KR100503919B1 - 비타민 디 및 스테로이드 유도체들의 합성에 사용되는 중간체들의 제조방법 - Google Patents

비타민 디 및 스테로이드 유도체들의 합성에 사용되는 중간체들의 제조방법 Download PDF

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데이비드에이. 혼
노보루 구보데라
히토시 시미쮸
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더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕
츄가이 세이야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

구조(Ⅰ)을 갖는 화합물[여기서 n은 1 내지 5의 정수이며; R1 및 R2은 각각 독립적이고 선택적으로 C1-C6 알킬로 치환된 것이고; W 및 X는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며; Y는 O, S 또는 NR3로서, 여기서 R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기이고; Z는 CD 고리 구조, 스테로이드 구조, 또는 비타민 D로서, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 보호되거나 또는 보호되지 아니한 치환기 또는 하나 이상의 보호기를 가지고 있음]을 제조하는 방법.
이러한 방법은, 염기존재하에서, 구조(Ⅳ)를 갖는 화합물[여기서 W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같음]을 구조 (Ⅴ) 또는 (Ⅴ')[여기서 n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같으며, E는 제거기임]을 갖는 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.

Description

비타민 디 및 스테로이드 유도체들의 합성에 사용되는 중간체들의 제조방법{Intermediates For The Synthesis Of Vitamin D And Steroid Derivatives And Processes For Preparation Thereof}
본 출원에는 다양한 문헌들이 참조되어 있다. 이러한 문헌이 발표한 내용은 온전히 그대로 참조문헌으로 본 출원에 합체되어, 본 발명이 내포하고 있는 선행기술을 더욱 완전하게 설명하고자 한다.
비타민 D 및 그 유도체들은 생리학적으로 중요한 기능들을 가지고 있다. 예를들면, 1α, 25-디하이드록시 비타민 D3은 광범위한 생리학적 기능을 나타내는데, 종양세포와 같은 세포에서의 칼슘 대사-제어 활성, 성장-방해 활성, 분화-유도 활성 및 면역-제어 활성과 같은 것이 있다. 그러나, 비타민 D3 유도체들은 칼슘과잉혈증과 같은 바람직하지 못한 부작용을 나타낸다.
신규한 비타민 D 유도체들이 개발되어 오고 있는데, 이러한 유도체들은 특정 질병들을 치료하는데 효능을 갖는 반면 관련된 부작용들이 줄었다.
예를들면, 일본 특허 제61-267550호(1986. 11. 27.에 발행되었음)는 9,10-세코-5,7,10(19)-프레그나트리엔 유도체 [9,10-seco-5,7,10(19)-pregnatriene derivative]를 개시하고 있는데, 이러한 유도체는 면역-제어 활성 및 종양세포에서이 분화-유도 활성을 나타낸다. 나아가, 일본 특허 제61-267550호(1986. 11. 27.에 발행됨)는 또한 상기 최종물질을 제조하기 위한 두 개의 방법을 개시하고 있는데, 하나는 초기물질로서 프레그닌오론(pregnenorone)을 사용하고, 다른 하나는 디하이드로에피안드로스테론(dehydroepiandorosterone)을 사용하고 있다.
1α,25-다이하이드록시-22-옥사비타민 D3 [1α,25-dehydroxy-22-oxavitamin D3 : OCT]는 1α,25-디하이드록시비타민 D3의 22-옥사 유사체로서, 유력한 생체외 분화-유도 활성들을 가지고 있으나, 생체내 칼슘혈증을 일으킬 경향이 조금 있다. OCT는 이차적 부갑상선기능항진증 및 건선을 치료하기 위한 후보자로서 임상적으로 연구되고 있다.
일본 특허 제6-072994호(1994. 3. 15.에 발행됨)는 22-옥사콜레칼시페롤 (oxacholecalciferol) 유도체 및 이의 제조방법을 개시하고 있다. 이것은 옥사콜레칼시페롤 유도체의 제조방법을 개시하고 있는데, 위치-20에 하이드록시기를 가지고 있는 프레그닌(pregnene) 유도체를 다이알킬아크릴아마이드 화합물과 반응시켜 에테르 화합물을 만들고 나서, 여기서-수득된 에테르를 유기금속 화합물과 반응시켜 원하는 화합물을 얻는 단계를 포함하고 있다.
일본 특허 제6-080626호(1994. 3. 22.에 발행됨)는 22-옥사비타민 D 유도체를 개시하고 있다. 이것은 또한, 염기존재하에서 초기물질로서 1α,3β-비스(테르트-부틸다이메틸실릴옥시)-프레그니-5,7-디엔-20(S 또는 R)-올 [1α,3β-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-pregne-5,7-diene-20(S or R)-ol]을 에폭사이드와 반응시켜, 위치-20에 에테르 결합을 갖는 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법을 개시하고 있다.
나아가, 일본 특허 제6-256300호(1994. 9. 13.에 발행됨) 및 구보데라 등(Kubodera et al.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4(5): 753-756, 1994)는 입체특이적으로 에폭시 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 1α,3β-비스(테르트-부틸다이메틸실릴옥시)-프레그나-5,7-디엔-20(S)-올[1α,3β-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-pregna-5,7-diene-20(S)-ol]을 4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-메틸-2-부텐-1-브로마이드[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3-methyl-2-butene-1-bromide]와 반응시켜 에테르 화합물을 얻고, 이 에테르 화합물을 디프로텍팅(deprotecting)하고, 상기 디프로텍팅된 에테르 화합물을 샤프리스 산화(Sharpless oxidation)시키는 단계를 포함하고 있다. 그러나, 상기 방법은, 에테르 결합 및 에폭시기를 스테로이드기의 측쇄안으로 넣기 위해 하나이상의 단계를 필요로 하고 있기 때문에, 원하는 화합물의 수득율이 낮다.
더욱이, 상기 참조문헌들은 모두, 말단에 제거기를 갖고 있는 에폭시 탄화수소 화합물과 알콜 화합물을 반응시켜 에테르 결합을 형성하시키는 합성방법을 개시하고 있지 않다. 또한, 상기 참조문헌들은 바이사이클로[4.3.0]노난 구조(이하 "CD 고리구조"라고 함), 스테로이드 구조, 또는 비타민 D 구조를 개시하고 있지 아니하며, 이들은 각각 에테르 결합 및 측쇄에 에폭시기를 가지고 있다.
발명의 요약
본 발명은 다음과 같은 화학식 Ⅰ의 구조를 가지고 있는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
여기서 n은 1 내지 5의 정수;
R1 및 R2은 각각 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
W 및 X는 각각 독립적이고, 수소 또는 C1-C6 알킬;
Y는 O, S 또는 NR3,
여기서, R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기(protective group); 및
Z는 다음과 같음.
,
. 또는
여기서, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, R15, R16, 및R17은 각각 독립적이고, 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴(alkylidene), 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실;
R6 및 R7은, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 보호된 하이드록실이거나, 또는 함께 이중결합을 형성함.
상기 화학식 Ⅰ의 구조를 가지고 있는 화합물을 제조하는 방법은, (a) 염기 존재하에서 하기 화학식 Ⅳ의 구조를 갖는 화합물을 하기 화학식 Ⅴ 또는 Ⅴ'의 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는 화합물을 생산하는 단계 및 (b) 상기 화학식Ⅰ의 구조를 갖는 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
여기서, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같음.
여기서, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음;
E는 제거기.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
여기서 n은 1 내지 5의 정수;
R1 및 R2은 각각 독립적이고 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
W 및 X는 각각 독립적이고 수소 또는 C1-C6 알킬;
Y는 O, S 또는 NR3,
여기서, R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기(protective group); 및
Z는 다음과 같음.
,
, 또는
여기서, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, R15, R16, 및R17은 각각 독립적이고, 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실;
R6 및 R7은, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 보호된 하이드록실이거나, 또는 함께 이중결합을 형성함.
나아가, 본 발명은 화학식 Ⅵ의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
여기서 n은 1 내지 5의 정수;
R1 및 R2은 각각 독립적이고 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
W 및 X는 각각 독립적이고 수소 또는 C1-C6 알킬;
Y는 O, S 또는 NR3,
여기서, R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기; 및
Z는 다음과 같음.
,
, 또는
여기서, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, R15, R16, 및R17은 각각 독립적이고 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실; 및
R6, R7은, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 보호된 하이드록실이거나, 또는 함께 이중결합을 형성함.
