LV11954B - 14-alfa,17-alfa-c2-tiltiņa saites 19-nor-progesterona atvasinājumi - Google Patents

Description

LV 11954 14a,17a-C2-ūberbriickte 19-Nor-Progesteronderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft 14,17-C2*uberbnickte Steroide der allgemeinen Formel (I),

wonn RJ fur ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe oder zwei Wasserstoffatome, fiir ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder fur einen ct- oder β -stāndigen Cļ-C4-Alky!rest, wobei dann R^' und R^ Wasserstoffatome darstellen, oder aber R^ fur ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder fiir einen Cļ-C4-Alkylrest, wobei dann R^ und R^ eine gemeinsame zusāczliche Bindung darstellen, R? fūr einen a- oder β-stāndigen Cļ-C4-Aikylrest, wobei dann R^ und R6' Wasserstoffatome darstellen, oder aber 2 RČ und R7 gemeinsam fūr eine a- oder β-stāndige iMetfaylengruppe und R^' fūr ein Wasserstoffatom oder R^ und R^' gemeinsam fūr eine Ethylen- oder Methyiengruppe und R7 fūr ein Wasserstoffatom, R^ und Rlū jeweils fūr ein Wasserstoffatom oder eine gemeinsame Bindung, RŪ und R^·-jeweils fūr ein Wasserstoffatom oder eine gemeinsame Bindung,

Rl·3 fūr eine Methyl- oder Ethylgruppe,

Rf5 fūr ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-Alkylrest,

Rl6 und R1^' unabhāngig voneinander fūr ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-AJkylrest oder einen C2-C4-Aikenylrest oder gemeinsam fūr eine C1-C3-Alkylidengruppe R^-5 und Rl^ fūr eine gemeinsame Bindung sowie R^' fūr ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-Alkylrest oder R15 und R^^ gemeinsam fūr einen Ring der Teilformel

worin η = 1 und 2 und X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeuten sowie

Rld' fūr ein Wasserstoffatom, R171 fūr ein Wasserstoffatom oder einen Cļ^-AIkvlrest, 3 3LV 11954 R17“ fūr ein Wasserstoffatom, einen Cļ-C3*Alkylrest oder einen C2-C4-Alkenylrest ΕΠΙ' und R^72 jeweils fūr ein Wasserstoffatora oder fur eine gemeinsame Bindung, R21 fur ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-AIkylrest, R^l' fūr ein Wasserstoffatom, einen Cļ-C3*AIkylrest oder eine Hydroxygruppe stehen, ausgenommen der Verbindung 14,17-Echano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion.

Die Schiangenlinien ΑΛΛΑ in den allgemeinen Formeln der vorliegenden Erfindung bedeuten, daB der betreffende Substituent sich in der a- oder β-Position ‘ an dem entsprechenden Kohlenstoffatom befinden kann.

Bei den vorstehend ais mogliche Substituenten genannten Cļ-C3-Alkylgruppen kann es sich um eine Methyl-, Ethyl-, n-PropvI- oder i-Propyl- und bei den C1-C4-Alkylgruppen zusātzlich ura eine n-Butyl-, i-ButyI- oder tert.-Butylgruppe handeln. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist in allen Fāllen bevorzugt.

Im Falle des C2*C4-Alkenyirestes fur R^^, R^' und/oder R^72 handelt es sich um einen Vinvl-, AJlyl- oder But-3-enylrest; der Vinvlrest ist bevorzugt.

Bevorzugt gemāB vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen r3 fur ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, und/oder r6 fūr ein Wasserstoffatom oder fūr einen a- oder β-stāndigen Cļ-C4-Alkylrest, wenn R^' und R7 Wasserstoffatome darstellen, oder aber r6’ fūr ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder fūr einen Cļ-C4*AIkylrest, wenn R^' und R7 eine gemeinsame zusātzliche Bindung darstellen und/oder 4 R16 und jeweils fiir ein Wasserstoffatom, jeweils fiir eine Methylgruppe oder der eine dieser beiden Substituenten fiir eine Cļ-C4-Alkyl- oder eine Vinyigruppe und der andere dieser beiden Substituenten fiir ein Wasserstoffatom stehen, oder beide gemeinsam eine Cl-C3-Alkyiidengruppe bilden und/oder R*7^ und R^7^ unabhāngig voneinander fiir ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und/oder R171 und Rl7“ jeweils fiir ein Wasserstoffatom oder eine gemeinsame Bindung und/oder R-1 fiir ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3*Alkylrest sowie R^l' fiir ein Wasserstoffatom oder eine Hvdroxygruppe stehen, sowie die anderen Substituenten aile die in Formei (I) angegebenen Bedeutungen haben konnen.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemāB insbesondere bevorzugt: 14.17- Ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 14.17- Ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 14.17- Ethano-l9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion 14.17- Ethano-l 9-norpregna -4,6,15-trien-3,20-d ion 14.17- Ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion 2l-Methy!-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion; 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-Methyi-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 2l-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,l5-dien-3,20-dion 21-Methy!-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion 14.17- Etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion; 14.17- Etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 14.17- Etheno-X9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 5 5 LV 11954 2l-Methy[-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 21-Methyl-14,17-etheno-l9-norpregna-4,6-dien-3,2Q-dion 21-Methyi-14,17-etheno-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-Methyl-14,17-etheno-l9-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion 21-Hydroxy-14,l7-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion 2l-Hydroxy-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 17l-Methyl-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 171- Methyl-14,17-etheno-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 172- Methyl-14,l7-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion l72-Methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 15p,16a-Dimethyl-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 6-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 6-ChIor -14,l7-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 6a-MethyI-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3.20-dion; 6,21-Dimethyl-14,17-eth'ano-l9-norpregna-4,6-dien-3.20-dion; 15β,16α-Dime^hyl-14,17-ethaπo-l9-norpΓegn-4-eπ-3,20-dion 6-Chlor-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 16a-Methyl-14,l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3.20-dion; 16a-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 16a-Methyl-l4,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 16a,21-Dimethyl-14,l7-ethano-19-norpregna-479-dien-3,20-dion 2l-Hydroxy-l6a-methyl-14,l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 16a-Ethyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion; 16a-Ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion: 16-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion (171i?)-171-Methyl-14,l7-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion (17^5)-17l-MethyI-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion (17^)-17l-Methyi-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (17^5)-171-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (172i?)-l7--Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion (17-i?)-17--Methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (17-i?)-172-Methyl-14,l7-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (17-i?)-17-,21-Dimethyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (17-^)-17-,21 -Dime thv 1-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (17-i?)-17-,21-Dimethyl-14,l7-eihano-19-norpregna-4,9,l l-trien-3,20-dion 16-Methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 6 l6-MethyIen-14.l7-cthano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 16-Methy len-14,17-ethano- l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-Hydroxy-14,17-ethano- l9-norpregn-4-en-3,20-dion; 21-Hydroxy-14,17<thano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,l5-trien-3,20-dion (21K)-21-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion; (215)-21-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion; (21i?)-2l-Hydroxy-2l-methyI-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; (2l5)-2l-Hydroxy-21-methy[-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3 ,20-dion; (217?)-21-Hydroxy-2l-methyI-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion; (215)-2l-Hydroxy-2l-methy!-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion; (217?)-21-Hydroxy-2l-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion (2l5)-2l-Hydroxy-21-methyl-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion 14.17- Ethano-lSa-homo-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 14.17- Ethano-l8a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 14.17- Ethano-l8a-homo-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 14.17- Ethano-l8a-homo-l9-norpregna-4, l5-dien-3,20-dion 21-Methyl-14,17-ethano-lSa-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion 2l-Methy[-14,17-ethano-l8a-homo-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 21-Methyl-14,17-ethano-l8a-homo-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (217?)-21-Hydroxy-2l-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (2l5)-2l-Hydroxy-2l-methyl-14,17-ethano-l8a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (2LK)-21-Hydroxy-2l-methyl-14,17-<ithano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3 ,20-dion (2l5)-21-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-l9-norpregna-4,9-dien- 3,20- dion (2li?)-2l-Hydroxy-21-methy 1-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (215)-21-Hydroxy-21-methyI-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion

Im Gestagenrezeptor-Bindungstest auf gestagcne Wirkung unter Verwendung von Cytosol aus Kaninchenuierushomogenat und von ^ j.j_pr0gester0n ajs Bezugssubstanz zeigen die neuen Verbindungen eine sehr starke Affinitāl zum 7 7 LV 11954

Gestagenrezeptor. Im Schwangerschaftserhaltungstest an der Ratte zeigen die erfindungsgemāBen Verbindungen der allgeraeinen Forrael (I) eine sehr hohe gestagene Wirksamkeit.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen auch Wirkungen an anderen Steroidrezeptoren. 14,17-Ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion, die aus dem Umfang der allgemeinen Formel I disclaimte Verbindung, wurde bereits von A J. Solo und J. N. Kapoor in J. Med. Chem. 16, 270 (1973) beschrieben. Diese Verbindung besitzt im Endometriumstransformationstest (Clauberg-Test) auf gestagene Wirkung nach subcutaner Applikation gute, nach oraler Gabe aber nur noch eine geringe Wirkung. Der Faktor zwischen subcutaner und peroraler Wirkung liegt ļaut der genannten Literaturstelle iiber 20.

Zusātzlich zur sehr hohen gestagene Wirksamkeit im Schwangerschaftserhaltungstest, die groBtenteils sogar die der disclaimtem Verbindung ūbertrifft, zeigen die erfindungsgemāBen Verbindungen der allgemeinen Formel I im Gegensatz zur bereits bekannten. Verbindung 14,17-Ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion aber groBtenteils auch nach oraler Gabe eine gute gestagene Wirkung. Der Faktor zwischen subcutaner und peroraler Wirkung liegt fiir die erfindungsgemāBen Verbindungen ungefāhr zwischen 3 und 5. Die erfindungsgemāBen Verbindungen unterscheiden sich also von der disclaimten Verbindung durch ein deutlich verbessertes Wirkungsspektrum.

Aufgrund ihrer hohen gestagenen Wirksamkeit konnen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beispielsweise allein oder in Kombination mit Estrogenen in Prāparaten zur Kontrazeption venvendet werden. Aber auch aile anderen heutzutage fiir Gestagene bekannten Verwendungsm5glichkeiten stehen den neuen Verbindungen offen.

Geeignete Dosierungen konnen routinemāBig bestimmt werden, z. B. durch Bestimmung der Bioequivalenz gegeniiber einem bekannten Gestagen fiir eine bestimmte Venvendung, beispielsweise eine Menge, die bioequivaient zu 30 bis 150 μ% Levonorgestrel fiir die Kontrazeption ist. 8

Die Dosierung der erfindungsgemāBen Verbindungen in Kontrazeptionsprāparaten soli vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionsprāparaten vorzugsweise zusamraen oral appliziert. Die tāgliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt.

Als Estrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14a,17a-Ethano-l,3,5(10)-estratrien-3,l7p-diol (WO 88/01275) oder 14a, 17a-Ethano-l,3,5(l0)-estratrien-3,16a,l7p-triol (WO 91/08219) in Betracht.

Das Estrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylestradiol entspricbt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kānnen auch in Prāparaten zur Behandlung gynākologischer Storungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres gūnstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemāBen Verbindungen besonders gut geeignet zur Behandlung prāmenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmung, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung prāmenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg..

SchlieBlich konnen die neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in den neuerdings bekannt gewordenen Zusammensetzungen fiir die weibliche Fertilitātskontrolle, die sich durch die zusātzliche Venvendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen, zum Einsatz kommen (H.B. Croxatto und A.M. Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kicsel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group -1991, Seite 245).

Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich, die Formuiierung kann wie bei konventionellen OC-Prāparaten erfolgen. Die Applikation des zusātzlichen. kompetitiven Progesteronantagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen werden.

Die Formuiierung der pharmazeutischen Prāparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekanmer Weise, indēm man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Estrogen, mit den in der Galenik 9 9 LV 11954 gebrāuchlichen Trāgersubstanzen, Verdiinnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw., verarbeitet und in die gewunschte Applikationsform iiberfuhrt.

Fur die bevorzugte orale Appiikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Losungen in Frage.

Fur die parenterale Appiikation sind insbesondere olige Losungen, wie zum Beispiel Losungen in Sesamol, Rizinusol und BaumwoIlsamenoI, geeignet. Zur Erhohung der Loslichkeit konnen Losungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formei (I) konnen auch kontinuierlich durch etn intrauterines Freisetzungssystem (IUD) appliziert werden; die Freisetzungsrate der aktiven Verbindung(en) wird dabei so gewāhlt, daB die tāglich freigesetzte Dosis innerhalb der bereits angegebenen Dosierungsbereiche liegt.

Es ist auch mogiich, die erfindungsgemāBen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren.

Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formei (I) zunāchst benotigten Ausgangsverbindungen sind gemaB nachstehender Syntheseroute zugānglich: 10

Schema 1: 10

R13 O ri3 OH

=-R21

R1·3 = -CH3, -C2H5; R-^· = Wasserstoff, Cļ-C3*Alkyl; A und B = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3*Alkyl 11 11 LV 11954

GemāB Schema 1 kann beispielsweise eine an sich bekannte Verbindung der allgemeinen Formel 1 (siehe beispielsv/eisc DE 43 26 240 AI) durch Addition des Anions eines terminalen Alkins in eine an sich bekannte Verbindung der allgemeinen Formel 2 iiberfūhrt werden. Diese wird durch Reaktion mit einer Sāure wie beispielsweise Schwefelsaure, Salzsāure, p-Toluolsulfonsāure, Ameisensāure oder Essigsāure in Gegenvvart oder Abwesenheit von inerten Losungsmitteln wie zum Beispiel Toluol, Tetrahvdrofuran oder Dichlormethan in eine Verbindung der allgemeinen Formel 3 ūberfūhrt (siehe beispielsweise D.K. Phillips, P.P. Wickham, G.O. Potts und A. Arnold, J. Med Chem., 11, 924 (1968)). Fails gewunscht, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel 3 mit geeigneten Nucleophilen, beispielsweise Dialkylkupferverbindungen, gefolgt von einer Oxidation, beispielsweise einer modifizierten Saegusa-Oxidation (vergleiche ī. Minami et aL, Tetrahedron 42, 2971 (1986) oder EP-A 0299913) in eine Verbindung der allgemeinen Formel 4 iiberfūhrt werden, wobei B dann fur einen Alkvlrest steht. Ansonsten steht B fiir Wasserstoff.

Die Verbindung der allgemeinen Formel 4 kann dann mit Ethen unter Druck und bei erhohter Temperatur nach an sich bekannten Verfahren in einer Cvcloaddition in eine Verbindung der allgemeinen Formel 5 ūberfūhrt werden. Diese lāBt sich dann nach Standard verfahren durch eine Hvdrierung der 171,172-Doppelbindung (Kohlenstoffatom 17^ bzw. 17^ bezeichnet das Kohlenstoffatom, an dem sich der Substituent R^l bzw. Rl^ beFindet) mit EdelmetaIIkatalysatoren wie zum Beispiel Platin oder Palladium in eine Verbindung der allgemeinen Formel 6 uberfuhren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 5 und 6, in denen R-l fur ein Wasserstoffatom steht, konnen auch nach Standardverfahren alkyliert werden und so in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel 5 und 6, in denen R^l fiir eine Cļ-C3-AIkylgruppe steht, ūberfūhrt werden (siehe beispielsweise R. Bloch Tetrahedron 39, 639 (1983)). Die Verbindungen der allgemeinen Formel 5 lassen sich nach Standardmethoden zu Verbindungen der allgemeinen Formel 7 ketalisieren, die durch Hydrierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel 8 ūberfūhrt werden konnen. Diese Verbindungen lassen sich auch durch die Ketalisierung der Verbindung der allgemeinen Formel 6 erhalten. Dabei sind anstelle der l,2-Ethandiyibis(oxy)-Schutzgruppe am Kohlenstoffatom 20 generell auch andere bekannte Ketoschutzgruppen wie beispieisweise die 2,2-Dimethyl-l,3-propandiyIbis(oxy)-Gruppe erfindungsgemāB geeignet. Weitere Schutzgruppen, die im Rahmen vorliegender Erfmdung venvendet werden konnen. 12 lassen sich bei "Protectivc Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, Peter G. N. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, S. 178 - 210, entnehmea.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln 5 und 6, in denen RĪ·^ eine Ethylgruppe und R^l ein Wasserstoffatom oder eine Cļ-C3-Alkylgruppe oder Rl3 eine Methylgruppe und R^l eine Cļ-C3*Alkyigruppe bedeuten, gehoren zusammen-genommen als 2wischenverbindungen der allgemeinen Formel Π zum Gegenstand der vorliegenden Erfmdung: F21

'OD worin R^ = -C2H5; r21 = Wasserstoff, Cļ-C3-Alkyl oder R^ = 'CH3; r21 = Cļ-C3-Alķyl und R-^l Und = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3-Alkyl, R^ und = jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung bedeuten.

Die durch Ketalisierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln 5 bzw. 6 erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln 7 und 8 sind aile neu und gehoren zusammengenommen als Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel ΠΙ ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfmdung: 13 LV 11954 R*1

m wonn R13 = -CH3, -C2H5, und Rl^3 = unabhangig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3-AIkyl, und R^"“ = jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung, K = eine Ketaischutzgruppe, - R31 = Wasserstoff, Cļ-C3-Aikyl bedeuten.

Schema 2

6

10 14 = -CH3, -C2H5; R^l = Wasserstoff, Cj-Cj-AIkvl; A und B » unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3-Aikyl

GemāB Schema 2 gelingt die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 4 auch nach an sich bekannten Verfahren mit PhenylvinylsuIfon in inerten Losungsmitteln zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 9 (J.R. Buli und R.I. Thomson SAfrJ.Chem. 44, 87 (1991)). Die Reduktion dieser Verbindung durch Metalle wie Raney-Nickel oder Magnesium in niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol fūhrt zu Verbindungen der allgemeinen Formeln 6 und 10, die durch Oxidations- beziehungsweise Red uktions verfahren, beispielsweise mit Pyridiniumdichromat oder unter den Bedingungen einer Oppenauer-Oxidation bzw. mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhvdrid, ineinander uberfūhrt werden konnen.

Die Herstellung der erfindungsgemāBen Verbindungen, die in den Positionen 15 und/oder 16 substituiert sind, erfolgt durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 4 mit geeigneten Olefinen wie zum Beispiel Propen, 2-Methylpropen, 2-Buten, Cyclopenten, Cyclohexen oder 2,5-Dihydrofuran und gegebenenfalls der Hydrierung der entstandenen 171,172-Doppelbindung. Die weiteren Umsetzungen der so erhaltenen Verbindungen erfolgen analog zu den weiteren Reaktionen der Verbindungen der allgemeinen Formel 6.

