DE60003074T2

DE60003074T2 - Fusidinsäure-derivate

Info

Publication number: DE60003074T2
Application number: DE60003074T
Authority: DE
Inventors: Tore Duvold; Welf Von Daehne
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-10-12
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2020-10-13
Also published as: AU7772800A; US6593319B1; CZ20021265A3; AU777352B2; KR20030022760A; HUP0203454A2; DK1232173T3; PT1232173E; CN1378554A; CA2387600C; CN1157404C; CA2387600A1; EP1232173A1; NZ518034A; WO2001029061A1; PL203312B1; KR100795321B1; DE60003074D1; HK1050203A1; RU2257391C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Reihe 17,20-Dihydrofusidinsäure-Derivate, Salze und leicht hydrolysierbare Ester davon, die Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Verbindungen im medizinischen Bereich. Insbesondere weisen diese Verbindungen antimikrobielle Aktivität auf und sind somit zur Behandlung von infektiosen Erkrankungen brauchbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl bei der systemischen Behandlung von Infektionen als auch bei der topischen Behandlung von Haut und Augen betreffenden Infektionen verwendet werden.
Erfindungshintergrund
Die antibakteriellen Eigenschaften von Fusidinsäure sind hinlänglich bekannt. Es ist ebenfalls bekannt, dass strukturelle Variationen zu einem signifikanten oder einem vollständigen Verlust dieser Aktivität führen können (siehe Godtfredsen et al, J. Med. Chem., Vol. 9, S. 15–22, 1966). Bisher nahm man im Allgemeinen an, dass die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoftatomen C-17 und C-20, welche die Seitenkette mit dem tetrazyklischen Ringsystem verbindet, für jegliche antibakterielle Aktivität essentiell sei. Die Reduktion der Doppelbindung zwischen C-24 und C-25 der Fusidinsäure zu einer Einfachbindung führte zu einem marginalen Effekt auf die antibakterielle Aktivität des Moleküls, wohingegen die Reduktion der Doppelbindung zwischen C-17 und C-20 zur Tetrahydrofusidinsäure einen fast vollständigen Verlust der Aktivität hervorrief. Zwei Epimere aus der Reihe der Tetrahydrofusidinsäuren sind bereits mittels katalytischer Hydrierung von Fusidinsäure oder seines Isomers Lumifusidinsäure hergestellt worden; diese weisen die Konfigurationen 17(R),20(S) bzw. 17(R),20(R) auf (siehe von Daehne et al., Adv. Appl. Microbiol., 25, S. 95–146, 1979 und die darin genannten Zitate).
Zusammenfassung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, semisynthetische Analoga der Fusidinsäure mit antimikrobieller Aktivität zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird mit der erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst, welche zur Reihe der Dihydro- und Tetrahydrofusidinsäuren mit der essentiellen Konfiguration 17(S),20(S) gehören und in vitro starke mikrobielle Aktivität sowie günstige Stabilitäts- und pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen, weswegen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen an Menschen und Tieren verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:
worin
Q₁, Q₂ und Q₃ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für eine -(CO)-Gruppe; eine -(CHOH)-Gruppe; eine -(CHOR)-Gruppe; eine -(CHSH)-Gruppe; eine -(NH)-Gruppe; eine -(CHNH₂)-Gruppe; oder eine -(CHNHR)-Gruppe stehen, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlerstoffatomen steht; und worin Q₂ und Q₃ unabhängig voneinander auch für eine -(CH₂)-Gruppe stehen können;
Y für Wasserstoff, Hydroxy, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht;
R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine olefinische Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine (C₁-C₆)-Acylgruppe, eine (C₃-C₇)-Cycloalkylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe steht, wobei R, gegebenenfalls mit einem oder mehrerern Halogenatomen und/oder Hydroxy-Alkoxy- oder Azidogruppen substituiert ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze.
In der Formel Ia und weiteren Formeln geben die gepunkteten Linien zwischen C-1 und C-2 und/oder C-24 und C-25 an, dass die betreffenden Atome entweder durch eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung miteinander verknüpft sind.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I
worin
Q₁ und Q₂ gleich oder verschieden sind und beide für eine -(CHOH)-Gruppe; eine -(CO)-Gruppe; oder eine -(CHSH)-Gruppe stehen;
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht;
R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine olefinische Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine (C₁-C₆)-Acylgruppe, (C₁-C₇)-Cycloalkylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe steht, wobei R, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder Hydroxy-, Alkoxy- oder Azidogruppen substituiert ist; und
pharmazeutisch verträgliche Salze.
Q1 und Q2 sind vorzugsweise ausgewählt unter -(CO)- und -(CHOH)-. Bevorzugtere Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin Q₁ und Q₂ beide für eine Gruppe
stehen; oder einer der Reste Q₁ oder Q₂ für -(CO)- steht; A für Sauerstoff steht; R₁ für eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren, unter Acido, Hydroxy sowie Halogen, nämlich Fluor, Chlor und Brom ausgewählten Substituenten substituierte (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht, oder R₁ für eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe steht, die beide gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise unter Fluor und Chlor ausgewählten Halogenatomen substituiert sind. R, ist vorzugsweise ausgewählt unter Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Azidoethl, 2-Hydroxyethyl, Propyl und Isopropyl, 1,3-Difluorisopropyl, tert-Butyl, Acetyl, Propionyl, Chloracetyl und Trifluoracetyl, oder R₁ ist ausgewählt unter den bevorzugten Resten Ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Azidoethyl, Isopropyl, tert-Butyl und Acetyl. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und Ia, worin die Bindung zwischen C-24 und C-25 eine Doppelbindung ist.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die allesamt mit den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind:
17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure (Verbindung 101),
17(S),20(S),24,25-Tetrahydrofusidinsäure (Verbindung 102),
11-Dehydro-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 103),
3-Dehydro-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 104),
16-Deacetoxy-16β-propionyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindurg 105),
16-Deacetoxy-l6β-(3'-chlorpropionyloxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 106),
18-Deacetoxy-16β-(2'-methylpropionyloxyr17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 107),
16-Deacetoxy-16β-cyclopropylcarbonyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 108),
16-Deacetoxy-16β-choracetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 109),
16-Deacetoxy-16β-bromacetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 110),
16-Deacetoxy-16β-benzoyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 111),
16-Deacetoxy-16β-(4'-fluorbenzoyloxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 112),
16-Deacetoxy-16β-cyclohexylcarbonyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 113),
16-Deacetoxy-16β-acryloyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 114),
16-Deacetoxy-16β-isopropylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 115),
16-Deacetoxy-l6β-ethylthio -17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 116),
16-Deacetoxy-16β-(2',2',2'-trichlorethylthio)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 117),
16-Deacetoxy-16β-tert-butyllthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 118),
16-Deacetoxy-16β-methoxymethylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 119),
16-Deacetoxy-16β-isopropylthio-17(S),20(S),24,25-tetrahydrofusidinsäure (Verbindung 120),
16-Deacetoxy-16β-acetylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 121),
16-Deacetoxy-16β-benzoylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 122),
16-Deacetoxy-16β-ethoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 123),
16-Deacetoxy-16β-(2',2',2'-trifluorethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 124),
16-Deacetoxy-16β-propoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 125),
16-Deacetoxy-16β-isopropoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 126),
16-Deacetoxy-16β-(1',3'-difluorisopropoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 127),
16-Deacetoxy-16β-methoxymethoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 128),
16-Deacetoxy-16β-(2',2',2'-trichlorethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 129),
16-Deacetoxy-16β-(2'-azidothoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 130),
16-Deacetoxy-16β-(2'-hydroxyethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 131), und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Im Gegensatz zur natürlichen Fusidinsäure (1), worin C-17 und C-20 durch eine Doppelbindung miteinander verknüpft sind, besitzen die hier und durch Formel I und Ia beschriebenen Verbindungen allesamt eine Einfachbindung zwischen C-17 und C-20. Die Konfiguration der beiden betreffenden asymmetrischen Kohlenstoffatome ist 17(S) und 20(S). Dieses Epimer ist eines von vier möglichen Epimeren, die sich lediglich durch die Konfiguration an C-17 und C-20 unterscheiden; biologische Tests haben gezeigt, dass nur dieses Epimer eine starke Aktivität aufweist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder in Form von Salzen oder leicht hydrolysierbaren Estern (wie nachstehend definiert) verwendet werden. Zu den Salzen der Verbindungen gehören vor allem die pharmazeutisch verträglichen Salze, wie Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze, genauso wie Silbersalze und Salze mit Basen, wie Ammoniak oder geeigneten, nichttoxischen Aminen, wie Niederalkylaminen, beispielsweise Triethylamin, Hydroxy-Niederalkylaminen, beispielsweise 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)amin, Cycloalkylaminen, beispielsweise Dicyclohexylamin, oder Benzylaminen, beispielsweise N,N'-Dibenzylethylendiamin, und Dibenzylamin. Die Silbersalze der Verbindungen sind besonders für lokale Behandlungen brauchbar.
Sofern nichts Gegenteiliges angegeben ist, werden die folgenden Begriffe in der Beschreibung mit ihren angegebenen Bedeutungen verwendet, siehe auch IUPAC Recommendations 1994 httpa/www.chem.gmw.ac.uk/iupac/class.
"Alkyl" bezieht sich auf eine beliebige monovalente Gruppe, die sich von einem Alkan durch Entfernen eines Wasserstoffatoms an einem beliebigen Kohlenstoffatom ableitet; hierzu gehören die Unterklassen normal-Alkyl (n-Alkyl), sowie primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen, welche die angegebene Kohlenstoffanzahl aufweisen, wie z. B. (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₂)-Alkyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und t-Butyl. Alkan bezieht sich auf einen acyklischen, verzweigten oder nichtverzweigten Kohlenwasserstoff mit der allgemeinen Formel C_nH_2n+2, worin n für eine ganze Zahl steht, und der daher vollständig aus Wasserstoffatomen und gesättigten Kohlenstoffatomen besteht.
"Olefinische Gruppe" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten, acyclischen Kohlenwasserstoff mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungenentweder mit E- oder Z-Stereochemie, soweit anwendbar-und mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Unter den Begriff fallen beispielsweise (C₂-C₄)-olefinsche Gruppen, vorzugsweise (C₂-C₄)-Alkenyl; (C₂-C₃)-olefinische Gruppe, vorzugsweise (C₂-C₃)-Alkenyl; Vinyl; Allyl; 1-Butenyl; 2-Butenyl; und 2-Methyl-2-propenyl. Des Weiteren bezieht sich "olefinische Gruppe" auf eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppierung mit wenigstens einer Dreifachbindung. Unter diesen Ausdruck fallen beispielsweise Crotyl und Propargyl. Olefinische Gruppen mit nur einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppeabindung, hier als Alkenyl bezeichnet, werden bevorzugt.
"Aryl" bezieht sich auf Gruppen, die sich von monocyklischen und polycyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen durch Entfernen eines Wasserstoffatoms an einem Ringkohlenstoffatom ableiten, z. B. o-Tolyl, Phenyl, Naphthyl. Die Anzahl von Kohlenstoffatomen in einer Arylgruppe beträgt typischerweise 6, 7, 8, 9 oder 10.
"Asyl" bezieht sich im weitesten Sinne auf einen Rest der Formel -R-CO-, worin R für wie oben definiertes Alkyl steht, beispielsweise (C₁-C₆)-Acyl.
"Alkoxy" bezieht sich im weitesten Sinne auf einen Rest der Formel -OR, worin R für wie oben definiertes Alkyl steht, beispielsweise (C₁-C₅)-Alkoxy, (C₁-C₃)-Alkoxy, Methoxy, n-Propoxy, t-Butoxy und dergleichen.
"Halogen" meint Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei mehrere hiervon gleich oder verschieden sein können; Fluor, Chlor und Brom sind in den vorliegenden Verbindungen brauchbarer.
"Alkanoyl" bezieht sich im weitesten Sinne auf einen Rest der Formel -R-CO- worin R für wie oben definiertes Alkyl steht, beispielsweise (C₁-C₈)-Alkanoyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl. "Aralkanoyl" bezieht sich im weitesten Sinne auf einen Rest der Formel -R(CH₂)_n- CO-, worin R für wie oben definiertes Aryl steht und n eine ganze Zahl ist, die: vorzugsweise ausgewählt ist unter 1, 2, 3, und 4. "Aroyl" bezieht sich im weitesten Sinne auf R-CO-, worin R für eine wie oben definierte Arylgruppe steht.
"Alkanoyloxyalkyl" oder "Aroyloxyalkyl" beziehen sich im weitesten Sinne auf einen Rest der Formel -CH₂-O-CO-R, worin R für eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe oder eine (C₆-C₈)-Arylgruppe steht. Aryl und Alkyl sind wie oben definiert.
"Alkoxycarbonyl" und "Aryloxycarbonyl" beziehen sich auf die Gruppe -CO-OR, oder "Acyloxy" bezieht sich auf die Gruppe R-CO-O-, worin R für wie oben definiertes Alkyl oder ryl steht.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen gibt es mehrere Chiralitätszentren, da asymmetrische Kohlenstoffatome vorkommen. Kommen mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vor, folgt daraus eine Anzahl von Stereoisomeren mit R- oder S-Konfiguration an jedem Chiralitätszentrum. Die allgemeinen Formeln I und Ia und alle weiteren Formeln (sofern nichts anderes angegeben ist) in dieser Beschreibung sollen so verstanden werden, dass sämtliche Stereoisomere in reiner Form und als Gemisch (beispielsweise stereoisomere Gemische) erfasst werden, es sei denn, die Konfiguration ist ausdrücklich angegeben.
In den Verbindungen der Formeln I und Ia ist die bevorzugte Stereochemie im Allgemeinen
ist die Konfiguration am C-3 und C-11 in den Verbindungen der Formeln I und Ia 3α bzw. 11α. Das die A-Gruppe tragende C-16-Atom weist (S)-Konfiguration auf, im Folgenden mit 16β bezeichnet. In den vorliegenden Formeln geben durchgezogene Linien Bindungen an, die etwa in der Ebene der Zeichnung liegen; Bindungen zu Atomen oberhalb der Ebene sind mit einem fetten Dreieck gezeichnet, das am Atom in der Ebene der Zeichnung mit dem engeren Ende des Dreiecks beginnt; und Bindungen zu Atomen unterhalb der Ebene sind mit kurzen parallelen (ein Dreieck bildenden) Linien angegeben. Substituenten oberhalb der Ebene werden mit β bezeichnet und sind als fettes Dreieck angegeben, diejenigen unterhalb der Ebene werden mit α bezeichnet n und sind mit kurzen parallelen (ein Dreieck bildenden) Linien angegeben.
Biologische Aktivität
In vitro-Untersuchungen haben die starke Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen einige Bakterien, Staphylococci, Streptococci, Corynebakterien und Mycobakterien eingeschlossen, belegt. Biologische Tests haben erkennen lassen, dass die antibakterielle Aktivität der 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure (10) (Verbindung 101) vergleichbar ist mit der Aktivität der Fusidinsäure (1); dies ist der Tabelle 1 zu entnehmen, in der MIC-Werte für die beiden erwähnten Verbindungen gegenüber einer Anzahl von Bakterien aufgeführt ist. Die biologischen Tests werden in Mikrotiterplatten durchgeführt, wobei man ein Kulturbrühe enthaltendes flüssiges Medium verwendet.
Tabelle 1
Auch weitere Verbindungen der Erfindung weisen eine starke in vitro-Aktivität gegen einige Bakterien auf. Die antibakterielle Aktivität einiger dieser Verbindungen im Vergleich zur Fusidinsäure ist Tabelle 2 zu entnehmen, welche die MIC-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen zeigt. Das verwendete Verfahren wird von der europäischen Pharmacopoe, 3. Ausgabe (1997) empfohlen, um die Wirkung von Antibiotika zu testen. Es handelt sich hierbei um ein Agar-Diffusionsverfahren, wobei gleiche Volumina der zu testenden Lösung in die Agarkavitäten gegeben werden. Die Hemmzonen hängen von der Konzentration des verwendeten Fusidinsäure-Analogons ab. Sämtliche Assays werden mit Fusidinsäure (1) als Referenzsubstanz durchgeführt. Die Ergebnisse in Tabelle 2 unterscheiden sich von den Ergebnissen in Tabelle 1, da unterschiedliche experimentelle Verfahren verwendet wurden.
Tabelle 2 MIC-Werte (Konzentrationen in μg/ml, die für eine 90%ige Hemmung benötigt werden)
Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen zahlreiche Vorteile im Vergleich zu den entsprechenden Verbindungen, die - wie Fusidinsäure - die; 17,20-Doppelbindung aufweisen:

