DE3117087A1 - "aminocyclopentanalkensaeuren und ester und ihre herstellung sowie pharmazeutische praeparate" - Google Patents

"aminocyclopentanalkensaeuren und ester und ihre herstellung sowie pharmazeutische praeparate"

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DE3117087A1 DE19813117087 DE3117087A DE3117087A1 DE 3117087 A1 DE3117087 A1 DE 3117087A1 DE 19813117087 DE19813117087 DE 19813117087 DE 3117087 A DE3117087 A DE 3117087A DE 3117087 A1 DE3117087 A1 DE 3117087A1
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Description

TEXT FEHLT
TEXT MISSING
ιΤΕΧΤ FEHL?
TEXT MiSSIMCi
oxy oder Halogen), Aryloxy (z.B. Phenoxy), Ccy-Cycloalkyl, Halogen, Nitro oder Thienyl], (c) Biphenyl (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder einen oder zwei C1_^-Alkyl-, C1 λ-Alkoxy- oder Halogensubstituenten), oder (d) Naphthyl (gegebenenfalls substituiert durch C1 a-Alkyl, C, ^-Alkoxy oder Halogen);
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (ζ'. Β. Hydrate) davon.
Die hier angegebenen Strukturformeln sollen sowohl die Enantiomeren der jeweiligen betreffenden Verbindungen als auch die Mischungen der Enantiomeren einschließlich der Racemate umfassen, auch wenn die genaue angegebene Struktur sich nur auf ein Enantiomeres bezieht.
Die oben bei der Definition der Verbindungen der Formel (1) angegebenen Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein.
Der Alkylteil der Gruppe R kann beispielsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und ist vorzugsweise -CH2CH2-. Beispiele für geeignete
Gruppen B? sind C1 ,-Alkyl (z.B. Methyl), jedoch is.t R?
\-j 1
vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R ist demnach vorzugsweise -(CH2)2C00H.
Wenn R-^ ein Wassers to ff atom ist, so" können die Verbindungen Salze mit Basen bilden,und die Verbindungen werden vorzugsweise in Form derartiger Salze verwendet. Beispiele für geeignete Salze sind Alkalimetall- (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetall- (z.B. Calcium oder Magnesium), Ammonium-, substituiertes Ammonium-(ζ.B. Tromethamin oder Dimethylaminoäthanol), Piperazin-, Ν,Ν-Dimethylpiperazin-, Morpholin-, Piperidin- und tert.-Amino- (z.B. Triäthylamin)-Salze. Anorganische Salze sind bevorzugt.
- 9 X ist vorzugsweise eine cis-CH=CH-Gruppe.
Die heterocyclische Aminogruppe Y kann beispielsweise einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring haben, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Thiamorpholino, 1-Dioxothiamorpholino, Homomorpholino und Hexamethylenimin©. Beispiele für eventuelle Substituenten, welche an einem zweiten Stickstoffatom im Ring vorhanden sein können, sind Methyl, Äthyl und Benzyl. Die Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe können beispielsweise durch Methyl oder Äthy^substituiert sein. Y ist vorzugsweise Piperidino, Morpholino , Homomorpholino, Thiamorpholino oder 1-Dioxothiamorpholino, und die Verbindungen, worin Y eine Morpholino- oder Piperidinogruppe ist, sind besonders bevorzugt.
Die Aminogruppe Y ermöglicht es, daß die Verbindungen Salze mit organischen Säuren bilden, beispielsweise Maleate.
R kann beispielsweise sein Ce 10rAlkyl (z.B. Pentyl oder Decyl); C,_,--Alkenyl (z.B. Allyl, gegebenenfalls substiuiert durch Phenyl); oder C1 c-Alkyl (z.B. Methyl oder Propyl), substituiert durch Phenyl [gegebenenfalls substituiert durch C1-^-Alkyl (z.B. tert.-Butyl), Ccy-Cycloalkyl (z.B. Cyclohexyl), a,_3-Alkylthio (z.B. Methylthio), Phenyl-(C1-3)-alkyl (z.B. Benzyl) oder Thienyl], Furanyl oder Thienyl (gegebenenfalls substituiert durch eine Pheny!gruppe), Biphenyl [gegebenenfalls substituiert, durch C1 _·χAlkyl (z.B. Methyl), C1-3-AIkOXy (z.B. Methoxy), Halogen (z.B. Chlor) oder Phenyl] oder Naphthyl.
R ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe, worin der Alkylteil C1-, Kohlenstoffatome enthält und das Phenyl durch eine der folgenden Gruppen substituiert ist: C1_,-Alkylthio, Thienyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, C1-3-AIkOXy; Halogen oder Phenyl; oder ist Thienyl-
- ίο -
alkyl, worin der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und die Thienylgruppe durch eine Phenylgruppe substituiert ist; oder Cinnamyl.
2
Besonders bevorzugte Gruppen R sind Phenylalkylgruppen, worin der Alkylteil eine C1 __-z-Alkylenkette ist und die Phenylgruppe einen Phenylsubstituenten trägt, vorzugsweise in para-Stellung (welcher Phenylsubstituent gegebenenfalls substituiert ist durch ein C1 ,-Alkyl, C^-Alkoxy oder Halogen, wobei dieser zusätzliche Substituent vorzugsweise in der meta-Stellung und ganz besonders in der para-Stellun steht); oder Thienylmethylgruppen (besonders eine 4-Thienyl methylgruppe), substituiert durch eine Phenylgruppe, welche Substituent vorzugsweise in 2-Stellung steht; oder Cinnamyl
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen hat die Formel (1), worin
X CiS-CH=CH- ist,
R1 -CH2CH2COOH ist,
Y Morpholino oder Piperidino ist, und
R Phenyl-(C, ,)-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch Phenyl substituiert ist (wobei der Phenylsubstituent gegebenenfalls substituiert ist durch C1_,-Alkyl, C1 ,-Alkoxy oder Halogen); Phenylthieny!methyl; oder Cinnamyl ist,
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z.B. Hydrate) davon.
Besonders wichtige Verbindungen in dieser letzteren Gruppe
ρ sind solche, worin Y Morpholino ist und R 1,1'-Biphenyl- t methyl; 1,1'-Biphenylmethyl, substituiert in para-Stellung durch Methyl, Methoxy oder Chlor oder in meta-Stellung durc Methoxy; 1,1'-Biphenylpropyl; 2-Phenylthien-4-yl-methyl; oder Cinnamyl ist; und solche, worin Y Piperidino ist und
2
R 1,1' -Biphenylmethyl oder 4■· -Methoxy-1,1 * -biphenylmethyl ist. Besonders wichtige Verbindungen -sind:
[ia(Z),2ß,5a]-(i)-7-[5-[[(1,1f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure; und
[1R-[Ia(Z),2ß,5a]]-(-)-7-[5-[[(i,1f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure;
und die Hydrate und Salze davon, besonders die Calcium-, Piperidin-, Piperazin- und Ν,Ν-Dimethylpiperazin-Salze. Die Calciumsalze sind besonders wichtig.
Allgemein sind Verbindungen der Formel (1), worin das die -(CH2)2XR -Gruppe tragende Kohlenstoffatom in R-Konfiguration (und dieses Isomere enthaltende Mischungen) ist, bevorzugt.
Verbindungen der Formel (1) inhibieren die Blutplättchen-Aggregation und Bronchokonstruktion. Der Test für die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation war, wie von G.V. Born in Nature 194, 927-929 (1962), beschrieben, mit der Ausnahme, daß Collagen verwendet wird anstelle von ADP als pro-aggregatorisches Agens. Der Test zur potentiellen Inhibierung der Bronchokonstriktion war, wie von K.M.Lulich et al. in British Journal of Pharmacology 58, 71-79 (1976), beschrieben, mit der Ausnahme, daß Meerschweinchen-Lunge anstelle von Katzenlunge verwendet wurde.
Demnach sind die Verbindungen von Interesse bei der Behandlung von Asthma und als Inhibitoren für die Blutplättchen-Aggregation und von Thrombose zur Verwendung bei der Nierendialyse und Behandlung und Vorbeugung von Occlusiv-Gefäßerkrankungen, wie Arteriosklerose, AtheroSklerose, peripheren Gefäßerkrankungen, cerebralen Gefäßerkrankungen einschließlich kurzzeitigen bzw. vorübergehenden ischämischen Attacken, Schlaganfall, Lungenembolie, Diabetes-Retinopathie, post-operative Thrombose, Angina und Myocardinfarkt.
Zur Verwendung können sie in üblicher Weise formuliert wer den mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben, die nac! üblichen Verfahren mit geeigneten Exzipienten hergestellt sind.
Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durd BolusInjektionen oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosis-Behältern mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können Formen als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern aufweisen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur Zubereitung vor der Verwendung in einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zweckmäßig in Form eines Aerosolsprays geliefert aus unter Druck stehenden Packungen oder in Zerstäubern oder als Patrone, woraus die pulvrige Zusammensetzung mit Hilfe eine geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann. Im Falle von unter Druck stehendem Aerosol kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zur Lieferung einer abgemessenen Menge vorgesehen ist.
Zur Verwendung als antithrombotisehe Mittel werden die Verbindungen vorzugsweise oral, beispielsweise in Mengen von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht, ein- bis viermal täglich verabreicht.
Zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma können die Verbindungen auch oral in Mengen von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht ein- bis viermal täglich angewandt werden. Vorzugsweise werden sie jedoch durch Inhalation in Dosierungen von 0,3 bis 30 mg ein- bis viermal täglich verabreicht. Die Verbindungen können in Kombination mit anderen antiasthmatischen Mitteln verwendet werden.
Die genaue verabreichte Dosis hängt natürlich vom Alter und der Kondition des Patienten ab.
Im folgenden werden geeignete Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) angegeben. Bei den folgenden
1 2 ^ Ausführungen sind die Gruppen R , R , R , X und Y wie oben definiert, wenn nichts anderes angegeben ist.
(a) Verbindungen der Formel (1) können hergestellt werden, indem eine entsprechende Hydroxyverbindung, beispielsweise eine Verbindung der Formel (2)
(2)
(worin R1a, C1 «-Alkyl, substituiert durch -COOR^, -CH2OH oder -CHO, ist), oxidiert wird.
Geeignete Oxidationsverfahren umfassen die Verwendung von Crvx als Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Chromsäure in Aceton (z.B. Jones-Reagens, vorzugsweise verwendet in Gegenwart von Diatomeenerde, wie Celite) oder CrO^ in Pyridin. Diese Reagentien werden beispielsweise bei Temperaturen von -20°C bis Raumtemperatur verwendet.
Andere wichtige Methoden umfassen die Verwendung eines aktivierten Schwefelreagens, beispielsweise (i) N-Chlorsuccinimid-Dimethylsulfid-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Toluol oder Dichlormethan) bei Temperaturen von beispielsweise -25 bis +250C, vorzugsweise bei O bis 5°C, (ii) ein Dimethylsulfid (z.B. Dimethylsulfoxid), aktiviert durch ein geeignetes elektrophiles Reagens (wie Oxalylchlorid, Acetylbromid oder Thionylchlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Toluol oder Dichlormethan), beispielsweise bei -70 bis -200C; Dicyclohexylcarbodiimid kann auch als elektrophiles Reagens verwendet werden (vorzugsweise in Gegenwart von CF^COOH oder dessen Pyridiniumsalz) bei beispielsweise -10°C bis Raumtemperatur unter Verwendung derselben Lösungsmittel, oder (iii) Pyridin-SO,-Komplex in Dimethylsulfoxid, vorzugsweise bei O0C bis Raumtemperatur .
•z
Wenn R"^ ein Wasser stoff atom ist, so können manchmal bessere Ausbeuten erhalten werden, indem die Carboxylgruppe vorher geschützt wird, beispielsweise in Form eines Trialkyl-[ z.B. Trimethyl, Triäthyl oder Dimethyl-(1,1-dimethyläthyl)]-silylesters.
Cr -Oxidationsmittel sind im allgemeinen bevorzugt. Die Wahl der Oxidationsmethode wird jedoch von der Natur des Ausgangsmaterials der Formel (2) abhängen. Demnach wird ein Cr -Oxidationsmittel im allgemeinen verwendet, wenn R1a -CH2OH oder -CHO ist. Wenn Y in der α-Konfiguration vorliegt, so sollten Bedingungen gewählt werden, daß Epimerisierung bewirkt wird, entweder gleichzeitig oder nach der Oxidation.
Irgendeine Hydroxy- oder Aminogruppe/ welche im ■Ausgangsmaterial vorhanden ist und in dem Endprodukt vorhanden sein soll, sollte bei dieser Reaktion zweckmäßig geschützt werden.
3 117037 - 15 -
(b) Verbindungen der Formel (1), worin R"5 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, können hergestellt werden durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäure, worin R^ ein Wasserstoffatom ist, wobei die Reaktion mit einem Diazoalkan bevorzugt ist.
Alternativ kann die Säure in ein aktiviertes Derivat überführt werden (z.B. ein entsprechendes gemischtes Anhydrid), zum Beispiel durch Reaktion mit einem Alkylchlorformiat (z.B. Isobutylchlorformiat) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Das aktivierte Derivat kann dann mit einem geeigneten Alkohol, beispielsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Aceton, und bei Temperaturen von -1O°C bis Raumtemperatur, zur Reaktion gebracht werden.
(c) Verbindungen der Formel (1), worin R Phenylalkyl, substituiert durch Amino ist, können hergestellt werden durch Reduktion des entsprechenden Azids, beispielsweise unter Verwendung von Zink und Natriumdihydrogenphosphat (z.B. in Tetrahydrofuran).
(d) Verbindungen der Formel (1) können auch hergestellt werden durch selektive Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin X eine Acetylengruppe ist. Diese Zwischenprodukte sind auch neue Verbindungen. Geeignete Reduktionsmethoden umfassen die Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium aaf einem Träger (z.B. CaCO, oder BaSCv) und vergiftet beispielsweise durch Blei oder Pyridin. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äthylacetat oder Methanol.
(e) Wenn Salze der Verbindungen der Formel (1) gewünscht sind, so können diese durch übliche Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung von Säuren der Formel (1) mit geeigneten Basen. Die Salze können auch mit Säuren gebildet werden.
31 17Q87
Die Salze können in üblicher Weise gebildet werden. Beispielsweise werden Aminsalze zweckmäßig durch Zusatz des Amins zu einer Lösung einer Säure der Formel (1) in einem Lösungsmittel, wie Äther, hergestellt. Salze von anorganischen Basen können hergestellt werden durch Zugabe der Base zu einer Lösung der Säure in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel. Gewisse Salze können auch durch Austausch des Kations hergestellt werden; beispielsweise die Calciumsalze können hergestellt werden durch Zusatz eines Calciumsalzes (z.B. des Chlorids oder Acetats) zu einer Lösung eines Salzes einer Verbindung der Formel (1), beispielsweise eines Amin- oder Alkalimetallsalzes.
Die wichtigsten Zwischenverbindungen, welche für die obigen Reaktionen erforderlich sind, können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Es sei bemerkt, daß die folgenden Reaktionen häufig die Verwendung von Ausgangsmaterialien mit geschützten funktionell« Gruppen erforderlich machen, oder es werden zweckmäßig solche angewandt. Es sei erwähnt, daß die unten angegebenen Bezugnahmen auf spezielle Ausgangsmaterialien auch Bezugnahmer auf entsprechende Materialien mit geschützten funktioneilen Gruppen umfassen.
Es sei ferner erwähnt, daß gewisse der unten beschriebenen Reaktionen andere Gruppen in dem Ausgangsmaterial beeinträchtigen können, welche in dem Endprodukt gewünscht werden und dies muß in Betracht gezogen werden, wenn mehrstufige Reaktionen durchgeführt werden.
(f) Verbindungen der Formel (3)
3 1 1 7 Q 8 7
ί3]
(worin R wie oben für R definiert ist, wobei RD ein Wasserstoffatom ist) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (4) ο
mit einem geeigneten Wittig-Reagens, z.B. einem Phosphoran der Formel R7^P=CHR1 (worin R7 C^g-Alkyl oder Aryl ist, z.B. monocyclisches Aryl, wie Phenyl) oder einem Salz davon, z.B. dem Kaliumsalz. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol und Toluol), Äther (z.B. Tetrahydrofuran), Dialkylsulfoxide (z.B. Dime thylsulfoxid), Alkohole und halogenierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur von -70°bis 50(
durchgeführt werden.
ο ο
ratur von -70 bis 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
Die Reaktion ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen, worin R endständig durch -COOH (in Salzform) substituiert ist. Eine etwa vorhandene Hydroxygruppe wird vorzugsweise vor dieser Reaktion geschützt. Geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen sind unten beschrieben. Eine etwa vorhandene -MH^-GraPP8 soll ebenfalls geschützt sein, z.B. durch t-Butoxycarbonyl.
Gewünschtenfalls kann die Konfiguration der Gruppe X und 1 2
R und R dann modifiziert werden, um andere Verbindungen der Formel (2) zu liefern, beispielsweise durch die Methoden (l)-(o) weiter unten oder die obigen Methoden (b) oder (c).
Die Ausgangsmaterialien der Formel (4) können hergestellt werden durch die folgende Reihenfolge:
Ein Lactol der Formel (5) wird mit einem geeigneten Wittig-Reagens (z.B. R7^P=CHOR8, wobei R7 wie oben definiert ist und R C1-^-Alkyl ist) zur Erzielung des Vinyläthers (6) behandelt. Die Reaktionen können durchgeführt werden, wie dies für Verfahren (f) beschrieben ist. Der Vinylather (6) wird dann hydrolysiert und ergibt den Aldehyd (4) ,· beispielsweise unter Verwendung von verdünnter Säure, wie Salzsäure. Aceton ist ein geeignetes Lösungsmittel.
