 7.6 N 5.2
이론치 : C 69.8 H 7.7 N 5.1%
[실시예 7]
[1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산, 피페라진(2 : 1) 함유 화합물, 1/2 수화물
실시예 1a 화합물(0.37g)이 함유된 무수 ER(20ml) 용액에 피페라진(0.037g)이 함유된 무수ER(4ml)을 가한다. ER을 경사하여 버리고 잔류물을 CH2Cl2-이소펜탄으로부터 결정화하여 융점이 113내지 114°인 표제화합물(0.2g)을 얻는다.
분석치 : C31H40N2O5·1/4 H2O
실측치 : C 70.9 H 7.7 N 5.4
이론치 : C 70.9 H 7.7 N 5.4%
[실시예 8]
[1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산, 칼슘(2+)(2 : 1), 일수화물
수성 0.2N NaOH(2ml)를 실온에서 pH가 7.8에 도달할 때까지 실시예 1a 화합물(0.25g)이 함유된 수성아세톤((1 : 1), 10ml) 용액에 교반하며 적가한다. 7.2% w/v CaCl2(1ml)를 가한후 물(10ml)을 가하고 2시간 교반한다. 고체를 여과해내서 물(5ml)로 세척한후 ER(10ml)로 세척하고 건조시켜서(35°/0.05mm Hg/7시간) 융점이 132 내지 134°인 표제화합물(0.163g)을 얻는다.
분석치 : C58H68N2O10Ca·H2O
실측치 : C 69.1 H 6.8 N 2.6 Ca 3.9
이론치 : C 68.9 H 7.0 N 2.8 Ca 4.0%
[실시예 9]
[1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산, 칼슘(2+)(2 : 1), 삼수화물
칼슘 아세테이트 수용액(12ml 중 0.17g 함유)을 교반하며 실시예 1a)(0.6g) 및 NaHCO3(0.106g)이 함유된 수성에탄올(1 : 1, 24ml) 용액에 적가한다. 혼합물을 30분간 교반하고 고체를 여과해내고 물(10ml)로 세척한후 ER(5ml)로 세척하여 건조시켜서(45°/200mmHg/4시간) 융점이 135°(분해)인 표제화합물(0.56g)을 얻는다.
분석치 : C58H68N2O10Ca·3H2O
실측치 : C 66.2 H 6.9 N 2.6 Ca 3.6
이론치 : C 66.5 H 6.9 N 2.7 Ca 3.8%
[실시예 10]
[1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산, N,N-디메틸피페라진(2 : 1) 함유화합물
실시예 1a)(0.35g)이 함유된 ER(25ml) 용액을 N,N-디메틸피페라진(0.084g)이 함유된 ER(5ml) 용액을 처리하고 혼합물을 냉소에 방치시킨다. 표제화합물을 여과해내고 건조시킨다(0.33g).
융 점 : 106 내지 108°
분석치 : C32H42N2O5
실측치 : C 71.9 H 7.9 N 5.1
이론치 : C 71.9 H 7.9 N 5.2%
[실시예 11]
a) [1R-[1α(Z),2β,5α]]-(-)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
죤즈시약(1.83ml, 2.67M)을 5°에서 "하이플로"(4.8g) 및 중간체 47a)의 유리염기(1.2g)을 함유하는 아세톤(40ml)의 교반된 혼합물에 가하고 40분간 교반한다. 이소프로판올(1.8ml)을 적가하고 10분후 하이플로를 여과로 제거시키고 아세톤(30ml) 및 pH 5 완충액(50ml, KH2PO4및 NO2HPO4를 물에 용해시킴)으로 세척한다. 합한 여액을 10 내지 15°에서 진공하에 증발시켜서 대부분의 아세톤을 제거한다. 잔류물을 pH 5 완충액(25ml)으로 희석하고 ER(4×50ml)로 추출한다. 합한 추출물을 pH 5 완충액(20ml) 및 염수(20ml)로 세척한후 건조시키고 증발시켜서 오일을 얻는다. 오일은 ER을 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라프시켜서 고체(0.58g)을 얻고 2 : 1 ER-이소펜탄(15ml)으로부터 재결정화시켜서 융점이 86 내지 88°인 표제화합물(0.484g)을 얻는다.
