BG63274B1 - 14 алфа, 17 алфа-с долу 2-свързани 19-нор-прогестеронови производни - Google Patents

Abstract

Новите съединения проявяват много висока гестагенова активност и са подходящи за получаването на лекарствени средства. Те имат обща формула, в която R3 е кислороден атом, хидроксииминогрупа или два водородни атома; когато R6 е водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или е - или -разположен С1-С4 алкилов остатък, R6' и R7 са водородни атоми, акогато R6 е водороден, флуорен, хлорен илибромен атом или е С1-С4 алкилов остатък, R6' и R7 са общадопълнителна връзка; когато R7 e - или -разположен С1-С4 алкилов остатък, R6 и R6' са водородни атоми или R6 и R7 заедно са - или -разположена метиленова група и R6' е водороден атом, или R6 и R6' заедно са етиленова или амиленова група и R7 е водороден атом; R9 и R10 винаги са водородни атоми или една обща връзка; R11 и R12 винаги са водородни атоми или една обща връзка; R13 е метилова или етилова група; R15 е водороден атом или С1-С3 алкилов остатък; R16 и R16' независимо един от друг са водороден атом или С1-С3 алкилов остатък, или С2-С4 алкенилов остатък, или заедно са С1-С3 алкилиденова група; или R15 и R16 заедно са една обща връзка, а R16' е водороден атом или С1-С3 алкилов остатък, или R15 и R16 заедно са един пръстен счастичнаформула, в която n има стойност 1 и 2 и Х означава метиленова група или кислороден атом; R16' е водороден атом; R171 e водороден атом или С1-С3 алкилов остатък, R172 е водород, С1-С3 алкилов остатък или С2-С4 алкенилов остатък; R171' и R172' винаги са водородни атоми или образуват една обща в

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до 14,17-С₂ свързани стероиди с обща формула

в която: R³ е кислороден атом, хидроксииминогрупа или два водородни атома,

R⁶ е водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или α или β разположен С,-С4-алкилов остатък, в който R⁶’ и R⁷ са водородни атоми, и/или R⁶ е водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или един С,-С4-алкилов остатък, в който R⁶' и R⁷ представляват една обща допълнителна връзка, R⁷ представлява α или β разположен алкилов остатък, в който R⁶ и R⁶' са водородни атоми, и/или R⁶ и R⁷ заедно са α или β -разположена метиленова група и R⁶’ е водород или R⁶ и R⁶ заедно са етиленова или метиленова група и R⁷ е водороден атом, R’ и R¹⁰ в даден случай са водороден атом или една обща връзка, R и R'² в даден случай са водороден атом или една обща връзка, R¹³ е метилова или етилова група, R¹⁵ е водороден атом или един C^Cj-алкилов остатък, R¹⁶ и R¹⁶’ независимо един от друг са водороден атом, един С-С,-алкилов остатък или С,-С ,-алкенилов остатък или заедно са една C^Cj-алкилиденова група, R¹⁵ и R¹⁶ са една обща връзка, както и R¹⁶' е водороден атом или един С,-С₃-алкилов остатък или R'⁵ и R¹⁶ заедно означават един пръстен с частична формула

в която п=1 или 2 и X е метиленова група или кислороден атом, както R¹⁶' е един водороден атом, R¹⁷ е водороден атом или С(С3-алкилов остатък, R¹⁷ е водороден атом, един С.-С,-алкилов остатък или С,-С4-алкенилов ос^{1 3} Г 2' ’ татък, R¹⁷ и R¹⁷ в даден случай са водороден атом или една обща връзка, R²¹ е водороден атом или един С,-С3-алкилов остатък, R²¹' е водороден атом, един С,-С3-алкилов остатък или хидрокси група, с изключение на съединението 14,17-етано-19-нор-прегн-4-ен-3,20дион.

Зигзагообразните линии в общата формула на настоящото изобретение означават, че съответните заместители се намират в α или β -позиция на съответния въглероден атом.

Към възможните заместители като така нар. С,-С₃-групи се числят и метилова, етилова, n-пропилова или изо-пропилова група или към С,-С₄-алкилови групи се числят допълнително и една n-бутилова, изо-бутилова или терц-бутилова група. За предпочитане е една метилова или етилова група.

В случая на С₂-С₄-алкенилов остатък за R¹⁶, R'⁶’ става дума и/или за R¹⁷ за един винилов, алилов или бут-3-енилов остатък, виниловият остатък е за предпочитане.

Съгласно настоящото изобретението за предпочитане са тези съединения с обща формула (I), в които R³ е кислороден атом или два водородни атома, и/или R⁶ е водороден атом или една α или β-разположена С,-С4-алкилов остатък, когато R⁶’ и R⁷ представляват водороден атом, или също R⁶' е водороден атом, хлорен или бромен атом или за един С,-С4алкилов остатък, когато R⁶’ и R⁷ представляват една обща допълнителна връзка и/или R¹⁶ и R¹⁶' в даден случай е водороден атом, в даден случай е една метилова група или една от двата заместителя за една С^С^алкилова или една винилова група и другите в тези два заместителя са по един водороден атом, или двата заедно образуват една С]-С3-алкилиденова група и/или R¹⁷ и R¹⁷ независимо един от друг са водороден атом или една метилова група и/ или R¹⁷' и R¹⁷ в даден случай са водороден атом или една обща връзка и/или R²¹ е водороден атом или един С,-С3-алкилов остатък, както и R²¹' означава водороден атом или хидроксилна група, както и другите заместители могат да имат всички значения, дадени в обща формула (I).

Посочените по-долу съединения съгласно настоящото изобретение са особено предпочитани:

14.17- етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион,

14.17- етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион,

14.17- етано-19-норпрегна-4,15-диен-3,20дион,

14.17- етано-19-норпрегна-4,6,15-триен-

3,20-дион,

14.17- етано-19-норпрегна-4,9,15-триен-

3,20-дион,

-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион,

-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,15диен-3,20-дион,

21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9,15 триен-3,20-дион,

14.17- етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион,

14.17- егено-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион,

14.17- етено-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион,

-метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион,

21-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9,11 триен-3,20-дион,

-хидрокси-14,17-етено-19-норпрегн-4ен-3,20-дион,

-хидрокси-14,17-етено-19-норпрегна-

4,9-диен-3,20-дион,

17' -метил-14,17 -етено-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

17¹ -метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион,

17²-метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

17²-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

15β, 1 ба-диметил-14,17-етено-19-норпрегн -4-ен-3,20-дион,

6-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион,

6-хлор-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, ба-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

6,12-диметил-14,17-етано-19-норпрегна4,6-диен-3,20-дион,

15β,1 ба-диметил-14,17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дион,

6-хлор-21 -метил-14,17 -етано-19-нор-прегна-4,6-диен-3,20-дион, ба-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион, ба-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион, ба-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

16а,21-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-

4,9-диен-3,20-дион,

-хидрокси-1 ба-метил-14,17-етано-19норпрегна-4-ен-3,20-дион,

16а-етил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион, ба-етенил-14,17-етано-19-норпрегн-4ен-3,20-дион,

16-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,15диен-3,20-дион, (17' R) -17 '-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (17'5)-17'-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (17'Р)-17'-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион, (17'5)-17'-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион, (17²R) -17²-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (17²R) -17²-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, (17²R) -17²-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, (17²R) -17²,21 -диметил-14,17-етано-19норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, (17²R) -17²,21 -диметил-14,17-етано-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, (17²R) -17²,21 -диметил-14,17-етано-19норпрегна-4,9,11-триен-3,20-дион,

16-метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

16-метилен-14,17-етано-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион,

16-метилен-14,17-етано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

-хидрокси-14,17 -етано-19- норпрегн-4ен-3,20-дион,

-хидрокси-14,17-етано-19-норпрегна4,6-диен-3,20-дион,

-хидрокси-14,17-етано-19-норпрегна-

4,9-диен-3,20-дион,

-хидрокси-14,17-етано-19-норпрегна4,9,15-триен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, (21S) -хидрокси-21 -метил-14,17-етано-19норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-14,17-етано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион,

14,17 -етано-18а-хомо-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

14.17- етано-18а-хомо-19-норпрегна-4,6-

3,20-дион,

14.17- етано-18а-хомо-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

14,17 -етано-18а-хомо-19-норпрегна-4,15диен-3,20-дион,

-метил-14,17-етано-18а-хомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион,

-метил-14,17-етано-18а-хомо-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион,

-метил-14,17-етано-18а-хомо-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо- 19-норпрегна-4,9-ен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо-19-норпрегна-4,9-ен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо-19-норпрегна-4,6-ен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо-19-норпрегна-4,6-ен-3,20-дион.

При Гестагеноворецепторния свързващ тест на базата на гестагеново действие при прилагане на цитозол от маточен хомогенат от зайци и прилагане на ЗН-Прогестерон като контролна субстанция, новите съединения показват един много висок афинитет към гестагеновия рецептор. В теста за бременност при плъхове новите съединения съгласно изобрете нието с обща формула (I) показват една много висока гестагенова ефективност.

Съединенията с обща формула (I) показват също и ефект спрямо други стероидни рецептори.

Съединението 14,17-етано-19-норпрегн-4ен-3,20-дион, което е извън обхвата на обща формула (I), е описано от AJ.Solo и J.N.Kapoor в J.Med.Chem. 16, 270 (1973). Това съединение притежава в теста за ендометриална трансформация (Глауберг тест) добър ефект след подкожно прилагане, при орално приемане обаче действието е ограничено. В цитирания източник факторът между подкожното и перорално действие е над 20.

С една много голяма ефективност в теста за бременност, която превъзхождат по-голямата част от съединенията в претенциите, се отличават съединенията съгласно изобретението с обща формула I в противовес на познатото вече съединение 14,17-етано-19-норпрегн-4ен-3,20-дион, и показват добро гестагеново действие след орално приемане. Фактът между подкожното и перорално действие на съединенията съгласно настоящото изобретение е около и между 3 и 5. Съединенията съгласно изобретението следователно се отличават от познатите съединения с ясно изразен подобрен спектър на действие.

Въз основа на тяхната висока гестагенова ефективност новите съединения съгласно настоящото изобретение с обща формула (I) могат да бъдат прилагани, например, самостоятелно или в комбинация с естрогени, в препарати за контрацепция. За новите съединения, обаче, остават открити също всички други познати до момента гестагенови възможности за приложение.

Предпочитаните дозировки могат да бъдат установени по познат рутинен начин, например чрез определяне на биоеквивалента спрямо един познат гестаген за едно определено приложение, като например едно количество, което е биоеквивалентно на 30 до 150 mg левоноргестрел за контрацепция.

Дозировката на съединенията съгласно изобретението трябва да възлиза в контрацептивните препарати за предпочитане на 0,01 до 2 mg на ден.

Гестагеновите и естрогеновите активни компоненти в контрацептивните препарати се приемат, за предпочитане, заедно и орално.

Дневната доза се приема, за предпочитане, еднократно.

Предшестващо състояние на техниката

Като естрогени се имат предвид за предпочитане синтетични естрогени като например Етинилестрадиол, 14α, 17а-етано-1,3,5/10/-естратриен-3,17Р~диол /WO 88/01/275/ или 14α, 17а-етано-1,3,5/10/-естратриен-3,16α, 17βтриол /WO 91/08219/. Естрогенът се дава в такова количество, което отговаря на 0,01 до 0,05 mg Етинилестрадиол.

Новите съединения с обща формула (I) могат да се прилагат за третиране на гинекологични смущения и като заместваща терапия. Поради техните подходящи профили на дей ствие новите съединения съгласно настоящото изобретение са особено подходящи за третиране на менструални смущения, като например главоболие, депресивни разстройства, временно задържане на вода. Дневната доза при третиране на менструални затруднения /смущения/ е от около 1 до 20 mg.

И накрая новите съединения се проявяват също и като гестагенови компоненти на станалите напоследът познати състави за женски фертилитетен контрол, които се отличават и с допълнително приложение като компетитивни прогестеронови антагонисти. За използването виж /H.B.Croxatto und A.M/Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runebaum., Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advanses in Gynecological and Obstetric Research Series, Partenon Publishing Group - 1991, щоприетите ОС-препарати. Приемането на допълнителните прогестеронови антагонисти може да става при това също и последователно. Формулирането /преработването във вид 5 удобен за употреба/ на фармацевтичните препарати на базата на новите съединения, става по познат начин. При това активното вещество, в даден случай в комбинация с естроген, още с използвани в галеничната промишле10 ност носители, разредители, в даден случай и подобрители на вкуса и т.н., се преработва и се превръща в желана форма за приемане.

Като особено подходяща форма за орално приемане се посочват таблети, дражета, кап15 сули, хапчета, суспензии или разтвори.

За парентерално приемане особено подходящи са маслените разтвори, като например разтвори в сусамово масло, рициново масло и памуково масло. За подобряване на разтвори20 мостта могат да се използват и разтворители, като например бензилбензоат или бензилов алкохол.

Съединенията с обща формула (I) могат да бъдат приемани непрекъснато чрез една вът25 решноматочна освобождаваща система /IUD/. Освобождаващата форма на активното /активните/ съединения трябва да бъде подбрана така, че дневната освободена доза да бъде в границите на зададената дозировка.

Възможно е също така субстанциите съгласно изобретението да се въвеждат в трансдермална система, при което да се приемат трансдермално

Посочените по-долу изходни съединения за получаване на съединенията с обща формустр. 245/.

Дозировката е в дадени граници, формулировките могат да бъдат както тези на об ла (I) са достъпни чрез дадената по-долу схе ма на синтез.

н,оо

R¹³ = CH₃, -C₂H₃, R²¹ = водороден атом,

C, -С₃-алкил, А и В = независимо един от друг водороден атом или С^С^алкил. 20

Според схема 1 може например едно само по себе си познато съединение с обща формула 1 /виж например DE 4326240А/ чрез събиране на анионите на един краен алкин да се превърне в познато само по себе си съеди- 25 нение с обща формула 2. Последното се превръща чрез взаимодействие с една киселина, като например сярна киселина, солна киселина, ртолуолсулфонова киселина, мравчена киселина или оцетна киселина в присъствие или от- 30 съствие на разтворител, като например толуол, тетрахидрофуран или дихлорметан в едно съединение с обща формула 3 /виж например

D. K.Phillips, Р.Р.Wickham, G.O.Potts und

A.Arnold, J.Med. Chem., 11, 924 /1968/. При 35 желание е възможно едно съединение с обща формула 3 да се превърне в съединение с обща формула 4, при В представляващо алкилов остатък, като превръщането става с подходящи нуклеофили, като например диалкил- 40 ни медни съединения, последвано от окисление като например едно модифицирано Saegusa окисление /сравни I.Minami и сътр., Tetrahedron 42, 2971 /1986/ или ЕР 029991 ЗА/. За предпочитане В означава водород. 45

След това съединението с обща формула 4 може да се превърне с помощта на етен, под налягане и при повишена температура, по познат начин на циклично свързване, в едно съединение с обща формула 5. Последното се превръща по стандартен начин чрез хидриране на 17',17²-двойно съединение /въглероден атом 17', съответно 17² означават въглероден атом, към който е свързан заместителят R'⁷ съответно R¹⁷ / в присъствие на катализатор от благороден метал, като например платина или паладий, в съединение с обща формула 6. Съединенията с обща формула 5 и 6, в които R²¹ означава водороден атом, могат да бъдат алкилирани по познат начин, и така да бъдат превърнати в съответните съединения с обща формула 5 и 6, в които формули R²¹ означава C^Cj-алкилова група /виж например R.Bloch Tetrahedron 39, 639 /1983//. Съединенията с обща формула 5 се катализират по познат начин до съединения с обща формула 7, които пък чрез хидриране се превръщат в съединения с обща формула 8. Тези съединения могат да се получат също така и чрез катализиране на съединения с обща формула 6. При това вместо 1,2-метандиилбис/окси/-защитна група към въглероден атом 20 са за предпочитане също и други познати кетозащитни групи, например 2,2-диметил-1,3-пропандиилбис/окси/група съгласно изобретението. Други защитни групи, които биха могли да бъдат използвани в рамките на настоящото изобретение, могат да бъдат намерени в “Protective Groups”, Theodora W. Greene, Peter G.N.Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, стр. 178-210/.

Онези съединения c общи формули 5 и 6, в които R13 означава една етилова група и R²¹ означава водороден атом или една С,-С3алкилова група или R¹³ означава метилова група и R²¹ означава С,-С3-алкилова група, принадлежат взети заедно като междинни съединения с обща формула II към предмета на нас7 тоящото изобретение

С,-С₃-алкил или R¹³ = -СН3, R²¹ = С(-С3-алкил и R” и R¹⁷2 = независимо един от друг водороден атом или С[-С₃-алкил, R^,71’ и R^l72’ = в даден случай на водороден атом или заедно образуват връзка.

Получените чрез катализиране на съе и принадлежат взети заедно като междинни продукти с обща формула III, към предмета на настоящото изобретение

в която R¹³ = метилова група, етилова група, R^I71 и R¹⁷2 = независимо един от друг на водороден атом или С^С^алкил, R^I71’ и . R''2’ = в даден случай на водороден атом или заедно образуват връзка, R = кетална защитдинения с общи формули 5 съответно 6 съеди- на група, нения с общи формули 7 и 8 са всичките нови

Схема 2.

R²¹ = водороден атом, С,-С₃-алкил.

R'³ = -СН3, -С2Н3, R²¹ = водороден атом, С,-С3-алкил, А и В = независимо един от друг водороден атом или С^Ц-алкил.

Съгласно схема 2 е възможно превръщането на едно съединение с обща формула 4 също по познат начин с фенилвинилсулфонат в инертен разтворител, в едно съединение с обща формула 9 /J.R.Bull und R.I. Thomson S. Afr. J. Chem. 44, 87 /1991//. Редукцията на това съединение чрез метали като Реней-никел или магнезий в нисш алкохол като метанол или етанол, води до съединения с обща формула 6 и 10, които чрез окислителни, съответно редукционни методи, например при условията на Оррепаиег-окисление, съответно с натриево-борен хидрид или литиево-алуминиев хидрид, могат да се превръщат един в друг.

Получаването на съединенията съгласно изобретението, които са заместени на 15 и/или 16 място, се осъществява чрез взаимодействие на едно съединение с обща формула 4 с подходящи олефини, като например пропен, 2метилпропен,2-бутен, циклопентен, циклохексен или 2,5-дихидрофуран и в даден случай хидриране на образуваните 17¹,17²-двойни съединения. По-нататъшното взаимодействие на така получените съединения следват аналогично към по-нататъшна реакция на съединенията с обща формула 6.

За получаването на съединения съгласно изобретението, които са заместени на 16 място с един алкилов или алкенилов остатък, е възможно едно съединение с обща формула 4 и един естер на акриловата киселина с формула Н₂С=СН-СОО алкил /алкил^-С^-алкил/ да претърпят превръщане съгласно схема 3.

Схема 3.

н,со

R¹³ = метилова група, етилова група, R²¹ = водороден атом, C^Cj-алкил, А и В = независимо един от друг водороден атом или С^Цалкил.

Така получените съединения с обща формула 11 след кетализиране на 20-кетогрупа и хидриране на образуваното 17¹,17²-двойно съединение, се превръщат в съединения с обща формула 12, които могат да се превърнат в литиево-алуминиев хидрид в 16-хидроксиметилови съединения с обща формула 13.

Съединенията с обща формула 13 се превръщат по стандартни методи / виж например, J.Hooz und S.S.Gilani, Can.J.Chem. 46, 86 /1968/ в съответните 16-бромметилови съединения, които при условията на Bich-редукция могат да бъдат редуцирани до 16-метилови съединения. При това ароматния А-пръстен се редуцира чрез образуване на 2,5/10/-диенова структура.

