DK159656B - Cholecalciferolderivater, disse derivater til anvendelse som terapeutisk aktive substanser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, farmaceutiske praeparat paa basis af disse, samt anvendelse af disse ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat - Google Patents
Cholecalciferolderivater, disse derivater til anvendelse som terapeutisk aktive substanser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, farmaceutiske praeparat paa basis af disse, samt anvendelse af disse ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK159656B DK159656B DK591285A DK591285A DK159656B DK 159656 B DK159656 B DK 159656B DK 591285 A DK591285 A DK 591285A DK 591285 A DK591285 A DK 591285A DK 159656 B DK159656 B DK 159656B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivatives
- compound
- trifluoro
- mixture
- dihydroxycholecalciferol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 3
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 claims description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 11
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 4
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XQMVBICWFFHDNN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-chloro-2-phenylpyridazin-3-one;(2-ethoxy-3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran-5-yl) methanesulfonate Chemical compound O=C1C(Cl)=C(N)C=NN1C1=CC=CC=C1.C1=C(OS(C)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C(OCC)OC2=C1 XQMVBICWFFHDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GWRTZTVNVRMDCM-UHFFFAOYSA-M [O-][Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.[Cl+] Chemical compound [O-][Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.[Cl+] GWRTZTVNVRMDCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKTGKEBIBGSCLD-UHFFFAOYSA-N [ethyl(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CC)C1=CC=CC=C1 AKTGKEBIBGSCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NYBYXXFMCVWVHH-UHFFFAOYSA-N phosphanyloxyphosphane Chemical compound POP NYBYXXFMCVWVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRJQTHAZUNRMPR-UYQKXTDMSA-N spinosyn A Chemical compound O([C@H]1CCC[C@@H](OC(=O)C[C@H]2[C@@H]3C=C[C@@H]4C[C@H](C[C@H]4[C@@H]3C=C2C(=O)[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 SRJQTHAZUNRMPR-UYQKXTDMSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
t DK 159656 B
Den foreliggende opfindelse angår de hidtil ukendte cholecalciferol-derivater, 26,26,26-trifluor-la,25R-dihydroxycholecalciferol i det væsentlige fri for 25S-epimeren, og 26,26,26-trifluor-lo,25S-dihy-droxycholecalciferol i det væsentlige fri for 25R-epimeren, disse 5 derivater til anvendelse som terapeutisk aktive substanser, især til behandling af mælkefeber hos drægtige drøvtyggere, til behandling af sygdomstilstande karakteriseret ved lavere end normale niveauer af endogent produceret le,25-dihydroxycholecalciferol, og som specifikke induceringsmidler for celledifferentiering og inhibitorer af celle-10 formering, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, et farmaceutisk præparat på basis af disse samt anvendelse af disse ved fremstilling af et farmaceutisk præparat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne.
15 Cholecalciferolderivaterne ifølge opfindelsen er 26,26,26-trifluor-la,25-dihydroxycholecalciferol i form af 25R-epimeren i det væsentlige fri for 25S-epimeren, og i form af 25S-epimeren i det væsentlige fri for 25R-epimeren. I overensstemmelse med opfindelsen fremstilles disse forbindelser ved, at en forbindelse med den almene formel IV
20 CH, tf, ($Π· 0 hvor Y er trialkyleret Si, omsættes med carbanionen af [3S-(3a,5yS,Z)]-2-[2-methylen-3,5-bis-[ (1,1 - dime thyle thyl) dimethyls ilyloxy] cyclohexy liden] ethyl diphenyl-25 phosphinoxid, og silylbeskyttelsesgrupperne fjernes.
Ovennævnte reaktion kan udføres ved reduceret temperatur, fx under-50eC, fortrinsvis ved ca. -78°C, under en inert atmosfære, fx argon, i et inert opløsningsmiddel såsom en cyclisk ether, fortrinsvis te-trahydrofuran (THF). Omdannelsen af phosphinoxidet til den tilsva 2
DK 159656 B
rende carbanion kan udføres ved indledningsvis at behandle phosphi-noxidet med et alkyllithium, fx n-butyllithium.
Fjernelse af trialkylsilylbeskyttelsesgruppen kan udføres ved, at reaktionsproduktet behandles med en kationbytterharpiks under omgivel-5 sesbetingelser i et opløsningsmiddel såsom en halogeneret alkan, fortrinsvis methylenchlorid. De resulterende produkter kan oprenses fx ved chromatografi på silicagel.
I nærværende beskrivelse betegner "lavere alkyl" en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, fx methyl, ethyl, n-10 propyl, i-propyl og tert.butyl. "Aryl" betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med alkyl, halogen, nitro, cyano og trifluorme-thyl. Eksempler på aralkylgrupper er benzyl og phenethyl.