상기 화학식 Ⅵ의 구조를 가지고 있는 화합물을 제조하는 방법은, (a) 염기 존재하에서 하기 화학식 Ⅳ의 구조를 갖는 화합물을 하기 화학식 Ⅴ 또는 Ⅴ'의 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계 (b) 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 화학식 Ⅵ의 구조를 갖는 화합물을 생산하는 단계 및 (c) 상기 화학식Ⅵ의 구조를 갖는 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
[화학식 Ⅳ]
여기서, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같음.
[화학식 Ⅴ]
[화학식 Ⅴ']
여기서, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음; 및
E는 제거기.
[화학식 Ⅰ]
나아가, 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
여기서 n은 1 내지 5의 정수;
R1 및 R2은 각각 독립적이고 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
W 및 X는 각각 독립적이고 수소 또는 C1-C6 알킬;
Y는 O, S 또는 NR3이고,
여기서, R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기; 및
Z'는, 선택적으로 하나이상의 보호 또는 보호되지 아니한 치환기 및/또는 하나이상의 보호기를 갖는 비타민 D 구조로서,
Z'는 다음과 같음.
여기서 R10, R11, R12, 및R13은 각각 독립적이고, 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실.
상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물의 제조방법은 (a) 염기 존재하에서 하기 화학식 2와 같은 구조를 갖는 화합물을 하기 화학식 3a, 3b의 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 구조는 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계, (b) 상기에서 수득된 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 화학식 Ⅵ의 구조를 갖는 화합물을 생산하는 단계, (c) 일정조건하에서상기 환원된 스테로이드 화합물을 자외선에 조사시키고 열에 의해 이성화시켜서, 스테로이드 구조 Z"를 비타민 D 구조 Z'로 전화시키는 단계 및 (d) 상기 화학식1의 구조를 갖는 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
여기서, W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음; 및
Z"는, 하나이상의 보호 또는 보호되지 아니한 치환기 및/또는 하나이상의 보호기를 선택적으로 갖는 스테로이드 구조를 표시하며,
여기서 Z"는 다음과 같은 것이 가장 바람직함.
여기서 R4, R5, R8, 및R9은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 보호된 하이드록실이거나, 또는 함께 이중결합을 형성함.
여기서, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음; 및
E는 제거기임.
더욱이, 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
여기서 n은 1 내지 5의 정수;
R1 및 R2은 각각 독립적이고 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
W 및 X는 각각 독립적이고 수소 또는 C1-C6 알킬;
Y는 O, S 또는 NR3이고,
여기서, R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기; 및
Z'는, 하나이상의 보호 또는 보호되지 아니한 치환기 및/또는 하나이상의 보호기를 선택적으로 갖는 비타민 D 구조로서, Z'는 바람직하게는 다음과 같음.
여기서 R10, R11, R12, 및R13은 각각 독립적이고 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실.
상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물의 제조방법은 (a) 염기 존재하에서 하기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물을 하기 화학식 3a 또는 3b의 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 구조를 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계, (b) 상기에서 수득된 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 환원된 화합물을 생산하는 단계, (c) 일정조건하에서 상기 환원된 CD 고리구조 화합물을 비타민 D의 고리구조를 생산할 수 있는 기본요소(building block)와 반응시켜, CD 구조 Z"'가 비타민 D 구조 Z'로 전환시키는 단계 및 (d) 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 회수하는 단계를 포함하고 있다.
여기서, W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음; 및
Z"'는, 하나이상의 보호 또는 보호되지 아니한 치환기 및/또는 하나이상의 보호기를 선택적으로 갖는 CD 고리구조를 표시하며,
여기서 Z"'는 바람직하게는 다음과 같음.
여기서 R14, R15, R16 및R17은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실.
[화학식 3a]
[화학식 3b]
여기서, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음; 및
E는 제거기.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
여기서 n은 1 내지 5의 정수;
R1 및 R2은 각각 독립적이고, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
W 및 X는 각각 독립적이고, 수소 또는 C1-C6 알킬;
Y는 O, S 또는 NR3,
여기서, R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기;
그리고, Z는 다음과 같음.
,
, 또는
여기서, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, R15, R16, 및R17은 각각 독립적이고, 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실; 및
R6 및 R7은, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 보호된 하이드록실이거나, 또는 함께 이중결합을 형성함.
상기 화학식 Ⅰ의 구조를 가지고 있는 화합물을 제조하는 방법은, (a) 염기 존재하에서 하기 화학식 Ⅳ를 갖는 화합물을 하기 화학식 Ⅴ 또는 Ⅴ'의 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생산하는 단계 및 (b) 상기 화합물Ⅰ을 회수하는 단계로 이루어져 있다.
[화학식 Ⅳ]
여기서, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같음.
[화학식 Ⅴ]
[화학식 Ⅴ']
여기서, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음; 및
E는 제거기.
본원에서 사용되는 "제거기(eliminating group)"라는 용어는, 상기 언급한 바와 같이 -YH기와 반응하여 HE를 제거하고 -Y-결합을 형성할 수 있는 기를 의미한다. 전형적인 제거기들은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 토실기(tosyl group), 메실기(mesyl group), 트리플루오로메탄설포닐기(trifluoromethanesulfonyl group), 메탄설포닐옥시기(methanesulfonyloxy group), p-톨루엔설포닐옥시기(p-toluenesulfonyloxy group) 및 이미데이트기(imidate group)를 포함하며, 할로겐 원소가 바람직하며, 특히 브롬원자가 바람직하다.
화학식 Ⅵ의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은 신규하며, 세포상의 분화-유도성 활성 및 성장-억제성 활성과 같은 다양한 생리학적 활성을 갖을 수 있는 비타민 D 유도체들을 합성하는데 유용하다.
[화학식 Ⅵ]
또한, 본발명은 다음과 같은 구조를 갖는 화합물 제공한다:
,
, 또는
Z는 CD 고리구조, 스테로이드 구조 또는 비타민 D구조를 나타내며, 이들 각각은 하나이상의 보호 또는 보호되지 아니한 치환기 및/또는 하나이상의 보호기들을 선택적으로 갖고 있다. 특히, 본 발명에 사용되는 CD 고리구조, 스테로이드 구조 및 비타민 D 구조는 하기에서 설명하는 바와 같은 구조를 나타내는데, 이러한 구조의 어떠한 고리들도 선택적으로 하나이상의 불포화 결합들을 가지고 있다. 스테로이드 구조에서는, 하나 또는 두 개의 불포화 결합을 갖는 것이 바람직하고, 5-엔(5-ene) 스테로이드 화합물, 5,7-디엔 스테로이드 화합물 또는 이들의 보호된 화합물이 바람직하다.