Съединенията с обща формула 13 се превръщат чрез окисление по познати начини, например с пиридиниев дихромат, в съответните 16-алдехиди, което води след превръщане със съответните фосфоролиди до 16-алкенилови съединения съгласно изобретението, които съединения се превръщат чрез хидриране в 16-алкилови съединения.

16-алдехидите могат чрез загряване с арилхидразини по познати начини /сравни например M.Pieper и сътр., Liebigs Ann. Chem. 1334 /1986// да се превърнат в арилхидразони, които при основно третиране в смисъла на Shapiroсъответно Bamford-Stevens реакция фрагментират в 16-екзометиленови съединения. Алтернативно 16-алдехидите чрез превръщане със сул20 фоновокисели производни, като напр.- халогениди на сулфоновата киселина или анхидриди на сулфоновата киселина в присъствие на основа, като например литиев диизопропиламид или също калиев хексаметилдисилацид в инертен разтворител, като например тетрахидрофуран, се превръщат в естери на енолсулфоновата киселина. Тези естери се превръщат в 16-екзометиленови съединения чрез третиране с амониев формиат в присъствие на каталитични количества от паладий (II) - катализатори, като напр. паладий (II) - ацетат в подходящ разтворител, като напр. ацетонитрил.

Съединенията с общи формули 11, 12 и 13. с които са описани съединенията в текста, са всичките нови и принадлежат като междинни съединения с обща формула IV към предмета на настоящото изобретение

в която R'³ = -СН3, -С2Н5, R¹⁶ = -СОО алкил, където алкил е С|-С₄-алкилов остатък, или -СН₂ОН, или СНО, или метилен, R^I71 и R¹⁷2 = независимо един от друг на водороден атом или С,-С₃-алкил, R^I71 ’ и R^l72’ = в даден случай е водороден атом или заедно образуват връзка, R = един кислороден атом или една кетална защитна група, R²¹ = водороден атом, C^Cj-алкил.

Съединенията с обща формула 12 се прев9 ръщат чрез алкална хидролиза в съответните карбонови киселини, които чрез декарбоксилиране и окисление, например чрез загряване с оловен тетраацетат и мед /П/-ацетат в толуол /виж например, J.D. Bacha und J.K. Kochi, Tet- 5 rahedron 24, 2215 /1968/ водят до производни седно 15,16-двойно съединение. 14,17-С₂-свързани производни с едно 15,16-двойно съединение са достъпни и по други пътища.

1. Превръщането на едно съединение с 10 обща формула 4 с анхидрид на малеиновата киселина до Дейлс-Адлер продукт, последвано от каталитично хидриране на 17',17²-двойно съединение дава след загряване с бистрифенилфосфинникелдикарбонил в подходящ разтво- 15 рител като диглим съответният 15,16-двойно производно /виж например, К.Wiesner и сътр., Сап. J.Chem. 52, 640 /1974//. Възможно е алтернативно като се изхожда от 17',^-наситени анхидриди и основи, като напр. водна нат- 20 риева основа, да се осъществи превръщането до 15,16-дикарбонови киселини. Последните, преминавайки през двойно декарбоксилиране, се превръщат в съответните 15,16-двойно свързани производни /виж например, С.М. Cimarusti 25 und J.Wolinsky, J.Am. Chem. Soc. 90, 113 /1968//. Например, загрява се дикарбоновата киселина с оловен тетраацетат в подходящ разтворител, например пиридин, до температура от 30 до 100°С. 30

Дилс-Адлеровият продукт /присъединително съединение/ може да се използва за синтезата на други производни: редукция на ДилсАдлеров продукт до лактон с подходящо реСхема дуциращо средство, като например натриевоборен хидрид /виж например D.M. Bailey und R.FJohson, J.Org. Chem. 35, 3574 /1970//, окисляване на получените 20-алкохол, например с пиридинов хлорхромат и защита на кетона като кетал води след редукция на лактона с подходящо редукционно средство, като например литиево-алуминиев хидрид, до 15,16-бисхидрометилово съединение. Хидроксифункционалните групи, например при определени условия, кондензират до цикличен етер. Последните подлежат на превръщане, за предпочитане, при алкални условия, като например третиране с производни на сулфоновата киселина, като напр. халогениди на сулфоновата киселина или анхидриди на сулфоновата киселина в присъствие на основи, като например пиридин.

2. Превръщането на едно съединение с обща формула 4с виниленкарбонат /за ДилсАдлер реакция с виниленкарбонат, виж например Y.Shizuri и сътр., J.Chem. Soc., Chem. Commun. 292 /1985/ или G.H. Posner и сътр., Tetrahedron Lett. 32, 5295 /1991// в смисъла на една Дилс-Адлер реакция според схема 4, води до един циклоприсъединителен продукт с формула 14. След хидриране на 17',17²-двойна връзка и отделяне на циклични карбонати по познати начини, като например превръщане на карбонати в подходящ разтворител, като например метанол с основа като калиев карбонат, се получава един диол с формула 17. Една последователност от хидриране и карбонатно отделяне е много желателна.

4.

R¹³ = -CH3, -C2H5,R²¹ = водороден атом, С,-С3-алкил, А и В = независимо един от друг са водороден атом или С₍-С₃-алкил.

За превръщането на вицинални диоли в олефини съществува голям избор от професионални методи /сравни, например M.Ando и сътр., Chemistry Letters 879 /1986//. Например, един диол с обща формула 17 може да се отдели като олефин с обща формула 18 с помощта на един ортоестер, като например триметирортоформиат при киселинна катализа, например с пиридинпаратолуолов сулфонат, в един подходящ разтворител, тук трябва да се спомене например дихлорметан, или без разт ворител и се превръща до съответния ортоестер, който при загряване в подходящ разтворител, като напр. ацетанхидрид, се превръща в олефин с обща формула 18.

Съединенията с общи формули 14, 15, 16, 17 и 18 заедно с описаните в текста произ водни са всичките нови и спадат като междинни продукти с обща формула V към предмета на настоящото изобретение

в която R¹³ = -СН₃, -С₃Н₅, R¹⁵ и R¹⁶ заедно образуват пръстен с частична формула

Y

в която X и Y = независимо един от друг в даден случай са кислороден атом или R^ra = C.-Cj-алкил, или R¹³ и R'⁶ = всеки един означава -ОН група или R¹⁵ и R¹⁶ - образуват една обща връзка и R^I71 и R^l72 = независимо един от друг означават водороден атом или С,-С₃-алкил, R^I71’ и R^l72’ = в даден случай означават водороден атом или заедно образуват една обща връзка, R = един кислороден атом или една кетална защитна група, R²¹ = водороден атом или C^Cj-алкил.

Други примери за заместване на D-пръстена на 14,17-С₂-свързаните стероиди могат да бъдат получени например като се изхожда от Дилс-Адлерови продукти с формула 19, представени чрез превръщане на един диен с обща формула 4 с един алкилов естер на ацетиленкарбоновата киселина /алкил = С^С^алкил/.

Схема 5

R¹³ = -СН3, -С2Н5, R²¹ = водороден атом, С,-С3-алкил, А и В = независимо един от друг означават водороден атом или С[-С₃-алкил, R¹³ = водороден атом, С^Ц-алкил.

Кетализирането на циклоприсъединителния продукт 19 дава съединение с обща формула 21. Селективната редукция на 15,16-двойно съединение се осъществява с помощта на магнезий в един подходящ разтворител, за предпочитане алкохол като метанол, и дава едно съединение с формула 23, в която R¹⁵ тогава означава водороден атом. 1,4-присъединяване към съединения с формула 21 може да се извърши по познати начини. Така например, превръщането с диметилмед в подходящ разтворител като например тетрахидрофуран дава съединение с обща формула 23, в която R¹³ тогава означава една метилова група. Чрез каталитично хидриране върху катализатори от благороден метал е възможно при нужда за всяка междинна степен отделяне на 17',17²-двойно съединение. Отделянето е селективно. Естерната функция при С¹⁶ може да бъде модифицирана по много начини. В допълнение на описаните вече възможности за химическо формиране на циклоприсъединяването с алкилов естер на акриловата киселина, по-долу ще бъдат изброени и следните:

а, β-наситени естери, като съединенията с общи формули 23 и 24 показват след редукция с литиево-алуминиев хидрид превръщане на получения алкохол в една разклонена група, като един естер на сулфоновата киселина, който например чрез превръщане с един халогенид на сулфоновата киселина и използване на подходящи основи като пиридин с или без помощта на инертен разтворител като дихлорметан може да бъде получен. Накрая протича реакция с подходящо редукционно средство, като например литиевотриетилборен хидрид, 16-метилови производни.

а, β-ненаситени естери, като съединенията с общи формули 21 и 22 дават при третиране с подходящи редукционни средства като диизобутилалуминиев хидрид, в даден случай с помощта на Люисови киселини, като цинков хлорид, 15,16-ненаситени 16-хидроксиметилови производни. Превръщането в съответните естери на карбонови киселини, например естер на сулфоновата киселина, е възможно чрез използване на познати методи. Например, алилов алкохол се превръща с помощта на ацетилхлорид в пиридин до съответния естер на оцетната киселина. При условията на една

Birch-реакция може да бъде получено съответното 15,16-ненаситено 16-метилово производно /за Birch-реакцията ацетилацетати сравни например R.TJacobs и сътр., J.Org. Chem. 55, 4051 /1990//. При това ароматният пръстен се редуцира чрез образуване на 2,5-/ 10/-диенова структура.

Съединенията с общи формули 19, 20, 21, 22, 23 и 24 заедно с описаните в текста производни са всичките нови и се числят като междинни съединения с обща формула VI към предмета на настоящото изобретение

в която R¹³ - -СН3, -СгН5, R¹⁵ и R¹⁶ = в даден случай водород или заедно образуват една връзка, R¹³' = водород или С,-С3-, R¹⁶' = СОО алкил, където алкил означава един С,С4—алкилов остатък или СН2ОН или СНО, или С,-С3-алкилов остатък, R¹⁷l и R^l72 = независимо един от друг означават кислород или С,-С3-алкил, R^I71’ и R^l72’ = винаги водород или образуват обща връзка, R = един кислороден атом или една кетална защитна група, R²¹ = водород или С,-С₃-алкил.

В описаните съединения с общи формули III, IV, V и VI R означава, когато става въпрос за кетална защитна група, за предпочитане една 1,2-етандиилбис/окси/- или 2,2диметил-1,3-пропандиилбис/окси/ група.

Редукцията на така получените съединения с общи формули 6, 7, 8 и 9 също и съответните производни, които са субституирани на 15, 16, 17’ или 17² място при сами по себе си познати условия на една Birch-реакция /виж например J.Fried, J.A.Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrad Reinhold Company 1972, стр. 1-60/ води до съответните 3-метокси- Δ2, А5/10/ производни. Последните могат чрез реакция с разредени минерални киселини и в даден случай едно заключително окисление на 20-хидроксигрупата по обичайни методи, като например с пиридиндихромат, да се превърнат до Δ 4-3-кетони с обща формула /1 / съгласно настоящото изобретение. 3-метокси- Δ2, Δ5/ 10/-производни мо гат също по познати методи /виж например D.Bum und V.Petrow, J. Chem. Soc., 364 /1962// да се превърнат до Δ 5/10/-3-кетони, които чрез едно бромиране - дехидробромиране и в даден случай едно заключително окисление на 20-хидроксигрупата да се превърнат в Δ4, Δ93-кетони с обща формула /1/ съгласно изобретението /виж например J.A.Edwards Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company, стр. 265-374, 1972/. Катализирането на Л4,А9-3-кетони по стандартни методи води до Δ5/10/, Δ9/11 /-3-кетали, които при меки киселинни условия, например с водна оцетна киселина, се разпадат до Δ5/10/, Δ9/11/-З-кетони. Разделянето на Δ4, Л9-3-кетони може да се проведе в даден случай след третиране с киселини, например водна солна киселина и добавка на разтворителя като например ацетон. Превръщането на получените диенони с окислителни средства /сравни например DE 2748250 С2/, като напр. 2,3-дихлор5,6-дициано-р-бензохинон в подходящ разтворител, например дихлорметан, води след отделяне в даден случай на наличните още защитни групи, до Δ4, Δ9, Δ11-3-кетони с обща формула /1 / съгласно изобретението.

Следващите стъпки са валидни за изграждане на остатъците R⁶, R⁶’ R⁷. Вкарването на една 6,7 двойна връзка се осъществява чрез диенолетерно бромиране и едно заключително бромоводородно отцепване /виж например J.Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, стр. 265-374/ или също чрез превръщане с хлоранил или 2,3-дихлор-5,6-дициано-рбензихинон.

Диенолетерното бромиране може да се осъществи аналогично на описанието в Steroids 1, 233 /1965/. Бромоводородното отцепване се осъществява чрез загряване на 6-бромно съединение с алкални средства, като например литиев бромид или литиев карбонат в разтворител като диметилформамид при температура от 50 до 150°С или като 6-бромно съединение се загрява в колидин или литидин.

За съединенията с една 6,7-метиленова функция се следва вкарването подобно от диенон чрез превръщане с диметилсулфоксонниумметилид, при което тук действително се проявява смес от а и β-изомери /съотношението им е в зависимост от използваните субстрати и е в граници от около 1:1/, които изомери мо13 гат да бъдат разделени чрез колонна хроматография.

Съединения с R⁷ като алкил могат да бъдат получени от 4,6-диен-З-он-съединения чрез 1,6-свързване по познати методи /J.Fried, J.A.Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, стр. 75-82, A. Hosomy und H.Sakurai, J.Am. Chem. Soc. 99, 1673 /1977//. Вкарването на 7-алкилните функции следва по правило през диалкилмедно-литиевите съединения.

Съединения, в които R⁶ представлява хлорен атом и R⁶' и R⁷ образуват една обща допълнителна връзка, могат да се получат подобно, изхождайки от 4,6-диен-З-он-съединения. След това 6,7-двойната връзка се епоксидира чрез прилагане на органични перкиселини, като например мета-хлорпер-бензоена киселина в метиленхлорид, в даден случай в присъствие на натриев хидрогенкарбонатен разтвор, /виж W.Adam, J.C. Liu und O.Rodriguez, J. Org. Chem. 38, 2269 /1973//. Отварянето на този епоксид и отделянето на първично образуваната 7а-хидроксигрупа следва, например чрез превръщане с хлороводороден газ в оцетна киселина /виж също така DE-A 1 158 966 и DE-A 4 006 165/.

Въвеждането на една 6-метиленова група може да се осъществи, например като се изхожда от едно 3-амино-3,5-диен-производно и се превръща с формалин в алкохолен разтвор при образуване на ба-хидроксиметилна група и накрая се провежда киселинно водно разделяне например със солна киселина в диоксан/вода. Водното разделяне може да се проведе и по такъв начин, че да се въведе една линейна група, която след това да бъде елиминирана. Като линейни групи са подходящи например мезилат, тозилат или бензоат /виж DEА 3 402 329, ЕР-А 150 157, US 4 584 288/86/, R.Nickisch, S. Beier, D.Bittier, W. Eiger, H.Laurent, W. Losert, Y.Nishino, E.Schillinger und R.Wiechert, J. Med. Chem. 34, 2464 /1991//.

Една друга възможност за получаване на 6-метиленови съединения се състои в директно взаимодействие на 4/5/ ненаситени З-кетони с ацетали на формалдехида в присъствие на натриев ацетат с, например фосфорен оксихлорид или фосфорен пентахлорид в подходящи разтворители като например хлороформ /виж, например K.Annen, H.Hofmeister, Н. Laurent und R.Wiechert, Synthesis 34, /1982//. Една допълнителна възможност за въвеждането на 6-метиленовата група се състои във взаимодействие на един А4-3-кетон и превръщането му в един диенолов етер, чието взаимодействие с диметилформамид и фосфорен оксихлорид до алдехид и неговото редуциране с комплексни бромхидриди и последващо заключително водно разделяне с минерални киселини по познати методи/виж WO 90/12027//.

6-метиленовите съединения могат да бъдат използвани за получаването на съединения с обща формула /I/, в която R⁶ е метил и R⁶' и R⁷ образуват една допълнителна обща връзка.

Тук може да бъде използван например методът, описан от D.Bum, D.N. Kirk и V.Petrow в Tetrahedron 21, 1619 /19165/, при който може да бъде проведено предварително изомеризиране на двойната връзка чрез загряване на 6-метиленовите съединения в етанол с 5% паладий - въглен като катализатор, който катализатор може да бъде третиран предварително при загряване с ограничено количество циклохексен. Отнасянето на ограничена част от хидрирания продукт може да бъде възпрепятствано чрез добавка на натриев ацетат в излишък.

Получаването на 6-метил-4,6-диен-3-онпроизводни може да бъде осъществено и директно /виж K.Annen, H.Hofmeister, H.Laurent und R.Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712, /1983//.

Съединения, в които R⁶ представлява една α-метилова функция, могат да бъдат получени от 6-метиленови съединения чрез хидриране при подходящи условия. Най-добри резултати /селективно хидриране на ексо-метиленовата функция/ могат да бъдат постигнати чрез трансфер-хидриране /E.A.Brande, R.P. Linstead und Р. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 /1954//. Ако се загрее 6-метиленовото производно в един подходящ разтворител, като например етанол, в присъствие на един хидриден донатор, като например циклохексен, и един катализатор от благороден метал, например платина или паладий, то се стига до много добри добиви на ба-метиленови производни. Ограничени части от 6 β-метиленови съединения могат да бъдат киселинно изолирани /виж например Burn, D.N. Kirk und V.Petrow, Tetrahedron 21, 1619 /1965//.

Алкилирането на 17-ацетилни производни до хомоложни кетони не може да се осъ14 ществи само като описаното вече за съединения с ароматен А-пръстен, но и при по-нататъшното протичане на синтезата на подходящи защитени производни.

Вкарването на един 21-ОН-заместители се осъществява за подходящи 20-кетосъединения по познати сами по себе си методи, като например директно окисление на един етанол /виж, например, E.Vedejs, D.A.Engler und J.E.Telschow, J.Org. Chem. 43, 188 /1978/ und J. C. Anderson und S. C. Smith, Synlett 1990, 107/ или чрез превръщане на енолата до съответния йодид, заместване на йодида с ацетат и хидролиза на ацетата. Получените в даден случай диастереомерни смеси могат да бъдат разделени чрез хроматография.

След вкарването на всички остатъци останалите налични защитни групи могат да се отделят по стандартни методи.

Получените съединения с обща формула /I/, в която R³ означава кислород, могат при желание чрез взаимодействие на хидроксиламинхидрохлорид в присъствие на терц.амини при температура между -20°С и +40°С, да се превърнат в оксими /обща формула /I/ с R³ като N-ОН, при което хидроксигрупата може да бъде в син- или антиположение/.

Отстраняването на 3-оксигрупите в един краен продукт с обща формула /I/, в която R³ има значението на два водородни атома, може да се осъществи по метода, описан в DE-A-2 805 490, чрез редуктивно разцепване на тиокеталите.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери служат за поясняване на изобретението.

Пример 1.14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион а/ 3-метокси-19-норпрегна-1,3,5/10/, 14,16-пентаен-20-он

84,2 g 3-метокси-19-нор-17а~прегна1,3,5/10/,15-тетраен-20-ин-17р-ол /J.Med. Chem., 11, 924 /1968// се загряват в 875 ml 86%-на мравчена киселина при разбъркване до 110°С. След 2 h се охлажда чрез добавяне на 1000 ml вода. Отделеното твърдо вещество се филтрува, суши и хроматографира върху силикагел със смес от етилацетат и хексан. Получават се 47,8 g 1 а/. Точка на топене: 152155°С.