Figure kpo00022
=-13.66°(CHCl3)
분석치 : C29H35NO5
실측치 : C 72.5 H 7.5 N 2.7
이론치 : C 72.9 H 7.4 N 2.9%
다음 화합물들은 1R 화합물 제조와 유사한 방법으로 중간체 35를 출발물질로 하여 제조된다.
b) [1S-[1α(Z),2β,5α]]-(±)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산
융 점 : 81 내지 84°
분석치 : C29H35NO5
실측치 : C 72.8 H 7.3 N 2.7
이론치 : C 72.9 H 7.4 N 2.9%
[실시예 12]
[1α(Z),2β,5α]-(±)-7-[2-(4-모르폴리닐)-3-옥소-5-[(2-페닐티엔-4-일)메톡시] 사이클로펜틸-4-헵레노산
DMSO의 무수 톨루엔 용액(1.46ml, 1.41M)을 -70°에서 질소하에 옥살일 클로라이드의 무수 톨루엔용액(1.8ml, 1.15M)에 적가하고 혼합물을 15분간 교반한다. 동시에 중간체 50(0.4g)의 무수톨루엔(4ml)용액을 트리에틸아민의 무수 톨루엔용액(1.13ml, 0.8M)으로 처리한후 트리메틸실릴 클로라이드의 무수 톨루엔용액(1.07ml, 0.085M)으로 처리한다. 실온에서 10분간 교반시킨 후, 혼합물을 상기 제조된 활성화 DMSO의 용액에 가하고 30분간 교반한다. 트리에틸아민(2ml)이 함유된 톨루엔(5ml)을 가하고 다시 30분후 혼합물을 1M 수성 KH2PO4(20ml)로 처리하고 에테르(3×20ml)로 추출한다. 합한 추출물을 물(50ml), 염수(30ml)로 세척한후 건조시킨다. 진공하에 증발시킨후, 잔류물은 2 : 1 EA-PE(비점 60 내지 80°)를 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라프시켜서 표제화합물을 고체(0.27g)로서 얻는다. -10°에서 ER-이소펜탄으로부터 결정화하여 융점이 52 내지 55°인 물질을 얻는다.
IR(CHBr3) 3500, 1735, 1703cm-1
[실시예 13]
[1R-[1α(Z),2β,5α]]-(-)-7-[5-[[(1,1'-비페닐)-4-일]메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노산, 칼슘(2+)(2 : 1), 이수화물
칼슘 아세테이트 수용액(4.8ml중 0.083g 함유)을 교반하면서 실시예 11의 화합물(0.25g) 및 NaHCO3(40mg)가 함유된 수성에탄올(1 : 1, 9.6ml) 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 이때 고체를 여과해내서 물로 세척하고 건조시켜서(2°/0.1mmHg/20시간) 융점이 129 내지 131°인 표제화합물(0.23g)을 얻는다.
Figure kpo00023
=-28.47°(CHCl3)
분석치 : C58H68N2O10Ca·2H2O
실측치 : C 67.4 H 6.8 N 2.7 Ca 3.5
이론치 : C 67.7 H 7.0 N 2.7 Ca 3.9%
[약제학적 실시예]
정 제
이들은 직접 압축법 또는 습식 과립화법에 의해 제조될 수 있다. 직접 압축법이 바람직하나, 활성성분의 용량 수준 및 물리적 특성에 좌우되기 때문에 모든 경우에 다 적합한 것은 아니다.
A. 직접압축법 mg/정제
활성성분 100.00
미세결정성 셀룰로오즈 B.P.C 298.00
마그네슘 스테아레이트 2.00
압축정제 중량 400.00
활성성분은 250m-6체를 통과시켜 부형제와 혼합하고 10.0mm 펀치를 사용하여 압축시킨다. 압축중량의 변경 및 적합한 펀치를 사용함으로써 다른 강도의 정제를 제조할 수 있다.
B. 습식과립화법 mg/정제
활성성분 100.00
락토즈 B. P. 238.00
전분 B. P. 40.00
미리 젤라틴화시킨 옥수수전분 B. P. 20.00
마그네슘 스테아레이트 B. P. 2.00
압축된 중량 400.00
활성성분은 250m-6체를 통과시키고 락토즈, 전분 및 미리 젤라틴화시킨 전분과 혼합한다. 혼합된 분말을 정제수로 축여 과립을 제조하여 건조시키고 체를 통과시켜서 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 활탁시킨 과립을 직접 압축법에서 설명한 바와 같이 정제로 압축시킨다.