<CD 고리구조>
<스테로이드 구조>
<비타민 D 구조>
CD 구조, 스테로이드 구조, 또는 비타민 D 구조인 Z상의 치환기들의 예로는 하이드록실기, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시기, 치환 또는 치환되지 아니한 아미노기, 치환 또는 치환되지 아니한 알킬기, 치환 또는 치환되지 아니한 알킬이덴기, 카르보닐기 및 옥소기(=O)가 있으며, 하이드록실기가 바람직하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이러한 치환기들은 보호될 수 있다. 유용한 보호기들로는 아실기, 치환된 실릴기(silyl groups), 및 치환 또는 치환되지 아니한 알킬기를 포함하며, 아실기 및 치환된 실릴기가 바람직하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 아실기의 예로는, 아세틸기, 벤조일기, 치환된 아세틸기 및 치환된 벤조일기 뿐만아니라, 카보네이트 타입과 카바메이트 타입을 포함하며, 아세틸기가 바람직하다. 상기 아세틸기 및 벤조일기의 치환기들의 예로는 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기 및 아릴기를 포함하며, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 페닐기 및 에틸이덴기가 바람직하다. 치환된 아세틸기의 바람직한 예로는 클로로아세틸기, 트리플루오르아세틸기(trifluoracetyl group), 피발로일기(pivaloyl group) 및 크로토노일기 (crotonoyl group)를 포함한다. 치환된 벤조일기의 바람직한 예들은 p-페닐벤조일기(p-phenylbenzoyl group) 및 2,4,6-트리메틸벤조일기를 포함한다. 치환된 실릴기의 예들은 트리메틸실릴기(trimethylsilyl group), 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 테르트-부틸다이메틸실릴(TBS)기(tert-butyldimethylsilyl group) 및 테르트-부틸다이페닐실릴기를 포함하며, 테르트-부틸다이메틸실릴(TBS)기가 바람직하다. 치환 또는 치환되지 아니한 알킬기의 예들로는 메틸기, 메톡시메틸기 (methoxymethyl group), 메틸티오메틸기(methylthiomethyl group), 테르트-부틸티오메틸기, 벤질옥시메틸기, p-메톡시벤질옥시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기(tetrahydropyranyl group), 테르트-부틸기, 알릴기(allyl group), 벤질기, p-메톡시벤질기, 및 o- 또는 p-나이트로벤질기를 포함한다.스테로이드 구조에 있는 불포화 결합들을 위한 보호기의 예들로는, 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-다이온(4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione) 및 다이에틸 말레이트를 포함한다. 상기 보호기를 갖는 부가물의 예는 다음과 같다:
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나아가, 비타민 D 구조는 SO2를 첨가함으로써 보호될 수 있다. 상기와 같이 보호된 비타민 D 구조들의 예로는 다음과 같다:
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ, Ⅴ, Ⅴ' 및 Ⅵ에서, R1 및 R2은 동일할 수도 있고 다를 수도 있으며, 이들 각각은 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬기를 나타내며, 치환되지 아니한 저급 알킬기가 바람직하다. R1 및 R2의 정의에서, 저급 알킬기는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 알킬기를 의미한다. 저급 알킬기의 예들로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, 및 t-부틸기를 포함하며, 특히 메틸기 및 에틸기가 바람직하다. R1 및 R2의 정의에 있어서, 치환된 알킬기의 치환기들의 예들로는 하이드록실기 및 아미노기가 있으며, 하이드록실기가 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ, Ⅳ 및 Ⅵ에서, W 및 X는 동일하거나 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 원자 또는 직선형이나 가지형 저급 알킬기를 나타낸다. W 및 X중 하나는 수소원자인 것이고, 다른 하나는 알킬기인 것이 바람직하고 메틸기인 것이 가장 바람직하다. 특히, W는 메틸기이고 X는 수소원자인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ, Ⅳ 및 Ⅵ에서, Y는 O, S 또는 NR3를 나타내고, 여기서 R3은 수소 원자 또는 보호기를 나타낸다. R3에 있는 보호기의 예들로는, 치환 또는 치환되지 아니한 카바메이트기, 치환 또는 치환되지 아니한 아미드기, 및 치환 또는 치환되지 아니한 알킬기를 포함하며, 알킬기는 C1-C6알킬기가 바람직하며, 메틸 카바메이트기, 에틸 카바메이트기, 트리클로로에틸카바메이트기, t-부틸카바메이트기, 벤질카바메이트기, 아세토아미드기, 트리플루오로아세토아미드기 (trifluoroacetoamide group), 메틸기 및 벤질기가 바람직하다. Y는 O 또는 S가 바람직하며, O인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ, Ⅴ, Ⅴ' 및 Ⅵ에 있어서, n은 1, 2, 3, 또는 4이고, 1 또는 2가 바람직하며, 특히 1이 바람직하다. 바람직하게는, n이 1이고, R1 및 R2 중 하나가 메틸기이고, 다른 하나는 하이드록시메틸기가 아닌 것이다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ에 의해 대표되는 화합물로서 가장 바람직한 실시예는, 화학식 Ⅰ에서 R1 및 R2가 동일하며 이들 각각은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, W 및 X는 다른 것으로 이들 각각은 수소원자 또는 메틸기이고, Y는 O를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ에 의해 대표되는 화합물로서 더욱 바람직한 실시예들은 하기 화학식 ⅡA 및 ⅡB에 의해 표시되는 것이다:
여기서, R18, 및R19는 동일 또는 다를 수 있고 이들은 각각 수소 원자 또는 보호기임; 또는
다음과 같은 화학식 ⅢA 및 ⅢB이다:
여기서, R18, 및R19는 동일 또는 다를 수 있으며, 이들 각각은 수소 원자 또느 보호기임.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ에의해 대표되는 화합물로서 가장 바람직한 실시예는 상기 화학식 ⅡA 및 ⅡB에 의해 나타난 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 생산하기 위해 본원에서 개시한 반응의 개략도는 하기 반응식 A로 보여준다.<반응식 A> 상기 언급된 본 발명에 따른 방법에 있어서, 출발화합물로 사용되는 화합물들의 일부는 알려진 화합물들이다. 예를들면, "Y"가 O일 경우, 다음과 같은 것들이 출발화합물로 사용될 수 있다:
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일본 특허 제61-267550호(1986. 11. 27.에 발행되었음)에 기재되어 있는 1α,3β-비스(테르트-부틸다이메틸실릴옥시)-프레그나-5,7-디엔-20(S)-올;
일본 특허 제61-267550호(1986. 11. 27.에 발행되었음), 국제 특허 공개 WO 90/09991(1990. 9. 7.) 및 WO 90/09992(1990. 9. 7.)에 기재되어 있는 9,10-세코-5,7,10(19)-프레그나트리엔-1α,3β,20β-트리올로서, 선택적으로 하이트록실기가 보호되고 있는 것;
J. Org. Chem., 57, 3173(1992)에 기재되어 있는 옥타하이드로-4-(t-부틸다이메틸실릴옥시)-7-메틸-1H-인덴-1-올[octahydro-4-(t-butyldimethylsilyloxy)-7-methyl-1H-indene-1-ol]; 및
J. Am. Chem. Soc., 104, 2945(1982)에 기재되어 있는 옥타하이드로-4-(아세틸옥시)-7-메틸-1H-인덴-1-올.
"Y"가 S인 경우, 위치 20에 티올기(-SH-기)를 갖는 출발화합물(화학식 Ⅳ)이 위치-20에 하이드록실기를 갖는 상기 언급된 화합물 대신에 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 예를 들면, 앞서 언급한 방법(Journal of the American Chemical Society, 102:10[1980]pp.3577-3583)에 따라 케톤 화합물을 티올 화합물로 전환시킴으로서 수득될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 촉매하에서 케톤 화합물을 1,2-에탄다이티올 중 1 당량(equivalent)과 반응시켜 이에 대응하는 에틸렌 티오케탈 화합물을 제조하고 나서, 앞서-수득된 에틸렌 티오케탈 화합물을 n-부틸리튬 중 3-4 당량과 반응시켜 이에 대응하는 티올 화합물을 수득한다. 다른 방법으로는, 국제 특허 공개 WO 94/14766(1994. 7. 7.)에 기재된 방법에 따라, 위치-20에 알데하이드기 또는 보호된 하이드록실기를 갖는 화합물로부터, 상기 티올 화합물을 합성할 수 있다.
나아가, "Y"가 NR3(여기서 R3은 수소 원자 또는 보호기를 나타낸다)인 출발화합물도 알려져 있으며 공개되었다(Chem. Pharm. Bull. Vol. 32. pp. 1416-1422[1984]).
상기 언급된 본 발명에 따른 방법에서 반응물로서 사용되는 와 같은 구조를 갖는 화합물들 중 일부는 알려진 화합물이고, 알려진 방법에 의해 즉, 그 말단에 제거기를 갖는 알케닐 화합물을 불활성 유기용매에 있는 m-클로로퍼벤조산(m-choloroperbenzoic acid: mCPBA)과 같은 유기성 과산(peracid)과 반응시킴으로서 제조될 수 있다. "E"는 제거기(eliminating group)를 나타낸다. 본원에 사용되는 "제거기"라는 용어는 화학식 Ⅳ에서 -YH 기와 반응하여 HE를 제거하고 -Y-결합을 형성할 수 있는 것을 의미한다. 제거기의 전형적인 예로는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 같은 할로겐 원자, 토실기, 메실기, 트리플루오로메탄설포닐기, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 및 이미데이트기를 포함하며, 할로겐 원자가 바람직하며, 특히 브롬 원자가 바람직하다.
상기 언급된 본 발명에 따른 반응(반응식 A)은 염기존재하에서 수행된다. 사용될 수 있는 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물 및 알카리 금속 알콕사이드를 포함하며, 특히 나트륨 수소화물가 바람직하다.
반응은 불활성 용매에서 수행하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 용매의 예로는, 에테르 용매, 포화된 지방족 탄화수소 용매(saturated aliphatic hydrocarbon solvents), 방향족 탄화수소 용매, 아미드 용매 및 이들의 조합이 포함되며, 다이메틸포르마이드(DMF), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran: THF), 벤젠, 톨루엔, 다이에틸 에테르, 및 DMF와 다이에틸 에테르의 혼합액이 바람직하며, 다이메틸포르마이드와 테트라하이드로푸란이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 적절하게 제어될 수 있으며, 25℃에서 용매의 환류온도까지의 범위가 일반적이며, 40℃에서 65℃가 바람직하다.
반응시간도 적절히 제어될 수 있으며, 1시간에서 30시간내의 범위가 일반적이며, 2시간 내지 5시간이 바람직하다. 반응의 진전은 얇은층 크로마토그래피(thin layer chromatography; TLC)로 모니터될 수 있다.
본 발명에 따른 한 실시예로서, 와 같은 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은, (a)염기 존재하에서, 와 같은 구조를 갖는 화합물을 또는 와 같은 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 상기 목적 화합물을 생산하는 단계 및 (b) 상기 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 다른 실시예로서, 와 같은 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은, (a) 염기 존재하에서 와 같은 구조를 갖는 화합물을 또는 와 같은 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 상기 목적 화합물을 생산하는 단계 및 (b) 상기 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예로서, 와 같은 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은, (a)염기 존재하에서 와 같은 구조를 갖는 화합물을 또는 와 같은 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 상기 목적 화합물을 생산하는 단계 및 (b) 상기 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 다른 실시예로서, 와 같은 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은, (a) 염기 존재하에서 와 같은 구조를 갖는 화합물을 또는 와 같은 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 상기 목적 화합물을 생산하는 단계 및 (b) 상기 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 다른 실시예에서, 화합물을 회수하는 단계는 여과 또는 크로마토그래피를 포함한다.
본 발명에 따른 다른 실시예에서, 제거기는 할로겐, 메실, 토실, 이미데이트, 트리플루오로메탄설포닐, 또는 페닐설포닐이다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 할로겐은 브롬이다.
본 발명에 따른 다른 실시예에서, 염기는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 알콕사이드이다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 알칼리 금속 수소화물은 NaH 또는 KH이다.
본 발명에 따른 다른 실시예에서 염기는 NaOR20, KOR20, R20Li, NaN(R21)2, KN(R21)2, 또는 LiN(R21)2이고; R20는 알킬이고; R21은 이소프로필 또는 (CH3)3Si이다.
본 발명은 또한 아래와 같은 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
여기서 n은 1 내지 5의 정수;
R1 및 R2은 각각 독립적이고 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
W 및 X는 각각 독립적이고 수소 또는 C1-C6 알킬; 및
Y는 O, S 또는 NR3,
여기서, R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기(protective group);
그리고, Z는 다음과 같음.
,
,또는
여기서, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, R15, R16, 및R17은 각각 독립적이고, 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실; 및
R6 및 R7은, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 보호된 하이드록실이거나, 또는 함께 이중결합을 형성함.
와 같은 구조를 갖는 화합물은 신규한 화합물이며, 세포상의 분화-유도성 활성 및 성장-억제성 활성과 같은 다양한 생리학적 활성들을 갖을 수 있는 비타민 D 유도체들의 합성에 유용한 중간체이다.
본 발명에 따른 한 실시예에 있어서, 화합물은 와 같은 구조를 갖는다.
본 발명에 따른 다른 실시예에 있어서, 화합물은 와 같은 구조를 갖는다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에 있어서, 화합물은 와 같은 구조를 갖는다.
본 발명에 따른 다른 실시예에 있어서, 화합물은 와 같은 구조를 갖는다.
나아가, 본 발명은 다음과 같은 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
여기서 n은 1 내지 5의 정수;
R1 및 R2은 각각 독립적이고 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
W 및 X는 각각 독립적이고 수소 또는 C1-C6 알킬;
Y는 O, S 또는 NR3,
여기서, R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기(protective group);
그리고, Z는 다음과 같음.
,
,또는
여기서, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, R15, R16, 및R17은 각각 독립적이고, 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실;
R6 및 R7은, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 저급 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 보호된 하이드록실이거나, 또는 함께 이중결합을 형성함.
상기 화합물을 제조하는 방법은
(a) 염기존재하에서, 와 같은 구조를 갖는 화합물[여기서, W, X, Y 및 Z는 상기 정의한 것과 같음]을 또는 와 같은 구조를 갖는 화합물[여기서, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, E는 제거기임]과 반응시켜, 와 같은 구조의 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계, (b) 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 상기 목적 화합물을 생산하는 단계, 및 (c) 상기 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명은, 하기 본원에서 설명한 신규한 중간체를 통해 비타민 D 및 스테로이드 유도체들을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 반응의 개략도는 다음과 같은 반응식 B에 나타나 있다.
<반응식 B>
상기 언급된 본 발명에 따른 2-단계 반응 중 단계 (1)의 반응은 본원에서 이미 설명한 반응식 A의 방법과 같은 방법으로 수행될 수 있다.
단계 (2)의 반응은 단계 (1)에서 수득된 에폭시 화합물에 있는 에폭시 고리를 열어주는 반응으로, 환원제를 사용하여 수행된다. 단계 (2)에 사용될 수 있는 환원제는 단계 (1)에서 수득된 에폭시 화합물의 고리를 열어 하이드록시기를 제공할 수 있는 것으로서, 바람직하게는 4차 알콜을 선택적으로 형성할 수 있는 것이다.
환원제의 예는 아래 목록과 같다:
리튬 알루미늄수소화물[LiAlH4];
리튬 트리에틸보로하이드라이드[LiEt3BH, 과수소화물];
리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드[Li(s-Bu)3BH, L-셀렉트라이드];
칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드[K(s-Bu)3BH, K-셀렉트라이드];
리튬 트리시아밀보로하이드라이드[LiB[CH(CH3)CH(CH3)2]3H, LS-셀렉트라이드];
칼륨 트리시아밀보로하이드라이드[KB[CH(CH3)CH(CH3)2]3H, KB(Sia) 3H, KS-셀렉트라이드];
리튬 다이메틸보로하이드라이드[LiB(CH3)2H2];
리튬 텍시보로하이드라이드[Li[(CH3)2CHC(CH3)2BH3];
리튬 텍실리모닐보로하이드라이드(Lithium thexyllimonyborohydride);
리튬 트리-테르트-부톡시알루미노하이드라이드[LiAl[OC(CH3)3]3H];
칼륨 트리스(3,5-다이메틸-1-피라졸릴)보로하이드라이드;
KB(C6H5)3H;
리튬 9-BBN 수소화물;
NaBH4;
NaBH3CN.
나아가, 리튬 염들, 바람직하게는 브로화 리튬(LiBr) 및 요오드화 리튬(LiI)과 같은 리튬 할라이드, 특히 바람직하게는 LiI와 같은 첨가물은, 환원제가 칼륨을 함유하고 있는 경우에 특별히 환원제에 첨가될 수 있다.
환원제로서 바람직한 예로는 아래 목록과 같다:
리튬 알루미늄수소화물[LiAlH4];
칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드[K(s-Bu)3BH, L-셀렉트라이드] + LiI;
리튬 트리에틸보로하이드라이드[LiEt3BH, 과수소화물];
리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드[Li(s-Bu)3BH, L-셀렉트라이드];
리튬 9-BBN 수소화물.
환원제로서 특히 바람직한 예로는 아래 목록과 같다:
리튬 트리에틸보로하이드라이드[LiEt3BH, 과수소화물];
리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드[Li(s-Bu)3BH, L-셀렉트라이드];
리튬 9-BBN 수소화물.
또한, 예를들면 다이이소부틸알루미늄수소화물(DIBAL-H)와 같은 적절한 환원제를 선택함으로써, 비타민 D 화합물의 위치-24에 하이드록시기를 갖는 화합물을 선택적으로 얻을 수 있다.
단계 (2)의 반응은 불활성 용매에서 수행하는 것이 바람직히다. 사용될 수 있는 용매의 예들로는 다이에틸에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 다이에틸포름아마이드(DMF), 벤젠 및 톨루엔을 포함하며, 다이에틸에테르 및 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
단계 (2)의 반응 온도는 적절하게 제어될 수 있으며, 10℃ 내지 100℃의 범위가 일반적이고, 실내온도 내지 65℃가 바람직하다.
단계 (2)의 반응 시간은 적절하게 제어될 수 있으며, 30분 내지 10시간이 일반적이며, 1시간 내지 5시간이 바람직하다. 상기 반응의 진전은 얇은층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터 될 수 있다.
단계 (2)의 반응은 단계 (1)이후, 더욱 구체적으로는 실리카겔 크로마토그래피과 같은 적당한 방법으로 단계 (1)의 반응 생성물을 정제하고 난 후에 수행할 수 있으며, 또는 다른 방법으로 단계 (1)의 반응 생성물을 포함하는 혼합물을 정제하지 아니한 채 상기 혼합물에 환원제를 직접 첨가할 수 있다. 생성물의 정제없이 단계 (1)이후에 단계 (2)를 수행하는 방법을 "원폿 반응(one-pot reaction)"이라고 하며, 이것은 조작상 덜 지루하기 때문에 바람직하다.
대단히 바람직하며 매우 우수한 원폿 반응이 발견되었는데, 이 반응은 중간체인 화합물 Ⅳ을 우선 정제하지 아니하고 화합물 Ⅰ로부터 직접 화합물 Ⅵ를 많이 수득할 수 있는데, 비교적 작은 양의 화학식 Ⅴ의 반응물과 비교적 작은 양의 염기가 사용된다. 이렇게 향상된 방법은 THF를 용매로 사용함으로써 얻어진다. DMF도, DMF와 다이에틸에테르의 조합도 원폿 전환반응을 일으킬 수 없다. 또한 가장 좋은 원폿 반응 수율을 얻는데 환원제의 선택이 중요하다. 바람직한 원폿 방법에 바람직한 용매는 L-셀렉트라이드, 첨가제로 LiI를 갖고 있는 K-셀렉트라이드, 리튬 9-BBN 수소화물 또는 과수소화물이다. 또한, LiAlH4도 향상된 원폿 방법의 용매로 사용될 수 있으나, 후자의 환원제를 사용하는 경우 원하는 생성물로 전환이 높지 않다. 바람직한 염기(THF) 및 용매을 사용하면, 반응에 사용되는 염기의 몰당량(mole equivalent)을 1.5와 같이 낮게 감소시킬 수 있으며 기질에 대한 화학식 Ⅴ의 반응물의 몰당량이 겨우 1.3인데도, 원하는 입체특이성 생성물로의 전환이 거의 100%에 달한다.
아래의 반응식 C는, 본 발명의 화합물 및 방법들을 사용한 반응 경로들을 보여주고 있다. 해당 스테로이드 화합물로부터 비타민 D 화합물을 합성하는 방법들은 자외선 조사 및 열 이성체화와 같은 전통적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 해당 CD 고리 화합물로부터 비타민 D 화합물을 합성하는 방법들도 또한 틀에 박힌 것이다. 이러한 방법들은 예를 들면, E. G. Baggiolini et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 2945-2948(1982) 및 Wovkulich et al., Tetrahedron, 40, 2283(1984)에 설명되어 있다. 반응식 C에 나타나 있는 방법들 일부 또는 전부는 본 발명에 포함된다.
<반응식 C>
(여기서 W, X, Y, O, R1 및 R2는 상기 본원에서 정의된 것과 같음; 및
상기 구조의 임의의 고리도 선택적으로 하나 또는 두 개의 불포화성 결합을 갖음)
본 발명을 이용하여 수득될 수 있는, 최종 생성물인 비타민 D의 특히 바람직한 실시예들은 하기의 화학식 Ⅶ 및 Ⅷ에 의한 것이고, 화학식 Ⅶ이 가장 바람직한 실시예이다.
본 발명에 따른 바람직한 실시예로서, 와 같은 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은, (a) 염기 존재하에서 와 같은 구조를 갖는 화합물을 또는 와 같은 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 와 같은 구조를 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계, (b) 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 상기 목적 화합물을 생산하는 단계 및 (c) 상기 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 다른 실시예로서, 와 같은 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은, (a) 염기 존재하에서 와 같은 구조를 갖는 화합물을 또는 와 같은 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 와 같은 구조를 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계, (b) 상기 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 상기 목적 화합물을 생산하는 단계 및 (c) 상기 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 또다른 실시예로서, 와 같은 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은, (a) 염기 존재하에서 와 같은 구조를 갖는 화합물을 또는 와 같은 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 과 같은 구조를 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계, (b) 상기 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 상기 목적 화합물을 생산하는 단계 및 (c) 상기 목적 화합물이 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 다른 실시예로서, 와 같은 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은, (a) 염기존재하에서 와 같은 구조를 갖는 화합물을 또는 와 같은 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 와 같은 구조를 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계, (b) 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 상기 목적 화합물을 생산하는 단계 및 (c) 상기 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 다른 실시예에서, 화합물을 회수하는 단계는 여과 또는 크로마토그래피를 포함한다.
본 발명에 따른 다른 실시예에서, 제거기는 할로겐, 메실, 토실, 이미데이트, 트리플루오로메탄설포닐, 또는 페닐설포닐이다.
본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 할로겐은 브롬이다.
본 발명에 따른 다른 실시예에서, 염기는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 알콕사이드이다.
본 발명에 따른 또다른 실시에에서 알칼리 금속 수소화물은 NaH 또는 KH이다.
본 발명에 따른 다른 실시예에서 염기는 NaOR20, KOR20, R20Li, NaN(R21)2, KN(R21)2, 또는 LiN(R21)2이고; R20는 알킬이고; R21은 이소프로필 또는 (CH3)3Si이다.
본 발명에 따른 다른 실시예에서, 환원제는 LiAlH4, Li(s-Bu)3BH, 또는 LiEt3BH이다.
본 발명은 하기 상세한 실험예들에 의해 더 잘 이해될 수 있다. 그러나, 그 후에 있는 청구범위에 더 완전하게 설명되어 있는 바와 같이, 특정 방법들 및 토론된 결과들은 본 발명들의 단순한 실례가 되는 것임을 당업자는 용이하게 알 수 있다.
[실시예 1: 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄의 합성]
300㎖의 염화 메틸렌(CH2Cl2)에 상업용 (96%) 4-브로모-2-메틸-부텐(화합물 1)(10g, 0.064몰)이 교반되어 있는 용액에, m-클로로퍼벤조산(mCPBA)(80-85%) (20g, 0.093-0.099몰)을 상온에서 천천히 첨가하였다. 1시간동안 반응혼합액을 교반하고 그 결과로 나오는 고체는 여과로 제거하였다. 5% Na2S2O4용액(100㎖)을 여과액에 첨가하고 30분동안 교반시켰다. 그러고 나면, 염화 메틸렌 층이 분리되고, 이를 포화 NaHCO3수용액(200㎖, 2×), 포화 NaCl수용액으로 세척하며, MgSO4무수물에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 나서, 남아있는 액체를 증류하여, 순수한 생성물[무색 액체, bp 55℃/29㎜HG]로서 8.9g(85%)의 상기 제목의 화합물(화합물 2)을 얻었다.
상기 제목의 화합물(화합물 2)의 프로톤핵자기공명스펙트럼에 의하면, 다음과 같은 신호가 나타난다:
400 ㎒ 1H NMR (CDCl3):
δ 3.52(dd, J=10.3, 6.0 ㎐, 1H), 3.27(dd, J=10.3, 7.5 ㎐, 1H),
3.09(dd, J=7.5, 6.0 ㎐, 1H), 1.37(3, 3H), 1.33(s, 3H).
에폭사이드는 염기성조건에서 다이브로모 화합물로부터 제조할 수 있다(Journal of American Chemical Society, 76, p.4374; 1954). 예를들면, 다음과 같은 반응식이 실례가 된다:
그러므로, 반응이 염기성 조건하에 있는 경우 상기 반응식에 있는 다이브로모 화합물을 에폭사이드 화합물 대신에 사용할 수 있다. 앞서 정의한 바와 같이, 다른 제거기들이 브로모하이드린(bromohydrin)의 Br원자 하나 또는 두 개 모두를 치환할 수 있다.
[실시예 2: 1α,3β-비스(t-부틸다이메틸실릴옥시)-20(S)-2,3-에폭시-3-메틸부틸옥시)프레그나-5,7-디엔의 합성]
얼음물에서 차게한 20㎖의 DMF/다이에틸에테르(1:1)용액에 알콜 화합물 3(0.5g, 0.89m㏖)이 격렬하게 교반된 용액에, 아르곤 존재하의 나트륨 수소화물(60% 지방성 분산액, 0.2g, 5.0m㏖)을 첨가하였다. (증발하기 때문에) 부가적인 다이에틸에테르(∼5㎖)를 30분 후에 첨가하여, 일정한 1:1 DMF/다이에틸에테르 혼합액을 유지시켰다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합액을 상온까지 가열시키고 격력하게 교반된 반응 혼합액에 많은 양의 아르곤을 불어넣어 다이에틸에테르를 제거하였다. 다이에틸에테르를 제거하자마자 아르곤 흐름을 낮은 수준으로 감소시키고, 실시예 1에서 수득된 화합물 2(1.5g, 8.9m㏖)을 일부분에 첨가하였다. 반응혼합액은 50-55℃사이에서 가열시켰다. 30분 후 1g의 화합물 2를 부가적으로 첨가하였다. 얇은-층 크로마토그래피(TLC)는 1시간 후에 완성된 반응을 가리킨다. 반응 혼합액을 포화 NaCl 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기성 층을 MgSO4무수물에서 건조시켰다. 용매를 농축한 후, 핵산 에틸 아세테이트(19:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여, 무색의 오일 (다이아스테레오머(diasteromers)의 혼합체)로서 0.58g(90%)의 상기 제목의 화합물(화합물 4)를 수득하였다.
상기 제목의 화합물(화합물 4)의 프로톤핵자기공명스펙트럼에 의하면, 다음과 같은 신호가 나타난다:
400 ㎒ 1H NMR (CDCl3):
δ 5.57(1H), 5.31(1H), 4.01(1H), 3.65(2H), 3.42-3.20(2H), 2.90(1H),
2.90(1H), 2.77(1H), 2.31(2H), 1.31(s×2, 3H), 1.28(s×2, 3H),
1.19(d×2, 3H), 0.88(3H×7), 0.59(s×2, 3H), 0.10(3H), 0.06(3H),
0.05(3H), 0.00(3H).
[실시예 3: 1α,3β-비스(t-부틸다이메틸실릴옥시)-20(R)-(2,3-에폭시-3-메틸부틸옥시)프레근-5-엔(1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-(2,3-epoxy-3-metylbutyloxy)pregn-5-ene)의 합성]
알콜 화합물 5(5.0g, 8.88m㏖), 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(2.2g, 13.32m㏖) 및 나트륨 수소화물(건조도 95%, 561㎎, 22.2m㏖)을 둥근 바닥의 에그플랜트용(eggplant) 100㎖의 플라스크에 첨가하였다. 여기에 THF(20㎖)를 첨가하였다. 반응은 2시간동안 환류(reflux)하에서 수행되었다. 반응 혼합액을 쿨링한 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 제지시켰다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 농축시켰다. n-헥산/에틸 아세테이트(20:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 5.5g(95.7%)의 상기 제목의 화합물(화합물 6)을 하얀 파우더로 수득하였다.
상기 제목의 화합물(화합물 6)의 프로톤핵자기공명스펙트럼에 의하면, 다음과 같은 신호가 나타난다:
270 ㎒ 1H NMR (δ: ppm)
5.42-5.44(m, 1H), 3.99-3.95(m, 1H), 3.75(br, 1H), 3.71-3.61(m, 1H),
3.41-3.28(m, 2H), 2.96-2.92(t, 1H, J=5.61), 2.28-2.06(m, 3H),
1.32(3H, s), 1.28-1.27(3H), 1.10-1.06(3H), 0.95(3H, s),
0.86(18H, s), 0.72-0.63(3H), 0.04, 0.03, 0.02, 0.01(12H, Si-CH3).
[실시예 4: 1α,3β-비스(t-부틸다이메틸실릴옥시)-20(S)-(3-하이드록시-3-메틸부틸옥시)프레그나-5,7-다이엔(1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3-hydroxy-3-metylbutyloxy)pregna-5,7-diene)의 합성]
20㎖의 건조한 다이에틸에테르에 에폭시 스테로이드 화합물 4(200㎎, 0.3m㏖, 실시예 2에서 수득된 것임)가 격렬하게 교반된 용액에, 아르곤 존재하의 리튬 알루미늄 수소화물(LiAlH4, 22㎎, 3.0m㏖)을 상온에서 첨가하였다. 얇은-층 크로마토그래피(TLC)은 몇 시간 후에 출발물질(화합물 4)의 전환이 완전히 완성되었다고 가리켰다. 반응 혼합액을 100㎖의 에틸 아세테이트/포화 수용성 NaCl(1:1)사이에 분배시켰다. 유기성 층을 분리하고 MgSO4무수물에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트/포화된 수용성 NaCl(1:1)안에서 분배시켰다. 농축하고 핵산 /에틸 아세테이트(9:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여, 무색의 고체물로서 582㎎(90%)의 상기 제목의 화합물(화합물 7)를 수득하였다.
상기 제목의 화합물(화합물 7)의 프로톤핵자기공명스펙트럼에 의하면, 다음과 같은 신호가 나타난다:
400 ㎒ 1H NMR (CDCl3):
δ 5.56(1H), 5.30(1H), 4.02(1H), 3.82(1H), 3.73(1H, OH), 3.67(1H),
3.47(1H), 3.24(1H), 2.75(1H), 2.33(2H), 1.22(3H), 1.21(3H),1.18(d, 3H), 0.88(s, 3H), 0.86(s, 3H×6), 0.59(3H), 0.08(s, 3H),
삭제
0.04(s, 3H), 0.03(s, 3H), 0.00(3H).
[실시예 5: 1α,3β-비스(t-부틸다이메틸실릴옥시)-20(S)-(3-하이드록시-3-메틸부틸옥시)프레근-5-엔(1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3-hydroxy-3-metylbutyloxy)pregn-5-ene)의 합성]
용기에 계속해서 알콜 화합물 8(0.5g, 0.89m㏖), 나트륨 수소화물(60% 오일 분산액, 71.2㎎, 1.78m㏖), THF(3㎖) 및 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(220㎎, 1.34m㏖)을 첨가하였다. 혼합액을 반응온도 50-60℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 쿨링한 후, 정제하지 아니하고, 1.8㎖(1.8m㏖)의 Li(s-Bu)3BH (L-셀렉트라이드, THF에 있는 1.0M 용액)을 혼합액에 첨가하여, 2시간동안 상온에서 반응시켰다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 제지시켰다. 포화 NaHCO3 수용액으로 유기층을 세척하고 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4에서 건조시켰다. 유기층을 농축시키고, n-헥산/에틸 아세테이트(8:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 537㎎(93%)의 상기 제목의 화합물(화합물 9)을 수득하였다.
270 ㎒ 1H (CDCl3)
δ 6.43(1H), 3.97(1H), 3.82(1H), 3.77(1H), 3.75(1H, OH), 3.46(1H),
3.23(1H), 2.27-2.14(2H), 1.21(6H), 1.17(d, 3H, J=6.3㎐), 0.94(3H),
0.86(9H), 0.65(3H), 0.054(3H), 0.036(3H), 0.026(3H), 0.006(3H).
[실시예 6: 1α,3β-비스(t-부틸다이메틸실릴옥시)-20(S)-(3-하이드록시-3-메틸부틸옥시)프레근-5-엔의 원폿 합성]
용기에 연속해서 나트륨 수소화물(역가검정 95%, 179.5g, 7.10㏖), THF(8 l), 알콜 화합물 8(2㎏, 3.55㏖) 및 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(762g, 4.62㏖)을 첨가하였다. 반응을 3시간동안 환류로 수행시켰다. 반응 혼합액을 상온으로 쿨링한 후, 여기에 Li(s-Bu)3BH (L-셀렉트라이드, 9.9 l, 8.88㏖)을 첨가하여, 반응을 3시간동안 환류로 수행시켰다. 그리고 나서, 3N NaOH 수용액과 35% 수소 과산화물을 반응 혼합액에 연속해서 첨가하고, 2시간동안 상온에서 반응시켰다. 이러한 반응 혼합액을 Na2S2O3수용액에 붓고, 반응을 1시간 동안 수행시켰다. 반응 혼합액을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 세척후, 유기층을 농축하고, 메탄올로 재결정화하여, 상기 제목의 화합물(2.16㎏, 수득율 93.7%)을 수득하였다.
[실시예 7: 1α,3β-비스(t-부틸다이메틸실릴옥시)-20(R)-(3-하이드록시-3-메틸부틸옥시)프레근-5-엔의 원폿 합성]
에그플랜트 타입의 플라스크에 알콜 화합물 5(25g, 44.4m㏖), 나트륨 수소화물(2.24g), 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(9.5g) 및 THF(100㎖)을 첨가하고, 2.5시간동안 반응을 환류시켰다. 혼합액을 쿨링한 후, 여기에 L-셀렉트라이드(THF안의 1.0M 용액)을 첨가하여, 2시간동안 환류로 반응을 수행시켰다. 반응 혼합액을 쿨링한 후, 여기에 3N NaOH 수용액(50㎖)을 천천히 첨가하고 나서, 35% H2O2용액(150㎖)을 똑똑 떨어뜨리는 방식으로 천천히 첨가시켰다. 첨가후, 혼합액을 1시간동안 교반시켰다. 20% Na2S2O3수용액(100㎖)을 첨가하고, 혼합액을 1시간동안 교반시켰다.