– Die Verbindungen der Formeln I und Ia sind chemisch stabiler, möglicherweise wegen der geringeren Azidität der gesättigten 17,20-Bindung und der fehlenden Konjugation der Carbonsäure mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
– Die Verbindungen der Formeln I und Ia zersetzen sich weniger leicht, wenn sie Sonnenlicht ausgesetzt sind.
– Die Verbindungen der Formeln I und Ia sind in Lösung stabiler: Eine Lösung der Verbindung der unten gezeigten Formel 10 in Ethanol behielt > 80% der anfänglichen Aktivität, wenn sie einen Monat bei 0°C gelagert wurde, wohingegen eine entsprechende Lösung von Fusidinsäure lediglich etwa 70% der anfänglichen Aktivität behielt.
– Die Verbindungen der Formeln I und Ia sind lipophiler und für topische Zubereitungen geeigneter.
– Da die Verbindungen der Formel I semisynthetisch sind, können sie aus relativ rohem Fusidinsäure-Rohmaterial, das ansonsten für medizinische Zwecke nicht geeignet ist, hergestellt werden.

Die folgenden Standardabkürzungen werden durchweg für die vorliegende Offenbarung verwendet:
AcOH = Esssigsäure
Ac₂O = Essigsäureanhydrid
Ac = Acetyl
Bu = n-Butyl
^tBu, tBu = tert-Buty1
Et = Ethyl
Ether = Diethylether
Me = Methyl
MOM = Methoxymethyl
MOMO = Methoxymethyl-O
Ph = Phenyl
TBAF = tetra-n-Butylammoniumfluorid
TBS = tert.Butyldimethylsilyl
TBSCI = tert.Butyldimethylsilylchlorid
THF = Tetrahydrofuran
TLC = Dünnschichtchromatographie
TMS = Trimethylsilyl
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
17S,20S-Dihydrofusidinsäure (10) kann ausgehend von natürlich vorkommender Fusidinsäure über die in nachfolgendem Schema 1 ausgewiesene Sequenz hergestellt werden: Zunächst wird Fusidinsäure (1) in das Lakton (2) durch Deacetylierung und nachfolgender Acidifizierung überführt. Die Doppelbindung zwischen C-17 und C-20 in (2) wird mit NaBH₄ in wässrigem Methanol unter einer cis-Attacke von der α-Seite des Moleküls reduziert, was das Lakton (3) ergibt. Indem man das Lakton (3) in Gegenwart von 28%igem wässrigem Natriumhydroxid erwärmt, wird am C-20 quantitativ invertiert. Die Hydroxygruppen am C-3 und C-11 im Lakton (4) werden anschließend als Methoxymethyl (MOM)-Ether geschützt. Die Reduktion des geschützten Laktons (5) mit LiAIH₄ ergibt das Diol (6), das zunächst selektiv an der primären Hydroxygruppe am C-21 mit einer Diphenylmethylsilylgruppe geschützt wird; anschließend wird die Hydroxygrupe am C-16 acetyliert. Nachdem man mit Essigsäure gepuffertes Tetrabutylammoniumfluorid (TBA⁺F) verwendet hat, um (7) zu desilylieren, kann die freie Hydroxygruppe in (8) oxidiert werden, zunächst zum Aldehyd mit Dess-Martin-Periodinan und weiter zur Carbonsäure; (9) mit Natriumchlorit. Man erhält Verbindung (10) in einem letzten Schritt, indem man die MOM-Gruppen in (9) durch Behandlung mit Trimethylsilylbromid (TMSBr) in wasserfreiem Dichlormethan abspaltet.
Die Verbindung der Formel 10 ist eine Verbindung der Erfindung (Verbindung 101) und des Weiteren eine allgemeine Ausgangsverbindung für Analoga, die der hier beschriebenen Formel I entsprechen.
Schema 1
Alternativ kann Verbindung 101 hergestellt werden, indem man eine TBS-Schutzgruppe zur Maskierung der 3-Hydroxyfunktion in Verbindung 4 verwendet, wobei die 11-Hydroxygruppe ungeschützt bleibt. Die TBS-geschützte Verbindung 11 (Schema 2) wird dann in einer der in Schema 1 gezeigten entsprechenden Weise umgesetzt. Die abschließende Abspaltung der TBS-Gruppe gelingt, indem man Verbindung 16 mit verdünnter Fluorwasserstoffsäure behandelt, was die Verbindung der Formel 10 (Verbindung 101) ergibt.
Schema 2
a) Imidazol, TBSCI, CH₂Cl₂; b) LiAIH₄, THF, Reflux; c) Ph₂MeSiCl, Et₃N, CH₂Cl₂, 0°C; d) Ac₂O/Pyridin; e) TBA⁺F, AcOH, THF, Reflux; f) (i) Dess-Martin-Periodinan, CH₂Cl₂/Pyridin, (ii) NaClO₂, tert-BuOH; g) wässriges HF, Acetonitril/THF.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können mit einem Verfahren hergestellt werden, das einen ersten Schritt beinhaltet, wonach die Verbindungen der allgemeinen Formel II in 16-Brom-Verbindungen der Formel III -wie nachstehend beschrieben – überführt werden.
worin Q₁' und Q₂' für eine -(CO)-Gruppe, eine Gruppe
oder eine Gruppe
stehen,
R₃ für eine herkömmliche Schutzgruppe, wie Alkanoyl, Aralkanoyl, Alkanoylokyalkyl oder Aroyl, oder einen mit Alkyl-, Oxyalkyl-, Aryl- oder Oxyaryl-Gruppen trisubstitulerten Silylrest steht; R₂ für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, tert-Buty1, einen unsubstituierten oder substituierten Aralkylrest, z. B. Benzyl, Nitrobenzyl, einen Alkanoylmethyl- oder Aroylmethylrest, z. B. Acetonyl oder Phenacyl, einen Alkanoyloxyalkyl- oder Aroyloxyalkylrest, z. B. Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Benzoyloxymethyl, einen Alkoxymethylrest oder einen Cyanomethylrest, einen mit Alkyl-, Alkenyl-, Oxyalkyl-, Oxyalkenyl-, Aryl- oder Oxyarylgruppen-substituierten Silylrest, z. B. Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Diphenylmethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, tert-Butoxydiphenylsilyl, steht; die gepunktete Linie zwischen C-24 und C-25 die oben definierte Bedeutung besitzt.
Die Überführung wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel II mit Tetrabrommethan/Triphenylphosphin oder mit N,N-Dimethylformimidatbromid in einem inerten Solvens, z. B. Ether, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei oder unterhalb von Raumtemperatur umsetzt (siehe von Daehne, W. und Rasmussen, P., 1975, GB-Patent Nr. 1 523 803).
Verbindungen der Formel II werden ausgehend von den Verbindungen in Schema 1 mit literaturbekannten Verfahren (siehe GB-Patent Nr. 1 490 852 und GB-Patent Nr. 1 523 803) oder mit analogen Verfahren hergestellt. Ausgangsverbindungen der Formel III können beispielsweise aus den Verbindungen der Formel 10 oder noch bequemer aus der Verbindung der Formel 9 - wie in Schema 3 gezeigt - hergestellt werden.
Schema 3
In einem nächsten Schritt werden die Zwischenprodukte der Formel III mit Verbindungen der Formel IV umgesetzt, um unter Inversion der Konfiguration am C-16 die Verbindungen der Formel V zu bilden:
worin Q₁', Q₂' , A, R₁, R₂ und die gepunktete Linie zwischen C-24 und C-25 die oben definierten Bedeutungen besitzen. Die Überführungen werden nach literaturbekannten Vorgehensweisen durchgeführt (siehe von Daehne, W. und Rasmussen, P., 1975, GB-Patent Nr. 1 523 803). Steht A in Formel V für Sauerstoff und ist R, etwas anderes als Acyl, werden die umzusetzenden Verbindungen der Formel IV vorzugsweise als Solvenzien verwendet und die Reaktion in Gegenwart eines Silber- oder Quecksilbersalzes, z. B. Silbercarbonat, Silbertrifluoracetat oder Quecksilberacetat, oder einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natrium-(C₁-C₅)-alkoholat, vorzugsweise Natriummethanolat oder Natriumethanolat, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Steht A in Formel V für Schwefel und ist R, etwas anderes als Acyl, wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Dimethylformarnid, in Gegenwart einer Base, z. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid, bei oder unterhalb von Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt.
Steht A in Formel V für Sauerstoff und ist R, Acyl, wird die Umsetzung mit den entsprechenden Silbersalzen der Verbindungen der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Steht A in Formel V für Schwefel und ist R, Acyl, werden die umzusetzenden Verbindungen der Formel IV vorzugsweise in Form ihrer Kalium- oder Natriumsalze verwendet und die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel V, worin A für Sauerstoff steht und R, für eine (C₁-C₈)-Acylgruppe oder eine Benzoylgruppe steht, können aus den Verbindungen der Formel II durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäuren der Formel IV, z. B. einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, hergestellt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid oder Pyridin, bei oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt.
In einem letzten Schritt werden die Verbindungen der Formel V durch Hydrolyse, entweder in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, in wässrigem Methanol oder Ethanol, oder in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure in wässrigem Tetrahydrofuran, je nach Art der Reste Q₁', Q₂' , R₁ und R₂, in die Verbindungen der Formel I überführt.
Verbindungen der Formel V, worin Q₁', Q₂' für eine Gruppe
oder -(CO)- stehen und R₂ für einen leicht hydrolysierbaren Esterrest steht, gehören ohne weitere Überführung zu den erfindungsgemäßen Verbindungen.
Verbindungen der Formel V, worin Q₁' und/oder Q₂' für eine Gruppe
oder -(CO)- stehen, und worin R₃ für einen Alkanoyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkanoyl- oder Aroylrest steht, können durch Hydrolyse in wässrigem Methanol, Ethanol oder THF in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure, oder in wasserfreien, nichtprotischen organischen Lösungsmitteln, z. B. Dichlormethan, in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. Trimethylsilylbromid, in die Verbindungen der Erfindung überführt werden. Steht R₃ für einen Alkoxy- oder einen Aryloxyrest, können die Verbindungen der Formel V durch Hydrolyse in wässrigem Methanol oder Ethanol und in Gegenwart einer Base, wie Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat, in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden.
Die Verbindungen der Formel V, worin Q₁', Q₂' jeweils für eine Gruppe
oder -(CO)- stehen und worin R₂ für einen unsubstituierten oder substituierten Benzylrest, für Cyanomethyl, Alkanoylmethyl oder Aroylmethyl steht, können auch durch Reduktion in die Verbindungen der Formel I übertührt werden. Steht R₂ für einen Benzyl- oder einen Cyanomethylrest, ist die katalytische Hydrierung bevorzugt, wohingegen eine Deduktion mit Zink in Essigsäure verwendet werden kann, wenn R z für einen Acetonyl-, Phenacyl- oder Trichlorethylrest steht. Steht R₂ für einen substituierten Silylrest, kann auf die saure Hydrolyse, wofür man verdünnte Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure oder Toluolsulfonsäure verwendet, oder auf die Fluor-unterstützte Spaltung, z. B. mit Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetrabutylammoniumfluorid in THF, zurückgegriffen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A für Sauerstoff steht, können alternativ mit einem Verfahren hergestellt werden, das einen ersten Schritt beinhaltet, wonach die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in 16-Acyloxy- oder 16-O-Alkyl-Verbindungen der Formel VII - wie nachstehend beschrieben - überführt werden:
worin Q₁', Q₂' , R₁ und die gepunktete Linie zwischen C-24 und C-25 die oben definierten Bedeutungen besitzen; und R₄ für eine herkömmliche Schutzgruppe steht, wie Alkanoyl, Aralkanoyl, Alkanoyloxyalkyl oder Aroyl, oder ein mit Alkyl-, Oxyalkyl-, Aryl- oder Oxyarylgruppen trisubstituierten Silylrest.
R₄ steht vorzugsweise für eine Silyl-Schutzgruppe, wie Diphenylmethylsilyl oder tert.Butoxydiphenylsilyl oder eine Acyl-Schutzgruppe, wie Acetyl oder Pivaloyl.
Bei Verbindungen der Formel VII, worin R₁ für einen wie oben definierten Alkylrest steht, kann die Überführung durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI in Anlehnung an allgemeine und dem Fachmann bekannte Methoden zur Herstelung von Ethem mit einem Alkylhalid oder einem Alkyltriflat umsetzt.
Bei Verbindungen der Formel VII, worin R₁ für eine Acylgruppe steht, kann die Überführung durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI mit einem Acylchlorid oder einem entsprechenden Säureanhydrid in Gegenwart einer schwachen Base in Anlehnung an allgemeine und dem Fachmann bekannte Acylierungsverfahren umsetzt. Die Verbindungen der Formel VII können in Verbindungen der Formel 1 überführt werden, indem man zunächst die R₄-Schutzgruppe mit bekannten Verfahren entfernt und dann dieselben Reaktiorisschritte f und g, wie in Schema 2 beschrieben, durchführt oder verwandte Verfahren verwendet.
Die Verbindungen der Formel I, worin Q, und/oder Q₂ für -(CO)- stehen, können ebenfalls aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Q₁ und Q₂ beide Für die Gruppe
stehen, mit dem Fachmann bekannten Oxidationsverfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Herstellung einer Verbirdung der Formel I, wobei die Inversion am C-20 quantitativ abläuft, indem man das Lakton der Formel III in Gegenwart von konzentriertem Natriumhydroxid erwärmt.