Die Lactole der Formel (7)
(7)
können durch die in der britischen Patentbeschreibung 2028805A beschriebene Methode hergestellt werden unter Verwendung von Ausgangsmaterialien, welche die geeignete
2
Gruppe R enthalten.
Lactole der Formel (8)
welche als Ausgangsmaterialien benötigt werden, können durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt werden:
I91
OH
HO) \
(R bedeutet eine Hydroxyl-Schutzgruppe). Demnach wird Norbornanon (9) zuerst zu dem Alkohol (10) reduziert (z.B.
mit NaBHA), in den dann die Gruppe R eingeführt wird (z.B.
2
durch Reaktion mit RL, worin L eine ausscheidende Gruppe ist, z.B. Halogen oder Tosylat) zur Bildung der Verbindung (11). Die Schutzgruppe (R) wird dann entfernt, und die Hydroxygruppe oxidiert (z.B. wie oben für Verfahren Ca) beschrieben) zur Erzielung des Norbornanons (12). Das letztere kann dann in das Lactol (8) übergeführt werden durch Baeyer-Villiger-Oxidation und anschließende Reduktion (z.B. mit Diisobuty!aluminiumhydrid).
(g) Verbindungen der Formel (2), worin die Gruppen Y und OH beide in ß—Stellung stehen, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel (1), beispielsweise mit Lithium-tri-sek.-butyl-borhydrid, hergestellt werden.
(h) Verbindungen der Formel (2), worin R a die Gruppe -CHpOH enthält, können durch Reduktion der entsprechenden Säure oder des Esters der Formel (2) oder (1), z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden.
(j) Verbindungen der Formel (2), worin R a die Gruppe -CHO enthält, können in derselben Weise hergestellt werden, wie dies allgemein für Verfahren (f) beschrieben ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (4) mit einem Phosphoran der Formel R'-,P=CHR1 a, wobei R C1 ^-Alkyl, substituiert durch eine geschützte Formylgruppe (z.B. Acetal), ist. Die Entfernung der Schutzgruppe ergibt dann das gewünschte Formyl-Zwischenprodukt.
(k) Verbindungen der Formel (2), worin Y in α-Konfiguration und die Ring-Hydroxygruppe in ß-Konfiguration ist, können durch Epimerisierung der entsprechenden Verbindung, worin die'Ring-Hydroxygruppe in der α-Stellung steht, hergestellt werden. Dies kann beispielsweise mit Triphenylphosphin in Gegenwart einer Säure, z.B. Ameisensäure oder Benzoesäure, und (CpHcOOCN)P bei niedriger Temperatur be-
• - 21 -
wirkt werden. Tetrahydrofuran ist ein geeignetes Lösungsmittel.
(l) Die Acetylene, welche als Ausgangsmaterialien für Verfahren (d) benötigt werden, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (7) zuerst mit einem
7 1
Wittig-Reagens (R -,P=CBrR ) umgesetzt wird, wie dies oben für Verfahren (f) beschrieben ist. Das Produkt wird dann dehydrobromiert unter Bildung der Seitenketten-Acetylengruppe und die Ring-Hydroxygruppe wird dann oxidiert, wie dies für Verfahren (a) beschrieben ist.
(m) Verbindungen der Formel (2), worin Xtrans -CH=CH-ist, können durch Isomerisierung der entsprechenden eis-Verbindung hergestellt werden. Die Isomerisierung kann beispielsweise bewirkt werden durch Behandlung mit beispielsweise p-Toluolsulfinsäure in Dioxan (z.B. unter Rückfluß) oder Azo-bis-isobutyronitril und Thiophenol unter Verwendung von beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z.B. Benzol) und bei irgendeiner geeigneten Temperatur bis zu Rückflußtemperatur.
(η) Verbindungen der Formel (2), worin R Phenylalkyl, substituiert durch -CH2N(CH-^)2, ist, können durch Behandlung der entsprechenden Formylverbindung mit Dimethylamin in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. Natriumcyanoborhydrid, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für diese Reaktion können nach der allgemeinen Methode (f) erhalten werden. · ■
(o) Verbindungen der Formel (2), worin R Phenylalkyl, substituiert durch -CONH2 oder -CSNH2, und R Wasserstoff ist, können aus der entsprechenden Cyanoverbindung durch Hydrolyse oder Hydrosulfidierung, z.B. mit Schwefel in Gegenwart eines Reduktionsmittels, hergestellt werden.
(p) Verbindungen der Formel (2), worin R Phenylalkyl, substituiert durch Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, ist, können durch Oxidation der entsprechenden Alkylthioverbindung mit einer Persäure, z.B. Peressigsäure,bei Raumtemperatur hergestellt werden.
2 (q) Verbindungen der Formel (3)» worin -OR eine
Äthergruppe und Y in' der ß-Konfiguration ist, können durch
2 Verätherung der entsprechenden Hydroxyverbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann beispielsweise mit einem geeigneten Reagens R L (L ist , wie oben definiert) bewirkt'werden, beispielsweise durch Reaktion bei Raumtemperatür in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Natriumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid).
(r) Verbindungen der Formel (3), worin R eine Alkanoylgruppe und Y in der ß-Konfiguration ist, können durch Acylierung der entsprechenden Hydroxyverbindung hergestellt werden, beispielsweise mit der entsprechenden Alkansäure oder einem Anhydrid oder Halogenid davon.
Eine etwaige vorhandene andere Hydroxygruppe in dem Ausgangsmaterial, das für Verfahren (q) oder (r) verwendet wird, sollte bei dieser Reaktion geschützt sein, wie dies die -COOH-Gruppe in Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom ist, sein sollte.
Geeignete Ausgangsmaterialien der Formel (16) für die obigen Verfahren (q) und (r) können gemäß folgender Reaktionsfolge hergestellt werden:
.0H · . OH
r>
BAD ORIGINAL
. - 23 -
Ein Lactol der Formel (13), worin -OR eine geschützte Hydroxygruppe ist,—werden zuerst mit einem Wittig-Reagens behandelt zur Erzielung des Vinyläthers (14), der dann in den Aldehyd (15) durch Behandlung mit Merkuriacetat übergeführt wird. Diese Schritte werden in derselben allgemeinen Weise durchgeführt, wie dies für die Herstellung der Verbindungen der Formel (4) beschrieben ist. Die Verbindung der Formel (16) kann dann aus dem Aldehyd (15) nach der Methode des Verfahrens (f) gebildet werden. Die Herstellung der Lactole (13) ist in der britischen Patentbeschreibung 2028805A beschrieben.
Als Alternative zur Bildung der Äthergruppe durch Verfahren (q) kann sie in einem früheren Stadium durch Verätherung der Verbindung der Formel (14) gebildet werden.
(s) Verbindungen der Formel (2) können auch durch Modifizierung der entsprechenden Verbindung, worin Y -NH2 ist, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann durch Behandlung des Ausgangsmaterials
mit einer Verbindung der Formel ZR Z durchgeführt werden, wobei Z eine leicht ersetzbare Gruppe ist (z.B. Halogen, wie Jod, oder Hydrocarbylsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy) und R ist die geeignete zweiwertige Gruppe [z.B. -(CHg)2S(CH2)2-]. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Methanol, unter Rückfluß durchgeführt werden in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat.
Die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren (s) benötigten Amine können durch Reduktion des entsprechenden Azids, beispielsweise wie für Verfahren (c) beschrieben, hergestellt werden.
Die Azid-Ausgangsmaterialien können nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (3) unter Verwendung von Reagentien, worir Y eine Azidogruppe ist, analog sind. Insbesondere die Herstellungen der Lactole der Formel (7), worin Y Azido ist, sind in der britischen Patentbeschreibung 2028805A beschrieben.
1 Gewünschtenfalls kann die Modifikation der Gruppe R oder die Konfiguration der Doppelbindung vor der Bildung der Gruppe Y durch Verfahren (s) bewirkt werden. Es kann notwendig sein, die Aminogruppe bei solchen Umwandlungen zu schützen.
Bei der Herstellung der Zwischenverbindungen wird die Ring-Hydroxygruppe oft geschützt sein und die Freisetzung derselben (oder irgendeine andere vorhandene Hydroxygruppe) wird häufig der letzte Schritt bei der Herstellung sein. Es können übliche Methoden für den Schutz angewandt werden, wobei der Schutz in Form von Dimethyl-1,1-dimethyläthyl-silyloxy- oder Tetrahydropyranyloxy-Gruppen bevorzugt ist. Diese Gruppen können durch saure Hydrolyse entfernt werden. Die Hydroxygruppen können auch in Form von Alkanoyloxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetoxy, geschützt werden. Diese Gruppen können durch alkalische Hydrolyse entfernt werden.
Wenn ein spezielles Enantiomeres der Formel (1) gewünscht wird, so sollten Zwischenprodukte mit der erforderlichen stereochemischen Konfiguration bei den obigen Verfahren angewandt werden. Beispielsweise kann das enantiomere Bromhydrin (17)
durch die von Newton et al. in J.C.S.Chem.Comm., 1979, 908, beschriebene Methode hergestellt werden. Dieses kann dann in eine Verbindung der Formel (1) übergeführt werden, worin das die Gruppe -(CELp)2XR tragende Kohlenstoffatom in der (R)-Konfiguration ist, über das geeignete Enantiomere des Lactols (7) unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. "Jones Reagens" ist eine Lösung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser. Eine 2,67 M Lösung enthält 26,7 g CrO^ und 2.3 ml konzentrierte Schwefelsäure, aufgefüllt mit Wasser auf 100 ml. Die Temperaturen sind in 0C angegeben. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: TLC - Dünnschichtchromatographie unter Verwendung vpn SiO2;
PE - Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C, wenn nichts anderes angegeben ist);
DIBAL - Diisobuty!aluminiumhydrid;
THF - Tetrahydrofuran; ,
DMF - Dimethylformamid;
ER - Äther;
EA - Äthylacetat;
DMSO - Dimethylsulfoxid.
Die Chromatographie wurde unter Verwendung von Silikagel durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. "Getrocknet" bedeutet Trocknen mit Magnesiumsulfat. "Hyflo" ist eine Filterhilfe.
Zwischenprodukt 1
(endo,anti)-(-)-5-Hydroxy-?-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]-heptan-2-on
Eine Mischung von 164 g (endo,anti)-5-Acetyl-7-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on und 750 ml 5N Natriumhydroxidlösung wurden während 3 h gerührt und dann mit 4 χ 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten organischen Schichten wurden im Vakuum eingedampft und ergaben eine halbfeste Substanz. Durch Verreiben mit Äther (500 ml) erhielt man 83 g Titelverbindung in Prismen, Fp.119 bis
Zwischenprodukt 2
(a) (endo,anti)-(i)-5-[[(1,1'-Bipheny:>-4-yl]-methoxy]-7-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.11heptan-2-on
Zu einer Lösung von 10,5 g Zwischenprodukt 1, 13,6 g 1-(Brommethyl)-1,1'-biphenyl und 1,14 g Benzyltriäthylammoniur Chlorid in 200 ml Methylenchlorid wurden 100 ml 17N Natriumhydroxid zugegeben und die Mischung kräftig während 18 h gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ftückstanc wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert und ergab 15 g der Titelverbindung in Prismen, Fp.149,5 bis 151,5°C. Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahre] hergestellt.
(b) (endo,anti)-(-)-5-[4-Methoxy-(phenylmethoxy)]-7~(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on
Fp. 109 bis 1110C, aus dem Zwischenprodukt 1 und p-Methoxybenzylbromid; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 3:1 Äther-Petroläther bis 5:1 Äther-Methanol.
(c) (±)-4-[(endo,endo,anti)-2-[[(1,1l-Biphenyl)-4-yl]-methoxy ]-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy jbicyclo [2.2.1]-heptan-7-yl1-morpholin
Fp. 109 Ms 11O0C, aus dem Zwischenprodukt 27; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 7:3 Äther-Petroläther als Eluiermittel.
(d) (endo,anti)-(±)-5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-7-(1 -piperidinyl) -bicyclo Γ 2.2.1 ~lheptan-2-on
Fp.89 bis 91°C, aus dem Zwischenprodukt 57; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 3:2 Petroläther-Äther als Eluiermittel.
Zwischenprodukt 3
(a) (endo,anti)-(-)-6-[[(1,1f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclor3.2.1loctan-3-on
38&Lge Peressigsäure in Essigsäure. (20 ml) wurde tropf enweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 12,5 g des Zwischenproduktes 2a in 60 ml Methylenchlorid, welche bei -12 bis 150C gehalten war, gegeben. Das Rühren wurde bei 15 bis 200C während 24 h fortgesetzt, die Mischung wurde dann auf 5°C gekühlt und mit einer Lösung von 25,1 g Natriumsulfit in 125 ml Wasser behandelt, während die Temperatur unter 200C gehalten wurde. Es wurden 90 ml Isopropylacetat zugesetzt und die wäßrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 60 ml 1N Natriumhydroxid und mit 2 χ 60 ml Wasser extrahiert, dann getrocknet und auf ein Volumen von etwa 35 ml reduziert. Beim Kühlen auf 20°C kristallisierte die Titelverbindung und wurde gesammelt und getrocknet (6,25 g), Fp. 137 bis 139°C. Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) (endo,anti)-(-)-6-[4-Methoxy-(phenylmethoxy)]-8-(4-morpholinyl) -2-oxabicyclo [3«2.1 ~loctan-3-on
Fp.158 bis 16O°C, aus dem Zwischenprodukt 2b; Reinigung aus Methylenchlorid-Petroläther.
(c) (endo,anti)-(±)-6-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-
(1 -pj-peridinyl) -2-oxaMcyclo [3«2.1 loctan-3-on
Fp. 88 bis 9O0C; aus Zwischenprodukt 2d.
(d) (endo ,
.i loctan-3-on
Fp. 59 Ms 610C, aus Zwischenprodukt 80; Reinigung aus Petrol äther.
Zwischenprodukt 4
(a) (1a,2ß,3a,5oc)-(i)-5-[[(1,1 f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-( 4-morpholinyl j-cyclo-pentan-acetaldehyd
6,9 ml DIBAL in Hexan (1,4 M) wurden tropfenweise zu einer Lösung von 1,9 g des Zwischenproduktes 3a in 30 ml trockenen Methylenchlorid unter Stickstoff bei -700C gegeben. Das Rühren wurde während 2 h bei -700C fortgesetzt, während 50 m Methanol vorsichtig zugesetzt wurden, und die Mischung wurde dann auf Zimmertemperatur gebracht und weitere 3 h gerührt. Die Mischung wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet, filtriert und eingeengt und ergab 1,8 g Titelverbindung als glasige Substanz, IR (CHBr3): 3580, 1718 cm"1.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b)(1a,2ß,3a,5a)-(i)-3-Hydroxy-5-[4-methoxy-(phenylmethoxy)]
2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-acetaldehyd
aus Zwischenprodukt 3b; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Chloroform-Methanol als Eluiermittel TLC 95:5 Chloroform-Methanol, Rf 0,8.
(c) (1α,2α,3α,5α)-(ΐ)-5-[[(ΐ,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-
hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-acetaldehyd
Fp. 136 bis 1380C, aus Zwischenprodukt 30.
(d) (3aa,4a,5ß,6aa)-(i)-Hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cycloOenta(b)furan-2-ol
aus Zwischenprodukt 55a; TLC 9:1 Benzol-Methanol, Rf 0,25.
(e) (1cc,2ß,3a,5a)-(i)-5-[[(1,1 f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentan-acetaldehyd
aus Zwischenprodukt 3c; TLC 85:15 Äther-Methanol, Rf 0,38.
(f) (3aa,4a,5ß,6aa)-(-)-Hexahydro-4-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol
aus Zwischenprodukt 55b; TLC 9:1 Äther-Methanol, Rf 0,31.
(g) (ia,2ß,3a,5a)-(i)-5-Decyloxy-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-acetaldehyd
aus Zwischenprodukt 3d; TLC (SiO2) Äthylacetat Rf 0,21.
Zwischenprodukt 5
(a) (1α,2β,3α,4α)-(ί)-4-[[(1,1 '-BiphenylM-yll-methoxy]^- (3-methoxy-2-propenyl)-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanol
Zu einer kalten (0°C), gerührten Lösung von 1,55 g Kaliumi;ert.-butylat in 40 ml trockenem THF wurden unter Stickstoff portionsweise 4,72 g (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid zugesetzt. Die entstandene Suspension wurde 25 min -gerührt, wonach eine Lösung von 1,82 g des Zwischenproduktes 4a in 15 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt wurde. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur während 1,5h fortgesetzt. Die Reaktionsgemischung wurde in Salzlösung gegossen, der pH-Wert auf 6,5 eingestellt und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft und es verblieb ein viskoses Öl. Dieses Rohmaterial wurde an Siliciumdioxid flash-chromatographiert. Durch Eluieren mit 95-: 5 Äthylacetat-Methanol und Rückführung der unreinen Fraktionen erhielt man 1,29 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr^): 3950 (br.), 3540, 1668 cm"1.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) (1 α,2α,3ß,4a)-(i)~2-(3-Methoxy-2-propenyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy ]-3-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanol
f aus Zwischenprodukt 4d; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; TLC Äther, Rf 0,2
(c) (1a,2a,3ß,4a)-(i)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(1-piperidi nyl)-4-Γ(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-cyclopentanol
aus (3aa,4a,5ß,6aa)-(-)-Hexahydro-4-(1-piperidinyl)-5-[(tetr hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol; TLC 4:1 Äthylacetat-Methanol, Rf 0,22.
Zwischenprodukt 6
hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-propanal-hydrochlorid
1,835 g Zwischenprodukt 5a wurden in 65 ml 1:1 Aceton/0,5N Schwefelsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Aceton wurde eingedampft und der Rückstand mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft und ergaben 1,73 g eines schaumförmigen Produktes, welches in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Die Titelverbindung wurde abfiltriert und getrocknet, Fp.169 bis 172°C.