혼합액을 분배한 후, 유기층을 포화 NaCl 수용액(100㎖×3)으로 세척하고, MgSO4무수물로 건조시켰다. MgSO4를 필터로 제거하고 유기물을 진공으로 농축시켰다. 여기에 아세토니트릴(acetonitrile)(300㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 환류시키고나서, 상온으로 쿨링하여 결정화시켰다. 결과로 나온 결정을 여과하고 건조시켜, 흰색 결정으로 25.0g(86.7%)의 상기 제목의 화합물(화합물 10)을 수득하였다.
270 ㎒ 1H NMR (δ: ppm)
5.45-5.43(1H, m), 4.02-3.94(1H, m), 3.85-3.76(1H, m),
3.78-3.76(1H, m), 3.48-3.41(1H, m), 3.29-3.23(1H, m), 1.23(3H, s),
1.22(3H, s), 1.12-1.09(3H, d, J=5.94㎐), 0.95(3H, s),
0.87(9H, s, t-Bu-Si), 0.86(9H, s, t-Bu-Si), 0.69(3H, s),
0.05(3H, s, Si-CH3), 0.04(3H, s, Si-CH3), 0.03(3H, s, Si-CH3),
0.01(3H, s, Si-CH3).
[실시예 8-21: 다양한 환원제로 에폭시 화합물을 반응시키는 시험]
실시예 5와 같이, 용기에 계속해서 알콜 화합물 8(0.5g, 0.89m㏖), 나트륨 수소화물(60% 오일 분산액, 71.2㎎, 1.78m㏖), THF(3㎖) 및 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(220㎎, 1.34m㏖)을 첨가하였다. 혼합액을 반응온도 50-60℃에서 4시간동안 교반하였다. 포화 NaCl 수용액을 첨가하여 반응을 제지시켰다. 반응 혼합액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4무수물에서 건조시켰다. 유기층을 농축하고, n-헥산/에틸 아세테이트(20:1)을 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 537㎎(93%)의 화합물 8'을 수득하였다.
그리고 나서, 상기에서 수득된 에폭시 화합물(화합물 8')(100㎎, 0.155m㏖)이 채워진 용기에 시험용 환원제 각각을 첨가하였다. 반응을 하기 표 1에 기재된 조건하에서 수행시켰다. 반응 혼합액을 작동시킨 후, 생산물로의 전환 퍼센트(%) 및, 25-하이드록시 화합물(화합물 9, 최종생성물) 및 24-하이드록시 화합물(화합물 11, 부산물)에 대한 생성비율을 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromato graphy)(HPLC)로 결정하였다. 결과들이 표 1에 나타나 있다.
실시예 번호 환원제(eq.) 첨가물(eq.) 온도(℃) 시간(시) 전환도b) (%) 비율a)b)
8 LiAlH4(LAH)(3) 상온 4 93.5 92.6:7.4
9 LiAlH4(LAH)(3) 50-60 4 >99 75.3:24.7
10 NaBH4(10) 환류 5 5.3 -c)
11 NaBH3CN(5) 환류 4 무반응 -
12 NaBH3CN(10) BF3·OEt2(2) 상온 18 66.2 -d)
13 NaBH3CN(10) AlCl3(1) 상온 3.5 73.2 -e)
14 LiEt3BH(5)과수소화물 상온 3 >99 98.2:1.8
15 LiEt3BH(5)과수소화물 50-60 1 >99 98.4:1.6
16 LiB[CH(CH3)C2H5]3H(10)(L-셀렉트라이드) 상온 2.5 >99 99.6:0.4f)
17 KB(Sia)3H (10)(KS-셀렉트라이드) 상온 18 무반응 -
18 KB(Sia)3H (10)(KS-셀렉트라이드) 환류 8 4.2 -
19 KB(C6H5)3H (10) 상온 18 2.8 -
20 리튬 9-BBN 수소화물 상온 27 >99 99.3:0.7
21 K(s-Bu)3BH (10)(K-셀렉트라이드) LiI(20) 상온 23 >99 99.4:0.6
a) 원하는 화합물(화합물 9):부산물(화합물 11)의 생성비율
b) HPLC에 의해 결정된 것임
c) 원하는 화합물 9는 대략 5%수득율로 생산되었고, 부산물인 화합물 11이
조금 생산되었다.
d) 부산물인 화합물 11은 28.3% 수득율로 생산되었고, 원하는 생산물인
화합물 9는 생산되지않았다.
두 개의 다른 알려지지 않은 물질이 생산되었다.
e) 부산물인 화합물 11은 42% 수득율로 생산되었고, 원하는 화합물 9는 생산
되지 않았다. 알려지지 않은 다른 물질이 31.2% 수득율로 생산되었다.
f) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제한 후 NMR로 확인하여 보니
결과로 나온 화합물은 원하는 화합물 9이었다.
상기 데이터로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 방법에 의하면, 반응을 완성시키고 환원위치에 높은 선택성이 있는 원하는 화합물을 합성할 수 있다.
[실시예 22: (1S,3R,20S)-1,3-비스(테르트-부틸다이메틸실릴옥시)-2,3-에폭시-3-메틸부틸옥시(프레근-5-엔)의 합성]
상온에서, DMF:EtO=1:1(40㎖)에 있는 알콜(8)(1.0g, 1.78m㏖)의 용액에, 나트륨 수소화물(67㎎, 2.66m㏖) 및 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(3.5g, 21.3m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 80℃에서 가열하면서 5시간동안 격렬하게 교반하고 나서, 브라인으로 제지시켰다. 전환도는 역상 HPLC로 결정하였다(8'; 20.7%).
[실시예 23: (1S,3R,20S)-1,3-비스(테르트-부틸다이메틸실릴옥시)-(2,3-에폭시-3-메틸부틸옥시)프레근-5-엔의 합성]
상온에서, DMF(5㎖)에 있는 알콜(8)(1.0g, 1.78m㏖)의 용액에 나트륨 수소화물(67㎎, 2.66m㏖) 및 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(0.38g, 21.3m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 80℃에서 가열하면서 5시간동안 격렬하게 교반하고 나서, 브라인으로 제지시켰다. 전환도는 역상 HPLC로 결정하였다(8'; 15.1%).
[실시예 24: (1S,3R,20S)-1,3-비스(테르트-부틸다이메틸실릴옥시)-(2,3-에폭시-3-메틸부틸옥시)프레근-5-엔의 합성]
상온에서, DMF(5㎖)에 있는 알콜(8)(1.0g, 1.78m㏖)의 용액에, 나트륨 수소화물(90㎎, 5.34m㏖) 및 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(0.44g, 2.67m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 80℃에서 가열하면서 2시간동안 격렬하게 교반하였다. 2시간후, 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(0.44g, 2.67m㏖) 부가분을 첨가하였다. 1시간 후에, 0.88g의 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(5.34m㏖)을 80℃에서 첨가시켰다. 또 1시간 후에, 1.76g의 4-브로모-2,3-에폭시-2-메틸부탄(10.7m㏖)을 80℃에서 첨가하였다. 반응 혼합액을 80℃에서 가열하면서 2시간 동안 격렬하게 교반하고 나서, 브라인으로 제지시켰다. 전환도는 역상 HPLC로 결정하였다(8'; 44.8%).
특정 실시예들에 대하여 앞서 기재한 것은, 현 지식을 적용함으로써 다른 사람이 쉽게 수정 또는 개조하여 부적절한 실험 또는 일반적인 개념으로 부터 이탈함이 없이 다양하게 적용할 수 있는 본 발명의 일반적인 성질들을 모두 개시할 것이다. 따라서, 상기 개조 및 수정들은 상기 개시된 실시예의 균등물의 의미 및 범위안인 것으로 이해된다. 개시된 다양한 기능들을 위한 방법이나 물질들은 본 발명으로 부터 벗어나지 않는 다양한 다른 형태들을 취할 수 있다. 본원에서 사용된 어법 및 용어들은 설명을 하기 위해 사용된 것이지 한정하고자 하는 것은 아니다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 염기 존재하에서 하기 화학식 Ⅳ를 갖는 화합물을 하기 화학식 Ⅴ 또는 Ⅴ'의 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생산하는 단계 및 (b) 하기 화학식Ⅰ의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 Ⅰ]
    여기서 n은 1 내지 5의 정수;
    R1 및 R2은 각각 독립적이고 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
    W 및 X는 각각 독립적이고 수소 또는 C1-C6 알킬;
    Y는 O, S 또는 NR3이고,
    여기서, R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기; 및
    Z는, 식의 CD 고리구조, 식의 스테로이드 고리구조, 또는 식의 비타민 D 구조이고,
    여기서 Z구조 각각은 하나이상의 보호 또는 보호되지 아니한 치환기, 또는 하나이상의 보호기를 선택적으로 갖는 것이고,
    Z구조의 임의의 고리는 선택적으로 하나이상의 불포화성 결합을 갖음.
    [화학식 Ⅳ]
    여기서, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같음.
    [화학식 Ⅴ]
    [화학식 Ⅴ']
    여기서, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
    E는 제거기임.
  2. 제1항에 있어서, Z는 , , 또는 인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법.
    [여기서, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, R15, R16, 및 R17은 각각 독립적이고, 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 C1-C6 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴(alkylidene), 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실이고;
    R6 및 R7은, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 C1-C6 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 보호된 하이드록실이거나, 또는 함께 이중결합을 형성함]
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식Ⅰ의 화합물은 의 구조를 갖고,
    (a) 염기 존재하에서 구조를 갖는 화합물을 또는 구조를 갖는 화합물과 반응시켜서 상기 목적 화합물을 생산하는 단계; 및
    (b) 상기 생산된 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식Ⅰ의 화합물은 의 구조를 갖고,
    (a) 염기 존재하에서 구조를 갖는 화합물을 또는 구조를 갖는 화합물과 반응시켜서 상기 목적 화합물을 생산하는 단계; 및
    (b) 상기 생산된 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식Ⅰ의 화합물은 의 구조를 갖고,
    (a) 염기 존재하에서 구조를 갖는 화합물을 또는 구조를 갖는 화합물과 반응시켜서 상기 목적 화합물을 생산하는 단계; 및
    (b) 상기 생산된 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식Ⅰ의 화합물은 의 구조를 갖고,
    (a) 염기 존재하에서 구조를 갖는 화합물을 또는 구조를 갖는 화합물과 반응시켜서 상기 목적 화합물을 생산하는 단계; 및
    (b) 상기 생산된 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식Ⅰ의 화합물을 회수하는 단계는 여과 또는 크로마토그래피를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제거기는 할로겐, 메실, 토실, 이미데이트, 트리플루오로메탄설포닐 또는 페닐설포닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 알칼리 금속 수소화물은 NaH 또는 KH인 것을 특징으로 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 염기는 NaOR20, KOR20, R20Li, NaN(R21)2, KN(R21)2, 또는 LiN(R21)2이고;
    R20는 알킬이고; 및
    R21은 이소프로필 또는 (CH3)3Si인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 하기 화학식 Ⅵ의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 염기 존재하에서 하기 화학식 Ⅳ의 구조를 갖는 화합물을 하기 화학식 Ⅴ 또는 Ⅴ'의 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생산하는 단계;
    (b) 상기 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 하기 화학식 Ⅵ의 구조를 갖는 화합물을 생산하는 단계; 및
    (c) 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 Ⅵ]
    여기서 n은 1 내지 5의 정수;
    R1 및 R2은 각각 독립적이고 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
    W 및 X는 각각 독립적이고 수소 또는 C1-C6 알킬;
    Y는 O, S 또는 NR3이고,
    여기서, R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 보호기; 및
    Z는, 식의 CD 고리구조, 식의 스테로이드 고리구조, 또는 식의 비타민 D 구조이고,
    여기서 Z구조 각각은 하나이상의 보호 또는 보호되지 아니한 치환기, 또는 하나이상의 보호기를 선택적으로 갖는 것이고,
    Z구조의 임의의 고리는 선택적으로 하나이상의 불포화성 결합을 갖음.
    [화학식 Ⅳ]
    여기서, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같음.
    [화학식 Ⅴ]
    [화학식 Ⅴ']
    여기서, n, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고;
    E는 제거기임.
    [화학식 Ⅰ]
  19. 제18항에 있어서, Z는 , , 또는 인 것을 특징으로 하는 방법.
    [여기서, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, R15, R16, 및 R17은 각각 독립적이고, 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 C1-C6 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴(alkylidene), 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 또는 보호된 하이드록실이고;
    R6 및 R7은, 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 아니한 C1-C6 알킬옥시, 아미노, 알킬, 알킬이덴, 카르보닐, 옥소, 하이드록실, 보호된 하이드록실이거나, 또는 함께 이중결합을 형성함]
  20. 제18항에 있어서, 상기 화학식 Ⅵ의 화합물은 의 구조를 갖고,
    (a) 염기 존재하에서 구조를 갖는 화합물을 또는 구조를 갖는 화합물과 반응시켜서 구조를 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계;
    (b) 상기 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 상기 목적 화합물을 생산하는 단계; 및
    (c) 상기 생산된 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 화학식 Ⅵ의 화합물은 의 구조를 갖고,
    (a) 염기 존재하에서 구조를 갖는 화합물을 또는 구조를 갖는 화합물과 반응시켜서 구조를 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계;
    (b) 상기 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 상기 목적 화합물을 생산하는 단계; 및
    (c) 상기 생산된 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제18항에 있어서, 상기 화학식 Ⅵ의 화합물은 의 구조를 갖고,
    (a) 염기 존재하에서 구조를 갖는 화합물을 또는 구조를 갖는 화합물과 반응시켜서 구조를 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계;
    (b) 상기 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 상기 목적 화합물을 생산하는 단계; 및
    (c) 상기 생산된 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제18항에 있어서, 상기 화학식 Ⅵ의 화합물 의 구조를 갖고,
    (a) 염기 존재하에서 구조를 갖는 화합물을 또는 구조를 갖는 화합물과 반응시켜서 구조를 갖는 에폭사이드 화합물을 생산하는 단계;
    (b) 상기 에폭사이드 화합물을 환원제로 처리하여 상기 목적 화합물을 생산하는 단계; 및
    (c) 상기 생산된 목적 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제18항에 있어서, 상기 화합물을 회수하는 단계는 여과 또는 크로마토그래피를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제18항에 있어서, 상기 제거기는 할로겐, 메실, 토실, 이미데이트, 트리플루오로메탄설포닐 또는 페닐설포닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제18항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제18항에 있어서, 상기 알칼리 금속 수소화물은 NaH 또는 KH인 것을 특징으로 방법.
  29. 제18항에 있어서, 상기 염기는 NaOR20, KOR20, R20Li, NaN(R21)2, KN(R21)2, 또는 LiN(R21)2이고;
    R20는 알킬이고;
    R21은 이소프로필 또는 (CH3)3Si인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제18항에 있어서, 상기 환원제는 LiAlH4, Li(s-Bu)3BH 또는 LiEt3BH인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제18항에 있어서, 상기 단계 (b)는, 단계 (a)의 반응생성물들로부터 단계 (a)에서 생산된 에폭사이드 화합물을 분리하지 않고 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 (b)는 용매로서 테트라하이드로푸란 존재하에서 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 환원제는 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 및 리튬 9-BBN 수소화물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 제1항에 있어서, 상기 n=1인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제18항에 있어서, 상기 n=1인 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103508999B (zh) * 2013-10-12 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06256300A (ja) * 1993-03-05 1994-09-13 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２２−オキサビタミンｄ誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1332841C (en) * 1984-11-27 1994-11-01 Noboru Kubodera Vitamin d derivatives and process for producing the same
FR2677022B1 (fr) * 1991-05-29 1995-03-10 Medgenix Group Sa Derives de la vitamine d comportant un groupe epoxyde sur la chaine laterale.
FR2684102B1 (fr) * 1991-11-21 1994-03-11 Etat Francais Delegue Armement Procede de preparation de polyazidoalcools ainsi que de polyaminoalcools et polyazidothiols derives de ceux-ci.
JP3493037B2 (ja) * 1991-12-18 2004-02-03 中外製薬株式会社 ２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法
JPH08113559A (ja) 1994-08-22 1996-05-07 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２４−オキソ−２２−オキサビタミン▲ｄ３▼誘導体
DK0718284T3 (da) * 1994-12-21 2000-01-31 Hoffmann La Roche Carotenoidketoner og -estere
DE4447401A1 (de) * 1994-12-23 1996-07-04 Schering Ag 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06256300A (ja) * 1993-03-05 1994-09-13 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２２−オキサビタミンｄ誘導体

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