De i ovennævnte fremgangsmåde anvendte indenonudgangsmaterialer kan fremstilles på følgende måde: 15 [IR-[10, [aS*,ØS*] ,3aa,4aØ,7aØ]]-octahydro-0,7a-dimethyl-4-[(1,1-di-methylethy1)dimethyls ilyloxy]-a-etheny1-IH-inden-1-ethano1 omdannes til [ IR- [ 1/3 (R*) ,3aa,40,7a/3]]-l-(4- chlor -1 -methyl - 2 - buteny 1) oc tahydro -4-[(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]-7a-methyl-lH-inden ved behandling med thionylchlorid efterfulgt af pyridin. Det resulterende 20 allyliske chlorid omsættes derefter med et arylsulfinsyresalt, fx benzensulfinsyrenatriumsalt, til dannelse af den tilsvarende aryl-sulfonylf orbindelse, fx [ IR- [ 10 (R*) , 3aa, 4)8,7a/3 ] ] -1 - [ (4 -phenylsulf o -ny1)-1-methyl-2-butenyl]octahydro-4-[(l,l-dimethylethyl)dimethyls ily-loxy]-7a- methyl-lH-inden. Den nævnte inden hydrogeneres derefter 25 katalytisk under anvendelse af en palladium-på-carbon(Pd/C)-katalysator til dannelse af den tilsvarende sidekædemættede forbindelse [1R-[10(R*) , 3aa,40,7aØ] ] -1- [4-(phenylsulfonyl) -1-methylbutyl] -octahydro-4-[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-7a-methyl-lH-inden. Fuldendelsen af sidekæden til fremstilling af en forbindelse med den 30 almene formel I herunder udføres ved, at carbanionen af førnævnte sulfonylforbindelse, der er dannet ved behandling med n-butyllithium eller lithiumdiisopropylamid, omsættes med trifluoracetone.
DK 159656B
3
I den vundne forbindelse med den almene formel I
S02x ΧθΗ
2 I
ir-si-o ;* 5 hvor X er aryl, og R*·, og er lavere alkyl, aryl eller aralkyl, er X fortrinsvis phenyl, R*· og R^ fortrinsvis methyl og R^ fortrinsvis tert.butyl.
En forbindelse med den almene formel I, som en blanding af epimerer 10 ved sidekædens 4-stilling, kan dearylsulfonyleres ved hjælp af et alkalimetal eller et alkalimetalamalgam i nærværelse af et alkalime-talphosphat i et inert organisk opløsningsmiddel såsom en lavere al-kanol, en cyclisk ether eller fortrinsvis en blanding deraf. Foretrukne reaktanter er natriumamalgam og dikaliumhydrogenphosphat.
15 Foretrukne opløsningsmidler omfatter methanol, THF og blandinger deraf. Alkalimetalamalgamtilsætningen udføres under afkøling, fortrinsvis ved temperaturer under 0°C, især ved ca. -20eC.
Efter oprensning, fx ved chromatografi på silicagel, kan reaktionsproduktet omsættes med et epoxideringsmiddel såsom en persyre, for-20 trinsvis trifluorpereddikesyre, ved reducerede temperaturer, fx ved 0°C. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en uorganisk base, fx en phosphatbase, fortrinsvis dikaliumhydrogenphosphat, i et inert organisk opløsningsmiddel, fx et halogeneret alkyl- eller aryl-opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid. Under reaktionsbetin-25 gelserne kan en del af det resulterende produkt bestå af det desily-lerede produkt. Reaktionsproduktet er således en blanding af de beskyttede og ubeskyttede forbindelser med den almene formel II
DK 159656 B
4 CH, Λ y^\X<L/CF3 R40 hvor R4 er -Si(R3-,R2,R^) eller H, og R*-, R^ og R^ er som defi-5 neret ovenfor.
Efter oprensning, fx ved flashchromatografi, kan én af komponenterne i ovennævnte blanding eller de to komponenter med den almene formel II behandles med et reduktionsmiddel, fx et alkalimetal eller et me-talhydrid, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, i et inert organisk 10 opløsningsmiddel, fx en alkylether såsom ethylether, fortrinsvis under omgivelsesbetingelser og under en inert atmosfære, fx af argon.