Ή-NMR /CDC1₃/: δ = 1,22 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,35 /s, ЗН, Н-21/, 3,78 /s, ЗН, 3ОСНЗ/, 6,08 /т, 1Н, Н-15/, 6,68 /d, J=3Hz, 1Н, Н-4/, 6,74 /dd, J=9,3Hz, 1H, Н-2/, 7,23 / d, J=9Hz, 1H, Н-1/, 7,27 /d, J=3Hz, 1H, Н-16/.

Ь/ 3-метокси-14,17-етено-19-норпрегна1,3,5/10/-триен-20-он

Към разтвор от 200 g от описаната в 1 а/ субстанция в 2,5 1 бензол се загрява под налягане от етилен от 300 bar за 240 h до 160°С. След охлаждане реакционната смес се концентрира и остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 175 g 1/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,91 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,22 /s, ЗН, Н-21/, 3,78 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 6,07 и 6,14 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н17²/, 6,65 /d, J=3Hz, 1Н, Н-4/, 6,73 /dd, J=9,3 Hz. 1H, Н-2/, 7,22 /d, J=9Hz, 1H, Н-1/.

c/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен

Към разтвор от 25 g от описаните в 1 Ь/ съединения в 175 ml дихлорметан се подават при стайна температура и разбъркване 75 ml етиленгликол, 63 ml триметилортоформиат и 1,25 g р-толуолсулфонова киселина. След 90 min се добавят 15 ml триетиламин и 100 ml дихлорметан и реакционната смес се промива трикратно с концентриран разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши над калиев карбонат, филтрува се и се концентрира. Получават се 31 g 1с/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,98 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,37 /s, ЗН, Н-21/, 3,78 /s, ЗН, 3ОСН₃/, 3,95-4,05 /т, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 5,97 и 6,01 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/, 6,65 /d, J=3Hz, 1Н, Н-4/, 6,72 /dd, J=9, 3Hz, 1H, Н-2/, 7,22 /d, J=9Hz, 1H, Н-1/.

d/ 20,20- [1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-14,17-етено-19-норпрегна-2,5 /10/ -диен.

Към 2,2 1 течен амоняк се прибавя при температура -70°С разтвор от 31 g от описаните в 1с/ съединения в смес от 400 ml тетрахидрофуран и 70 ml терц.-бутанол. Към тази смес се добавят при разбъркване 16 g литий на части. Загрява се до -40°С, след 5,5 h се капе 350 ml етанол, след това сместа се загрява до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и концентриран разтвор на натриев хлорид, и се суши над натриев сулфат, филтрува се и под вакуум се концентри15 ра. Получават се 23,1 g кристален Id/, който без по-нататъшно пречистване се превръща в желана последователност.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,96 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,33 /s, ЗН, Н-21/, 3,55 /s, ЗН, 3ОСН₃/, 3,88-4,03 /т, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,63-4,67 /т, 1Н, Н-2/, 5,93 и 6,07 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/.

е/ 14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион Разтвор от 2,7 g от описаните в Id/ съединения в 30 ml тетрахидрофуран и 150 ml ацетон се смесват при разбъркване с 7,8 ml 4нормална солна киселина. След 2 h разтворът се отстранява и остатъкът от диизопропилов естер се прекристализира. Получават се 1,72 g 1е/. Точка на топене: 139-143°С.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,92 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,18 /s, ЗН, Н-21/, 5,88 /s широко, 1Н, Н-4/, 6,04 /s, 2Н, Н-17' и Н-17²/.

Пример 2. 14,17-етено-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион а/ 3-етокси-14,17-етено-19-норпрегна3,5-диен-20-он

Към разтвор от 2,02 g от описаните в 1е/ съединения в 80 ml тетрахидрофуран се подават при разбъркване 6,1 ml триетилортоформиат и 145 mg р-толуолсулфонова киселина. След 2 h при стайна температура се добавят 2,5 ml триетиламин, разрежда се с натриев хидрогенкарбонатен разтвор и получената смес се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и концентриран разтвор на натриев хлорид. Следва сушене над натриев сулфат, филтруване и концентриране. Получават се 3,3 g 2а/ като безцветно масло, което без по-нататъшно очистване може да се превръща в следващи етапи.

а/ 14,17-етено-19-норпрегна-4,6-диен-

3,20-дион

Един разтвор от 3,3 g от съединението, описано в 2а/ в 41 ml диоксан и 10 ml вода се смесват с 16 ml от един 10%-ен разтвор на натриев ацетат и след това при 0°С и разбъркване се добавят 890 mg 1,3-дибром-5,5-диметилхидантион. След 15 min реакционната смес се излива върху ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се филтрува в една суспензия от 2,4 g литиев карбонат и 3,4 g литиев бромид в 120 ml диметилформамид. Сместа се загрява до 150°С чрез отдестилира не на етилацетата. След 1 h се охлажда, разрежда се реакционната смес с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и концентриран разтвор на натриев хлорид, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с една смес от n-хексан и етилацетат. Получават се 880 mg 2Ь/. Точка на топене: 150-152°С [а] _д ²° =+172,3° /СНС1₃, с=0,510/

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,95 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,19 /s, ЗН, Н-21/, 5,82 /s широко, 1Н, Н-4/, 5,92 и 6,04 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17' и Н-17²/, 6,20-6,32 /т, 2Н, Н-6 и Н-7/.

Пример 3. 7р-метил-14,17-етено-19норпрегн-4-ен-3,20-дион

Суспензия от 1,9 g мед /I/ен йодид в 25 ml диетилетер се смесва при 0°С, на капки с 8,5 ml един 1,6 моларен разтвор на метиллитий в диетилетер. След 30 min разбъркване при 0°С се добавят 40 ml тетрахидрофуран и след това при -40°С се добавят и 1,23 ml бортрифлуоридетерат и след това и един разтвор от 340 mg от съединението, описано в 2Ь/ в 15 ml тетрахидрофуран, който се прибавя на капки. Оставя се 4 h да се загрее до стайна температура, разбърква се още 72 h и реакционната смес се излива в 100 ml концентриран разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира четирикратно с етилацетат, смесените органични фази се промиват с вода, сушат се върху натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. След хроматография върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан се получават 46 mg 3/. Точка на топене: 133-135°С.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,94 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,07 /d, J=7,5Hz, ЗН, 7-СН₃/, 2,20 /s, ЗН, Н-21/, 5,83 /s широко, 1Н, Н-4/, 6,05 /s, 2Н, Н-17¹ и Н-17²/.

Пример 4. 14,17-етено-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион а/ 14,17-етено-19-норпрегн-5/10/-ен-

3,20-дион

Към една суспензия от 3,0 g съединение, описано в Id/ в 60 ml ацетон се прикапва при разбъркване и стайна температура един разтвор от 2,1 g дихидрат на оксаловата киселина в 30 ml вода. След 2 h се смесва със 150 ml концентриран разтвор на натриев хидрогенкарбонат и трикратно се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се промиват с концентриран разтвор на натриев хлорид, сушат се върху натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 1,51 g 4а/. Точка на топене: [а] д²⁰ = +231,6° /СНС1₃, с=0,505/ 96-110°С.

Ή-NMR /CDC1₃/: δ = 1,03 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,20 /s, ЗН, Н-21/, 2,72 и 2,82 /2d широко, J=20Hz, винаги 1Н, Н-4/, 6,04 и 6,10 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17' и Н-17²/.

Ь/ 14,17-етено-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион

Разтвор от 500 mg от съединението, описано в 4а/ в 6,5 ml пиридин се смесва при непрекъснато разбъркване с 530 mg пиридинов бромид - пербромид, и така се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура и след това още 2 h при 50°С. След охлаждане реакционната смес се добавя към 20 ml 6 нормална солна киселина и се екстрахира трикратно с етилацетат. Смесените органични фази се промиват с вода и концентриран разтвор на натриев хлорид, сушат се върху натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 0,31 g 4Ь/. Точка на топене: 152-158°С [a] ^²⁰ = -200° /СНС1₃, с=0,496/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 1,04 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,20 /s, ЗН, Н-21/, 5,72 /s широко, ЗН, Н-4/, 6,03 /s, 2Н, Н-17¹ и Н-17²/.

Пример 5. 21-хидрокси-14,17-етено-19норпрегн-4-ен-3,20-дион а/ 3,3,20,20-бис [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис/окси] -14,17-етено-19-норпрегн-5/10/-ен

Към разтвор от 3,2 g от описаното в 1 е/ съединение в 30 ml толуол се прибавят 2,08 g 2,3-диметилпропан-1,3-диол, 2,7 ml триметилортоформиат и 190 mg р-толуолсулфонова киселина. След 2 h се добавят 5 ml триметиламин, разрежда се с етилацетат, петкратно се промива с вода и трикратно с концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 3,85 g 5а/ във вид на пяна.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,72, 0,88, 0,94, 1,07 и 1,19 ppm /5s, 15Н, кетал-СН₃ и Н-18/, 1,43 /s, ЗН, Н-21/, 3,17-3,78 /т, 8Н, кеталОСН₂/, 5,88 и 5,95 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н17' и Н-17²/.

Ь/ 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиил/окси/ ] -14,17 -етено-19-норпрегн-5/10/-ен-20-он

Един разтвор от 3,85 g от съединението, описано в 5а/ в 50 ml дихлорметан се смесват с 11 g силикагел /0,063-0,2 mm/ и 1,1 ml концентриран воден разтвор на оксалова киселина и се бъркат интензивно в продължение на 30 min. Добавят се 100 ml дихлорметан, разбърква се 5 min, утаява се, филтрува се, остатъкът се промива с дихлорметан. Смесените органични фракции се промиват с концентриран разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се хроматографира с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 1,93 g 5Ь/ под формата на пяна.

Ή-NMR /CDClj/: d = 0,85 и 0,88 ppm /2s, 6Н, кетал-СН₃/, 1,08 /s, ЗН, Н-18/, 2,18 /s, ЗН, Н-21/, 3,42-3,70 /т, 4Н, кетал-ОСН₂/, 5,98 и 6,07 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/.

с/ 3,3 [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис/ окси/] -21 -йод-14,17-етено-19-норпрегн-5/10ен-20-он

Към един разтвор от 1,9 ml N-циклохексилизопропиламин в 10 ml тетрахидрофуран се капят при температура -40°С 3,9 ml един

1,6 моларен разтвор на n-бутиллитий в хексан. След разбъркване в продължение на 15 min се капе един разтвор от 1,93 g от съединението, описано в 5Ь/ в 15 ml тетрахидрофуран. След разбъркване в продължение на 30 min при 30“С разтворът се охлажда до -50“С и тогава този охладен разтвор от 1,37 g йод в 10 ml тетрахидрофуран се изсмуква. Реакционната смес се загрява до стайна температура в рамките на 2 h, след това се излива върху концентриран разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с концентриран разтвор на натриев тиосулфат и концентриран разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 2,6 g 5с/ във вид на светложълта смола, която без допълнително пречистване може да бъде превръщана по-нататък.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,88 ppm /s, 6H, кетал-СН₃/, 1,83 /s, ЗН, Н-18/, 3,42-3,70 /т, 4Н, кетал-ОСН₂/, 3,90 и 3,99 /2d, J=12Hz, винаги 1Н, Н-21/, 6,07-6,18 /т, 2Н, Н-17¹ и Н-17²/.

d/ 21 -/ацетилокси/-3,3- [2,2-диметил-1,3пропавдиилбис/окси/] -14,17-етено-19-норпрегн5/10/-ен-20-ен

Един разтвор от 2,6 g субстанция, опи17 сана в 5с/, в 10 ml диметилформамид взаимодейства с 4,9 g калиев ацетат, 80 min се разбърква при 80°С, след охлаждане във вода се излива и се екстрахира с етилсалицилат. Органичната фаза се промива с концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 1,99 g 5d/ във вид на безцветна смола, която без допълнително пречистване може да бъде превръщана по-нататък.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,88 ppm /s, 6H, кетал-СН₃, 1,08 /s, ЗН, Н-18/, 2,17 /s, ЗН, ацетилокси-СН₃/, 3,42-3,72 /т, 4Н, кеталОСН₂, 4,67 и 4,85 /2d, J=15Hz, винаги 1Н, Н21/, 5,99 и 6,12 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/.

е/ 21 -/ацетилокси/-14,17-етено-19-норпрегн-5/10/-ен-3,20-дион

Един разтвор от 1,99 g от субстанцията, описана в 5d/, в 10 ml тетрахидрофуран се смесват с 100 ml 70%-на оцетна киселина и се разбърква в продължение на 60 min при стайна температура и накрая 60 min при 40°С. Реакционната смес се излива във вода, неутрализира се с натриева основа и се екстрахира трикратно с етилацетат. Смесените органични фази се промиват с концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 1,15 g 5е/. Точка на топене: 126-128°С [а]_д ^2в = +199,6°/СНС1₃, с=0,500.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,90 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,18 /s, ЗН, ацетилокси-СН₃/, 4,67 и 4,84 /2d, J=16Hz, винаги 1Н, Н-21/, 6,02 и 6,14 /2d, J=6Hz, винаги Н-17' и Н-17²/.

f/ 21 -/ацетилокси/-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион

Един разтвор от 500 mg субстанция, описана в 5е/, в 25 ml ацетон се смесва с 1 ml 4нормална солна киселина, разбърква се в продължение на 30 min при стайна температура и след това се концентрира до сухо. Така се получават 500 mg 5 f/ във вид на пяна, която без допълнително пречистване може да се превръща по-нататък.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,93 ppm /s, ЗН, Н-18/ 2,18 /s, ЗН, ацетилокси-СН₃/, 4,68 и 4,83 /2d, J=16Hz, винаги 1Н, Н-21/, 5,86 /s широко, 1Н, Н-4/, 6,02 и 6,10 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/.

g/ 21 -хидрокси-14,17-етено-19-норпрегн4-ен-3,20-дион

Един разтвор от 500 mg субстанция, описана в 5f/, в 15 ml метанол се смесва с 1,8 ml 10%-ен воден разтвор на калиев карбонат, разбърква се в продължение на 30 min при стайна температура и след това се излива във вода. Подкислява се с 1-нормална солна киселина до pH 5, екстрахира се трикратно с етилацетат, промиват се смесените органични фази с концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатък се хроматографира силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 282 mg 5g/. Точка на топене: 160-163°С [сс]_д ²° =+162,3° /СНС1₃, с=0,510/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,95 ppm /s, ЗН, Н-18/, 3,32 /t, J=5Hz, 1H, ОН/ 4,23 и 4,42 / 2dd, J=16Hz и 5Hz, винаги Ш, Н-21/, 5,87 /s широко, 1Н, Н-4/, 5,87 и 6,10 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/.

Пример 6. 21-хидрокси-14,17-етено-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион а/ 21 -/ацетокси/-14,17-етено-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион

540 mg от субстанцията, описана в 5е/, се превръща по метода, описан в 4Ь/. Получават се 292 mg 6а/. Точка на топене: 182184°С [ос]_д ²⁰ = -106,6° /СНС1₃, с=0,495/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 1,04 ppm /s, ЗН, Н-18/ 2,19 /s, ЗН, ацетокси-СН₃/, 4,69 и 4,83 /2d, J=16Hz, винаги 1Н, Н-21/, 5,72 /s широко, 1Н, Н-4/, 6,02 и 6,10 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/.

Ь/ 21 -хидрокси-14,17-етено-19-нор-прегна-4,9-диен-3,20-дион

270 mg от субстанцията, описана в 6а/, се превръща по метода, описан в пример 5g/. Получават се 159 mg 6Ь/. Точка на топене: 143-146°С [а] _д ²° = -171,4« /СНС1₃, с=0,505/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 1,04 ppm /s, ЗН, Н-18/, 3,33 /s, широко, 1Н, ОН/, 4,24 и 4,43/ 2d широко, J=16Hz, винаги 1Н, Н-21/, 5,72 /s широко, 1Н, Н-4/ 5,95 и 6,10 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/.

Пример 7. 21-метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион а/ З-метокси-21 -метил-14,17-етено-19норпрегна-1,3,5/10/-триен-20-он

Към един разтвор от 1,5 ml диизопропиламин в 15 ml тетрахидрофуран се прикапват при температура -20°С 6,6 моларен разтвор на n-бутиллитий в хексан, накрая се бърка още min при температура 0°С, прикапват се след това при температура -30°С един разтвор на 2,4 g от субстанцията, описана в 1Ь/, и 0,78 ml 1,3-диметилимидазолин-2-он в 46 ml тетрахидрофуран и се разбъркват още 30 min при 30°С. Накрая се прибавят на капки 0,66 ml метилйодид и се загрява до 0°С. Реакционната смес се разбърква в концентриран разтвор на амониев хлорид, разрежда се с вода, екстрахира се трикратно с етилацетат, промива се общата органична фаза с концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът кристализира от диизопропилетер. Получават се 2,12 g от 7а/. Точка на топене: 94°С [а] _д ²« = +170,8° /СНС1₃, с=0,505/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,89 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1.08 /t, J=7,5Hz, ЗН, Н-22/, 3,79 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 6,05 и 6,12 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17' и Н-17²/ 6,64 /d, J=3Hz, 1Н, Н-4/ ,6,72 /dd, J=9,3Hz, 1H, Н-2/, 7,22 /d, J=9,Hz, 1H, Н-1/.

Ь/ 21-метил-14,17-етено-19-норпрегн-4ен-20-ол-З-он

1,9 g от субстанцията, описана в 7а/, се превръща по описания в пример Id/ метод. Суровият продукт се хроматографира на силикагел със смес от етилацетат и хексан. Получават се 750 mg междинен продукт, който се превръща по описания в пример 1е/ метод. След хроматография върху силикагел със смес от етилацетат и хексан се получават 317 mg 7Ь/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d-0,89 /0,92/ ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,05 /1,03/ /t, J=7,5Hz, ЗН, Н22/,

3,70 /dd, J=8 и 3Hz, 1H, H-29, 5,83 /5,85/, /s широко, 1H, Н-4/, 5,89 и 5,94 /5,96 и 6,02/, /2d, J=6Hz, винаги 1H, Н-17¹ и H-17²/.

/знаците на 2. диастереомерите са в скоби/ е/ 21 -метил-14,17-етено-19-норпрегн-4ен-3,20-дион

Към суспензия от 1,67 g от пиридиндихромат в 15 ml диметилформамид се прибавят при непрекъснато разбъркване разтвор от 300 mg от съединението, описано в 7Ь/, разтворено в дихлорметан. Получената смес се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура, след това се добавят 50 ml етилацетат, още един час се разбърква и след това се филтрува. Филтратът се промива с концентриран разтвор на натриев хлорид и петкратно с вода, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства с помощта на HPLC. Получават се 100 mg от 7с/. Точка на топене: 140-149’С [а] _д ²⁰ = +147,0° /СНС1₃, с=Ч),510/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,90 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,06 /t, J=7,5Hz, ЗН, Н-22/, 5,86 /s широко, 1Н, Н-4/, 6,02 /s, 2Н, Н-17¹ и Н-17².

Пример 8. 21-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион а/ 20,29- [ 1,2-етандилбис/окси/] -3-метокси-31 -метил-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5/10/ -триен

Към разтвор от 21,3 g съединение, описано в 7а/, в 250 mg толуол се прибавят при стайна температура и непрекъснато разбъркване 62 ml етиленгликол, 52 ml триметилортоформиат и 1,0 g р-толуолсулфонова киселина. Загрява се за 8 h до 60°С. След охлаждане се добавят 15 mg триетиламин и 250 ml етилацетат и получената смес се промива трикратно с концентриран разтвор на натриев хидрогенкарбонат /натриев бикарбонат/. Органичната фаза се суши над калиев карбонат, филтрува се и се концентрира. Получават се 27 g 8а/, което съединение без допълнително пречистване може да се превръща по-нататък.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,94 ppm /tm J=7,5Hz, ЗН, Н-22/, 0,96, /s, ЗН, Н-18/, 3,78 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,95-4,18 /т, 4Н, 20ОСН₂СН₂О-/, 5,98 /s, 2Н, Н-17¹ и Н-17²/, 6,64 /d, J=3Hz, 1Н, Н-4/, 6,72 /dd,J=9,3Hz, 1Н, H2/, 7,21 /d, J=9Hz, 1H, Н-1/.

b/ 20,20- [1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-21 -метил-14,17-етено-19-норпрегна-2,5 / 10/-диен g от субстанцията, описана в 8а/, се превръща по описания в 1Ь/ метод. Получават се 18,9 g от 8Ь/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,93 ppm /t, J=7,5Hz, ЗН, Н-22/, 0,95 /s, ЗН, Н-18/, 3,56 / s, ЗН, 3-ОСН₂/, 3,93-4,10 /т, 4Н, 20ОСН₂СН₂О-/, 4,62-4,67 /т, 1Н, Н-2/, 5,92 /s, 2Н, Н-17¹, Н-17²/.

с/ 20,20- [1,2-етандиилбис/окси/] -21 -метил- 14,17-етено-19-норпрегн-5/10/-ен-3-он

Към разтвор от 18,2 g от субстанцията, описана в 8Ь/, в 700 ml тетрахидрофуран се смесва при непрекъснато разбъркване с 250 ml концентриран разтвор на амониев хлорид и 18 ml концентриран разтвор на оксалова киселина и се разбърква в продължение на 6 h. Накрая се разрежда с вода и се екстрахира трикратно с етилацетат. Общата органична фаза се промива с концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 11,0 g 8с/ във вид на пяна.

[а]_д ²« =+169,6° /СНС1₃, с=0,510/.

Ή-NMR /CDC1₃/: 5 - 0,92 ppm /t, J=7,5Hz, ЗН, Н-22/, 0,97 /s, ЗН, Н-18/, 2,722,82 /2d, широко, J=20Hz, винаги 1Н, Н-4/, 3,95-4,12/ m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 5,87-5,98 /т, 2Н, Н-17¹ и Н-17²/.

d/ 21 -метил-14,17-етено-19-норпрегна4,9-диен-3,20-дион g от субстанцията, описана в 8с/, се превръща по описание в пример 4Ь/ метод. Получават се 3,75 g 8d/. Точка на топене: 145-146«С [а]_д ²⁰ = -180,1° /СНС1₃, с=0,510/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 1,03 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,08 /t, J=7,5Hz, ЗН, Н-22/, 5,72 /s широко, ЗН, Н-4/, 6,03 /s, 2Н, Н-17* и Н-17².

Пример 9. 21-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9,11-триен-3,20-дион а/ 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиил/окси/] -21 -метил-14,17-етено-19-норпрегна-5/10/, 9/11/-диен-20-он

Към един разтвор от 3,5 g съединение, описано в 8d/, в 30 ml дихлоретан се добавят при разбъркване 2,87 g 2,2-диметилпропан-1,3диол, 1,4 ml диметилортоформиат и 100 mg ртолуолсулфонова киселина. След 3 h се разрежда с дихлорметан, промива се с вода и концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 3,84 g 9а/ във вид на пяна.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,82 и 0,89 ppm / 2s, 6Н, кетал-СН₃/, 1,09 /s, ЗН, Н-18/, 1,09 / t, J=7,5Hz, ЗН, Н-22/, 3,42-3,52 /т, 2Н, кетал-ОСН₂/, 3,57-3,68 /т, 2Н, кетал-ОСН₂/, 5,45-5,53 /т, 1Н, Н-11/, 6,03 и 6,12 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/.

Ь/ 21 -метил-14,17-етено-19-норпрегна-5 / 10/,9/11/-диен-3,20-дион

500 mg от съединението, описано в 9а/, посредством ултразвук в 25 ml 70%-на оцетна киселина и 5 ml тетрахидрофуран се разтваря и се разбърква накрая в продължение на 4 h при стайна температура. Накрая се неутрали зира с концентриран разтвор на натриев бикарбонат при непрекъснато разбъркване. Екстрахира се трикратно с етилацетат, промива се общата органична фаза с концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира, получават се 480 mg 9Ь/, което без по-нататъшно пречистване може да се превръща.

Ή-NMR /CDC1₃/: δ = 0,87 ppm /s, ЗН, H18/, 1,08 /t, J=7,5Hz, ЗН, Н-22/, 2,91 /s широко. 2Н, Н-4/, 5,53-5,60 /т, 1Н, Н-11/, 6,076.13/ 2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/.

е/ 21 -метил-14,17-етено-10-норпрегна4,9,11-триен-3,20-дион

480 mg съединение, описано като 9Ь/, в 40 ml дихлорметан, разтворено, взаимодейства с 600 mg 2,3-дихлор-5,6-дициан-р-бензохинон. Разбърква се в продължение на 4 h при стайна температура, филтрува се, промива се филтратът с концентриран разтвор на натриев тиосулфан и отново се промива с концентриран разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и циклохексан. Получават се 206 mg 9с/. Точка на топене: 117-119°С [а]_д ²⁰ = -278,8« /СНС1₃, с=0,500/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,97 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,11 /t, J=7,5Hz, ЗН, Н-22/, 5,80 /s, широко, ЗН, Н-4/, 5,99 и 6,08 /2d, J=6Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и 17²/, 6,04 /d,J=12Hz, 1Н, Н-11/,6,44/ d, J=12Hz, 1Н, Н-12/.

Пример 10. 17'-метил-14,17-етено-19норпрегн-4-ен-3,20-дион а/ 3-метокси-16-метил-19-норпрегна1,3,5/10/,14,16-пентаен-20-ок

Една суспензия от 15,2 g меден/1/йодид в 50 ml диетилетер се прибавя на капки към 90 ml 1,6 моларен разтвор на метиллитий в диетилетер. След 30 min разбъркване при 70°С се прибавят на капки 12 ml триетиламин и след това 11 ml триметилхлорсилан. Накрая се накапва и един разтвор от 15 g от описаното в 1а/ съединение в 220 ml тетрахидрофуран. Разбърква се още 2 h при -70®С, след това се прибавят 100 ml концентриран разтвор на амониев хлорид, оставя се да се загрее до стайна температура, разклаща се с 400 ml етилацетат, филтруват се твърдите съставни части и водната фаза се екстрахира отново с етилацетат. Смесените органични фази се промиват четирикратно с полуконцентриран разт20 вор на амониев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разтваря с помощта на ултразвук в 500 ml ацетонитрил. Към разтвора се прибавят 10,9 g паладиев/П/ацетат и се загрява за 20 h до 80°С. След охлаждане се прибавят 400 ml етилацетат, изсмуква се върху целит и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел със смес от етилацетат и n-хексан. Получават се 5,03 g 10а/. Точка на топене: 166167°С [а]_д ²° =+459,2° /СНС1₃, с=0,505/.

Ή-NMR /CDC1₃/: 8 = 1,22 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,37 и 2,40 /2s, 6Н, 16-СН₃ и Н-21/, 3,80 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 5,92 /d, J=2Hz, ΙΗ, Н15/, 6,68 /d, J=3Hz, 1H, Н-4/, 6,75 /dd, J9,3Hz, 1H, Н-2/, 7,25 /d, J=9Hz, 1H, Н-1/.

Ь/ 3-метокси-17' -метил-14,17-етено-19норпрегна-1,3,5/10/-триен-20-он

5,0 g от съединението, описано в 10а/, се превръща по описания в 1Ь/ метод. Получават се 3,38 g 10Ь/ във вид на пяна.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,85 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,74 /s широко, 17'-СН₃/, 2,20 /s, ЗН, Н-21/, 3,79 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 5,67 /s широко. Н-17²/, 6,66 /d, J=3Hz, 1Н, Н-4/, 6,73 /dd, J9,3Hz, 1Н, Н-2/, 7,22/ d, J=9Hz, 1H, Н-1/.

с/ 17¹ -метил-14,17-етено-19-норпрегн-4ен-3,20-дион

500 mg от съединението, описано в 10Ь/ , се превръща по методите, описани в примери 1с/, Id/ и 1е/. Получават се 344 mg 10с/. Точка на топене: 137«С [a] =+109,6° /СНС1₃, с=0,500/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,86 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,70 /s широко, 17'-СН₃/, 2,16 /s, ЗН, Н-21/, 5,58 /s широко, 1Н, Н-17²/, 5,84 /s широко, 1Н, Н-4/.

Пример 11. 17'-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион

250 mg от съединението, описано в 10с/, се превръща по методите, описани в примерите 2а/ и 2Ь/. Получават се 102 mg 11/. Точка на топене: 132-136°С.

Ή-NMR /CDClj/: d = 0,89 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,69 /s широко, 17'-СН₃/, 2,17 /s, ЗН, Н-21/, 5,47 /s широко, 1Н, Н-17²/, 5,80 /s широко, 1Н, Н-4/, 6,17-6,30 /т, 2Н, Н-6 и Н-7/.

Пример 12. /17R/-17'-MeTWi-14,17-eTaHO19-норпрегн-4-ен-3,20-он а/ 3-метокси-17'-метил-14,17-етано-19норпрегна-1,3,5/10/-20-он

2,75 g от съединението, описано в 10Ь/, се разтварят в 125 ml тетрахидрофуран на клатачка. Добавят се 765 mg паладий върху въглен /10%/, в апаратурата се пропуска водород и се клати до пълното поглъщане на водорода. След филтруване на разтвора през целитон, разтворът се концентрира във вакуум. Получават се 2,9 g 12а/ във вид на пяна.

Ή-NMR /CDCI₃/: d = 0,88 /0,92/ ppm / s. ЗН, Н-18/, 0,99 /1,10/, /d, J=7,5Hz, ЗН, 17'СН₃/, 2,08 /2,11 /s, ЗН, Н-21/, 3,78 /s, ЗН, 3ОСН₃/, 6,62 /d, J=3Hz, 1Н, Н-4/, 6,73 /dd, J=9.3Hz, 1H, Н-2/, 7,22 /d, J=9Hz, 1H, H=l/.

/ 17'R/-17'-метил -14,17-етано-19норпрегн-5/10/-ен-3,20-дион

2,9 g от съединението, описано в 12а/, се превръща по методите, описани в примери 1с/. Id/ и 8с/. получават се 209 mg 12Ь/, 310 mg от двата С-17'-епимери от 20,20-[1,2-етандиилбис/окси/] -17'- метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-З-он всмесс /17'8/-17'-метил-14,17етано-19-норпрегн-5/10/-ен-3,20-дион както и 1.36 g от двата С-17'-епимери от 20,20-(1,2етандиилбис/окси/J -17' -метил-14,17-етано-19норпрегн-5/10/-ен-3-он.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,90 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,07 /d, J=7,5Hz, ЗН, 17'-СН₃/, 2,6 /s, ЗН. Н-21/.

с/ 17'R/-17' -метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион

190 mg от съединение 12Ь/ се превръща по описания в пример 1е/ метод. Получават се 105 mg 12с/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,95 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,05 /d, J=7,5Hz, ЗН, 17'-СН₃/, 2,07 / s. ЗН, н-21/, 5,81 /s широко, 1Н, Н-4/.

Пример 13. /17'8/-17'-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион

300 mg от сместа, описана в 12Ь/, състояща се от двата С-17'-епимери от 20,20-(1,2етандиилбис/окси/ ] -17' -метил-14,17-етано-19норпрегн-4-ен-З-он и /17'8/-17'-метил-14,17етано-19-норпрегн-5/10/-ен-3,20-дион, се превръща по метода, описан в пример 1е/. Получават се 77 mg 12с/ и 122 mg 13/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d - 0,68 ppm /dd, J=6Hz, 13Hz, 1H, Н-172/, 0,92, /s, ЗН, Н-18/ , 0,96 /d, d, J=7,5Hz, ЗН, 17'-CH₃/, 2,08 /s, ЗН, Н-21/, 5,82 /s широко, 1H, Н-4/.

Примери 14 и 15.

14:/17‘R/-17‘ -метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен

15: /17'8/-17^|-метил-14,17-етано-19-нор21 прегна-4,9-диен-3,20-дион

1,30 g от описаната в 12Ь/ смес, състояща се от два С-17'-епимери от 20,20-[1,2-етиндиилбис/окси /] -17¹ -метил-14,17-етано-19-норпрегн-5/10/-ен-3-он, се превръща по описаните в 4Ь/ и 4е/ методи. Получават се 200 mg 14/ и 120 mg 15/.

14/:

Ή-NMR /CDC1,/: d = 1,04 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,06 /d, J=7,5Hz, ЗН, 17'-СН₃/, 2,07 / s, ЗН, Н-21/, 5,65 /s широко, 1Н, Н-4/.

15/:

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,76 ppm /dd, J=5Hz и 12Hz, 1H, H-17²/, 0,95 /d, J=7,5Hz, ЗН, 17'-CH₃/, 1,01 /s, ЗН, Н-18/, 2,09 /s, 3H, Н-21/, 5,66 /s широко, 1H, Н-4/.

Пример 16.14,17-етано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион а/ 3-метокси-16 сс-фенилсулфонил-14,17етено-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен-20-он

Една смес от 14,7 g субстанция, описана в 1а/, и 24,0 g фенилвинилсулфонат се загрява в 100 ml бензол в продължение на 10 дни при 155°С. След охлаждане реакционната смес се концентрира и остатъкът се хроматографира на силикагел най-напред с дихлорметан и след това с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 14,9 g 16а/. Точка на топене: 178-179°С.

Ή-NMR /CDC1₃/: δ = 0,84 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,30/s, Н-21/, 3,77 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 4,58 /dd, J=8,4Hz, 1Н, Н-16/, 6,48 и 6,50 /2d, J=5Hz, винаги 1Н, Н-17' и H-17²/, 6,64 /d, J=3Hz, 1H, Н-4/, 6,72 /dd, J=9,3Hz, 1H, Н-2/, 7,18 /d, J=9Hz, 1H, Н-1/, 7,52-7,78 /m, 5H, CO₂C₆H₅/.

Ь/ 3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна1,3,5/ 10/-триен-20-ол

120 g, навлажнен с вода Реней-никел се промива многократно с етанол и накрая се суспендира в 900 ml етанол. Към тази суспензия се добавят 6,95 g от субстанцията, описана като 16а/, и за 16 h се загрява в противоток. След охлаждане се декантира от Реней-никел, многократно се промива с етанол и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и циклохексан. Получават се 1,40 g 3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен-20-он с точка на топене от 140 до 142°С е 2,70 g 16Ь/. Точка на топене: 90-100°С.

Ή-NMR /CDC1₃/: δ = 0,88 ppm /2s, ЗН,

Н-18/, 1,12 и 1,18 /2d, J==6Hz, ЗН, Н-21/, 3,78 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,95 /q, J=6Hz, 1Н, Н-20/, 6.63 /d, J=3Hz, 1H, Н-4/, 6,72 /dd, J=9,3Hz, 1H, Н-2/, 7,21 /d, J=9Hz, 1H, Н-1/.

с/ 3-метокси-14,17-етано- 19-норпрегна2.5/10/-диен-20-ол

5,50 g съединение, описано като 16Ь/, се превръща по метода, описан в пример Id/. Получават се 5,50 g 16с/.

Ή-NMR /CDC1₃/: δ = 0,87 и 0,90 ppm / 2s, ЗН, Н-18/, 1,10 и 1,16 /2d, J=6Hz, ЗН, Н21/, 3,55 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,87-3,98 /т, 1Н, Н-20/, 4,65 /т, 1Н, Н-2/.

d/ 14,17-етано- 19-норпрегн-5/ 10/-ен-20ол-З-он

1,70 g от съединението, описано като 16с/ , се превръщат по описания в пример 4а/ метод. Получават се 0,80 g 16d/. Точка на топене: 103-117°С.

Ή-NMR /CDC1₃/: δ = 0,87 и 0,90 ppm / 2s, ЗН, Н-18/, 1,11 и 1,16 /2d, J=6Hz, ЗН, Н21/, 2,69 и 2,78 /2d, J=20Hz, винаги 1Н, Н-4/, 3,85-3,98 /ш, 1Н, Н-20/.

е/ 14,17-етано-норпрегна-4,9-диен-20-ол3-он

Към един разтвор от 0,16 ml бром и 10 ml пиридин при охлаждане с лед и разбъркване се прибавя на капки един разтвор от 0,80 g от съединението, описано като 16d/, в 10 ml пиридин. След 3 h реакционната смес се излива в 2-нормална солна киселина и стойността на pH се довежда до 4-5. Екстрахира се с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 0,22 g 1 бе/.

Ή-NMR /CDC1,/: δ = 1,01 и 1,07 ppm / 2s, ЗН, Н-18/, 1,12 и 1,15 /2d, J=6Hz, ЗН, Н21/, 3,88-4,00 /т, 1Н, Н-20/, 5,67 /s широко, 1Н, Н-4/.

f / 14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен-

3,20-дион

Към един разтвор от 220 mg съединение, описано като 16е/ в 20 ml дихлорметан се добавят при ледено охлаждане 360 mg пиридинхлорхромат. Сместа се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура и след това се филтрува. Филтратът се концентрира и се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 130 mg 16 f/ във вид на пяна.

[а] _д“ = -255,3° /СНС1₃, с=0,600/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 1,04 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,12 /s, ЗН, Н-21/, 5,67, /s широко, ЗН, Н-4/.

Пример 17.14,17-етано-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион а/ 14,17-етано-19-норпрегна-4-ен-3,20-дион

5,50 g съединение, описано като 16с/, се превръща по описания в пример 1е/ и 16f/ метод. Получават се 2,80 g 17а/. Точка на топене 140-145°С. [а]_д ²° = +67,6° /СНС1₃, с=0,550/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,94 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,10 /s, ЗН, Н-21/, 5,83 /s широко, 1Н, Н-4/.

Ь/ 14,17-етано-19-норпрегна-4,6-диен-

3,20-дион

326 mg от съединението, описано като 1а/, се превръщат по методите, описани в примерите 2а/ и 2Ь/. Получават се 160 mg 17с/. Точка на топене: 126-132°С. [а] _д ²» = +31,8° / СНС1₃, с=0,575/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,96 ppm /s, ЗН, Н-18/, 2,11 /s, ЗН, Н-21/, 5,78 /s широко, 1Н, Н-4/, 6,14-6,23 /т, 2Н, Н-6 и Н-7/.

Пример 18. 21-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион а/ З-метокси-21 -метил-14,17-етано-19норпрегна-1,3,5/10/ -триен-2-он

133 g от съединението, описано като 1Ь/, се разтварят на клатачка в 2 1 етилацетат. Прибавят се 13 g паладий върху въглен /10%/, през апаратурата се пропуска водород и разклащането продължава до пълното поглъщане на водорода. След кристализация от етилацетат се получават 129 g 18а/. Точка на топене: 146-147«С. [а] _д ²° = +66,7« /СНС1₃, с=0,490/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = ppm /s, ЗН, Н18/, 2,23 /s, ЗН, Н-21/, 3,78 /s, ЗН, 3-ОСН₃/ , 6,63 /d, J=3Hz, 1Н, Н-4/, 6,73 /dd, J=9,3Hz, 1H, Н-2/, 7,22 /d, J=9Hz, 1H, Н-1/.