Zur Herstellung der erfindungsgemāBen Verbindungen, die in Position 16 einen Alkyl- oder Alkenylrest tragen, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel 4 auch mit einem Acrylsaureester der Formel H2C=CH-COOAlkyl (AIkyl = C1-C4-Alkyl) gemāfi Schema 3 umgesetzt werden. 15 LV 11954

Schema 3

FP

Rl3 - -CH3, -C2H5; R21 = Wasserstoff, Cļ^-Alkvl; A und B = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ^-Alkvl

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 11 werden nach Ketalisierung der 20-Ketogruppe und Hvdrierung der entstandenen 17^-,172-Doppelbindung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 12 umgesetzt, welche mit Lithiumaluminiumhydrid zu den 16-Hydroxymethylverbindungen der allgemeinen Formel 13 umgesetzt werden konnen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 13 iassen sich nach Standardverfahren (siehe bcispielsweise J. Hooz und S. S. Gilani, Can. J. Chem. 46, 86 (1968)) in die entsprechenden 16-Brommethylverbindungen ūberfūhren, welche unter den Bedingungen einer Birch-Reduktion zu den 16-Methylverbindungen reduziert werden. Dabei wird auch der aromatische A-Ring unter Ausbildung der 2,5(10)-Dienstruktur reduziert. 16

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 13 lassen sich durch Oxidation nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise rait Pvridiniumdichromat, in die entsprechenden 16-Aldehyde iiberfiihren, welche nach Umsetzung mit entsprechenden Phosphoryliden zu den erfindungsgemāBen 16-Alkenylverbindungen fuhren, die sich durch eine Hydrierung in die 16-Aikylverbindungen iiberfiihren lassen.

Die 16-AJdehyde konnen durch Envārmen mit Arylhydrazinen nach an sich bekannten Verfahren (vergleiche beispielsweise M. Pieper et ai., Liebigs Ann. Chem., 1334 (1986)) in die Arylhydrazone iiberfūhrt werden, weiche bei Basenbehandlung im Sinne einer Shapiro- bzw. Bamford-Stevens Reaktion zu den 16-Exomethylenverbindungen fragmentieren. Ai temati v lassen sich die 16-AJdehyde durch Umsetzung mit Sulfonsāure-Derivaten wie etwa

Sulfonsaurehaiogeniden oder Suifonsāureanhydriden in Gegenwart von Basen wie etwa Lithiumdiisopropviamid oder auch Kaliumhexamethyidisilazid in inerten Losungsmittein wie z.B. Tetrahvdrofuran in die Enolsuifonsāureester iiberfiihren, die durch reduktive Spaitung, beispielsweise durch Behandlung mit Ammoniumformiat in Gegenwart katalvtischer Mengen eines Pailadium(II)-Katalysators wie etwa Palladium(II)-acetat in geeigneten Losungsmittein, beispielsweise Acetonitrii, in die 16-Exomethvlenverbindung iibergehen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 11, 12 und 13 zusammen mit den im Text beschriebenen Derivaten sind aile neu und gehoren als Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV zum Gegenstand vorliegender Erfindung: R21

H3CO worin (IV) 17 17 LV 11954 R13 = CH3, -C2H5, R16 « -COOAlkvl, wobei AIky! ein Cļ-Ciļ-Alkvlrest ist, oder -CH2OH, oder CHO, oder Methvlen, R171 und RI72 = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3-Alkyl, R171 und RI72 = jevveils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung, K = ein Sauerstoffatom oder eine Ketalschuizgruppe, R21 = Wasserstoff, Cļ-C3-Alkyl bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 12 lassen sich durch alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsāuren ūberfūhren, weiche durch DecarboxyIierung und Oxidation, beispielsweise durch Erhitzen mit Bleitetraacetat und Kupfer(U)-acetat in Toluol (siehe beispieisweise J. D. Bacha und J. K. Kochi, Tevrahedron 24, 2215 (196S)) zu Derivaten mit einer 15,16-Doppelbindung fiihren. 14,17-C2-iiberbruckte Derivate mit einer 15,16-Doppelbindung sind aučh auf anderen Wegen zugānglich: 1. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 4 mit Maleinsāureanhvdrid zum Diels-Alder Produkt, gefolgt von der katalvtischen Hydrierung der 17^,17^-Doppeibindung ergibt nach Erhitzen mit BistriphenylphosphinnickeldicarbonyI in geeigneten Lāsungsmitteln wie Diglyme das entsprechende 15,16-Doppelbindungsderivat (siehe beispieisweise BL Wiesner et aL, Can. J. Chem. 52, 640 (1974)). Altemativ kann ausgehend vom 17^,17--gesāttigten Anhydrid mit Basen, wie etwa wāssriger Natronlauge, zur 15,16-Dicarbonsāure umgesetzt werden, welche via doppelter Decarboxilierung in das entsprechende 15,16-Doppelbindungsderivat uberfuhrt wird (siehe beispielsweise C. M. Cimarusti und J. Wolinsky, J. Am. Chem. Soc. 90, 113 (1968)). Beispieisweise wird die Dicarbonsāure mit Bleitetraacetat in geeigneten Lāsungsmitteln, beispielsweise Pyridin, auf Temperaturen von 30-l00°C envārmt.

Das Diels-Alder Addukt lāBt sich auch fiir die Svnthese anderer Derivate nutzen: Reduktion des Diels-Alder Produktes zum Lacton mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie etwa Natriumborhydrid (siehe beispielsweise D. M. Bailey und R. F. Johnson, J. Org. Chem. 35, 3574 (1970)), Oxidation des entstandenen 20-Alkoholes, beispielsweise mit Pyridiniumchlorochromat und Schutz des Ketons als Ketal fiihrt nach Reduktion des Lactons mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie etwa 18

Lithiumaluminiumhydrid, zur 15,16-Bishydroxymethylverbindung. Die Hydroxyfunktionen lassen sich zum Beispiei unter geeigneten Bedingungen zu einem cyclischen Ether kondensieren. Dies wird bevorzugt unter basischen Bedingungen, wie etwa durch Behandlung mit Sulfonsāurederivaten wie Sulfonsāurehalogeniden oder Sulfonsāureanhydriden in Gegenwart von Basen wie beispielsweise Pyridin, durchgefūhrt. 2. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 4 mit Vinylencarbonat (zu Diels-Alder Reaktionen mit Vinylencarbonat siehe beispieisweise Y. Shizuri et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 292 (1985) oder G. H. Posner et al., Tetrahedron Lett. 32, 5295 (1991)) im Sinne einer Dieis-Alder Reaktion gemāB Schema 4 fūhrt zu einem Cycloadditionsprodukt der Formel 14. Nach Hydrierung der 171,172-Doppelbindung und Spaltung des cyclischen Carbonates nach Standardverfahen, wie etwa der Umsetzung des Carbonates in einem geeigneten Losungsmittel wie z.B. Methanol mit einer Base wie z.B. Kaliumcarbonat, wird ein Diol der Formel 17 erhalten. Die Reihenfolge von Hydrierung und Carbonatspaltung ist beliebig. 4 19LV 11954

Schema 4

= -CH3, -C2H5; R-l = Wasserstoff, Cļ-C3*AIkyl; A und B = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3*Alkyl 20

Zur Umwandlung von vicinalen Diolen in Olefine srehen eine ganze Reihe dem Fachmann gclāufiger Methoden zur Auswahl (vergleiche beispielsweise M. Ando et alM Chemistry Letters 879 (1986)). Beispielsweise laBt sich ein Diol der allgemeinen Fonnel 17 mit einem Orthoester, wie beispielsweise TrimethyIorthoformiat mit Sāurekatalyse, beispielsweise mit Pyridiniumparatoluolsulfonat, in einem geeigneten LosungsmitteI, hier sei als Beispiel Dichlormethan genannt, oder ohne LosungsmitteI zu dem entsprechenden Orthoester umsetzen, der bei Erwārmung in geeigneten Losungsmitteln wie z.B. Acetanhydrid zu einem Olefin der allgemeinen Fonnel 18 fragmentiert

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 14, 15, 16, 17 und 18 zusammen mit den im Text beschriebenen Derivaten sind aile neu und gehoren als Zwischenverbindungen der allgemeinen Formē! V zum Gegenstand vorliegender Erfindung:

K,CO

(V) wonn R13 - -C% -C2H5. und Rl6 = gemeinsam einen Ring der Teilformeln

Y

worm o c16—o X c15—o

C16—o ^ oder C,5-°

bedeuten, 21 LV 11954 X und Y = unabhāngig voneinander jeweils ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome und

Rm = Cļ-C3-AIkyl bedeuten, oder R*5 und s jedes fursich eine -OH Gruppe oder R^ und Rl6 - gemeinsam eine Bindung und RI71 und R^7^ = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3-AIkyl, R171 und R^7^ = jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung, K * ein Sauerstoffatom oder eine Ketalschutzgruppe, r21 _ Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl bedeuten.

Weitere Substitutionsmuster am D-Ring der 14,17-C2-uberbriickten Steroide lassen sich Z.B. ausgehend von den Diels-AIder Produkten der Formel 19, darstellbar durch Umsetzung eines Diens der allgemeinen Formel 4 mit einem Acetylencarbonsāurealkyiester (Alkvl = Cļ-C4-Alky[), erzeugen: 22

Schema 5 22

- .CH3, -C2H5; R-1 = Wasserstoff, Cļ-C3*AIkyl; A und B = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cl-C3-AJkyl; R^^ = Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl

Ketalisierung des Cycloadditionsproduktes 19 ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel 21. Die selektive Reduktion der 15,16-Doppelbindung gelingt mit Magnesium in einem geeigneten Losungsmittel, bevorzugt einem Alkohol wie etwa Methanol, und ergibt eine Verbindung der Formel 23, worin R1^ dann ein 23 23 LV 11954

Wasserstoffatom bedeutet. 1,4-Additionen an Verbindungen der Formel 21 werden nach an sich bekannten Methoden durchgefuhrt. So ergibt beispielsweise die Umsetzung mit Dimethylkupfer in geeigneten Losungsmitteln wie etwa Tetrahvdrofuran eine Verbindung der allgemeinen Formel 23, worin dann eine Methylgruppe bedeutet. Durch katalytische Hydrierung an HdeImetaIlkatalysatoren la3t sich bei Bedarf auf jeder Zwischenstufe die 17^,17^-Doppelbindung selektiv entfemen. Die Esterfunktion an kann in vielfaltiger Weise modifiziert werden. Zusātziich zu den bereits fur die Folgechemie der CycIoaddition mit Acrylsaurealkyiestem beschriebenen Moglichkeiten seien hier die folgenden erwāhnt: α,β-gesāttigte Ester, wie etwa Verbindungen der allgemeinen Formeln 23 und 24, ergeben nach Reduktion mit Lithiumaiuminiumhydrid, Ūberfuhrung des entstandenen Alkoholes in eine Abgangsgruppe, wie etwa einen Sulfonsaureester, der z.B. durch Umsetzung mit einem Sulfonsāurehalogenid unter Verwendung geeigneter Basen wie etwa Pyridin mit oder ohne Zuhilfenahme eines inerten Losungsmittels wie etwa Dichlormethan erhalten wird und anschliefiender Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, beispielsweise Lithiumtriethylborhydrid, die 16-Methylderivate α,β-ungesāttigte Ester, wie etwa Verbindungen der allgemeinen Formeln 21 und 22, ergeben bei Behandlung mit geeigneten Reduktionsmitteln wie etwa Diisobutylaluminiumhydrid, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Lewissāuren, beispielsweise Zinkchlorid, die 15,16-ungesāttigten 16-Hydroxymethylderivate. Die Ūberfuhrung in die entsprechenden Carbonsāureester beziehungsweise Sulfonsāureester gelingt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise wird der Allylalkohol mit Acetylchlorid in Pyridin zum entsprechenden Essigsāureester umgesetzt. Unter den Bedingungen einer Birch-Reduktion wird dann das entsprechende 15,16-ungesāttigte 16-Methylderivat erhalten (zur Birch-Reduktion von Allylacetaten vergleiche beispielsweise R. T. Jacobs et al., J. Org. Chem. 55, 4051 (1990)). Dabei wird auch der aromatische A-Ring unter Ausbildung der 2,5(10)-Dienstruktur reduziert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 19, 20, 21, 22, 23 und 24 zusammen mit den im Text beschriebenen Derivaten sind aile neu und gehčren als 24 2wischenverbindungen der allgemeinen Formē! VI zum Gegenstand voriiegender Erfmdung: 24 FČ1

worin R13 = -CH3, -C2H5, R^·3 und Rl^ = jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung, R13 = Wasserstoff oder Cļ-C3-Alkyl, R16 = -COOAlkyl, wobei Alkvl ein Cļ-C4-Alkylrest ist, oder CH2OH, oder CHO, oder einen Cļ-C3-Alkylrest,

Rl7* und R^^3 s unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3»AIkyl, R**^ und Rl73 = jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung, K = ein Sauerstoffatom oder eine Ketalschutzgruppe, r21 _ Wasserstoff oder Cļ - C3 -Alkvl bedeuten.

In den vorstehenden Verbindungen der allgemeinen Formeln ΠΙ, IV, V und VI steht K, wenn es sich um eine Ketalschutzgruppe handelt, vorzugsweise fiir eine l,2-Ethandiylbis(oxy)- oder 2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)gruppe.

Die Reduktion der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln 6, 7, 8 und 9 als auch der entsprechenden Derivate, die in den Positionen 15, 16, 17^ oder 17^ substituiert sind unter den an sich bekannten Bedingungen einer Birch-Reduktion (siehe beispielsweise J. Fried, J.A, Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 1-60) fiihrt zu den entsprechenden 3-Methoxy-A2,A5(10)-Derivaten. Diese kčnnen durch Reaktion mit verdūnnten Mineralsāuren und gegebenenfalls einer anschlieBenden Oxidation der 20-Hydroxygruppe nach Standardverfahren, wie zum Beispiel mit Pyridiniumdichromat, zu den erfmdungsgemāBen A4-3-Ketonen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. Die 3-Methoxy-A2,A5(lO)-Derivate konnen aber auch 25 LV 11954 nach Standardverfahren (siehe beispieisweise D. Bum und V. Petrow J. Chem. Soc., 364 (1962)) zu A5(10)-3-Ketonen umgesetzt werden, die sich durch eine Bromierung-Dehvdrobromierung und gegebenenfalls einer anschliefienden Oxidation der 20-Hydroxygruppe in die erfindungsgemlfien A4,A9-3-Ketone der allgemeinen Formel (I) ūberfiihren lassen (siehe beispielsweise I. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374). Ketalisierung der Δ4,Δ9-3-Κεΐοηε nach

Standardverfahren fuhrt zu den Δ5(10),Δ9(1 l)-3-Ketalen, die sich unter mild sauren Bedingungen, beispielsweise mit wāssriger Essigsāure, zu den Δ5(10),Δ9( 11)-3-Ketonen spalten lassen. Die Dekonjugation der Δ4,Δ9-3-Κβωπε kann gegebenenfalls auch durch Behandlung mit Sauren, beispielsweise wāssrige Salzsāure unter Zusatz eines Losungsvermittlers wie etwa Aceton, durchgefūhrt werden. Die Umsetzung der erhaltenen dekonjugierten Dienone mit Oxidationsmiueln (vergleiche beispielsweise DE 2748250 C2), wie etwa 2,3-DichIor-5,6-dicyano-p-benzochinon in geeigneten Losungsmitteln, beispielsweise Dichlormethan, fuhrt nach Entfemung gegebenenfalls noch vorhandener Schutzgruppen zu den erftndungsgemaBen Δ4,Δ9,Δ11-3-Κβιοηεη der allgemeinen Formel (I).

Die nāchsten Schritte gelten in aller Regel dem Aufbau der Reste R^, R^' und R7. Die Einfuhrung eiņer 6,7-Doppelbindung gelingt iiber eine Dienoletherbromierung und anschliefiende Bromwasserstoffabspaltung (siehe beispielsweise J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374) oder auch durch Umsetzung mit Chloranil oder 2.3-D ichlor-5,6-dicy ano-p-benzochinon.

Die Dienoletherbromierung kann zum Beispie! analog der Vorschrift in Steroids 1. 233 (1965) erfoigen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Mittein, wie zum Beispiel Lithiumbromid oder Lithiumcarbonat in aprotischen Losungsmitteln wie DimethyIformamid bei Temperaturen von 50-150°C oder aber indēm die 6-Bromverbindungen in Collidin oder Lutidin erhitzt werden.

Fur Verbindungen mit einer 6,7-Methylenfunktion erfolgt die Einfuhrung ebenfalls aus dem Dienon durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid, wobei hier allerdings ein Gemisch der a- und β-Isomeren auftritt (das Verhāltnis ist abhāngig 26 von den venvendeten Substraien und liegt bei ca. 1:1), die zum Beispiel iiber Sāulenchromatographie getrennt werden konnen.

Verbindungen mit gleich Alkvl werden aus den 4,6-Dien-3-on-verbindungen durch 1,6-Addition nach bekannten Methoden hergestellt (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 75-82; A. Hosomi und H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99, 1673 (1977)). Die Einfiihrung der 7-Alkylfunktionen erfolgt hierbei in der Regel ūber die D i alkv lkupfer lithi um verb ind ungen.

Verbindungen in denen R^ ein Chloratom darstellt und R^’ und R^ eine gemeinsame zusātzliche Bindung bilden, werden ebenfalls ausgehend von den 4,6-Dien-3-on-verbindungen dargestellt. Hierzu wird zunāchst die 6,7-DoppeIbindung unter Venvendung organischer Persāuren, wie zum Beispiel meta-Chlorperbenzbesāure in Methvlenchlorid. gegebenenfalls in Gegenv/art von Natriumhydrogencarbonatlosung, epoxidiert (siehe W. Ādam, J.-C. Liu und 0. Rodriguez, J. Org. Chem. 38, 2269 (1973)). Die Offnung dieses Epoxids und die Eliminierung der primār gebildeten 7a-Hydroxygruppe erfolgt zum Beispiel durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffgas in Eisessig (siehe u.a. DE-A 11 58 966 und DE-A 40 06 165).

Die EinfiihruHg einer 6-Methviengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem 3-Amino-3,5-dien-derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischen Losungen unter Bildung einer 6a-Hydroxymethvlgruppe und anschlieBender saurer Wasserabspaltung zum Beispiel mit Salzsāure in Dioxan/Wasser erfolgen. Die Wasserabspaltung kann aber auch in der Weise erfolgen, daB zunāchst eine Fluchtgruppe eingefiihrt und dann eliminiert wird. Als Fluchtgruppen sind zum Beispiel das Mesylat, Tosvlat oder Benzoat geeignet (siehe DE-A 34 02 329, EP-A 150157, US 4.584.288(86); K. Nickisch, S. Beier, D. Bittier, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger und R. Wiechen, J. MecL Chem. 34, 2464 (1991)).

Eine weitere Moglichkeit zur Darstellung der 6-Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesāttigten 3-Ketone mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Losungsmitteln wie Chloroform (siehe zum Beispiel K. Annen. H. Hofmeister, H. Laurent und R. 27 27 LV 11954

Wiechert, Synthesis 34, (1982)). Eine zusātziiche Mogiichkeit zur Einfiihrung der 6-Methvlengruppe besteht in der Umsetzung eines A4-3-Ketons zu einem Dienolether, dessen Umsetzung mit Dimethylformamid und Phospboroxychlorid zum Aldehyd und dessen Reduktion mit komplexen Borhydriden und anschiiefiender Wasserabspaltung mit Mineralsāuren nach an sich bekannten Verfahren (siehe WO 90/12027).

Die 6-Methylenverbindungen konnen zur Darstellung von Verbindungen der aligemeinen Formel (I), in denen gieich Methyl ist und R^ und R^ eine gemeinsame zusātziiche Bindung bilden, genutzt werden.

Hierzu kann man zum Beispiel ein von D. Bum, D.N. Kirk und V. Petrow in Tetrahedron 21,1619 (1965) beschriebenes Verfahren nutzen, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwārmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle als Katalvsator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwārmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erreicht wird. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Ūberschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Die Darstellung von 6-MethyI-4,6-dien-3-on-derivaten kann aber auch direkt erfolgen (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712, (1983)).

