DE3541933A1 - Cholecalciferolderivate - Google Patents

Cholecalciferolderivate

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DE3541933A1
DE3541933A1 DE19853541933 DE3541933A DE3541933A1 DE 3541933 A1 DE3541933 A1 DE 3541933A1 DE 19853541933 DE19853541933 DE 19853541933 DE 3541933 A DE3541933 A DE 3541933A DE 3541933 A1 DE3541933 A1 DE 3541933A1
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Germany
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compound
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dehydro
dihydroxycholecalciferol
epimer
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Withdrawn
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DE19853541933
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English (en)
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John Joseph Upper Montclair N.J. Partridge
Shian-Jan Nutley N.J. Shiuey
Gary Arthur Passaic N.J. Truitt
Milan Radoje Upper Montclair N.J. Uskokovic
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
RAN 4212/44
10 Cholecalciferο!derivate
Die Erfindung betrifft das neue 25.26-Dehydro-la,24- -dihydroxycholecalciferol in Form des 24R- oder 24S-Epimeren oder in Form von Gemischen davon. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate auf der Basis der obigen Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindüngen und neue in diesem Verfahren benutzte Zwischenprodukte.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet der Ausdruck "nieder" gerad- oder verzweigtkettige Gruppen mit bis zu 8 C-Atome.
Beispiele von nieder Alkylgruppen sind Methyl. Aethyl, Propyl. i-Propyl. t-Butyl, Hexyl, Heptyl und Octyl; von C__6-Alkylengruppen Propylen. Butylen, Amylen und Hexylen. Beispiele von Arylgruppen sind Phenyl und Phenyl substituiert durch nieder Alkyl, Halogen. Nitro, Cyan oder Tri-
30 fluormethyl.
Die neuen erfindungsgemässen Zwischenprodukte haben die Formel
Me/23.20.85
worin E nieder Alkanoyl oder Aralkanoyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl. nieder Alkyl oder Aralkyl. Phenyl oder substituiertes Phenyl oder eine Gruppe
-Si[CR1).(R2)_ n] oder -C(R3.R4.OR5),
14 5 η eine Zahl von 0 bis 3. R , R und R nieder
2 3
Alkyl. R Aryl, R Wasserstoff oder nieder Alkyl
4 5
oder R und R zusammen C_ ,-Alkylen bedeuten.
Erfindungsgemäss wird das 25.26-Dehydro-la,24-dihydroxycholecalciferol durch Reaktion einer Verbindung der Formel I mit einem die Schutzgruppe R abspaltenden Mittel hergestellt.
Falls R nieder Alkanoyl oder Aralkanoyl. Benzoyl oder substituiertes Benzoyl ist. kann man die obige Reaktion durchführen durch Reduktion mit einem Hydrid oder Verseifung mit einer Base. z.B. mit einem Erdalkali- oder vorzugsweise Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel. z.B. einem nieder Alkanol. wie Aethanol oder vorzugsweise Methanol, oder einem Gemisch eines solchen Alkanols und Wasser, bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und 500C. vorzugsweise -5 und 200C. Wenn R nieder Alkyl Qder
Aralkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder eine Gruppe -Si[(R1)n.(R2)3n3 oder -C(R3,R4.OR5) ist. kann man die Reaktion mit einer Säure oder einem Trinieder- *
alkyl-silyljodid in einem Lösungsmittel, z:B. mit Trimethyl-• silyljodid in Methylenchlorid durchführen. Man kann die entstandene Verbindung in an sich bekannter Weise. z.B. durch Hochdruckflüssigchromatographie, isolieren.
Die Ausgangsmaterialieh der Formel I können wie folgt
hergestellt werden:
In einer ersten Stufe werden die 1.3.24-Hydroxygruppen im la.24,25-Trihydroxycholecalciferol (im folgenden Verbindung A) in Form des 24R- oder 24S-Epimeren oder eines Gemisches davon, selektiv geschützt, z.B. durch Acylierung oder als Acetale, Aether oder Silyläther, wobei eine geschützte Verbindung (nachfolgend Verbindung B) erhalten wird.