Ь/ З-метокси-21 -метил-14,17-етано-19норпрегна-1,3,5/ 10/-триен-20-он

5,00 g от съединението, описано като 18а/, се превръща по метода, описан в пример 7а/. Получават се 4,4 g 18Ь/ във вид на пяна, [а^²⁰ = +71,3« /СНС1₃, с=0,545/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,89 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1.03 /t, J=7Hz, ЗН, Н-22/, 2,40-2,50 /т, 2Н, Н-21/, 3,78 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 6,63 /d,

J=3Hz, 1Н, Н-4/, 6,72 /dd, J=9,3Hz, 1H, Н-2/, 7,22 /d, J=9Hz, 1H, Н-1/.

с/ З-метокси-21 -метил-14,17-етано-19норпрегна-2,5/10/-диен-20-ол

2,70 g от съединението, описано като 18Ь/, се превръща по метода, даден в пример Id/. Получават се 1,75 g 18с/. Точка на топене: 137-143’С.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,86 ppm /s, ЗН, Н-18/, 0,98 /t, J=7Hz, ЗН, Н-22/, 3,55 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 4,66 /s широко, 1Н, Н-2/.

d/ 21 -метил-14,17-етано-19-норпрегн-4ен-20-ол-З-он

356 mg от съединението, описано като 18с/, се превръщат по метода, описан в пример 1е/. Получават се 300 mg 18d/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,91 ppm /s, 3H, Н-18/, 0,98 /tm J=7Hz, ЗН, Н-22/, 3,55-3,63 /m, 1H, Н-20/, 5,81 /s широко, 1H, Н-4/.

е/ 21 -метил-14,17-етано-19-норпрегн-4ен-3,20-дион

300 mg от съединението, описано като 18d/, се превръщат по метода, описан в пример 14f/. Получават се 200 mg 18е/. Точка на топене: 123-128«С. [а]_д ²« = +63,8» /СНС1₃, с=0,525/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,93 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,00 /t, J=7Hz, ЗН, Н-22/, 5,82 /s широко, 1Н, Н-4/.

Пример 19. 21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион

770 mg от съединението, описано като 18с/, се превръщат по методите, описани в примерите 4а/, 4Ь/ и 16f/. Получават се 170 mg 19/. Точка на топене 130°С. [а]_д ²° =-251,2° /СНС1₃, с=0,470/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 1,02 ppm /t, J=7Hz, ЗН, Н-22/, 1,05 /s, ЗН, Н-18/, 5,68 /s широко, 1Н, Н-4/.

Пример 20. 21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион

370 mg от съединението, описано като 18 d/, се превръщат по методите, дадени в примерите 2а/, 2в/ и 16f/. Получават се 120 mg 20/.

Т.т.:155-158“ [а] _д ²« = + 20,0“ /СНС1₃, с=0,490/ 1R-NMR /CDC1₃/: d=0,96 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,02/t, J = 7 Hz, ЗН, Н-22/, 5,78/s широко, 1Н, Н-4/, 6,15-6,23/m, 2Н,Н-6 и Н-7/.

Пример 21. 21,21-диметил-14,17-етано-19норпрегна-4,9-3,20-дион а/ 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис/ окси/ ] -21 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-5/

10/,9/11/-диен-20-он

18,3 g от съединението, описано като 18с/, се превръщат по методите, описани в примерите 4а/, 9а/ и 8с/. Получават се 1,0 g 21/.

1H-NMR /CDC1₃/: d=0,85 и 0,90 ppm / 2s, 6H, кетал-СН₃/, 1,03/t, J = 7 Hz, ЗН, H22/, 1,09/s, ЗН, Н-18/, 3,42-3,52/m, 2Н, кетал-ОСН₂/, 3,57-3,68/т,2Н, кетал-ОСН₂/, 5,505,55/m, 1Н, Н-11/.

Ь/ 21,21 -диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион

210 mg от съединението, описано като 21а/, се превръщат по методите, описани в примерите 7а/ и 1е/. Получават се 108 mg 21Ь/.

Ή-NMR/CDClj/: d= 1,01 ppm/d, J= 6 Hz, H-22, H227, 1,05 /s, ЗН, Н-18/, 5,68/s широко, 1H, Н-4/

Пример 22. 6-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20 дион а/ 6-метилен-14,17-етано-19-норпрегн 4-ен-3,20-дион

6,10 g от съединението, описано като 17а/, се превръщат по метода, описан в пример 2а/, в съответния диенолетер, който като суров продукт се смесва с 60 ml диметилформамид и при 0°С взаимодейства с един разтвор от 5,2 ml фосфороксихлорид в 30 ml диметилформамид. След един час реакционната смес се прибавя на капки към концентриран разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Получават се 5,27 g 6-формилно съединение като суров продукт, който се разтваря в 14 ml в етанол и 28 ml диметилформамид и се добавя на порции към 0,66 g натриев борхидрид. След един час се прибавят на капки 7,5 ml двунормална сярна киселина. След 15 min реакционната смес се разрежда със 120 ml вода, неутрализира се с концентриран разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Получават се 4,31 g 22а/ като суров продукт.

’H-NMR/CDC1₃/: d= 0,93 ppm/s, ЗН, Н18/, 2,12/s, ЗН, Н-21/, 4,94 и 5,18/2s широко, винаги 1Н, 6- = СН₂/, 6,11/s, широко, 1Н, Н-4/

Ь/ 6-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6 диен-3,20-дион

1,05 g паладий върху въглен /5%/ се загряват в 50 ml метанол за 30 min в противоток и накрая се смесва с един разтвор от 2,15 g съединение, описано като 22а/, в 90 ml метанол и 90 min се загрява в противоток. Катализаторът се филтрува и след концентриране остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацтат и хексан. Получават се 88 mg 22Ь/.

'H-NMR/CDC1₃/: d= 0,95 ppm/s, ЗН,Н18/, 1,83/s широко, 1Н, 6-СНЗ/, 2,12/s, ЗН, Н-21/, 5,93 и 5,99/2s широко, 2Н, Н-4 и Н-7/.

Пример 23.6а-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион

Един разтвор от съединението, описано като 22а/, в количество 2,15 g, в 30 ml етанол се смесва с 3 ml циклохексан и 0,25 g паладий върху въглен /10%/ и се загрява 75 min в противоток. Катализаторът се филтрува и след концентриране остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 140 mg 23/.

Ή-NMR/CDCl.,/: d= 0,95 ppm/s, ЗН, H18/, 1,12/d, J = 7 Hz, ЗН, 6-СН₃/, 2,12/s, ЗН, Н-21/, 5,86/s широко, 1Н, Н-4/.

Пример 24. 21-хидрокси-14,17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дион

4,9 g от съединението, описано като 17а/, се превръща по методите, описани в примерите 9а/, 5с, 5d/, 1е/ и 5g/.

Получават се 253 mg 24.

[а]/ = +65,9“ /СНС1₃, с = 0,525/

1H-NHR/CDC13/: d - 0,95 ppm/s, ЗН, Н-18/, 3,35/t, J = 5 Hz, 1Н, 21-ОН/, 4,24 и 4,27/2d, J = 5Hz, 1H, Н-21/, 5,72/s широко, Hl, Н-1/.

Пример 25. 21-хидрокси-14,17-етано-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион

805 mg от съединението описано като 16 f/ се превръщат по методите, описани в примерите 9а, 5с/, 1е/ и 5g/.

Получават се 110 mg 25/.

[а]/ = -232,8° - /СНС1₃, с = 0,500/ 'H-NMR/CDC1₃/ d= 1,04 ppm, s ЗН, H18/, 3,32/t, J = 5 Hz, 1H, 21-ОН/, 4,23 и 4,27/ 2d, J = 5 Hz, винаги 1H, Н-21/, 5,68/s широко, 1H, Н-4/.

Примери 26 и 27.

26:/21R/-21-хидрокси-21-метил-

14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион

27:/21 S/-21-хидрокси-21-метил24

14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион

2,00 g от съединението, описано като 21а/, се превръщат по методите, описани в примерите 5с/, 5d/, 1е и 5g. Получават се 640 mg 21епимерна смес, която се разделя чрез хроматография върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан на 21 mg 26/ и 230 mg 27/.

26: [а]_д ²⁰ = -1,6“/СНС1₃, с = 0,495/ 'H-NMR/CDC1₃/: d= 1,03 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,32/d, J = 6 Hz, ЗН, Н-22/, 3,60/d, J = 6 Hz, 1H, 21-ОН/, 4,37-4,46/m, 1H, Н-21/, 5,68/s широко, 1H, Н-4/

27: [a] /° = -1,0“ /CHC1₃, c = 0,475/ ‘H-NMR/CDClj/: d= 1,07 ppm/s, ЗН, H18/, 1,29/d, J = 6 Hz, ЗН, Н-22/, 3,40/d, J= 7 Hz, 1H, 21-ОН/, 4,33-4,44/m, 1H,H-21/ 5,68/ S широко, 1H, Н-4/.

Пример 28. 16а-метил-14, 17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дион а/ З-метокси-20-оксо-14,17-етено-19норпрегна-1,3,5/10/-триен-1 ба-карбоновокисел метилов естер

19,4 g от съединението, описано в пример 1а/, 37 ml пряснодестилиран метилов естер на акриловата киселина и 200 mg хидрохинон се поставят в затворена тръба в продължение на 7 дни при 120“С. След охлаждане и дестилиране на всички летливи компоненти при понижено налягане полученият остатък се хроматографира на силикагел с една смес от етелацетат и хексан. Получават се 21,0 g 28а/.

п.т.: 145-146°С [а]/ = +216,4“/СНС1₃, с = 0,505/

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 0,96 ppm/s, ЗН, H-l8/, 2,29/s, ЗН, Н-21/, 3,60/s, ЗН, СО₂СН₃/ 3,78/s, ЗН,3-ОСН₃/, 3,84/dd, J=9,5 и 4,5 Hz, Н-16/, 6,15 и 6,27/2d, J = 6 Hz, винаги 1Н, Н17'и Н-17²/, 6,64/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,72/ dd, J = 9 и 3 Hz, ΙΗ Н-l/, 7,19/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/.

b/ 20,20- [1,2-етиндиилбис/окис/] -3-метокси-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен- 1 ба-карбоновокисел метилов естер

20,8 g от съединението, описано като 28а/, се превръщат по метода, описан в пример 1с/. Получават се 17,0 g 28Ь/.

Т.т.:128-130“С [а] _д ²⁰ = + 141,2“/СНС1₃, с = 0,505

Ή-NMR /CDC1₃/: d =1,03 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,32/s, ЗН, Н-21/, 3,38/dd, J=9,5 и 4,5 Hz, 1Н, Н-16/, 3,60/s, ЗН, СО₂СН₃/, 3,824,18/m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О/, 6,00 и 6,23/2d,

J=6 Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/, 6,63/d, J= 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,71/dd, J = 9 и 3 Hz, 1H, H2/, 7,20/d, J=9 Hz, 1H, Н-1/.

c/ 20,20- [ 1,2-етиндиилбис/окси/] -3-метокси-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен-16 -метанол

Един разтвор от 8,2 g от съединението, описано като 28в/, в 150 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки към охладена до 0“С суспензия от 2,84 g литиевоалуминиев хидрид в 100 ml тетрахидрофуран. След 2 h разбъркване при стайна температура се смесва бавно с 5 ml вода. След още 20 min се филтрува през целитон, промива се с дихлорметан, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Получават се 7,1 g 28с/. С аналитична цел една проба изкристализира от метан.

Т.т. 162-164”С [al ²⁰ =+104,2”/CHCL, с = 0,520/

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 1,05 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,48/s, +Н, Н-21/, 3,18-3,44/m, 2Н, 16СН₂ОН/, 3,77/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 4,01-4,12 /т, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 5,95 и 6,04/2d, J-6 Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/, 6,62/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,72/dd, J = 9 и 3Hz, 1H, Н-2/, 7,21/d, J=9 Hz, 1H, Н-1/.

d/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен-16а-метанол

7.8 g от съединението, описано като 28с/, се превръщат по метода, описан в пример 16а/. Получават се 7,4 g 28d/.

Т.т.: 190-193“С [а] ²⁰ =+5,5“/CHCL, с = 0,505/

Ή-NMR /CDC1₃/: d =1,05 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,43/s, ЗН, Н-21/, 3,54/m, 1Н, 16СН₂ОН/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,69-4,10/т, 5Н, 20-ОСН₂СН₂О- и 16-СН₂ОН/, 6,62/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,70/dd, J= 9 и 3 Ηζ,ΙΗ, Н-2/ , 7,21/ d, J=9 Hz, 1H, H-l е/ 16а-/бромметил/ -20,20-[1,2-етиндиилбис/окси/] -3-метокси-14,17-етано-19норпрегна-1,3,5/10/-триен

6.8 g от съединението, описано като 28d/,

7,2 g тетрабромметан и 5,7 g трифенилфосфин се разбъркват в 250 ml дихлорметан в продължение на 16 h при стайна температура. След концентриране се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 2,2 g 28е/.

Т.т.: 176-177“С [а] _д ^м =-21,7“/СНС1₃, с = 0,505/

Ή-NMR /CDC1₃/: d =1,02 ppm/s, 3H, Н-18/, 1,30/s, ЗН, Н-21/, 3,34/dd, J= 10 и 12 Hz, 16-CH₂Br/, 3,78/s, ЗН, 3-OCH₃/, 3,82-4,06/ m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- и 16-СН₂-Вг/, 6,63/d, J= 3 Hz, 1H, Н-4/, 6,71/dd, J=9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, J=9 Hz, 1H, H-l f/ 20,20- [1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-1 ба-метил-14,17-етано-19-норпрегна-2,5 / 10/диен

1,78 g от с съединението, описано като 28е/, се превръщат по метода, описан в пример Id/. Получават се 1,1 g 28f/.

п.т.:174-178°С [а]_д ²⁰ = + 41,4»/СНС1₃, с = 0,50/ •H-NMR /CDC1₃/: d =0,99 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,06/d, J=7 Hz, 16-СН₃/, 1,25/s, ЗН, Н-21/, 3,56/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,78-4,01 /т, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,64/т, 1Н, Н-2/.

g/ 1 ба-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4ен-3,20-дион

1,05 g от съединението, описано като 28 f/, се превръща по метода, описан в пример 1е/. Получават се 0,7 g 28g/.

п.т.: 172-173°С [а]²⁰ = 52,7»/СНС1„ с = 0,485/

Ή-NMR /CDC1₃/: d =0,06 ppm/s, ЗН, Н-18/, 0,96/d, J=7 Hz, 16-СН₃/, 2,09/s, ЗН, Н-21/, 5,81/t, J=1 Hz, Н-4/.

Пример 29.

16а-етил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион а/ 20,20- [1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен-16а- карбалдехид

2.7 g от съединението, описано като 28 d/, се превръщат по метода, описан в пример 7с/. Получават се 2,4 g 29а/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d = 1,02 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,34/s, ЗН, Н-21/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,82-4,16/m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 6,61/d, J=3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,72/dd, J=9 и 3 Hz, 1Н, Н-2/, 7,20/d, J=9 Hz, 1H, H-l/, 9,88/d, J = 2 Hz, СНО/.

b/20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -16 -етенил-3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5/ 10/-триен

10.7 g метилтрифенилфосфониев бромид се суспендират в 70 ml тетрахидрофуран и при 0°С и на капки заедно с 18 ml от един 1,6моларен разтвор на п-бутиллитий в хексан се прибавят. След 20 min разбъркване при 0°С и 1 h разбъркване при стайна температура се прибавят на капки 2,6 g от съединението, описано като 29а/, в 40 ml тетрахидрофуран. След 2 h се филтруват твърдите съставни части и се концентрира. Остатъкът се разделя между водата и етилацетата, органичната фаза се промива с концентриран воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. След хроматографиране върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан се получават 1,6 g 29в/.

[а] _д ²° = +13,7» /СНС1₃, с = 0,510/ Ή-NMR /CDC1₃/: d = 1,03 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,38/s, ЗН, Н-21/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/ , 3,84-4,03/τη, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,96-5,08/ m, 2Н, винил-СН₂/, 6,02-6,17/m, 1Н, винилСН/, 6,62 /d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,71/dd, J = 9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, 7,21/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/ c/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -16αетил-3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5/ 10/-триен

1,0 g от съединението, описано като 29в/, се превръщат по метода, описан в пример 16а/. Получават се 1,0 g 29с/.

Ή-NMR /CDC1₃/: d =0,91 ppm/t, J = 7 Hz, ЗН, 16-етил-СН₃/, 1,00/s, ЗН, Н-18/, 1,30/ s, ЗН, Н-21/, 3,77/s, ЗН, 3-ОСН₃/ 3,70-4,02/ m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 6,61 /d, J = 3 Hz, ΙΗ, Н-4/, 6,71/dd, J=9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, 7,21/d, J= 9 Hz, 1H, Н-1/ d/ 20,20- [1,2-етандиилбис/окси/] -16αетил-3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна-2,5 / 10/-диен

1,0 g от съединението, описано като 29с/, се превръща по метода, описан в пример 1 d/. Получават се 1,07 g 29с/, което може да се използва като суров продукт.

Ή-NMR /CDC1₃/: d =3,54 ppm/s, ЗН, 3ОСН₃/, 3,75-4,01/т, 4Н,20-ОСН₂СН₂О-/, 4,63/т, 1Н, Н-2/.

е / 16а-етил-14,17-етано-19-норпрегн-4ен-3,20-дион

0,97 g от съединението, описано като 29d/, се превръщат по метода, описан в пример 1е/. След хроматографиране върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан се получават 0,56 g 29е/, което изкристализира от диизобутилестер.

Т.т.: 145-147°С [а]_д ²⁰ = +42,9» /СНС1₃, с = 0,515/

Ή-NMR /CDC1₃/: d =0,96 ppm/t, J = 7 Hz, ЗН, 16-етил-СН₃/, 0,96/s, ЗН, Н-18/, 2,10/ s, ЗН, Н-21/, 5,81/t, J=lHz, 1Н, Н-4/.

Пример 30. 16-а-етенил-14,17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дион а/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/J -16аетенил-3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна-2,5 / 10/-диен

0,5 g от съединението, описано като 29в/, се превръща по метода, описан в пример Id/. Получават се 0,5 g 30а/, което без пречистване се преработва по-нататък.

'H-NMR/CDC1₃/: d= 1,02 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,23/s, ЗН, Н-21/, 3,56/s, ЗН, 3-ОСН₃/ , 3,82-4,02/m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,64/т, 1Н, Н-2/, 4,93-5,07/т, 2Н, винил-СН₂/, 6,08/ т, 1Н, винил-СН/

Ь/ 1 ба-етенил-14,17-етано-19-норпрегн4-ен-3,20-дион

0,49 g от ЗОа/се превръщат по метода, описан в 1е/.

След хроматография върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан се получават 0,27 g ЗОЬ/.

Т.т.: 171°С [а]_д ²° =+26,7° /СНС1₃, с = 0,515/

H-NMR/CDClj/: d= 1,00 ppm/s, ЗН, Н18/, 2,08/s, ЗН, Н-21/, 5,03-5,13/m, 2Н, винил-СН₂/, 5,72-5,87/т, 2Н, винил-СН и Н-4/.

Пример 31. 16-метилен-14,17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дион а/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-16-метилен-14,17-етано-19-норпрегна-1, 3,5-/10/-триен

27,86 g от съединението, описано като 29а/, се разтварят в 268 ml тетрахидрофуран и при 0°С се смесват с 26,6 g калиев хексаметилдисилацид. След 1 h се прибавят на капки

17,8 ml нонафлулфлуорид /1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуорбутансулфонилфлуорид/. След 3 h разбъркване при стайна температура се разделя между вода и етилацетат и органичната фаза се промива с концентриран разтвор на натриев бикарбонат и разтвор на готварска сол. След изсушаване на органичната фаза над натриев сулфат следва филтруване, концентриране и остатъкът се смесва с 546 ml диметилформамид. След добавяне на 111,5 ml триетиламин, 2,0 g бис-/трифенилфосфин/-паладий/П/-хлорид и 19,5 ml мравчена киселина се загрява 7 h до 80°С и накрая се оставя да престои една нощ при стайна температура. След разделяне между етилацетат и вода органичната фаза се промива с концентриран разтвор на готварска сол, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с един разтвор на етилацетат и хексан. Получават се 5,33 g 31а/.

[а] _д ²⁰ =+21,1° /СНС1₃, с = 0,530/

Ή-NMR/CDClj/: d= 0,99 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,44/s, ЗН, Н-21/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,87-4,07/m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,90 ppm/s широко, 1Н, 16-метилен/, 5,15/s широко, 1Н, 16-метилен/, 6,63/d, J=3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,72/ dd, J = 9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, 7,23/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/.

b/ 16-метилен-14,17-етано-19-норпрегн4-ен-3,20-дион

510 mg от съединението, описано като 32а/, се превръщат по методите, описани в примерите 2d/ и 1е/. Получават се 440 mg 31Ь/, които се дигерират с диизопропилетер.

Ή-NMR/CDClj/: d= 1,09 ppm/s, ЗН, Н18/, 2,22/s, ЗН, Н-21/, 4,83/s широко, 1Н, 16-метилен/, 4,90/s широко, 1Н-18, 16-метилен/, 5,82/s широко, 1Н, Н-4/.

Пример 32. 16-метилен-14,17-етано-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион а/ 20,20- [1,2-етандиилмис/окси/] -16-метилен-14,17-етано-19-норпрегн-5/10/-ен-3-он

6.8 g от съединението, описано като 31а/, се превръщат по методите, описани в примерите Id/ и 8с/. След хроматографиране върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан се получават 4,9 g 32а/. Освен това се получават и 600 mg 20,20-[1,2-етандиилбис/окси/]16-метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3-он.

Ή-NMR/CDClj/ за съединението 32а/: d = 0,98 ppm/s, ЗН, Н-18/ 1,41/s, ЗН, Н-21/, 2,68 и 2,78/2d широко, J = 20 Hz, винаги 1Н, Н-4/, 3,84-4,05/m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,89/s широко, 1Н, 16-метилен/, 5,12/s широко, 1Н, 16-метилен/.

Ή-NMR/CDCl.,/ за 20,20-(1,2-етандиилбис/окси/ ] -16-метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-З-он: d = 1,00 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,42/s, ЗН, Н-21/, 3,84-4,04/m, 4Н, 20ОСН₂СН₂-О-/, 4,88/s широко, 1Н, 16-метилен/, 5,13/s широко, 1Н, 16-метилен/, 5,82/s широко, 1Н, Н-4/.

Ь/ 16-метилен-14,17-етано-19-норпрегна4,9-диен-3,20-дион

4.9 g от съединението, описано в пример 32а/, се превръщат по методите, описани в примерите 4Ь/ и 1е/. След хроманографиране върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан и дигериране на продукта с диизопро27 пилетер се получават 1,52 g 32Ь/.

Т.т.: 141°С/деструкция/ [а]_д ^м =-358,8°/ СНС1₃, с = 0,515/ 'H-NMR/CDC1₃/: d=l,19 ppm/s, ЗН, Н18/, 2,22/s, ЗН, Н-21/, 4,84/s широко, 1Н, 16-метилен/, 4,90/s широко, 1Н, 16-метилен/, 5,68/s широко, 1Н, Н-4/.

Пример 33. 16-метилен-14,17-етано-19норпрегна-4,6-диен-3,2-дион

600 mg 20,20-[1,2-етандиилбис/окси/]16-метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3-он от пример 32а/ се превръщат по методите, описани в примерите 2а, 2Ь/, и 1 е/. След хроматографиране върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан и кристализация на продукта от диизопропилетер се получават 70 mg 33/ 'H-NMR/CDCl₃/:d = 1,10 ppm/s, ЗН, Н18/, 2,21/s, ЗН, Н-21/ 4,86/s широко, 1Нр 16-метилен/, 4,92/s широко, 1Н, 16-метилен/, 5,78/s широко, 1Н, Н-4/, 6,10-6,26/m, 2Н, Н6 и Н-7/.

Пример 34. 16а-метил-14,17-етано-19норпрегна-4,6-диен-3,20-дион а/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-16а [ [/метилсулфонил / окси] метил] -14,17етано-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен

11,7 g от съединението, описано като 28 Ь/, разтворено в една смес от 15 ml пиридин и 110 ml дихлорметан, се смесват бавно при 0°С с 4,7 ml хлорид на метансулфоновата киселина. След 24 h при стайна температура се смесва с концентриран, леденостуден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се промива трикратно с концентриран, леденостуден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се филтрува. Под понижено налягане се отстраняват всички летливи съставни части. Получават се 14,3 g 34а/, които без пречистване се превръщат по-нататък.

Ή-NMR/CDCl·,/: d=l,ll ppm/s, ЗН, Н18/, 1,31/s, ЗН, Н-21/, 3,02/s, ЗН, СО₂СН₃/, 3,68/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,82-4,06/m, 5Н, 20ОСН₂СН₂О-/, 4,12/ dd, J= 9 и 10 Hz, IH, 16СН₂/, 4,80 /dd, J= 4 и 10 Hz, IH, 16-СН₂/, 6,62/d, J = 3 Hz, IH, Н-4/, 6,90/dd, J = 9 и 3 Hz, IH, Н-2/, 7,20/d, J = 9 Hz, IH, Н-1/ b/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-1 ба-метил

14,17-етано-19-норпрегна-1,3,510/-триен

14,3 g от съединението, описано като 34а/, се суспендират в 20 ml тетрахидрофуран и се смесват със 150 ml 1-моларен разтвор на литиев триетилборхидрид в тетрахидрофуран. След 5,5 h загряване под аргон престоява в продължение на 15 h при стайна температура и се разделя между етилацетат и концентриран разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се промива с концентриран разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. След хроматографиране върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан се получават 6,0 g 34Ь/.

Т.т.: 132-134°С

Ή-NMR/CDClj/: d=l,01 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,19/d, J = 7,5 Hz, 16-СН₃/, 1,30/s, ЗН, Н-21/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,83-4,04 /т, 5Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 6,62/d, J=3 Hz, 1Н, Н-4/, 6.71/dd, J = 9 и 3 Hz, IH, Н-2/, 7,22/d, J = 9 Hz, IH, Н-1/ с/ 3-метокси-16а-метил-14,17-етано-19норпрегна-1,3,5/10/-триен-20 он

5,96 g от съединението, описано като 34Ь/, се превръщат по метода, описан в пример 1е/. Получават се 5,58 g 34с/ като суров продукт.

Т.т.: 115-116°С [а] / = + 51,3°/СНС1₃, с =0,530/ 'H-NMR/CDC1₃/: d=0,93 ppm/s, ЗН, Н18/, 0,99/d, J=7,5 Hz, 16-СН₃/, 2,11/s, ЗН, H21/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 6,62/d, J=3 Hz, IH, Н-4/, 6,71/dd, J=9 и 3 Hz, IH, Н-2/, 7,21/d, J= 9 Hz, IH, Н-1/ d/ 3-метокси-16а-метил-14,17-етано-19норпрегна-1,3,5/10/-триен-20£-ло

5,53 g от съединението, описано като 34с/ се разтварят в една смес, състояща се от 90 ml метанол и 130 ml дихлорметан, и на порции се смесва с 2,37 g натриев борхидрид. След 2 h при стайна температура се смесва вода, подкиселява се с 2-моларна солна киселина и водната фаза се екстрахира двуктарно с дихлорметан. След промиване на органичната фаза с вода, с концентриран разтвор на натриев бикарбонат и концентриран разтвор на натриев хлорид се суши над натриев сулфат, филтруват се и се концентрира. След хроматография върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан се получават 4,28 g 34d/.

Ή-NMR/CDClj/: d=O,98 ppm/s, ЗН, H18/, 1,04/1,13//d, J = 7,5 Hz, 16-СН₃/, 1,24/ 1,22//d, J = 6,5 Hz, ЗН, Н-21/, 3,78/s, 3H, 3OCH₃/, 3,88-3,98/m, IH, Н-20/, 6,62/d, J = 3 Hz, IH, Н-4/, 6,71/dd, J = 9 и 3 Hz, IH, Н-2/, 7,21/d, J = 9 Hz, IH, Н-1/.

/Знаците на 2.диастереомерите са в скобите/ е/ 3-метокси-1 ба-метил-14,17-етано-19норпрегна-2,5/ 10/-диен-2(^-ол

4,26 g от съединението, описано като 34d/, се превръщат по метода, описан в пример Id/. Получават се 4,45 g 34е/ като суров продукт.

'H-NMR/CDC1₃/: d=0,94 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,02/d, J = 7,5 Hz, 16-СН₃/, 1,20/d, J =

6,5 Hz, ЗН, Н-21/, 3,53/s, ЗН, 3-ОСНЗ/, 3,843,96/m, 1H, Н-20/, 4,64/s широко, 1H, Н-2/ /NMR - данни само за основния диастереомер/ f/ 1 ба-метил-14,17-етано-19-норпрегна4,6-диен-3,20-дион g от съединението, описано като 34е/, се превръщат по методите, описани в примерите 1е/, 2а/, 2Ь/ и 7с/. Получават се 446 mg 34f/.

Т.т.: 165”С [а]_д ^м = +16,4“ /СНС1₃, с 0,525/

Ή-NMR/CDClj/: d=0,98 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,00/d, J = 7,5 Hz, ЗН, 16-СН₃/, 2,11/s, ЗН, Н-21/, 5,78/s широко, 1Н, Н-4/, 6,086,22/m, 2Н, Н-6 и Н-7/

Пример 35. 16а-метил-14,17-етано-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион

2,5 g от съединението описано, като 34е/, се превръщат по методите, описани в примерите 4а/, 4Ь/ и 7с/. Получават се 410 mg 35/.

Т.т. 125-126°С [a]²⁰ =-300,7“/CHCL, с = 0,530/

Ή-NMR/CDClj/: d=0,98 ppm/d, J= 7,5 Hz, ЗН, 16-СН₃/, 1,07 ppm/s, ЗН, Н-18/, 2,11/ s, ЗН, Н-21/, 5,68/s, широко, 1Н, Н-4/

Пример 36. 16а, 21-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион

3,2 g от съединението, описано като 34е/, се превръщат по методите, описани в примерите 4а/, 4Ь/, 9а/, 7с/, 7а/ и 1е/.

Получават се 308 mg 36/.

[а] _д ²° = -274,3°/СНС1₃, с = 0,535/

Ή-NMR/CDClj/: d= 0,99/d, J = 7,5 Hz, ЗН, 16-СН₃/, 1,04/t, J = 7 Hz, ЗН, Н-22/, 1,08 pmm/s, ЗН, Н-18/, 5,69/s широко, 1H, Н-4/

Пример 37.21-хидрокси-1 ба-метил-14,17етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион

1,25 g от съединението, описано като 34е/ , се превръщат по методите, описани в примерите 1е/, 9а/, 7с/, 6с/, 1е/ и 5g/.

[а] д²⁰ = + 56,4” /СНС1₃, с = 0,250/ 'H-NMR/CDC1₃/: d= 0,97/d, J = 7,5 Hz, ЗН, 16-СН₃/, 0,98 ppm/s, ЗН, Н-18/, 4,22/s широко, 2Н, Н-21/, 5,82/s широко, 1Н, Н-4/

17²-метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион а/ 17а-метинил-3-метокси-15-метилес-тера-1,3,5/10/,15-тетраен-17 β-ол

При 0°С и за 30 min през 500 ml тетрахидрофуран се пропуска ацетилен. Накрая се прибавят на капки 230 ml един 1,6-моларен разтвор на n-бутиллитий в хексан. След още 30 min се прибавя също на капки един разтвор на 12,1 g 3-метокси-15-метилестра-1,3,5/ 10/,15-тетраен-17-он /виж ДЕ 4326240 А,/ в 250 ml тетрахидрофуран. След 30 min става разделяне между полунаситен разтвор на натриев хлорид и етилацетат, органичната фаза се промива с полунаситен и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Провежда се кристализация. Общо се получават 12,12 g 38а/.

[а]_д ²⁰ =-191,4”/СНС1₃,с = 0,500/ 'H-NMR/CDC1₃/: d= 0,95 ppm/s, широко. ЗН, 15-СН₃/, 2,66/s, 1Н, 17-етинил/, 3,79/ s, ЗН, 3-ОСН₃/, 5,40 /s широко, 1Н, Н-16/, 6,64/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,73/dd, J= 9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, 7,22/d, J= 9 Hz, 1H, Н-1/

Ь/ 3-метокси-17²-метил-14,17-етено-19норпрегна-1,3,5/10/ -триен-20-он

12,10 g от съединението, описано като 38а/, се превръщат по методите, описани в примерите 1а/ и 1Ь/. Получават се 8,95 g 38Ь/.

Т.т.: 123,5-125°С [а] _д» =- 207,5“/СНС1₃, с = 0,520/

Ή-NMR/CDClj/: d=0,86 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,88/s широко, ЗН, 17²-СН₃/, 2,12/s, ЗН, Н-21/, 3,79/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 5,66 /s широко, 1Н, Н-17¹/, 6,63/d, J » 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,73/ dd, J = 9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, 7,22/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/ c/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси- 17²-метил-14,17-етено-19-норпрегна 2,5/ 10/-диен

1,50 g от съединението, описано като 38Ь/, се превръщат по методите, описани в примерите 1с/ и Id/. Получават се 1,65 g суров 38с/.

Ή-NMR/CDClj/: d= 0,92 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,32/s, ЗН, Н-21/, 1,80/s широко, ЗН, 17²-СН₃/, 3,56/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,83-4,02 /т, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,65/s, широко, 1Н, Н29

2/, 5,53/s широко, 1H, Н-17¹/ d/ 17²-метил-14,17-етено-19-норпрегн-4ен-3,20-дион

270 g от съединението, описано като 38с/, се превръщат по метода, описан в пример 1е/. Получават се по HPLC 126 g 38g/.

Ή-NMR/CDClj/: d=0,90 ppm/s, ЗН, H18/, 1,82/s широко, ЗН, 17² СН₃/, 2,18/s, ЗН, Н-21/, 5,63/s широко, 1Н, Н-17¹/, 5,85/s широко, 1Н, Н-4/

Пример 39.17²-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион

1,41 g от съединението, описано като 38с/, се превръщат по методите, описани в примерите 4а/ и 4Ь/. Получават се по HPLC 178 g 39 [а]_д ²° = -306,2° /СНС1₃, с = 0,510/ ‘H-NMR/CDC1₃/: d=0,98 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,73/s широко, ЗН, 17²-СН₃/, 2,18/s, ЗН, Н-21/, 5,67 и 5,73/s широко, винаги 1Н, Н-4 и Н-17¹/.

Пример 40. /17²К/-17²-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион а/ 17²R/-3-метокси-17²-метил-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен-20-он

7,95 g от съединението, описано като 38Ь/, се превръщат по метода, описан в пример 12а/. Получават се 6,97 g 40а/.

Т.т.: 107,5-109,5“С •H-NMR/CDClj/: d= 0,94 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,07/d, J = 7,5 Hz, ЗН, 17²-СН₃/, 2,11/s, ЗН, Н-21/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 6,61 /d, J = 9 и 3 Hz, 1Н, Н-2/, 7,23/d, J=9 Hz, 1Н, Н-1/

Ь/ 17² И/-20,20-[1,2-етандиилбис/окси/]3-метокси-17²-метил-14,17 -етано-19-нор-прегна2,5/10/-диен

3,5 g от съединението, описано като 40а/, се превръщат по методите, описани в примерите 1с/ и Id/. Получават се 4,0 g суров 40Ь/, който без пречистване се превръща по-нататък.

Ή-NMR/CDClj/: d=O,99 ppms, ЗН, Н-18/ , 0,99/d, J=7,5 Hz, ЗН, 17²-СН₃/, 2,11/s, ЗН, Н-21/, 3,55/s, ЗН, З-ОСНЗ/, 3,83-4,00/m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,64/s широко, 1Н, Н-2/ с/ /17²R/-17²-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион

0,27 g от съединението, описано като 40Ь/, се превръщат по метода, описан в пример 1е/. Получават се 0,14 g 40с/.

'H-NMR/CDCiy: d= 0,95 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,05/d, J =7,5 Hz, ЗН, 17²-CH³/, 2,05/s, ЗН, Н-21/, 5,79/s, широко, 1Н, Н-4/

Пример 41. /17²И/-17²-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион

1,1 g от съединението, описано като 40Ь/ се превръщат по методите, описани в примерите 1е/, 2а/ и 2Ь/. Получават се 0,21 g 41/.

[а] _д ²⁰ = +117,3° /СНС1₃, с = 0,450/

Ή-NMR/CDClj/: d=0,98 ppm/d, J = 7,5 Hz, ЗН, 17²-СН₃/, 0,99 /s, ЗН, Н-18/, 2,08/s, ЗН, Н-21/, 5,68/s широко, 1Н, Н-4/, 6,11-6,27/m, 2Н, Н-6 и Н-7/

Пример 42. /17²И/-17²-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион

1,4 g от съединението, описано като 40Ь/, се превръщат по методите, описани в примерите 4а/ и 4Ь/. Получават се 0,56 g 42/.

Т.т.: 118-120°С [а] _д ²⁰ =-270,5°/СНС1₃, с = 0,495/

Ή-NMR/CDClj/: d= 1,06 ppm /CDC1₃/, 1,09/d, J = 7,5 Hz, ЗН, 17²-CH₃/, 2,09/s, 3H, Н-21/, 5,66/s широко, 1H, Н-4/

Пример 43. /17²И/-17²,21-диметил-14,17етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион а/ f\TR/-Vl²,2\-диметил-20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -14,17-етано-19-норпрегн-5/10/ -ен-3-он

3,65 g от съединението, описано като 40а, се превръщат по методите, описани в примерите 7а/, 1с/, Id/ и 8с/. Получават се 2,33 g 43а/ и заедно с него и 0,63 g /17²R/-17²,21диметил-20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -14,17етано-19-норпрегн-4-ен-3-он.

Ή-NMR/CDClj/: d=O,86 ppm/t, J = 7,7 Hz, ЗН, Н-22/, 0,99 /s, ЗН, Н-18/, 1,00/d, J=7,5 Hz, ЗН, 17²-СН₃/, 2,67 и 2,78 /d, J = 20 Hz, винаги 1H, Н-4/, 3,90-4,08/m, 4H, 20OCH₂CH₂O-/

Ь/ /17²И/-17²,21-диметил-14,17етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион

2,33 g от съединението, описано като 43а/, се превръща по методите, описани в примерите 4Ь и 1е/. Получават се 0,8 g 43Ь/ и заедно с него и 0,48 g /17² И/-17²,21-диметил-

14,17-етано-19-норпрегна-5/10/ ,9/11 /-диен-

3,20-дион [а] _д ²⁰ за съединението 43Ь/ = -285,4°/ СНС1₃, с = 0,515/ 'H-NMR/CDClj/: d за съединение 43Ь/ = 1,00 ppm/t, J = 7,5 Hz, ЗН, Н-22/, 1,05/s, ЗН, Н-18, 1,08/d, J = 7,5 Hz, ЗН, 17²-СН₃/. 5,67/s широко, 1Н, Н-4/ 'H-NMR/CDClj/ за /17² Й/-17²,21-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-5 /10/,9/11/30 диен-3,20-дион: d = 0,86 ppm /s, ЗН, Н-18/, 1,00/t, J = 7,5 Hz, ЗН, Н-22/, 1,04/d, J= 7,5 Hz, ЗН, 17²-CH₃/, 2,88/s широко, 2H, Н-4/, 5,59-5,68/m, 1H, Н-11/

Пример 44. /17²И/-17²,21-диметил-14,17етано-19-норпрегна-4,9,11 -триенЗ,20-дион

0,45 g от съединението, описано в пример 43Ь/, /17²Я/-17²,21-диметил-14,17-етано19-норпрегна-5/10/,9/11 /-диен-3,20-дион се превръщат по метода, описан в пример 9с/. Получават се 0,16 g от съединението 44/.