Verbindungen, in denen R^ eine α-Methvlfunktion darstellt, konnen aus den 6-Methylenverbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (E.A. Brande, R.P. Linstead und P.W.D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate in einem geeigneten Losungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie zum Beispiel Cyclohexen, und eines Edelmetallkatalysators, beispielsweise Platin oder Palladium, so kommt man in sehr guten Ausbeuten zu 6a -Methylderivaten. Geringe Anteile an 6p-Methylverbindungen kčnnen sauer isomerisiert werden (siehe zum Beispiel D. Bum, D.N. Kirk und V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)). 28

Die AIkylierung von 17-Acetyiderivaten zu den horaologen Ketonen kann nicht nur, wie bereits beschrieben, an Verbindungen mit aromatischem A-Ring erfolgen, sondem auch im weiteren Verlauf der Svnthese an aeeisnet seschiitzten Derivaten.

Die Einfiihrung eines 21-OH-Substituenten erfolgt an geeignet geschutzten 20-Ketoverbindungen nach an sich bekannten Verfahren, wie der direkten Oxidation eines Enolats (siehe beispielsweise E. Vedejs, D. A. Engler und J. E. Telschow, J. Org. Chem. 43, 188 (1978) und J. C. Anderson und S. C. Smith, Synlett 1990, 107) oder der Umsetzung des Enolats zum entsprechenden Iodid, Substitution des Iodids durch Acetat und Hydrolyse des Acetats. Die dabei gegebenenfalls entstehenden Diastereomerengemische konnen durch Chromatographie getrennt werden.

Nach Einfiihrung aller Reste werden noch vorhandene Schutzgruppen nach Standard verfahren abgespalten.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formē! (I) mit R^ gieich Sauerstoff konnen gewiinschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tert. Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in die Oxime uberfiihrt werden (allgemeine Formel (I) mit R^ in der Bedeutung von N-OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder anti-standig sein kann).

Die Entfemung der 3-Oxogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel (I) mit R3 in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A-2805490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung des Thioketals erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der nāheren Erlāutemng der Erfmdung: 29 29LV 11954

Beispiel 1 14.17-Ethcno-19-norpregn-4-en-3.20«dion a) 3-Methoxy-19-norpregna-l,3,5(10), 14,16-pentaen-20-on 84,2 g 3-Methoxy-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10),15-tetraen-20-in-17p-oI (J. Med. Chem., 11, 924 (1968)) werden in 875 ml 86-prozentiger Ameisensāure unter Riih-rcn auf 110 °C erhitzt. Nach 2 Stunden lāBt man unter Zugabe von 1000 ml Wasser abkuhlen. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethvlacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 47,8 g la) erhalten.

Fp.: 152-155 °C ^H-NMR (CDCI3): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,08 (m, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,74 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H, H-16) b) 3-Methoxy-14,l7-etheno-l9-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

Eine Losung von 200 g der unter la) beschriebenen Substanz in 2,5 I Benzol wird unter einem Ethylendruck von 300 bar fūr 240 Stunden auf 160 eC erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Riickstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 175 g lb) erhalten. !H-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,07 und 6,14 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) c) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien

Zu einer Losung von 25 g der unter lb) beschriebenen Verbindung in 175 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Riihren 75 ml Ethylenglykol, 30 63 ml Trimethvlorthoformiat und 1,25 g p-Toluolsulfonsāure gegeben. Nach 90 Minuten werden 15 ml Triethvlamin und 100 ml Dichlormethan zugesetzt und das Reaktionsgemisch dreimal mit konzentriener Natriumhvdrogencarbonatlosung gewaschen. Die organische Phase wird ūber Kaliumcarbonat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es werden 31 g lc) erhalten. XH-NMR (CDC13): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95-4,05 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,97 und 6,01 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-17-); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, IR H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) d) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-l9-norpregna-2,5(10)-dien

Zu 2,2 1 flūssigem Ammoniak wird bei -70 °C eine Losung von 31 g der unter lc) beschriebenen Verbindung in einem Gemisch aus 400 ml Tetrahydrofuran und 70 ml tert.-Butanol gegeben. Zu diesem Gemisch werden unter Riihren 16 g Lithium portionsweise zugegeben. Man lāfit auf -40 °C envarmen, tropft nach 5,5 Stunden 350 ml Ethanol zu, lāBt die Mischung dann auf Raumtemperatur erwārmen, ver-dūnnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentriener Natriumchloridlosung gewaschen, ūber Natriumsulfat getrocknet, abfiltrien und im Vakuum eingeengt. Es werden 23,1 g kristallines ld) erhalten, welches ohne weitere Reinigung in Folgestufen umgesetzt wird. 1H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-1S); 1,33 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 3,88-4,03 (m, 4H 20-OCH2CH2O-); 4,63-4,67 (m, 1H, H-2); 5,93 und 6,07 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172) e) 14,17-Etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion

Eine Losung von 2,7 g der unter ld) beschriebenen Verbindung in 30 ml Tetra-hydrofuran und 150 ml Aceton wird unter Riihren mit 7,8 ml 4-normaler Salzsāure versetzt. Nach 2 Stunden wird das Losungsmittel entfernt und der Rūckstand aus Diisopropylether umkristallisiert. Es werden 1,72 g le) erhalten.

Fp.: 139 - 143 °C 31 31 LV 11954 iH-NMR (CDCI3): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,88 (s breit, 1H, H-4); 6,04 (s, 2H, Η-Π* und H-172)

Beispiel 2 Ī4.l7-Etheno-l9-norpregna-4.6-dien-3.20-dion a) 3-Ethoxy-14,17-etheno-19-norpregna-3,5-dien-20-on

Zu einer Losung von 2,02 g der unter le) beschriebenen Verbindung in 80 ml Tetrahydrofuran werden unter Rilhren 6,1 ml Ethanol, 6,1 ml Triethylorthoformiat und 145 mg p-Toluolsulfonsāure gegeben. Nacb 2 Stunden bei Raum tempera tur werden 2,5 ml Triethylamin zugegeben, mit Natriumhvdrogencarbonatlosung ver-diinnt und das Gemisch mit Ethvlacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Natriumchloridlosung gewaschen, ūber Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es werden 3,3 g 2a) als farbloses OI erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe umgesetzt wird. b) 14,l7-Etheno-19-norpregna-4,6-dien-3.20-dion

Eine Losung von 3,3 g der unter 2a) beschriebenen Verbindung in 41 ml Dioxan und 10 ml V/asser wird mit 16 ml einer 10-prozentigen Natriumacetatlosung und dann bei 0 eC unter Rtihren mit 890 mg l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin ver-setzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit konzentrierter Natriumchloridlosung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet und in eine Suspenston aus 2,4 g Lithiumcarbonat und 3,4 g Lithiumbromid in 120 ml Dimethylformamid fil-triert. Das Gemisch wird unter Abdestillieren des Ethylacetats auf 150 °C erhitzt. Nach einer Stunde lāBt man abkiihlen, verdūnnt das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Natriumchloridlosung gewaschen, ūber Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Ruckstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Es werden 880 mg 2b) erhalten.

Fp.: 150-152 °C [a ]D20 = + 172,3° (CHCI3; c = 0,510) 32 iH-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, H-21); 5,82 (s breit, 1H, H-4); 5,92 und 6,04 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172); 6,20-6,32 (m, 2H, H-6 und H-7)

Beispiel 3 76-MethvM4.17-etheno-l9-norpregn-4-en-3.20-dion

Eine Suspension aus 1,9 g Kupfer(I)jodid in 25 ml Diethvlether wi'rd bei 0 °C trop-fenv/eise mīt 8,5 ml einer 1,6-molaren Losung von Methvllithium in Diethylether versetzt. Nacb 30 Minuten Riihren bei 0 °C werden 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und dann bei -40 °C 1,23 ml Bortrifluoridetherat und danach eine Losung aus 340 mg der unter 2b) beschriebenen Verbindung in 15 ml Tetrahvdrofuran zugetropft. Man lāfit innerhalb von 4 Stunden auf Raumtemperatur envārmen, riihrt noch 72 Stunden und gieBt das Reaktionsgemisch in 100 ml konzentrierte Ammonium-chloridlosung. Das Gemisch vvird viermal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet, abfil-triert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan werden 46 mg 3) erhalten.

Fp.: 133-135 °C iH-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 7-CH3); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,83 (s breit, 1H, H-4); 6,05 (s, 2H, H-171 und H-172)

Beispiel 4 14.l7-Etheno-Ī9-norprepna-4.9-dien-3.20-dion a) 14,17-Etheno-l9-norpregn-5(10)-en-3,20-dion

Zu einer Suspension von 3,0 g der unter ld) beschriebenen Verbindung in 60 ml Aceton wird unter Riihren bei Raumtemperatur eine Losung von 2,1 g Oxalsāure-dihydrat in 30 ml Wasser zugetropft. Nach 2 Stunden wird mit 150 ml konzentrier-ter Natriumhydrogencarbonatlāsung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. 33 33 LV 11954

Die vereinigten organischen Phasen werden mit leonzentrierter Natriumchloridlo-sung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet, abfīltriert und eingeengt. Der Riickstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethvlacetat und Hexan chro-matographiert. Es werden 1,51 g 4a) erhalten.

Fp.: 96-110 °C [a ]D20 = + 231,6° (CHC13; c = 0,505) iH-NMR (CDCI3): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 2,72 und 2,82 (2d breit, J = 20 Hz, je 1H, H-4); 6,04 und 6,10 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172) b) 14,l7-Etheno-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

Eine Lāsung von 500 mg der unter 4a) beschriebenen Verbindung in 6,5 ml Pyridin wird unter Riihren mit 530 mg Pvridiniumbromid-perbromid versetzt, fiir eine Stunde bei Raumtemperatur und dann noch fūr 2 Stunden bei 50 °C geriihrt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 20 ml 6-normale Salzsāure eingerūhrt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und konzentrierter Natriumchloridlosung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet, abfīltriert und eingeengt. Der Riickstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 0,31 g 4b) erhalten.

Fp.: 152-158 °C [a ]D20 = -200° (CHCI3, c = 0,496) iH-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,72 (s breit, 3H, H-4); 6,03 (s, 2H, Η-Π* und H-172)

Beispiel 5 21-Hvdroxv-Ī4.17-etheno-l9-norūregn-4-en-3.20-dion a) 3,3;20,20-Bis[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-14,l7-etheno-l9-norpregn-5(l0)-en 34

Zu einer Losung von 3,2 g der unter le) beschriebenen Verbindung in 30 ml Toluol werden unter Riihren 2,08 g 2,2-Dimethylpropan-l,3-diol, 2,7 ml Trimethylortho-formiat und 190 mg p-Toluolsulfonsāure gegeben. Nach 2 Stunden wird mit 5 ml Triethylamin versetzt, mit Ethylacetat verdunnt, fiinfmal mit Wasser und einmal mit konzentrierter Natriumchloridlosung gewaschen, Ciber Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Riickstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 3,85 g 5a) ais Schaum erhal-ten. iH-NMR (CDC13): d = 0,72, 0,88, 0,94, 1,07 und 1,19 ppm (5s, 15H, KetaI-CH3 und H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,17-3,78 (m, 8H, Ketal-OCH^; 5,88 und 5,95 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172) b) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-14,17-etheno-19-norpregn-5(l0)-en-20-on

Eine Losung aus 3,85 g der unter 5a) beschriebenen Verbindung in 50 ml Dichlor-methan wird mit 11 g Kieselgel (0,063 - 0,2 mm) und 1,1 ml konzentrierter wāBri-ger Oxalsāureiosung versetzt und fūr 30 Minuten intensiv geriihrt. Man gibt 100 ml 1-normale Natronlauge und 100 ml Dichlormethan zu, riihrt fiinf Minuten, lāBt ab-sitzen, filtriert, wāscht den Riickstand mit Dichlormethan, wāscht die vereinigten organischen Phasen mit konzentrierter Natriumchloridlosung, trocknet ūber Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Der Riickstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 1,93 g 5b) als Schaum erhalten. 1H-NMR (CDCI3): d = 0,85 und 0,88 ppm (2s, 6H, Ketal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,42-3,70 (m, 4H, Ketal-OCH^; 5,98 und 6,07 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172) c) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-2l-jod-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-20-on

Zu einer Losung von 1,9 ml N-CycIohexy!isopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran werden bei -40 °C 3,9 ml einer 1,6-molaren Losung von n-ButyIIithium in Hexan getropft. Nach 15 Minuten Riihren wird eine Losung von 1,93 g der unter 5b) be- 35 35 LV 11954 schriebenen Substanz in 15 ml Tetrahvdrofuran zugetroft. Nach 30 Minuten Riihren bei -30 °C wird die Losung auf -50 eC gekiihlt und dann via Teflonschlauch zu einer auf -50 °C gekuhlten Losung aus 1,37 g Jod in 10 ml Tetrahydrofuran ge-pumpt, Die Reaktionsmischung wird binnen 2 Stunden auf Raumtemperatur er-wārmt, dann auf konzentrierte Ammoniumchloridlosung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit konzentrierter Natriumthiosulfatlāsung und konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen, ūber Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 2,6 g 5c) als hellgelbes Harz erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe umgesetzt wird. iH-NMR (CDC13): d = 0,88 ppm (s, 6H, Ketal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 3,42-3,70 (m, 4H, Ketal-OCH2); 3,90 und 3,99 (2d, J = 12 Hz, je 1H, H-21); 6,07-6,18 (m, 2H, H-171 und H-172) d) 21-(Acetyloxy)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-14,17-etheno-l9-nor-pregn-5(10)-en-20-on

Eine Losung von 2,6 g der unter 5c) beschriebenen Substanz in 10 ml Dimethyl-formamid wird mit 4,9 g Kaliumacetat versetzt, 80 Minuten bei 80 °C gerūhrt, nach dem Erkalten auf Wasser gegossen und mit Ethyiacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit konzentrierter Natriumchloridlosung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 1,99 g 5d) als farbloses Harz erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe umgesetzt wird. 1H-NMR (CDCI3): d = 0,88 ppm (s, 6H, KetaI-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, Acetyloxy-CH3); 3,42-3,72 (m, 4H, Ketal-OCHV); 4,67 und 4,85 (2d, J = 15 Hz, je 1H, H-21); 5,99 und 6,12 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-17^) e) 21-(Acetyloxy)-14,l7-etheno-l9-norpregn-5(l0)-en-3,20-dion

Eine Losung von 1,99 g der unter 5d) beschriebenen Substanz in 10 ml Tetra-hydrofuran wird mit 100 ml 70%iger Essigsāure versetzt und fūr 60 Minuten bei Raumtemperatur und anschliefiend 60 Minuten bei 40 °C geruhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, mit Natronlauge neutralisiert und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 36 konzentrierter Natriumchloridlosung gewaschen, ūber Natriumsuifat getrocknet und eingeengt. Der Riickstand wird an Kieseigel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 1,15 g 5e) erhalten.

Fp.: 126-128 °C [ci]d20 = +199,6° (CHC13, c = 0,500) 1H-NMR (CDCI3): d * 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, Acetyloxy-CH3); 4,67 und 4,84 (2d, J = 16 Hz, je 1H, H-21); 6,02 und 6,14 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-17-) f) 21-(Acetyloxy)-14,l7-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Eine Losung von 500 mg der unter 5e) beschriebenen Substanz in 25 ml Aceton wird mit 1 ml 4-normaler Salzsāure versetzt, fūr 30 Minuten bei Raumtemperatur geriihrt und dann bis zur Trockene eingeengt. Es werden 500 mg 5f) als Schaum erhalten, welcher ohne weitere Reinigung in der Folgestufe umgesetzt wird. iH-NMR (CDC13): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, Acetyloxy-CH3); 4,68 und 4,83 (2d, J = 16 Hz, je 1H, H-21); 5,86 (s breit, 1H, H-4); 6,02 und 6,10 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172) g) 21-Hydroxy-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Eine Lāsung von 500 mg der unter 5f) beschriebenen Substanz in 15 ml Methanol wird mit 1,8 ml 10%iger wā8riger Kaliumcarbonatlāsung versetzt, fur 30 Minuten bei Raumtemperatur geriihrt und dann auf Wasser gegossen. Man sāuert mit 1-normaler Salzsāure auf pH 5 an, extrahien dreimal mit Ethylacetat, wāscht die vereinigten organischen Phasen mit konzentrierter Natriumchloridlosung, trocknet iiber Natriumsuifat, filtriert und engt ein. Der Riickstand wird an Kieseigel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 282 mg 5g) erhalten.

Fp.: 160-163 °C

[a ]d2ū = +162,3° (CHC13, c = 0,510) 37 37LV 11954 iH-NMR CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, OH); 4,23 und 4.42 (2dd, J = 16 Hz und 5 Hz, je 1H, H-21); 5,87 (s breit, 1H, H-4); 5,87 und 6,10 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-17lund H-172)

Beispiel 6 2l-Hvdroxv-14.17-etheno-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion a) 21-(Acetyloxy)-14,l7-etheno-l9-norpregn-4,9-dien-3,20-dion 540 mg der unter 5e) beschriebenen Substanz werden nach der in Beispiel 4b) be-schriebenen Methode umgesetzt. Man erhālt 292 mg 6a).

Fp.: 182-184 °C [a ]D20 = -106,6° (CHCI3, c = 0,495) iH-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-1S); 2,19 (s, 3H, Acetyioxy-CH3); 4,69 und 4,83 (2d, J = 16 Hz, je 1H, H-21); 5,72 (s breit, 1H, H-4); 6,02 und 6,10 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172) b) 21-Hydroxy-14,l7-etheno-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 270 mg der unter 6a) beschriebenen Substanz werden nach der in Beispiel 5g) beschriebenen Methode umgesetzt. Man erhālt 159 mg 6b).

Fp.: 143-146 °C [a ]D20 = -171,4° (CHCI3, c = 0,505) 1H-NMR CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,33 (s breit, 1H, OH); 4,24 und 4.43 (2d breit, J = 16 Hz, je 1H, H-21); 5,72 (s breit, 1H, H-4); 5,95 und 6,10 (2d, J = 6 Hz, je 1E H-171 und H-172)

Beispiel 7 21-MethvM4.17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion a) 3-Methoxy-2l-methyl-14,l7-etheno-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien-20-on 38

Zu einer Losung aus 1,5 ml Diisopropylamin in 15 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -20 °C 6,6 ml einer 1,6-molaren Losung von n-Butyllithium in Hexan, riihrt an-schlieBend noch 30 Minuten bei 0 °C, tropft dann bei -30 °C eine Losung aus 2,4 g der unter lb) beschriebenen Substanz und 0,78 ml l,3-Dimethylimidazolin-2-on in 46 ml Tetrahydrofuran zu und lāBt noch 30 Minuten bei -30 °C rūhren. Anschliefiend tropft man 0,66 ml MethyIjodid zu und lāBt auf 0 °C erwārmen. Man riihrt die Reaktionsmischung in konzentrierte Ammoniumchloridlosung ein, verdūnnt mit Wasser, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wāscht die vereinigten organischen Phasen mit konzentrierter Natriumchloridlosung, trocknet iiber Natriumsulfat, flltriert und engt ein. Der Ruckstand wird aus Diisopropylether kristallisiert. Es werden 2,12 g 7a) erhalten.