Die Acylierung kann man mit einem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylcarbonsäurehalogenid. z.B. Propionyl-, Phenylpropionyl-, Naphthoyl- oder vorzugsweise Acetyl-, Phenacetyl- oder Benzoylchlorid. oder mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid durchführen. Ein solches Halogenid oder Anhydrid kann man in der entsprechenden Carbonsäure oder in einer Lösung eines ihrer Salze in der Carbonsäure lösen, z.B. in einer Lösung von Natriumacetat in Essigsäure. Die Acylierung kann man in einem basischen Lösungsmittel. z.B. einem tertiären Alkylamin oder einem aromatischen Amin. wie Diisopropyläthylamin oder Lutidin, vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin oder in einem neutralen Cosolvent, z.B. einem Kohlenwasserstoff, einem aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Pentan, Benzol. Toluol. Methylenchlorid oder 1.2-Dichloräthan, durchführen. Die Temperatur der Acylierung kann etwa -20 bis 500C. vorzugsweise etwa -5 bis 25°C betragen. So kann man einen Ueberschuss an Acylierungsmittel langsam einem Gemisch einer Verbindung A und eines Lösungsmittels zusetzen, dann das resultierende Gemisch eine halbe bis 1,5 Stunden bei etwa -20 bis 100C und ein oder zwei Tage bei Raumtemperatur rühren, dann auf etwa -20 bis
100C abkühlen und mit einer zusätzlichen kleinen Menge • Lösungsmittel und einer kleinen Menge nieder Alkanol. wie Aethanol oder vorzugsweise Methanol, versetzen.
Zur Bildung von Acetalschutzgruppen kann man eine Verbindung A mit einem nieder' Alkyl- oder Aryl-vinyläther und einer katalytischen Menge einer starken Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder Benzol, Toluol oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50 bis O0C behandeln.
Zur Bildung von Aetherschutzgruppen kann man eine Verbindung A bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis 1000C mit einem nieder Alkyl-, Aralkyl- oder Arylhalogenid. z.B. Methyl- oder Aethyljodid, Benzyl- oder p-Nitrobenzylbromid, p-Methoxybenzylchlorid, Jodbenzol oder p-Nitrophenyljodid, und einem tertiären, z.B. einem aromatischen tertiären Amin, wie Pyridin, s-Collidin oder 4-Dimethylaminopyridin. in einem Lösungsmittel. z.B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin oder Pyridin, behandeln.
Zur Bildung von Silylätherschutzgruppen kann man eine Verbindung A bei einer Temperatur zwischen etwa -20 bis 100°C. vorzugsweise 0 bis 500C, mit einem Silylhalogenid Hal-Si[(R1)n.R2)3n], z.B. mit Trimethylsilylchlo-
rid oder -bromid, t-Butyldimethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl- oder Methyldiphenylsilylchlorid oder Triphenylsilyljodid und einem tertiären Amin, z.B. einem aromatischen tertiären Amin, wie Triäthylamin. Imidazol. Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin. behandeln. Zweckmässigerweise verwendet man polare aprotische Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, inerte Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Methy-
lenchlorid und Aether, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran.
Eine Verbindung B kann in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden durch Reaktion unter Rühren mit einem Dehydratisierungsmittel, z.B. einem anorganischen Säurehalogenid, wie einem Schwefeloxyhalogenid. z.B. Thionylbromid oder vorzugsweise Thionylchlorid; oder einem Phosphoroxyhalogenid, z.B. Phosphoroxybromid oder vorzugsweise Phosphoroxychlorid; mit einem organischen Säurehalogenid, z.B.
SuIfonylhalogenid, wie Mesyl- oder p-Tosylchlorid oder mit einer starken Säure, z.B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Ameisensäure oder Bortrifluoridätherat. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässigerweise Kohlenwasserstoffe, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol. Xylol, Hexan oder Isooctan. Bei Verwendung eines Schwefel- oder Phosphoroxyhalogenid oder eines SuIfonylhalogenids als Dehydrierungsmittel muss man die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. eines Trialkylamins oder eines aromatischen Amins, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin, Lutidin oder s-Collidin, als Cosolvent durchführen. Die Dehydratisierung kann man bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 500C, vorzugsweise bis 300C durchführen. Als Dehydratisierungsmittel verwendet man vorzugsweise Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Pyridin. Das Dehydratisierungsprodukt der Formel I kann wie das Zwischenprodukt B in an sich bekannter Weise, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels, erhalten werden.
Alle weiter oben beschriebenen Reaktionen werden in einer inerten, z.B. Stickstoff- oder vorzugsweise Argonatmosphere durchgeführt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben Vitamin D-ähnliche Aktivität und zeigen anti-proliferative und die ZeLldifferenzierung induzierende Effekte. Diese Effekte auf HL-60-Zellen in vitro können nach an sich bekannten Methoden, z.B. wie beschrieben in Progress and Cancer Research
and Therapy. Vol. 23: Maturation Factors and Cancer, Ed. ■ M.A.S. Moore. Raven Press, N.Y. 1982; Nature 270 (1977) 347-9 and Blood 54 (1979) 429-39 demonstriert werden. Die Resultate sind in folgender Tabelle wiedergegeben:
10
15
20 25 30 35
Tabelle 1
Konzentration HL-60 Zellen pro ml -4
χ 10 nach		 verschiedenen D
Inkubationsperioden
Verbindung g
(x 10 molar)		 Tag 3 Tag 4 Tag 6
keine(Kontrolle) 10.9 4 0.4 (0) 26.4 4 0. 1 ( 0) 127.0 -
24R-Epimer 15 12.0 4 0.2 (0) 24.1 4 1. 0 ( 9) 113.0 η
15 12.0 4 0.5 (0) 22.0 4 0. 4 (17) 71.4 -
45 12.3 4 0.2 (0) 19.0 4 0. 8 (28) 31.4 η
90 11.8 4 0.1 (0) 15.4 4 0. 9 (42) 21.4 ■>
h 5.6 ( 0)
κ 1.4 (11)
μ 1.3 (44)
t 0.5 (75)
h 1.1 (83)
a In allen Testkulturen betrug die Schlusskonzentration des Vehikels £0,037o, V/V Aethanol.
b In Klammern ist die Reduktion der Anzahl Zellen in 7o der Kontrollkulturen angegeben.
In allen Kulturen betrug die Zellenviabilität zumindest 957«.
CO CO CO
Tabelle 2
Konzentration Anzahl differenzierter 3 Zellen nach verschiedenen Inkubationsperioden % Diff. TaS .6 22/261 7o Diff.
Verbindung _9
(x 10 molar)		 Tag TaS 4 Diff. Zellen 45/290
83/333
176/223
200/218
Diff. Zellen 7o Diff. Diff. Zellen 6 Total 6
Total Total 8
23
60
73		 7
17
63
79
NBT Reduktion 6 2306/39442
keine (Kontrolle) 2532/42982 5
22
49
62		 2483/43577 1 3179/47638
8167/47032
22787/36263
35708/45388		 8
24R-Epimer 5
■ 15
45
90		 2443/44545
8971/40398
14932/30509
29458/47866		 3401/42923
9489/40666
20003/33311
30230/41142		 10
29
70
86		 ·■ 16
25
79
96
i
Phagocytose 3
keine (Kontrolle) 7/247 7
24
1 53
69		 3/301
24R-Epimer 5
15
45
90		 24/329
76/324
174/329
181/261		 22/223
96/332
206/296
219/255
CD CO OO
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben antirachitoge-• nische Eigenschaften, was man in an sich bekannter Weise demonstrieren kann. z.B. nach der in J. of Nutrition Vol. 107, No. 2 (1977), 194-8 und in. A. Boris et al., Structure- -Activity Relationships of Compounds Related to Vitamin D, Endocrinology of Calcium Metabolism, J.A. Parsons (Ed.) Raven Press. N.Y., 297-320 beschriebenen Methode. Nach dieser Methode wurde mit 300 ng des 25.26-Dehydro-lct.24R- -dihydroxycholecalciferols eine Erhöhung von 20% der Tibia-
10 asche von Küken ermittelt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren und Leukämie, sowie zur Vermittlung von Vitamin D-Aktivität verwenden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man in Dosierungen im Bereich von etwa 0.1 bis 500 ug/Tag zur Behandlung von Krankheiten wie Osteoporose, Tumoren und Leukämie verabreichen. Sie können subkutan, intramuskulär, intravenös, intraperitoneal, topisch oder vorzugsweise oral verabreicht werden. Für die orale Verabreichung kommen Tabletten, Kapseln oder Elixier und für die parenterale Verabreichung sterile Lösungen oder Suspensionen in Frage. Eine Einzeldosierung kann von etwa 0,1 bis 500 ug einer der erfindungsgemässen Verbindungen enthalten zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, Träger» Puffer, Antioxydationsmittel. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Bindemittel, z.B. Tragantgummi, Excipient, z.B. Calciumphosphat. Sprengmittel, z.B. Maisstärke. Gleitmittel, z.B.
Magnesiumstearat, Süssstoff, z.B. Sucrose, Geschmacksmittel, z.B. Pfefferminz Man kann andere Materialien wie Ueberzüge, z.B. Shellac, zur Modifizierung des Aussehens der Einzeldosen verwenden.
35 Beispiel 1
Eine Lösung von 0,094 g 25,26-Dehydro-lct.24R-dihy-
droxycholecalciferol -1,3,4-triacetat und 11 ml einer 1,5% Kaliumhydroxydlösung in Methanol wurde 3 Stunden bei 200C unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde mittels Eisessig in Wasser bei 00C auf pH 7,5 gestellt. Der Rückstand wurde zwischen Aethylaeetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Aethylacetat- -Hexan gereinigt. Man erhielt 0,029 g 25,26-Dehydro-la,-
23
24R-dihydroxycholecalciferol, [α] = +58,7° (c 0,52,
