DE3541934A1 - Cholecalciferolderivate - Google Patents

Cholecalciferolderivate

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DE3541934A1
DE3541934A1 DE19853541934 DE3541934A DE3541934A1 DE 3541934 A1 DE3541934 A1 DE 3541934A1 DE 19853541934 DE19853541934 DE 19853541934 DE 3541934 A DE3541934 A DE 3541934A DE 3541934 A1 DE3541934 A1 DE 3541934A1
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thf
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water
cells
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Withdrawn
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DE19853541934
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English (en)
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Enrico Guiseppe North Caldwell N.J. Baggiolini
Gary Arthur Passaic N.J. Truitt
Milan Radoje Upper Montclair N.J. Uskokovic
Peter Michael Nutley N.J. Wovkulich
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Description

F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft. Basel/Schweiz
RAN 4212/45
Cholecalciferolderivate
Die Erfindung betrifft das 25.26-Dehydro-la,23-dihydroxycholecalciferol in Form des 23S- oder 23R-Epimeren oder in Form von Gemischen davon sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindung als Wirkstoff.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel I über die Verbindungen der Formeln II bis IV hergestellt werden.
30 OSi(CH3)
Me/24.10.85
III
i (CH3) 2-fc-C4H9
Si (CH3)2-t-c4H9
Si (CH3)2-t-C4H9
OSi(CH3)2-trC4H9
Eine Verbindung I kann man mit einem t-Butyldimethylsilylhalogenid. 2.B dem Chlorid, und einer organischen Base, z.B. Imidazol, zweckmässigerweise unter einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff oder vorzugsweise Argon, und in einem aprotischen organischen Lösungsmittel. z.B. einem cyclischen Aether oder einem alkylierten Formamid, vorzugsweise Gemische davon umsetzen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch von Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF). Die Verbindung II kann man durch Chromatographie erhalten» vorzugsweise auf einem kationischen Austauscherharz. wie einem Sulfonsäure enthaltenden Styrolaustauscherharz. gefolgt durch Silicagel. In der Behandlung mit einem kationischen Austauscherharz wird vorzugsweise ein Gemisch eines cyclischen Aethers und eines nieder Alkanols, vorzugsweise THF und Methanol, als Elutionsmittel verwendet.
Die Oxydation einer Verbindung II zu III kann man mittels eines Chromatsalzes mit einem Amin. z.B. eines Pyridiniumhalochromats. vorzugsweise 2.2'-Bipyridiniumchlorochromat. und eines Carbonsäuresalzes, vorzugsweise Natriumacetat. in einem inerten Lösungsmittel. z.B. einem halogenierten Alkan. vorzugsweise einem Chloralkan. wie Methylen-
ORfGiNAL INSPECTED
Chlorid durchführen.
Das erhaltene Keton III wird mit [3S-(3a.5ß.Z)]-2-[2- -Methylen-3.5-bis[(l,l -dimethyläthyl)dimethyl -silyloxy]cyclohexyliden]äthyldiphenylphosphinoxyd zur entsprechenden Verbindung der Formel IV umgesetzt. Diese Reaktion kann bei niedriger Temperatur. z.B. unterhalb von -500C. vorzugsweise bei etwa -78°C. in einer inerten Atmosphäre, z.B. einer Argonatmosphäre, in einem inerten Lösungsmittel. z.B. einem cyclischen Aether, vorzugsweise THF. durchgeführt werden. Zweckmässigerweise wird zunächst das Phosphinoxyd in das *** entsprechende Carbanion durch Behandlung des Phosphinoxyds mit einem Alkyllithium, vorzugsweise n-Butyllithium. in einem inerten Lösungsmittel, wie einem nieder Alkan, z.B.
15 Hexan, bei niedriger Temperatur umgewandelt.
In der letzten Stufe werden die in einer Verbindung IV enthaltenen Hydroxyschutzgruppen entfernt, z.B. durch Behandlung mit Tetraäthylammoniumfluorid, bei Raumtemperatur. in Gegenwart eines cyclischen Aethers, vorzugsweise THF. Die erhaltene Verbindung kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen starke spezifische die Zelldifferenzierung induzierende und die Zellproliferation hemmende Effekte und können demgemäss bei der Behandlung von proliferativen Krankheiten, wie Tumoren und Leukämie verwendet werden. Man kann sie auch bei der Behandlung der Osteoporose verwenden. Sie lassen sich in Dosierungen im Bereich von etwa 0,10-3,0, vorzugsweise 0,25- -2,0 utg/Tag verwenden. Diese Dosierungen haben lediglich beispielhaften Charakter und sollen keineswegs als Einschränkung des Verwendungsbereichs der erfindungsgemässen Verbindungen angesehen werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, intraperitoneal oder topisch verabreicht werden. Beispiele von diesen Verbindungen enthaltenden Präparaten sind Tablet-
ORIGINAL INSPECTED
25
ten. Kapseln oder Elixier für die orale Verabreichung oder sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung. Man kann 0,10-3,0, vorzugsweise 0,25-2,0 ug einer der erfindungsgemässen Verbindungen mit einem pharmazeutisch akezeptablen Vehikel, Träger. Excipient. z.B. CaI-ciumphosphat, Bindemittel, z.B. Tragantgummi, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Sprengmittel. z.B. Maisstärke, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Süssstoff, z.B. Sucrose, Geschmacksmittel, z.B. Pfefferminz, vermischen. Es können andere Materialien, wie Ueberzüge, z.B. Shellac zur Modifizierung des Aussehens der Einzeldosen verwendet werden.
Die anti-proliferative und Differenzierung induzierende Effekte der erfindungsgemässen Verbindungen können in an sich bekannter Weise demonstriert werden, z.B. wie beschrieben in Progress in Cancer Research and Therapy. Vol. 23: Maturation Factors and Cancers. Ed. M.A.S. Moore. Raven Press, N.Y. 1982; Nature 270 (1977) 347-9 und Blood 54 (1979) 429-39. Diese anti-proliferative und Differenzierung induzierende Effekte auf HL-60-Zellen in vitro sind in folgender Tabelle wiedergegeben.
35
Tabelle
Ko ,η zentration Verbindung (χ 10 molar keine
(Medium kontrolle)
Vehikel (0.01%
Aethanol)
23S-Verbindung 1
100
pro ml X 10~4
79.1 ±1.4
75.9 ± 2.0 74.7 ±2.2 75.2 ±0.7 58.0 ± 2.0 35.7 ±1.2 23.7 ± 0.5
/^Reduktion der Anzahl Zellen
0 2
24 53 69 Differenzierung
NBT^edukti^n" Ρΐ^ο^Γ
Formazan^"+.. Zellen phagocytische Zellen
Summe der gezählten 41
Zellen
3/437		 < 1
3/431 <1
2/419 2
10/436 23
100/434 58
247/428 90
361/400
a) Die Schlusskonzentration aller Testkulturen betrug 0,01% V/V Aethanol.
Summe der gezählten
Die obigen Daten zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die Proliferation der menschlichen promyelocytischen Tumorzellen in vitro hemmen, und dabei nicht direkt zellentoxisch sind. Ferner konnte man Zellen, die in niedri-
_9 gen Konzentrationen dieser Verbindungen (3 bis 100 χ 10 molar) gezüchtet worden waren, dazu befähigen, zu einem reiferen Zelltyp zu differenzieren, was sich durch Erlangen von Enzymaktivität und Zellfunktion äusserte. Daher kann man die erfindungsgemässen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten verwenden, wie neoplastische Krankheiten, die teilweise durch aberrierende Zeilproliferation und/oder -differentiation verursacht sind.
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 0,352 g [IR-[Ia(R*.S*), 3aJ3,4i3,7aaJ]-
-Octahydro -l-(3-hydroxy-1.5-dimethyl-5-hexenyl)-7a-methyl- -IH -inden-4-ol-trimethylsilyläther, 0.31 g t-Butyldimethylsilylchlorid und 0,31 g Imidazol in 5 ml trockenem DMF und 3 ml trockenem THF wurde unter Argon bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Danach wurde Eis zugesetzt und das Gemisch wurde in 200 ml Hexan-Aether (5:1) aufgenommen, mit 80 ml Wasser und 10 ml Salzwasser gewaschen und über Na SO getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die 0,576 g Produkt wurden 1 Stunde mit 0,1 g Kationenaustauscherharz in 5 ml THF und 15 ml Methanol gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Hexan- -Aethylacetat (10:1) gereinigt. Man erhielt 0,316 g [IR-[Ia(R*.S*).3aß,4aß.7aa]]-Octahydro-l-[3 -[(1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyloxyj-l,5-dimethyl -5-hexenyl]-7a- -methyl-lH-indenol, das in der nächsten Stufe direkt verwendet wurde.
b) Eine Lösung von 0,24 g des Produktes von la) in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,35 g wasserfreiem
Natriumacetat und 0,71 g 2,2'-Bipyridiniumchlorochromat behandelt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 0,355 g Chlorochromat zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, dann wurde 1 ml Isopropanol zugesetzt, das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Aether-Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Hexan-Aethylacetat gereinigt. Man erhielt 0,238 g reines [IR- -[lct(R*,S*).3aß.7aa]]-Octahydro-l-[3- [(1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyloxy]-l,5-dimethyl -S-hexenylj-Va-methyl- -lH-inden-4-on.
c) Eine Lösung von 0.265 g [3S-(3<x, 5J3.Z) ]-2-[2-Methylen- -3,5 -bis-[(l.l-dimethyläthyl) -dimethylsilyloxyjcyclohexylidenjäthyldiphenylphosphinoxyd in 6 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C abgekühlt und tropfenweise mit 0,276 ml einer 1.6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan behandelt. Nach 5 Minuten Rühren bei -78°C wurde die Lösung tropfenweise mit 0,1 g des Produktes von Ib) gelöst in 2,5 ml wasserfreiem THF behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt, dann durch Zusatz von 3 ml eines l:l-Gemisches von IN Natriumbicarbonat und IN Natriumkaliumtartrat abgekühlt, auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf silicagel mit Hexan-Aethylacetat gereinigt. Man erhielt 0,130 g Trisilyläther. Dieser wurde in 6 ml THF gelöst und mit 1,3 ml IM Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0,5 ml einer IM Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF zugesetzt und das Rühren wurde 4 Stunden weitergeführt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und
mit Aethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Flüchtiges Material wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel mit Hexan-Aethylacetat gereinigt. Man erhielt 0.079 g reines (lot. 3ß, 5Z.7E,23S)-9, lO-Secocholesta-5.7,10(19).25 -tetraen-1.3,23-triol als weisses
25
amorphes Pulver, [ct]D = +37,97° (c 0,2, Aethanol).
10 Beispiel 2
Nach der Methode von Beispiel 1, wurde [IE-[Ia(R*,R*)- -3aß,4ß,7aa]-Octahydro-l-(3-hydroxy -1,5-dimethyl-5- -hexenyl)-7a-methyl-lH-inden-4-ol -trimethylsilyläther nacheinander in
[IR-[Ia(R*,R*).3aß.4aß,7aa]]-Octahydro-l-[3 -[(1.1- -dimethyläthyl)-dimethylsilyloxy]-1,5-dimethyl -5-hexenyl]- -7a-methyl-lH-inden-4-ol,
[IR-[Ia(R*,R*),3aß.7aa]]-Oetahydro-l-[3 -[(1.1-dimethyläthyl)-dimethylsilyloxyJ-I.5-dimethyl -5-hexenyl]-7a- -methyl-lH-inden-4-on und
(la.3ß.5Z,7E,23R)-9.10-Secocholesta -5.7.10(19),25- -tetraen-1,3,13-trioI
umgewandelt.
25
In den nachfolgenden Beispielen kann man die erfindungsgemässen Verbindungen in Form des 23S- oder 23R-Epimeren oder in Form eines Gemisches davon einsetzen.
Beispiel A Komponente
Erfindungsgemässe Verbindung Polyäthylenglykol 400 butyliertes Hydroxyanisol Ascorbylpalmitat
mg/Kapsel
0.00010 0,00025 0.00050 200.00 200.00 200,00
0.100 0.100 0,100
1.00 1.00 1,00
Die Komponenten 1. 3 und 4 werden in der Komponente 2 unter Stickstoff gelöst und in Kapseln abgefüllt.
Beispiel B Komponente
1. Erfindungsgemässe Verbindung
2. 95% Aethanol-5% Wasser
mg/Kapsel 0.10 ml 0.50 ml 2.00 ml 3.00 ml
Die Komponente l wird unter Stickstoff in der Komponente 2 gelöst und intramuskulär injiziert.

Claims (5)

20 30 Patentansprüche
1. 25,26-Dehydro-la,23-dihydroxycholecalciferol in Form des 23S- oder 23R-Epimer oder in Form eines Gemisches davon.
2. 25,26-Dehydro-la,23S-dihydroxycholecalciferol.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Antitumormittel.
4. Pharmazeutisches Präparat, inbesondere für die Behandlung von Tumoren, auf der Basis einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
15
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 4, insbesondere eines Antitumorpräparats.
35
DE19853541934 1984-11-29 1985-11-27 Cholecalciferolderivate Withdrawn DE3541934A1 (de)

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