Fp.: 94 °C [a ]D20 = +170,8° (CHC13, c = 0,505) ^-NMR CDCI3): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 6,05 und 6,12 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-17* und H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 21-Methyl-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-20-ol-3-on 1,9 g der unter 7a) beschriebenen Substanz werden nach der in Beispiel ld) beschriebenen Methode umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethvlacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 750 mg Zwischenprodukt erhalten, die nach der in Beispiel le) beschriebenen Methode umgesetzt werden. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan erhālt man 317 mg 7b). iH-NMR (CDCI3): d = 0,89 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (1,03) (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,70 (dd, J = 8 und 3 Hz, 1H, H-20); 5,83 (5,85) (s breit, 1H, H-4); 5,89 und 5,94 (5,96 und 6,02) (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172) (Signale des 2. Diastereomeren in Klammem) c) 21-MethyI-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion

Zu einer Suspension von 1,67 g Pyridiniumdichromat in 15 ml Dimethylformamid wird unter Riihren eine Losung von 300 mg der unter 7b) beschriebenen Verbin- 39 39 LV 11954 dung in 40 ml Dichlormethan gegeben. Die Mischung wird eine Stunde bet Raum-temperatur geriihrt, dann mīt 50 ml Ethvlacetat versetzt, eine weitere Stunde gerūhrt und dann filtriert. Das Filtrat wird wird fiinfmal mit Wasser und dann mit konzen-trierter Natriumchloridlosung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rūckstand wird mittels HPLC gereinigt. Es werden 100 mg 7c) erhalten.

Fp.: 140-149 °C [a ]D20 = +147,0° (CHCI3; c = 0,510) iH-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-1S); 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,86 (s breit, 1H, H-4); 6,02 (s, 2H, H-171 und H-172)

Beispiel 8 21-Methvl-14.17-etheno-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-31-methyI-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien

Zu einer Losung von 21,3 g der unter 7a) beschriebenen Verbindung in 250 ml Toluol werden bei Raumtemperatur unter Riihren 62 ml Ethylenglykol, 52 ml Tri-methylorthoformiat und 1,0 g p-Toluolsulfonsāure gegeben. Man erhitzt fiir 8 Stun-den auf 60 °C. Nach dem Erkalten werden 15 ml Triethylamin und 250 ml Etbylacetat zugesetzt und das Gemisch dreimal mit konzentrierter Natriumhv-drogencarbonatlosung gewaschen. Die organische Phase wird iiber Kaliumcarbonat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es werden 27 g 8a) erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe umgesetzt wird. iH-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18): 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95-4,18 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,98 (s, 2H, H-171 und H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H. H-l) b) 20,20-[l,2-EthandiyIbis(oxy)]-3-methoxy-21-methyI-14,17-etheno-19-norpregna-2,5(10)-dien 40 27 g der unter 8a) beschriebenen Substanz werden nach der in Beispiel ld) be-schriebenen Methode umgesetzt. Man erhālt 18,9 g 8b). iH-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,95 (s, 3H, H-18); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,93-4,10 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,62-4,67 (m, 1H, H-2); 5,92 (s, 2H, H-171 und H-17-) c) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-21-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-3-on

Eine Losung aus 18,2 g der unter 8b) beschriebenen Substanz in 700 ml Tetra-hydrofuran wird unter Rūhren mit 250 ml konzentrierter Ammoniumchloridlosung und 18 ml konzentrierter OxaIsāurelosung versetzt und fiir 6 Stunden gerūhrt. An-schlieGend wird mit Wasser verdunnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit konzentrierter Natriumchloridlosung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Riickstand wird an Kieselge! mit einem Gemisch aus Ethvlacetat und Hexan chromatogra-phiert. Es werden 11.0 g 8c) als Schaum erhalten.

[a ]D20 = + 169)6o (CHCI3; c = 0,510) iH-NMR (CDCI3): δ = 0,92 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,97 (s, 3H, H-18); 2,72 und 2,82 (2d breit, J = 20 Hz, je 1H, H-4); 3,95-4,12 (m, 4R 20-OCH2CH2O-); 5,87-5,98 (m, 2H, H-171 und Η-Π^) d) 21-Methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 11 g der unter 8c) beschriebenen Substanz werden nach der in Beispiel 4b) beschriebenen Methode umgesetzt. Man erhālt 3,75g 8d).

Fp.: 145-146 °C [a ]D20 = -180.Γ (CHCI3, c = 0,510) iH-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,72 (s breit, 3H, H-4); 6,03 (s, 2H, H-171 und H-172) 41 41 LV 11954

Beispiel 9 21-Methvl-14.17-etheno-l9-norpre^na-4.9.11-trien-3.20-dion a) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-21-tnethyl-14,17-etheno-19-nor-pregna-5(10),9(l l)-dien-20-on

Zu einer Losung von 3,5 g der unter 8d) beschriebenen Verbindung in 30 ml Dichlormethan werden unter Ruhren 2,87 g 2,2-Dimethylpropan-l,3-dioI, 1,4 ml Trimethylorthoformiat und 100 mg p-Toluolsulfonsāure gegeben. Nach 3 Stunden wird mit Dichlormethan verdiinnt, mit Wasser und mit konzentrierter Natrium-chloridlosung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Riickstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 3,84 g 9a) als Schaum erhalten. iH-NMR (CDC13): d = 0,82 und 0,89 ppm (2s, 6H, Ketal-CH3); 1,09 (s, 3H, H-18); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3¾ H-22); 3,42-3,52 (m, 2a Ketal-OCHz); 3,57-3,68 (m, 2a Ketal-OCH2); 5,45-5,53 (m, ia H-ll); 6,03 und 6,12 (2d, J * 6 Hz, je ia Η-Π* und H-172) b) 2l-Methyl:14,17-etheno-19-norpregna-5(10),9(ll)-dien-3,20-dion 500 mg der unter 9a) beschriebenen Verbindung werden mittels Ultraschall in 25 ml 70%iger Essigsāure und 5 ml Tetrahydrofuran gelost und anschlieBend bei Raum-temperatur 4 Stunden gerūhrt. AnschlieBend wird unter Ruhren mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlosung neutralisiert. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wāscht die vereinigten organischen Phasen mit konzentrierter Natrium-chloridlosung, trocknet uber Natriumsulfat, filtriert ab und engt ein. Es werden 480 mg 9b) erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe umgesetzt wird. iH-NMR (CDCI3): δ = 0,87 ppm (s, 3a H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 2,91 (s breit, 2a H-4); 5,53-5,60 (m, 1H, H-ll); 6,07 und 6,13 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172) c) 21-Methyl-14,17-etheno-l9-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion 42 480 mg der unter 9b) beschriebenen Verbindung werden in 40 ml Dichlormethan gelost und mīt 600 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon versetzL Man riihrt 4 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, wāscht das Filtrat mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlosung, konzentrierter Natriumthiosulfatlosung und emeut mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonatl6sung, trocknet ūber Natriumsulfat, filtriert ab und engt ein. Der Ruckstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan chromatographiert. Es werden 206 mg 9c) erhalten.

Fp.: 117-119 °C [a ]D20 = -278,8° (CHC13, c = 0,500) *H-NMR (CDCI3): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s breit, 3H, H-4); 5,99 und 6,08 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172); 6,04 (d, J = 12 Hz; 1H, H-ll); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1H, H-12)

Beispiel 10 17l-Methv! -14.17-etheno-l9-norpregn-4-en-3.20-dion a) 3-Methoxy-l6-methyl-l9-norpregna-l,3,5(10),14,l6-pentaen-20-on

Eine Suspension aus 15,2 g Kupfer(I)jodid in 50 ml Diethylether wird bei 0 °C tropfenweise mit 90 ml einer 1,6-molaren Losung von Methyllithium in Diethylether versetzt. Nach 30 Minuten Riihren werden bei -70 °C tropfenweise 12 ml Triethyiamin und danach 11 ml Trimethylchlorsilan zugesetzt AnschlieBend wird eine Losung aus 15 g der unter la) beschriebenen Verbindung in 220 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man lāBt noch 2 Stunden bei -70 °C rūhren, setzt dann 100 ml konzentrierte Ammoniumchloridlosung zu, lāBt auf Raumtemperatur erwār-men, schiittelt mit 400 ml Ethylacetat, filtriert feste Bestandteile ab und extrahiert die wāssrige Phase emeut mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wer-den viermal mit halbkonzentriener Ammoniumchloridlosung gewaschen, ūber Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Ruckstand wird mittels Ultraschall in 500 ml Acetonitril gelost. Zur Losung gibt man 10,9 g Pal-ladium(II)acetat und erhitzt fūr 20 Stunden auf 80 °C. Nach dem Erkalten gibt man 400 ml Ethylacetat zu, saugt ūber Celite ab und engt ein. Der Ruckstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan chromatographiert. Es werden 5,03 g 10a) erhalten. 43 43LV 11954

Fp.: 166-167 eC [a ]D20 = +459,2° (CHC13, c = 0,505) iH-NMR (CDCI3): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,37 und 2,40 (2s, 6H, I6-CH3 und H-21); 3,80 (s, 3H, 3-OCH3); 5,92 (d, J = 2 Hz, 1¾ H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,75 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 3-Methoxy-17l-methyl-14,17-etheno-l9-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on 5,0 g der unter 10a) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel lb) be-schriebenen Methode umgesetzt. Man erhālt 3,38 g 10b) als Schaum. ^H-NMR (CDCI3): d = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 1,74 (s breit, 17I-CH3); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 5,67 (s breit, H-172); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) c) 17I -Methy 1 -14,17 -etheno-19-norpregn-4-en-3,20-d ion 500 mg der unter 10b) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Bei-spielen lc), ld) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Man erhālt 344 mg 10c).

Fp.: 137 °C [a ]D20 = +i09,6e (CHCI3, c = 0,500) iH-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,70 (s breit, I7I-CH3); 2,16 (s, 3H, H-21); 5,58 (s breit, 1H, H-172); 5>84 (s breit> lH> H_4)

Beispiel 11 17l-Methvl-14.17-etheno-19-norpregna-4.6-dien-3.20-dion 250 mg der unter 10c) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Bei-spielen 2a) und 2b) beschriebenen Methoden umgesetzt. Man erhālt 102 mg 11).

Fp.: 132-136 °C 44 iH-NMR (CDCI3): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,69 (s breit, 17I-CH3); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,47 (s breit, 1H, Η-Π^) 5,80 (s breit, 1H, H-4); 6,17-6,30 (m, 2H, H-6 und H-7)

Beispiel 12 ('17^i?V171-Methvl-14.17-ethano-l9-norpreon-4-en-3.2Q-dion a) 3-Methoxy-17ļ--methyI-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on 2,75 g der unter 10b) beschriebenen Verbindung werden in einer Schiittelente in 125 ml Tetrahydrofuran gelost. Man setzt 765 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) zu, setzt die Apparatur unter Wasserstoff und schiittelt bis zum Ende der Wasserstoff-aufnahme. Nach Filtration der Losung iiber Celite wird im Vakuum eingeengt. Es werden 2,9 g 12a) als Schaum erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 0,88 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I-CH3); 2,08 (2,11) (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) (Signale des 2. Diastereomeren in Klammem) b) (17^i?)-l71-Me'thyl-14,17-ethano-l9-norpregn-5(l0)-en-3,20-dion 2,9 g der unter 12a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen lc), ld) und 8c) beschriebenen Methoden umgesetzt. Man erhālt 209 mg 12b), 310 mg der beiden C-I71-Epimere von 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-171-methyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3-on im Gemisch mit (17lS)-17l-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregn-5(l0)-en-3,20-dion sowie 1,36 g der beiden C-17l-Epimere von 20,20-[l,2-EthandiyIbis(oxy)]-17l-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3-on. iH-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I-CH3); 2,06 (s, 3H, H-21) c) (l7^)-17l-Methyl-14,l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 45 LV 11954 190 mg 12b) werden nach der in Beispiel le) beschriebenen Methode umgesetzt. Man erhālt 105 mg 12c). 1H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I-CH3); 2.07 (s, 3H, H-21); 5,81 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 13 (17^-17^-Methvl-14.17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion 300 mg des unter 12b) beschriebenen Gemisches aus beiden C-17^-Epimeren von 20.20- [l,2-Ethandylbis(oxy)]-171-methyI-14,l7-ethano-19-norpregn-4-en-3-on und (171S)-171-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion werden nach der in Beispiel le) beschriebenen Methode umgesetzt. Man erhālt 77 mg 12c) und 122 mg 13). 1H-NMR (CDCI3): d = 0,68 ppm (dd. J = 6 Hz und 13 Hz, 1H, K-H2)\ 0,92 (s, 3E H-18); 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I-CH3); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,82 (s breit, 1H, H-4)

Beispiele 14 und 15 14: ('l7ljgV17^-Methvl-14.17-ethano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion 15: fl7lSV17l-Methvl-14.17-ethano-Ī9-norpregna-4.9-dien-3.20-dion 1,30 g des unter 12b) beschriebenen Gemisches aus beiden C-17^-Epimeren von 20.20- [l,2-EthandiyIbis(oxy)]-17l-methyI-14,l7-ethano-l9-norpregn-5(10)-en-3-on werden nach den in den Beispielen 4b) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Man erhālt 200 mg 14) und 120 mg 15). 14): iH-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I-CH3); 2.07 (s, 3H, H-21); 5,65 (s breit, 1H, H-4) 15): 46 T-H-NMR (CDC13): d = 0,76 ppm (dd, J = 5 Hz und 12 Hz, 1H, H-172); 0,95 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I-CH3); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 16 14.17-Ethano-l9-norpregna-4.9-dien-3.20-dion a) 3-Methoxy-16a-phenylsulfonyl-14,17-etheno-l9-norpregna-l,3,5(l0)-trien-20-on

Eine Mischung aus 14,7 g der unter la) beschriebenen Substanz und 24,0 g Phenylvinylsulfon wird in 100 ml Benzol 10 Tage auf 155 °C erhitzt. Nach dem Er-kalten wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rtickstand an Kieselgel zu-nāchst mit Dichlormethan und dann mit einem Gemisch aus Ethy!acetat und Hexan chromatographiert. Es werden 14,9 g 16a) erhalten.

Fp.: 178-179 eC ^H-NMR (CDCI3): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 4,58 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H, H-16); 6,48 und 6,50 (2d, J = 5 Hz , je 1H, H-17i und H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,52-7,87 (m, 5H, S02C6H5) b) 3-Methoxy-14,l7-ethano-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien-20-ol 120 g wasserfeuchtes Raney-Nickel werden mehrfach mit Ethanol gewaschen und schliefilich in 900 ml Ethanol suspendiert. 2u dieser Suspension werden 6,95 g der unter 16a) beschriebenen Substanz zugegeben und fur 16 Stunden am RiickfluB erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom Raney-Nickel abdekantiert, mehrmals mit Ethanol nachgewaschen und eingeengt. Der Riickstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethy!acetat und Cyclohexan chromatographiert. Es v/erden 1,40 g 3-Methoxy-14,l7-ethano-l9-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on mit einem Fp. von 140-142 °C und 2,70 g 16b) erhalten. 47 LV 11954

Fp.: 90-100 °C iH-NMR (CDC13): δ = 0,88 und 0,92 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 und 1,18 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95 (q, J = 6 Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H. H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 3-Methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(l0)-dien-20-oI 5,50 g der unter 16b) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispielen ld) beschriebenen Methode umgesetzt Man erhālt 5,50 g 16c). 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 und 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10 und 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 3,87-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2) d) 14,l7-Ethano-l9-norpregn-5(l0)-en-20-ol-3-on 1,70 g der unter 16c) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel 4a) beschriebenen Methode umgesetzt. Man erhālt 0,80 g I6d).

Fp.: 103-117 °C *H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 und 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,11 und 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 2,69 und 2,78 (2d, J = 20 Hz, je 1H, H-4); 3,85-3,98 (m, 1H, H-20) e) 14,17-Ethano-19-norpregna-4,9-dien-20-ol-3-on

Zu einer Losung von 0,16 ml Brom in 10 ml Pyridin wird unter Eiskiihlung und Riihren eine Losung von 0,80 g der unter 16d) beschriebenen Verbindung in 10 ml Pyridin zugetropft. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 2-normale Salz-sāure gegossen und auf einen pH-Wert zwischen 4 und 5 eingestellt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Natriumchloridlosung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Riickstand wird an BCieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 0,22 g 16e) erhalten. 48 iH-NMR (CDCI3): δ = 1,01 und 1,07 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 und 1,15 (2d, J = 6 Hz, 3R H-21); 3,88-4,00 (m, 1H, H-20); 5,67 (s breit, 1H, H-4) f) 14,17-Ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

Zu einer Losung von 220 mg der unter 16e) beschriebenen Verbindung in 20 ml Dichlormethan werden unter Eiskiihlung 360 mg Pyridiniumchlorochromat zugege-ben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethyiacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 130 mg 16f) als Schaum erhalten.

[a ]d20 = .255,3° (CHCI3, c = 0,600) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (s breit, 3H, H-4)

Beispiel 17 14.17-Ethano-19-norpregna-4.6-dien-3.20-dinn a) 14,17-Ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 5,50 g der unter 16c) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen le) und I6f) angegebenen Methoden umgesetzt. Man erhālt 2,80 g 17a).

Fp.: 140-145 °C [a ]D20 = +67,6° (CHCI3; c = 0,550) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,83 (s breit, lR H-4) b) 14,17-Ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 326 mg der unter 17a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 2a) und 2b) angegebenen Methoden umgesetzt. Man erhālt 160 mg 17c).

Fp.: 126-132 °C [a Jd20 = + 31,8° (CHCI3; c = 0,575) 49 49LV 11954 iH-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s breit, 1H, H-4); 6,14-6,23 (m, 2H, H-6 und H-7)

Beispiel 18 2l-Methvl-14.l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3.2Q-dion a) 3-Methoxy-2l-methyI-14,l7-ethano-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien-20-on 133 g der unter lb) bescbriebenen Verbindung werden in einer Schuttelente in 2 1 Ethylacetat gelost. Man setzt 13 g Palladium auf Aktivkohie (10%) zu, setzt die Apparatur unter Wasserstoff und schūuelt bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme. Nach Filtration der Losung iiber Ceiite wird eingeengt. Nach Kristailisation aus Ethylacetat erhālt man 129 g 18a).

Fp.: 146-147 °C [a ]D^0 = + 66,7° (CHCI3; c = 0,490) iH-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 3-Methoxy-21-methyi-14,l7-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on 5,00 g der unter 18a) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel 7a) angegebenen Methode umgesetzL Man erhālt 4,4 g 18b) als Schaum.

[a }D20 = + 71,3° (CHCI3; c = 0,545) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 2,40-2,50 (m, 2H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 3-Methoxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-oI 50 2,70 g der unter lSb) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel ld) angegebenen Methode umgesetzt. Es werden 1,75 g 18c) erhalten.

Fp.: 137-143 eC iH-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 4,66 (s breit, 1H, H-2) d) 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-20-oI-3-on 356 mg der unter 18c) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel le) angegebenen Methode umgesetzt. Es werden 300 mg I8d) erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55-3,63 (m, 1H, H-20); 5,81 (s breit, 1H, H-4) e) 21 -Methy 1-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 300 mg der unter 18d) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel 14f) angegebenen Methode umgesetzt. Es werden 200 mg 18e) erhalten.

Fp.: 123-128 °C [a ]D20 = +63,8° (CHCI3; c = 0,525) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,82 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 19 21 -Methvl-14.17-ethano-l 9-norpregna-4.9-dien-3,20-dion 770 mg der unter 18c) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 4a), 4b) und 16f) angegebenen Methoden umgesetzt. Es werden 170 mg 19) erhalten.

