JPS61137857A - コレカルシフエロール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２３Ｓ−もしくは２３Ｒ−エピマーまたはその
混合物の形態の２５．２６−デヒドロ−１α、２３−ゾ
ヒドロキシコレ力ルシフエロール、並びに活性成分とし
てかかる化合物を含有する薬剤調製物に関する。

本発明の化合物は下記式■〜■の化合物を介しで、式■
の対応する化合物から出発して製造することができる。

化合物Ｉを有利には不活性＄囲気下、例えば窒素または
好ましくはアルゴン下にて且つ非プロトン性有機溶媒、
例えば環式エーテルまたはアルキル化されたホルムアミ
ド、好ましくはその混合物中にて、ｔ−ブチルツメチル
シリル１１フイト、例えばクロライド、及び有機塩基、
例えばイミダゾールと反応させることができる。好まい
１溶媒はツメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）及びテ
トフヒド口７フン（Ｔ　ＨＦ　）の混合物である。化合
物■をクロマトグツフィーによって、好ましくは陽イオ
ン交換樹脂、例えばスチレンタイプのスルホン酸、次に
シリカゾルによって得ることができる。陽イオン交換樹
脂で処理する際に、環式エーテル及び低級アルカ／−ル
、好ましくはＴＨＦ及びメタ／−ルの混合物を用いる。

化合物■の化合物■への酸化を不活性溶媒、例えばハロ
ゲン化されたアルカン、好ましくはクロロアルカン、例
えば塩化メチレン中にて、アミンによるクロム酸塩、例
えばピリクニウムハロクロメート、好ましくは２，２′
−ビビリクニウムクａロクロメート及びカルボン酸の塩
、好ましくは酢酸ナトリウムによって行うことができる
。

得られるケトン■を［３Ｓ−（３α、５β、２月−２−
Ｌ２−メチレン−３，５−ビス［（１，１−ツメチルエ
チル）ツメチルシリルオキシ１シクａヘキンリテン】エ
チルノフェニルホスフィンオキシドと反応させ、対応す
る弐■の化合物を生成させる。

この反応は不活性雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下に
て、不活性溶媒、例えば環式エーテル、好ましくはＴＨ
Ｆ中にて低温、例えば−５０℃以下、好ましくは約−７
０℃で行うことができる。該ホスフィンオキシトを不活
性溶媒、例えば低級フルカン、例えばヘキサン中にて上
記の如き低温で、アルキルリチウム、好ましくはｎ−ブ
チルリチウムで処理して、最初に対応するカルバニオン
に転化することが望ましい。

最後の工程においで、化合物■におけるヒドロキシル保
護基を除去し、対応する本発明の化合物を生成させる。

この反応を室温で、環式エーテル溶媒、好ましくはＴＨ
Ｆの存在下において、テトラエチルアンモニウムフルオ
ライドで処理することによって什うことがでさ、＊られ
る化合物をそれ自体公知の方法によって、例えばシリカ
ゲル上でクロマトグツフィーによってＭ製することがで
きゐ。

本発明の化合物は強い特異的な細胞分化（ｃｅｌｌｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）の誘発剤及Ｖｌｌｌ胞増
殖（ｃｅｌｌｐｒｏｔｉｒｅｒａｔｉｏｎ）の抑制剤で
あり、かくして、増殖病状態、例えば腫瘍及び白血病の
処置における有用な薬剤である。また、本化合物は骨多
孔症（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）の処置においても有
用である１本化合物を１日当り約０．１０〜３．０βｇ
、好ましくは０．２５〜２．０４［範囲の投薬量で投与
することができる。しかしながら、上記の投薬量は例と
して示したにすぎず、この投薬量は本発明の用途の範囲
を決して限定するものではないことが理解されよう０本
発明の化合物を経口的、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内
または局所的に投与することができる１本化合物を調製
物に、例えば経口投与のための錠剤、カプセル剤または
エリキシル、或いは非経口投与のための無菌の溶液また
はａｍ液にすることができる０本化合物０．１０〜３．
０μｇｌ＠囲、好ましくは０．２５〜２．０βｇを製薬
学的に許容し得る賦形剤（マｅｈｉａｌｅ）、担体、賦
形剤（ｅにｃｉｐｉｓｎｔ）、例えばリン酸カルシウム
；パイングー、例えばトラがカント；保存剤、安定剤、
崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉；ｉｗ滑剤、例えばス
テ７リン酸マグネシウム；甘味剤、例えばスクａ−ス；
風味剤、例えばペパーミントと配合することができる６
種々な他の物質、例えばコーティング削、例えばシェフ
ツク（ｓｈｅｌｌａｃ）、または投与単位の物理形態を
変えるための物質が存在していてもよし％１１ 本発明の化合物の抗増殖作用及び分化−誘発作用を公知
の方法、例えば「プログレス　イン　キャンサー　リサ
ーチ　アンド　チェラビーＪ（Ｐｒ。