[а]/ = -48,1°/СНС1₃, с = 0,455/

Ή-NMR/CDClj/: d = 1,00 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,02/d, J = 7,5 Hz, ЗН, 17²-СН₃/, 1,03/ t, J = 7,5 Hz, ЗН, Н-22/, 5,76/s широко, ЗН, Н-4/, 6,44/d, J = 12 Hz, ΙΗ, Н-ll/, 6,48/d, J = 12 Hz, 1H, Н-12/

Пример 45. /17^/-17²,21-диметил-14,17етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион

0,62 g от описаното в пример 43а/ съединение /17²R/-17²,21 -диметил-20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/1-14,17 -етано-19-норпрегн-4-ен3-он се превръщат по методите, описани в примерите 2а/, 2Ь, и 1е/. Получават се 0,13 g 45/.

'H-NMR/CDC1₃/ за съединението 43Ь/: d - 0,93-1,02 ppm/m, 9Н, 17²-СН₃, Н-18 и Н22/, 5,Ί6/$ широко, 1Н, Н-4/, 6,12-6,24 /т, 2Н, Н-6 и Н-7/

Пример 46. 14,17-етано-19-норпрегна-4, 15-диен-3,20-дион а/ 15β, 1бР-дихидро-3-метокси [ 1,3] диоксоло/4’,5’: 15,16/-14,17-етено-19-норпрегна1,3,5/ 10/-триен-2’, 20-дион g от съединението, описано в пример 1а/, се смесват с 90,5 ml виниленкарбонат и 50 mg хидрохинон и престояват под аргон в продължение на 18 h при температура на водната баня 170°С. След отстраняване на всички летливи съставни компоненти под висок вакуум остатъкът се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. След изкристализирате от една смес от диизопропилетер и ацетон се получават 56,04 g 46а/.

‘H-NMR/CDC1₃/: d = 0,94 ppm/s, ЗН, Н-18/, 2,30/s, ЗН, Н-21/, 3,79/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 4,99 и 5,76/2d, J = 8 Hz, Н-15 и Н-16/, 6,31 и 6,40/2d, J = 6 Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17², / 6,66/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,72/dd, J = 9,3 Hz, 1H, Н-2/, 7,18/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/.

g от съединението, описано в пример 46а/, се превръщат по метода, описан в пример 12а/. Получават се 56 g 46Ь/.

Т.т.: 223-224°С [а]_п ^м =- 111,2’/СНС1„ с = 0,515/

H-NMR/CDC1₃/: d =» 0,94 ppm/s, ЗН, Н-18/, 2,20/s, ЗН, Н-21/, 3,78/s, ЗН, ЗН, 3ОСН₃/, 4,68 и 5,48/ 2dd, J = 1,5 и 9 Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/, 6,64/d, J = 3 Hz, ΙΗ, Н-4/, 6,73/dd, J = 9 Hz, 1H, Н-2/, 7,19/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/.

с/ 15a, 1 ба-дихидрокси-3-метокси-14,17етано-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен-2-он g от съединението, описано в пример 46Ь/, заедно с 26 g калиев карбонат в една смес от 250 ml метанол, 500 ml тетрахидрофуран и 150 ml вода се загряват до кипене в продължение на 6 h. След продължително отстраняване на разтворителя се излива върху /към/ 21 леденостудена вода, изсмуква се и уплътнената върху филтъра утайка се промива с вода. Получават се 45,80 g 46с/.

H-NMR/CDCl,/: d = 0,91 ppm/s, ЗН, Н-18/, 2,18/s, ЗН, Н-21/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/ , 3,84-3,93 и 4,62-4,71/2т; винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/ 6,63/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,72/dd, J=9,3 Hz, 1H, Н-2/, 7,21/d, J= 9 Hz, 1H, Н-1/ d/ 3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна1,3,5/10/-тетраен-20-он.

45,7 g от съединението, описано в пример 46с/, се разтварят 1,5 1 дихлорметан и се смесват при 0°С със 150 ml диметилортоформиат, както и 6 g пиридинов паратолуолов сулфонат. След престой 6 h при стайна температура разтворът се филтрува през колона със силикагел и се концентрира. Остатъкът от след изпаряването се смесва с 1 1 ацетанхидрид и се загрява 5 h до кипене. След концентриране остатъкът се разделя между концентриран разтвор на натриев бикарбонат и дихлорметан. След промиване на органичната фаза с концентриран разтвор на натриев хлорид, сушене над натриев сулфат, филтруване и концентриране следва хроматографиране върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 6,75 g 46d/. Всички контрастни фракции от хроматографирането се концентрират и пречистват. Остатъкът се загрява до кипене с 20 g калиев карбонат в 800 ml метанол в продължение на 3 h и се прибавят към 2 I леденостудена вода, филтрува се и уплътнената утайка върху филтъра се промива с 0,5 1 вода. Получават се 27,5 g от съединението, описано в пример 46с/, а след това по метода, описан в пример 46d/, се получават 4,50 g 46д/.

[а] _д ²° = + 0,5° /СНС1₃, с = 0,505/

Ή-NMR/CDCL,/: d = 0,91 ppm/s, ЗН, Н18/, 2,23/s, ЗН, Н-21/, 3,79/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 6,22 и 6,13 /2d, J = 6 Hz винаги 1Н, Н-15 и Н16/, 6,66/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,73/dd, J =

9,33 Hz, IH, Н-2/, 7,21/d, J = 9 Hz, IH, Н-1/ е/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна-2,5 /10/,15-триен

4,5 g от съединението, описано в пример 46d/, се превръщат по методите, описани в примерите 1с/ и Id/. Получават се 5,33 g суров 46е/.

Ή-NMR/CDCl,/: d = 0,98 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,32/s, ЗН, Н-21/, 3,56/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,93-4,07/m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,65 /s широко, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,65/s широко, 1Н, Н-2/, 5,94 и 6,03/ 2d, J = 6 Hz, винаги 1Н, Н15 и Н-16/ f / 14,17-етано-19-норпрегна-4,15-диен-

3,20-дион

2,0 g от съединението, описано в пример 46е/, се превръщат по метода, описан в пример 1е/. Получават се 1,32 g суров 46f/.

Ή-ΝΜ R/CDC1₃/: d = 0,93 ppm/s, ЗН, Н-18/, 2,20/s, ЗН, Н-21/ 5.85/s широко, 1Н, Н-4/, 6,05 и 6,19/ 2d, J = 6 Hz, винаги 1Н, Н15 и Н-16/

Пример 47. 14,17-етано19-норпрегна-4,6, 15-триен-3,20-дион

1,2 g от съединението, описано в пример 46f/, се превръщат по методите, описани в примерите 2а/ и 2Ь/. Получават се 0,54 g 47/.

Т.т.: 138-140“С [а]_д ²° = -28,7“ /СНС1₃, с = 0,480/ 'H-NMR/CDC1₃/: d = 0,94 ppm/s, ЗН, Н-18/, 2,21/s, ЗН, Н-21/, 5,79/s широко, 1Н, Н-4/, 6,14 до 6,34/m, 4Н, Н-6 и Н-7 и Н-15 и Н-16/

Пример 48. 14,17-етано-19-норпрегна-4,9, 15-триен-3,20-дион

3,33 g от съединението, описано в пример 46е/, се превръща по методите, описани в примерите 8с/ и 4Ь/. Получават се 1,08 g 48/.

[а] _д ²⁰ “ -272,4“ /СНС1₃, с = 0,475/

Ή-NMR/CDClj/: d= 1,01 ppm/s, ЗН, Н18/, 2,21/s, ЗН, Н-21/, 5,70/s широко, 1Н, Н4/, 6,06 до 6,23/2d, J = 6 Hz, 2Н, Н-15, Н-16/

Пример 49. 21-хидрокси-14,17-етано-19норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион а/ 3,3- [ 1,2-етанодиилбис/окси/] -14,17етано-19-норпрегна-5/10/,9/11 /, 15-триен-20-он

1,0 g от съединението, описано в пример 48/, се превръщат по метода, описан в пример 1с/. Получават се 0,29 g 49а/, както и 0,7 g от съответния 3,20-бискетал.

'H-NMR/CDC1₃/: d = 0,82 ppm/s, ЗН, Н-18/, 2,22/s, ЗН, Н-21/, 4,00/s 4Н, 3-ОСН₂ СН₂О-/, 5,51/s широко, 1Н, Н-11/, 6,04 и 6,22/2d, J = 6 Hz, 2Н, Н-15 и Н-16/

Ь/ 21 -хидрокси-14,17-етано-19-нор-прегна-4,9,15-триен-3,20-дион.

0,28 g от съединението, описано в пример 49а/, се превръщат по методите, описани в примерите 5с/, 5d/, 1е/ и 5 g/. Получават се 11 mg 49Ь/.

Ή-ΝΜ R/CDC1₃: d = 1,00 ppm/s, ЗН, Н18/, 4,33 и 4,42/2d, J = 20 Hz, 2Н, Н-21/, 5,70/s широко, 1Н, Н-4/, 6,12 и 6,15 /2d, J= Hz, 2Н, Н-15 и Н-16/

Пример 50. 21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,15-диен-3,20-дион а/ 20,20- [1,2-етандиилбис/окси/J -21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,15-диен-З-он

6,6 g от съединението, описано в пример 46d/, се превръщат по методите, описани в примерите 7а/, 8а/, Id/ и 8с/. Получават се 0,605 g от 50а/, както и 3,70 g 20,20-(1,2етандиилбис/окси/] -21 -метил-14,17-етано-19норпрегна-5/, 10/,15-диен-З-он.

Ή-NMR/CDClj/: d за съединението 50а/ = 0,93 ppm/t, J = 7 Hz, ЗН, Н-22/, 0,99/s, ЗН, Н-18/, 3,98-4,15/m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О/, 5,83/ s широко, 1Н, Н-4/, 5,96/s, 2Н, Н-15 и Н16 'H-NMR/CDCI₃/:d за 20,20-(1,2-етандиилбис/окси/] -21 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-5/ 10/,15-диен-З-он: d = 0,94 ppm/t, J = 7 Hz, ЗН, Н-22/, 0,96/s, ЗН, Н-18/, 2,70 и 2,80/2d, J = 20 Hz, 2Н, Н-4/, 3,96-4,14/m, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 5,94 и 6,01/2d, J = 6 Hz, 2Н, Н-15 и Н-16/

Ь/ 21 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-

4,15-диен-3,20-дион

142 mg от съединението, описано в пример 50а/, се превръщат по метода, описан в пример 1е/. Получават се 127 g 50Ь/.

Т.т.: 140-14РС [а]_д ^м = + 25,4“/СНС1₃, с = 0,495/ 'H-NMR/CDC1₃/: d = 0,90 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,07/t, J = 7 Hz, ЗН, Н-22/, 5,85/s широко, 1Н, Н-4/, 6,05 и 6,20/ 2d, J=6 Hz, 2Н, Н-15 и Н-16/

Пример 51. 21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6,15-триен-3,20-дион

460 mg от съединението, описано в при32 мер 50а/, се превръщат по методите, описани в примерите 2а/, 2Ь/ и 1е/. Получават се 210 mg 51/.

Т.т.: 153,5-154-5°С [а]_д ²° = -37,9“/ СНС1₃, с = 0,490/

H-NMR/CDC1₃/: d = 0,93 ppm/s, ЗН, Н18/, 1,08/t, J = 7 Hz, ЗН, Н-22/, 5,80/s широко, 1Н, Н-4/, 6,16 до 6,36/m, 4Н, Н-6 и Н-7 и Н-16/

Пример 52. 21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион

3,7 g 20,20-[1,2-етандиилбис/окси/]-21метил-14,17-етано-19-норпрегна-5/10/, 15-диен-3-он от пример 50а/ се превръщат по методите, описани в примерите 4Ь/ и 1е/. Получават се 2,1 g 52/.

'H-NMR/CDC1₃/: d= 1,00 ppm/s, ЗН, H18/, 1,08/t, J = 7 Hz, ЗН, Н-22/, 5,70/s широко, 1H, Н-4/, 6,06 и 6,24/2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 и Н-16/

Примери 53 и 54.

53: /21R/-21-хидрокси-21-метил-14,17етано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион

54: /21S/-21 -хидрокси-21 -метил-14,17етано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион

1,72 g от съединението, описано в пример 52/, се превръщат по методите, описани в примерите 9а/, 5с/, 5d/ 1 е/ и 5g/.

53: ВДд²⁰ = -290,0°/СНС13, с = 0,520/ 54: [а]д^м = -218,4°/СНС13, с = 0,515/ 53: Ή-NMR/CDClj/: d = 0,95 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,38/d, J = 7 Hz, ЗН, Н-22/, 4,43 до 4,56/m, 1Н, Н-21/, 5,68/s широко, 1Н, Н-4/, 6,15 и 6,22/ 2d, J = 6 Hz, 2Н, Н-15 и Н-16/

54: 'H-NMR/CDC1₃/: d = 0,98 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,38/d, J = 7 Hz, ЗН, Н-22/, 4,41 до 4,52/m, 1Н, Н-21/, 5,71/s широко, 1Н, Н-4/

6,10 и 6,18/2d, J - 6 Hz, 2H, H-15 и Н16/

Пример 55.16-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,15-диен-3,20-дион а/ З-метокси-20-оксо-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5/10/, 15-тетраен-16-карбоновокисел метилов естер g от съединението, описано в пример 1а/, 20 ml метилов естер на пропиловата киселина и 50 mg хидрохинон престояват в затворена тръба под аргон в продължение на 34 h при 110°С на банята. След охлаждане, отстраняване на летливите компоненти и хроматографиране на остатъка върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан се получават 12,66 g 55а/.

Т.т.: 149-149,5“С [а]/ = -8,3“/СНС1₃, с =0,505/

Ή-NMR/CDClj/: d = 1,30 ppm/s, ЗН, Н-18/, 2,28/s, ЗН, Н-21/, 3,73 и 3,78/2s, винаги ЗН, 3-ОСН₃ и СО₂СН₃/, 6,65/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,73/dd, J = 9 и 3 Hz, Ш, Н-2/, 6,76 и 7,02/2d, J = 6 Hz, винаги 1H, H-17¹ и H-17²/, 7,20/d, J = 9 Hz, 1H, Н-l/, 7,58/s, 1H, Н-15/ b/ 20,20- [1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5/10/,15тетраен-16-карбоновокисел метилов естер

10,83 g от съединението, описано в пример 55а/, се превръщат по метода, описан в пример 1с/. Получават се 11,46 g 55Ь/.

Т.т.: 147-147,5“С [а]_д ²⁰ =-14,7“/СНС1₃, с = 0,530/

H-NMR/CDC1₃/: d = 1,28 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,55/s, ЗН, Н-21/ 3,73 и 3,78/2s, винаги ЗН, 3-ОСН₃ и СО₂СН₃/, 3,95 до 4,11 /т, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 6,64/d, J = 3 Hz, ΙΗ, Н4/, 6,72/dd, J = 9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, 6,67 и 6,80/2d, J = 6 Hz, винаги 1H, H-17¹ и H-17²/, 7,21 /d, J = 9 Hz, 1H, Н-l/, 7,50/s, 1H, Н-15/ c/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5/10/,15тетраен-16-карбоновокисел метилестер

2,50 g от съединението, описано в пример 55Ь/, се хидратират върху 100 mg паладий върху въглен /10%/ в една смес от около 250 ml метанол и етилацетат при нормално налягане, докато бъде поет 1 еквивалент водород. След отстраняване на катализатора чрез филтруване, концентриране и хроматографиране върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан се получават 1,99 g от 55с/.

’H-NMR/CDC1₃/: d = 0,97 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,54/s, ЗН, Н-21/ 3,73 /2s, винаги ЗН, 3-ОСН₃ и СО₂СН₃/, 3,90 до 4,06 /т, 4Н, 20ОСН₂СН₂О-/, 6,64/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,72/ dd, J = 9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, 6,92/s, 1H, Н-15/, 7,21/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/ d/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси- 14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5:10/, 15тетраен-16-метанол

2,52 g от съединението, описано в пример 55с/, разтворено в 40 ml тетрахидрофуран взаимодействат със 157 mg цинков двухлорид. При температура -78°С се прибавят на капки 24 ml от един 1,2-моларен разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуол. Накрая престоява 3,5 h при тази температура, смесва се с вода, размразява се и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. След хроматографиране върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан се получават 1,46 g 55d/.

Ή-NMR/CDClj/: d = 0,98 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,39/s, ЗН, Н-21/ 3,24 до 3,32/m, 1Н, 16-СН₂/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,94 до 4,13/ т, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 4,18 до 4,26/т, 1Н, 16-СН₂/, 6,00/s широко, 1Н, Н-15/, 6,64/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,71/dd, J = 9 и 3 Hz, ΙΗ, Н-2/, 7,20/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/ е/ 16-(/ацетилокси/метил] -20,20- [1,2етандиилбис/окси/] -3-метокси-14,17-етано-19норпрегна-1,3,5/10/, 15/-тетраен

1,475 g от съединението, описано в пример 55d/, в 60 ml пиридин се смесват на капки с 1,3 ml ацетилхлорид при температура 0°С. След престой от 1,5 h при стайна температура се излива върху концентриран разтвор на натриев бикарбонат /леденостуден/ и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива последователно с концентриран разтвор на натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Получават се 1,85 g суров 55е/.

'H-NMR/CDC1₃/: d = 1,97 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,33/s, ЗН, Н-21/ 2,09/s, ЗН, ацетат/ 3,77 /s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,92 до 4,12 /т, 4Н, 20ОСН₂СН₂О-/, 4,74/ и 4,82/2d, J = 1,5 и 20 Hz, винаги 1Н, 16-СН₂/, 5,95/s широко, 1Н, Н-15/, 6,64/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,72/dd, J= 9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, 7,20/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/ f / 16-метил-14,17-етано-19-норпрегна-

4,15-диен-3,20-дион

1,73 g суров 55е/ се превръща по методите, описани в примерите Id/ и 1е/. Получават се 34 mg 55f / и 92 mg от съединението, описано в пример 31Ь/.

Ή-NMR/CDClj/: d = 0,96 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,77/s широко, ЗН, 16-СН₃/, 2,17/s, ЗН, Н-21/, 5,62/s широко, 1Н, Н-15/, 5,84/s широко, 1Н, Н-4/

Пример 56. 15β, 16α-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион а/ 20,20- [1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси- 15р-метил-14,17-етено-19-норпрегна-1,3, 5/10/-триен-1 ба-карбоновокисел метилестер

Към 30,47 g меден /1/-йодид в 420 ml диетилетер се прибавят на капки при темпера тура 0°С 200 ml от един 1,6- моларен разтвор на метиллитий в диетилетер. След 30 min при тази температура се разрежда с 500 ml тетрахидрофуран. След охлаждане до -50°С се прибавят на капки 7,0 g от съединението, описано в пример 55Ь/ в 200 ml тетрахидрофуран. След загряване до 0°С се оставя да престои 4 h при тази температура. След добавяне на концентриран разтвор на амониев хлорид при температура -20°С следва разделяне между вода и етилацетат, органичната фаза се промива последователно с разтвор на амоняк, вода и концентриран разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се, концентрира се и остатъкът се хроматографира върху силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 5,47 g 56а/.