Fp.: 130 °C [a ]D^ = .25.1,2° (CHCI3; c = 0,470) 51 51 LV 11954 !H-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 20 21-Methvl-14-17-ethano-l9-norpregna-4.6-dien-3. 20-dion 370 mg der unter I8d) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispieien 2a), 2b) und I6f) angegebenen Methoden umgesetzt. Es werden 120 mg 20) erhalten.

Fp.: 155-158 °C [a ]D20 = +20,0° (CHCI3; c = 0,490) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,78 (s breit, 1H, H-4); 6,15-6,23 (m, 2H, H-6 und H-7)

Beispiel 21 2l.2l-Dimethvl-14.17-ethano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion a) 3,3-[2,2-Dimethyi-l,3-propandiyIbis(oxy)]-21-methyI-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),9(l l)-dien-20-on 18,3 g der unter 18c) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispieien 4a), 4b), 9a) und 7c) angegebenen Methoden umgesetzt. Es werden 1,0 g 21a) erhalten. 1H-NMR (CDCI3): d = 0,85 und 0,90 ppm (2s, 6H, KetaI-CH3); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,09 (s, 3H, H-18); 3,42-3,52 (m, 2H, Ketal-OCH2); 3,57-3,68 (m, 2H, Ketal-OCH2); 5,50-5,55 (m, 1H, H-ll); b) 21,21-Dimethyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 210 mg der unter 21a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispieien 7a) und le) angegebenen Methoden umgesetzt. Es werden 108 mg 21b) erhalten. 52 iH-NMR (CDC!3): d = 1,01 ppm (d, J = 6 Hz, 6H, H-22, H-22’); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 22 6-Methvl-14.l7-ethano-19-norpregna-4.6-dien-3.20-dion a) 6-Methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 6,10 g der unter 17a) beschriebenen Verbindung werden nach der im Beispiel 2a) beschriebenen Methode zum entsprechenden Dienolether umgesetzt, welcher als Rohprodukt in 60 ml Dimethvlformamid aufgenommen wird und bei 0 °C mit einer Losung von 5,2 ml Phosphoroxichlorid in 30 ml Dimethylformamid versetzt wird. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch in konzentrierte Natriumhvdrogen-carbonatlosung getropft und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Natriumchloridlosung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es werden 5,27 g der 6-Formylverbindung als Rohprodukt erhalten, welche in 14 ml Ethanol und 28 ml Dimethylformamid gelost werden und portionsweise mit 0,66 g Natriumborhydrid versetzt werden. Nach einer Stunde werden 7,5 ml zweinorma!e Schwefe!sžure zugetropft. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 120 ml Wasser verdiinnt, mit konzentrierter NatriumhydrogencarbonatIosung neutralisiert und mit Ethvlacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Natriumchloridlāsung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet-, abfiltriert und eingeengt. Es werden 4,31 g 22a) als Rohprodukt erhalten. iH-NMR (CDC13): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 4,94 und 5,18 (2s breit, je 1H, 6-=(2¾. 6,11 (s breit, 1H, H-4) b) 6-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 1,05 g Palladium auf Kohle (5%) werden in 50 ml Methanol 30 Minuten am RuckfluB erhitzt und anschlieflend mit einer Losung von 2,15 g der unter 22a) beschriebenen Verbindung in 90 ml Methanol versetzt und 90 Minuten am RiickfluG erhitzt. Der Katalysator wird abfiltiert und nach dem Einengen wird der Riickstand 53 53 LV 11954 an Kieselgel mit einem Gcmisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 88 mg 22b) erhalten. ^•H-NMR (CDCl3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,83 (s breit, 1H, 6-CH3) 2,12 (s, 3H, H-21); 5,93 und 5,99 (2s breit, 2H, H-4 und H-7)

Beispiel 23 6a-Methvl-14.17-ethano-l9-norpregn-4-en-3.20-dion

Eine Losung von 2,15 g der unter 22a) beschriebenen Verbindung in 30 ml Ethanol wird mit 3ml CycIohexan und 0,25 g Pailadium auf Kohle (10%) versetzt und 75 Minuten am RiickfluB erhitzt. Der Katalysator wird abfīltiert und nach dem Einengen wird der Riickstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 140 mg 23) erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H. H-18); 1,12 (d, J = 7Hz, 3H, 6-CH3) 2,12 (s, 3H, H-21); 5,86 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 24 2l-Hvdroxv-14.17-ethano-19-norpregn-4-en-3.20-dion 4,9 g der unter 17a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 9a), 5c), 5d), le) und 5g) angegebenen Methoden umgesetzt. Es werden 253 mg 24) erhalten.

[a ]d20 = +65>9o (CHCI3; c = 0,525) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,35 (t, J = 5 Hz, 1¾ 21-OH), 4,24 und 4,27 (2d, J = 5 Hz, je 1H, H-21); 5,72 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 25 21-Hvdroxv-14.T7-ethano-l9-norDregna-4.9-dien-3.20-dion 54 805 mg der unter 16f) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 9a), 5c), 5d), le) und 5g) angegebcnen Methoden umgesetzt. Es werden 110 mg 25) erhalten.

[a ]D20 = -232,8° (CHC13; c = 0,500) iH-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, 21-OH), 4,23 und 4,27 (2d, J = 5 Hz, je 1H, H-21); 5,68 (s breit, 1H, H-4)

Beispiele 26 und 27 26: (,2lRV21-Hvdroxv-21-methvl-14,17-ethano-l9-norpregna-4.9-dien-3.20-dion 27: (215V21 -Hvdroxv-21-methvl-l4.17-ethano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion 2,00 g der unter 21a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 5c), 5d), le) und 5g) angegebenen Methoden umgesetzt. Es werden 640 mg des 21-Epimerengemischs erhalten, welches durch Chromatographie an Kieseigel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan in 210 mg 26) und 230 mg 27) getrennt wird. 26: [a ]D20 = -1,6° (CHCI3; c = 0,495) iH-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22), 3,60 (d, J = 6 Hz, 1H, 21-OH), 4,37-4,46 (m, 1H, H-21); 5,68 (s breit, 1H, H-4) 27: [a ]D2Ū = -1,0° (CHCI3; c = 0,475) iH-NMR (CDCI3): d = 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 1,29 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22), 3,40 (d, J = 7 Hz, IR 21-OH), 4,33-4,44 (m, 1H, H-21); 5,68 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 28 !6n-M'ethvM4.T7-ethano-19-nororegn-4-en-3.20-dion a) 3-Methoxy-20-oxo-14,17-etheno-l9-norpregna-l,3,5(10)-trien-16a-carbonsāure-methylester 55 55 LV 11954 19,4 g der in Beispiel la) beschriebenen Verbindung, 37 ml frisch destillierter Acrylsāuremethylester und 200 mg Hvdrochinon werden im geschlossenen Rohr 7 Tage bei 120°C belassen. Nach Abkūhlung und Abdestillieren aller flūchtigen Be-standteile unter vermindertem Druck wird der Riickstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 21,0 g 28a) erhalten.

Fp.: 145-146°C [a ]D20 = +216,4° (CHCI3; c = 0,505) iH-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,29 (s, 3H, H-21); 3,60 (s, 3H, C02CH3); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84 (dd, J = 9,5 und 4,5Hz, H-16); 6,15 und 6,27 (2d, J = 6Hz, je 1H, H-171 und H-172); 6,64 (d, J = 3Hz, 1¾ H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) b) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien-16a-carbonsauremethylester 20.8 g der unter 28a) beschriebenen Verbindung v/erden nach der in Beispiel lc) angegebenen Methode umgesetzt. Es werden 17,0 g 28b) erhalten.

Fp.: 128-130°C ... [a ]D20 = +141,2° (CHCI3; c = 0,505) iH-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J = 9,5 und 4,5Hz, 1H, H-16); 3,60 (s, 3H, C02CH3); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,18 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,00 und 6,23 (2d, J = 6Hz, je 1H, H-171 und H-172); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3Hz, 1¾ H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) c) 20,20-[l,2-EthandiyIbis(oxy)]-3-methoxy-14,l7-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-16a-methanol

Eine Losung von 8,2 g der unter 2Sb) beschriebenen Verbindung in 150 ml Tetra-hydrofuran wird in eine auf 0°C gekuhlte Suspension von 2,84 g Lithiumalumini-umhvdrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 2 Stunden Riihren bei Raum-temperatur wird langsam mit 5ml Wasser versetzt. Nach weiteren 20 Minuten wird 56 ilber Celite abfiltriert, mit Dichlormethan nachgewaschen, iiber Natriumsulfat ge-trocknet und eingeengt. Es werden 7,1 g 28c) erhalten. Fiir analytische Zwecke wird eine Probe aus Pentan kristallisiert.

Fp.: 162-164°C [a ]D20 = +104,2° (CHCI3; c = 0,520) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18-3,44 (m, 2H, 16-CH20H); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 4,01-4,12 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5.95 und 6,04 (2d, J = 6Hz, je 1H, Η-Π* und H-172); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3H2, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9H2,1H, H-l) d) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-l6a-methanoi 7.8 g der unter 28c) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel 16a) angegebenen Methode umgesetzt. Es werden 7,4 g 28d) erhalten.

Fp.: 190-193°C [a ]D20 = +5,5° (CHCI3; c = 0,505) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, 1H, 16-CH2OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,69-4,10 (m, 5H, 20-OCH2CH2O- und 16-CH2OH); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 und 3Ρϊζ, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) e) 16a-(BrommethyI)-20,20-[l,2-ethandiyIbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien 6.8 g der unter 28d) beschriebenen Verbindung, 7,2 g Tetrabrommethan und 5,7 g Triphenylphosphin werden in 250 ml Dichlormethan 16 Stunden bei Raumtempera-tur geriihrt. Nach Einengen wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 2,2g 28e) erhalten.

Fp.: 176-177°C [a ]D20 = -21,7° (CHCI3; c = 0,505) iH-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (dd, J = 10 und 12Hz, 16-CH2Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH2CH2O- 57 57 LV 11954 und 16-CH2Br); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J * 9Hz, 1H, H-l) f) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-16a-methyl-14,l7-ethano-19-nor-prcgna-2,5(10)-dien 1,78 g der unter 28e) beschriebenen Verbindung werden nacb der in Beispiei ld)angegcbenen Methode umgesetzt. Es werden 1,1 g 28f) erhalten.

Fp.: 174-178°C [a ]D20 = +41,4° (CHCI3; c = 0,50) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-1S); 1,06 (d, J = 7Hz, I6-CH3); 1,25 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,78-4,01 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (m, 1H, H-2) g) 16a-Methy !-14,17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion 1,05 g der unter 28f) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiei le) angegebenen Methode umgesetzt. Es werden 0,7 g 28g) erhalten.

Fp.: 172-173°C [a ]D20 = +52,7° (CHCI3; c = 0,485) *H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7Hz, I6-CH3); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1Hz, H-4))

Beispiei 29 I6a-Ethv1-I4.17-ethano-l 9-norpregn-4-en-3.20-dion a) 20,20-[l,2-EthandiyIbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-16a-carbaldehyd 2,7 g der unter 28d) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiei 7c) angegebenen Methode umgesetzt. Es werden 2,4 g 29a) erhalten. 58 iH-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppra (s, 3H, H-18); 1,34 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,16 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l); 9,88 (d, J = 2Hz, CHO) b) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-16a-ethenyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien 10,7 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden in 70 ml Tetrahydrofuran sus-pendiert und bei 0°C tropfenweise mit insgesamt 18 ml einer 1,6 molaren Losung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 20 Minuten Riihren bei 0°C und 1 Stunde Riihren bei Raumtemperatur werden 2,6 g der unter 29a) beschriebenen Ver-bindung in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 2 Stunden wird von festen Be-standteilen abfiltriert und eingeengt. Der Riickstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase mit konzentrierter wāBriger Natriumchlo-ridlosung gewaschen, Ciber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan wer-den 1,6 g 29b) erhalten.

[a ]D20 =+13,7° (CHCI3; c = 0,510) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84-4,03 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,96-5,08 (m, 2H, VinyI-CH2); 6,02-6,17 (m, 1H, Vinyl-CH); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) c) 20,20-[l,2-Ethandiylbts(oxy)]-16a-ethyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-nor-pregna-l,3,5(l0)-trien 1,0 g der unter 29b) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel 16a) angegebenen Methode umgesetzt. Es werden 1,0 g 29c) erhalten. 1H-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (t, J = 7Hz, 3H, 16-Ethyl-CH3); 1,00 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 3,70-4,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 6,61 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) 59 59LV 11954 d) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxv)]-16cc-ethyl-3-methoxy-14,l7-ethano-l9-nor-pregna-2,5(10)-dien 1,0 g der unter 29c) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel ld) angegebenen Methode umgesetzt. Es werden 1,07 g 29d) erhalten, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird. iH-NMR (CDC13): d = 3,54 ppm (s, 3H, 3-OCH3); 3,75-4,01 (m, 4H, 20-OCH2CH20-); 4,63 (m, 1H, H-2) e) 16a-Ethyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 0,97 g der unter 29d) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel le) angegebenen Methode umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethvlacetat und Hexan werden 0,56 g 29e) erhalten, welches aus Diisopropylether kristallisiert wird.

Fp.: 145-147°C [a ]D20 = +42ļ9« (CHCI3; c = 0,515) !H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (t, J = 7Hz, 3H, 16-Ethyl-CH3); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1Hz, 1H, H-4)

Beispiel 30 16a-Ethenvl-14.17-ethano-l9-norpregn-4-en-3.20-dion a) 20,20-[l,2-EthandiyIbis(oxy)]-16a-ethenyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-nor-pregna-2,5(10)-dien 0,5 g der unter 29b) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel ld) beschriebenen Methode umgesetzt. Es werden 0,5 g 30a) erhalten, welches ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. 1H-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,02 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (m, 1H, H-2); 4,93-5,07 (m, 2H, V^l-CH^; 6,0S (m, 1H, Vinyl-CH) 60 b) 16a-EthenyI-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 0,49 g 30a) werden nach der in Beispiel le) beschriebenen Methode umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan 0,27 g 30b) erhalten.

Fp.: 171 °C [a ]D20 = +26,7° (CHCI3; c = 0,515) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppra (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03-5,13 (m, 2H, VinyI-CH2); 5,72-5,87 (m, 2E, Vinyl-CH und H-4)

Beispiel 31 16-Methvlen-14-l7-ethano-Ī9-norpregn-4-en-3.20-dion a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-l6-methyIen-14,17-ethano-l9-norpregna-l,3,5(l0)-trien 27,86 g der unter 29a) beschriebenen Verbindung werden in 268 ml Tetrahydrofuran gelāst und bei 0 °Cmit 26,6 g Kaliumhexamethyldisilazid versetzt. Nach 1 Stunde werden 17,8 ml NonafIylfluorid (1,1,2,2,3,3,4,4,4-

Nonafluorbutansulfonylfluorid) zugetropft. Nach 3 Stunden ruhren bei Raumtemperatur wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die organische Phase mit konzentrierter NatriumhydrogencarbonatIāsung und Kochsalzlosung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase ūber Natriumsulfat wird filtriert, eingeengt und der Ruckstand in 546 ml DimethyIformamid aufgenommen. Nach Zugabe von 111,5 ml Triethylamin, 2,0 g Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und 19,5 ml Ameisensāure wird 7 Stunden auf 80 °C erwārmt und anschlieBend iiber Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nach veneilen zwischen Ethylacetat und Wasser wird die organische Phase mit konzentrierter Kochsalzlosung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Ruckstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 5,33 g 31a) erhalten.

[a ]D20 = +21,1° (CHC13; c = 0,530) 61 61 LV 11954 iH-NMR (CDCI3): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18)); 1,44 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,87-4,07 (m, 4H, 2O-OCH2CH2O-); 4,90 ppm (s breit, 1H, 16-Methylen); 5,15 (s breit, 1H, 16-Metbyien), 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) b) 16-MethyIen-14,l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 510 mg der unter 31a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispieien ld) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 440 mg 31b) erhalten, die mit Diisopropylether digeriert werden. 1H-NMR (CDCI3): d = 1,09 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,83 (s breit, 1H, 16-Methylen); 4,90 (s breit, 1H, 16-Methylen); 5,82 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 32 16-Meth v len-14.17-ethano-l9-norpregna-4.9-dien-3.20-dion a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-16-methylen-14,l7-ethano-l9-norpregn-5(l0)-en-3-on 6,8 g der unter 31a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispieien ld) und 8c) beschriebenen Methoden umgesetzt Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan werden 4,9 g 32a) erhalten. AuBerdem werden 600 mg 20,20-[l,2-EthandiyIbis(oxy)]-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-on erhalten. iH-NMR (CDCI3) fūr Verbindung 32a): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,41 (s, 3H, H-21); 2,68 und 2,78 (2d breit, J = 20 Hz, je 1H, H-4); 3,84-4,05 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,89 (s breit, 1H, 16-Methyien); 5,12 (s breit, 1H, 16-Methylen) ^H-NMR (CDCI3) fūr 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l6-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-on: d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,84-4,04 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,88 (s breit, 1H, 16-Methylen); 5,13 (s breit, 1H, 16-Methylen); 5,82 (s breit, 1H, H-4) 62 b) 16-MethyIen-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 4,9 g der in Beispiel 32a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 4b) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan und digerieren des Produktes mir Diisopropvlether werden 1,52 g 32b) erhalten.

Fp.: 141°C (Zersetzung) [a ]·ρ20 = -358,8° (CHCI3; c = 0,515) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,84 (s breit, 1H, 16-Methylen); 4,90 (s breit, 1H, 16-Methylen); 5,68 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 33 16-Methvlen-14.17-ethano-l9-norpregna-4.6-dien-3.20-dion 600 mg 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-16-methylen-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3-on aus Beispiel 32a) werden nach den in den Beispielen 2a), 2b) und le) beschriebenen Methoden umgesetzL Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan und Kristallisation des Produktes aus Diisopropylether werden 70 mg 33) erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 1,10 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 4,86 (s breit, IH, 16-Methylen); 4,92 (s breit, 1H, 16-Methyien); 5,78 (s breit, 1H, H-4); 6,10-6,26 (m, 2H, H-6 und H-7)

Beispiel 34 16ct-Methvl-14.l7-ethano-19-norpregna-4.6-dien-3.20-dion a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-16a-[[(methylsulfonyI)oxy]methyl]-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien II, 7 g der unter 28b) beschriebenen Verbindung, gelost in einem Gemisch aus 15 ml Pyridin und 110 ml Dichlormethan, werden bei 0 °C langsam mit 4,7 m! 63 63 LV 11954

Methansulfonsāurechlorid versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird mit konzentrierter, eiskalter Natriumhvdrogencarbonatlosung versetzt. Die organische Phase wird dreimal mit konzentrierter, eiskalter Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen, tiber Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Unter vermindertem Druck werden aile fiiichtigen Bestandteile entfemt. Es werden 14,3 g 34a) erhalten, die ohne Reinigung weiter umgesetzt werden. iH-NMR (CDCI3): d = 1,11 ppm (s, 3H, H-18); 1,31 (s, 3H, H-21); 3,02 (s, 3H, S02CH3); 3,68 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH2CH2O-); 4,12 (dd, J = 9 und 10 Hz, 1H, 16-CH?); 4,80 (dd, J = 4 und 10 Hz, 1H, I6-CH2); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) b) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien 14,3 g. der unter 34a) beschriebenen Verbindung werden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 150 ml einer 1 molaren Losung von Lithiumtriethylborhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5,5 Stunden Erhitzen unter Argon wird 15 Stunden bei Raumtemperatur belassen und zwischen Ethylacetat und konzentrierter Ammoniumchloridlosung verteilt. Die organische Phase wird mit konzentrierter Natriumhvdrogencarbonatlosung gewaschen, tiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan werden 6,0 g 34b) erhalten.