Der dannes således de tilsvarende beskyttede og/eller ubeskyttede forbindelser med den almene formel III
%/sv^v/cF3
j^OH
15 i J) IH
R4O
hvor R4 er som defineret ovenfor, som en blanding af epimerer ved sidekædens 5-stilling. Forbindelserne med den almene formel III kan oprenses, fx ved chromatografi på silicagel. Forbindelserne med 20 den almene formel III kan derefter behandles med en katioribytter-harpiks for at afbeskytte en eventuel silyleret forbindelse, og blandingen af epimerer kan efter oprensning, fx ved væskechromatogra-fi på silicagel, adskilles ved højydelsesvæskechromatografi.
Den afbeskyttede forbindelse med den almene formel III kan derefter 25 behandles med et oxidationsmiddel såsom et chromatsalt, især med en
DK 159656 B
5 basisk organisk amin, fx et pyridiniumhalogenchromat, især pyridini-umchlorchromat. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt under omgivelses-betingelser i et inert opløsningsmiddel såsom en halogeneret alkan, fx en chloralkan, fortrinsvis methylenchlorid. Herved fås ketonen med 5 den almene formel IV ovenfor, hvor Y er hydrogen.
Den vundne keton kan derefter uden isolering behandles med et reagens, der indfører en trimethylsilylbeskyttelsesgruppe på sidekædens hydroxygruppe, fx med trimethylsilylimidazol, ved omgivelsestempera-tur under en inert atmosfære. De resulterende beskyttede forbindelser 10 har den almene formel IV, hvor Y er trialkyleret Si.
25R- og 25S-26,26,26-trifluor-la,25-dihydroxycholecalciferol har vitamin D3-lignende virkning og udviser antiproliferative og differentiationsinducerende virkninger. Disse antiproliferative og differentieringsinducerende virkninger på HL-60-celler kan påvises in 15 vitro under anvendelse af kendte fremgangsmåder, fx som beskrevet i Progress in Cancer Research and Therapy, bind 23: "Maturation Factors and Cancer." Red. M.A.S. Moore, Raven Press, N.Y. 1982; Nature, 270 (1977), s. 347-349 og Blood, 54 (1979), s. 429-439. De opnåede resultater er vist i nedenstående tabel.
DK 159656 B
6
Tabel
Koncentration3 Formering^ Differentiering (x 10"^ molær) 5 Forbindelse HL-60- % reduk- NBT re- celler pr. tion af duktion ml x 10'^ celle- formazan antal "+" cel- ler/totalt 10 talte celler % +"
Ingen (mediumkontrol) 84,7±4,3 - 3/368 <1 15 Bærer (0,1% ethanol) 78,9±4,9 0 4/356 1 25R-forbindelse 1 59,1±1,9 30 81/353 23 25R-forbin- 20 delse 10 27,2±0,3 68 299/318 94 25R-forbindelse 100 22,9±1,0 73 360/367 98 25R-forbindelse 1000 22,0±0,7 74 340/344 99 25 25S-forbin- delse 1 60,2±3,9 29 84/334 25 25S-forbindelse 10 27,0±1,4 68 338/354 96 25S-forbin- 30 delse 100 22,3±2,6 74 323/330 . 98 25S-forbindelse 1000 20,2±0,5 76 353/358 99 a Bærerkoncentration i alle forsøgskulturer var 0,1% volumen/-35 volumen ethanol b Cellelevedygtigheden i alle kulturer var over 97%. Alle kul turer blev startet med 2 x 10^ HL-60-celler pr. ml.
DK 159656 B
7
Dataene i tabellen antyder, at 26,26,26-trifluor-la,25-dihydroxycho-lecalciferol, i 25R- eller 25S-form, begrænser formeringen af humane promyelocytiske tumorceller in vitro, selv om de ikke var toxiske over for cellerne. Endvidere blev celler dyrket i lave koncentratio-5 ner af disse forbindelser (10"^ til 10"® molær) induceret til at differentiere hen imod en mere moden celletype som påvist ved opnåelse af enzymaktivitet og cellefunktion. Det kan forventes, at de ovennævnte forbindelser er nyttige ved behandling af sygdomme såsom neoplastiske sygdomme, som til dels skyldes afvigende celleformering 10 og/eller differentiering.
De ovennævnte forbindelser kan administreres i doser i området ca.