CH OH).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
15
l.a) Einem Gemisch von 0,100 g la.24R.25-Trihydroxycholecalciferol und 10 ml Triäthylamin bei 00C wurden 7,6 ml Acetanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 00C und 29 Stunden bei 23°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde auf 00C abgekühlt und 10 ml Triäthylamin und 10 ml Methanol wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,128 g la,24R,25-Trihy-
22
droxycholecalciferol -1,3,24-triacetat. [a]D = +9,6°
(c 0.27, CHCl3). 25
l.b) In zu Beispiel-l.a) analoger Weise wurde la,24S,25- -Trihydroxycholecalciferol in lct»24S,25-Trihydroxycholecalciferol-1,3,24-triacetat übergeführt.
l.c) In zu Beispiel l.a) analoger weise kann man la,24R (oder S),25-Trihydroxycholecalciferol mit drei Aequivalenten Trimethylsilylchlorid in Triäthylamin zu lct.24R (oder S),25-Trihydroxycholecalciferol-1,3,24 -tris(trimethylsilyl)-äther umsetzen.
l.d) In zu Beispiel l.a) analoger Weise kann man la.24R (oder S),25-Trihydroxycholecalciferol mit einem Ueberschuss
an Benzylbromid in Pyridin. zu la.24R (oder S),25-Trihydroxycholecalciferol-l,3.24-tribenzyläther umsetzen.
l.e) Einer Lösung von 0.097 g des Produktes von Beispiel l.a) in 4.5 ml Benzol und 3,0 ml Pyridin. wurden tropfenweise bei 00C 1.05 ml 0.45M Thionylchlorid in Benzol unter Argon zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 00C gerührt und in 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung bei 00C geschüttet. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Aethylacetat isoliert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,093 g 25.26- -Dehydro-lα,24R-dihydroxycholecalciferol -1,3.24-triace-
15 tat. Ca]^3 = +5.5° (c 0.40. CHCl3).
l.f) In zu Beispiel l.e) analoger Weise wurde la.24S.25- -Trihydroxycholecalciferol-1.3,24-triacetat in 25,26-Dehydro-la.24S-dihydroxycholecalciferol -1.3,24-triacetat übergeführt.
Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise wurde 25.26-Dehydro- -lα.24S-dihydroxycholecalciferol -1,3,24-triacetat in 25.26-Dehydro-la;24S-dihydroxycholecalciferol übergeführt.
In den folgenden Beispielen kann man die erfindungsgemässe Verbindung in der 24R-. 24S- oder 24(R,S)-Form einsetzen.
Beispiel A
Komponente mg/Tablette
1. Erfindungsgemässe Verbindung 0.025 0.1 0,5
2. Lactose 157,975 157.9 157.5
3. mikrokristalline Cellulose 20.000 20,0 20.0
4. modifizierte Stärke 20,0 20.0 20,0
5. Magnesiumstearat 2.000 2.0 2.0
Total 200.000 200,0 200,0
Die Komponenten 1-4 werden gemischt und nötigenfalls
gemahlen. Das Gemisch wird nach Zusatz der 5. Komponente gemahlen und zu Tabletten gepresst.
Beispiel B
a) Komponente Total 0,025 mg/Kapsel 0.5
Erfindungsgemässe Verbindung 159.975 0,1 159,9
1. Lactose 20,0 159.9 20.0
2. modifizierte Stärke 20.0 20.0 20.0
3. Talk 200.000 20.0 200.0
4. 200,0
Eine Lösung der 1. Komponente in Alkohol wird über ein Gemisch der 2. und 3. Komponenten gesprüht. Nach Trocknen über Nacht wird das Gemisch gesiebt, dann mit Talk vermischt und in Kapseln abgefüllt.
30 b)
Komponente
1. Erfindungsgemässe Verbindung
2. Polyäthylenglykol 400
3. butyliertes Hydroxyanisol 35 4. Ascorbylpalmitat
mg/Kapsel 0.5
0.025 0.1 400.0
400.0 400.0 0.2
0.2 0.2 1.0
1.0 1.0
Die 1. Komponente wird unter Stickstoff in einer Lösung der 3. und 4. Komponenten in der 2. Komponente gelöst. Die Flüssigkeit wird in Weichkapseln abgefüllt.
Komponente mg/Kapsel
1. Erfindungsgemässe Verbindung 0.025 0.1 0,5
2. Polyäthylenglykol 6000 200.0 200.0 200.0
3. Polysorbat 60 200.0 -200,0 200.0 4. butyliertes Hydroxyanisol 0.2 0,2 0.2
5. Ascorbylpalmitat 1,0 1,0 1,0
Einem aufgewärmten Gemisch der 2. und 3. Komponente
werden die 4., 5. und dann die 1. Komponente unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wird dann in Hartkapseln abgefüllt.
d)
Komponente
20 1. Erfindungsgemässe Verbindung
2. Polyäthylenglykol 400
3. Polyäthylenglykol 4000
4. butyliertes Hydroxyanisol
5. butyliertes Hydroxytoluol 25 6. Ascorbylpalmitat
Die 5. und 6. Komponente werden in einem warmen Gemisch der 2. und 3. Komponente gelöst. Dann wird die 1. Komponente unter Stickstoff gelöst. Das Gemisch wird in Hartkapseln
abgefüllt.
mcr/Kapsel 0.1 0.5
0.025 100,0 100.0
100.0 300.0 300.0
300.0 0.1 0.1
0.1 0.1 0.1
0.1 1.0 1.0
1.0