Zwischenprodukt 7
(a) (1a,2a,3ß,4a)-(i)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(4-morpholinyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentanol,
Acetat (Ester)
Zu einer kalten (0°C) gerührten Lösung von 2,15 g Kaliumtert.-butylat in 40 ml trockenem THF wurden unter Stickstoff portionsweise 6,57 g (Methoxymethyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid zugesetzt. Die Suspension wurde 15 min lang gerührt, wonach eine Lösung von 2 g (3aa,4a,5ß,6aa)-Hexahydro-4-(4-morpholinyl)-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy-2H-cyclo-
- 31 -
penta(b)furan-2-ol in 30 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt wurde. Das Rühren wurde während 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann wurden 30 ml Methanol zugesetzt und dann die Mischung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin behandelt und 40 h stehengelassen. Das Eindampfen im Vakuum ergab einen Rückstand, der mit 50 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit 3 x 20 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 χ 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstands, zuerst durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 Äther-Methanol als Eluiermittel und dann durch Verreiben mit Petroläther, ergab 13,23 g der Titelverbindung als Öl; IR (rein): 1735, 1655 cm" .
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) (ia,2a,3ß,4a)-(i)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-4-[(tetrahydro^H-pyran^-yl^oxyj^-^-thiomorpholiny^-cyclopentanol, Acetat (Ester),S-Dioxid
Fp.131 bis 1340C, aus Zwischenprodukt 63; Reinigung zuerst durch Chromatographie unter Verwendung von 1:1 Äthylacetat-Petroläther als Eluiermittel und dann durch Kristallisation aus Isopropanol-Äther-Isopentan.
(c) (1a,2a,3ß,4oc)-(i)-3-(Hexahydro-1 ,4-oxazepin-4-yl)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentanol, Acetat (Ester)
aus Zwischenprodukt 4f; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 95:5 Äther-Methanol als Eluiermittel; TLC 19:1 Äther-Methanol, Rf 0,65.
Zwischenprodukt 8
(1cc,2oc,3ß,4a)-(i)
4- C (tetrahydro-2H-pvran-2-yl) -oxy l-cyclopentariol
(1a,2a,3ß,4a)-(i)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(4-morpholinyl)·
Eine Lösung von 0,3 g des Zwischenproduktes 7a in 10 ml 0,5N Natriumhydroxid wurde 10 min stehengelassen, dann mit 3 x 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 0,25 g der Titelverbindung als Öl; IR (rein): 3450, 1655 cm"1.
Zwiechenprodukt 9
(a) (1a,2ß,3ß,5ß)-(i)-4-[3-(2-Naphthalinylmethoxy)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentylj-morpholin
0,48 g Natriumhydrid als 80%ige Dispersion in Öl wurden zu einer Lösung von 2,2 g des Zwischenproduktes 8 und 3»56 g Z-(Brommethyl)-naphthalin in 8 ml trockenem DMF bei 00C gegeben. Nach dem Rühren während 7 h wurde die Suspension in 75 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und in 3 x 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert und ergab 2,1 g Titelverbindung als Öl; IR (rein): 1716, 1655 cm"1.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) (1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl.)-3-[4-(1,1-dimethyläthyl)-phenylmethoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy3-cyclopentyl]-morpholin
aus Zwischenprodukt 8 und 4-(i,1-Dimethyläthyl)-phenylmethylbromid; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (rein): 1650, 1120 cm .
(c) (1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[3-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy3-cyclopentyl]-morpholin
aus Zwischenprodukt 8 und 4-Cyclohexylphenylmethyljodid; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel.
(d) (ia,2ß,3ß,5ß)-(i)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(pentyloxy)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin
aus Zwischenprodukt 8 und n-Pentyltosylat; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel .
(e) (ia,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[4-(phenylmethyl)-phenylmethoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-
oxy1-cyclopentyl1-morpholin
aus Zwischenprodukt 8 und 1-(Brommethyl)-4-(pheny!methyl)-benzol; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel.
(f) (1a,2ß,3ß,5ß)-(i)-4-[3-[[4l-Chlor-(1,1f-biphenyl)-4-ylJ-methoxy]-2-(3Hnethoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin
aus den Zwischenprodukten 8 und 68; IR (rein): 1650, 1120 cm"
(g) (1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(2-propenyloxy)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin
aus Zwischenprodukt 8 und Allylbromid.
(h) (1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[4-methylthio-(phenylmethoxy)]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-cyclopentyl1-morpholin
aus Zwischenprodukt 8 und 1-(Brommethyl)-4-(methylthio)-benzol; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (reih): 1650, 1120 cm~1.
(i) (1a,2ß,3ß,5ß)-(i)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-3-[(4-thien-2-yl)-phenyImethoxy1-cyclopentyl1-morpholin
aus Zwischenprodukt 8 und 24a; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel.
' - 34 -
(j) (icc,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-
[[(1,1·:4f,1"-terphenyl)-4-yl]-methoxy]-5—[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-cyclopentyl]-morpholin .'aus den Zwischenprodukten 8 und 24b; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; TLC Äther, Rf 0,18.
(k) (ia,2ß,3ß,5ß)-(i)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(4-phenylthien-2-yl)-methoxy]-5—[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-
oxy1-cyclopentyl1-morpholin
aus den Zwischenprodukten 8 und 65; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel.
(1) [ia,2ß,3ß(E),5ß]-(i)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[(3-phenyl-2-propenyl)-oxy]-5—[(tetrahydro-2H-pyran-2-yi)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin
aus Zwischenprodukt 8 und Cinnamylbromid; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel.
(m) (1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[3-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]~cyclopentyl]-thiomorpholin
aus Zwischenprodukt 5t> und 1-(Brommethyl)-1,1 '-biphenyl; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 3:2 Äther-Petroläther; TLC Äther Rf 0,42.
(n) (1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[3-[[4'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-thiomorpholin, S-Dioxid aus Zwischenprodukt 59a und 4-(Brommethyl)-4!-methoxy-(1,1'-biphenyl); Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid und dann von Äther als Eluiermittel; TLC Äther, Rf 0,41.
(o) (1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[[4'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-cyclopentyl]-thiomorpholin, S-Dioxid
aus den Zwischenprodukten 59a und 66; Reinigung durch Chro-
matographie unter Verwendung von Methylenchlorid und anschließend von 4:1 Äther-Petroläther als Eluiermittel.
(p) (1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[4-(phenylmethyl)-phenylmethoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-
oxy1-cyclopentyl1-thiomorpholin, S-Dioxid
aus Zwischenprodukt 59a und 1-(Brommethyl)-4-(phenylmethyl)-benzol; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid und anschließend von Äther als Eluiermittel; TLC Äthylacetat, Rf 0,5.
(q) (1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[3-[[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxyl-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-cyclopentyl1-thiomorpholin, S-Dioxid
aus Zwi chenprodukt 59a und 1-(Brommethyl)-1, 1'-biphenyl; TLC 95:5 Äther-Methanol, Rf 0,7.
(r) (1a,.2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[3-[[(1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-cyclopentyli-hexahydro-1,4-oxazepin
aus Zwischenprodukt 59b; TLC 97:3 Äther-Methanol, Rf 0,68.
(s) (ia,2ß,3ß,5ß)-(-)-1-[3-[[4'-Methoxy-(i,1'-biphenyl)-4-yl]■ methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-cyclopentyl1-piperidin
aus Zwischenprodukt 5c; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Methylenchlorid-Methanol als Eluiermittel.
(t) (1a,2ß,3ß,5ß)-(i)-4-[3-[[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-propoxy1-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-
oxy1-cyclopentyl1-morpholin
aus den Zwischenprodukten 8 und 60; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel.
(u) (1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[3-[[3'-Methoxy-(i,1»-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-
pyran-2-yl)-oxy1-cyclopentyl1-morpholin
aus den Zwischenprodukten 8 und 24c; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel.
(ν) (ia,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[3-[[4'-Methoxy-(i,1'-biphenyl)-3-yl]-methoxy 3-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-cyclopentyl1-morpholin
aus Zwischenprodukt 8 und 3-(Brommethyl)-4'-methoxy-(1,1'-biphenyl); Reinigung durch Chromatographie unter Vervendung von Äthylacetat als Eluiermittel.
Zwischenprodukt 10
(a) (ia,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-(2-naphthalinylmethoxy)-cyclopentanpropanal
Eine Lösung von 2,1 g des Zwischenproduktes 9a in 10 ml Aceton, welches 5 ml 2N Salzsäure enthält, wurde während 1 fc bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit 3 x 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 1,7g der Titelverbindung als viskoses Öl; IR (rein): 3420, 1720 cm.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) (1a,2ß,3a,5oc)-(-)-3-Hydroxy-5-[4-(1,1-dimethyläthyl)-phenylmethoxy1-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 9b; TLC 4:1 Äther-Methanol, Rf 0,52.
(c) (1a,2ß,3a,5a)-(i)-5-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-3-
hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 9c; TLC 17:3 Äther-Methanol, Rf 0,28.
(d) (1 α,2ß,3a,5a)-(ί)-3-HyCLrOXy-Z-(4-morpholinyl)-5-(pentyloxy)-cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 9d; TLC 95:5 Äthylacetat-Methanol,Rf O1Oi
(e) (1a,2ß,3a,5a)-(i)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[4-(pheny!methyl)-phenylmethoxy1-cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 9e; Reinigung durch Chromatographie unte: Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel.
' '" 3117G87 - 37 -
(f) (1α,2ß,3a,5a)-(i)-5-[[4f-Chlor-(1,1'-biphenylM-ylJ-methoxy ]-5-hydroxy-2- (4-morpholinyl) -cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 9f; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform bis zu 98:2 Chloroform-Methanol als Eluiermittel.
(g) (ia,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-(2-propenyloxy)-cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 9g; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 Äther-Methanol als Eluiermittel.
(h) (1a,2ß,3a,5a)-(i)-3-Hydroxy-5-[4-methylthio-(phenylmeth-
oxy)]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 9h; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 85:15 Äther-Methanol als Eluiermittel; TLC 85:15 Äther-Methanol, Rf 0,28.
(i) (1a,2ß,3a,5a)-(i)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(4-
thien-2-yl)-phenylmethoxy]-cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 9±; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform bis zu 98:2 Chloroform-Methanol als Eluiermittel; TLC 95:5 Chloroform-Methanol, Rf 0,3.
(j) (1 α,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-4-[[(1,1':
4',1"-terphenyl)-4-yl1-methoxy]-cyclopentanpropanal
Fp.151 bis 1530C, aus Zwischenprodukt 9j.
(k) (1 α,2ß,3a,5a)~(i)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(4-
phenylthien-2-yl)-methoxy]-cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 9k; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR(CHBr,): 3580-3540, 2720, 1718-Cm"1.
(1) [ia,2ß,3a,5a(E)]-(i)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(3-
phenyl-2-propenyl)-oxy1-cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 91; IR (CHBr3): 3580, 3560, 1720 cm"1.
(m) (1α,2β,3α,5α)-(±)-5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-
hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanpropanal
Fp.109 bis 11O0C, aus Zwischenprodukt 9m; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel,
(n) (ia,2ß,3a,5a)-(i)-3-Hydroxy-5-[[4f-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanpropanal, S-Dioxid
aus Zwischenprodukt 9n; IR (CHBr3): 3580, 2720, 1720 cm .
(o) (ia,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-[[4l-methyl-(i,1'-Diphenyl 4-yl3-methoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanpropana: S-Dioxid
aus Zwischenprodukt 9o; IR (CHBr,): 3580, 2725, 1720 cm" .
(p) (1 α,213,3α,5α)-(ί)-3-Hydroxy-5-[4-(phenylmethyl)-phenylmethoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanpropanal, S-Dioxid
aus Zwischenprodukt 9p; IR (CHBr3): 3580, 2720, 1720 cm .
(q) (1α,2β,3α,5α)-(±)-5-[[(1,1■-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanpropanal, S-Dioxid
Fp.152,5 bis 1540C (Zers.); aus Zwischenprodukt 9q.
(r) (1α,2β,3α,5α)-(ί)-5-[[(ΐ ,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-
hexahydro-1 ,4-oxazepin-4-yl) -3-hydroxycyclor>entam3ropan£ aus Zwischenprodukt 9r; IR (CHBr3): 3580, 2730, 1720 cm .
(s) (ia,2ß,3a,5a)-(i)-3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(i,1'-biphenyl )-4-yl]-methoxy]-2-(1-piperidinyl)-cyclopentanpropanal ·
aus Zwischenprodukt 9s; IR(CHBr3): 3520, 2730, 1720 cm" .
(t) (1α,2β,3α,5α)-(±)-5-[3-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-propoxy]-
3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9t; IR(CHBr3): 3580, 2730, 1723 cm" .
(u) (ia,2ß,3a,5a)-(±)-[3-Hydroxy-5-[[3'-methoxy-(i,1'-biphenyl)-4-yl1-methoxy 1-2-(4-morpholinyl) ]-cyclopentanpro"Dar aus Zwischenprodukt 9u; IR(CHBr3): 3580, 2720, 1720 cm" .
BAD ORIGINAtT-
(ν) (1a,2ß,3cc,5a)-(i)-[3-Hydroxy-5-[[4I-methoxy-(i ,1 '-biphe-
nyl)-3-yl1-methoxy1-2-(4-morpholinyl)i-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9v; IR ' (CHBr,): 3560, 2720, 1720 cm .
Zwischenprodukt 11
(1a,2ß,3a,5oc)-(i)-3-Hydroxy-5-[4-methoxy-(phenylmethoxy.)]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanOropanal
hergestellt als Öl aus Zwischenprodukt 4b gemäß den für die Zwischenprodukte 5 und 6 beschriebenen Methoden; IR (rein): 3380 (br.), 2720, 1720, 1118 cm"1.
Zwischenprodukt 12
(a) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-hepten- säure
Zu einem innigen Gemisch von 1,29 g Kalium-tert.-butylat und 2,41 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid wurden unter Stickstoff 50 ml trockenes THF gegeben. Die gebildete Suspension wurde während 30 min gerührt, worauf eine Lösung der freien Base von 1,18 g Zwischenprodukt 6 in 50 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt wurde. Das Rühren wurde während 1,5 h aufrechterhalten, wonach Wasser zugesetzt wurde und alle organischen Lösungsmittel eingedampft wurden. Der pH-Wert der verbleibenden Suspension wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt und die Suspension wurde dann zur Entfernung von Phosphorverunreinigungen mit Äthylacetat extrahiert. Der pH-Wert wurde dann mit Phosphatpuffer auf etwa 6,5 eingestellt und das Produkt aus der Suspension mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden filtriert und eingeengt und ergaben 0,93 g der Titelverbindung als Schaum; IR (CHBr3): 3460, 1710 cm ).
Hydrochloridsalz
Zu einer Lösung von 0,25 g Zwischenprodukt 12a in 5 ml Äthylacetat wurde ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt, bis
keine Trübung mehr eintrat. Die Lösungsmittel wurden abdekantiert und das entstandene Öl wiederholt mit trockenem Äther gewaschen und ergab 0,13 g eines Pulvers, Fp.125,5 bis 126,50C
Methansulfonatsalz
Zu einer Lösung von 0,044 g Zwischenprodukt 12a in 2 ml Äther wurde bei 200C 0,01 g Methansulfonsäure zugesetzt und die Mischung 1 h lang gerührt. Der feste Stoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Äthanol ergab ein Material vom Fp.171 bis 174°C
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) [Ia(Z) ,2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-(2-naphthalinylmethoxy)-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 10a; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 85:15 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (rein): 3450-2300 (br.), 1715 cm"1.
(c) [Ia(Z) ,2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-[4-methoxy-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentylj-fr-heptensäure
aus Zwischenprodukt 11; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 95:5 Chloroform-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr,): 3580, 3500, 1720, 1710 cm"1..
(d) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-(4-(1,1-dimethyläthyl)-phenylmethoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 10b; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500, 1740, 1710 cm"1.
(e) [Ia(Z)^ß^a^aJ-^^-tS-^-Cyclohexylphenylmethoxy)-3-hydroxy-2- (4-morpholinyl) -cyclopentyl]] -4-heOtensäure
aus Zwischenprodukt 10c; IR (CHBr3): 3500, 1720, 1708 cm.
3117037
(f) [Ia(Z) ,2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-pentyloxy)-eyelopenty11-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 10d; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Aceton als Eluiermittel.
(g) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[4-(phenylmethyl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 1Oe; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 Äther-Methanol als Eluiermittel.
(h) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[4«-Chlor-(i,1'-Diphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 1Of; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform bis zu 96:4 Chloroform-Methanol als Eluiermittel; IR(CHBr,): 3500, 1710 crn"1.
(i) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-
(2-propenyloxy)-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 10g; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500, 1740-1710 (br.) cm"1.
Ü) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-[4-methylthio-(phe-
nylmethoxy)]-2- (4-morpholinyl) -cyclopentyl Ί-4-he-ptensäure aus Zwischenprodukt 10h; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3600-3400 (br), 1730 (Schulter), 1710 cm"1.
(k) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(ί)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(4-thien-2-yl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 10i. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform bis zu 94:6 Chloroform-Methanol als Eluiermittel; IR(CHBr3): 3500, 1738, 1710 cm"1.
(1) [1α(Ζ) ,2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[[(1,1' :4,1"-terphenyl)-4-yl]-methoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 1Oj; IR(CHBr,): 3500, 1720 cm.
(m) [ia(Z),2ß,3a,5a]-(±)-9-[5-[[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-6-nonensäure
aus Zwischenprodukt 6 und (5-Carboxypentyl)-triphenylphosphoniumbromid; IR(CHBr,): 3510, 1730 (Schulter), 1710 cm"1.