ｇｒｅｓｓ　ｉｎ　　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ　　ａｎｄ　　Ｔｈｅｒａｐｙ）、第２３６．２３：
ｒマナユレーション　７アクターアンド　キャンサーズ
（ＭａＬｕｒれｉｏｎ　　Ｆ　ａｃｔｏｒｓａｎｄ　　
Ｃａｎｃｅｒｓ）、ＩＩＡ集者、ムーア（Ｍ、Ａ、Ｓ。

Ｍｏｏｒｅ）、　　Ｒａｖｅｎ　　　Ｐｒｅｓｓ＋Ｎ、
　　　Ｙ　、　、　　　１　９８２；ネイチャー（Ｎ　
ａｔｕｒｅ）　２７０．３４７−３４９（１９７７）及
びブラッド（Ｂｆｏｏｄ）５４．４２９−４３９（１９
７９）に記載された方法を用いて立証することができる
。試験管内においでＨＬ−６０１１胞に関す為この抗増
殖及１分化−誘発作用を次の第１表に示す。

このデータは本発明の化合物が、細胞に直接的に毒性は
ないが、試験管内において人の前骨儲球腫瘍細胞（ｈｕ
ｍａｎ　　　ｐｒｏＢｅｌｏａｙｔｉｃ　　　ｔｕ鴫ｏ
ｒ　　　ｃｅｌｌｓ）の増殖を押開することを示してい
る。更に、これらの化合物の少量の存在下において培養
した細胞は、酵素活性及び細胞機能の獲得によって明白
な如く、より成熟した細胞タイプに対して分化を誘発す
る。従って、本発明の化合物は異常な細胞増殖及び／ま
たは分化に起因する臨床上の病気、例えば新生物の病気
の処置に独特の７プローチを表わすものである。

実施例　１ ａ）　乾燥ＤＭＦ５ｍｌ及び乾燥ＴＨＦ３ａｌ中の【Ｉ
Ｒ−［１ａ（Ｒ、Ｓ　　　）、３ａβ、４β、７ａｆｆ
ｌｌ−２クタヒド口−１−（３−ヒトａキシ−１，５−
ツメチル−５−へキセニル）−７ａ−メチル−ＩＨ−イ
ンデン−４−オールトリメチルシリルエーテル０゜３５
２１ｒ、ｔ−プチルノメチルシリルクａライド０゜３１
ｇ及びイミダゾール０．３１！Ｉの溶液をアルゴン雰囲
気下にて室温で一夜攪拌し、その後、氷２゜３片を加え
た。３０分ｌ！ｌｌ攪拌した後、混合物をヘキサン／エ
ーテル（５：１）２００ｍｌに採り入れ、８．０８０ｍ
１及び塩水１０−１で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し
た。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、物質０．
５７６ｇを得た。このものをＴＨＦ５１及びメタノール
１５１中で陽イオン交換樹脂０１１ｇと共に１時間攪拌
した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル
（１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製
し、［ＩＲ−【１α（Ｒ”＋Ｓ”　　）＋３ａβ、４＆
β＋　７ａ’Ｊｌ−オクタヒドロ−１−［３−［（１，
１−ジメチルエチル）−ツメチルシリルオキシ］−１，
５−ツメチル−５−へキ七ニル］−７ｍ−メチルーＩＨ
−インデン−４−オール０．３１６ｇが得られ、このも
のを直接大の工程に用いた。

ｂ）　乾燥塩化メチレン１５−１中のｌａ）の生成物０
．２４．のＳｔを無水酢酸ナトリウム０．３５ｇ及び２
１２′−ビピリノニツムクロロクロメート０．７１ｇで
処理し、この混合物を室温で３時間攪拌した。この時間
後、更にりＩｌｙククａメー）　０．３５５ｇを加えた
。混合物を２時間攪拌し、次にインプロパツール１纏１
を加え、混合物を２０分間攪拌し、次に水で希釈し、エ
ーテル／酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し
た。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゾル上で、
溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフィーによって精製し、純粋な［ＩＲ−［１α（Ｒ、
Ｓ　　）、３ａβＩ　７　ａｆｆ　１１−オクタヒドロ
−１−［３−（（１，１−ツメチルエチル）−ツメチル
シリルオキシ１−ｉ、ｓ−ツメチル−５−へキセニル１
−７ｍ−メチルーＩＨ−インデン−４−オン０．２３８
、を得た。

Ｃ）無水ＴＨＦＢａｌ中の［３５−（３Ｑ、５β、Ｚ）
］−２−［２−メチレン−３，５−ビス［（１、１−ツ
メチルエチル）−ツメチルシリルオキシｌシクロヘキシ
リデンＪエチルノフェニルホスフィンオキシド０．２６
５ｇの＃液を一７８°Ｃに冷却し、ヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウムの１．６Ｍ溶液０．２７６−１で滴下処理
した。−７８℃で５分間攪拌した後、このｆ＃液を無水
ＴＨＦ２．５ｍｌに溶解したｌｂ）□の生成物０．１ｇ
で滴下処理した。この混合物を１゜５時間攪拌し、ＩＮ
重炭酸ナトリウム及Ｃ／ＩＮ酒石酸す）　１７ウムカリ
ウムの１：１混合物３１の添加によって反応を止め、室
温に加温し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。

有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして枦遇した。溶媒を真空下で除去した
。

残渣をシリカゾル上で、溶離剤としてヘキサン／酢酸エ
チルを用いて、クロマトグラフィーによって精製し、ト
リシリルエーテル０．１３０ｇを得た。

このものをＴＨＦ６ｍ＋に溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍテト
ラブチルアンモニウム７ルオライドで処理し、室温で２
０時間攪拌した．次にＴＨＦ中のＩＭテトフプチル７ン
モニウムフルオライド０、５１を加え、攪拌を４時間続
けた．混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出しな６有
機抽出液を水及び洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そしてｔｐ遇した．揮発性成分を真空下で除去した
。

残漬をシリカゾル上で、溶離剤としてヘキサン／酢酸エ
チルを用いて、クロマトグラフィーによって精製し、白
色非晶質粉末として純粋な（１α、３β、５Ｚ、７Ｅ、
２３８）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１
９）、２５−テトラエン−１，３゜２３−トリオール０
，０　？　９．を得た、［０月ず＝＋３７．９７°（ｃ
ｏ、２、Ｅ　ｔｏ　Ｈ）。

実施例　２ 実施例１の方法に従い、［Ｉ　Ｒ−［１ｃｒ（Ｒ”　　
。

Ｒ”）、３ａβ、４βｌ　７　Ｌ（１１１−才クタヒド
ロ−１−（３−ヒドロキシ−１，５−ツメチル−５−ヘ
キセニル）−７ａ−メチル−ＩＨ−インデン−４−オー
ルトリメチルシリルエーテルを順次、 ［Ｉ　Ｒ−［１ａ（Ｒ”　　＋Ｒ”）＊３ａβ、４虐β
１７８（ｌ］Ｊ−オクタヒドロ−１−［３−（（１，１
−ツメチルエチル）−ツメチルシリルオキシ］−１，５
−ジメチル−５−へキ七ニル）−７１−メチル−ＩＨ−
インデン−４−オール、 ［Ｉ　Ｒ［１（１（Ｒ”　＋　Ｒ”　　）　ｅ　３　ａ
β、７繊α１］−オクタヒドロ−１−［３−［（１，１
−ツメチルエチル）−ツメチルシリルオキシｊ−１，５
−ツメチル−５−ヘキセニル１−７１−メチｌレーＩＨ
−インデンー４−オン及び （１α、３β、ＳＺ、７ｇ、２３Ｒ）−９，１０−セコ
コレスタ−５，７，１０（１９）、２５−テトラエン−
１，３，２３−トリオールに軟化した。

以下の調製物の実施例において、本発明の化合物を２３
８−もしくは２３Ｒ−エピマー型またはその混合物型と
して用いることができる。

実施例　Ａ 星　　　　　　　討　　　　　　　　　　　吐Ｚ皇ヱｉ
止剋１、　　本発明の化合物　　　　　　０．０００１
Ｇ　　　０．０００２５　　　Ｇ、０００５０４、　　
パルミチン酸７スコルビル　ｔ、ｏｏ　　　　ｔ、ｏｏ
　　　　ｔ、ｏ。

項１．３及Ｖ４を窒素下にて項２に溶解し、そしてカプ
セルに充填する。

実施例　Ｂ 項一　　　　えＬ　　　　　　吐乙しム１乞肢１、　化
合物　　　　　　　０．ｌ０ｓｌ　　　０．５０ｍ１項
２中に項１を窒素下で溶解し、そして筋肉内に注射する
。

シャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、２３Ｓ−もしくは２３Ｒ−エピマーまたはその混合
   物の形態の２５，２６−デヒドロ−１α，２３−ジヒド
   ロキシコレカルシフエロール。 ２、２５，２６−デヒドロ−１α，２３Ｓ−ジヒドロキ
   シコレカルシフエロールである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３、抗腫瘍剤としての特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の化合物。 ４、活性成分として特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の化合物の有効量を含有することを特徴とする殊に
   腫瘍を処理するための薬剤調製物。 ５、特許請求の範囲第４項記載の薬剤調製物、殊に抗腫
   瘍活性を有する調製物の製造における特許請求の範囲第
   １項または第２項記載の化合物の使用。