Die leicht hydrolisierbaren Ester der Verbindungen der Formel I und Ia können in bekannter Weise mit literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen C-24 und C-25 durch eine Einfachbindung teinander verbunden sind, können aus den entsprechenden ungesättigten Analoga durch Reduktion, z. B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Katalysatoren wie Palladium oder Platin, hergestellt werden. Verbindungen wie Helvolinsäure und Cephalosporin P₁ können als Ausgangsmaterialien für die Herstellung weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel Ia dienen.
Verbindungen der Formel II können ausgehend von Verbindungen aus Schema 1 mit literaturbekannten Verfahren (siehe GB-Patent Nr. 1 490 852 und GB-Patent Nr. 1 523 803) oder mit analogen Verfahren hergestellt werden. Ausgangsverbindungen der Formel III können beispielsweise aus der Verbindung der Formel 10 oder noch bequemer aus der Verbindung der Formel 9 - wie in Schema 3 gezeigt-hergestellt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen in der humanen und veterinären Praxis brauchbar sind.
In diesem Sinne enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als aktive Komponente wenigstens eine Verbindung der Formel Ia bzw. der Formel 1 (nachfolgend als aktiver Inhaltsstoff bezeichnet), verträgliche Salze eingeschlossen.
In den Zusammensetzungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Material zu Trägersubstanz von 0,5 Gew.-% bis 95 Gew.-% variieren. Die Zusammensetzung kann zu verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden, wie Granulate, Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Freisetzung, Suspensionen, Injektionen, und sie können in Fläschchen oder Röhrchen oder ähnliche Behältnisse gefüllt werden. Pharmazeutische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Verdünnungsmittel, die für die orale, enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind, können verwendet werden, um die Zusammensetzungen herzustellen, welche die vorliegenden Verbindungen enthalten: Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talc, pflanzliche und tierische Öle und Fette, Benzylalkohol, Gum, Polyalkylenglykol, Petrolatum, Kakaobutter, Lanolin und weitere emulgierende Agenzien, Salze zur Variation des osmotischen Drucks oder Puffer zur Sicherstellung eines geeigneten pH-Werts der Zusammensetzung können als Hilfsmittel verwendet werden.
Außerdem kann die Zusammensetzung weitere therapeutisch aktive Komponenten enthalten, die in geeigneter Weise zusammen mit den Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von infektiösen Erkrankungen verabreicht werden können, wie weitere geeignete Antibiotika, insbesondere solche Antibiotika, die die Aktivität fördern und/oder die Entwicklung von Resistenzen verhindern. Zu derartigen Antibiotika zählen Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline, Rifamycine, Erythromycine, Lincomycin, Clindamycin und Fluorchinolone. Zur weiteren Verbindungen, die vorteilhafterweise insbesondere in topischen Zubereitungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden können, zählen z. B. Corticosteroide, wie Hydrocortison oder Triamcinolon. Alternativ können solch weitere therapeutisch aktive Komponenten gleichzeitig (entweder simultan oder sequenziell) mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verabreicht werden.
Bei Granulaten, Tabletten, Kapseln oder Dragees enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung zweckmäßigerweise 25% bis 98% erfindungsgemäße aktive Substanz, und bei oralen Suspensionen beträgt die entsprechende Menge zweckmäßigerweise 2% bis 20% aktiver Inhaltsstoff.
Werden die Verbindungen in Form von Salzen mit pharmazeutisch verräglichen nichttoxischen Basen verabreicht, sind die bevorzugten Salze beispielsweise leicht wasserlöslich oder wenig löslich in Wasser, um eine bestimmte und zweckmäßige Absorptionsrate zu erhalten.
Wie oben angedeutet, können die Verbindungen der Formel I und Ia und ihre Salze zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden, wozu Suspensionen, Salben und Cremes zählen: eine pharmazeutische Zubereitung zur oralen Behandlung kann auch in Form einer Suspension des aktiven Inhaltsstoffs an sich oder in Form eines kaum wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegen, wobei die Zutereitung 20 bis 1000 mg pro ml Vehikel enthält. Eine pharmazeutische Zubereitung zur topischen Behandlung kann in Form einer Salbe oder Creme vorliegen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer Menge von 0,5 bis 50% bezogen auf die Zubereitung enthält. Topische Zubereitungen sind wegen der Stabilität gegenüber Sonnenlicht und des relativ lipophilen Charakters der vorliegenden Verbindungen günstig.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Auswahl einer Dosis erfindungsgemäßer Verbindungen, wobei die Dosis so verabreicht werden kann, dass die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erzielt wird. Bei der humansystemischen Therapie werden die Verbindungen und ihre Salze bequemerweise als Dosiseinheiten, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 1000 mg, vorzugsweise 200 bis 750 mg, berechnet als Verbindung der Formel I, (an Erwachsene) verabreicht.
Der Begriff "Dosiseinheit" meint eine abgeschlossene, d. h. einzelne Dosis, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis bleibt, die entweder das aktive Material als solches oder ein Gemisch davon mit festen oder flüssigen, pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern beinhaltet.
In Form einer Dosiseinheit, können die Verbindungen ein oder mehrmals täglich bei zweckmäßigen Abständen und immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten sowie in Übereinstimmung mit der Verschreibung des Arztes verabreicht werden.
Bei der systemischen Behandlung wird daher eine Tagesdosis vorzugsweise einer Menge von 0,5 bis 3 g aktiver Inhaltsstoffe entsprechen.
Der Begriff "Gebrauchseinheit" in Zusammenhang mit der topischen Verwendung meint eine abgeschlossene, d. h. einzelne Dosis, die einem Patienten bei 0,1 mg bis 10 mg und vorzugsweise 0,2 mg bis 1 mg des betreffenden aktiven Inhaltsstoffs pro cm² infizierter Fläche in einer Anwendung verabreichtwerden kann.
Wird die Zusammensetzung injiziert, kann eine verschlossene Ampulle, ein Vial oder ein ähnliches Behältnis zur Verfügung gestellt werden, das eine parenteral verträgliche, wässrige oder ölige, injizierbare Lösung oder Dispersion des aktiven Inhaltsstoffs als Dosiseinheit enthält.
Die parenteralen Zubereitungen sind insbesondere für die Behandlung von Zuständen brauchbar, bei denen eine rasche Antwort auf die Behandlung wünschenswert ist. Bei der kontinuierlichen Therapie von Patienten, die an infektiösen Erkrankungen leiden, können die Tabletten oder Kapseln die zweckmäßige Form pharmazeutischer Zubereitungen darstellen, wegen der verzögerten Wirkung, die man erhält, wenn der Wirkstoff oral, insbesondere in Form von Tabletten mit verzögerter Freisetzung, gegeben wird.
Bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen enthalten solche Tabletten vorteilhafterweise weitere aktive Komponenten, wie oben erwähnt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an infektiösen Erkrankungen leiden, wobei man 0,03 g bis 0,7 g/kg Körpergewicht pro Tag in 1 bis 3 Dosen, vorzugsweise von 0,5 g bis 3 g pro Tag einer Verbindung der Formel I oder Ia oder einer äquivalenten Menge eines wie zuvor definierten Salzes einer Verbindung der Formel I oder Ia dem Patienten verabreicht.
Die Erfindung wird anhand der folgenden nicht beschränkenden Zubereitungen und Beispiele weiter beschrieben.
SYNTHESEN UND BEISPIELE Allgemein
Sämtliche Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Für ¹³C-magnetische Kernresonanz (NMR)-Spektren (75,6 MHz) sind chemische Verschiebungen (δ) (in ppm), sofern nichts anderes angegeben ist, für Deuteriochloroform-Lösungen in Bezug auf internes Tetramethylsilan (δ = 0,00) oder Deuteriochloroform (δ = 76,81 für ¹³C-NMR) angegeben. Chromatographiert wurde auf Silicagel, wobei Ethylacetat und niedrig siedender Petrolether als Elutionsmittel verwendet wurde. Wasserfreie Lösungsmittel wurden hergestellt, indem man analytisch reine Lösungsmittel über 4 Å-Molekularsieb einige Tage vor Gebrauch aufbewahrte.
Synthesen
Synthese 1: 16-Deacetyl-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäurelakton (4)
Man löste Lakton 3 (20,2 g, 44 mmol) in 100 ml Ethanol und gab eine 28%ige Lösung von Natriumhydroxid (100 ml) zu. Die resultierende gelbe Lösung wurde 1 Stunde bei 60°C erwärmt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und acidifizierte das Gemisch mit konzentrierter Essigsäure auf pH 4, wodurch eine nahezu farblose Lösung entstand. Wasser (ca. 100 ml) wurde unter fortwährendem Rühren langsam zugegeben, bis farblose Kristalle ausfielen. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur weiterrühren, und die Kristalle wurden durch Filtration eingesammelt, was 20,0 g 16-Deacetyl-17(S),20(S)dihdrofusidinsäurelakton (4) ergab. Das Umkristallisieren aus Methanol-Wasser lieferte 18,5 g mit einem Schmelzpunkt von 167–169°C.
¹³C-NMR (CDCl₃): 181,0, 132,9, 122,9, 84,2, 71,4, 68,7, 49,7, 48,7, 46,8, 42,4, 41,4, 40,0, 38,8, 37,4, 36,6, 36,1, 33,9, 33,0, 32,9, 30,4, 30,0, 25,7, 25,7, 23,8, 22,6, 21,0, 17,8, 17,5, 16,0.
Synthese 2: 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetyl-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäurelakton (5).
Lakton (4) (34,4 g, 75 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (350 ml) unter Argon in einem mit einem Kühler ausgestatteten, ofentrockenen Zweihalsrundkolben gelöst. Man gab N,N-Diisopropylethylamin (52,3 ml, 300 mmol) zu und rührte die resultierende: Lösung 5 Minuten bei Raumtemperatur, bevor man Methoxymethylchlorid (22,8 ml, 300 mmol) durch allmähliche Injektion mit einer Spritze zugab. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann unter Rückfluss gerührt, bis die mittels TLC verfolgte Reaktion beendet war (etwa 4 Stunden). Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumterperatur abkühlen und übertührte es in einen Scheidetrichter mit 650 ml Dichlormethan. Die organische Lösung wurde nacheinander mit Wasser (500 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (500 ml), zweimal mit Wasser (2 × 200 ml) und zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 500 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat gerocknet und im Vakuum eingeengt, was ein gelbes Öl ergab, das beim Stehenlassen kristallisierte. Die kristalline Verbindung wurde aus heißem Methanol (200 ml) umkristallisiert. Durch Filtration wurden farblose Kristalle gewonnen, was 31,5 g 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetyl-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäurelakton (5) mit einem Schmelzpunkt von 123–125 °C ergab. Das Kristallisieren der Mutterlauge lieferte weitere 6,5 g derselben Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 119–121°C.
¹³C-NMR (CDCl₃): 180,9, 132,8, 123,0, 97,6, 95,3, 84,3, 77,7, 77,2, 55,8, 55,4, 50,1, 48,5, 47,1, 42,6, 41,6, 40,0, 39,4, 37,1, 36,9, 36,4, 34,0, 32,3, 30,2, 30,1, 26,8, 25,51, 25,7, 23,3, 23,1, 21, 3, 17, 8, 17, 7, 16,1
Synthese 3: 16β,21-Diol (6)
Lithiumaluminiumhydrid (3,8 g, 100 mmol) wurde in wasserfreiem THF (175 ml) unter Argon in einem mit einem Kühler ausgestatteten, ofentrockenen Zweihalsrundkolben suspendiert. Zu der gerührten Suspension gab man eine Lösung des Laktons (5) (26,7 g, 48,9 mmol) in wasserfreiem THF (150 ml) mit einer Geschwindigkeit zu, die einen leichten Rückfluss hervorrief. Das Reaktionsgemisch wurde unter heftigem Rühren 3 Stunden refluxiert. Man ließ es dann auf Raumtemperatur abkühlen. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde mit Ethylacetat (125 ml) zerstört. Dann wurde Wasser (125 ml) langsam zugegeben. Die resultierende Suspension wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 acidifiziert. Man überführte die Suspension in einen Scheidetrichter mit Ethylacetat (1000 ml) und Wasser (750 ml). Die beiden Schichten wurden gut geschüttelt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (1000 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 500 ml) gewaschen. Die organische: Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 26,6 g der im Titel genannten Verbindung als im Wesentlichen reines Diol (6) in Form eines farblosen Pulvers ergab. Eine analytisch reine Probe mit einem Schmelzpunkt von 120–131°C wurde durch Umkristallisieren aus heißem Methanol erhalten.
¹³C-NMR, (CDCl₃): 131,5, 124,5, 97,3, 95,3, 78,0, 77,3, 74,7, 64,8, 55,7, 55,5, 50,5, 49,1, 48,5, 43,5, 41,3, 40,5, 39,5, 36,9, 36,6, 32,0, 31,8, 31,4, 30,0, 26,8, 25,9, 25,7, 23,5, 22,9, 21,5, 18,6, 17,7, 16,1
Synthese 4: 21-Dipenylmethylsilyl-geschütztes 16β,21-Diol (7)
Man löste das Diol (6) (5,5 g, 10 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) und Triethylamin (2,8 ml, 20 mmol) unter Argon in einem auf –10°C gekühlten, ofentrockenen Zweihalsrundkolben. Zu der gekühlten Lösung gab man über einen Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von Diphenylmethylchlorsilan (2,3 ml, 11 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml), so dass die Temperatur 0°C nicht überstieg, und es wurde weitere 15 Minuten gerührt. Man überführte das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter und verdünnte mit 100 ml Dichlormethan. Die organische Lösung wurde nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat (100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck verdampft, was 9 g eines farblosen Sirups ergab. Das Rohgemisch wurde ohne weitere Rufreinigung acetyliert, indem man es in Pyridin (15 ml) und Essigsäureanhydrid (15 ml) löste. Das resultierende Gemisch wurde bei 0Raumtemperatur über Nacht in einer mit einem Stopfen verschlossenen Flasche gerührt. Anschiließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, was ein schwachgelbes Öl ergab. Im Wesentlichen reine, im Titel angegebene Verbindung (7), 6,2 g, wurde nach Säulenchromatographie als farbloser Sirup erhalten, wenn man ein Gemisch aus Ethylacetat und niedrig siedendem Petrolether als Elutionsmittel verwendete.
¹³C-NMR, (CDCl₃): 170,1, 134,2, 129,5, 127,6, 124,6, 97,1, 95,0, 77,6, 77,1, 77,0, 64,9, 55,5, 55,1, 50,0 48,3, 42,5, 40,9, 40,6, 38,9, 36,7, 36,3, 36,2, 31,7, 31,2, 30,3, 29,8, 26,6, 25,6, 25,5, 23,1, 22,8, 21,2, 21,1, 17,8, 17,5, 15,9, 14,0, –3,3
Synthese 5: 16β,21-Dio1-16-acetat (8)
21-Diphenylmethylsilyl-geschütztes 16β,21-Diol (7) (6,2 g, 7,9 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) und Eisessig (0,75 ml) gelöst. Zu dieser Lösung gab man Tetrabutylammoniumfluoridhydrat (4 g, 15,8 mmol), und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Scheidetrichter mit 200 ml Ethylacetat übertührt. Die organische Lösung wurde zweimal mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was einen farblosen Sirup ergab. Reine, im Titel angegebene Verbindung (8), 4,3 g, wurde als farbloser Sirup nach Säulenchromatographie erhalten, wenn man ein Gemisch aus Ethylacetat und niedrigsiedendem Petrolether als Elutionsmittel verwendete.
¹³C-NMR, (CDCl₃): 170,3, 131,7, 124,4, 97,4, 95,3, 77,9, 77,3, 64,9, 55,8, 55,4, 50,4, 48 6, 43,7, 41,3, 40,8, 39,1, 37,0, 36,6, 36,5, 31,9, 31,6, 30,9, 30,1, 26,8, 25,9, 25,7, 23,4, 23 1, 21,6, 21,3, 18,3, 17,8, 16,1
Synthese 6: 3,11-Bis-O-methoxymethyl-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (9)
In wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) gelöstes Dess-Martin-Periodinan (3,7 g, 8,7 mmol) wurde zu einer Lösung von 16β,21-Diol-16-acetat (8) (4 g, 6,7 mmol) in Dichlormethan (50 mmol) unterhalb von oder bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurden 1 N Natriumbicarbonat (50 ml) und 1 IV Natriumthiosulfat (50 ml) in das Reaktionsgemisch gegossen, und die beiden schichten wurden 10 Minuten heftig gerührt. Die beiden Schichten wurden in einen Scheidetrichter mit Ethylacetat (100 ml) überführt. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 3,7 g eines farblosen Sirups ergab. Der rohe Aldehyd (3,7 g, 6,2 mmol) wurde ohne weitere Rufreinigung in tert-Butanol (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung gab man 2-Methyl-2-buten (1,48 ml, 16,8 mmol), 1N Natriumdihydrogenphosphat (16 ml) und Natriumchlorid (1,44 g, 16 mmol) in Wasser (20 ml), und das resultierende Reaktionsgemisch wurde ca. 3 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure auf pH 4 acidifiziert und in einen Scheidetrichter mit Ethylacetat (200 ml) überführt. Die beiden Schichten wurden geschüttelt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat (2 × 100 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 3,4 g eines schwachgelben Schaums ergab. Säulenchromatigraphische Reinigung ergab 2,9 g reine Säure 9, die im Titel angegebene Verbindung, als semikristalline Verbindung, wenn man ein Gemisch aus Ethylacetat, niedrigsiedendem Petrolether und einer Spur Ameisensäure als Elutionsmittel verwendete.
¹³C-NMR, (CDCl₃): 182,2, 170,1, 132,4, 123,2, 97,6, 95,3, 77,9, 77,3, 76,4, 55,8, 55,4, 49,9, 49,1, 45,2, 44,5, 40,9, 40,6, 38,8, 36,8, 36,6, 36,5, 32,6, 31,9, 31,5, 30,1, 26,8, 25,7, 25,2, 23,4, 23,2, 21,2, 20,6, 17,7, 17,6, 16,1
Synthese 7: 3,11-Bis-O-methoxymethyl-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylester (17)
3,11-Bis-O-methoxymethyl-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (9) (6,2 g, 10,8 mmol) wurde in wasserfreiem Benzol (40 ml) gelöst. Die Lösung wurde refluxiert, und in wasserfreiem Benzol (20 ml) gelöstes N,N-Dimethylformamid-tert-butylacetat (10,4 ml, 43,2 mmol) wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden zugegeben. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde refluxiert, abgekühlt, in einen Scheidetrichter überführt und mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser (30 ml), gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was einen farblosen Schaum ergab, der säulenchromatographisch auf Silicagel gereinigt wurde, was den im Titel angegebenen tert-Butylester 17 als farblosen Schaum lieferte.
¹³C-NMR, (CDCl₃): 174,3, 170,5, 131,9, 123,8, 97,6, 95,3, 79,8, 77,9, 77,3, 77,2, 55,8, 55,4, 49,7, 49,2, 47,3, 43,8, 40,9, 40,7, 39,0, 36,9, 36,7, 36,3, 32,5, 32,0, 31,5, 30,1, 28,0, 26,8, 25,7, 25,2, 23,4, 23,2, 21,5, 21,2, 17,8, 17,7, 16,1
Synthese 8: 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetyl-17(S),20(S)-dihydrofusidiinsäure-tert- butylester (18)
tert-Butylester 17 (4 g, 6,8 mmol) wurde in Ethanol und 4N wässrigem Natriumhydroxid (10 ml) gelöst. Das resultierende Gemisch wurde 1 h refluxiert, abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 acidifiziert. Man gab Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) zu und überführte das Gemisch in einen Scheidetrichter. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat (3 × 50 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriuimsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was den im Titel angegebenen tert-Butylester (18) ergab.
Synthese 9: 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16 -brom-17(S),20(S) dihydrofusidinsäure-tert-butylester (19)
tert-Butylester (18) (2 g, 3,4 mmol) und Tetrabrommethan (1,32 g, 4 mmol) wurden in Dichlormethan (50 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung gab man in kleinen Portionen festes Triphenylphosphin (1,05 g, 4 mmol). Nach einer Stunde wurde die Reaktion gequencht, indem man Triethylamin (3 ml) zugab. Diethylether (50 ml) wurde zugegeben, um Triphenylphosphinoxid auszufällen, das dann abfiltriert wurde. Die organische Lösung wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit Wasser (20 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was den im Titel angegebenen tert-Butylester (19) ergab.
Synthese 10: 3-O-TBS-16-Deacetyl-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäurelakton (11)
Lakton (4) (15,25 g, 33,2 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (75 ml) unter Argon in einem ofentrockenen Zweihalsrundkolben gelöst. Zu der Lösung gab man Imidazol (4,5 g, 66,4 mmol) und dann TBSCI (10 g, 66,4 mmol). Das resultierende schwachgelbe Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und sukzessive mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein gelbes Öl ergab, das beim Stehenlassen kristallisierte. Die kristalline Verbindung wurde aus Methanol (100 ml) umkristallisiert. Man gewann farblose Kristalle durch Filtration, was 14,7 g 3-O-TBS-16-Deacetyl-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäurelakton (11) mit einem Schmelzpunkt von 138,5–140°C lieferte.
Synthese 11: 16β,21-Diol (12)
Lithiumaluminiumhydrid (2,5 g, 65 mmol) wurde in wasserfreiem THF (125 ml) unter Argon in einem mit einem Kühler ausgestatteten, ofentrockenen Zweihalsrundkolben suspendiert. Zu der gerührten Suspension gab man eine Lösung des Laktons 11 (18,4 g, 32,1 mmol) in wasserfreiem THF (75 ml) mit einer Geschwindigkeit zu, die einen leichten Rückfluss hervorrief. Das Reaktionsgemisch wurde unter heftigem Rühren 4 Stunden refluxiert. Man ließ es dann auf Raumtemperatur abkühlen. Überschüssiges Lithiumaluminiurnhydrid wurde mit Ethylacetat (125 ml) zerstört. Dann wurde Wasser (125 ml) langsam zugegeben. Die resultierende Suspension wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 acidifiziert. Man überführte die Suspension in einen Scheidetrichter mit Ethylacetat (500 ml) und Wasser (400 ml). Die beiden Schichten wurden gut geschüttelt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 19 g der im Titel genannten Verbindung als fast reines Diol (12) in Form eines farblosen Pulvers ergab. Das Diol wurde aus Methanol-Wasser kristallisiert, und farblose Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, was 14,7 g des Diols (12) nach Gefriertrocknung mit einem Schmelzpunkt von 122–124 °C lieferte.
Synthese 12: 21-Diphenylmethylsilyl-geschütztes 16β,21-Diol (13)
Man löste das Diol (12) (14,05 g, 24,4 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (125 ml) und Triethylamin (6,8 ml, 48,8 mmol) unter Argon in einem auf –20°C gekühlten, ofentrockenen Zweihalsrundkolben. Zu der gekühlten Lösung gab man über einen Zeitraum von 1 h eine Lösung von Diphenylmethylchlorsilan (25,7 ml, 26,8 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml), so dass die Temperatur 0 °C nicht überstieg, und es wurde weitere 15 Minuten gerührt. Man überführte das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter und verdünnte mit 500 ml Dichlormethan. Die organische Lösung wurde nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat (250 ml), Wasser (250 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck verdampft, was 17 g eines farblosen Sirups ergab. Der rohe schwachgelbe Sirup wurde säulenchromatographisch gereinigt, wobei man ein Gemisch aus Ethylacetat und niedrigsiedendem Petrolether als Elutionsmittel verwendete, was 14,7 g 21-Diphenylmethylsilyl-geschütztes 16β,21-Diol (13) als farblosen Schaum ergab.
Synthese 13: Verbindung 14
21-Diphenylmethylsilyl-geschütztes 16β,21-Diol (13) (9 g, 11,0 mmol) wurde acetyliert, indem man es in Pyridin (30 ml) und Essigsäureanhydrid (15 ml) löste. Das resultierende Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur in einer mit einem Stopfen verschlossenen Flasche gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, was 11 g eines schwachgelben Öls ergab. Säulenchromatographie ergab 7,9 g der reinen acetylierten Verbindung (14), wenn man ein Gemisch aus Ethylacetat und niedrigsiedendem Petrolether als Elutionsmittel verwendete.
Synthese 14: 16β,21-Diol-16-acetat (15)
Verbindung 14 (7,5 g, 9,2 mmol) wurde in 100 ml THF gelöst. Zu der Lösung gab man Essigsäure (3,2 ml) und TBAF (4,69 g, 18,4 mmol), und das resultierende Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gab man Wasser (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) zu und überführte die beiden Schichten in einen Scheidetrichter. Die beiden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (200 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was einen farblosen Sirup ergab. Reine, im Titel angegebene Verbindung (15), 5,7 g, wurde als farbloser Sirup nach Säulenchromatographie erhalten, wenn man ein Gemisch aus Ethylacetat und niedrigsiedendem Petrolether als Elutionsmittel verwendete.
Synthese 15: 3-O-TBS-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (16)
A. Zu einer auf 0 °C abgekühlten Lösung des 16β,21-Diol-16-acetats (15) (5,4 g, 8,75 mmol) in wasserfreiem THF (125 ml) gab man in kleinen Portionen innerhalb von 1 h Dess-Martin-Periodinan (3,72 g, 8,75 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C. 3 h gerührt. Anschließend goss man 1 N Natriumbicarbonat (90 ml) und 1 N Natriumthiosulfat (90 ml) in das Reaktionsgemisch, und die beiden Schichten wurden 10 Minuten heftig gerührt. Die beiden Schichten wurden in einen Scheidetrichter mit Dichlormethan (400 ml) überführt. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (200 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische: Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 5,4 g eines Sirups ergab. Reiner Aldehyd, 5,0 g, wurde als farbloser Sirup nach Säulenchromatographie erhalten, wenn man ein Gemisch aus Ethylacetat und niedrigsiedendem Petrolether als Elutionsmittel verwendete.
B. Der Aldehyd aus Zubereitung 15A (5,18 g, 8,4 mmol) wurde ohne weitere Rufreinigung in tert-Butanol (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung gab man 2-Methyl-2-buten (3,55 ml, 33,6 mmol), 1 N Natriumdihydrogenphosphat (34 ml) und Natriumchlorit (3,84 g, 34 mmol) in Wasser (20 ml), und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure auf pH 4 acidifiziert und in einen Scheidetrichter mit Ethylacetat (200 ml) überführt. Die beiden Schichten wurden geschüttelt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat (2 × 200 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 6 g eines schwachgelben Schaums ergab. Säulenchromatographische Reinigung ergab 4,2 g reine Säure (16), die im Titel angegebene Verbindung, als eine semikristalline Verbindung, wenn man ein Gemisch aus Ethylacetat, niedrigsiedendem Petrolether und einer Spur Ameisensäure als Elutionsmittel verwendete.
Beispiele
Beispiel 1: 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure (10) (Verbindung 101)
Die Verbindung der Formel 9 (2 g, 3,3 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) unter Argon in einem auf –20°C abgekühlten ofentrockenen Zweihalsrundkolben gelöst. Zu der Lösung gab man 4 Å Molekularsieb (6 g), und Trimethylbromsilan (2,7 ml, 20 mmol) wurde langsam unter kontinuierlichem Rühren injiziert. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Beendigung der Reaktion (ca. 5 Stunden) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Scheidetrichter mit Ethylacetat und Wasser überführt, und die beiden Schichten wurden geschüttelt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat (3 × 20 mmol) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (30 ml). Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 1,4 g Verbindung 101 als farblosen Feststoff ergab. Umkristallisieren aus Methanol-Wasser ergab 1,2 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195–195,5 °C.
¹³C-NMR, (CD₃OD): 173,1, 131,8, 126,2, 78,3, 72,6, 69,4, 50,8, 50,6, 46,6, 41,9, 41,8, 39,6, 38,2, 38,0, 37,1, 36,2, 35,2, 33,1, 31,1, 27,2, 25,9, 23,7, 23,6, 22,6, 21,2, 17,9, 16,5
Beispiel 1a: Alternative Herstellung von 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure (10) (Verbindung 101)
Die Verbindung der Formel 16 (3,6 g, 5,7 mmol) wurde in THF (15 ml) und 40%igem wässrigen Fluorwasserstoff (10 ml) in einem Teflon-Rundkolben gelöst. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur zwei Tage gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 27%iger Natriumhydroxidlösung auf pH 8 neutralisiert und schließlich mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Scheidetrichter mit Ethylacetat und Wasser überführt, und die beiden Schichten wurden geschüttelt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 4 g rohe Verbindung 101 als farblosen Feststoff ergab. Säulenchromatographische Reinigung ergab 3,1 g reine 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure (10) (Verbindung 10), die im Titel angegebene Verbindung, als kristalline Verbindung, wenn man ein Gemisch aus Ethylacetat, niedrigsiedendem Petrolether und einer Spur Ameisensäure als Elutionsmittel verwendete. Schmelzpunkt 195–196°C.
¹³C-NMR, (CD₃OD): 173,1, 131,8, 126,2, 78,3, 72,6, 69,4, 50,8, 50,6, 46,6, 41,9, 41,8, 39,6, 38,2, 38,0, 37,1, 36,2, 35,2, 33,1, 31,1, 27,2, 25,9, 23,7, 23,6, 22,6, 21,2, 17,5), 16,5
Beispiel 2: 17(S),20(S),24,25-Tetrahydrofusidinsäure (Verbindung 102)
Eine Lösung der Verbindung 101 (280 mg, 0,54 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde unter Wasserstoff (1 Atmosphäre) in Gegenwart von 5% Palladium auf Calciumcarbonat (30 mg) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde heftig gerührt, bis die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht war, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Man tropfte Wasser zum Filtrat, was 255 mg kristalline 17(S),20(S),24,25-Tetrahydrofusidinsäure ergab. Schmelzpunkt 138,5–140°C.
¹³C-NMR, (DMSO-d₆): 210,7, 176,6, 169,1, 131,2, 123,7, 75,3, 69,0, 57,7, 48,9, 43,8, 43,6, 43,3, 41,8, 41,7, 37,7, 37,2, 34,4, 32,6, 30,1, 27,9, 25,3, 24,8, 22,7, 20,6, 20,4, 20,1, 17,4, 16,3, 16,0
sBeispiel 3: 11-Dehydro-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 103)
A. 3-O-Formyl-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure
17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure (260 mg, 0,5 mmol) wurde in einer Lösung gemischter Anhydride, die aus Essigsäureanhydrid und Ameisensäure (2 : 1,V/V) bei 5°C, 50 °C hergestellt wurde und Ameisensäureanhydrid enthielt, Dichlormethan (4,4 ml) und Dimethylaminopyridin (30 mg) gelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat (25 ml) gelöst und mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 250 mg 3-O-Formyl-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure als öliges Produkt, das beim Stehenlassen kristallisierte, ergab.
B. 3-O-Formyl-11-dehydro-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure
Zu der in Essigsäure (2,5 ml) gelösten rohen 3-O-Formyl-11-dehydro-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure aus A gab man eine Lösung von Chromsäure (65 mg, 0,65 mmol) in Wasser (0,65 ml), und das resultierende grüne Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (40 ml) verdünnt, mit asser (20 ml) und zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 255 mg 3-O-Formyl-11-dehydro-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure als farbloses Öl ergab.
C. 11-Dehydro-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure
Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von roher 3-0-Formyl-11-dehydro-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure aus B in Methanol (3 ml) gab man festes Kaliumcarbonat (130 mg) und die resultierende Suspension wurde 1 h heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 acidifiziert, mit Ethylacetat (40 ml) verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und mit Wasser (15 ml) und zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein schwachgelbes öliges Produkt ergab, das säulenchromatographisch gereinigt wurde, indem man ein Gemisch aus niedrigsiedendem Petrolether und einer Spur Ameisensäure als Elutionsmittel verwendete. Farbloses semikristallines Produkt der 11-Dehydro-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure wurde aus Methanol-Wasser erhalten.
¹³C-NMR, (CD₃OD): 180,5, 172,1, 77,9, 72,5, 69,2, 50,8, 50,6, 47,2, 46,2, 41,8, 40,2, 39,6, 38,2, 38,0, 37,0, 36,0, 34,5, 33,0, 31,1, 29,1, 25,7, 23,7, 23,6, 23,1, 23,0, 22,6, 20,8, 17,7, 16,5
Beispiel 4: 3-Dehydro-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 104)
17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (260 mg, 0,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Man gab festes Dess-Martin-Periodinan (250 mg, 0,59 mmol) in kleinen Portionen zu, und die Reaktion wurde 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (40 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Lösung wurde mit 10 %igem wässrigen Natriumthiosulfat (15 ml) heftig geschüttelt, mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was einen farblosen Sirup lieferte. Säulenchromatographische Reinigung ergab 215 mg 3-Dehydro-17(S),20(S)- dihydrofusidinsäure, wenn man ein Gemisch aus Petrolether-Ethylacetat-Ameisensäure als Elutionsmittel verwendete.
Beispiel 5: 16-Deacetoxy-16β-propionyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 105)
A. 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-propionyloxy-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure
Verbindung 18 (288 mg, 0,5 mmol) wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (2 ml), Propionsäureanhydrid (2 ml) und Pyridin (2 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, was ein farbloses Öl aus im Wesentlichen reiner 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-propionyloxcy-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure ergab.
B. 16-Deacetoxy-16β-propionyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure
Zu der Lösung des tert-Butylesters aus A in Tetrahydrofuran (5 ml) gab man 2N wässrige Chlorwasserstoffsäure (5 ml) und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die beiden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (2 × 5 ml) und zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 16-Deacetoxy-16β-propionyloxy-17(S),20(S)-dihydiofusidinsäuie ergab.
¹³C-NMR, (CDCl₃): 180,9, 173,4, 132,4, 123,3, 76,2, 71,4, 68,8, 49,4, 45,2, 44,3, 40,7, 40,6, 38,3, 37.2, 36,4, 36,2, 34,4, 32,8, 32,6, 30,4, 30,0, 27,4, 25,7, 25,4, 23,9, 22,6, 20,9, 17,7, 17,3, 15,9, 8,9
Beispiel 6: 16-Deacetoxy-16β-(3'-chlorpropionyloxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 106)
A. 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(3'-chlorpropionyloxy)-17(S),20(S)dihydiofusidinsäure-tert-butylester.
Zu der in Pyridin (3 ml) gelösten Verbindung 18 (588 mg, 1 ml) gab man 3-Chlorpropionylchlorid (0,29 ml, 3 mmol), und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, was ein farbloses Öl aus im wesentlichen reinem 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(3'chlorpropionyloxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylester ergab.
B. 16-Deacetoxy-16β-(3'-chlorpropionyloxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure
Zu einer Lösung des tert-Butylesters aus A in Tetrahydrofuran (5 ml) gab man 2 N wässrige Chlorwasserstoffsäure (5 ml) und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die beiden Schichten wurden dann getrennt, und die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (2 × 5 ml) und zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 16-DeacetoxY-16β-(3'-chlorpropionyloxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure ergab.
Beispiele 7–14: 16-Deacetoxy-16β-acyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäuren (Verbindungen 107–114)
A. 16β-Acyloxy-Derivate des 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylesters
Folgte man der in Beispiel 6 A angegebenen Prozedur und ersetzte das 3-Chlorpropionylchlorid durch die in Tabelle 3 aufgelisteten Acylchlonde, stellte man die in Tabelle 3 angegebenen 16β-Acyloxy-Derivate des 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylesters her.
Tabelle 3
B. 16β-Acyloxy-Derivate der 16-Deacetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure.
Folgte man der Prozedur des Beispiels 6 B und ersetzte 3,11-Bis-O-methoxyrnethyl-16-deacetoxy-16β-(3'-chlorpropionyloxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylester durch die in Tabelle 2 aufgelisteten 16β-Acyloxyestern des 3,11-Bis-O-methoxymethyl-l6-deacetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylesters, wurden die in Tabelle 4 gezeigten 16-Diacetoxy-l6β-acyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäuren hergestellt.
Tabelle 4
¹³C-NMR-Daten fü r Verbindungen 107–113:
Verbindung 107, ¹³C-NMR, (CD₃OS): 180,7, 175,9, 132,2, 123,4, 76,3, 71,4, 68,8, 49,4, 45,2, 44,0, 40,8, 40,6, 38,3, 37,2, 36,4, 36,2, 34,5, 33,6, 32,7, 32,6, 30,4, 30,0, 25,7, 25,3, 23,9, 22,7, 20,9, 19,1, 18,1, 17,8, 17,5, 15,9
Verbindung 108, ¹³C-NMR, (CHCl₃): 180,3, 173,9, 132,3, 123,4, 76,4, 71,4, 68,9, 49,4, 45,2, 44,3, 40,7, 40,6, 38,3, 37,2, 36,4, 36,2, 34,5, 32,7, 32,6, 30,4, 30,0, 25,7, 25,4., 23,9, 22,7, 21,0, 17,7, 17,4, 15,9, 12,7, 8,0
Verbindung 109, ¹³C-NMR, (CD₃OD): 180,1, 168,0 133,2, 124,7, 79,9, 72,5, 69,1, 50,8, 50,7, 46,7, 46,2, 41,8, 41,7, 41,6, 39,7, 38,1, 38,0, 37,1, 35,9, 34,4, 33,1, 26,4, 25,9, 23,7, 23,6, 22,5, 17,8, 17,7, 16,5
Verbindung 110, ¹³C-NMR, (CHCl₃): 180,5, 166,4, 154,3, 132,4, 123,3, 78,7, 71,5, 68,8, 49,5, 49,3, 45,2, 44,5, 40,7, 40,6, 38,4, 37,2, 36,4, 36,2, 34,3, 32,7, 32,5, 30,4, 29,9, 25,7, 25,4, 23,8, 22,7, 20,9, 17,7, 17,4, 15,9
Verbindung 111, ¹³C-NMR, (CD₃OD): 179,8, 167,2, 134,1, 133,1, 131,6, 131,0, 129,4, 124,9, 78,7, 72,5, 69,2, 50,8, 50,7, 46,7, 45,9, 42,2, 41,9, 39,8, 38,1, 38,0, 37,1, 36,1, 34,4, 33,1, 31,1, 26,3, 25,9, 23,7, 23,6, 22,5, 18,1, 17,8, 16,5
Verbindung 112, ¹³C-NMR, (CD₃OD): 179,8, 166,2, 167,3, 133,8, 133,1, 128,0, 124,8, 116,3, 78,9, 72,5, 69,2, 50,8, 50,7, 46,7, 46,0, 42,1, 41,9, 39,8, 38,1, 38,0, 37,1, 36,1, 34,4, 33,1, 31,1, 26,4, 25,9, 23,7, 23,6, 22,5, 18,2, 17,8, 16,5
Verbindung 113, ¹³C-NMR, (CHCl₃): 180,0, 174,9, 132,3, 123,4, 76,1, 71,4, 68,8, 49,4, 49,3, 45,2, 44,0, 42,7, 40,9, 40,5, 38,4, 37,2, 36,4, 36,1, 34,5, 32,7, 30,4, 30,0, 29,1, 28,1, 25,8, 25,7, 25,3, 25,1, 23,9, 22,6, 20,9, 17,8, 17,5, 15,9