(n) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(4-phenylthien-2-yl)-methoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 10k.
(o) [1a(Z),2ß,3a,5a(E)]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-r(3-pehyl-2--propenyl)-oxy]-cyclopentyl~l-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 101; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500, 1720 cm"1.
(p) [Ia(Z),2ß,3a,5a]- (i)-7-[5-[[(1,1-Biphenyl)-4-yl]-methoxy ]-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 10m; IR (CHBr3): 3500, 1730, 1710 cm" .
(q) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(1,1'-"biphenyl) -4-yl ]-methoxy ]-2- (4-thiomorpholinyl) -cyclopentyl1-4-heptensäure, S-Dioxid
Fp. 113 Ms 1150C, aus Zwischenprodukt 10n; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 bis zu 96:4 Äther-Methanol als Eluiermittel.
(r) [ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methyl-(i,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl1-4-heptensäure, S-Dioxid
Fp.119,5 bis 121,5°C, aus Zwischenprodukt IO0.
- 43 -
(s) [Ia(Z) ,2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-(4-(phenylmethyl)-phenylmethoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid
Fp.127,5 bis 128,50C, aus Zwischenprodukt 10p; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 96:4 Äther-Methanol als Eluiermittel.
(t) [ia(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1!-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid
Fp. 109,5 Ms 111,5°C, aus Zwischenprodukt 1Oq; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Äther-Methanol als Eluierungsmittel.
(u) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[5-[[(i,1I-Biphenyl)-4-yl]-meth-. oxy]-2-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-3-hydroxycyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 10r; TLC (SiO2): 3:1 Äther-Methanol, Rf 0,29.
(v) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-[[4»-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4r-yl ]-methoxy]-2-(1 -piperidinyl)-cyclopentyl ]-
4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
Fp.106 bis 1120C, aus Zwischenprodukt 10s. Die Titelverbindung kristallisierte aus einer Lösung der Säure und Piperazin in 2:1 Äthylacetat-Äther.
(w) [ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[5-[3-[(i,1f-Biphenyl)-4-yl]-propoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-
heptensäure
aus Zwischenprodukt 10t; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 5:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel; TLC 5:1 Äthylacetat-Methanol, Rf 0,3.
(χ) [ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-[[3f-methoxy-(1,1«- bi-phenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 10u; IR (CHBr,): 3500, 1725 (Schulter), 1710 cm"1.
(y) [Ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-[[4«-methoxy-(1,1'-biphenyl)-3-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
'aus Zwischenprodukt 1Ov; IR(CHBr3): 3500, 1735 (Schulter), 1710 cm"1.
(2) [Ia(Z) ,2ß,3a,5a]-(-)-7-[5-Decyloxy-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 17d; IR (CHBr5): 3500, 1725 (Schulter),. 1710 cm"1.
Zwischenprodukt 1^
[ia(Z),2ß,3a,5a]-(±)-8-[5-[[(1,1f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]- |5-hydroxv-2- (4-morpholinyl) -cyclopentyl 1-5-octensäure hergestellt aus 1 g Zwischenprodukt 6 und 3»17 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid analog der für Zwischenprodukt 12a "beschriebenen Arbeitsweise. Die Titelverbindung wurde als Schaum (0,92 g) isoliert; IR (CHBr5): 3500, 1740, 1705 cm"1.
Zwischenprodukt 14
[Ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyll-4-heptenoa
Eine Lösung von 0,7 g Zwischenprodukt 12a in 20 ml 9:1 Methanol-Schwefelsäure wurde während 2 h bei Zimmertemperatu gerührt. Es wurde .festes Natriumbicarbonat zugesetzt, bis zum pH-Wert 7,5 bis 8, dann wurde Wasser zugesetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet filtriert und eingedampft und ergaben 0,54 g der Titelverbindung als Öl. IR (CHBr5): 3580-3510, 1730 cm"1.
Zwischenprodukt 15
•(endo,anti)-(±)-6-[[4!-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy] 8-(4-morpholinyl)-2-oxabieyeIo Γ3.2.1loctan-5-on
27 g Zinkbromid in 180 ml trockenem THF wurden unter Stick-
stoff bei 15 bis 200C während der Zugabe von p-Methylphenylmagnesiumbromid [hergestellt in 160 ml Äther aus 3,24 g Magnesium und 20,52 g 4-Bromtoluol] gerührt. Die Mischung wurde bei 200C während 2 h gerührt.
1,8 g Nickelacetylacetonat und 7,34 g Triphenylphosphin wurden in 40 ml THF aufgenommen und während der Zugabe von 7 ml DIBAL (1M, in Hexan) unter Stickstoff gerührt. Nach 5 min wurden 4,75 g Zwischenprodukt 72 in 65 ml THF zugesetzt und dann nach weiteren 5 min das Organozink-Reagens. Die Mischung wurde dann 30 h lang bei 22°C gerührt, wonach 500 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und 300 ml Äthylacetat zugesetzt wurden. Die wäßrige Lösung wurde mit 2N Salzsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid chromatographia't unter Verwendung von 7:3 bis zu 9:1 Äthylacetat-Petroläther (Kp.60 bis 800C) als Eluiermittel und ergab 3,1 g Titelverbindung in Prismen, Fp. 141 bis 1440C.
Zwischenprodukt 16
(1a,2ß,3a,5a)-(i)-3-Hydroxy-5-[[4'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl 1-methoxy 1-2- (4-morpholinyl) -cyclo-pentan-acetaldehyd
Eine gerührte Lösung von 4,5 g Zwischenprodukt 15 in 75 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff bei -75°C mit 17,4 ml DIBAL (1,43 M, in Hexan)behandelt. Das Rühren wurde 1 h fortgesetzt, wonach 75 ml Methanol vorsichtig zugegeben wurden und die Temperatur wurde auf Umgebungstemperatur ansteigen gelassen. Nach 17 h wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab 4,63 g Titelverbindung als Schaum; TLC 9:1 Äthylacetat-Methanol, Rf 0,35.
Zwischenprodukt 17
.(a) (1a,2ß,3a,5a)-(i)-3-Hydroxy-5-[[4'-methyl-(i ,1 '-biphenyl)-4-yl]-methoxy1-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropan
Zu einer gerührten Lösung von 3,89 g Kalium-tert.-butylat in 110 ml trockenem THF wurden bei -50C 11,89 g (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid anteilsweise während 15 min zugesetzt. Nach 30 min langem Rühren bei -5°C bis O0C wurde eine Lösung von 4,03 g Zwischenprodukt 16 in 35 m trockenem THF zugesetzt. Die Mischung wurde 15 min bei 5°C und dann 1,75 h bei 200C gerührt, mit 7 ml Wasser gelöscht und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wu de dann mit 20 ml 2N Salzsäure in 50 ml Aceton bei 20°C während 3,5 h behandelt. Es wurde wäßriges Natriumcarbonat zugesetzt zur Erzielung einer Lösung von pH 8, welche dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 75 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrockne" und eingedampft und der Rückstand an 400 g Siliciumdioxid unter Verwendung von 97:3 "bis zu 9:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 4,33 g Titelverbindung als Öl; IR (rein): 3400 (br.), 1720 cm"1.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) [1α,2α,3α,5α)-(±)-5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal
Fp.114 bis 116°C, aus Zwischenprodukt 4c.
(c) (1α,2β,3α,5α)-(-)-5-[[(ΐ,1-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hvdroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 4e; IR (CHBr*): 3500-3400 (br.),1718 cm"
(d) (1 α,2ß,3a,5a)-(i)-5-Decyloxy-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl] cyclopentanpropanal
aus Zwischenprodukt 4g; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat bis zu 95:5 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel; IR (rein): 3430, 1723 cm"1.
SAD ORIGINAL
Zwischenprodukt 18
[ia(Z)t2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-[[4f-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
12,9 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniiimbromid wurden zu einer Lösung von 6,73 g Kalium-tert.-butylat in 170 ml trockenem THF zugesetzt und die entstandene Suspension wurde 35 min lang bei 200C gerührt. Eine Lösung von 4,23 g Zwischenprodukt 17a in 40 ml THF wurde zugegeben und das Rühren für 2 h bei 200C fortgesetzt. Dann wurden 5 ml Wasser zugesetzt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt. Das nicht-saure Material wurde mit 2 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert und die wäßrige Lösung wurde dann mit 2N Salzsäure wieder auf pH 6,5 eingestellt. Diese Lösung wurde mit 3 x 100 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft, und man erhielt 3,97 g Titelverbindung als öl; IR (CHBr^): 3580, 3500, 1720, 1710 cm"1.
Zwischenprodukt 19
(ia,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-C3-[[4'-Methoxy-(1,1f-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy 1-cyclopentyl "1-morpholin
316 mg Natriumhydrid (74%ige Dispersion in Öl) wurden zu einer Lösung von 1,11 g Zwischenprodukt 8 und 2,86 g 4-(Brommethyl )-4f-methoxy-(1,1f-biphenyl) in 15 ml tro ckenem DMF unter Stickstoff bei O0C gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach 52 mg Natriumhydrid (74?6ig) zugesetzt und das Rühren 1 h fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde in 150 ml wäßriges Ammoniumchlorid gegossen und mit 4 χ 60 ml Chloroform extrahiert. Die getrockneten organischen Schichten wurden eingedampft und der Rückstand an 400 g Silidiumdioxid unter Verwendung von 8:2 Äther-Petrol-
BAD ORIGINAL
äther (Kp. 60-80°C) bis zu Äther als Eluiermittel chromatographiert und ergab 1,17 g Titelverbindung als öl; IR (CHBr,): 1675, 1245 cm"1.
Zwischenprodukt 20
(1a,2ß,3a,5a)-(±)-[3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(1,1»-biphenyl)-4-yl1-methoxy1-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal
Eine Lösung von 2,99 g Zwischenprodukt 19 in 25 ml 2N Salzsäure, 50 ml Aceton und 7 ml Methylenchlorid wurde 30 min lang gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml 8&ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 3 x 85 ml Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten organischen Schichten wurden eingedampft und der Rückstand an 100 g Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther bis zu 4:1 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 2,09 g der Titelverbindung als öl; IR (CHBr3): 3600-3500 (br.), 2725, 1720 cm"1.
Zwischenprodukt 21
£ia(z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(i,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
3,9 g (4-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid und 2,04 g Kalium-tert.-butjiLat in 90 ml trockenem THF wurden 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2 g Zwischenprodukt 20 in 40 ml trockenem THF wurde zugesetzt und die Mischung 2 h gerührt. Es wurden 30 ml Wasser zugegeben und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml 0,3N Natriumhydroxid gegossen und mit Äthylacetat gewaschen. Die basische Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe von 5N Salzsäure neutralisiert und dann mit 70 ml Methylenchlorid extrahiert. Der pH-Wert wurde auf 6,5 eingestellt und die wäßrige Schicht mit 70 ml Methylenchlorid wieder extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Schichten wurden getrocknet und eingedampft und man erhielt 1,66 g
Titelverbindung als Schaum; IR (CHBr^): 3590, 3500, 1720 cm"1
Zwischenprodukt 22
(a) Methyl-4-(thien-2-yl)-benzoat
Das Grignard-Reagens aus 17,5 g 2-Bromthiophen und 2,7 g Magnesium in 200 ml trockenem Äther wurde zu einer gerührten Lösung von 22,5 g wasserfreiem Zinkbromid in 200 ml trockenem THF bei 5°C gegeben. Gleichzeitig wurde eine Lösung von 1 g Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid in 200 ml THF mit DIBAL in Hexan (1,43 M, 2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff behandelt. Nach 5 min wurde eine Lösung von 5 g Methyl-p-brombenzoat in 50 ml Äther zugesetzt und dann nach weiteren 5 min das oben beschriebene Organozink-Reagens. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 1:20 bis 1:1 Äthylacetat-Petroläther als Eluiermittel chromatographiert. Die Titelverbindung wurde durch Kristallisation aus Petroläther (Kp.60-800C) weiter gereinigt, 2,8 g; Fp.i4i bis 142°C.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) Methyl-3'-methoxy-(1,1t-biphenyl)-4-carboxylat
Fp.52 bis 54°C aus 3-Bromanisol und Methyl-p-brombenzoat unter Verwendung des Katalysators, der aus DIBAL, Nickelacetylacetonat und Triphenylphosphin hergestellt war. Das Produkt wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 1:4 Äthylacetat-Petroläther (Kp.60-80°C) als Eluiermittel gereinigt.
Zwischenprodukt 23
(a) 4-(Thien-2-yl)-benzolmethanol
Zu einer gerührten Suspension von 2,28 g Lithiumaluminium-
hydrid in 200 ml THF wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 6,6 g Zwischenprodukt 22a in 50 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und -danr bei Raumtemperatur während 16 h gerührt. 10 ml Äthylacetat wurden vorsichtig zugesetzt und dann 100 ml 2N Salzsäure. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äthei extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus Cyclohexan erhJeLt man 4,5 g der Titelverbindung in Plättchen, Fp. 1150C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) 5-f(1,1f-Biphenyl)-4-yl1-propanol
Fp.73. Ms 74°C aus 3-[(i ,1 '-Biphenyl^-ylj-propansäure.
(c) r3'-Methoxy-(1,1 '-biphenyl)-4-yl]-methanol aus Zwischenprodukt 22b; TLC Äthylacetat, Rf 0,6.
Zwischenprodukt 24
(a) 2-(4-Brommethy!phenyl)-thiophen
Eine Lösung von 4,3 g Zwischenprodukt 23a in 80 ml trockenei Methylenchlorid wurde mit einer Lösung von 2,15 ml Phosphor· tribromid in 20 ml Methylenchlorid behandelt und die Mischvu 1 h lang gerührt. Es wurden 100 ml 10%ige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase weiter mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt und ergab 4,6 g der Titelverbindung als feste: Stoff, Fp. 80 bis 1000C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) 4-Brommethyl-(1,1':4',1")-terphenvl
Fp.213 bis 2150C, aus 4-[(i,1»:4»,1")-Terphenyl]-methanol.
(c) 4-Brommethyl-3t-methoxy-(i,1'-biphenyl) aus Zwischenprodukt 23c; TLC Äther, Rf 0,58.
Zwischenprodukt 25
(a) [ΐα(Ε),2β,3α,5α]- (i)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentylJ-4-heptens äure
Eine Lösung von 1,32 g Zwischenprodukt 18 und 0,63 g p-Toluolsulfinsäure in 60 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde unter Rückfluß in Stickstoffatmosphäre während 3,5 h erhitzt. Das Gemisch wurde mit 80 ml Äthylacetat verdünnt, mit 50 ml Phosphatpuffer (pH 6) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von 9:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 0,63 g Titelverbindung als Öl, welche beim Verreiben mit Äther kristallisierte; Fp.108 bis 111°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) [Ia(E),2ß,3a,5aJ-(i)-7-[5-[[(i,1'-Biphenyl)-4-ylJ-methoxyJ-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-hepten-
■ säure
aus Zwischenprodukt 12a; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel; TLC (SiO2) 85:15 Äther-Methanol, Rf 0,24.
Zwischenprodukt 26
[ia(Z),2ß,3a,5aJ-(±)-7-[5-[[(i,i«-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-g-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentvl1-4-heptenol
Eine Lösung von 1 g Zwischenprodukt 12a in 10 ml trockenem THF wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 0,16 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml trocke-
nem THF gegeben und die Mischung 2 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Kühlen wurden 10 ml 1:1 Wasser in THF zugesetzt land dann 10 ml 5N Natriumhydroxid und die Mischung mit 3 x 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde: getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 95:5 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und*ergab ein Öl, das langsam kristallisierte (0,71 g). Durch Umkristallisieren aus Äther-Isopentan erhielt man die Titelverbindung, Fp.70 bis 71,50C.
Zwischenprodukt 27
(anti,endo,endo)-(ί)-7-(4-Morpholinyl)-5-[(tetrahydro-2H-
pvran-2-vl)-oxyl-bicyclo Γ 2.2.1iheptan-2-ol
2,2 g Natriumborhydrid wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung von 17 g Zwischenprodukt 69 in 250 ml trockenem Methanol bei 00C gegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch in 350 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 3 χ 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt und ergaben 17,5 g Titel verbindung als Schaum; IR (rein): 3440 (br.), 1120 cm"*1.
Zwischenprodukt 28
(endo,syn,endo)-(-)-5-[[(1,1!-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-7-(4-morpholinyl)-bicyclo f2.2.1]heptan-2-ol
Eine Lösung von 20,1 g Zwischenprodukt 2c in 60 ml 1Obiger konzentrierter Schwefelsäure in Methanol wurde bei Raumtemperatur 1 h lang stehengelassen. Die Lösung wurde mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit 3 x 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt und ergaben 17 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 138 bis 14O°C.
Zwischenprodukt 29
(endo,syn)-(i)-5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-7-(4-mor-
pholinyl) -Mcyclo Γ 2. 2 .11heptan-2-on
Eine Mischling von 13»5 ml trockenem Dimethylsulfoxid und 50 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 15,2 ml Oxalylchlorid in 25 ml trockenem Methylenchlorid bei -780C gegeben und der entstandene, aktivierte Komplex während 15 min gerührt. Eine Lösung von 15 g Zwischenprodukt 28 in 50 ml trockenem Methylenchlorid wurde tropfenweise zugesetzt und das Rühren 5 h lang fortgesetzt. Es wurden 55,1 ml Triethylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt und die Mischung dann unter weiterem Rühren während 1,5h auf Raumtemperatur kommen gelassen. 350 ml Wasser wurden zugesetzt und die Lösung mit 3 χ 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert. Die Titelverbindung wurde als fester Stoff erhalten, welcher durch Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther (Kp.60-80°C) weiter gereinigt wurde und 6,67 g Material, Fp. 164 bis 1650C, ergab.
Zwischenprodukt 30
(endo,syn)-(i)-6-[[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-(4-mor-
pholinyl) -2-oxabicyclo Γ5 ■ 2.1 "loctan-3-on
4,33 ml (6,12 M) Peressigsäure wurden tropfenweise zu einem Gemisch von 2 g Zwischenprodukt 29, 2,17 g Natriumacetat, 20 ml Essigsäure und 10 ml Wasser bei 0°C gegeben. Nach ötägigem Rühren wurde eine weitere Menge von 0,87 ml Peressigsäure zugesetzt und das Rühren 24 h fortgesetzt. Es wurde Natriumsulfit zugesetzt, um das überschüssige Oxidationsmittel zu zerstören, und die Mischung wurde dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit 3 x 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, fil-
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triert und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 1:1 Äther-Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert und ergab 1,5 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 244 bis 2460C.
Zwischenprodukt 31
[Ia(Z),2a,3a,5a]-(i)-Methyl-7-[5-[[(1,1!-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4- hep.tenoat
hergestellt als Öl aus Zwischenprodukt 17a gemäß den für die Zwischenprodukte 12a und 14 beschriebenen Methoden; IR (rein): 3440 (br.), 1730 cm"1.
Zwischenprodukt 32
[Ia(Z),2a,3a,5a]-(±)-Methyl-7-[3-(acetyloxy)-5-[[(1,1'-M-phenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat
Eine Lösung von 1,2 g Zwischenprodukt 31 und 2 ml Essigsäureanhydrid in 10 ml Pyridin wurde während 18 h auf 45°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Äther verdünnt und dann mit 150 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 100 ml Äther wieder extrahiert und die vereinigte organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Vervrendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert und ergab 0,85 Titelverbindung als Öl; IR (CHBr5) i. 1742 cm"1).
Zwischenprodukt 33
(a) [ΐα(Ζ),2α,3α,5α]-(ί)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]—3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4- heptensäure
Eine Lösung von 0,83 g Zwischenprodukt 32 in 30 ml Methanol, enthaltend 5 ml 2N Natriumhydroxid, wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurden 30 ml pH 6,5-Puffer
(hergestellt aus 2:3 Kaliumdihydrogenphosphat:Dinatriumphosphat) zugesetzt und die Lösung mit 2 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Petroläther (Kp.60-80°) gereinigt und ergab 0,61 g Titelverbindung, Fp. 163 bis 165°C.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) [itf(Z),2ß,3a,5a]-(-)-7-[5-[[(i,1f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 58; IR (CHBr3): 3500, 1700, 1598 cm" .
Zwischenprodukt 34
[Ia(Z),2ß,3ß,5a]-(i)-7-[5-[[(i,1-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl1-4-heptensäure
Eine gerührte Lösung von 12 ml (1 M) Lithium-tri-sek.-butylborhydrid in THF wurde unter Stickstoff bei -280C langsam tropfenweise mit einer Lösung von 0,6 g Substanz des Beispiels 1a in 12 ml trockenem THF behandelt. Nach 3 h wurde die Mischung in 20 ml 2N Schwefelsäure und 50 ml pH 6,5-Phosphatpuffer gegess&n und mit 1 χ 150 ml und 1 χ 50 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2N Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt und mit 2 x.100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 4:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel chromatographiert. Man erhielt 0,35 g Titelverbindung als Schaum; TLC (SiO2) 1:20:79 Essigsäure-Methanol-Äthylacetat, Rf 0,17.
Zwischenprodukte 55 und 36
(1S,endo)-(+)-Bicyclo[3.2.0]hept<.2-en-6-ol (35) und (iR,exo)-(-)-Bicyclor5.2.0ihept-2-en-6-ol (56)
6 kg Bäckerhefe und 2,5 kg Glucose in 24 1 Wasser wurden bei 25°C gerührt. 120 g (±)-Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on wurden während 30 min tropfenweise zugegeben. Das Rühren wurde 2,5 h aufrechterhalten, wonach eine weitere Menge von 3,5 kg Glucose und 4 1 HpO zugesetzt wurde. Diese Zugab wurde nach 20 h und 26 h wiederholt, wobei 4,5 kg Glucose und 5 1 Wasser jedesmal zugesetzt wurden.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Atmosphärendruck destilliert und ergab etwa 111 wäßriges Äthanol, enthaltend Ausgangsmaterial und etwas Produkt-Fraktion A. Dann wurde mit der restlichen Reaktionsmischung eine Wasserdampfdestillation durchgeführt und man erhielt 36 1 wäßriges Destillat, das mit 7,25 kg ausgesalzen und mit 3 x 10 1 Methylenchlorid extrahiert wurde. Das Methylenchlorid wurde bei Atmosphärendruck durch eine mit Spiralen gefüllte 93 x 5 cm Säule destilliert und hinterließ einen Rückstand von etwa 400 ml Fraktion B. Die Fraktion A wurde durch Abdestillieren des größten Teils des Lösungsmittels durch eine mit Spiralen gefüllte 50 χ 3 cm Kolonne eingeengt. Der Rückstand· wur.de ausgesalzen und in Methylenchlorid extrahiert: Fraktion C.
Die Fraktionen B und C wurden vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel bei Atmosphärendruck entfernt, und es verbliebe 55 g eines Rückstands, der bei 1200C und 15 mmHg Druck destilliert wurde und 39,8 g eines Öls ergab. Dieses Material wurde an Siliciumdioxid unter Verv/endung von 1:4 Äther-Isopentan als Eluiermittel chromatographiert und ergab die Titelverbindung als ätherische Lösungen nach Entfernung des größten Teils des Lösungsmittels.
26,8 g Zwischenprodukt 35» 64,5?6 Gew./Gew.in Äther; 33,4 g Zwischenprodukt 36, 30,4% Gew./Gew. in Äther.
Die Masse des Materials wurde wie oben für die nächste Stufe verwendet, Jedoch wurden 2 ml-Portionen der Lösungen entnommen und bei Atmosphärendruck in einer Mikrodestillationsapparatur destilliert, und man erhielt:
Zwischenprodukt 35
TLC 4:1 Petroläther-Äther, Rf 0,3, M^6 = +46,10CCHCl3) Zwischenprodukt 36
TLC 4:1 Petroläther-Äther, Rf 0,2, [a]^6 = -73,9° (CHCl5).
Zwischenprodukt 37
[1R-(exo,endo)]-(-)-2-Brom-^-hydroxybicyclo[3.2.0lheptan-6-on
Zu einer gerührten Lösung von 6,64 g Zwischenprodukt 35 in 220 ml Aceton und 55 ml Wasser wurden 0,65 ml Eisessig und 43,22 g N-Bromsuccinimid gegeben und das Rühren während 18 h fortgesetzt. Die Mischung wurde in 250 ml Natriumthiosulfatlösung gegossen und mit 2 χ 175 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 150 m3J8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 1:1 Äther-Petrolather als Eluiermittel chromatographiert. Die' Titelverbindung wurde als fester Stoff erhalten, der aus Tetrachlorkohlenstoff in Nadeln kristallisierte (4,16 g), Fp. 90 bis 92°C; [a]2° = -60,8° (MeOH).
Zwischenprodukt 41
[1R-(endo,anti)]-(+)~5-Hydroxy-7-(4-morpholinyl)-bicyclo-
Γ2.2.11heptan-2-on
Eine Lösung von 8,82 g Zwischenprodukt 37 in 85 ml Methylenchlorid, enthaltend 15 ml Morpholin, wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Jeweils 75 ml Natriumbicarbonatlösung und Wasser
3117037
gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben einen hall: festen Stoff, der an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert wurde. Die Titelverbindung wurde als fester Stoff erhalten, der aus 1:1 Äthylacetat-Petroläther (Kp.60-80°C) kristallisierte unc 6,1 g Material, Fp. 137 bis 139°C, ergab; [cc]^° = +55,73°(Me
Zwischenprodukt 43
[iR-(endo,anti) ]-(+)-5-[[(1 ,i'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-7-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1lheptan-2-on
Eine Mischung von 10,45 g Zwischenprodukt 41, 1,5 g Benzyltriäthylammoniumchlorid und 15,3 g Biphenylmethylbromid in 50 ml Methylenchlorid wurde auf O0C gekühlt, während 12 £ Natriumhydroxid in 20 ml Wasser zugesetzt wurden. Die zwei Phasen wurden während 24 h bei 20°C kräftig gerührt. Die Mischung wurde mit 120 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 m] Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 χ 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Äther verrieben und ergg 16 g eines festen Stoffes. Dieser feste Stoff wurde aus 120 ml Isopropylacetat kristallisiert und ergab 9>6 g Titelverbindung in Plättchen, Fp. 138 bis 14O°C; [cc]^1 =+22,12° (CHCl3).
Zwischenprodukt 44
[iR-(endo,anti)]-(-)-6-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-(4-morpholinyl-2-oxabicyclo Γ5.2.11octan-3-on
8,7 ml (6,12 M) Peressigsäure wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5 g Zwischenprodukt 43 in 25 ml Methylenchlorid bei O0C gegeben. Die Mischung wurde 24 h lang gerührt, während die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen gelassen wurde. 60 ml 20% (Gew./Gew.) Natriumsulfit in Wasser wurden tropfenweise bei 0°C zugesetzt und die Mischung wurde 0,75 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 25 ml Isopropylacetat zugesetzt und die Schichten wurden ge-
trennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 χ 25 ml 1:1 Isopropylacetat-Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 χ 50 ml IN Natriumhydroxid und 50 ml Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft und ergaben 3>3 g festen Stoff. Der feste Stoff wurde aus 80 ml 1:1 Äthylacetat-Petroläther kristallisiert und ergab 6,9 g Titelverbindung in Prismen; Fp. 147 bis 148°C; [ag1'5 = -26,44° (CHCl3).
Zwischenprodukt 45
[iR-(1a,2ß,3a,5a)]-5-[[(i,1'-Biphenyl^-ylj-methoxy]^- hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-acetaldehyd
. Eine Lösung von 3 g Zwischenprodukt 44 in 60 ml trockenem Methylenchlorid wurde auf -78°C gekühlt und unter Stickstoff gerührt, während 10,7 ml (1,43 M) Lösung von DIBAL in Hexan tropfenweise zugegeben wurde. Dann wurden 60 ml Methanol tropfenweise bei -78°C zugesetzt und das Kühlbad entfernt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 2 h wurde der Niederschlag abfiltriert und gut mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 2,95 g Titelverbindung als Schaum; IR (CHBr3): 3580, 1718 cm"1
Zwischenprodukt 46
[iR-(1cc,2ß,3a,5a)]-5-[[(1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-
hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal
7,15 g (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 2,35 g Kalium-tert.-butylat in 40 ml trockenem THF unter Stickstoff gegeben. Nach 15 min wurde eine Lösung von 2,75 g Zwischenprodukt 45 in 20 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt und das Rühren während 30 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml 2N Salzsäure bei 0°C gegossen und bei 10 bis 150C 1,5 h gerührt.
- 60 - .
Das Gemisch wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung auf etwa pH 10 eingestellt und mit 3 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 9:1 Äthylacetat Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 2,47 g Titelverbindung als Schaum; TLC 9:1 Äthylacetat:Methanol, Rf 0,3.
Zwischenprodukt 47
[1R-[Ia(Z),2ß,3a,5a]]-(+)-7-[5-[[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Hydrochlorid
90 ml trockenes THF wurden zu einer gerührten Mischung von 2,46 g Kalium-tert.-butylat und 4,6 g 3-(Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid unter Stickstoff gegeben. Nach etwa 30 min wurden 2,25 g Zwischenprodukt 46 in 50 ml trocke nem THF tropfenweise zugesetzt und das Rühren noch 2,5 h fortgesetzt. Es wurden 25 ml Wasser zugegeben und der größte Teil des THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 50 m Wasser und 20 ml 2N Natriumhydroxid mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde ate/ pH 6/Puffer lösung (3 Teile 1 M KH2PO4, 1 Teil 1 M Na2HPO4) eingestellt und mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhielt 2,7 g eines Schaums. Dieses Material wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit einem Überschuß von ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Nach I6stündigem Kühlen bei O0C wurde das Salz gesammelt und mit 25 ml 1:1 Äther-Äthylacetat und dann 40 ml Äther gewaschen; durch Kristallisation aus 5:1 Äthylacetat-Methanol erhielt man 1,6 g Titelverbindung in Prismen, Fp. 152 bis °C; [α]*1 = +54° (CHCl3).
Zwischenprodukt 48
(1a,2ß,3ß,5ß)-(-)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[(2-phenylthien-4-yl)-methoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl1-morpholin
0,952 g Natriumhydrid (50% in Öl) wurde zu einer gerührten Lösung von 5,38 g Zwischenprodukt 76 und 2,6 g Zwischenprodukt 8 in 15 ml DMF bei 0°C gegeben. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde 2 h fortgesetzt, wonach 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt wurden und die Mischung mit 3 χ 50 ml Äther extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 χ 100 ml Wasser, 100 ml Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man ein Öl, das an Siliciumdioxid unter Verwendung von 19:1 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert wurde und 2,87 g Titelverbindung ergab.
Analyse gefunden: C 68,1% H 7,8% N 2,7% C29H38N05S bereciln«i68>0 7,4 2,7.
Zwischenprodukt 49
(1a,2ß,3a,5a)-(i)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(2-phenylthien-4-vl)-methoxy1-eyelopentanpropanal
Eine Lösung von 2,75 g Zwischenprodukt 48 in 20 ml Aceton wurde mit 10 ml 2N Salzsäure während 2 h behandelt. Es wurden 10 ml 2N Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Aceton im Vakuum entfernt. Die verbleibende Lösung wurde durch Zusatz von mehr Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und die Mischung mit 3 x 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 2 g Titelverbindung als Schaum.
Analyse gefunden: C 66,3% H 7,0%: N 3,3% C23H29NO4S berechnet: 66,5 7,0 3,4.
Zwischenprodukt 50
[ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(2-phen.ylthien-4-yl)-methoxy1-cyclopentyl1-4-heptensäure
Zu einem innigen Gemisch von 1,89 g Kalium-tert.-tmtylat und 3,62 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid wurden unter Stickstoff 50 ml trockenes THF zugesetzt. Die gebildete Suspension wurde 30 min gerührt, wonach eine Lösung von 1,75 g Zwischenprodukt 49 in 10 ml trockenem THF auf einmal zugesetzt wurde. Das Rühren wurde noch 1 h fortgesetzt, wonach 40 ml Wasser und 10 ml Natriumbicarbonatlösung zugesetzt wurden und die Mischung mit 3 x 50 ml Äther extrahiert wurde. Die Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase mit KH2PO^-Losung auf pH 6,5 angesäuert und mit 3 x 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdampfen wurde der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 4:1. Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 1,15g Titelverbindung als Schaum.
Analyse gefunden: C 66,8# H 7,3# N 3,O?6 C27H35N05S ber*chnet: 66>8 7,3 2,9.
Zwischenprodukt 51
(endo,anti)-(-)^-Azido-S-hydroxybicyclo[2.2.1lheptan-2-on
Eine Lösung von 50 g (exo,endo)-(-)-3-Acetoxy-2-brombicyclo-[3.2.0]heptan-6-on und 27,25 g Kalium-tert.-butylat in 1,5 THF wurde bei -75°C 1 h lang gerührt. Die Lösung wurde auf O0C erwärmen gelassen und eine Lösung von 16,45 g Natriumazid in 600 ml Wasser wurde zugesetzt und das Rühren bei 200C während 18 h fortgesetzt.
Die zwei Schichten wurden getrennt und zu der organischen Schicht wurde Äther zugesetzt, welche mit 2 χ 250 ml Wasser gewaschen wurde. Die vereinigten, wäßrigen Schichten wurden mit 2 χ 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organi-
sehen Schichten wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 28,1 g gummiartige Substanz. Eine Lösung dieser Substanz in 225 ml Methanol wurde mit 18,37 g Kaliumcarbonat während 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab einen festen Stoff, der in 150 ml Äther aufgenommen und mit 150 ml Wasser gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 x 125 ml Äther extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 24,5 g eines Öls, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Das Eluieren mit 2:1 Äther-Petrolather ergab 18,7 g eines Öls, das,mit Äther verrieben, 14,6 g der Titelverbindung als festen Stoff ergab, Fp. 72 bis 74°C.
Zwischenprodukt 52
(3aoc, 4ß, 5a, 6aa) - ( ΐ) ^-Azido-hexahydro-S-hydroxy^H-cyclopenta(b)furan-2-on
64,35 ml 40%ige Peressigsäure wurden zu einer auf O0C gekühlten, gerührten Lösung von 12,9 g Zwischenprodukt 51 und 31»2 g Natriumacetat in 155 ml Essigsäure und 15,5 ml Wasser gegeben und die entstandene Lösung wurde dann 24 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der gekühlten Lösung wurde überschüssige Natriumsulfitlösung zugegesetzt und das Rühren 1 h lang fortgesetzt. Nach dem Eindampfen 4m Vakuum wurde der Rückstand in 400 ml 5N Natriumhydroxid ("unter Kühlen gelöst und die Lösung 0,5 h gerührt. 30 ml leonzentrierte Salzsäure wurden unter Kühlen zugesetzt und die Lösung kontinuierlich mit 600 ml Methylenchlorid 18 h lang extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 100 ml 2N Natriumcarbonatlösung und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 3,5 g eines festen Stoffes. Ein Anteil von 1 g wurde aus Äther-Petrolather (Kp.60-8O0C) umkristallisiert und ergab 816 mg Titelverbindung, Fp.73 bis 740C.
Zwischenprodukt 53
(3aa,4ß,5a,6aa)-(i)-4-Azido-hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy 1-2H-cyclopenta(b) fur an-2-on
6,1 ml Dihydropyran wurden zu einer auf -200C gekühlten, gerührten Lösung von 0,685 g p-Toluolsulfonsäure und 6,63 g Zwischenprodukt 52 in 35 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 2h bei -200C wurde die Mischung in 300 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 1°0 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, und man erhielt 13,23 g eines Öls, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wurde. Durch Eluieren mit 2:1 Äther-Petroläther (Kp.60-80°C) erhielt man 5,39 g Titelverbindung als Öl; IR (rein): 2100, 1780 cm"1.
Zwischenprodukt 54
(3aa, 4ß, 5oc, 6aa) - (i) ^-Amino-hexahydro-S- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy1-2H-cyclopenta(b)furan-2-on
Eine Lösung von 28,4 g Zwischenprodukt 53 in 175 ml Äthanol wurde bei Atmosphärendruck über 5,3 g vor-reduziertem 1Obigem Palladiumoxid-auf-Kohle bei 200C während 24 h hydriert. Die Mischung wurde filtriert (Hyflo) und das FiI-trat eingedampft und ergab 24,1 g eines Öls; IR ( CHBr-*): 3370, 3300, 1762 cm"1.
Zwischenprodukt 55
(a) (3aa,4a,5ß,6aoc)-(-)-Hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-on
Eine Mischung von 6 g Zwischenprodukt 54, 5,2 g wasserfreiem Natriumbicarbonat, 9,72 g Natriumiodid und 5,15 g Bis-(2-chloräthyl)-sulfid in 250 ml Acetonitril wurde unter Rückfluß 18 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt und der Rückstand in 200 ml Wasser wurde mit 4 χ 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 10,2 g eines Öls, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wurde. Durch Eluleren mit Äther und dann mit 3:97 Methanol-Äther erhielt man 4,8 g eines festen Stoffes. Ein Teil wurde aus Äther-Petroläther umkristallisiert und ergab die Titelverbindung, Fp. 83 bis 840C.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) (3aa,4cc,5ß,6aoc)-(±)-4-Hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopentan(b)furan-2-on
Fp. 68,5 bis 72,5°C, aus Zwischenprodukt 54; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 85:15 Äther-Methanol als Eluiermittel.
Zwischenprodukt 56
(anti,endo)-(-)-7-(1-Piperidinyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-
2-Vl)-OXV1-bicvclo (2 .2.1iheptan-2-on
64.1 ml Piperidin wurden tropfenweise zu einer Lösung von 75 g (exo,endo)-(-)-2-Brom-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in 250 ml hochgereinigtem Aceton bei O0C gegeben. Die Mischung wurde während 24 h im Dunkeln gerührt und dann filtriert. Das FiItrat wurde mit 2 χ 150 ml Wasser gewaschen und die wäßrige Lösung mit 3 χ 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben
77.2 g Titelverbindung als Öl; TLC 7:3 Äther-Petrolather, Rf 0,18.
Zwischenprodukt 57
(endo,anti) - (-)-5-Hydroxy-?-(1-piperidinyl)-bicyclo[2.2.1]-heptan-2-on, Hydrochlorid
20 ml ätherischer Chlorwasserstoff wurden tropfenweise zu einer Lösung von 77»2 g Zwischenprodukt 56 in 300 ml Methanol bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren während 1,5h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Isopropanol verrieben und ergab 52 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp.246 bis 248°C.
Zwischenprodukt 58
[ia(Z),2ß,3a,5a]-(i)-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-eyelopentylΊ-4-heptenoa
hergestellt als Öl aus Zwischenprodukt 17c gemäß den für die Zwischenprodukte 12a und 14 beschriebenen Arbeitsweisen; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr5): 3520, 1725 cm"1.
Zwischenprodukt 59
(a) (1a,2a,3ß,4a)-(i)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-4-[(tetrahydro^H-pyran^-yl^oxyj^-^-thiomorpholinyl^cyclo- pentanol, S-Dioxid
Eine Lösung von 12,1 g Zwischenprodukt 7b in 80 ml Methanol, enthaltend 60 ml 1N Natriumhydroxid, wurde bei Raumtemperatu während 5 h gerührt. Das Gemisch wurde in 650 ml Salzlösung gegossen und mit 5 x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben ein Öl, das an Siliciumdioxid unter Verwendung von 13:7 Äthylacetat-Petrolather (Kp.60-80°C) bis zu Äthylacetat als Eluiermittel ehromatographieriwurde, und ergab 8,38 g Titelverbindung als Öl; IR (rein): 3510 (br.), 1650 cm"1.
Die folgende Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) (ia,2<x,3ß,4a)-(±)-3-(Hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentanol
aus Zwischenprodukt 7c; IR (CHBr^): 3500, 1655 cm" .
Zwischenprodukt 60
5-C(1 .1 '-Biphenvl)-4-vl1-T3ropanol-4-methylbenzolsulfonat
Eine gerührte Lösung von 4,28 g Zwischenprodukt 23b in 40 ml Pyridin wurde bei 00C portionsweise mit 7,71 g p-Toluolsulfonylchlorid während 1 h behandelt. Das Rühren bei 0°C wurde während 7 h fortgesetzt, dann wurden 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung unter Rühren während einer weiteren Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wur.de zwischen 250 ml 2N Schwefelsäure und 250 ml Äther verteilt, die Schichten getrennt und die organische Phase mit einer weiteren Menge von 2 χ 250 ml 2N Schwefelsäure gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit 3 x 100 ml 2N
M/s- ss&r
Natriumhydroxid und 2 χ 100 mlVgewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 4,95 g Titelverbindung, Fp. 86 bis 870C, als festen Stoff.
Zwischenprodukt 61
(3aa, 4a, 5ß, 6aa) - (-) -Hexahydro^-hydroxy^- (4-thiamorpholinyl)-2H-cvclopenta(b)furan-2-on, S-Dioxid, HydroChlorid
Eine Lösung von 10 g (endo,anti)-(-)-6-(Phenylmethoxy)~8-(4-thiomorphalinyl)-2-oxabicyclo[3-2.0]octan-3-on, S-Dioxid, in 60 ml Äthanol und 40 ml Wasser, enthaltend 40 ml konz. Salzsäure, wurde über 5 g vor-reduziertem 10bigem Palladiumoxid-auf-Kohle (50%lge Dispersion in Wasser) in 40 ml Äthanol hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab 8,55 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp.über 2300C (Zers.) (aus Wasser-Äthanol).
Zwischenprodukt 62
(3aa,4a,5ß,6aa)-(i)-Hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-on, S-Dioxid
3,1 ml Dihydropyran wurden zu einer gerührten Lösung der freien Base von 1,56 g Zwischenprodukt 61 und 1,17 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 30 ml trockenem DMF bei -100C gegeben. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und das Rühren während 18 h fortgesetzt, wonach es in 50 ml gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit 4 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt wurde. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 19:1 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 1,89 g Titelverbindung als viskoses Öl; IR (CHBr^): 1762 cm .
Zwischenprodukt 63
(3aa,4a,5ß,6aa)-(-)-Hexahydro-5-C(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-4-(4-thiomorpolinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol,
S. -Dioxid
Eine Lösung von 1 g Zwischenprodukt 62 in 25 ml Methylenchlorid wurde bei -700C unter trockenem Stickstoff während der Zugabe von 8,7 ml DIBAL (1 M, in Hexan) gerührt'. Nach 1,5 h bei -700C wurden 25 ml Methanol sorgfältig zugesetzt und die Mischung dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, wonach das Rühren während 18 h.fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde durch Hyflo1 filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab 0,95 g Titelverbindung als Öl. Analyse gefunden: C 53,2% H 7,6% N 3,5% C16H27NO6S berechneti 53,2 7,5 3,9.
Zwischenprodukt 64 4-Phenyl-2-thiophenmethanol
Eine gerührte Suspension von 4,32 g 4-Phenyl-2-thiophencarboxaldehyd in 85 ml absolutem Äthanol wurde in einem Eisbad
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gekühlt und mit 1,06 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 20 min wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und das Rühren wurde während 6 h fortgesetzt. Dann wurden 30 ml gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid zu der kräftig gerührten Mischung vorsichtig zugesetzt und die entstandene Suspension mit 2 χ 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat/Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 4,2 g Titelverbindung als Kristalle, Fp. 112 bis 1130C.
Zwischenprodukt 65
2-(Brommethyl)-4-phenylthiophen
Eine gekühlte, gerührte Suspension von 3»86 g Zwischenprodukt 64 in 60 ml trockenem Methylenchlorid wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,27 ml Phosphortribromid in 20 ml trockenem Methylenchlorid behandelt und das Rühren 30 min fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 100 ml 8%igem wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt, 20 min lang gerührt, mit 1 χ 150 ml und 1 χ 50 ml Äther extrahiert und die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhilt 5,01 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 87 bis 88,5°C.
Zwischenprodukt 66
Γ4'-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-yl1-methanol
1»43 g 4-Methyl-(1,1'-biphenyl)-4-carbonsäure-methylester in 25 ml Äther und 25 ml THF wurden während 5 min zu 420 ms Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Äther gegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis gekühlt. Es wurden 2,1 ml (1 M) wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt und nach 15minütigem Rühren ein Überschuß von wasserfreiem Natriumsulfat zugesetzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab einen festen Stoff. Umkristallisation aus Cyclohexan-Methanol ergab 1,04 g Titelverbindung, Fp.128 bis 131°C.
Zwischenprodukt 67
4-Brommethyl-4'-methyl-(1,1'-biphenyl)
Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 0,917 g Zwischenprodukt 66 in 14 ml trockenem Methylenchlorid wurden 0,29 ml Phosphortrihromid zugesetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei O0C wurden 30 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 χ 30 ml Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft und ergab 0,99 g eines festen Stoffs. Durch Kristallisation aus Petroläther (60-800C) erhielt man 0,91 g Titelverbindung, Fp. 100 bis 1020C.
Zwischenprodukt 68 4-Brommethyl-4t-chlor-1,1'-biphenyl
5,8 g 4'-Chlor-(1,1'-biphenyl)-4-methanol wurden analog der für die Herstellung des Zwischenproduktes 67 beschriebenen Methode in 6,8 g Titelverbindung, Fp. 64 bis 66°C, überführt
Zwischenprodukt 69
(i) -7-anti- (4-Morpholinyl) -5-endo- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy1-bieyeIo Γ2.2.1iheptan-2-on
76 ml Morpholin wurden tropfenweise während 15 min zu einer gerührten Lösung von 100,8 g 2-exo-Brom-3-endo-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in 500 ml Aceton bei O0C gegeben. Nach 2 h bei 5°C wurde das Gemisch während 18 h bei 20°C gerührt und dann filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhielt man ein Öl, das in 350 ml Äther aufgenommen, filtriert und mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen wurde. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab die Titelverbindung als festen Stoff. Durch Reinigung aus Petroläther erhielt man 85,5 g Material, Fp. 86 bis 880C.
Zwischenprodukt 70
(-)-5-endo-Hydroxy-7-anti-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]-heptan-2-on, Hydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 96,4 g Zwischenprodukt 69 in 600 ml Methanol wurden 240 ml einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff zugesetzt und die Mischung 2,5 h "bei 20°C gerührt (pH 1,5 "bis 2). Durch Filtrieren und anschließendes Eindampfen des Filtrats erhielt man ein Öl, das sich beim Verreiben mit 2 χ 200 ml Äthylacetat verfestigte. Die gefärbten Verunreinigungen wurden durch Extraktion mit siedendem Isopropanol entfernt, und es verblieben 70,6 g Titelverbindung als fester Stoff, Fp. 181 bis 182°C.
Zwischenprodukt 71
(-)-5-endo-(4-Bromphenylmethoxy)-7-anti-(4-morpholinyl)-bicyclo Γ 2.2.1 "lheptan-2-on
200 ml 10N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 21,1 g der freien Base des Zwischenproduktes 70, 4 g Benzyltriäthylammoniumchlorid und 27,5 g 4-Brombenzylbromid in 400 ml Methylenchlorid gegeben und die Mischung während 4 h kräftig gerührt. Ein weiterer Anteil von 9 g 4-Brombenzylbromid wurde dann zugesetzt und das Rühren 68 h lang fortgesetzt. Es wurden 200 ml Wasser zugesetzt· und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 χ 75 ml Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 48 g eines Öls, das sich beim Stehen verfestigte. Überschüssiges Alkylierungsmittel wurde durch Verreiben mit Petroläther (Kp.60-800C) entfernt und die Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80°C) ergab 34,1 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 130 bis 1310C.
Zwischenprodukt 72
(i)-6-endo-(4-Bromphenylmethoxy)-8-anti-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclor5.2.1"loctan-3-on
13,2 g Zwischenprodukt 71 in 110 ml Essigsäure und 55 ml Wasser, enthaltend 23,7 g CH3COONa.3H2O, wurden auf etwa 5 bis 100C gekühlt und gerührt, während 28,5 ml (6,1 M) Peressigsäure tropfenweise zugesetzt wurden. Die entstandene Lösung wirde 48 h lang bei 200C gerührt, dann wurden 200 ml 10&Lge Natriumsulfitlösung zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches bei 10 bis 150C gehalten wurde. Nach 1,5 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum bei 35°C entfernt, der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung auf pH 9 basisch gemacht. Extraktion mit 3 x 200 ml Äthylacetat und anschließendes Trocknen und Eindampfen ergab einen festen Stoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde und 5,49 g der Titelverbindung ergab, Fp.154 bis 156°C.
Zwischenprodukt 73
4-(1,3-Dioxolan-2-vl)-2-phen ylthiophen
Eine Lösung von 32,5 g 5-Brom-3-thiophencarboxaldehyd in 500 ml Benzol wurde mit 0,323 g p-Toluolsulfonsäuremcnöiydrat und 21,1 g Äthylenglykol behandelt, und die Mischung wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung unter Rückfluß erhitzt, bis das theoretische Volumen an Wasser entfernt worden war. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zweimal mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand destilliert (Kp.96 bis 10O0C bei 0,4 mm), und man erhielt 24 g Titelverbindung als Öl.
Analyse gefunden: C 35,89ό Η 3,0% S berechnet: 35,7 3,0.
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Zwischenprodukt 74 5~Phenyl-3-thiophencarboxaldehyd
Eine Lösung (82,94 ml, 2,39 M)YPhenylmagnesiumchlorid in ' THF wurde zu einer gerührten Lösung von 44,6 g ZnBr ~ in 350 ml trockenem THF unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt.
9,91 ml (1 M) DIBAL in Hexanlösung wurden tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 10,39 g Triphenylphosphin und 2,55 g Nickelacetoacetonat in 160 ml trockenem THF unter Stickstoff gegeben. Eine Lösung von 23,3 g Zwischenprodukt 73 in 150 ml trockenem THF wurde nach 10 min zugesetzt. Die das Organozink-Reagens enthaltende Lösung wurde dann tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h lang gerührt.
Es wurden 400 ml 2N Salzsäure bei 0°C zugegeben und das Gemisch während 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 2 χ 400 ml Äther extrahiert, mit Natriumbicarbonatlosung und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 32,8 g eines festen Stoffes, der unter Verwendung von 9:1 Petroläther (Kp.60-800C)-Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert wurde und 13,35 g Titelverbindung, Fp. 64 bis 650C, aus Petroläther (Kp.60-8O0G), ergab.
Zwischenprodukt 75 ■5-Phenyl-3-thiophenmethanol
Eine gerührte Lösung von 12 g Zwischenprodukt 74 in 120 ml Methanol wurde mit 1,82 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur 15 min lang behandelt. Die Mischung wurde auf O0C gekühlt und mit 200 ml Ammoniumchloridlösung und dann 200 ml Wasser und 400 ml Äther behandelt. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt und die wäßrige Phase weiter mit 400 ml Äther ex-
trahiert, mit Salzlösung gewaschen, .getrocknet, filtriert lind eingedampft und ergab 11,5 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 92 bis 930C.
Zwischenprodukt 76
4-(Brommethyl)-2-phenylthiophen
Das Zwischenprodukt 75 wurde in die Titelverbindung analog der für die Herstellung des Zwischenproduktes 65 beschriebenen Methode überführt; TLC (Äther), Rf 0,58.
Zwischenprodukt 77
[ia(Z/E),2ß,3a,5a)-(±)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy] 5-hydroxy-2-(4-morpholinvl)-cyclopentyll-4-brom-4-heptensäur
Zu einer gerührten Lösung von 6,06 g Kalium-tert.-butylat in 140 ml trockenem THF wurden bei -700C 22,16 g (4-Carbäthoxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid gegeben. Nach 0,5 h bei -700C wurden 6,7 ml einer 25&Lgen (Vol/Vol) Lösung von Brom in Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt und das Rühren während 0,9 h fortgesetzt. Eine Lösung von 4,09 g Zwischenprodukt 6 in 30 ml THF wurde dann zugesetzt und nach einer halben Stunde wurde die Temperatur der Mischung im Verlauf von 1 h auf O0C ansteigen gelassen. 60 ml 2N Natriumhydroxid und 60 ml Methanol wurden zugesetzt und das Rühren bei 200C 4 h lang fortgesetzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt. Das nicht-saure Material wurde durch Extraktion mit 1 χ 100 ml und 2 χ 50 ml Äthylacetat entfernt und die wäßrige Phase dann mit 2N Salzsäure wieder auf pH 6 eingestellt. Durch Extraktion mit 4 χ 60 ml Äthylacetat, Trocknen und Einengen erhielt man 5,23 g Titelverbindung als Schaum; IR (CHBr3): 3500, 1725, 1710 cm"1.
Zwischenprodukt 78
(1oc,2ß,3a,5a)-(i)-7-[5-[[(1,11-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3» hydroxy-2- (4-morpholinyl) -cyclopentyl ]-4-heptinsäure,
Hvdrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 2 g Zwischenprodukt 77 in 15 ml THF wurden bei O0C 2,4 g Kalium-tert.-butylat in 15 ml DMSO zugesetzt. Die Mischung wurde 0,5 h lang bei O0C und 1,5 h bei 200C gerührt, wonach 200 ml Wasser zugesetzt und die Mischung mit 1 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit 2N Salzsäure auf pH 6 eingestellt und mit 3 x 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 3 x 60 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhielt ein Öl, das durch Chromatographie an 130 g Siliciumdioxid unter Verwendung von 4:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel gereinigt wurde und 0,65 g eines Schaums ergab. Eine Probe wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt und ergab die Titelverbindung. Durch Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man ein Material, Pp.162 bis 163,50C.
Zwischenprodukt 79
(1oc,2ß,5oc)-(i)-[5~[[(1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxo-cyclopentyl1-4-heptinsäure
hergestellt aus der freien Base des Zwischenproduktes 78 analog dem für Beispiel 3a beschriebenen Verfahren; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther bis zu 98:2 Äther-Methanol als Eluiermittel. Kristallisation aus Äther-Petroläther (Kp.60-800C) ergab ein Material, Fp. 90 bis 930C.
Zwischenprodukt 80
(endo,anti)-(ί)-5-DeCyIoXy^-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]-heptan-2-on
0,522 g Natriumhydrid als 46%ige Dispersion in Öl wurden
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portionsweise im Verlauf von 10 min zu einer gerührten Lösung von 1,06 g Zwischenprodukt 1 und 2,34 g Decyltosylat in 10 ml trockenem DMP unter trockenem stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 5 h lang gerührt, in 50 ml Wasser gegossen und mit 50 ml Äther (2 χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergaben einen festen Stoff. Kristallisation aus Petroläther liefert« 0,59 g Titelverbindung, Fp. 64 bis 650C.
Beispiel 1
(a) [icc(Z),2ß,5a]-(i)-7-[5-[[(i,i '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
2-(4-morpholinyl)-5-oxooyclopentyl]-4-heptensäure Methode I
'Zu einer auf -110C gekühlten, gerührten Lösung von 920 mg Zwischenprodukt 12a und 2,14 ml Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid und 10 ml DMSO wurden 915 mg Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in 10 ml DMSO zugesetzt. Das Rühren bei 250C wurde 3 η lang aufrechterhalten, wonach 10 ml Wasser zugesetzt und das Methylenchlorid verdampft wurde. Zu der entstandenen Suspension wurde eine Lösung von 1,07 g Citronensäure in 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und eingeengt. Das verbleibende öl wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert und ergab 0,37 g Titelverbindung als Öl, das langsam kristallisierte. Durch Umkristallisieren einer Probe aus Äther-Isopentan bei 00C erhielt man ein Material vom Fp.77,5 bis 800C; IR (Nujol): 3350-2400 (br.), 1735, 1705 cm"1; während durch Umkristallisieren oberhalb 50C eine unterschiedliche, polymorphe Form vom Fp. 98 bis 100,5°C erhalten wurde; IR(Nujol): 3400-2300 (br.), 1735, 1702, 1250, 4005 cm"1.
Analyse gefunden: C 72,9% H 7,4% N 2,9% C29H35N05 berechnet: 72,9 7,4 2,9.
Methode 2
0,54 ml (2,67 M) Jones-Reagens wurden zu einem Gemisch von 0,25 g Zwischenprodukt 26 und 1 g Hyflo in 10 ml Aceton gegeben und 1 h lang gerührt. Es wurde 1 ml Isopropanol zugesetzt, die Mischung filtriert und das Filtrat mit 2 χ 10 ml pH 5-Puffer gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel gereinigt, und man erhielt 0,024 g Titelverbindung.
Methode 3
Aus Zwischenprodukt 33a analog dem unter Methode 2 beschriebenen Verfahren.
Methode 4
Aus Zwischenprodukt 34 analog dem unter Methode 2 beschriebenen Verfahren.
Methode 5
Eine Suspension von 70 mg 5&Lgem Palladium-auf-Calciumcarbonat, vergiftet mit Blei, in 5 ml Äthylacetat, enthaltend 0,2 ml Triäthylamin, wurde 0,5 h lang bei 210C-und Atmosphärendruck hydriert. Eine Lösung von 36 mg Zwischenprodukt 79 in 4 ml Äthylacetat wurde zugesetzt und die Hydrierung 2 h lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, mit 20 ml Äther verdünnt und mit 30 ml pH 6-Phosphatpufferlösung gewaschen. Durch Eindampfen der .getrockneten, ätherischen Lösung erhielt man 35 mg eines festen Stoffes, der aus Äther-Petroläther(Kp.60-80°C) kristallisierte und 23 mg Titelverbindung, Fp. 95 bis 98°C, ergab.
Die folgenden Verbindungen wurden analog dem für Methode 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
(b) [Ia(Z),2ß,5α]-(±)-8-[5-[[(1,1'-BiphenylM-ylJ-methoxy]-2-(4-moiT)holinyl)-3-oxocyclopentyl]-5-octensäure
Fp.118 bis 1200C, aus Zwischenprodukt 13· Analyse gefunden: C 73,6% H 7,7% N 2,9% C30H37NO5 berechnet: 73,3 7,6 2,9.
(c) [Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-5-(2-naphthalinyl methoxy)-3-oxocyclopentylΊ-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 12b; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (CHBr,): 36ΟΟ-23ΟΟ (br.), 1735, 1702 cm"1.
Analyse gefunden: C 71,1% H 7,5% N 3,2% C27H35NO5 berechnet: 71,8 7,4 3,1.
(d) [Ia(Z)f2ß,5a]-(±)-7-[5-[4-(1,1-Dirnethyläthyl)-phenylmeth oxy1-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 12d; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (CHBr,): 3500, 1738, 1705 cm"1; TLC 95:5 Äther-Methanol, Rf 0,53.
(e) [Ia(Z) ,2ß,5a]-(-)-7-[5-(4-Methylthio-(phenylmethoxy) ]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
aus Zwischenprodukt 12j. Die Säure wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel gereinigt. Die Titelverbindung (I06 mg) kristallisierte aus einer Lösung von 168 mg Säure und 25 mg Piperazin in 5 ml Äther und ergab ein Material vom Fp.75 bis 76,50C; IR (CHBr3): 1735, 1590 cm"1.
(f) [Ia(Z),2ß,5a]-(i)-7-[5-[[(i,1f-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl1-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 12p; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 7:3 Äther-Isopentan als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500,1740, 1705 pm"1; TLC Äther, Rf 0,45.
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(g) [Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Methoxy-(i,1'-biphenyl)-3-yl]-methoxy 1--2- (4-morpholinyl) -5-oxocyclopentyl "1-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12y; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 Äthylacetat-Petroläther (Kp.60-800C) als Eluiermittel; IR (CHBr5): 3500, 1740, 1710 cm'1; TLC 4:1 Äthylacetat-Petroläther (Kp.'60-8O0C), Rf 0,44.
Beispiel 2
[Ia(Z),2ß,5a]-(i)-Methyl-7-[5-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptenoat
Zu einer auf -600C gekühlten, gerührten Lösung von 0,144 ml Oxalylchlorid in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurden 0,133 ml DMSO zugesetzt. Die Lösung wurde während 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung von 0,37 g Zwischenprodukt 14 in 20 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren wurden 1,04 ml Triäthylamin in 5 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und die Temperatur dann während 0,75 h auf Umgebungstemperatur steigen gelassen. Dann wurde Äther zugesetzt und das Gemisch mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxid chromatographiert. Durch Eluieren mit 3:1 Äther-Isopentan erhielt man 0,23 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3): 1730 cm"1,. Analyse gefunden: C 73,1% H 7,0% N2,l C3OH37NO5 berechnet: 73,3 7,6 2,9.
Beispiel 3
(a) [Ia(Z),2ß,5a]-(i)-7-[5-[4-Methoxy-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Chloroform (3:1)
Zu einer Lösung von 0,18 g Zwischenprodukt 12c in 10 ml Aceton wurden bei -5°C 0,7 g Hyflo und dann 0,36 ml (2,67 M) Jones-Reagens zugesetzt. Die Temperatur wurde während 45 min auf 50C ansteigen gelassen, dann wurde 1 ml Isopropanol zugesetzt. Nach 5 min wurde das Gemisch filtriert und der feste
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Stoff gründlich mit Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 χ 20 ml pH 6,5-Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Chloroform-Methanol als Eluiermittel ergab 0,06 g Titelverbindung als 'C IR (CHBr,): 3500, 1740, 1710 cm"1; TLC 98:2 Chloroform-Methanol, Rf 0,4.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung eines ähr liehen Verfahrens hergestellt.
(b) [Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Chlor-(1,1·-Diphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)^-oxocyclopentyl]-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 12h; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 99:1 Chloroform-Methanol als Eluiermittel IR (CHBr3): 3490, 1740, 1705 cm"1.
Analyse gefunden: C 67,7% H 6,6% N 2,8% C29H54ClNO5 berechnet: 68,0 6,7 2,8.
(c) [Ia(Z),2ß,5a]-(i)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-(2-propenyloxy) -cyclo-pentyl 1-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 12i; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 Äther-Petrolather (Kp.6O-8O°C) als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500, 1735, 1705 cm"1; TLC 4:1 Äther-Petroläther (Kp.60-80°C), Rf 0,28.
(d) [Ia(Z),2ß,5a]-(-)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-(4-thien-2-yl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
aus Zwischenprodukt 12k. Die Säure wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 1:99 Methanol-Chloroform als Eluiermittel gereinigt. 140 mg der Titelverbindung fielen aus einer Lösung von 200- mg der Säure und 100 mg Piperazin in Äther aus. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab ein Material vom Fp.1150C (Zers.); IR (CHBr3): 1740 cm"1; TLC Äther, Rf 0,7.
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(e) [ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[[(1,1·: 4',1"-terphenyl)-4-yl]-methoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure
Fp.1050C (Zers.), aus Zwischenprodukt 12 1, Reinigung zunächst durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel und dann durch Kristallisation aus Äther-Isopentan bei O0C; TLC 9:1 Äther-Methanol, Rf 0,23.
(f) [Ia(E),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Methyl-(1,1'-Diphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure
Fp.80 bis 850C, aus Zwischenprodukt 25a; Reinigung zunächst durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel und dann durch Kristallisation aus Äther-Isopentan bei -200C.
Analyse gefunden: C 73,1% H 7,7% N 2,8%.
C3OH37NO5 berechnet: 73,3 7,6 2,9.
(g) [Ia(E),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure
Fp.103 bis 1050C, aus Zwischenprodukt 25b; Reinigung zunächst durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel und dann durch Kristallisation aus Äther bei -200C. Analyse gefunden: C 72,8% H 7,7% N 3,0% C29H35N05 kerecknet: 72,9 7,4 2,9.
(h) [Ia(Z),2ß,5a]-(i)-9-[5-[[(i,1·-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-6-nonensäure Fp.83 bis 840C, aus Zwischenprodukt 12m; Reinigung zunächst durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel und dann durch Kristallisation aus Äther-Isopentan. Analyse gefunden: C 73,3% H 7,7% N 2,8% -berechnet: 73,6 7,8 2,8.
-8Z- .
(i) [ia(Z),2ß,5a(E)]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[(3·-
phenyl-2-propenyl)-oxy1-cyclopentyl]-4-heptensäure Fp.74,5 bis 760C, aus Zwischenprodukt 12o; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel. Analyse gefunden: C 70,3So H 7,9% N 3,3% C25H33N05 berechnet: 70,2' -7,8 .3,3.
(d) [Ia(Z),2ß,5a]-(i)-7-[5-[[4«-Methyl-(1,1!-biphenyl)-4-yl] methoxy]-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid
aus Zwischenprodukt 12r; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500, 1740, 1710 cm""1. Analyse gefunden: C 66,5% H 7,1% N 2,2% C30KUyNO6S berechnet: 66,8 6,9 2,6.
(k) [Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[3-0xo-5-[4-(phenylmethyl)-phenylmethoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid
Fp.126,5 bis 128°C(Zers.), aus Zwischenprodukt 12s; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; TLC 95:5 Äther-Methanol, Rf 0,46.
(1) [Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1·-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-OXO-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure,
S-Dioxid
aus Zwischenprodukt 12t; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr5): 3480, 1743, 1710 cm"1. Analyse gefunden: C 66,0% H 6,7% N 2,6% C29H35N06S berechnet: 66,3 6,7 2,7.
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- 83 -
(m) [ia(Z),2ß,5aH±)-7-[5-[[(1,1!-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure
iaus Zwischenprodukt 12u; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (rein): 3500-2500 (br.), 1740, 1710 cm"1; TLC Äther, Rf 0,47.
(n) [Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[3-[(1,1'-BiphenylM-ylj-propoxyj-
2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12w; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (rein): 3700-2200 (br.), 1740, 1712 cm"1; TLC Äther, Rf 0,25.
(o) [Ia(Z),2ß,5a]-(-)-7-[5-[[3'-Methoxy-(1,1l-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentylΊ-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12x; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (CHBr,): 3500, 1740, 1710 cm"1; TLC Äther, Rf 0,2.
(p) [Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-Decyloxy-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl1-4-heptensäure
aus Zwischenprodukt 12z; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 Äther-Petroläther als Eluiermittel} IR (CHBr3): 3500, 1740, 1710 cm"1; TLC (SiO2)yWer-Petrolather, Rf 0,21.
Beispiel 4
(a) [Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-2-(4-morpholinyl)-5-oxocyclopentyl1-4-heptensäure
Eine gerührte Lösung von 0,612 ml Oxalylchlorid in 5 ml trockenem Toluol wurde bei -600C unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 0,5 ml trockenem DMSO in 5 ml trockenem Toluol behandelt und das Gemisch 10 min lang gerührt. Gleichzeitig wurden 0,25 ml Chlortrimethylsilan tropfenweise zu einer Lösung von 0,84 g Zwischenprodukt 12e und 0,264 ml
Triethylamin in 10 ml trockenem Toluol unter Stickstoff gegeben. Dieses Gemisch wurde 5 min lang sehr stark gerührt, bevor es tropfenweise zu dem obigen Reaktionsgemisch gegeben wurde. Die entstandene Lösung wurde 15 min lang bei -60°C gerührt und dann mit 2,8 ml Triäthylamin gelöscht. Die Mischung wurde auf O0C erwärmen gelassen, in eine wäßrige Lösung von 3,5 g Kaliumdihydrogenphosphat in 200 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 χ 20 ml pH 6,5-Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der -jfRückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von 3:1 Äther-Petroläther als Eluiermittel gereinigt und ergab 56 mg Titelverbindung als gummiartige Substanz; IR (CHBr,): 3500, 1740, 1710 cm"1; TLC 80:1 Äther-Essigsäure, Rf 0,39.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung eines analogen Verfahrens hergestellt.
(b) [1 cc(Z) ,2ß,5a]-(£)-?-[2-(4-Morpholinyl)-3-0x0-5-(pentyloxy)-cyclopentyll-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin(2:1]
aus Zwischenprodukt 12f; Reinigung der Säure durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel. 212 mg Titelverbindung kristallisierten aus einer Lösung von 271 mg Säure und 45 mg Piperazin in 10 ml Äther und ergaben ein Material vom Fp. 99 bis 102,50C (Zers.). Analyse gefunden: C 64,9% H 9,5% N 6,8% C23H40N2°5 hei>eci^^' 65,1-9,5 6,6.
(c) [Ia(Z),2ß,5a]-(ί)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-0x0-5-[4-(phenylmethyl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
Fp. 107 bis 108°C, aus Zwis chenprodukt 12g. 2%
Analyse gefunden: C 71,6% H 7,9% N 5, 2.
C32H42N2°5 berecime"fci 71,9 7,9 5,
(d) [ia(Z),2ß,5a]-(i)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[(4-phe-
nylthien-2-yl)-me thoxy "I-cyclopentylΊ-4-heptensäure
Pp. 86 bis 880C, aus Zwischenprodukt 12η. !Analyse gefunden: C 66,8% H 6,8% N 2,8% S berechnet: 67,1 6,9 2,9.
(e) [Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-0x0-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
Fp. 91 bis 940C (Zers.), aus Zwischenprodukt 33b; IR (CHBr,): 1738 cm"1.
(f) [Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4«-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid
aus Zwischenprodukt 12q; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Äther-Methanol als Eluiermittel; TLC 95:5 Äther-Methanol, Rf 0,46; IR (.CHBr3): 3480, 1740, 1710 cm"1.
(g) [Ia(Z),2ß,5a]-(i)-?-[5-[[4l-Methoxy-(1,1 '-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
Fp. 68 bis 760C (Zers.), aus Zwischenprodukt 12v; IR (CHBr3): 1740 cm"1.
Beispiel 5
[ia(Z),2ß,5a]-(i)-7-[5-[[4'-Methyl-(i,1·-Diphenyl)-4-yl]-methoxyl-2-(4-morpholinyl)-3-oxycyclopentyl1-4-heptensäure
Eine Lösung von 928 mg Zwischenprodukt 18 in 30 ml Aceton wurde mit 1,5 ml (2,67 M) Jones-Reagens bei -5 bis -3°C während 40 min gerührt. Es wurden 1,5 ml Isopropanol zugesetzt und nach 5 min langem Rühren wurde das Gemisch in 100 ml pH 6-Phosphatpuffer gegossen und mit 3 x 50 ml Äther
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen und getrocknet. Durch Eindampfen dieser ätherischen Lösung erhielt man 840 mg eignes Schaums, der durch Chromatographie an 85 g mit Säure gewaschenem Siliciumdioxid-Gel unter Verwendung von Äther als Eluiermittel gereinigt wurde. Die Kristallisation aus Äther-Isopentan bei 00C ergab 0,26 g Titelverbindung, Fp. 98 bis 1020C; IR (CHBr5): 3500, 1740, 1710 cm"1. Analyse gefunden: C 72,9% H 7,6% N 2,9% C30H37NO5 berechnet: 73,3 7,6 2,9.