0,10-3,0, fortrinsvis 0,25-2,0 pg/pr. dag til behandling af sådanne sygdomstilstande som osteoporose, osteodystrofi, steroidinduceret osteopeni, hypoparathyroidi, hypophosphatemisk rakitis og hypophos-15 phatemisk osteomalaci, som er karakteriseret ved lavere end normale niveauer af endogent dannet le,25-dihydroxycholecalciferol. De ovennævnte forbindelser kan administreres i samme dosisområde til behandling af proliferative sygdomstilstande såsom leukæmi. De kan administreres oralt, subcutant, intramuskulært, intravenøst, intraperitone-20 alt eller topisk. De kan formuleres til præparater såsom tabletter, kapsler eller eliksirer til oral administration eller i sterile opløsninger eller suspensioner til parenteral administration. Ca. 0,10-3,0, fortrinsvis 0,25-2,0 pg, af ovennævnte forbindelser kan formuleres i en erihedsdosis sammen med en farmaceutisk acceptabel vehi-25 kel, bærer, konserveringsmiddel, stabilisator, bindemiddel, fx tra-ganthgummi, excipiens, fx calciumphosphat, sprængmiddel, fx majs-stivelse, glittemiddel, fx magnesiumstearat, puffer, antioxidant, sødemiddel, fx saccharose, smagsstof, fx pebermynte. Der kan være forskellige andre materialer til stede såsom overtræksmidler, fx 30 shellak, eller til på anden måde at modificere doseringsenhedens fysiske form.
De ovennævnte forbindelser kan også administreres til behandling af mælkefeber hos drægtige drøvtyggere før fødsel i doser i området 200-1000, fortrinsvis 25-200 pg/dag under anvendelse af konventio-35 nelle formuleringer. Fx kan sterile præparater til injektion og/eller
DK 159656 B
8 topisk administration formuleres ved at opløse eller suspendere de ovennævnte forbindelser i en bærer, fx en 10-20%'s ethanol (eller propylenglycol)-vandblanding, en naturligt forekommende vegetabilsk olie, fx sesamolie, eller en syntetisk fedtbærer, fx ethyloleat. De 5 kan også formuleres til intramuskulær injektion ved suspendering af 100-1500 /ig i en bærer, fx en vegetabilsk olie eller en 80-95%'s ethanol (eller propylenglycol)-vandopløsning. De kan også formuleres til oral administration ved inkorporering af 25-200 μζ deraf i fedtsyrepellets .
10 EKSEMPEL 1 a) En opløsning af 2,9 g (8,22 mmol) [IR- [ίβ, [aS*,j8S*] ,3aa,4aj8,7a/J] ] -octahydro-j9,7a-dimethyl-4- [ (1, l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy] -a-ethenyl-IH-inden-1-ethanol i 100 ml vandfri ether blev afkølet til 0°C og under argon behandlet dråbevis med 2,76 ml (37,84 mmol) thio- 15 nylchlorid efterfulgt af 0,276 ml pyridin. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 2 timer, hvorefter reaktionen blev standset ved tilsætning af 50 ml af en 2N natriumkaliumtartratopløsning. Etherfasen blev skilt fra, og den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat. De forenede organiske faser blev vasket med IN saltsyre, vand, 2N kalium-20 hydrogencarbonat og saltvand, tørret og inddampet. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og remanensen blev oprenset ved chromato-grafi på silicagel med hexan/ethylacetat, hvilket gav 2,9 g (95% udbytte) rent [IR- [10(R*) ,3aa,4/3,7a/3] ] -1- (4-chlor-l-methyl-2-butenyl) -oc tahydro - 4 - [ (1,1 - dime thy le thyl) dimethyls ilyloxy ] - 7a-me thyl - IH - inden 25 som et lavtsmeltende fast stof.
b) En opløsning af 2,9 g (7,81 mmol) af det allyliske chlorid fra la) i 130 ml hexamethylphosphoramid blev behandlet med 10,1 g (61,52 mmol) benzensulfinsyrenatriumsalt og omrørt ved stuetemperatur vinder argon i 24 timer. Der blev derefter tilsat 130 ml isvand og 30 efter omrøring i 30 minutter, blev blandingen ekstraheret med ethylacetat, de forenede ekstrakter blev vasket med vand, tørret og inddampet til tørhed, og remanensen blev oprenset ved chromatografi på silicagel med hexan/ethylacetat, hvilket gav 3,5 g (94%'s udbytte) rent [IR- [1/3(R*) ,3aa,4/9,7a/9] ] -1- [(4-phenylsulfonyl) -1-methyl-2-bu-
DK 159656 B
tenyl]-octahydro-4-[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]-7a-methyl-1H-inden som et lavtsmeltende fast stof.
c) En opløsning af 1,00 g (2,10 mmol) af produktet fra lb) i 40 ml ethanol blev hydrogeneret ved stuetemperatur og under normaltryk over 5 350 mg 10%'s Pd/C. Efter 2 timer blev katalysatoren filtreret fra, og filtratet blev inddampet til tørhed, hvilket gav 1,00 g [IR- [1/3-(R*) , 3aa,4/?,7a/J] ] -1- [4-(phenylsulfonyl)-l-methylbutyl] -octahydro-4-[ (1, l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy] -7a-methyl-lH-inden.