Beispiel 15: 16-Deacetoxy-16β-isopropylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 115).
A. 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-ispopropylthio-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylester
3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-l6α-brom-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tertbutylester (19) (700 mg, 1 mmol) wurde zu einer Lösung aus Kaliumhydroxid (250 mg) und Isopropylmercaptan (0,75 ml, 8 mmol) in Ethanol (25 ml) gegeben, und die Suspension wurde 4 Tage gerührt. Danach gab man Wasser (ca. 10 ml) zu, um das Ausfallen der gewünschten Verbindung zu Ende zu führen. Der Niederschlag wurde durch Filtration eingesammelt und mit einem kalten Gemisch aus Ethanol und Wasser (2 : 1) gewaschen und getrocknet, was 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16ß-isopropylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäuretert-btylester ergab.
B. 16-Deacetoxy-16β-isopropylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure
Zu einer Lösung obigen tert-Butylesters in Tetrahydrofuran (5 ml) gab man 2N wässrige Chlorwasserstoffsäure (5 ml) und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht zweimal mit Wasser (2 × 5 ml) und zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 16-Deacetoxy-16β-isopropylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure ergab.
Beispiele 16 bis 19: 16β-Thioether der 16-Deacetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 116–119)
A. 16β-Thioether des 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylesters
Folgte man der in Beispiel 15A angegebenen Prozedur und ersetzte das Isopropylmercaptan durch die in Tabelle 5 aufgelisteten Mercaptane, stellte man die in Tabelle 5 angegebenen 16β-Thioether des 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäuretert-butylesters her.
Tabelle 5
B. 16β-Thioether der 16-Deacetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure
Folgte man der Prozedur des Beispiels 15B und ersetzte den 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-isopropylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylester durch die in Tabelle 5 aufgelisteten 16β-Thioether des 3,11-Bis-O-methoxymethyl-l6-deacetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylesters, erhielt man die in Tabelle 6 aufgelisteten 16-Deacetoxy-l6β-alkylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäuren.
Tabelle 6
Beispiel 20: 16-Deacetoxy-16β-isopropylthio-17(S),20(S);24,25-tetrahydrofusüdinsäure (Verbindung 20)
Folgte man der Prozedur aus Beispiel 2 und ersetzte die 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure durch 16-Deacetoxy-16β-isopropylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure, stellte man 16-DeacetoxY-16β-isopropylthio-17(S),20(S),24,25-tetrahydrofusidinsäure her.
Beispiel 21: 16-Deacetoxy-16β-acetylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 121)
A. 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetyl-l6β-acetylthio-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16α-brom-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylester (19) (700 mg, 1 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) gab man festes Kaliumthioacetat (228 mg, 2 mmol), und das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether (50 ml) verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und zweimal mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 3,11-Bis-O-methoxyrethyl-16-deacetyl-16β-acetylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylester ergab.
B. 16-Deacetoxy-16β-acetylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure Zu einer Lösung des tert-Butylesters aus A in Tetrahydrofuran (5 ml) gab man 2N wässrige Chlorwasserstoffsäure (5 ml), und es wurde 4 Stunden bei 60 °C heftig gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte mit Ethylacetat (25 ml) und überführte in einen Scheidetrichter. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (2 × 5 ml) und zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 16-Deacetoxy-l6β-acetylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure als farblosen Schaum ergab.
Beispiel 22: 16-Deacetoxy-16β-benzoylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 122)
A. 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-benzoylthio-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylester
Folgte man der Prozedur aus Beispiel 17A und ersetzte das Kaliumthioacetat durch Kaliumthiobenzoat, wurde 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-benzoylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylester erhalten.
B. 16-Deacetoxy-16β-benzoylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure
Folgte man der Prozedur aus Beispiel 17B und ersetzte den 3,11-Bis-O-methioxymethyl-16-deacetoxy-16β-acetylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylester durch 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-benzoylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tertbutylester, wurde 16-Deacetoxy-16β-benzoylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure erhalten.
Beispiel 23: 16-Deacetoxy-16β-ethoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 123)
Silbercarbonat (550 mg, 2 mmol) wurde zu einer Suspension des 3,11-O-Bismethoxymethyl-16-deacetoxy-16α-brom-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-pheriacylesters (750 mg, 1 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nachdem man es vor Licht geschützt hatte. Unlösliches Material wurde abfiltriert und zweimal mit Ethanol (2 × 2 ml) gewaschen. Zu den vereinigten Filtraten und Waschlösungen gab man 5 N wässriges Natriumhydroxid (4 ml), und das Gemisch wurde 2 Stunden refluxiert. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und acidiflzierte mit 4 N Chlorwasserstoffsäure. Der Hauptteil des Ethanols wurde im Vakuum entfernt, und man gab Ethylacetat (50 ml) und Wasser (20 ml) zu dem Rückstand. Die beiden Schichten wurden 30 Minuten heftig gerührt, in einen Scheidetrichter überführt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was einen öligen Rückstand ergab. Das Rohprodukt wurde in wasserfreiem Dichlormethan unter Argon gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch gab man 4 Å Molekularsieb (1 g) und Trimethylbromsilan (1,1 ml, 8,8 mmol), und das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (20 ml) verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die beiden Schichten wurden geschüttelt und getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 16-Deacetoxy-16β-ethoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure ergab.
¹³C-NMR, (CD₃OD): 181,2, 132,8, 125,1, 82,9, 72,5, 69,4, 66,4, 50,8, 47,5, 46,6, 41,9, 39,3, 39,1, 38,2, 37,9, 37,1, 36,1, 34,4, 33,1, 31,1, 26,5, 25,9, 23,8, 23,6, 22,7, 17,8, 17,3, 16,5, 15,2
Beispiel 24–29: 16-Deacetoxy-16β-alkyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäuren (Verbindungen 124–129)
Ersetzte man in der Prozedur des Beispiels 21 Ethanol durch die in Tabelle 6 aufgeführten Alkohole, wurden die in Tabelle 7 aufgeführten 16-Deacetoxy-16β-alkyloxy-17(S),20(S)dihydrofusidinsäuren erhalten.
Tabelle 7
Verbindung 126, ¹³C-NMR, (CD₃OD): 181,1, 132,9, 125,0, 99,3, 83,6, 72,5, 69,4, 56,3, 50,9, 50,6, 47,7, 46,7, 41,9, 41,3, 39,3, 38,2, 37,9, 37,0, 36,2, 34,2, 33,1, 31,1, 26,5, 25,9, 23,8, 23,5, 22,7, 17,8, 17,3, 16,5
Beispiel 30: 16-Deacetoxy-16β-(2'-azidoethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 130)
A. 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(2'-hydroxyethoxy)-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung des 3,11-Bis-O-methoxymethiyl-16-deacetoxy-16α-brom-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylesters (19) (1400 mg, 2 mmol) in einem 1 : 1-Gemisch aus Ethylenglykolmono- und -diacetat (8 ml) gab man Silbercarhonat (1,1 g, 4 mmol). Nachdem man es vor Licht geschützt hatte, wurde das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt hatte, wurde der flüssige Rückstand mit Methanol (40 ml) verdünnt, Kaliumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der resultierende ölige Rückstand wurde in Diethylether (40 ml) und Wasser (40 ml) gelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (20 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrockret und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt, wobei man Ethylacetat und niedrigsiedenden Petrolether als Elutionsmittel verwendete, was 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(2'-hydroxyethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidlinsäure-tertbutylester ergab.
B. 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(2'-bromethoxy)-17(S),2Π(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylester
Phenyl-N,N-dimethylformimidatbromid (740 mg, 3,2 mmol) gab man zu einer Lösung des 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(2'-hydroethoxy)-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylesters aus A (670 mg), und das resultierende Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem man mit Diethylether (30 ml) verdünnt hatte, wurde das Gemisch in einen Scheidetrichter überführt und dreimal mit Wasser (3 × 10 ml) und mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der blassrote Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt, wobei man Ethylacetat und niedrigsiedenden Petrolether als Elutionsmittel verwendete, was 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β(2'-bromethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylester ergab.
C. 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(2'-azidoethoxy)-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylester
Eine Lösung des 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(2'-bromethoxy)-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-tert-butylesters aus B (370 mg, 0,5 mmol) und Lithiumazid (125 mg, 2,5 mmol) in Dimethylformamid (8 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung mit Diethylether (40 ml) verdünnt, dreimal mit Wasser (3 × 1.0 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wassertreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(2'-azidoethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylester ergab.
D. 16-Deacetoxy-16β-(2'-azidoethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure
Zu einer Lösung des 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(2'-azidoethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butylesters (300 mg, 0,4 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gab man 2N wässrige Chlorwasserstoffsäure (5 ml) und erwärmte 4 Stunden auf 60°C. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte mit Ethylacetat (25 ml) und überführte in einen Scheidetrichter. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (2 × 5 ml) und zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrockret und im Vakuum eingeengt, was 16-Deacetoxy-16β-(2'-azidoethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure ergab.
Beispiel 31: 16-Deacetoxy-16β-(2'-hydroxyethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 131)
Folgte man der Prozedur aus Beispiel 30D und ersetzte den 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(2'-azidoethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-tert-butyleste+r durch 3,11-Bis-O-methoxymethyl-16-deacetoxy-16β-(2'-hydroxyethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäuretert-butylester aus Beispiel 30 Å, erhielt man 16-Deacetoxy-16β-(2'-hydroxyethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure.
Beispiel 32: 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure-Natriumsalz
17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (400 mg, 0,77 mmol) wurde in Methanol (0,4 ml) und Aceton (1,2 ml) gelöst und mit 4N Natriumhydroxid neutralisiert. Man gab Diethylether langsam zu, bis farblose Kristalle ausfielen. 350 mg farblose Kristalle wurden durch Filtration eingesammelt und an Luft getrocknet.
¹³C-NMR, (CD₃OD): 173,1, 131,8, 126,2, 78,3, 72,6, 69,4, 50,8, 50,6, 46,6, 41,9, 41,8, 39,6, 38,2, 38,0, 37,1, 36,2, 35,2, 33,1, 31,1, 27,2, 25,9, 23,7, 23,6, 22,6, 21,2, 17,9, 16,5
Beispiel 33: 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure-Diethanolaminsalz
17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure (450 mg, 0,87 mmol) wurde in Aceton (1 ml) und Diethanolamin (0,1 ml, 1 mmol) gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gelagert. Danach wurde Diethylether langsam zugegeben, und die resultierende Lösung wurde mehrere Tage bei 2°C aufbewahrt, was 380 mg semikristalline Verbindungen ergab.