Ή-NMR/CDCl/: d = 1,18 ppm/d, J = 7 Hz, ЗН, 15-СН₃/, 1,20/s, ЗН, Н-18/, 1,30/s, ЗН, Н-21/, 3,14/d, J = 5 Hz, 1H, Н-16/, 3,62/s, ЗН, CO₂CH₃/, 3,78/s, ЗН, 3-OCH₃/, 3,79 до 4,13/m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-/, 5,98 и 6,30/2d, J 6 Hz, винаги 1H, H-17¹ и H-17²/, 6,64/d, 3Hz, 1H, Н-4/, 6,72/dd, J = 9 и 3 Hz, Ш, Н-2/, 7,20/d, J= 9 Hz, 1H, Н-1/ в/ 15β, 16α- диметил-14,17-етено- 19-норпрегн-4-ен-3,20-дион

2,0 g от съединението, описано в пример 56а/, се превръщат по методите, описани в примерите 28с/, 34а/, 34Ь/, Id/ и 1е/. Получават се 303 mg 56Ь/.

[а]/ = +99,8° /СНС1₃, с = 0,510/ 'H-NMR/CDC1₃/: d = 0,88 ppm, и 1,05 ppm/2d, J = 7 Hz, винаги ЗН, 15-CH₃ и 16СН₃/, 1,04/s, ЗН, Н-18/, 2,14/s, ЗН, Н-21/, 5,85/s широко, 1Н, Н-4/, 6,01 и 6,20/2d, J = 6 Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/

Пример 57. 15β, 16а-диметил-14,17-етано- 19-норпрегн-4-ен-3,20-дион

1,48 g от съединението, описано в пример 56а/, се превръща по методите, описани в примерите 28с/, 34а/, 34Ь/, 55с/, Id/ и 1е/. Получават се 223 mg 57/.

Т.т.: 212-214°С [а] ²⁰ = +21,1»/СНС1„ с = 0,505/ ‘H-NMR/CDClj/: d = 0,97 ppm, и 1,01 ppm/2d, J = 7 Hz, винаги ЗН, 15-CH₃ и 16СН₃/, 1,08/s, ЗН, Н-18/, 2,09/s, ЗН, Н-21/, 5,82/s широко, 1Н, Н-4/

Пример 58. 2’,5’,15β, Ιόβ-тетрахидрофурло/3’ ,4’: 15,16/-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион а/ 15β, 16β-ΛΗΧΗΛρο-3-Μετο1«:Η/2Η,5Η/ фуро/3 ’ ,4’: 15,16/-14,17-етено- 19-норпрегна1,3,5/10/-триен-2’,5’,20-трион

10,0 g от съединението, описано в пример 1а/, и 10,0 g анхидрид на малеиновата киселина се разбъркват в продължение на 18 h под аргон при температура 95°С. След отстраняване на излишъка от анхидрида на малеиновата киселина във висок вакуум остатъкът изкристализира от диизопропилетер. Получават се 9,8 g 58а/.

Т.т.: 186-187°С /деструкция/ [а] _д ²⁰ = +197,0° /СНС1₃, с = 0,500/

Ή-NMR/CDClj/: d = 1,00 ppm/s ЗН, Н18/, 2,35/s, ЗН, Н-21/, 3,75 и 4,47/2d, J = 8 Hz, винаги 1Н, Н-15 и Н-16/, 3,79/s, ЗН, 3ОСН₃/, 6,41 и 6,49/2d, J = 6 Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/, 6,66/d, J = 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,73/dd, J =9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, 7,18/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/ b/ 20,20- [ 1,2-етандиилбис/окси/] -14,17етено-19-норпрегна-1,3,5/10/ -триен-15α, 16αдиметанол

5,45 g от съединението, описано в пример 58а/, се превръщат по методите, описани в примерите 34d/, 7с/, 1с/ и 28с/. Получават се 4,13 g суров 58Ь/.

Ή-NMR/CDClj/: d = 1,01 ppm/s, ЗН, Н-18/, 1,42/s, ЗН, Н-21/, 3,48 до 3,58/ и 3,60 до 3,69/2т, винаги 1Н, СН₂ОН/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,93 до 4,10/т, 6Н, СН₂ОН и 20ОСН₂СН₂О-/, 5,96 и 6,04/2d, J = 6 Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-172/ 6,63/d, J = 3Hz, 1Н, Н-4/ , 6,72/dd, J = 9 и 3Hz, 1H, Н-2/, 7,19/d, J = 9 Hz, 1H, Н-1/.

c/ 20,20- [1,2-етандиилбис/окси/] -3-метокси-2’ ,5’15 β, 1 όβ-тетрахидрофуро/3 ’ ,4’: 15, 16/-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5/10/-триен

4,1 g от съединението, описано в пример 58Ь/, се охлаждат с една смес от 70 ml дихлорметан и 14 ml пиридин до температура 0°С и се смесва на капки с общо 3,34 ml хлорид на метансулфоновата киселина. След разбъркване в продължение на 3 h при стайна температура се смесва с концентриран разтвор на натриев бикарбонат. След 20 min се разпределя между вода и етилацетат, органичната фаза се промива с концентриран разтвор на натриев бикарбонат и натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се, концентрира се и се хроматографира на силикагел с една смес от етилацетат и хексан. Получават се 58с/.

Т.т.: 148-150°С [а] ²⁰ =+135,0°/СНС1„ с = 0,480/

Ή-NMR/CDC1₃/: d = 1,19 ppm/s, ЗН,Н18/, 1,30/s, 2Н, Н-21/, 3,34 до 3,83/m, 4Н, 15-СН₂ и 16-СН₂/, 3,79/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 3,85 до 4,08/т, 4Н, 20-ОСН₂СН₂О-/, 6,12 и 6,18/ 2d, J = 6 Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/, 6,63/ d, J =3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,72 /dd, J = 9 и 3 Hz, 1H, Н-2/, 7,21/d J = 9 Hz, 1H, Н-1/ d/ 2’,5’, 15β, 16в-тетрахидрофуро/3’,4’, :15,16/-14,17 -етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион

0,41 g от съединението, описано в пример 58с/у се превръщат по методите, описани в примерите Id и 1е/. Получават се 0,23 g 58d/.

Т.т. 163,5-165°С [а]» =+149,8/СНС1„ с = 0,485/

Ή-NMR/CDC1₃/: d = 1,08 ppm/s, ЗН, Н-18/, 2,17/s, ЗН, Н-21/, 3,33 до 3,46 и 3,60 до 3,76/2т, винаги 2Н, 15-СН₂ и 16-СН₂/, 5,88/s широко, 1Н, Н-4/, 6,21 и 6,27 /2d, J = 6 Hz, винаги 1Н, Н-17¹ и Н-17²/

Пример 59. 2’,5’, 15β, 1 όβ-тетрахидрофуро/3’, 4’, :15,16/-14,17-етано-19-норпрегн-4ен-3,20-дион

0,4 g от съединението, описано в пример 58с/, се превръщат по методите, описани в примерите 55c, Id и 1е/. Получават се 0,234 g 59.

Т.т..· 187-189°С [а]_д ²⁰ =+72,8°/СН1₃, с = 0,520/

Пример 60. 14,17-етано-18а-хомо-19норпрегна-4,15-диен-3,20-дион а/ 3-метокси-14,17-етано-18а-хомо-19норпрегна-1,3,5/10/, 15-тетраен-20-он

34,0 g 3 метокси-15-метил-18а-хомоестра1,3,5/10/,15-тетраен-17-он /виж ДЕ 3710728 А,/ взаимодействат по методите, описани в примерите 38а/, 1а/, 58а/ и 18а/, и накрая взаимодействат с двунормална натриева основа в тетрахидрофуран. 2,0 g от получената дикарбонова киселина като суров продукт се разтварят в 20 ml пиридин, смесват се с 2,2 g оловен тетраацетат и се загрвят за 10 h до 70°С. Накрая получената реакционна смес се смесва с четиримоларна солна киселина. Получената утайка се филтрува и се хроматографира на силикагел с една смес от n-хексан и етилацетат. Получават се 90 mg 60а/.

H-NMR/CDC13/: d = 0,62 ppm/t, J - 7 Hz, ЗН, Н-18а/, 2,25/s, ЗН, Н-21/, 3,78/s, ЗН, 3-ОСН₃/, 6,10 и 6,26/2d, J = 6 Hz, винаги 1Н, Н-15 и Н-16/, 6,65/d, J- 3 Hz, 1Н, Н-4/, 6,72/dd, J = 9,3 Hz, 1H, Н-2/, 7,19/d, J = 9

Hz, Ш, Н-1/

Ь/ 14,17-етано-18а-хомо-19-норпрегна-

4,15-диен-3,20-дион

115 mg от съединението описан в пример 60а/, се превръщат по методите, описани в примерите 1с/, Id/ и 1е/. Получават се 18 mg 60Ь/.

'H-NMR/CDC1₃/: d = 0,63 ppm/t, J = 8 Hz, ЗН, Н-18а/, 2,23 /s, ЗН, Н-21/, 5,86/s широко, 1Н, Н-4/, 6,03 и 6,24/2d, J= 5 Hz, винаги 1Н, Н15- и Н-16/.

Claims (21)

1. 14,17-С₂-свързани стероиди с обща в която: R³ е кислороден атом, хидроксииминогрупа или два водородни атома,

R⁶ е водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или един а или β -разположен С,-С4алкилов остатък, в който R⁶' и R⁷ представляват водородни атоми, или R⁶ е водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или един С,-С4алкилов остатък, в който R⁶ и R⁷ представляват обща допълнителна връзка, R⁷ е а или β разположен алкилов остатък, при който R⁶ и R⁶’ представляват водородни атоми, или R⁶ и R⁷ заедно са а или β -разположена метиленова група и R⁶’ е един водород или R⁶ и R⁶’ заедно са етиленова или метиленова група и R⁷ е един водороден атом, R’ и R¹⁰ винаги са водороден атом или образуват една обща връзка, R и R¹² винаги са водороден атом или образуват обща връзка, R¹³ са метиленова или етиленова група, R¹⁵ е водороден атом или един С,-С3алкилов остатък, R¹⁶ и R¹⁶' независимо един от друг са водороден атом, един С,-С3-алкилов остатък или С₂-С₄-алкенилов остатък или заедно са една С,-С₃-алкилиденова група, R¹⁵ и

R'⁶ образуват обща връзка, като R¹⁶' е водороден атом или един С,-С₃-алкилов остатък или R¹⁵ и R¹⁶ заедно образуват пръстен с частична формула в която п=1 и 2 и X е метиленова група или един кислороден атом, като R¹⁶’ е водоро_ ,,1 ден атом, R¹⁷ означава един водороден атом 2 или СрС^алкилов остатък, R¹⁷ е водороден атом, един С-С,-алкилов остатък или един С,^{1 л} I’ 2’

С -алкенилов остатък, R¹⁷ и R¹⁷ винаги са водороден атом или образуват заедно една обща връзка, R²¹ е водороден атом или един С,С₃-алкилов остатък, R²¹' е един водороден атом, един С^Сз-алкилов остатък или една хидроксилна група, с изключение на съединението

14,17-етано-19-нор-прегн-4-ен-3,20-дион.

2. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R³ означава кислороден атом или два водородни атома.

3. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R⁶ означава водороден атом или един а или β -разположен С^С^алкилов остатък, когато R⁶' и R⁷ са водородни атоми.

4. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R⁶ е водороден атом, хлорен или бромен атом или един С,-С₄-алкилов остатък, когато R⁶ и R⁷ образуват една обща допълнителна връзка.

5. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R¹⁶ и R¹⁶’ винаги са водороден атом, винаги една метилова група или единият от тези два заместителя е една С,-С₄-алкилова или винилова група и другият от тези два заместителя е водороден атом или двата заместителя заедно означават една Cj-Cj-алкилиденова група.

6. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R'⁷ означава водороден атом или един С,-С₃-алкилов остатък и R'⁷ означава един водороден атом, един С.-С,-алкилов остатък или ^{1 Л} 1’ 2’ един С₂-С₄-алкенилов остатък и R¹⁷ и R¹⁷ винаги са водородни атоми или заедно образу36 ват една допълнителна връзка.

7. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R²' означава водороден атом или един С,-С₃-алкилов остатък, както и R²¹' означава един водороден атом или хидроксилна група.

8. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че алкиловият остатък R⁶, R⁷, R¹⁵, R'⁶, R'⁶', R¹⁷ , R¹⁷ , R²¹ и/или R²¹’ означава един метилов или етилов остатък.

9. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че С,-С,-алкениловият остатък за R'⁶. R'⁶' ² 2 ⁴ » и/или R¹⁷ е един винилов остатък.

10. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, а именно:

14.17- етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион,

14.17- етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион,

14.17- етано-19-норпрегна-4,15-диен-3,20 дион,

14.17- етано-19-норпрегна-4,6,15-триен-

3,20-дион,

14.17- етано-19-норпрегна-4,9,15-триен-

3,20-дион,

21 -метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

21 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

21 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион,

21 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,15диен-3,20-дион,

21 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9, 15-триен-3,20-дион,

14.17- етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион,

14.17- етено- 19-норпрегна-4,6-диен-3,20дион,

14.17- етено-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион,

21 -метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

21 -метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион,

21 -метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

21 -метил-14,17-етено- 19-норпрегна4,9,11-триен-3,20-дион,

21 -хидрокси-14,17-етено-19-норпрегн-4ен-3,20-дион,

21 -хидрокси-14,17-етено-19-норпрегна4,9-диен-3,20-дион,

17¹ -метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

17¹ -метил-14,17 -етено-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион,

17²-метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

17²-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

15 β, 1 ба-диметил-14,17-етено-19норпрегн-4-ен-3,20-дион,

6-метил-14,17 -етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион,

6-хлор-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, ба-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

6,21 -диметил-14,17-етано-19-норпрегна4,6-диен-3,20-дион,

15 β,Ι ба-диметил-14,1 7-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дион,

6-хлор-21 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-диен,

16<г-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

1 ба-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион,

1 ба-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

16а, 21 -диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион,

21 -хидрокси-1 ба-метил-14,17-етано-19норпрегна-4-ен-3,20-дион,

16а-етил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

1 ба-етенил-14,17-етано-19-норпрегн-4ен-3,20-дион,

16-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,15диен-3,20-дион, (17¹R)-17'-метил-14,17-етано-19норпрегн-4-ен-3,20-дион, (17'8)-17'-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (17^)-17'-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион, (17'5)-17'-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион, (17²R) -17²-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (17²R) -17²-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, (17²R) -17²-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, (17²R) -17²,21 -диметил-14,17-етано-1963274 норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, (17²R) -17²,21 -диметил-14,17-етано-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, (17²R) -17²,21 -диметил-14,17-етано-19норпрегна-4,9,11-триен-3,20-дион,

16-метилен-14,17 -етано-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

16-метилен-14,17-етано-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион,

16-метилен-14,17-етано-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

21 -хидрокси-14,17-етано-19-норпрегн-4ен-3,20-дион,

21 -хидрокси-14,17-етано-19-норпрегна4,6-диен-3,20-дион,

21 -хидрокси-14,17-етано-19-норпрегна4,9-диен-3,20-дион,

21 -хидрокси-14,17-етано- 19-норпрегна-

4,9,15-триен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-нор-прегна-4,9,15-триен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион,

14.17- етано-18а-хомо-19-норпрегн-4-ен-

3,20-дион,

14.17- етано-18а-хомо-19-норпрегна-4,6диен-3,20-дион,

14.17- етано-18а-хомо-19-норпрегна-4,9диен-3,20-дион,

14.17- етано-18а-хомо-19-норпрегна-4,15диен-3,20-дион,

21 -метил-14,17-етано-18а~хомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион,

21 -метил-14,17-етано-18а-хомо-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион,

21 -метил-14,17-етано-18а-хомо-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо- 19-норпрегна-4,9-ен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо-19-норпрегна-4,9-ен-3,20-дион, (21R) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо- 19-норпрегна-4,6-ен-3,20-дион, (21S) -21 -хидрокси-21 -метил-14,17-етано18а-хомо-19-норпрегна-4,6-ен-3,20-дион.

11. Фармацевтични препарати, съдържащи най-малко едно съединение с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че съдържат приемлив носител.

12. Използване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства.

13. Междинни продукти с обща форму-

C..-алкил или R¹³ = -СН3, R²¹ = С,-С3-алкил и R¹' и R¹⁷ са независими един от друг водород или С₍-С₃-алкил, R¹⁷' и R¹⁷ са винаги водород или заедно образуват една връзка.

14. Междинни продукти с обща форму- ла в която R¹³ = -СН3, -С2Н5, R¹⁷ и R¹⁷ са независими един от друг водород или С,-С3алкил, R¹⁷' и R¹⁷ са винаги водород или заедно образуват една връзка, К = една кеталозашитна група, R²¹ = водород, C^Cj-алкил.

15. Междинни продукти с обща формула IV в която R¹³ = -СН3, -С2Н3, R¹⁶ = -СОО алкил, при което алкил означава С,-С4-алкилов остатък, или -СН,ОН, или СНО, или ме1 2 ^L тилен, R¹⁷ и R¹⁷ са независими един от друг на водород или Cj-Cj-алкил, R¹⁷ и R¹⁷ са винаги водород или заедно образуват връзка, К = един кислороден атом или една кеталозащитна група, R²¹ = водород, С,-С₃-алкил.

16. Междинни продукти с обща форму ла в която R¹³ = -СН₃, -С,Н₃, R’⁵ и R¹⁶ заедно означават един пръстен с частична форму- с’«—о в която X и Y са независими един от друг и винаги означават кислороден атом или два водородни атома и R’ = С,-С₃-алкил, или R¹⁵ и R¹⁶ = винаги всеки поотделно означава една -ОН група или R¹⁵ и R¹⁶ = заедно образуват една връзка и R¹⁷ и R¹⁷ са независимо един от друг водород или С.-С -алкил, R'⁷ и

2’ ^Л

R¹⁷ = винаги водород или заедно образуват една връзка, К = един кислороден атом или една кеталозащитна група, R²¹ = водород или С,-С₃-алкил.

17. Междинни продукти с обща форму- ла

R²¹

I в която R'³ = -СН3, -С2Н3, R¹⁵ и R¹⁶ са винаги водород или заедно образуват една връзка, R'⁵' е водород или С,-С3алкил, R¹⁶' е СОО алкил, при което алкил означава един С,-С₄— алкилов остатък или СН,ОН или СНО, или ²1 2

С-С,-алкилов остатък, R¹⁷ и R¹⁷ са независими един от друг водород или С,-С3-алкил, R¹⁷ и R'⁷ = винаги водород или образуват обща връзка, К - един кислороден атом или една кеталозащитна група, R²¹ = водород или С,С3-алкил.

18. Междинни продукти с обща формула III съгласно претенция 14 означава една 1,2-етандиилбис/окси/ или 2,2-диметил-1,3-пропандиилбис/окси/група.

19. Междинни продукти с обща формула IV съгласно претенция 15, в която К, когато се отнася до една кетолозащитна група, означава една 1,2-етандиилбис/окси/- или 2,2-диметил- 1,3-пропандиилбис/окси/група.

20. Междинни продукти с обща формула V съгласно претенция 16,в която К, когато се отнася до една кеталозащитна група, означава една 1,2-етандиилбис/окси/- или 2,2диетил-1,3-пропандиилбис/окси/група.

21. Междинни продукти с обща формула VI съгласно претенция 17, в която К, когато се отнася до една кеталозащитна група, означава една 1,2-етандиилбил/окси/- или 2,2диетил-1,3-пропандиилбис/окси/група.