정제는 적합한 필름 형성물질, 예를 들어 메틸셀룰로오즈 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈로 표준기술에 따라 필름제피할 수 있다. 이와 달리 정제는 당제피할 수도 있다.
캅 셀 제 mg/캅셀
활성성분 100.00
*STA-RX 1500 99.00
마그네슘 스테아레이트 B. P 1.00
충진 중량 200.00mg
*컬러콘 리미티드(켄트·오르핑톤)에 의해 제조된 직접 압축할 수 있는 전분형태
활성성분은 250m-6체를 통과시켜 다른 물질과 혼합한다. 혼합물을 적합한 충진기계를 사용하여 제2호 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다. 중진충량 변경 및 필요하다면 캅셀크기를 적당히 변경시켜서 다른 용량을 제조할 수 있다.
흡입용 카트리지 mg/카트리지
활성성분(미세화된 것) 3mg
락토즈 B. P. 을 가해서 25mg
활성성분을 미세화하여 입자 대다수가 1m-6내지 5m-6으로 되도록 만들고 10m-6이상의 크기를 갖는것이 하나도 없도록 한다. 활성성분을 락토즈와 혼합한후 혼합물을 적합한 충진기계를 사용하여 제3호 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
현 탁 제 mg/5ml 용량
활성성분 100.0
알루미늄 모노스테아레이트 75.0
슈크로오즈(분말상) 125.0
향 미 료 적 량
착 색 제 적 량
분류된 코코낫유를 가하여 5.00ml
알루미늄 모노스테아레이트를 약 90%의 분류된 코코낫유에 분산시킨다. 생성된 현탁액을 교반하며 115℃까지 가열시킨후 냉각시킨다. 향미료 및 착색제를 가하고 활성성분 및 슈크로오즈를 적당히 분산시킨다. 현탁액은 남아있는 분류된 코코낫유와 함께 혼합하여 용량을 맞춘다.
정맥내투여용 주사제
활성성분 50mg
적당한 베히클을 가하여 5ml
활성성분의 멸균제제를 적당한 베히클을 함유하는 앰플이나 바이알에 충진할 수 있다. 전자는 (a) 멸균 물질을 뮤균 조건하에 바이알에 충진하거나 (b) 활성성분의 멸균용액을 무균조건하에 동결 건조시켜 제조할 수 있다.
베히클은 (a) 주사액(B. P.) (b) (1) 용액의 긴장성을 조정하기 위한 염화나트륨 및/또는 (2) 활성성분 용액을 용이하게 하기 위한 완충염이나 묽은 산 또는 알칼리를 함유하는 B. P. 주사액일 수 있다.
베히클을 제조 멸균하여 적당한 크기의 앰플에 충진한후 유리로 용융 밀봉한다. 베히클을 무독한 사이클중의 하나를 사용하여 오토클레이브중에서 가열하여 멸균시킨다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식 (2)의 화합물을 산화시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식 (1)의 화합물, 이의 생리학적으로 무독한 염 및 이의 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서X는 시스 또는 트란스 -CH=CH-이고, R1은 (CH2)nCOOR3(여기에서 n은 2 내지 4이고 R3는 수소원자 또는 C1-3알킬이다)이고, Y는 피페리디노, 모르폴리노, 티아모르폴리노, 디옥소티아모르폴리노 또는 호모모르폴리노이고, R2는 페닐로 치환된 C3-6알케닐 또는 C3-6알케닐 ; C1-12알킬 ; 또는 페닐[이는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C5-7사이클로알킬, (C1-3)-알킬티오, 페닐(C1-3)알킬 또는 티에닐로 치환될 수 있음], 티에닐 또는 페닐로 치환된 티에닐, 비페닐(이는 페닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있음), 또는 나프틸로 치환된 C1-5알킬이고, R1a는 (CH2)nCOOR3, -(CH2)nCH2OH 또는 -(CH2)nCHO(여기에서 n은 2 내지 4이고, R3는 수소원자 또는 C1-3알킬이다)이다.
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