d) En opløsning af 0,440 ml (3,14 mmol) diisopropylamin i 10 ml vand-10 frit THF blev afkølet ved 0°C og blev under argon behandlet dråbevis med 1,87 ml (2,99 mmol) af en 1,6 molær opløsning af n-butyllithium i hexan. Efter omrøring i 15 minutter ved 0eC blev den resulterende opløsning afkølet ved -78°C og fortyndet med 10 ml vandfrit THF. Den blev derefter behandlet dråbevis med en opløsning af 1,00 g 15 (2,09 mmol) af sulfonen fra lc) i 15 ml THF og omrørt ved -78°C i 15 minutter og derefter ved 0°C i 30 minutter. Efter afkøling igen ved-78°C blev blandingen behandlet med 0,50 ml (5,59 mmol) 1,1,1-tri-fluoracetone og omrørt ved samme temperatur i 1,5 time. Reaktionen blev derefter standset ved tilsætning af 30 ml af en i:l-blanding af 20 2N natriumkaliumtartrat og 2N kaliumhydrogencarbonat, hvorefter reaktionsblandingen fik lov at varme op til stuetemperatur og blev ekstraheret med methylenchlorid. De organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret og inddampet til tørhed. Remanensen blev oprenset ved chromatografi på silicagel med hexan/ethylacetat, hvilket 25 gav 0,71 g (72% udbytte) [IR- [1/3(R*) ,3aa,4/3,7a/3] ]-octahydro-1-(6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1,5-dimethyl-4-phenylsulfonylhexyl)-4-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]-7a-methyl-lH-inden som en farveløs olie.
e) En opløsning af 0,56 g (0,95 mmol) af sulfonen fra Id) som en 30 epimer blanding i 18 ml THF og 18 ml methanol blev behandlet med 10 g dikaliumhydrogenphosphat og, efter afkøling til -20°C, med 11 g 6%'s natriumamalgam. Efter omrøring ved -20°C i 10 minutter blev der tilsat 30 ml saltvand. Blandingen fik lov at varme op til stuetemperatur og blev ekstraheret med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev 35 derefter vasket med saltvand, tørret og inddampet til tørhed. Rema-
DK 159656 B
10 nensen blev oprenset ved chromatografi på silicagel med hexan/ethyl-acetat, hvilket gav 0,40 g [lR-[l/9(R*),3aa,4/?,7a/J]]-octahydro-l-[6,6,6-trlfluor-l,5-dimethyl-4-hexenyl]-4-[(l,l-dimethylethyl)dime-thylsilyloxy]-7a-methyl-lH-inden som en farveløs olieagtig blanding 5 af geometriske isomerer.
f) En opløsning af 0,260 ml (1,84 mmol) trifluorpereddikesyrearihydrid i 5 ml vandfrit methylenchlorid blev afkølet til 0°C, behandlet med 0,052 ml (1,89 mmol) 90%'s hydrogenperoxid og omrørt i 30 minutter.
Den resulterende opløsning blev sat til 400 mg af olefinen fra le) 10 (0,92 mmol) og 1,5 g dikaliumhydrogenphosphat i 5 ml methylenchlorid ved 0eC. Efter tilsætningen fik blandingen lov at varme op til stuetemperatur i 30 minutter, reaktionen blev standset med 5 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumsulfit, og blandingen blev fortyndet med en 10%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret 15 med methylenchlorid. De organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret og inddampet, hvilket gav 190 mg rent beskyttet produkt, [IR- [1)8(R*) ,3aa,4/J,7a/}] ] -octahydro:l-(6,6,6-trifluor-l,5-dimethyl-4,5-epoxyhexyl)-4-[(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]-7a-methyl-lH-inden som en blanding af epimerer og 140 mg desilyleret produkt.
20 Efter oprensning ved flashchromatografi kan begge produkter anvendes i næste trin.
g) Til en suspension af 100 mg (2,63 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 3 ml vandfri ether blev der ved stuetemperatur og under en argonatmosfære sat en opløsning af 190 mg (0,42 mmol) af det beskyttede pro- 25 dukt fra If) i 2 ml ether. Den resulterende blanding blev omrørt i 24 timer, hvorefter reaktionen blev standset ved tilsætning af 2N vandigt natriumkaliumtartrat, og blandingen blev ekstraheret med ether. Ekstrakterne blev vasket med saltvand og tørret og inddampet, hvilket efter oprensning på silicagel med hexan/ethylacetat gav 175 mg ren 30 tyk olieagtig [1R-[1/?(R*) ,3aa,4/3,7a/J] ] -octahydro-1-(6,6,6-trifluor-5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl) -4- [ (1,1 -dimethylethyl) dimethylsilyloxy] -7a-methyl-IH-inden som en blanding af epimerer.