Claims (8)

- K- Patentansprüche
1. 25,26-Dehydro-la,24-dihydroxycholecalciferol, insbesondere als 24R-Epimer.
2. Eine Verbindung der Formel
OR
)R
worin R nieder Alkanoyl oder Aralkanoyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, nieder Alkyl oder Aralkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder eine Gruppe
-Si[(R1)n.(R2), n] oder -C(R3,R4.OR5),
14 5 η eine Zahl von 0 bis 3. R . R und R nieder
2 3
Alkyl, R Aryl, R Wasserstoff oder nieder Alkyl
4 5 oder R und R zusammen C1 ,.-Alkylen sind.
i — b
3. 25.26-Dehydro-l<x,24-dihydroxycholecalciferol -1,3,24-triacetate, insbesondere als 24R-Epimer.
4. Die Verbindung nach Anspruch 1 als Mittel mit Vitamin D-Aktivität.
5. Die Verbindung nach Anspruch 1 als Mittel gegen Tumoren und Leukämie.
6. Pharmazeutisches Präparat mit einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach Anspruch 2 mit einem die Schutzgruppen abspaltenden Mittel umsetzt.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 6, insbesondere eines Präparats mit Vitamin D-Aktivität oder eines gegen Tumoren und Leukämie wirksamen Präparats.
*** 15
DE19853541933 1984-11-29 1985-11-27 Cholecalciferolderivate Withdrawn DE3541933A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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US06/676,121 US4594340A (en) 1984-11-29 1984-11-29 25,26-dehydro-1α,24R-dihydroxycholecalciferol and 25,26-dehydro-1α,24S-dihydroxycholecalciferol and the epimeric mixture

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DE3541933A1 true DE3541933A1 (de) 1986-06-05

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ID=24713296

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DE19853541933 Withdrawn DE3541933A1 (de) 1984-11-29 1985-11-27 Cholecalciferolderivate

Country Status (6)

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US (1) US4594340A (de)
JP (1) JPS61143354A (de)
DE (1) DE3541933A1 (de)
FR (1) FR2573759A1 (de)
GB (1) GB2167755A (de)
IT (1) IT1207510B (de)

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