Beispiel 34: Creme

16-Deacetoxy-16β-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-Natriumsalz	1 g
Petrolatum	7,5 g
Flüssigparaffin	7,5 g
Spermaceti	2,5 g
Sorbitanmonopalmitat	2,5 g
Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat	2,5 g
Wasser	26,5 g
	50 g

Man erwärmt Petrolatum, Paraffin, Spermaceti, Sorbitanmonopalmitat und Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat auf 70°C und gibt unter kontinuierlichem Rühren langsam Wasser zu. Man rührt weiter, bis die Creme abgekühlt ist. Man trituriert 16-Deacetoxy-16β-ethoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-Natriumsalz in die Cremebase und homogenisiert, wobei man eine Walzenmühle verwendet. Man füllt die Creme in Aluminium-Quetschtuben.
Beispiel 35: Salbe

16-Deacetoxy-16β-ethoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-Natriumsalz 1 g

Flüssigparaffin 6,9 g

Cetanol 0,2 g

Lanolin wassertrei 2,3 g

Petrolatum 39,6 g

50 g
Man schmilzt Paraffin, Cetanol, Lanolin und Petrolatum bei 70°C auf. Nachdem man auf unter 40°C abgekühlt hat, trituriert man 16-Deacetoxy-16β-ethoxy-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-Natriumsalz. Man füllt die Salbe in lackierte Aluminium-Quetschtuben.
Beispiel 36: Kapsel

16-Deacetoxy-l6β-acetylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-Natriumsalz 25 g

Mikrokristalline Cellulose 14,5 g

Magnesiumstearat 0,5 g

40 g
Man gibt die Inhaltsstoffe über ein 60-mesh-Sieb und mischt 10 Minuten. Man füllt das Gemisch in eine Hartgelatinekapsel, wobei man ein Kapselfüllgewicht von 400 mg verwendet.
Beispiel 37: Tabletten

16-Deacetoxy-16β-(2',2',2'-trifluorethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-Natriumsalz 25 g

Avicel^TM 12 g

STA-Rx 1500 12 g

Magnesiumstearat 1 g

50 g
16-Deacetoxy-16β-(2',2',2'-trifluorethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-Natriumsalz, AviceI^TM und STA-Rx werden zusammengemischt, über ein 0,7 mm-Sieb gesiebt und danach mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 500 mg verpresst.