Fp.: 132-134°C 1H-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,19 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,83-4,04 (m, 5H, 20-OCH2CH2O-); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) c) 3-Methoxy-16ct-methyI-14,17-ethano-l9-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on 5,96 g der unter 34b) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel le) beschriebenen Methode umgesetzt. Es werden 5,58 g 34c) als Rohprodukt erhalten. 64

Fp.: 115-116°C [a ]D20 = +5lT3° (CHCI3; c = 0,530) iH-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppra (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) d) 3-Methoxy-16α-methyl-14,l7-ethano-19-noΓpregna-l,3,5(10)-trien-20ξ-ol 5,53 g der unter 34c) beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 90 ml Methanol und 130 ml Dichlormethan gelost und portionsweise mit 2,37 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser versetzt, mit 2-normaler Salzsāure angesāuert und die Wasserphase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser, konzentrierter Natriumhydrogencarbonatiosung und konzentrierter Kochsalzlosung wird iiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethvlacetat und Hexan werden 4,28 g 34d) erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (1,13) (d, J = 7,5 Hz, 16-CH3); 1,24 (1,22) (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,88-3,98 (m. 1H, H-20); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d. J = 9Hz, 1H, H-l) (Signale des 2. Diastereomeren in Klammem) e) 3-Methoxy-l6α-methyl-14,17-ethano-19-noΓpregna-2,5(l0)-dien-20ξ-ol 4,26 g der unter 34d) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel ld) beschriebenen Methode umgesetzt. Es werden 4,45 g 34e) als Rohprodukt erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,53 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84-3-96 (m, 1H, H-20); 4,64 (s breit, 1H, H-2) (NMR-Daten nur fur das Hauptdiastereomer) f) 16a-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 65 65 LV 11954 2 g der unter 34e) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen le), 2a), 2b) und 7c) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 446 mg 34f) erhalten.

Fp.: 165”C [a ]d20 - (CHCl3; c = 0,525) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 2.11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s breit, 1H, H-4); 6,08-6,22 (m, 2H, H-6 und H-7)

Beispiel 35 16ra-Methv1--i4.l7-ethano-19-norpregna-4.9-dien-3.2Q-dion 2,5 g der unter 34e) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 4a), 4b) und 7c) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 410 mg 35) erhalten.

Fp.: 125-126°C [a ]D20 =-300,7° (CHCI3; c = 0,530) ^H-NMR (CDCI3): d = 0,98 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 2.11 (s, 3H, H-21); 5,68 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 36 l6a.2l-Dimethvl-14.T7-ethano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion 3,2 g der unter 34e) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 4a), 4b), 9a), 7c), 7a) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 308 mg 36) erhalten.

[a ]D20 = .274,3° (CHCI3; c = 0,535) 1H-NMR (CDC!3): d = 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 5,69 (s breit, 1H. H-4) 66

Beispiel 37 21 -ffvdroxv-16a-methvM4.l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3.20-dion 1,25 g der unter 34e) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen le), 9a), 7c), 5c,) 5d), le) und 5g) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 73 mg 37) erhalten.

[a ]D20 = +56,4° (CHC13; c = 0,250) iH-NMR CCDCI3): d = 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 4,22 (s breit, 2H, H-21); 5,82 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 38 l72-Methvl-14.17-etheno-19-norpregn~4-en-3.20-dion a) 17a-EthinyI-3-methoxy-15-methylestra-l,3,5(10),15-tetraen-17p-ol

Bei 0 °C wird fūr 30 Minuten Acetylen in 500 ml Tetrahydrofuran eingeleitet. AnschlieBend werden 230 ml einer 1,6 molaren Losung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft/Nach weiteren 30 Minuten wird eine Losung von 12,1 g 3-Methoxy-l5-methyl-estra-l,3,5(10),l5-tetraen-l7-on (siehe DE 4326240 AI) in 250 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minuten wird zwischen halbgesāttigter Kochsalzlosung und Ethylacetat verteilt, die organische Phase mit halbgesāttigter und gesāttigter Kochsalzlosung gewaschen, viber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dabei setzt Kristallisation ein. Insgesamt werden 12,12 g 38a) erhalten (a ]D20 = -191,4° (CHCI3; c = 0,500) iH-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,90 (s breit, 3H, 15-CH3); 2,66 (s, 1H, 17-Ethinyl); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 5,40 (s breit, 1H, H-16); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) 67 67LV 11954 b) 3-Methoxy-l72-methyl-14,l7-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on 12,1 Og der unter 38a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen la) und lb) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 8,95g 38b) erhalten.

Fp.: 123,5-125°C [a ]D20 = .207,5° (CHCI3; c = 0,520) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,88 (s breit, 3H, 172-CH3); 2,21 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 5,66 (s breit, 1H, H-171); 6,63 (d, J = 3H2, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 und 3H2,1H, H-2); 7,22 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) c) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-172-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-2,5(10)-dien 1,50 g der unter 38b) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen lc) und ld) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden l,65g rohes 38c) erhalten. 1H-NMR (CDC!3): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3E H-21); 1,80 (s breit. 3¾ 172-CH3); 3,56 (s, 3a 3-OCH3); 3,83-4,02 (m, 4a 20-OCH2CH2O-); 4,65 (s breit, ia H-2); 5,53 (s breit, ia H-171) d) 172-Methyl-14,l7-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion 270 mg der unter 38c) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden nach HPLC 126 mg 38d) erhalten. iH-NMR (CDC13): d = 0,90 ppm (s, 3a H-18); 1,82 (s breit, 3a 172-CH3); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,63 (s breit, ia H-171); 5,35 (S breit, ia H-4)

Beispiel 39 172-Methvl-14.17-etheno-l9-norpregna-4.9-dien-3.20-dion 68 1,41 g der unter 38c) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 4a) und 4b) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden nach HPLC 178 mg 39) erhalten.

[a ]D20 = -306,2° (CHCI3; c = 0,510) iH-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,73 (s breit, 3H, 172-CH3); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,67 und 5,73 (s breit, je 1H, H-4 und H-171)

Beispiel 40 n72/?V172-MethvM4.17-ethano-l9-norūregn-4-en-3.20-dion a) (l72i?)-3-Methoxy-172-methyI-14,l7-ethano-l9-norpregna-l,3,5(l0)-trien-20-on 7,95 g der unter 38b) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel 12a) beschriebenen Methode umgesetzt. Es werden 6,97 g 40a) erhalten.

Fp.: 107,5-109,5°C iH-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2.11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,61 (d, J = 3Hz, 1¾ H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) b) (172i?)-20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-172-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(l0)-dien 3,5g der unter 40a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen lc) und ld) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 4,0 g rohes 40b) erhalten, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. 1H-NMR (CDCI3): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2.11 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 3,83-4,00 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,64 (s breit, 1H, H-2) c) (172i?)-l72-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 69 69LV 11954 0,27g der unter 40b) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel le) beschriebenen Methode umgesetzt. Es werden 0,14g 40c) erhalten. 1H-NMR (CDCl3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,05 (s, 3H, H-21); 5,79 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 41 <Ί72/?νΐ72-Μ€^ιν1-14·ΐ7-€ΐ1ΐ3ηο-ΐ9-ηθΓρΓ6Ρη3-4-6-άίεπ-3·20^ιοη 1,1 g der unter 40b) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen le), 2a) und 2b) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 0,21 g 41) erhalten.

[a ]D20 = +117,3° (CHCI3; c = 0,450) 1H-N*MR (CDCI3): d = 0,98 ppm (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 0,99 (s, 3H, H-18); 2.08 (s, 3H, H-21); 5,68 (s breit, 1H, H-4); 6,11-6,27 (m, 2H, H-6 und H-7)

Beispiel 42 n72/?Vl7g-Methvl-14.Ī7-ethano-19-norpregna-4.9-dien-3.20-dion 1,4 g der unter 40b) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 4a) und 4b) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 0,56 g 42) erhalten.

Fp.: 118-120°C [a ]D20 = -270,5° (CHCI3; c = 0,495) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,06 ppm (s, 3H, H-18); 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2.09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 43 Π72/?νΐ 72.21-Dimethvl-14.17-ethano-l9-norprepna-4.9-dien-3.20-dion 70 a) (17-f?)-l72,21-Dimethyl-20,20-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-14,l7-etbano-19-norpregn-5(10)-en-3-on 3,65 g der unter 40a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 7a), lc), ld) und Sc) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 2,33 g 43a) erhalten und daneben 0,63 g (172i?)-172, 21-Dimethyl-20,20-[l, 2- ethandiyIbis(oxy)]-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-on. 1H-NMR (CDC13): d = 0,86 ppm (t, J = 7,7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,67 und 2,78 (d, J = 20 Hz, je 1H, H-4); 3,90-4,08 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-) b) (172i?)-172,21-DimethyI-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 2,33 g der unter 43a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 4b) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 0,8 g 43b) erhalten und daneben 0,48 g (l72/?)-172,21-Dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),9(ll)-dien-3,20-dion.

[a ]d2^ fiir Verbindung 43b) = -285,4® (CHCI3; c = 0,515) ^H-NMR (CDCI3) fiir Verbindung 43b): d = 1,00 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172.CH3); 5,67 (s breit, 1H, H-4) ^H-NMR (CDCI3) fur (172i?)-172,21-Dimethyl-14,l7-ethano-19-norpregna-5(10),9(1 l)-dien-3,20-dion: d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,04 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 2,88 (s breit, 2H, H-4); 5,59-5,68 (m, 1H, H-ll)

Beispiel 44 (172^^-172.21 -Dimethvl-14.17-ethano-l9-norpregna-4.9.11 -trien-3,20-dion 0,45 g der in Beispiel 43b) beschriebenen Verbindung (172i?)-172,21-Dimethyl-14,17-ethano-l9-norpregna-5(10),9(ll)-dien-3,20-dion werden nach der in Beispiel 9c) beschriebenen Methode umgesetzt. Es werden 0,16 g 44) erhalten. 71 71 LV 11954 [a ]D-0 = -48,1° (CHC13; c = 0,455) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-l8); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH3); 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,76 (s breit, 3H, H-4); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1H, H-11); 6,48 (d, J = 12 Hz; 1H, H-12)

Beispiel 45 Q72gVl72.21-Dimethvl-14.17-ethano-l9-norprcgna-4.6-dien-3.20-dion 0,62 g der in Beispiel 43a) beschriebenen Verbindung (172.R)-I72,21-Dimethyl-20,20-[l,2-etbandiylbis(oxy)]-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3-OQ werden nach den in den Beispielen 2a), 2b) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 0,13 g 45) erhalten. iH-NMR (CDCI3) fur Verbindung 43b): d = 0,93-1,02 ppm (m, 9H, H- 18 und H-22); 5,76 (s breit, 1H, H-4); 6,12-6,24 (m, 2H, H-6 und H-7)

Beispiel 46 14.17-Ethano-19-norpregna-4.15-dien-3.20-dion a) 15p,16p-Dihydro-3-methoxy[l,3]dioxolo[4',5':15,l6]-14,l7-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-2',20-dion 56 g der in Beispiel la) beschriebenen Verbindung werden mit 90,5 ml Vinylencarbonat und 50 mg Hydrochinon versetzt und unter Argon fiir 18 Stunden bei einer Badtemperatur von 170 °C gehalten. Nach Entfernung aller fliichtigen Bestandteile im Hochvakuum wird der Ruckstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographierL Es werden nach Kristallisation aus einem Gemisch von Diisopropylether und Aceton 56,04 g 46a) erhalten.

Fp.: 217-217,5°C [a ]D20 = -219,8° (CHCI3; c = 0,495) 72 !Η-ΝΜΚ (CDC13): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 4,99 und 5,76 (2d, J = 8 Hz, H-15 und H-16); 6,31 und 6,40 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-171 und H-172); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) ^,^-Dihydro-3-methoxy[l,3]dioxoIo[4',5':15,16]-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-2',20-dion 56 g der in Beispiel 46a) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel 12a) beschriebenen Methode umgesetzt. Es werden 56 g 46b) erhalten.

Fp.: 223-224°C [a ]D20 = -111,2° (CHCI3; c = 0,515) iH-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3R H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 4,68 und 5,48 (2dd, J = 1,5 und 9 Hz, je 1H, H-171 und H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) c) 15a,16a-Dihydroxy-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on 50 g der in Beispiel 46b) beschriebenen Verbindung werden mit 26 g Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus 250 ml Methanol, 500 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Wasser 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach weitgehender Entfemung der Losemittel wird auf 2 Liter Eiswasser gegossen, abgesaugt und der Filterkuchen mit Γ Liter Wasser gewaschen. Es werden 45,80 g 46c) erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,84-3,93 und 4,62-4,71 (2m, je IR H-171 und H-172); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) d) 3-Methoxy-14,17-ethano-l9-norpregna-l,3,5(10),15-tetraen-20-on 45,7 g der in Beispiel 46c) beschriebenen Verbindung werden in 1,5 Liter Dichlormethan gelost und bei 0°C mit 150 ml Trimethylorthoformiat sowie 6 g Pyridiniumparatoluolsulfonat versetzt. Nach 6 Stunden bei Raum tempera tur wird der Ansat2 iiber eine Kieselgelsāule filtriert und eingeengt. Der Eindampfriickstand 73 LV 11954 wird in 1 Liter Acetanhydrid aufgenommen und 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach einengen wird der Riickstand zwischen konzentriener Natriumhydrogencarbonat-losung und Dichlormethan verteilt. Nach dem Waschen der organischen Phase mit konzentriener Kochsalzlosung, trocknen ūber Natriumsulfat, filtrieren und einengen wird an ICieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 6,75 g 46d) erhalten. Aile polareren Fraktionen der Chromatographie werden vereinigt und eingeengt. Der Rūckstand wird mit 20 g Kaliumcarbonat in 800 ml Methanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt und auf 2 Liter Eiswasser gegossen, abgesaugt und der Filterkuchen mit 0,5 Liter Wasser gewaschen. Es werden 27,5 g der in Beispiel 46c) beschriebenen Verbindung erhalten, woraus nach der in Beispiel 46d) beschriebenen Methode weitere 4,50 g 46 d) erhalten werden.

[a ]d20 = +0,5° (CHC13; c = 0,505) iH-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 6-2 und 13 (2d<1 = 6 Hz, je 1H, H-15 und H-16); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) e) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,l7-ethano-19-norpregna-2,5(10),15-trien 4,5 g der in Beispiel 46d) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen lc) und ld) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 5,33 g rohes 46e) erhalten. *H-NMR (CDC13): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,93-4,07 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 4,65 (s breit, 1H, H-2); 5,94 und 6,03 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-15 und H-16) f) 14,17-Ethano-19-norpregna-4,l5-dien-3,20-dion 2,0 g der in Beispiel 46e) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel le) beschriebenen Methode umgesetzt. Es werden 1,32 g rohes 46f) erhalten.

Fp.: 131-133°C

[a ]d20 = +32.ūe (CHCI3; c = 0,505) 74 iH-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3¾ H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,85 (s breit, 1H, H-4); 6,05 und 6,19 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-15 und H-16)

Beispiel 47 14.l7-Ethano-19-nQrpre^na-4.6.l5-trien-3.20-dion 1,2 g der in Beispiel 46f) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 2a) und 2b) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 0,54 g 47) erhalten.

Fp.: 138-140eC

[a ]d20 = .28,7° (CHCI3; c = 0,480) *H-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79 (s breit, 1H, H-4); 6,14 bis 6,34 (m, 4H, H-6 und H-7 und H-15 und H-16)

Beispiel 48 14.17-Ethano-l9-norpregna-4.9.l5-trien-3.20-dion 3,33 g der in Beispiel 46e) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 8c) und 4b) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 1,08 g 48) erhalten.

[a ]d20 = -272,4° (CHCI3; c = 0,475) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,70 (s breit, 1H, H-4); 6,06 und 6,23 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 und H-16)

Beispiel 49 21-Hvdrnxv-14.17-ethann-l 9-norpregna-4.9.l5-trien-3.20-dion 75 75 LV 11954 a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-14,17-ethano-l9-norpregna-5(10),9(ll),15-trien-20-on 1,0 g der in Beispiel 48) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel lc) beschriebenen Methode umgesetzt. Es werden 0,29 g 49a) erhalten, sowie 0,7 g des entsprechenden 3,20-Bisketals. 1H-NMR (CDC13): d = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,00 (s, 4H, 3-OCH2CH2O-); 5,51 (s breit, 1H, H-ll); 6,04 und 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 und H-16) b) 21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion 0,28 g der in Beispiel 49a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispieien 5c), 5d), le) und 5g) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 11 mg 49b) erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 4,33 und 4,42 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-21); 5,70 (s breit, 1H, H-4); 6,12 und 6,15 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 und H-16)

Beispiel 50 21-Methvl-14.l7-ethano-l9-norprepna-4.l5-dien-3.20-dion a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-21-methyl-l4,17-ethano-l9-norpregna-4,15-dien-3-on 6,6 g der in Beispiel 46d) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispieien 7a), 8a), ld) und 8c) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 0,605 g 50a) erhalten, sowie 3,70 g 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(l0),15-dien-3-on. *H-NMR (CDCI3) fur Verbindung 50a): d = 0,93 ppm (t, J s 7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 3,98-4,15 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,83 (s breit, 1H, H-4); 5,96 (s, 2H, H-15 und H-16) 76 iH-NMR (CDCI3) fūr 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-5(10),l5-dien-3-on: d = 0,94 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,70 und 2,80 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-4); 3,96-4,14 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-); 5,94 und 6,01 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 und H-16) b) 21-MethyI-14,l7-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion 142 mg der in Beispiel 50a) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel le) beschriebenen Methode umgesetzt. Es werden 127 g 50b) erhaken.

Fp.: 140-141°C [a ]D20 = +25,4° (CHCI3; c = 0,495) ^-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,85 (s breit, 1H, H-4); 6,05 und 6,20 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 und H-16)

Beispiel 51 21-Methvl-Ī4.17-ethano-19-norpregna-4.6.l5-trien-3.20-dion 460 mg der in Beispiel 50a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 2a), 2b) und le) beschriebenen Mechoden umgesetzt. Es werden 210 mg 51) erhalten.

Fp.: 153,5-154-5°C [a ]D20 = .37,90 (CHCI3; c = 0,490) iH-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J * 7 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s breit, 1H, H-4); 6,16 bis 6,36 (m, 4H, H-6 und H-7 und H-15 und H-16)

Beispiel 52 21-Methvl-14.17-ethano-19-norpregna-4.9.l5-trien-3.20-dion 3,7 g 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-21-methyl-14,l7-ethano-l9-norpregna-5(l0),l5-dien-3-on aus Beispiel 50a) werden nach den in den Beispielen 4b) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 2,1 g 52) erhalten. 77 LV 11954 iH-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3R H-22); 5,70 (s breit, IR H-4); 6,06 und 6,24 (2d, J = 6 Hz, 2R H-15 und H-16)

Beispiele 53 und 54 53: (7LffV21-Hvdroxv-21-methvM4.17-ethano-l9-norpregTia-4.9.15-trien-3.20- dion 54: f2liV21-Hvdroxv-21-methvl-14.17-ethano-l9-norprecrna-4.9.l5-trien-3.20-dion 1,72 g der in Beispiel 52) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 9a), 5c), 5d), le) und 5g) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 198 mg 53) und 250 mg 54) erhalten. 53: [a ]D20 = -290,0° (CHCI3; c = 0,520) iH-NMR (CDCi3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3R H-22); 4,43 bis 4,56 (m, 1H, H-21); 5,68 (s breit, IR H-4); 6,15 und 6,22 (2d, J = 6Hz,2H,H-15 und H-16) 54: [a ]D20 = -218,4° (CHCI3; c = 0,515) 1H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3R H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3R H-22); 4,41 bis 4,52 (m, IR H-21); 5,71 (s breit, IR H-4); 6,10 und 6,18 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 und H-16)

Beispiel 55 16-MethvM4.17-ethano-l9-norpregna-4.l5-dien-3.20-dinn a) 3-Methoxy-20-oxo-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10),15-tetraen-16-carbonsāure-methylester 20 g der in Beispiel la) beschriebenen Verbindung, 20 ml Propiolsāuremethylester und 50 mg Hydrochinon werden in einem geschlossenen Rohr unter Argon 34 Stunden bei 110°C Badtemperatur gehalten. Nach Abkuhlung, Entfernung fluchtiger Bestandteile und 78

Chromatographie des Rūckstandes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan werden 12,66 g 55a) erhalten.

Fp.: 149-149,5°C [a ]D20 = -8,3° (CHCI3; c = 0,505) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,30 ppm (s, 3H, H-18); 2,28 (s, 3H, H-21); 3,73 und 3,78 (2s, je 3H, 3-OCH3 und C02CH3); 6,65 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 und 3H2, 1H, H-2); 6,76 und 7,02 (2d, J = 6Hz, je 1H, H-171 und H-172); 7>20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l); 7,58 (s, 1H, H-15) b) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-carbonsāuremethylester 10,83 g der in Beispiel 55a) beschriebenen Verbindung werden nach der in Beispiel lc) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 11,46 g 55b) erhalten.

Fp.: 147-147,5°C [a ]D20 = _14t7· (CHCI3; c = 0,530) 1H-NMR (CDCI3): d = 1,28 ppm (s, 3H, H-18); 1,55 (s, 3H, H-21); 3,73 und 3,78 (2s, je 3H, 3-OCH3 und C02CH3); 3,95 bis 4,11 (m, 4H, 20 -0CH2CH20-); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 6,67 und 6,80 (2d. J = 6Hz, je 1H, H-171 und H-172); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l); 7,50 (s, 1H, H-15) c) 20,20-[l,2-EthandiyIbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-carbonsāuremethyiester 2,50 g der in Beispiel 55b) beschriebenen Verbindung werden an 100 mg Palladium auf Kohle (10%) in einem Gemisch aus je 250 ml Methanol und Ethylacetat bei Normaldruck hydriert, bis 1 Equivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Nach Abfiltern vom Katalysator, einengen und Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan werden 1,99 g 55c) erhalten. 1H-NMR (CDCI3): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,54 (s, 3H, H-21); 3,73 und 3,7S (2s, je 3H, 3-OCH3 und C02CH3); 3,90 bis 4,06 (m, 4H, 20 -0CH2CH20-); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 6,92 (s, 1H, H-15); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) 79 LV 11954 d) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,l7-ethano-l9-norpregna-l,3,5(l0),l5-tetraen-16-methanol 2,52 g der in Beispiel 55c) beschriebenen Verbindung, gelost in 40 ml Tetrahydrofuran werden mit 157 mg Zinkchiorid versetzt. Bei -78 eC werden 24 ml einer 1,2 molaren Losung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. AnschlieBend wird 3,5 Stunden bei dieser Temperatur belassen, mit Wasser versetzt, aufgetaut und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit konzentrierter Kochsalzlosung gewaschen, ūber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemischaus Ethylacetat und Hexan werden 1,46 g 55d) erhalten. 1H-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-1S); 1,39 (s, 3H, H-21); 3,24 bis 3,32 (m, 1H, I6-CH2); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,94 bis 4,13 (m, 4H, 20 -0CH2CH20-); 4,18 bis 4,26 (m, 1H, 16-CH?); 6,00 (s breit, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) e) l6-[(Acetyloxy)methyI]-20,20-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,l7-ethano-19-norpregna-l,3,5(10),15-tetraen 1,475 g der in Beispiel 55d) beschriebenen Verbindung in 60 ml Pyridin werden bei 0 °C tropfenweise mit 1,3 ml Acetylchiorid versetzt. Nach 1,5 Stunden bei Raum-temperatur wird auf eiskalte konzentrierte NatriumhydrogencarbonatI6sung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlosung und Kochsalzlosung gewaschen, tiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1,85 g rohes 55e) erhalten. 1H-NMR (CDCI3): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 2,09 (s, 3H, Acetat); 3,77 (s, 3H, 3-OCH3); 3,92 bis 4,12 (m, 4H, 20 -0CH2CH20-); 4,74 und 4,82 (2d, J = 1,5 und 20 Hz, je 1H, I6-CH7); 5,95 (s breit, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) f) l6-Methyl-14,l7-ethano-19-norpregna-4,l5-dien-3,20-dion 80 1,73 g rohes 55e) vverden nach den in den Beispielen ld) und le)beschriebenen Methoden umgesetzt. Es vverden 34 mg 55f) und 92 mg der in Beispiel 31b) beschriebenen Verbindung erhalten. 1H-NMR (CDC13): d = 0,96 ppm (s, 3R H-18); 1,77 (s breit, 3¾ I6-CH3); 2,17 (s, 3a H-21); 5,62 (s breit, ia H-15); 5,84 (s breit, ia H-4)

Beispiel 56 l5B.l6a-Dimethvl-14.17-etheno-19-norpregn-4-en-3.20-dion a) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-15p-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-16a-carbonsauremethyiester

Zu 30,47 g Kupfer(I)-jodid in 420 ml Diethylether werden bei 0 °C 200 ml einer 1,6 molaren Losung von Methyllithium in Diethylether getropft. Nach 30 Minuten bei dieser Temperatur wird mit 500 ml Tetrahydrofuran verdiinnt. Nach Kiihlung auf -50 °C vverden 7,0 g der in Beispiel 55b) beschriebenen Verbindung in 200 mi Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Envārmung auf 0 °C wird 4 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach Zusatz von konzentrierter Ammoniumchloridlčsung bei -20 °C wird zvvischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase nacheinander mit Ammoniakiosung, Wasser und konzentrierter Kochsalzlosung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der Riickstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethviacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 5,47 g 56a) erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 1,18 ppm (d, J = 7 Hz, 3a 15-CH3); 1,20 (s, 3a H-1S); 1,30 (s, 3a H-21); 3,14 (d, J = 5 Hz, ia H-16); 3,62 (s, 3H, C02CH3); 3,78 (s, 3a 3-OCH3); 3,79 bis 4,13 (m, 4H, 20 -0CH2CH20-); 5,98 und 6,30 (2d, J = 6Hz, je 1H, H-17* und Η-Π^); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) b) ^,16a-Dimethyl-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 81 LV 11954 2.0 g der in Beispiel 56a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 28c), 34a), 34b), ld) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 303 mg 56b) erhalten.

[a ]D20 = +99,8° (CHCI3; c = 0,510) iH-NMR (CDCI3): d = 0,88 und 1,05 ppm (2d, J = 7 Hz, je 3H, 15-CH3 und 16-CH3); 1,04 (s, 3H, H-18); 2,14 (s, 3H, H-21); 5,85 (s breit, 1H, H-4); 6,01 und 6,20 (2d, J = 6Hz, je 1H, H-171 und H-172)

Beispiel 57 156.l6«-Dimethvl-14.l7-ethano-19-norpreqn-4-en-3.20-dion 1,48 g der in Beispiel 56a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispieien 28c), 34a), 34b), 55c), ld) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 223 mg 57) erhalten.

Fp.: 212-214°C [a ]D20 = +21,1° (CHCI3; c = 0,505) 1-H-NMR (CDCI3): d = 0,97 und 1,01 ppm (2d, J = 7 Hz, je 3H, 15-CH3 und 16-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,82 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 58 TJ'.lSB.ieB-TetrahvdrofurorO'.^rlS, .161-14.17-etheno-l9-norpreqn-4-en-3.20-dion a) 15p,16£-Dihydro-3-methoxy[2H,5H]furo[3',4':15,16]-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(l0)-trien-2',5’,20-trion 10.0 g der in Beispiel la) beschriebenen Verbindung und 10,0 g Maleinsāureanhydrid werden 18 Stunden unter Argon bei 95 °C gerūhrt. Nach Entfernung des iiberschussigen Maleinsāureanhydrids im Hochvakuum wird der Riickstand aus Diisopropylether kristallisiert. Es werden 9,8 g 58a) erhalten.

Fp.: 186-187°C (Zersetzung) [a ]D20 = +197,0° (CHCI3; c = 0,500) 82 iH-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,57 und 4,47 (2d, J = 8 Hz, je 1H, H-15 und H-16); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 6,41 und 6,49 (2d, J = 6Hz, jc 1H, H-171 und h-172); 6,66 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) b) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-15a,16a-dimethanol 5,45 g der in Beispiel 58a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 34d), 7c), lc) und 28c) angegebenen Methoden umgesetzt. Es werden 4,13 g rohes 58b) erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,48 bis 3,5S und 3,60 bis 3,69 (2m, je 1H, CH2OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,93 bis 4,10 (m, 6H, CH2OH und 20-OCH2CH2O-); 5,96 und 6,04 (2d, J = 6Hz, je 1H, H-171 und H-172); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) c) 20,20-[l,2-EthandiyIbis(oxy)]-3-methoxy-2,,5',15β,16β-teirahydrofuro[3’,4':l5,16]-14,l7-etheno-l9-norpregna-l,3,5(10)-trien 4,1 g der in Beispiel 58b) beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 70 ml Dichiormethan und 14 ml Pyridin auf 0 °C gekūhlt und tropfenweise mit insgesamt 3,34 ml Methansulfonsāurechlorid versetzt. Nach 3 Stunden rūhren bei Raumtemperatur wird mit konzentriener Natriumhydrogencarbonatl5sung versetzt. Nach 20 Minuten wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlosung und Kochsalzlosung gewaschen, tiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 0,81 g 58c) erhalten.

Fp.: 148-150°C [a ]D20 = +135,0° (CHC13; c = 0,480) iH-NMR (CDCI3): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 bis 3,83 (m, 4H, 15-CH? und I6-CH2); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 3,85 bis 4,08 (m, 4H, 20- 83 83 LV 11954 OCH2CH2O-); 6,12 unci 6,1S (24 J = 6Hz, je 1H, H-17* und H-172); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3Hz, lH, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, m, H-l) d^'.S'.lik^-Tetral^drofurop’.^rlS.iej-H.n-etheno-^-norpregn^eno^O- dion 0,41 g der in Beispiel 58c) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen ld) und le) angegebenen Methoden umgesetzt. Es werden 0,23 g 58d) erhalten.

Fp.: 163,5-165°C [a ]D20 = +149,8e (CHCI3; c = 0,485) iH-NMR (CDCI3): d = 1,08 ppra (s, 3a H-18); 2,17 (s, 3H, H-21); 3,33 bis 3,46 und 3,60 bis 3,76 (2m, je 2H, 15-CH2 und I6-CH2); 5,8S (s breit, ia H-4); 6,21 und 6,27 (2d, J = 6Hz, je 1H, K-\ll und H-17^)

Beispiel 59 2'.5,.156.l66-Tetrahvdrofuror3'.4':l5.l6]-Ī4.17-ethano-19-norpregn-4-en-3.20-dion 0,4 g der in Beispiel 58c) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen 55c), ld) und le) angegebenen Methoden umgesetzt. Es werden 0,234 g 59) erhalten.

Fp.: 187-189°C [a ]D20 = +72,8° (CHCI3; c = 0,520)

Beispiel 60 14.l7-Ethano-l8a-homo-l9-norpregna-4.l5-dien-3.20-dion a) 3-Methoxy-14,17-ethano-l8a-homo-19-norpregna-l,3,5(10),15-tetraen-20-on 34,0 g 3-Methoxy-15-methyl-l8a-homoestra-l,3,5(l0),l5-tetraen-17-on (siehe DE 3710728 AI) werden nach den in den Beispielen 38a), la), 58a), und 18a) beschriebenen Methoden und anschlieGend mit zweinormaier Natronlauge in Tetrahydrofuran umgesetzt. 2,0 g der entstehenden Dicarbonsāure werden als 84

Rohprodukt in 20 ml Pyridin gelost, mit 2,2 g Bleitetraacetat versetzt und fūr 10 Stunden auf 70 °C erhitzt. AnschlieGend wird das Reaktionsgemisch in viemormale Salzsāure eingetragen. Der Niederschiag wird abfiitriert und an Kieselgel mit einem Gemiscb aus n-Hexan und Ethylacetat chromatographiert. Es werden 90 mg 60a) erhalten. iH-NMR (CDCI3): d = 0,62 ppm (t, J = 7 Hz, 3R H-18a); 2,25 (s, 3R H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,10 und 6,26 (2d, J = 6 Hz, je IR H-15 und H-16); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, IR H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) b) 14,17-Ethano-18a-homo-19-norpregna-4,l5-dien-3,20-dion 115 mg der unter 60a) beschriebenen Verbindung werden nach den in den Beispielen lc), ld) und le) beschriebenen Methoden umgesetzt. Es werden 18 mg 60b) erhalten. 1H-NMR (CDCI3): d = 0,63 ppm (t, J = 8 Hz, 3H, H-l8a); 2,23 (s, 3H, H-21); 5,86 (s breit, 1H, H-4), 6,03 und 6,24 (2d, J = 5Hz, je IR H-15 und H-16) 85 85 LV 11954

Patentanspriiche 1) 14,17-C2-ūberbriickte Steroide der allgemeinen Formel (I),

worin R-3 fiir ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe oder zwci Wasserstoffatome, R^ fur ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder fiir einen a- oder β -stāndigen Cļ-C4-Alkylrest, wobei dann R^' und R7 Wasserstoffatome darstellen, oder aber R^ fur ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder fur einen C1-C4-Aikylrest, wobei dann R^' und R7 eine gemeinsame zusātzliche Bindung darstellen, R7 fur einen a- oder β-stāndigen Cļ-C4-AIkyIrest, wobei dann R^ und R^ Wasserstoffatome darstellen, oder aber 86 Β.6 und R? gemeinsam fūr eine a- oder β-stāndige Methylengruppe und R^' fiir ein Wasserstoffatom oder r6 und R^' gemeinsam fiir eine Ethylen- oder Methylengruppe und R^ fiir ein Wasserstoffatom, R^ und R^ū jeweils fūr ein Wasserstoffatom oder eine gemeinsame Bindung, RŪ und Rl— jeweils fūr ein Wasserstoffatom oder eine gemeinsame Bindung, R*3 fūr eine Methyi- oder Ethyigruppe,

Rl^ fūr ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-Alkylrest,

Rl6 und R^' unabhāngig voneinander fūr ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-AIkylrest oder einen C2-C4-Aikenyirest oder gemeinsam fūr eine C1-C3-Alkylidengruppe

RlS und R1·^ fūr eine gemeinsame Bindung sowie R^' fiir ein Wassersto£fatom oder einen Cļ-C3-Alkylrest oder Rl5 und Rl^ gemeinsam fūr einen Ring der Teilformel

worin η = 1 und 2 und X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeuten sowie R1^' fūr ein Wasserstoffatom,

Rl^l fūr ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-Alkylrest, 87 87 LV 11954 R172 fūr ein Wasserstoffatom, einen Cļ-C3*Alkylrest oder einen C2-C4-AJkenylrest

Rl7l und R1^ jeweils fur ein Wasserstoffatom oder fūr eine gemeinsame Bindung, R^l fur ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-Alkylrest, R^l' fur ein Wasserstoffatom, einen Cļ-C3-Alkylrest oder eine Hydroxygruppe stehen, ausgenommen der Verbindung 14,l7-Ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion. 2) Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch *> gekennzeichnet, daB RJ fur ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome steht. 3) Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB R^ fur ein Wasserstoffatom oder fūr einen a- oder β-stāndigen Ci-C4-Alkylrest steht, wenn R^' und R^ Wasserstoffatome darstellen. 4) Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB R^ fur ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder fur einen Ci-C4-Alkylrest steht, wenn R^' und R^ eine gemeinsame zusātzliche Bindung darstellen. 5) Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB R^ und R^' jeweils fūr ein Wasserstoffatom, jeweils fūr eine Methylgruppe oder der eine dieser beiden Substituenten fūr eine Cļ-C4-Alkyl- oder eine Vinylgruppe und der andere dieser beiden Substituenten fūr ein Wasserstoffatom oder beide Substituenten gemeinsam fūr eine C1-C3-Alkylidengruppe stehen. 88 6) Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB R1·71 fiir ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-Alkylrest und R172 fiir ein Wasserstoffatom, einen Cļ-Cj-Alkjdrest oder einen C2-C4-Alkenylrest stehen und daB R^·7* und R^72 jeweiis fur ein Wasserstoffatom oder gemeinsam fur eine zusātzliche Bindung stehen. 7) Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB R^l fiir ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-Alkyirest sowie R^l fiir ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe stehen. 8) Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB der Alkylrest R^, R? r15j r16? rIS'^ rI.7^ r172^ p21 und/oder R^l' ein Methyl- oder Ethylrest ist. 9) Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB der C2-C4-Alkenylrestes fur R16, R16' und/oder Rl72 ein

Vinylrest ist. 10) Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, nāmlich: 14.17- Ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 14.17- Ethano-19-norpregna-4,6-d ien-3,20-d ion; 14.17- Ethano-l9-norpregna-4,l5-dien-3,20-dion 14.17- Ethano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion 14.17- Ethano-l9-norpregna-4,9,l5-trien-3,20-dion 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 2l-Methyl-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 21-MethyI-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion 14.17- Etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion; 14.17- Etheno-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 14.17- Etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 89 89 LV 11954 21-Methyl-14,l7-etheno-19-norpregn-4-en-3f20-dion 2l-Methyl-14,l7-echeno-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 21-Methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 2l-Methyl-14,l7-etheno-l9-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion 2l-Hydroxy-14,17-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 21 -Hydroxy-l 4,17-e theno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 17* -Methy 1-14,17-etheno-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion 171- Methyl-14,17-etheno-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 172- MethyI-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion 172-Methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion l5p,16ct-Dimethyl-14,l7-etheno-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 6-Methyl-14,l7-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 6-Chlor -14,l7-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 6a-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion; 6,21-Dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 15p,16a-Dimethy[-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 6-Chlor-21-methyl-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 16a-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; l6a-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 16a-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dioa; 16a,21-Dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-Hydroxy-l6a-metbyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 16a-Ethyl-14,l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion; 16a-Ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 16-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,15-dien-3,20-dion (17lR)-17l-Methyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion (17^5)-17l-Methyl-14,l7-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion (17^i?)-17l-Methyl-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (17l.S)-17l-MethyI-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (17-i?)-172-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion (17~R)-172-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (17^)-i72-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (17^)-17^,21 -Dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (17-^)-17^,21-DimethyI-14,17-ethano-19-noq3regna-4,9-dien-3,20-dion (17^i?)-i72j2i-DimethyI-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9Ill-trien-3,20-dion 16-Methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 90 l6-MethyIen-14,17-ethano-l9-norpregna-416-dien-3,20-dion l6-MethyIen-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-Hydroxy-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion; 21-Hydroxy-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion (2LR)-21-Hydroxy-21-methyl-14,l7-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; (215)-21 -Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion; (21i?)-21-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; (215)-21 -Hydroxy-21 -methyl-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,9-dien-3 ,20-dion; (2LR)-21-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l9-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion; (215)-21-Hydroxy-2l-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion; (2LK)-21-Hydroxy-2l-methyl-14,l7-ethano-l9-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion (215)-21-Hydroxy-2 l-methyl-l4, l7-ethano-19-norpregna-4,9, l5-trien-3,20-dion 14.17- Ethano-l8a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion 14.17- Ethano-l8a-homo-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 14.17- Ethano-18a-homo-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 14.17- Ethano-l8a-homo-19-norpregna-4,l5-dien-3,20-dion 21-Methyl-14,17-ethano-l8a-homo-l9-norpregn-4-en-3,20-dion 21-Methyl-14,17-ethano-l8a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 21-Methyl-14,17-ethano-18a-homo-l9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion (2U?)-21-Hydroxy-21-methyl-14,l7-eihano-l8a-homo-l9-norpregn-4-en-3,20-dion (215)-21 -Hydroxy-21 -methyl-l 4,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion (2LR)-21-Hydroxy-21-methyl-14,l7-ethano-l8a-homo-19-norpregna-4,9-dien- 3,20-dion (215)-21-Hydroxy-21-mcthyl-14,17-cthano-18a-horao-19-norpregna-4,9-dien- 3,20-dion (2LR)-21-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-l8a-homo-l9-norpregna-4,6-dien-3 ,20-dion (215)-21-Hydroxy-2l-meihy 1-14,17-€[hano-18a-homo-l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 11) Pharmazeutische Prāparate, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemāB Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch vertrāglichen Trāger. 91 LV 11954 12) Venvendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemāB Anspruch 1 zur Heisteilung von Arzneimitteln. 13) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Π

(Π) 'vorin = -C2H5; R^l = Wassersto£f, Cļ-C3*Alkyl oder - -CH3; r21 = Cj-C3-Alkyl und und Rl7~ = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3-Alkyl, und Rl72 = jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung bedeuten. ^4) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel ΠΙ

worin sm'C%'C2H5' ^ 1 und Rl72 = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl, 92 und Rl72 = jev/eils Wassersto£f oder gemeinsam eine Bindung, K = eine Ketalschutzgruppe, R21 = Wasserstof£, C1-C3-AIkyl bedeuten.

15) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV

worin R13 = ch3, -c2h5, R3^ = -COOAlkyl, wobei A!kyl ein Cļ-C4-Alkylresi ist, oder -CH2OH, oder CHO, oder Methylen, R171 und Rl7“ = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3-Alkyl, R171 und Rl7" = jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung, K = ein Sauerstoffatom oder eine Ketalschutzgruppe, R21 = Wasserstof£, Cļ-C3-Alkyl bedeuten.

16) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V FČ1

93 LV 11954 worin

Rl3 = -CH3, -C2H5, R15 und R16 = gemeinsam einen Ring der Teilformeln c16-^ o f o 0 C1S—0 °’5-< Y o N oder c1S 0 X * worin 0 1 IO b /

FT bedeuten, X und Y = unabhāngig voneinander jeweils ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome und

Rm = Cļ-C3-Alkyl bedeuten, oder

RlS und R1·^ - jedes fūr sicb eine -OH Gruppe oder R15 und Rl6 = gemeinsam eine Bindung und R171 und R1·7^ = unabhāngig voneinander Wasserstoff oder Cļ-C3-Alkyl, R171 und R^7^ =jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung, K s ein Sauerstoffatom oder eine Ketalschutzgruppe, R^l - Wasserstoff oder Cļ-C3*AIkyl bedeuten. 17) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI R21

(VD worin R13_ = -ch3, -c2h3, und = jeweiis Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung, 94

Rl5' = Wasserstoff oder Cļ-C3*AIkyI, R^' = -COOAIkyl, wobei AJkyl ein Cļ-C4*Alkylrest ist, oder CH2OH, oder CHO, oder einen C]_-C3-Alkyirest,

Rl"^ und = unabhāngig voneinander Wassersto£f oder C]>-C3-Alkyl,

Rl7* Und Rl^2 =jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung, K = ein Sauerstoffatom oder eine Ketaischutzgruppe, r21 _ Wasserstoff oder - C3 -Alkyl bedeuten. 18) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel ΠΙ nach Anspruch 14, worin K fiir eine l,2-Ethandiylbis(oxy)- oder 2,2-Dimethvl-l,3-propandiyIbis(oxy)gruppe steht. 19) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV nach Anspruch 15, worin K, wenn es sich um eine Ketaischutzgruppe handelt, fiir eine l,2-Ethandiylbis(oxy)-oder 2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)gruppesteht. 20) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V nach Anspruch 16, worin K, wenn es sich um eine Ketaischutzgruppe handelt, fiir eine l,2-Ethandiylbis(oxy)-oder 2,2-Dimethyl-l,3-propandiyIbis(oxy)gruppe steht. 21) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI nach Anspruch 17, worin K, wenn es sich um eine Ketaischutzgruppe handelt, fiir eine l,2-Ethandiylbis(oxy)-oder 2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)gruppesteht. 95 95 LV 11954

Zusammenfassung

Die Erfindung beschreibt 14,l7-C2*ūberbriidcte Steroide der allgemeinen Formel 00.

worin R-5 fur ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe oder zwei

Wasserstoffatorae,. R^ ' fur ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder fur einen a- oder β -stāndigen Cļ-C4*Alkyirest, wobei dann R^' und R^ Wasserstoffatome darstellen, oder aber R6 fur ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder fūr einen C1-C4-AIkylrest, wobei dann R^' und R^ eine gemeinsame zusātzliche Bindung darstellen, R^ fur einen a- oder β-stāndigen Cj-C4-Alkylrest, wobei dann R^ und R^' Wasserstoffatome darstellen, oder aber R^ und R? gemeinsam fiir eine a- oder β-standige Methylengruppe und R^' ftir ein Wasserstoffatom oder R^ und R^' gemeinsam fiir eine Ethyien- oder Methylengruppe und R^ fūr ein Wasserstoffatom, 96 und RlO jeweils fEir ein Wasserstoffatom oder eine gemeinsame Bindung, RŪ und R^2 jeweils fur ein Wasserstoffatom oder eine gemeinsame Bindung, fur eine Methyl- oder Ethylgruppe,

Rl^ fur .ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-Alkylrest,

Rl6 und r16' unabhāngig voneinander fur ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkylrest oder einen C2-C4-Alkenylrest oder gemeinsam fur eine C1-C3-Alkylidengruppe R^ und fur eine gemeinsame Bindung sowie R1^' fur ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3*AIkylrest oder R1^ und R1^ gemeinsam fur einen Ring der Teilformel

worin η = 1 und 2 und X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeuten sowie r16’ fQr ejn Wasserstoffatom, R171 fīir ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-Alkylrest, r172 fQr ein Wasserstoffatom, einen Cļ-C3-AIkylrest oder einen C2-C4-

Aikenylrest R171 und R*7^ jeweils fur ein Wasserstoffatom oder fur eine gemeinsame Bindung, R21 fur ein Wasserstoffatom oder einen Cļ-C3-Alkylrest, R-1’ fur ein Wasserstoffatom, einen Cļ-C3-Alkylrest oder eine Hydroxygruppe stehen, ausgenommen der Verbindung 14,17-Ethano-l9-norpregn-4-en-3,20-dion.

Die neuen Verbindungen verfūgen im Gegensatz zu der disclaimten Verbindung auch nach peroraler Applikation ūber hohe gestagene Wirksamkeit und sind zur Hersteliung von Arzneimitteln geeignet.

Claims (22)

1. LV 11954 IZGUDROJUMA FORMULA 14,17-Cz-tiltiņa saites steroīdi ar vispārējo formulu (I)

   kur R3 apzīmē skābekļa atomu, hidroksiiminogrupu vai divus ūdeņraža atomus, R6 apzīmē ūdeņraža, fluora, hlora vai broma atomu, vai Cļ-C^alkilatlikumu a- vai β-pozīcijā, pie tam tad R6' un R7 apzīmē ūdeņraža atomus, vai arī R6 apzīmē ūdeņraža, fluora, hlora vai broma atomu, vai C,-C4-alkil-atlikumu, pie tam tad R6 un R7 apzīmē kopīgu papildus saiti, R7 apzīmē C,-C4-alkilatlikumu a- vai β-pozīcijā, pie tam tad R6 un R6‘ apzīmē ūdeņraža atomus, vai arī R6 un R7 kopā apzīmē metilēngrupu a- vai β-pozīcijā un R6' apzīmē ūdeņraža atomu vai R6 un R6‘ kopā apzīmē etilēn- vai metilēngrupu un R7 apzīmē ūdeņraža atomu, 2 R9 un R1Q apzīmē katrreiz ūdeņraža atomu vai kopīgu saiti, R11 un R12 apzīmē katrreiz ūdeņraža atomu vai kopīgu saiti, R13 apzīmē metil- vai etilgrupu, R15 apzīmē ūdeņraža atomu vai C,-C3-alkilatlikumu, R16 un R15' neatkarīgi viens no otra apzīmē ūdeņraža atomu, C,-C3-al-kilatlikumu vai C2-C4-alkenilatlikumu, vai kopā apzīmē C,-C3-alkilidengrupu, R1S un R16 apzīmē kopīgu saiti, kā arī R16' apzīmē ūdeņraža atomu vai C^Ca-alkiiatlikumu, vai R15 un R16 kopā apzīmē formulas daļas ciklu

   kurā n = 1 un 2 un X apzīmē metilēngrupu vai skābekļa atomu, kā arī R16' apzīmē ūdeņraža atomu, R1?1 apzīmē ūdeņraža atomu vai C1-C3-alkilatlikumu, R17 apzīmē ūdeņraža atomu, C,-C3-alkilatlikumu vai C2-C4-alkenilatlikumu, R17 un R17 katrreiz apzīmē ūdeņraža atomu vai kopīgu saiti, R21 apzīmē ūdeņraža atomu vai C1-C3-alkilatlikumu, R21' apzīmē ūdeņraža atomu, C1-C3-alkilatlikumu vai hidroksigrupu, izņemot savienojumu 14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dionu.
2. 2. Savienojumi ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu, kas atšķiras ar to, ka R3 apzīmē skābekļa atomu vai divus ūdeņraža atomus.
3. 3. Savienojumi ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu, kas atšķiras ar to, ka R6 apzīmē ūdeņraža atomu vai C1-C4-alkilatlikumu a- vai β-pozīcijā, ja R6' un R7 apzīmē ūdeņraža atomus. Savienojumi ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu, kas atšķiras ar to, ka R6 apzīmē ūdeņraža, hlora vai broma atomu, vai C,-C4-alkilatlikumu, ja R6' un R7 apzīmē kopīgu papildus saiti. 3 LV 11954
4. 5. Savienojumi ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu, kas atšķiras ar to, ka R16 un R16’ apzīmē katrreiz ūdeņraža atomu, katrreiz metilgrupu vai viens no šiem abiem aizvietotājiem apzīmē C,-C4-alkil- vai vinilgrupu un otrs no šiem abiem aizvietotājiem apzīmē ūdeņraža atomu vai abi aizvietotāji kopā apzīmē C1-C3-alkilidengrupu.
5. 6. Savienojumi ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu, kas atšķiras ar to, ka R17 apzīmē ūdeņraža atomu vai CvC-j-alkilatlikumu un R17 apzīmē ūdeņraža atomu, C,-C3-alkilatlikumu vai C2-C4-alkenilatlikumu un ka R17’ un R17 katrreiz apzīmē ūdeņraža atomu vai kopā papildus saiti.
6. 7. Savienojumi ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu, kas atšķiras ar to, ka R21 apzīmē ūdeņraža atomu vai C,-C3-alkilatlikumu, kā arī Rzr apzīmē ūdeņraža atomu vai hidroksigrupu.
7. 8. Savienojumi ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu, kas atšķiras ar to, ka alkilatlikums R6, R7, R15, R1S, R16', R1?1, R1?2, R21 un/vai R21' ir metil-vai etilatlikums.
8. 9. Savienojumi ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu, kas atšķiras ar to, ka C2-C4-alkenilatlikumi, ko apzīmē R16, R16' un/vai R17*, ir vinilatlikums.
9. 10. Savienojumi ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu, proti: 14.17- Etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; 14.17- Etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; 14.17- Etano-19-norpregna-4,15-diēn-3,20-dions; 14.17- Etano-19-norpregna-4,6,15-triēn-3,20-dions; 14.17- Etano-19-norpregna-4,9,15-triēn-3,20-dions; 21-Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions;
10. 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; 21-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions;
11. 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-diēn-3,20-dions;
12. 21 -Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-triēn-3,20-dions; 4 14.17- Eteno-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 14.17- Eteno-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; 14.17- Eteno-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions;
13. 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions;
14. 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions;
15. 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions;
16. 21 -Metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -triēn-3,20-dions; 21-Hidroksi-14,17-eteno-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions;
17. 21 -Hidroksi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions;
18. 171-Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions;
19. 171- Metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions;
20. 172- Metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions;
21. 172-Metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; 15β,16a-Dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 6-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; 6-Hlor-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; 6a-Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 6,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; 15β,16a-Dimetil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 6-Hlor-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; 16a-Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 16a-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; 16a-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; 16a,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions;
22. 21 -Hidroksi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 16a-Etil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 16a-Etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 16-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-diēn-3,20-dions; (171R)-171-Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; (171S)-171-Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; (171R)-171-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; 5 LV 11954 (171S)-17’-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; (172R)-172-Metil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; (172R)-172-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; (172R)-172-Metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; 5 (172R)-172,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; (172R)-172,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; (17ZR)-172,21 -Dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -triēn-3,20-dions; 16-Metilēn-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 16-Metilēn-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; 16-Metilēn-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; 21 -Hidroksi-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 21 -Hidroksi-14,17-etano-19-norpregna:4,6-diēn-3,20-dions; 21 -Hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; 21 -Hidroksi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-triēn-3,20-dions; 15 (21 R)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; (21 S)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; (21 R)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions (21 S)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions (21 R)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions 20 (21 S)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions (21 R)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-triēn-3,20-di-ons; (21 S)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-triēn-3,20-di-ons; 25 14,17-Etano-18a-homo-19'norpregn-4-ēn-3,20-dions; 14.17- Etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; 14.17- Etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; 14.17- Etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-diēn-3,20-dions; 21 -Metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 21 -Metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-diēn-3,20-dions; 21 -Metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-diēn-3,20-dions; (21 R)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; (21 S)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-ēn-3,20-dions; 35 6 (21 R)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-diēn- 3.20- dions; (21 S)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-diēn- 3.20- dions; (21 R)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-diēn- 3.20- dions; (21 S)-21 -Hidroksi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-diēn- 3.20- dions. 11. Farmaceitiski preparāti, kas satur vismaz savienojumu ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu, kā arī farmaceitiski saderīgu nesēju. 12. Savienojumu ar vispārējo formulu I saskaņā ar 1. punktu izmantošana medikamentu iegūšanai. 13. Starpprodukti ar vispārējo formulu II

    kur R13 apzīmē -C2H5; R21 apzīmē ūdeņradi, CVCa-alkilgrupu vai R13 apzīmē -CH3; R21 apzīmē C,-C3-alkilgrupu un R17 un R17 apzīmē neatkarigi viens no otra ūdeņradi vai C,-C3-alkilgrupu V 2* R17 un R17 apzīmē katrreiz ūdeņradi vai kopā saiti. 14. Starpprodukti ar vispārējo formulu III 7 LV 11954

    kur R13 apzīmē -CH3, -C2H5, 1 2 R17 un R17 apzīmē neatkarīgi viens no otra ūdeņradi vai C1-C3-alkilgrupu, R17 un R17 apzīmē katrreiz ūdeņradi vai kopā saiti, K apzīmē ketālaizsarggrupu, R21 apzīmē ūdeņradi, C^C^alkilgrupu. 15. Starpprodukti ar vispārējo formulu IV R21

    (IV), kur R13 apzīmē -CH3, -C2H5, R16 apzīmē -COOalkilgrupu, pie tam alkilgrupa ir C1-C4-alkilatlikums, vai -CH2OH, vai CHO, vai metilēngrupu, R17 un R17 apzīmē neatkangi viens no otra ūdeņradi vai (VCValkilgrupu, R17 un R17 apzīmē katrreiz ūdeņradi vai kopā saiti, K apzīmē skābekļa atomu vai ketālaizsarggrupu, R21 apzīmē ūdeņradi, C^-C-j-alkilgrupu. 8 16. Starpprodukti ar vispārējo formulu V R21

    oo, kur R13 apzīmē -CH3, -C2H5, R15 un R16 apzīmē kopā formulas daļas ciklu γ

    C'6—0 vai O / R" C15 —o kur X un Y apzīmē neatkarīgi viens no otra katrreiz skābekļa atomu vai divus ūdeņraža atomus un Rm apzīmē C^Cg-alkilgrupu vai R15 un R16 apzīmē katrs par sevi -OH grupu vai R15 un R16 apzīmē kopā saiti un R17 un R17 apzīmē neatkangi viens no otra ūdeņradi vai C^Cg-alkilgrupu, R17 un R17 apzīmē katrreiz ūdeņradi vai kopā saiti, K apzīmē skābekļa atomu vai ketālaizsarggrupu, R21 apzīmē ūdeņradi vai C^Cg-alkilgrupu. 17. Starpprodukti ar vispārējo formulu VI g LV 11954 R21

    (VD, kur R13 apzīmē -CH3, -C2H5, R15 un R16 apzīmē katrreiz ūdeņradi vai kopā saiti, R15' apzīmē ūdeņradi vai C1-C3-alkilgrupu, R16' apzīmē -COOalkilgrupu, pie tam alkilgrupa ir C,-C4*alkilatlikums, vai CH2OH, vai CHO, vai Cļ-C-j-alkilatlikumu, R17 un R17 apzīmē neatkarigi viens no otra ūdeņradi vai C,-C3-alkilgrupu, R17 un R17 apzīmē katrreiz ūdeņradi vai kopā saiti, K apzīmē skābekļa atomu vai ketālaizsarggrupu, R21 apzīmē ūdeņradi vai C,-C3-alkilgrupu. 18. Starpprodukti ar vispārējo formulu III saskaņā ar 14. punktu, kur K apzīmē 1,2-etāndiilbis(oksi)- vai 2,2-dimetil-1,3-propāndiilbis(oksi)grupu. 19. Starpprodukti ar vispārējo formulu IV saskaņā ar 15. punktu, kur K, ja runa ir par ketālaizsarggrupu, apzīmē 1,2-etāndiilbis(oksi)- vai 2,2-dimetil-1,3-propāndiilbis(oksi)grupu. 20. Starpprodukti ar vispārējo formulu V saskaņā ar 16. punktu, kur K, ja runa ir par ketālaizsarggrupu, apzīmē 1,2-etāndiilbis(oksi)- vai 2,2-dimetil-1,3-propāndiilbis(oksi)grupu. 21. Starpprodukti ar vispārējo formulu VI saskaņā ar 17. punktu, kur K, ja runa ir par ketālaizsarggrupu, apzīmē 1,2-etāndiilbis(oksi)- vai 2,2-cfimetil-1,3-propāndiilbis(oksi)grupu.