h) En opløsning af 175 mg (0,39 mmol) af blandingen af epimerer fra lg) i 9 ml methanol blev behandlet med 2,8 g af en kat ionby tterhar- 35 piks (AG 50W-X4, 0,074-0,037 mm, Bio-Rad Laboratory, Richmond, CA,
DK 159656 B
11 USA) og omrørt ved stuetemperatur i 12 dage. Harpiksen blev fjernet ved filtrering og vasket med methanol. Filtraterne blev inddampet til tørhed. Remanensen blev oprenset ved filtrering gennem silicagel med hexan/ethylacetat. De to epimerer blev adskilt ved væskechromato-5 grafi på silicagel (Magnum 9 Partisil-10 silicagelsøjle, Whatman
Inc., Clifton, NJ) med chloroform/ethylacetat, hvilket gav 65 mg krystallinsk 5R*-produkt [IR- [1)3(IR*, 5R*) , 3aa,Ufi, 7a/J] ] -octahydro-1-(6,6,6-trifluor-5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-lH-inden-4-ol, smeltepunkt 110-llleC, [a]§^ - +40,3® (c - 0,2 i chloroform) og 55 10 mg 5S*-produkt [IR-[1/8(1R*,5S*) ,3aa,4/8,7a/8] ]-octahydro-l-(6,6,6-tri-fluor-5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-lH-inden-4-ol, [o]g5 - +31, 6° (c - 0,2 i chloroform).
i) En opløsning af 50 mg (0,15 mmol) af 5R*-diolen fra lh) i 2 ml methylenchlorid blev sat til en opslæmning af 97 mg (0,45 mmol) py-15 ridiniumchlorchromat i 4 ml methylenchlorid. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 time og derefter fortyndet med 10 ml ether, omrørt i 15 minutter og filtreret gennem kieselgur. Remanensen fra filtreringen blev tritureret med ether. Triturerings-ekstrakterne blev forenet, filtreret og inddampet til tørhed. Rema-20 nensen blev oprenset ved chromatografi med hexan/ethylacetat. De 49 mg produkt blev opløst i 4 ml vandfrit methylenchlorid, behandlet med 0,13 ml (0,89 mmol) trimethylsilylimidazol og omrørt ved stuetemperatur under argon i 22 timer. Efter tilsætning af 0,5 ml vand blev blandingen omrørt i 20 minutter og derefter fortyndet med vand og 25 ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og saltvand, tørret og inddampet til tørhed. Remanensen blev oprenset ved chromatografi med hexan/ethylacetat, hvilket gav 51 mg [1R-[ 1/3(IR*,5R*) ,3aa,4/9,7a/3] ] -octahydro-1-(6,6,6 -trifluor-5-trimethyl-s i -lyloxy-l,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-lH-inden-4-on som en tyk olie.
30 j) En opløsning af 141 mg (0,23 mmol) [3S-(3a,5/8,Z)]-2-[2-methylen-3,5-bis[(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]cyclohexyliden]ethyldi-phenylphosphinoxid i 6 ml vandfrit THF blev afkølet til -78°C og under argon behandlet dråbevis med 0,137 ml (0,22 mmol) af en 1,6 molær opløsning af n-butyllithium i hexan. Efter omrøring i 5 mi-35 nutter, blev der til den orangefarvede phosphinoxycarbanionopløsning dråbevis sat en opløsning af 51 mg (0,13 mmol) af ketonen fra li) i
DK 159656 B
12 1,5 ml THF. Den resulterende blanding blev omrørt ved -78°C i 1,5 time, derefter behandlet med 3 ml af en l:l-blanding af en 2N natrium-kaliumtartrat- og en 2N kaliumhydrogencarbonatopløsning, fik lov at varme op til stuetemperatur, blev fortyndet med vand og ekstraheret 5 med vand og ethylacetat. De forenede organiske faser blev vasket med saltvand, tørret og inddampet til tørhed. Remanensen blev oprenset ved filtrering gennem silicagel, elueret med hexan/ethylacetat, derefter opløst i 0,5 ml methylenchlorid og 5 ml methanol og omrørt ved stuetemperatur natten over sammen med 2 g af en kationbytterharpiks 10 (AG 50W-X4). Efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet blev remanensen oprenset ved chromatografi med hexan/ethylacetat, hvilket gav 23 mg 26,26,26-trifluor-le,25R-dihydroxycholecalciferol.