Beispiel 6
[ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
0,883 ml (2,7 M) Jones-Reagens wurden zu 600 mg Zwischenprodukt 21 in 25 ml Aceton bei -100C gegeben und während 45 min bei 100C gerührt. Das Gemisch wurde durch tropfenweise Zugabe von 25 ml 2N wäßrigem Natriumcarbonat neutralisiert und dann in Na2HPO^/KH2PO^-PUfferlösung (pH 6) gegossen. Die Mischung wurde mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an mit-Säure gewaschenem Siliciumdioxid unter Verwendung von 1:1 bis zu 3:1 Äther-Petroläther (Kp.60-800C) als Eluiermittel chromatographiert und ergab ein Öl, das in Äther gelöst und mit überschüssigem Piperazin in Äther behandelt wurde und 0,12 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp.116 bis 117°C (Zers.) ergab.
Analyse gefunden: C 69,7% H 7,6% N 5,2%. C32H42N2°6 berechnet: C 69,8% H 7,7% N 5,1.%.
Beispiel
[Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1l-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxycyclopentyl ]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2;1), Hemihydrat
Zu einer Lösung von.0,37 g Verbindung gemäß Beispiel 1a in 20 ml/Ather wurden 0,037 g Piperazin in 4 ml trockenem Äther zugesetzt. Der Äther wurde abdekantiert und der Rückstand aus Methylenchlorid-Is.opentan kristallisiert und ergab 0,2 g Titelverbindung, Fp. 113 bis 114°C. Analyse gefunden: C 70,9% H 7,7% N 5,4%
C31H40N2°5*1/^ H2O berechnet: 70,9 7,7 5,4.
Beispiel 8
[Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(i,1I-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Calcium (2+) (2:1),Monohvdrat
2 ml wäßriges 0,2N Natriumhydroxid wurden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 0,25 g Verbindung des Beispiels 1a in 10 ml wäßrigem Aceton (1:1) bei Raumtemperatur gegeben, bis der pH-Wert 7,8 erreichte. Dann wurde 1 ml 7,2%iges (Gew./Vol.) Calciumchlorid zugegeben und dann 10 ml Wasser und das Rühren während 2 h fortgesetzt. Der feste Stoff wurde abfiltriert, mit 5 ml Wasser und dann 1Ό ml Äther gewaschen und 7 h lang bei 35°C unter 0,05 mmHg getrocknet und ergab 0,163 g der Titelverbindung, Rp. 132 bis 1340C.
Analyse gefunden C 69,1% H 6,8% N 2,6% Ca 3,9%
C58H68N2°10Ca#H2° berechnets 68,9 7,0 2,8 4,0.
Beispiel 9
[Ia(Z),2ß,5a]-(i)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Calcium(2+) (2:1), Trihvdrat
f 0,17g ι« 12. nd)
eine wäßrige Lösung von CalciumacetatYwurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,6 g Ver-
bindung gemäß Beispiel 1a und 0,106 g Natriumbicarbonat in 24 ml wäßrigem Äthanol (1:1) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt, der Peststoff abfiltriert, mit 10 ml Wasser und dann 5 ml Äther gewaschen und 4 h bei 45°C unter 200 mmHg getrocknet und ergab 0,56 g Titelverbindung, Fp. 1350C (Zers.).
Analyse gefunden: C 66,2% H 6,996 N 2,6% Ca 3,6
N2O10Ca.3H2O berechnet: 66,5 6,9 2,7 3,8
Beispiel 10
[ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(1,1!-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit N,N-Dimethylpiperazin (2;1)
Eine Lösung von 0,35 g Verbindung gemäß Beispiel 1a in 25 ml Äther wurde mit einer Lösung von 0,084 g N,N-Dimethylpiperazin in 5 ml Äther behandelt und das Gemisch in der Kälte stehengelassen. Die Titelverbindung wurde abfiltriert und getrocknet (0,33 g), Fp. 106 bis 1080C.
Analyse gefunden: C 71,9% H 7,9% N 5,1% C32H42N2O5 berechnet: 71,9 7,9 5,2.
Beispiel 11
(a) [1R-[Ia(Z),2ß,5a]]-(-)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4ryl]-meth oxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentylΊ-4-heptensäure
1,83 ml (2,67 M) Jones-Reagens wurden zu einer gerührten Mischung von 4,8 g Hyflo und 1,2g der freien Base des Zwischenproduktes 47a in 40 ml Aceton bei 50C gegeben und das Rühren 40 min lang fortgesetzt. 1,8 ml Isopropanol wurden tropfenweise zugegebenen und nach 10 min wurde das Hyflo durch Filtrieren entfernt und mit 30 ml Aceton und 50 ml pH 5-Puffer (Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriü^hosphat in Wasser) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum bei 10 bis 15°C zur Entfernung des größten Teils des Acetons abgedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml pH 5-
Puffer verdünnt und mit 4 χ 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 20 ml pH 5-Puffer und 20 ml Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft und ergaben ein Öl. Das Öl wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert und ergab 0,58 g eines festen Stoffes, der aus 15 ml 2:1 Äther-Isopentan umkristallisiert wurde und 0,484 g Titelverbindung, Fp. 86 bis 88°C, ergab; [cc]^1'5= -13,66° (CHCl3). Analyse gefunden: C 72,5% H 7,5% N 2,7% C29H35N05 berechnet: 72,9 7,4 2,9.
Die folgende Verbindung wurde, ausgehend von Zwischenprodukt 35, in analoger Weise zu der Herstellung der 1R-Verbindung hergestellt.
(b) [1S-[Ia(Z),2ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-
methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl1-4-heptensäure Fp. 81 bis 840C.
Analyse gefunden: C 72,8% H 7,3% N 2,7% O1- berechnet: 72,9 7,4 2,9.
Beispiel 12
[ia(Z),2ß,5a]-(-)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[(2-phenylthien-4-yl1-methoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure
Eine Lösung von DMSO in trockenem Toluol (1,46 ml, 1,14 M) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchlorid in trockenem Toluol (1,8 ml, 1,15 M) bei -70° unter Stickstoff gegeben und das Gemisch 15 min lang gerührt. Gleichzeitig wurde eine Lösung von 0,4 g Zwischenprodukt 50 in 4 ml trockenem Toluol mit einer Lösung von Triäthylamin in trockenem Toluol (1,13 ml, 0,8 M) und dann mit einer Lösung von Triraethylsilylchlorid in trockenem Toluol ( 1,07 ml, 0,085 M) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 10 min wurde das Gemisch zu der oben hergestellten Lösung des aktivierten DMSO gegeben und das Rühren 30 min lang fortge-
setzt. 2 ml Triäthylamin in 5 ml Toluol wurden zugesetzt und nach weiteren 30 min wurde das Gemisch mit 20 ml 1M wäßrigem Kaliumdihydrogenphosphat behandelt und mit 3 x 20 η , Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml Wasser und 30 ml Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 2:1 Äthylacetat-Petroläther (Kp.60-800C) als Eluiermittel chromatographiert und ergab 0,27 g Titelverbindung als festen Stoff. Durch Kristallisation aus Äther-Isopentan bei -100C erhielt man ein Material vom Fp. 52 bis 550C; IR (CHBr3): 3500, 1735, 1703 cm"1.
Beispiel 13
[1R-[Ia(Z),2ß,5a]]-(-)-7-[5-[[(i,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy; 2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Calcium (2+) (2:1), Dihydrat
Eine wäßrige Lösung von 0,083 g Calciumacetat in 4,8 ml Wasser wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,25 g Verbindung gemäß Beispiel 11 und 40 mg Natriumbicarbonat in 9,6 ml wäßrigem Äthanol (1:1) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, dann wurde der feste Stoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 20 h lang bei 200C unter 0,1 mmHg getrocknet und ergab O.,23 g Titelverbindung, Fp. 129 bis 131°C; [cc]^1 = -28,47° (CHCl3). Analyse gefunden: C 67,4% H 6,8% N 2,7% Ca 3,5%
C58H68N2°10Ca*2H2° berechnet: 67,7 7,0 2,7 3,9.
Pharmazeutische Beispiele Tabletten
Diese können durch direktes Verpressen oder Naßgranulation hergestellt werden. Die Methode des direkten Verpressens ist bevorzugt, kann jedoch nicht in allen Fällen geeignet sein, da dies von der Dosierung und den physikalischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils abhängig ist.
Direktes Verpressen mg/Tablette
aktiver Bestandteil 100,00
mikrokristalline Cellulose B.P.C. . 298,00
Magnesiumstearat 2,00
Preßgewicht 400,00
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m -Sieb
mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung eines 10,0 mm Stempels verpreßt. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Kompressionsgewicht geändert und andere geeignete Stempel verwendet werden.
B. Naßgranulierung mg/Tablette
aktiver Bestandteil 100,00
Lactose B.P. 238,00
Stärke B.P. 40,00
vorgelatinierte Maisstärke 20,00
Magnesiumstearat 2,00
Preßgewicht . 400,00
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m Sieb gesiebt und mit der Lactose, Stärke und vorgelatinierter Stärke vermischt. Das vermischte Pulver wird mit gereinigtem Wasser angefeuchtet, Granulate hergestellt, getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die gleitfähig gemachten Körnchen werden, wie oben für das direkte Verpressen beschrieben, in Tabletten gepreßt.
Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, unter Anwendung üblicher Techniken mit einem geeigneten Überzugsfilm versehen werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker überzogen werden.
Kapseln
mg/Kapsel
aktiver Bestandteil 100,00
STA-RX 150O+ · 99,00
Magnesiumstearat B.P. 1,00
Füllgewicht 200,00 mg
Eine Form von direkt verpreßbarer Stärke, geliefert von Colorcorn Ltd., Orpington, Kent.
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 mit einer geeigneten Füllmaschine gefüllt. Es können andere Dosierungen hergestellt werden, indem das Füllgewicht geändert und, falls notwendig, die Kapselgröße in geeigneter Weise geänder wird.
Inhalationspatronen mg/Patrone
aktiver Bestandteil (mikronisiert) ' 3 Lactose B.P. auf 25
Der aktive Bestanteil wird mikronisiert, so daß der größte
-6
Teil der Teilchen zwischen 1 m und 5 m in der.Länge liegt und keines größer als 10 m ist. Der aktive Bestandteil wird dann mit der Lactose vermischt und das Gemisch in Hartgelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt.
Suspensionen mg/5 ml Dosis aktiver Bestandteil 100,0 Aluminiummonostearat . 75,0 Saccharose (gepulvert) 125,0 Aromastoff ) wie erFarbstoff ) forderlich fraktioniertes Cocosöl auf 5,00 ml
Das Aluminiummono stearat wird in etwa 9096 des fraktionierten Cocosnußöls dispergiert. Die entstandene Suspension wird unter Rühren auf 115°C erhitzt und dann abgekühlt. Der Aromastoff und der Farbstoff werden zugesetzt und der aktive Bestandteil und die Saccharose werden geeignet dispergiert. Die Suspension wird mit dem restlichen, fraktionierten Cocosnußöl auf das Volumen gebracht und vermischt.
Injektion zur intravenösen" Verabreichung
aktiver Bestandteil 50 mg
geeigneter Träger auf 5 ml
Eine sterile Darreichungsform des aktiven Bestandteils in einer Ampulle oder einem Fläschchen zusammen mit einer einen geeigneten Träger enthaltenden Ampulle. Die erstere kann hergestellt werden (a) durch Einfüllen des sterilen Materials in Fläschchen unter aseptischen Bedingungen, (b) Gefriertrocknung einer sterilen Lösung des aktiven Bestandteils unter aseptischen Bedingungen.
Der Träger kann sein (a) Wasser für Injektionen B.P., (b) Wasser für Injektionen B.P., enthaltend (1) Natriumchlorid zur Einstellung des Tonus der Lösung und/oder (2) Puffersalze oder verdünnte Säure oder Alkali zur Erleichterung der Lösung des aktiven Bestandteils.
Der Träger wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe gefüllt, welche durch Schmelzen des Glases verschlossen werden. Der Träger wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Anwendung eines geeigneten Umlaufs sterilisiert.
Ende der Beschreibung.
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Nummer: 3117087
Int. Cl.3: C 07 D 265/30
Anmeldetag: 29. April 1981
Offenlegungstag: 11. März 1982
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Claims (13)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATE f. TAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE PGO23 GLAXO GROUP LIMITED, London Aminocyclopentanalkensäuren und Ester und ihre Herstellung sowie pharmazeutische Präparate Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
(CH2)2XR1
OR2
worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen:
X ist eis- oder trajis- -CH=CH-;
R ist geradkettiges oder verzweigtes C1 ---Alkyl mit -COOR^ als Endstubstituenten, wobei R^ ein Wasserstoff atom, C^g-Alkyl oder C7_1Q-Aralkyl ist;
Y bedeutet eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 8 Ringgliedern, die (a) gegebenenfalls im Ring -0-, -S-, -SO2-, -NR enthält (wobei R ein Wasserstoffatom, C1-7~Alkyl oder Aralkyl mit einem C1-^- Alkylteil darstellt); und/oder (b) gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1 ^-Alkylgruppen substituiert ist;
R2 ist (i) C2-Zf-Alkanoyl; (ü) C-zg-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl [wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch C1-^-Alkyl, C^^-Alkoxy, Halogen, Ccy-Cycloalkyl oder Phenyl-(C1-^)-alkyl], Biphenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1-Zj-Alkyl, C1-^-AIkOXy oder Halogen) oder Naphthyl; (iii) C1-12-AJLlCyI; (iv) C1-C-Alkyl, substituiert durch (a) Phenyl [gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, C^g-Alkyl, C.g-Alkoxy, C1_^-Hydroxyalkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Aryloxy, Cc ^-Cycloalkyl, Aralkoxy, Dimethylaminomethyl, Carboxamido (-CONH9), Thiocarboxamido (-CSIIHo), C1 /-Alkanoyl, -NR R (worin R und R gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder C1 /-Alkyl bedeuten, oder wobei -NR R eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe, wie oben für Y definiert, ist), C1 ,-Alkylthio, C1 ^-Alkylsulfinyl, C1 ,-Alkylsulfonyl, Phenylalkyl mit einem C1 ,-Alkylteil, Aminosulfonyl, C1-,-Alkanoylaminosulfonyl, Phenylsulfonyl (der Phenylteil ist gegebenenfalls substituiert durch C1 ,-Alkyl oder ^1 ,-Alkoxy), Nitro oder Thienyl], (b) Thienyl oder Furanyl [wobei die Thienyl- und Furanylgruppen gegebenenfalls substituiert sind durch C1_g-Alkyl, C1^g-Alkoxy,.Aryl oder Phenyl-(C1-,)-alkyl oder Phenyl-(C1-,)-alkoxy (wobei die Aryl- oder Phenylgruppe jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch C1 ,-Alkyl, C1--Z-AIkOXy oder Halogen), Aryloxy, Ccy-Cycloalkyl, Halogen, Nitro oder Thienyl], (c) Biphenyl (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder ein oder zwei C1-Zf-Alkyl-, C1-^-AIkOXy- oder Halogensubstituenten)
oder (d) Naphthyl (gegebenenfalls substituiert durch C, ^- Alkyl, C1-^-AIkOXy oder Halogen);
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Y Morpholino, Dioxothiamorpholino, Homomorpholino, Thiamorpholino oder Piperidino ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin X CiS-CH=CH- ist.
4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden An-Sprüche, worin R -(CHp)2CO0R- ist, wobei R^ ein Wasserstoff atom oder C1 ,-Alkyl ist.
5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R Phenyl-(C^_,)-alkyl ist, wobei die Phenylgruppe substituiert ist durch C1_^-Alkylthio, Thienyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch C1 ,-Alkyl, C1^-AIkOXy, Halogen oder Phenyl); Phenylthienyl-(C1 *)-alkyl; oder Cinnamyl.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, worin R Phenyl-Cc^_z)-alkyl ist, wobei die Phenylgruppe substituiert ist durch Phenyl, C1 ,-Alkylphenyl, C1 __,-Alkoxyphenyl oder Halophenyl; Phenylthienyl-(C1 *)-alkyl; oder Cinnamyl.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X eis -CH=CH- ist;
R1 -(CH2^COOH ist;
Y Morpholino oder Piperidino ist;
R Phenyl-(C1_,)-alkyl ist, wobei die Phenylgruppe durch Phenyl, C^^-Alkylphenyl, C1_^-Alkoxyphenyl oder Halophenyl substituiert ist; Phenylthienyl-(C1^)-alkyl; oder Cinnamyl;
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
8. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden An-Sprüche, worin das die -(CH2)2XR -Gruppe tragende Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, nämlich [ioc(z),2ß, 5a]-(i)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, nämlich [iR[ia(Z), 2ß,5a]]-(-)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure und die physio logisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
11. Calciumsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 9 und 10.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel (2)
OR2 Λα
! .(CH0). vn1a
(2)
1a
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, substituiert durch -COOR , -CH2OH oder -CHO, ist, oxidiert;
(b) zur Herstellung einer Verbindung, worin R Alkyl oder Aralkyl ist, die entsprechende Verbindung, worin R^ ein Wasserstoffatom ist, verestert;
(c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1)»' worin R Phenyl-alkyl, substituiert durch Amino, ist, das entsprechende Azid reduziert;
(d) eine entsprechende Verbindung, worin X eine Acetylengruppe ist, reduziert; oder
(e) zur Herstellung eines Salzes eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einer Säure oder (worin R^ ein Wasserstoffatom ist) mit einer Base behandelt oder ein Salz durch Austausch des Kations in ein anderes überführt.
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