Beispiel 38: Suspension

16-Deacetoxy-16β-acetylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure-Natriumsalz	1 g
Zitronensäure	0,09 g
Natriummonohydrogenphosphat	0,14 g
Sucrose	5 g
Tween^TM 80	0,01 g
Kaliumsorbat	0,04 g
Carboxymethylcellulose-NA	0,1 g
Wasser	qs. auf 100 ml Suspension

Die Kristalle werden mikrovisiert und in einer Lösung aus Zitronensäure, Natriummonohydrogenphosphat, Sucrose, Kaliumsorbat und Tween^TM 80 in 10 ml Wasser, falls erforderlich unter leichtem Erwärmen, suspendiert. Man löst Carboxymethylcellulose-NA in 4 ml kochendem Wasser. Nachdem man abgekühlt hat, werden die übrigen Inhaltsstoffe zugegeben. Die Suspension wird in einem Mischer homogenisiert, und schließlich wird Wasser bis auf ein Gesamtvolumen von 100 ml zugegeben.

Beispiel 39: Salbe

A: 16-Deacetoxy-16β-(2',2',2'-trifluorethoxy)-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-Natriumsalz	1 g
B. Eine der Verbindungen: Hydrocortison, Triamcinolon oder Fluocinolon	0,5 g
Flüssigparaffin	6,9 g
Cetanol	0,2 g
Lanolin wasserfrei	2,3 g
Petrolatum	39,1 g
	50 g

Man schmilzt Paraffin, Cetanol, Lanolin und Petrolatum bei 70°C auf. Nachdern man auf unter 40°C abgekühlt hat, trituriert man A und B. Man füllt die Salbe in lackierte Aluminium-Quetschtuben.

Beispiel 40: Salbe

A. 16-Deacetoxy-16β-(2',2',2'-trifluorethoxy)-17(S),20(S)dihydrofusidinsäure-Natriumsalz	1,5 g
B: Tetracyclin	1,5 g
Flüssigparaffin	13,8 g
Cetanol	0,4 g
Lanolin wasserfrei	4,6 g
Petrolatum	78,2 g
	100 g

Man schmilzt Paraffin, Cetanol, Lanolin und Petrolatum bei 70°C auf. Nachdern man auf unterhalb von 40°C abgekühlt hat, trituriert man A und B. Man füllt die Salbe irr lackierte Aluminium-Quetschtuben.
Beispiel 41: Augengel

17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure 10 g

Benzalkoniumchlorid 0,1 g

Carbomer 5 g

Mannitol 50 g

Natriumedetat 0,5 g

Natriumhydroxid q.s,

Steriles Wasser bis auf 100 q
Man löst Dinatriumedetat und Mannitol in Injeketionswasser in einem rostfreien Stahlgefäß, das mit einem Rührer und einem eingebauten Homogenisierer ausgestattet ist. Man gibt Carbomer 934 P zu, evakuiert das Gefäß und autoklaviert die Dispersion unter langsamem Rühren und Homogenisieren bei hoher Geschwindigkeit. Man kühlt auf 70°C ab, und hält Rühren und Homogenisierer an. Man gibt mikronisierte sterile 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure zu, evakuiert das Gefäß und lässt die 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure bei langsamer Bewegung absinken. Man homogenisiert bei hoher Geschwindigkeit 10 Minuten bei 70°C. Man lässt auf unterhalb von 30°C abkühlen, während man bei niedriger Geschwindigkeit homogenisiert und rührt. Man gibt eine sterile Lösung von Benzalkoniumchlorid in Injektionswasser unter langsamem Rühren zu. Man neutralisiert das Carbomer 934 P, indem man eine sterile Lösung von Natriumhydroxid 1,050 kg in Injektionswasser zugibt. Man rührt und homogenisiert 5 Minuten bei niedriger Geschwindigkeit. Falls erforderlich, stellt man den pH auf 5,4 bis 5,8 ein. Man überführt das Augengel in Aufbewahrungstanks, wobei man Stickstoffdruck und das Transfersystem zur Homogenisierung bei niedriger Geschwindigkeit verwendet. Bis zum Abfüllen bewahrt man bei Raumtemperatur auf. Das Augengel wird aseptisch in sterile Tuben abgefüllt, wobei man ein Füllgewicht von 3,5 g verwendet.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel Ia
worin Q₁, Q₂ und Q₃ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinandler für eine(CO)-Gruppe; eine -(CHOH-Gruppe; eine -(CHOR-Gruppe; eine -(CHSH)-Gruppe; eine -(NH)-Gruppe; eine -(CHNH₂)-Gruppe; oder eine -(CHNHR)-Gruppe stehen, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und worin Q₂ und Q₃ unabhängig voneinander auch für eine -(CH₂)-Gruppe stehen können; Y für Wasserstoff, Hydroxy, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht; R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine olefinische Gruppe mit 2 bis ⁴ ^Kohlenstoffatomen, eine (C₁-C₆)-Acylgruppe, eine (C₃-C₇)-Cycloalkylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe steht, wobei R, gegebenenfalls mit einem oder mehrerem Halogenatomen und/oder Hydroxy-Alkoxy- oder Azidogruppen substituiert ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I
worin Q₁ und Q₂ gleich oder verschieden sind und beide für eine -(CHOH)-Gruppe; eine – (CO)-Gruppe; oder eine -(CHSH)-Gruppe stehen; A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht; R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine olefinische; Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine (C₁-C₆)-Acylgruppe, (C₁-C₇)-Cycloalkylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe steht, wobei R, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder Hydroxy-, Alkoxy- oder Azidogruppen substituiert ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q₁ und Q₂ beide für eine Gruppe
stehen
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Stereochemie der Kohlenstoffatome C-3 und C-11 3α-OH bzw. 11α-OH ist und das die A-Gruppe tragende C-16-Atom die mit 16β bezeichnete (S)-Konfiguration aufweist, falls sich Q, und Q₂ auf die Gruppe
beziehen.
Verbindung nach einem er vorhergehenden Ansprüche, worin einer der Reste Q₁ oder Q₂ für -(CO)- steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A für Sauerstoff steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R₁ für eine (C₁-C₄)-Alklgruppe steht, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter Azido, Hydroxy sowie Halogen-, nämlich Fluor-, -Chlor und Brom ausgewählten Substituenten substituiert ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R, für eine mit einer oder mehreren unter Fluor und Chlor ausgewählten Halogengruppen substituierte (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R, ausgewählt ist unter Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Azidoethl, 2-Hydranethyl, Propyl und Isopropyl, 1,3-Difluorisopropyl, tert-Butyl, Acetyl, Propionyl, Chloracetyl und Trifluoracetyl.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R, ausgewählt ist unter Ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Azidoethyl, Isopropyl, tert-Buty1 und Acetyl.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Bindung zwischen C-24 und C25 eine Doppelbindung ist.
Verbindung der Formel I, die ausgewählt ist unter 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure (Verbindung 101), 17(S), 20(S),24,25-Tetrahydrofusidinsäure (Verbindung 102), 11-Dehydro-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 103), 3-Dehydro-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 104), 16-Deacetoxy-16β-propionyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 105), 16-Deacetoxy-16β-(3'-chlorpropionyloxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 106), 16-Deacetoxy-16β-(2'-methylpropionyloxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 107), 16-Deacetoxy-16β-cyclopropylcarbonyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 108), 16-Deacetoxy-16β-choracetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 109), 16-Deacetoxy-16β-bromacetoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 110), 16-Deacetoxy-16β-benzoyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 111), 16-Deacetoxy-16β-(4'-fluorbenzoyloxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 112), 16-Deacetoxy-16β-cyclohexylcarbonyloxv-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 113), 16-Deacetoxy-16β-acryloyloxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 114), 16-Deacetoxy-16β-isopropylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 115), 16-Deacetoxy-16β-ethylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 116), 16-Deacetoxy-l6β-(2',2',2'-trichlorethylthio)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 117), 16-Deacetoxy-16β-tert-butyllthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 118), 16-Deacetoxy-16β-methoxymethylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 119), 16-Deacetoxy-l6β-isopropylthio-17(S),20(S),24,25-tetrahydrofusidinsäure (Verbindung 120), 16-Deacetoxy-16β-acetylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 121), 16-Deacetoxy-16β-benzoylthio-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 122), 16-Deacetoxy-l6β-ethoxy -17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 123), 16-Deacetoxy-16β-(2',2',2'-trifluorethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäiure (Verbindung 124), 16-Deacetoxy-16β-propoxy -17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 125), 16-Deacetoxy-l6β-isopropoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 126), 16-Deacetoxy-l6β-(1',3'-difluorisopropoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 127), 16-Deacetoxy-l6β-methoxymethoxy-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 128), 16-Deacetoxy-l6β-(2',2',2'-trichlorethoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsfure (Verbindung 129), 16-Deacetoxy-16β-(2'-azidothoxy)-17(S),20(S)-dihydrofusidinsäure (Verbindung 130), 16-Deacetoxy-l6β-(2'-hydroxyethoxy)17(S),20(S)dihydrofusidinsäure (Verbindung 131), und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 12, die ausgewählt ist unter 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure-Natriumsalz und 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure-Diethanolaminsalz.
Stereoisomer einer Verbindung der Formel 1 oder Ia in reiner Form; oder ein Gemisch solcher Stereoisomere.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Träger und/oder Hilfsmittel, und gegebenenfalls zusammen mit einer oder mehreren weiteren therapeutisch aktiven Komponenten.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 17(S),20(S)-Dihydrofusidinsäure der Formel 10, allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Träger und/oder Hilfsmittel, und gegebenenfalls zusammen mit einer oder mehreren weiteren, therapeutisch aktiven Komponenten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 oder 16 in Form einer topischen Zubereitung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer Salbe.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bei der Herstellung eines Medikaments.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bei der Herstellung eines Medikaments zur systemischen Behandlung von Infektionen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bei der Herstellung eines Medikaments zur topischen Behandlung von Infektionen der Haut und/oder Augen.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Medikament zusätzlich eine oder mehrere weitere therapeutisch aktive Komponenten umfasst.
Verwendung nach Anspruch 21 oder 22, wobei das Medikament für die gleichzeitige Verabreichung mit einer oder mehreren weiteren, therapeutisch aktiven Komponenten bestimmt ist.