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD30D): S (ppm) - 0,60 (s, 3H), 0,99 (d, J-6,4 Hz, 3H), 1,30 (s, 3H), 4,15 (m, IH), 4,38 (m, IH), d 4,90 (bred 15 s, IH), 5,31 (bred s, IH), 6,10 (dm, J-11,2 Hz, IH), 6,34 (d, J-11,2 Hz, IH).
EKSEMPEL 2 a) Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel li) blev 56 mg af 5S*-diolen fra eksempel lh) omdannet til 59 mg [IR- [1/9(IR*, 5S*) , 3aa,4/9, - 20 7a/8]]-octahydro-1-(6,6,6-trifluor-5-trimethylsilyloxy-1,5-dimethyl- hexyl) -7a-methyl-lH-inden-4-on.
b) Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel lj) blev 58 mg af ketonen fra eksempel 2a) omdannet til 59 mg 26,26,26-trifluor-la,25S-dihydroxycholecalciferol.
25 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CD30D): δ (ppm) - 0,58 (s, 3H), 0,97 (d, J-6,8 Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), d 4,13 (m, IH), d 4,36 (m, IH), 4,90 (bred s, IH), 5,29 (bred s, IH), 6,09 (d, J-11,2 Hz, IH), 6,32 (d, J-11,2 Hz, IH).
13
DK 159056 B
EKSEMPEL A
Nr. Bestanddele mg/kapsel 1. Forbindelse ifølge opfindelsen 0,00010 0,00025 0,00050 5 2. Polyethylenglycol 400 200,00 200,00 200,00 3, Butyleret hydroxy- anisol 0,100 0,100 0,100 4. Ascorbylpalmitat 1,00 1,00 1,00 10 Bestanddel nr. 1, 3 og 4 blev opløst i bestanddel nr. 2 under en nitro genatmo s fære og indkapslet.
EKSEMPEL B
Nr. Bestanddele 1. Forbindelse ifølge opfindelsen 0,10 mg 0,50 mg 15 2. 95% ethanol/5% vand 2,00 ml 3,00 ml
Bestanddel nr. 1 opløses i bestanddel nr. 2 under en nitrogenatmosfære og injiceres intramuskulært.
Claims (4)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1 til anvendelse som terapeutisk aktive substanser, især til behandling af mælkefeber hos drægtige drøvtyggere, til behandling af sygdomstilstande karakteriseret ved lavere end normale niveauer af endogent produceret la,25-dihydroxycholecal-ciferol, og som specifikke induceringsmidler for celledifferentiering 10 og inhibitorer af celleformering.
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel IV CH, era ςΤ* - o 1 2 3 4 5 6 hvor Y er trialkyleret Si, 2 omsættes med carbanionen af [3S-(3a,5/i,Z) ]-2-[2-methylen-3,5- 3 bis [ (1,1-dime thy lethyl) dime thylsilyloxy] cyclohexyliden] ethyldiphenyl- 4 phosphinoxid, og silylbeskyttelsesgrupperne fjernes. 5
- 4. Farmaceutisk præparat på basis af en forbindelse ifølge krav 1. 6
- 5. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge krav 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68344284A | 1984-12-19 | 1984-12-19 | |
| US68344284 | 1984-12-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK591285D0 DK591285D0 (da) | 1985-12-18 |
| DK591285A DK591285A (da) | 1986-06-20 |
| DK159656B true DK159656B (da) | 1990-11-12 |
| DK159656C DK159656C (da) | 1991-04-08 |
Family
ID=24744070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK591285A DK159656C (da) | 1984-12-19 | 1985-12-18 | Cholecalciferolderivater, disse derivater til anvendelse som terapeutisk aktive substanser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, farmaceutiske praeparat paa basis af disse, samt anvendelse af disse ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0186102B1 (da) |
| JP (1) | JPH0684348B2 (da) |
| AT (1) | ATE42948T1 (da) |
| AU (1) | AU579212B2 (da) |
| DE (1) | DE3570075D1 (da) |
| DK (1) | DK159656C (da) |
| ES (1) | ES8708210A1 (da) |
| FI (1) | FI855017A (da) |
| GR (1) | GR853047B (da) |
| HU (1) | HU193358B (da) |
| MC (1) | MC1727A1 (da) |
| NO (1) | NO855119L (da) |
| PT (1) | PT81708B (da) |
| ZA (1) | ZA859138B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| JP4833908B2 (ja) * | 2007-04-23 | 2011-12-07 | 東洋ゴム工業株式会社 | 防振ブッシュ |
| JP4716387B2 (ja) * | 2008-09-02 | 2011-07-06 | 東洋ゴム工業株式会社 | 防振ブッシュ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248791A (en) * | 1980-02-04 | 1981-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol |
| JPS56122348A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-25 | Teijin Ltd | 25-hydroxy-26,26,26-trifluorovitamin d3, its oh-protected derivative, and its preparation |
| US4358406A (en) * | 1981-07-27 | 1982-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same |
-
1985
- 1985-11-28 ZA ZA859138A patent/ZA859138B/xx unknown
- 1985-12-17 AU AU51333/85A patent/AU579212B2/en not_active Ceased
- 1985-12-17 EP EP85116099A patent/EP0186102B1/en not_active Expired
- 1985-12-17 AT AT85116099T patent/ATE42948T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 FI FI855017A patent/FI855017A/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 DE DE8585116099T patent/DE3570075D1/de not_active Expired
- 1985-12-18 MC MC851813A patent/MC1727A1/xx unknown
- 1985-12-18 HU HU854834A patent/HU193358B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 GR GR853047A patent/GR853047B/el unknown
- 1985-12-18 ES ES550072A patent/ES8708210A1/es not_active Expired
- 1985-12-18 NO NO855119A patent/NO855119L/no unknown
- 1985-12-18 PT PT81708A patent/PT81708B/pt unknown
- 1985-12-18 DK DK591285A patent/DK159656C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 JP JP60283149A patent/JPH0684348B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK591285D0 (da) | 1985-12-18 |
| GR853047B (da) | 1986-04-21 |
| EP0186102A3 (en) | 1986-10-08 |
| JPH0684348B2 (ja) | 1994-10-26 |
| ES8708210A1 (es) | 1987-10-01 |
| EP0186102B1 (en) | 1989-05-10 |
| AU579212B2 (en) | 1988-11-17 |
| ES550072A0 (es) | 1987-10-01 |
| DK159656C (da) | 1991-04-08 |
| ZA859138B (en) | 1986-08-27 |
| PT81708B (en) | 1987-10-15 |
| ATE42948T1 (de) | 1989-05-15 |
| DE3570075D1 (en) | 1989-06-15 |
| MC1727A1 (fr) | 1986-12-15 |
| FI855017A0 (fi) | 1985-12-17 |
| NO855119L (no) | 1986-06-20 |
| FI855017A (fi) | 1986-06-20 |
| JPS61145139A (ja) | 1986-07-02 |
| AU5133385A (en) | 1986-06-26 |
| EP0186102A2 (en) | 1986-07-02 |
| PT81708A (en) | 1986-01-01 |
| HU193358B (en) | 1987-09-28 |
| DK591285A (da) | 1986-06-20 |
| HUT39137A (en) | 1986-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0326875B1 (de) | Didehydro-vitamin D3-Derivate | |
| CA1307288C (en) | Chemical compounds | |
| KR0163194B1 (ko) | 비타민d 유사체 | |
| EP0854138B1 (en) | Vitamin D3 derivative and production process thereof | |
| DK159652B (da) | Cholecalciferolderivater, disse derivater til brug som terapeutisk aktive substanser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat baseret paa disse cholecalciferolderivater | |
| Paquette et al. | Silicon in organic synthesis—17: Cyclopentannulation by thermolysis of (1-trimethylsilylcyclopropyl) ethylenes—the 1-trimethylsilylcyclopropyl anion | |
| JPH029861A (ja) | １６―デヒドロ―ビタミンｄ↓３誘導体 | |
| JPH04506351A (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| DE3541934A1 (de) | Cholecalciferolderivate | |
| DK159656B (da) | Cholecalciferolderivater, disse derivater til anvendelse som terapeutisk aktive substanser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, farmaceutiske praeparat paa basis af disse, samt anvendelse af disse ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat | |
| US4415501A (en) | Alkenylzirconium reagents useful for prostaglandin analog synthesis | |
| EP0874814B1 (en) | 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols | |
| US5039671A (en) | Trifluorinated-1α,25S-dihydroxy vitamin D3 compounds | |
| EP0338796B1 (en) | 2-substituted-2-cyclopentenones | |
| US4906785A (en) | Novel trifluorinated vitamin D3 intermediates | |
| KR100503919B1 (ko) | 비타민 디 및 스테로이드 유도체들의 합성에 사용되는 중간체들의 제조방법 | |
| EP0278732B1 (en) | Fluorine-containing vitamin d2 derivatives | |
| Kelly | The Synthesis of Triquinacene and Kinetic Studies on Related Derivatives | |
| JPH01230536A (ja) | 光学分割されたペンチトールまたはそのエステルの製造法 | |
| JPH01203341A (ja) | ヒドロキシ化合物の新規な合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |