JPS589118B2 - シンキカルデノリドノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の心臓一作用性ステロイド及び該化合物の
製法に関する。

公知の心臓一作用性ステロイドは主として配糖体である
。

これら化合物のアグルコン並びに構造的に簡単なステロ
イドはこれまで心臓疾患の治療において重要ではなかっ
た。

それというのも、これらは短い作用期間を有するにすぎ
ないからである。

ところで、或る３−ヒドロキシカルデノリドはそれにも
拘わらずその有利な作用スペクトルのための良好な効果
のために使用することができることが判明した。

本発明は一般式（■）： 〔式中Ｒ１は二重結合がヒドロキシル化されていてもよ
い、炭素原子数１〜４を有する飽和もしくは不飽和炭化
水素基を表わす〕の化合物を得ることを目的とする。

更に、本発明はこのような化合物を治療学的に許容しう
るキャリヤと組合せてなる治療学的組成物にも関する。

同様に本発明は一般式（Ｉ）の化合物の製法にも関し、
該製法はジギトキシゲノンを一般式（ＩＩ）： Ｒ３−Ｍｅ又はＲ３−ＭｇＸ 〔式中Ｒ３はＲ１と必ずしも同じでない、炭素原子数１
〜４を有する飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｍｅ
はリチウム、ナトリウム又はカリウムを表わし、Ｘは塩
素、臭素もしくは沃素を表わす〕の化合物と反応させ、
必要に応じ引続きこうして得られた化合物中のアルケニ
ル基をヒドロキシル化し、β−異性体化合物をクロマト
グラフイーによって単離することを特徴とする。

３−オクソカルデノリドと有機−金属化合物との反応は
不活性溶剤例えばテトラヒドロフラン中で実施する。

過剰の有機−金属化合物を使用するのが有利である。

それというのもステロイドの遊離ヒドロキシ基が有機−
金属化合物と反応して塩を形成するからである。

有機−金属化合物は２〜６倍過剰が有利で鉛る。

式：Ｒ３−Ｍｅの化合物を使用する場合、反応は空中酸
素の不在で実施する。

更に、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬を使用す
る場合、空中酸素を除外するのが有利である。

３−オクソカルデノリドは一般に有機−金属化合物と−
７０°〜＋２０°の温度で反応し、反応時間は４〜２４
時間である。

アルキルー（アリール）一金属化合物をケトン及びエス
テルに添加することによる第三アルコールの製造は一般
的に公知である〔例：Ｌ．Ｆ．フイーザー（Ｌ．Ｆ．
Ｆｉｅｓｅｒ）及びＭ，フイーザー（Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ
）著、オルガニツシエ・ヘミー（Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍｉｅ
）、第３１８頁以後、フェルラーク・ヘミー・ワインハ
イム（Ｖｅｒｌａｇ ＣｈｅｍｉｅＷｅｉｎｈｅｉｍ）
、１９６８年参照〕が、この反応が３−オクソカルデノ
リドへの付加反応に選択的に作用して３−ケトカルボニ
ル基のみが反応し；不飽和ラクトン環のカルボニル基（
実際にはエステルカルボニル基である）は反応しないこ
とは意想外である。

カルデノリドの３一位の置換分の二重結合は、反応条件
が実質的に中性で保持される場合、ヒドロキシル化され
てよい。

反応条件が著しく酸か又はアルカリである場合、副反応
が起きる。

ヒドロキシル化に対しては、プラーハ（Ｐｌａｈａ）他
の方法（Ｃｏｉｌ， Ｃｚｅｃｈ， Ｃｈｅｍ， Ｃｏ
ｍｍ，第２５巻、第２３７頁、（１９６０年）参照〕が
特に有利であると立証された。

この方法を四酸化オスミウム、塩素酸バリウムを使用し
てテトラヒドロフラン水溶液中で実施する。

該新規化合物詳言すれば３β−ＯＨ一化合物は良好な強
心作用を有し、容易に内部に再吸収される。

これら化合物の効果は現在使用されている公知のステロ
イドより迅速に作用することである。

更に、本発明による化合物は極めて広範な治療に使用さ
れる。

次に本発明を実施例につき詳説するが、本発明はこれに
限定されるものではない。

例中に引用されたすべてのＲｆ値はダルムシュタット （Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）在Ｅ．メルツク社（ｆｉｒｍＥ
．Ｍｅｒｃｋ）製の珪酸ゲルプレート（Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ Ｆ）を使用して測定し、薄層クロマトグラムをこ
のプレートを使用して実施した。

例１ 無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中のジギトキシ
ゲノン（５．０ｇ；１３．４ｍＭｏｌ）の溶液に−６０
°〜−７０℃の温度で緩慢に攪拌しながら、不活性ガス
雰囲気中でエーテル中のメチルリチウム（３４ｍｌ；６
８ｍＭｏｌ）の溶液を加える。

この反応混合物を４時間−６０℃で攪拌し、その後温度
を３０分の経過中に室温に上昇させる。

その後反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍｌ）
を加えることにより終了させる。

これにクロロホルム（１０００ｍｌ）を加えた後、有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。

この粗生成物（５．４５ｆ）を、溶離剤として塩化メチ
レン／アセトン（１０／１）を使用して珪酸ゲルカラム
でクロマトグラフイー処理することにより分離する。

この分離に引続き個々の留分に薄層クロマトグラフイー
分析を施し、クロマトグラフイー処理で同一の留分を合
し、蒸発させる。

極性が生じるために先ず変化しないジギトキシゲノン０
．２ｇが得られる。

更に溶離の後に相応する留分を再結晶させると次いで３
β・１４−ジヒドロキシ−３−メチル−５β・１４β−
カルド−２０−エノリド２．８８ｇ（理論的収量の５５
％）が得られ、これは次の物理的特性を有する：一Ｍｐ
ｔ＝２５４〜２６２℃（塩化メチレン／ジエチルエーテ
ル混合物から再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋２５．９°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム〕ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１６８００） Ｒｆ−値：０．３１｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝、及び 実験式：Ｃ２４Ｈ３６Ｏ４（分子量３８８．５）計算値
：Ｃ７４．１９ Ｈ９．３４ 実測値：Ｃ７４．３ Ｈ９．４ 及び３α・１４−ジヒドロキシ−３−メチル−５β司４
β−カルド−２０−エノリド０．９５ｇ（埋論的収量の
１８％）は次の物理的特性を有する：− Ｍ，ｐｔ＝２１２〜２２２℃（塩化メチレン／ジエチル
エーテル混合物から再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋２４６°（ｃ＝０．４６、クロロホル
ム） ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１７０００） Ｒｆ−値：０．１７｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝及び 実験式：Ｃ２４Ｈ３６Ｏ４（分子量３８８．５）計算値
：Ｃ７４．１９ Ｈ９．３４ 実測値：Ｃ７４．１ Ｈ９．３ 例２ 無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中のジギトキシ
ゲノ７（５．０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−
６０℃で不活性ガス雰囲気中でイソーアミルエーテル中
の沃化メチルマグネシウムの溶液５３．６ｍｌ（５３．
６ｍｍｏｌ）を加える。

該反応混合物を６時間−６０℃で攪拌し、引続き例１に
記載した方法と同様に作業し、精製する。

こうして３β司４−ジヒドロキシ−３−メチル−５β・
１４β−カルドー２０−エノリド２．２ｇ（理論的収量
の４２％）及び３β・１４−ジヒドロキシ−３−メチル
−５β・１４β−カルド−２０−エノリド０．９ｇ（理
論的収量の１７％）が得られる。

これら化合物の物理的特性は例１に述べた。

例３ ジギトキシゲノン（１．８６ｇ、５ｍｍｏｌ）を例１に
記載した方法と同様にしてベンゼン中のエチルリチウム
の懸濁液２５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）と反応させる。

この粗生成物（２．３ｇ）を珪酸ゲル上でクロマトグラ
フイーにさらす。

溶離剤として塩化メチレン及びメタノールの混合物４０
：１を使用することにより未反応のジギトキシゲノン０
．３ｇ及び３−エチル−３・１４−ジヒドロキシ−５β
・１４β−カルドー２０−エノリドの２個のイソマーの
混合物１．１ｇが得られる。

これらを溶離剤として塩化メチレン及び酢酸エチル（５
：４）の混合物を使用して珪酸ゲルでクロマトグラフイ
ー処理をすることにより分離する。

理論的収量の２７％である３−エチル−３β・１４−ジ
ヒドロキシ−５β・１４β−カルドー２０−エノリド５
５０ｍｇは次の物理的特性を有する：一 Ｍ．ｐｔ＝１８４〜１８７℃（塩化メチレン／ジエチル
エーテル混合物から再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋２５°（ｃ＝０．５、クロロホルム）
、ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１７０００）、 Ｒｆ一値：０．３８｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝、 実験式：Ｃ２５Ｈ３８Ｏ４（分子量４０２．６）計算値
：Ｃ７４．５９ Ｈ９．５２ 実測値：Ｃ７４．６ Ｈ９．５ またこれと共に理論的収量の１２％である３−エチル−
３α・１４−ジヒドロキシ−５β・１４β−カルドー２
０−エノリド２４０ｍｇが得られ、これは次の物理特性
を有する：− Ｍ，ｐｔ，＝２４０〜２４４℃（塩化メチレン／ジエチ
ルエーテル混合物から再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋２５°（ｃ＝０．５、クロロホルム）
ＵＶ（メタノール）：２１７ｎｍ（１６９００）Ｒｆ一
値：０．２３｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／２））
、 実験式：Ｃ２５Ｈ３８Ｏ４（分子量４０２．６）計算値
：Ｃ７４．５９ Ｈ９．５２ 実測値：Ｃ７４．２ Ｈ９．７ 例４ ジギトキシゲノン（１４．９ｇ、ｍｍｏｌ）を例１に記
載した方法と同様にしてテトラヒドロフラン中のビニル
リチウムの溶液６０ｍｌ（１２０ｍＭｏｌと反応させる
。

この粗生成物（１８．５）を珪酸ゲル上でクロマトグラ
フイー処理にさらす。

溶離剤として塩化メチレン及び酢酸エチルから５：４で
成る混合物を使用して引続き純粋な留分を再一結晶させ
ることにより３β・１４−ジヒドロキシ−３−ビニル−
５β・１４β一カルドー２０−エノリド３．１ｇ（理論
的収量の１９％）が得られ、これは次の物理特性を有す
る：− Ｍ．ｐｔ＝２００〜２０３℃（塩化メチレン／ジエチル
エーテル混合物から再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋３７°（ｃ＝０．５、クロロホルム）
、ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１６４００）、 Ｒｆ一値：０．４１｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２））、 実験式：Ｃ２５Ｈ３６Ｏ４（分子量４００．５）計算値
：Ｃ７４．９６ Ｈ９．０６ 実測値：Ｃ７５．Ｏ Ｈ９．０ 未反応ジギトキシゲノン１．５ｇ及び純粋な３α・１４
−ジヒドロキシ−３−ビニル−５β・１４β一カルドー
２０−エノリド４．４ｇ（理論的収量の２２％）は次の
物理的特性を有する：− Ｍ．ｐｔ＝２１０〜２１４℃（塩化メチレン／ジエチル
エーテル混合物から再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋３４°（ｃ＝０．５、クロロホルム）
、ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１６８００）、 Ｒｆ一値：０．２３｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝、 実験式：Ｃ２５Ｈ３６Ｏ４（分子量４００．５）計算値
：Ｃ７４．９６ Ｈ９．０６ 実測値：Ｃ７４．８ Ｈ９．０ 例５ それぞれ３０／１０／１の割合のテトラヒドロフラン／
水／ピリジン混合物４０ｍｌ中の３β・１４−ジヒドロ
キシ−３−ビニル−５β・１４βーカルドー２０−エノ
リド（１．１ｇ、２．７５ｍＭｏｌ、例４のようにして
製造）の溶液にジエチルエーテル中の四酸化オスミウム
の０．１モル溶液７ｍｌ及び微細な粉末の塩素酸バリウ
ム・一水和物０．４７ｇ（１．５ｍＭｏｌ）を加える。

この反応混合物を室温で攪拌する。

４８時間後、更にこの混合物にジエチルエーテル中の四
酸化オスミウム３．５ｍｌ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え
る。

この反応を合計６４時間の後に、１：１の割合のピリジ
ン／水１０ｍｌ中の亜硫酸ナトリウム１ｇを添加するこ
とにより終了させ、６時間室温で、中間化合物として形
成される環状オスミウム酸塩が完全に崩解するまで攪拌
する。

この反応混合物をクロロホルム（８００ｍｌ）及び水（
１００ｍｌ）中に取り出す。

有機相を１０％の硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍｌ
）、水（１００ｍｌ） 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（１００ｍｌ）及び水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させる。

残渣を溶離剤として塩化メチレン／アセトン（５／１）
の混合物を使用して珪酸ゲルでクロマトグラフイー処理
することにより精製する。

分離を、個々の留分を薄層クロマトグラフイー処理によ
り続け、この薄層クロマトグラフイー処理により得られ
る同一留分を合し、蒸発させる。

相応する留分をメタノール／ジエチルエーテル混合物か
ら再結晶させた後、３β・１４−ジヒドロキシ−３−（
１’・２′−シヒドロキシエチル）−５β・１４β一カ
ルドー２０−エノリドが理論的収量の３６％の４３０ｍ
ｇ得られ、これは次の物理的特性を有する：− Ｍ．ｐｔ＝２４２〜２５５℃、 〔α〕Ｄ２０＝＋１９．２°（ｃ＝０．２５、メタノー
ル）、ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１６０００）、 実験式：Ｃ２５Ｈ３８Ｏ６（分子量４３４．５）計算値
：Ｃ６９．０９ Ｈ８．８１ 実測値：Ｃ６８．９ Ｈ８．８ 例６ 例５に記載した方法と同様にして、３α・１４一ジヒド
ロキシ−３−ビニル−５β・１４β一カルドー２０一エ
ノリド（２．１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、例４に記載した
ようにして得られる）を使用して、３α・１４−ジヒド
ロキシ−３−（１’・２′−ジヒドロキシエチル）−５
β・１４β−カルド−２０一エノリド６２０ｍｇ（理論
的収量の２７％）が得られる。

この化合物は次の物理的特性を有する：一Ｍ，ｐｔ＝１
９７〜２１４℃（メタノール／ジエチルエーテル混合物
から再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋１７．４°（ｃ＝０．５、メタノール
）、ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１６５００）、 Ｒｆ−値：０．３５｛クロロホルム／メタノール（５／
１） ｝、 実験式：Ｃ２５Ｈ３８Ｏ６（分子量４３４．５）計算値
：Ｃ６９．０９ Ｈ８．８１ 実測値：Ｃ６９．１ Ｈ８．７ 例７ ３β・１４−ジヒドロキシ−３−ビニル−５β１４β−
カルドー２０−エノリド（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶
液に例４に記載したようにしてメタノール２０ｍｌ中の
炭酸水素カリウム２．０ｇ、アセトニトリル３ｍｌ及び
過酸化水素（３０％）４．５ｍｌを加える。

この反応混合物を室温で攪拌し、この反応工程に引続い
て溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（２／３）の
混合物を使用する薄層クロマトグラフイー処理を行なう
。

２４時間後に、この反応混合物に更にアセトニトリル３
ｍｌ及び過酸化水素（３０％）４．５ｍｌを添加し、反
応を更に２４時間続ける。

次いで反応混合物をクロロホルム（５００ｍｌ）及び水
（５０ｍｌ）に取り出し、有機相を水（２×５０ｍｌ）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ，蒸発させる。

残渣に溶離剤として塩化メチレン／アセトン（５／１）
混合物を使用する珪酸ゲルカラムでクロマトグラフイー
処理を施す。

必要な生成物を含有する留分を合し、蒸発させ、残渣を
塩化メチレン／ジエチルエーテルの混合物から再結晶さ
せる。

３β．１４−ジヒドロキシ−３−（オキシラニル）−５
β・１４β−カルド−２０−エノリド４２０ｍｇ（理論
的収量の５０％）が得られ、これは次の物理的特性を有
する：− Ｍ．ｐｔ＝２０４〜２０６℃、 〔α〕Ｄ２０＝＋２７．５（ｃ＝０．５、クロロホルム
）、ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１５０００）、 Ｒｆ値：０．２９（塩化メチレン／酢酸エチル（１／３
）｝、 実験式：Ｃ２５Ｈ３６Ｏ５ （分子量４１６．５）計算
値：Ｃ７２．０８ Ｈ８．７１ 実測値：Ｃ７１．７ Ｈ８．７ 例８ ３α・１４−ジヒドロキシ−３−ビニル−５β・１４β
−カルド−２０−エノリド（０．９ｇ、２．２５ｍｍｏ
ｌ、例４のようにして製造）を３：１のメタノール／テ
トラヒドロフラン混合物４０ｍｌに溶かし、例７に記載
したようにして反応させる。

３α．１４−ジヒドロキシ−３−（オキシラニル）−５
β・１４β一カルドー２０−エノリド３７０ｍｇ（理論
的収量の４０％）が得られ、これは次の物理的特性を有
する：一 Ｍ．ｐｔ＝２２１〜２２８℃（塩化メチレン／ジエチル
エーテル混合物から再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋１８．５°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム）ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１６２５０）、 Ｒｆ一値：０．２５（塩化メチレン／酢酸エチル（１／
３）〕、 実験式：Ｃ２５Ｈ３６Ｏ５（分子量４１６．５）計算値
：Ｃ７２．０８ Ｈ８．７１ 実測値：Ｃ７２．８ Ｈ８．８ 例９ 無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のジギトキシ
ゲノン（１１．２ｇ、３０ｍＭｏｌ）の攪拌した溶液に
−６０°〜−７０℃の温度で不活性ガス雰囲気中で、Ｊ
．Ｊ．アイシュ（Ｊ．Ｊ．Ｅｉｓｃｈ）他著、“Ｊ．Ｏ
ｒｇ，Ｃｈｅｍ．”、第２８巻、第２１４５頁（１９６
３年）の方法により調製したテトラヒドロフラン／ジエ
チルエーテルから２：１で成る混合物中のアリルリチウ
ムの約０．４モル溶液４５０ｍｌを加える。

例１に記載したようにして４時間後に作業を中止する。

この粗生成物を珪酸ゲル上でクロマトグラフイー処理に
さらす。

塩化メチレン／アセトン（７／１）を用いる溶離は２つ
の留分を生ぜしめる。

１つの留分は３−アリルー３β・１４−ジヒドロキシ−
５β・１４βーカルドー２０−エノリドと未反応ジギト
キシゲノンから成る混合物を含有する。

この留分の酢酸エチル／アセトン（８／１）溶離剤を使
用する再一クロマトグラフイー処理及び引続く純粋な留
分の再結晶により純粋な３−アリル−３β・１４−ジヒ
ドロキシー５β・１４β一カルドー２０−エノリド３．
２ｇ（理論的収量の２６％）が得られ、これは次の物理
的特性を有する：一 Ｍ．ｐｔ．＝１６４〜１６５℃（メチルエチルケトン／
ヘプタンの混合物から再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋２７°（ｃ＝０．５、クロロホルム）
ＵＶピーク（メタノール）：１２７ｎｍ （１６０００）、 Ｒｆ−値：０．４２｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝、 実験式：Ｃ２６Ｈ３８Ｏ４（分子量４１４．６）計算値
：Ｃ７５．３２ Ｈ９．２４ 実測値：Ｃ７５．５ Ｈ９．３ これと共に未反応ジギトキシゲノン１．２ｇが得られる
。

留分Ｂから、塩化メチレン／ジエチルエーテルの混合物
からの再結晶の後に３−アリル・３α・１４−ジヒドロ
キシ−５β・１４β一カルド−２０−エノリド４．０ｇ
（理論的収量の３２％）が得られ、これは次の物理的特
性を有する：一Ｍ，ｐｔ．＝２２６〜２３２℃、 〔α〕Ｄ２０＝＋３２°（ｃ＝０．５、クロロホルム）
ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１７０００）、 Ｒｆ−値：０．２５｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝、 実験式：Ｃ２６Ｈ３８Ｏ４（分子量４１４．６）計算値
：Ｃ７５．３２ Ｈ９．２４ 実測値：Ｃ７５．２ Ｈ９．２ 例１０ テトラヒドロフラン、水及びピリジン（３０／１０／１
）から成る混合物４０ｍｌ中の３−アリルー３β・１４
−ジヒドロキシ−５β・１４β一カルド−２０−エノリ
ド（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、例９のようにして製造
）の溶液にジエチルエーテル中の四酸化オスミウムの１
モル溶液１０ｍｌ及び微細な粉末の塩素酸バリウム・一
水和物０．８１ｇ（２． ５ｍｍｏｌ）を加える。

この反応混合物を室温で攪拌する。

２４時間後に、この反応混合物に四塩化オスミウム０．
１モル溶液１０ｍｌを加える。

全反応時間７０時間の後に、反応を亜硫酸ナトリウム２
．０ｇ及びピリジンと水から１：１で成る混合物２５ｍ
ｌを添加することにより終了させる この生成物をその
後例５に記載したようにして更に処理する。

溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルから成る混合物
を用いる珪酸ゲル上でのクロマトグラフイー処理、引続
く純粋な留分の結晶化により３β・１４−ジヒドロキシ
ー３−（２’・３′−ジヒドロキシ−プロピル）−５β
・１４β−カルド−２０−エノリド６５０ｍｇ（埋論的
収量の３５％）が得られ、これは次の物理的特性を有す
る：一 Ｍ．ｐｔ＝２３８〜２４２℃ 〔α〕Ｄ２０＝＋１９．５°（ｃ＝０．４、メタノール
）、ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１６８００）、 Ｒｆ−値：０．３９〔クロロホルム／メタノール（５／
１） 〕、 実験式：Ｃ２６Ｈ４０Ｏ６分子量４４８．６）計算値：
Ｃ６９．６１ Ｈ８．９９ 実測値：Ｃ６９．４ Ｈ８．９ 例１１ 例１０に記載した方法と同様にして、３−アリル−３α
・１４−ジヒドロキシ−５β・１４β−カルドー２０−
エノリド（１．０４ｇ，２．５ｍｍｏｌ、例９のように
して製造）を出発物質として使用する。

溶離剤として塩化メチレン／メタノールの混合物（２０
／１）を使用する珪酸ゲルでの粗生成物のクロマトグラ
フイー処理及び純粋な留分の塩化メチレン／ジエチルエ
ーテル／ヘキサンの混合物からの結晶化の後に３α・１
４−ジヒドロキシ−３−（２’・３′−ジヒドロキシプ
ロピル）−５β・１４β一カルドー２０−エノリド４８
１ｍｇ（埋論的収量の４８％）が得られ、次の物理的特
性を有する：一 Ｍ．ｐｔ．＝２１０〜２２５℃、 〔α〕Ｄ２０＝＋１７．８°（ｃ＝０．５、メタノール
）、ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１６４００）、 Ｒｆ一値：０．３９｛クロロホルム／メタノール（５／
１）｝、 実験式：Ｃ２６Ｈ４０Ｏ６（分子量４４８．６）計算値
：Ｃ６９．６１ Ｈ８．９９ 実測値：Ｃ６８．６ Ｈ９．１ 例１２ メタノール２０ｍｌ中の３−アリルー３β・１４−ジヒ
ドロキシ−５β・１４β一カルド−２０−エノリド（１
．４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、例９のようにして製造）の
溶液に重炭酸カリウム３０ｇ、アセトニトリル５ｍｌ及
び過酸化水素（３０％）８ｍｌを添加する。

この反応混合物を室温で攪拌し、この反応工程に次いで
塩化メチレンと酢酸エチルから２：３で成る混合物を使
用する薄層クロマトグラフイー処理を施す。

４時間後、更にアセトニトリル５ｍｌ及び過酸化水素（
３０％）８ｍｌを加える。

反応を１６時間後に実質的に完了させる。

反応混合物をクロロホルム（５００ｍｌ）及び水（５０
ｍｌ）に取出す。

有機相を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、蒸発させる。

残渣を溶離剤として塩化メチレン／アセトン（８／１）
の混合物を使用する珪酸ゲルでクロマトグラフイー処理
し、引続き塩化メチレン／ジエチルエーテル混合物から
再結晶させることにより３β・１４−ジヒドロキシ−３
−（２’・３′−エポキシプロピル）−５β・１４β一
カルドー２０−エノリド４９０ｍｇ（埋論的収量の３４
％）が得られ、次の物理的特性を有する：− Ｍ．ｐｔ．＝１５３〜１５５℃、 〔α〕Ｄ２０＝＋１６°（ｃ＝０．５、クロロホルム）
、 ＵＶピーク（メタノール）：２１８ｎｍ （１６０００）、 Ｒｆ−値：０．２４｛塩化メチレン／酢酸エチル（１／
３）｝、 実験式：Ｃ２６Ｈ３８Ｏ５（分子量４３０．６）計算値
：Ｃ７２．５３ Ｈ８．９８ 実測値：Ｃ７２．Ｏ Ｈ８．９ 例１３ ３−アリルー３α・１４−ジヒド七キシ−５β・１４β
−カルドー２０−エノリド（１．８ｇ、４．３５ｍＭｏ
ｌ、例９のようにして製造）をメタノール／テトラヒド
ロフランの５：２混合物８０ｍｌに溶かし、例１２に記
載したように反応させる。

３α・１４−ジヒドロキシ−３−（２’・３′一エポキ
シプロピル）−５β・１４β一カルドー２０−エノリド
８２０ｍｇ（理論的収量の４４％）が得られ、これは次
の物理的特性を有する：− Ｍ．ｐｔ，−１９３〜１９８℃（塩化メチレン及びジエ
チルエーテルから成る混合物から再結晶）、〔α〕Ｄ２
０＝＋２４°（ｃ＝０．５、クロロホルム）、ＵＶピー
ク（メタノール）：２１８ｎｍ （１６０００）、 Ｒｆ−値：０．１７｛塩化メチレン／酢酸エチル（１／
３）｝、 実験式：Ｃ２６Ｈ３８Ｏ５（分子量４３０．６）計算値
：Ｃ７２．５５ Ｈ８．９８ 実測値：Ｃ７２．７ Ｈ９．０ 例１４ 無水ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中の水素化ナトリ
ウム２．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下に４
５分間６０〜６５℃の温度で攪拌する。

この混合物を冷却して０℃にし、前もって０℃でアセチ
レンで飽和したジメチルスルホキシド２５０ｍｌと混合
する。

３０分後０℃でこうして製造したアセチル化ナトリウム
の溶液にジギトキシゲノン（７．４ｇ、２０ｍＭｏｌ）
の溶液を加える。

反応混合物の温度を室温に上昇させ、反応をアセチレン
を反応混合物に導入することにより窒素雰囲気及びアセ
チレン雰囲気中で続ける。

これを２４時間続ける。

この反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液２００ｍｌを
添加することにより終了させる。

これにクロロホルム（２０００ｍｌ）を添加した後、有
機相を飽和された炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで再
三再四水で洗浄する。

その後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発さ
せる。

粗生成物（１１ｇ）を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処
理により分離する。

溶離剤としてクロロホルム／メタノール４０：１の混合
物を使用することにより、得られる初留分はジギトキシ
ゲノン０．５ｇから成る。

更に、ジギトキシゲノン−不含留分を、溶離剤として塩
化メチレンと酢酸エチルから５：４で成る混合物を用い
てクロマトグラフイー処理し、引続き純粋な留分を再結
晶させることにより３−エチニル−３β・１４−ジヒド
ロキシー５β・１４β一カルド−２０−エノリド４５０
ｍｇ（理論的収量の５．７％）が得られ、これは次の物
理的特性を有する：一 Ｍ．ｐｔ．＝２２３〜２２８℃（塩化メチレン／ヘキサ
ン混合物から再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋２７．９°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム）ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１６０００）、 Ｒｆ一値：０．４２｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝、 実験式：Ｃ２５Ｈ３４Ｏ４（分子量３９８．５）計算値
：Ｃ７５．３４ Ｈ８．６０ 実測値：Ｃ７５．２ Ｈ８．７ また３−エチニル−３α・１４−ジヒドロキシー５β・
１４β一カルドー２０−エノリド５．１ｇ（埋論的収量
の６４％）が得られ、これは次の物理的特性を有する：
一 Ｍ，ｐｔ，＝２１５〜２２１℃（塩化メチレン／ヘキサ
ンから再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋２６．５℃（ｃ＝０．５、クロロホル
ム）ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１５９００）、 Ｒｆ一値：０．３１｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝、 実験式：Ｃ２５Ｈ３４Ｏ４（分子量３９８．５）計算値
：Ｃ７５．３４ Ｈ８．６０ 実測値：Ｃ７５．５ Ｈ８．５ 例１５ ジギトキシゲノン（５．８ｇ、１５ｍＭｏｌ）を無水テ
トラヒドロフラン１５０ｍｌに溶かし、かつ例１に記載
した方法と同様にして、ベンゼンとジエチルエーテルか
ら７：３で成る混合物中のフエニルリチウムの２モル溶
液４０ｍｌと反応させる。

この反応生成物を溶離剤として塩化メチレンとアセトン
から８：１で成る混合物を使用して、珪酸ゲル上でクロ
マトグラフイー処理する。

純粋な留分を再結晶させた後、３β・１４−ジヒドロキ
シー３−フエニルー５β・１４β一カルドー２０−エノ
リド１．３ｇ（埋論的収量の１９％）が得られ、これは
次の物理的特性を有する：− Ｍ．ｐｔ．＝１７８〜１８４℃（メチルエチルケトン及
びヘブタンの混合物から再結晶）、 〔α〕ｐ＝＋４１°（ｃ＝０．５、クロロホルム）、Ｕ
Ｖピーク（メタノール）：２１３ｎｍ （２４８００）、 Ｒｆ−値：０．４４｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２） ｝、 実験式：Ｃ２９Ｈ３８Ｏ４（分子量４５０．５９）計算
値：Ｃ７７．３０ Ｈ８．５０ 実測値：Ｃ７７．Ｏ Ｈ８．８ これとともに３α・１４−ジヒドロキシ−３−フエニル
ー５β・１４β−カルドー２０−エノリド１．７ｇ（理
論的収量の２５％）が得られ、次の物理的特性を有する
：− Ｍ．ｐｔ，＝２１５〜２２４℃（アセトン／ジエチルエ
ーテルから再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋４１°（ｃ＝０．５、クロロホルム）
、ＵＶピーク（メタノール）：２１２ｎｍ （２４７００）、 Ｒｆ−値：０．３０（酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝、 実験式：Ｃ２９Ｈ３８Ｏ４（分子量４５０．６）計算値
：Ｃ７５．３０ Ｈ８．５０ 実測値：Ｃ７５．２ Ｈ８．６ 例１６ 無水テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中の１２β・１４−
ジヒドロキン−３−オクソー５β・１４β一カルドー２
０−エノリド（３−デヒドロジゴキシゲニン）２．７ｇ
（７ｍＭｏｌ）の溶液を、例１に記載した方法と同様に
してジエチルエーテル中のメチルリチウムの溶液２１ｍ
ｌ（４２ｍＭｏｌ）と反応させる。

この粗生成物を溶離剤として酢酸エチルとアセトン（８
／１）から８：１で成る混合物を使用して珪酸ゲルでク
ロマトグラフイー処理し、引続き純粋な留分を再結晶さ
せることにより３β・１２β・１４−トリヒドロキシー
３−メチルー５β・１４β一カルドー２０−エノリド１
．６ｇ（理論的収量の５７％）が生じる： Ｍ．ｐｔ．＝１９５〜２０４℃（塩化メチレン／ジエチ
ルエーテルから再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋２５．１°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム）、ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１７４００）、 Ｒｆ−値：０．１３｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝、 実験式：Ｃ２４Ｈ３６Ｏ５（分子量４０４．５）計算値
：Ｃ７１．２３ Ｈ８．９７ 実測値：Ｃ７０．９ Ｈ９．０ これとともに３α・１２β・１４−トリヒドロキシ−３
−メチル−５β・１４β一カルド−２０−エノリド３１
１〜（埋論的収量の１１％）が生じ、次の物理的特性を
有する：一 Ｍ．ｐｔ．＝２４８〜２６０℃（アセトン／ジエチルエ
ーテルから再結晶）、 〔α〕Ｄ２０＝＋２５．４°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム／エタノール（１０／１）〕、 ＵＶピーク（メタノール）：２１７ｎｍ （１５８００）、 Ｒｆ−値：０．０５｛酢酸エチル／塩化メチレン（３／
２）｝、 実験式：Ｃ２４Ｈ３６Ｏ５（分子量４０４．５）計算値
：Ｃ７１．２５ Ｈ８．９７ 実測値：Ｃ７１．３ Ｈ９．２ 本発明による新規化合物の卓越性は次の比から明らかで
ある： １．変力的限界値用量対最大変力作用量（ＭＩＤ）の比 ２．不整脈量対ＭＩＤの比 ３．致死量対ＭＩＤの比 これらの比（中央値）は次表から認められる：比 １ ２ ３ ジギトキシン ０．２４ １．１０ １．４０
プロスラリジン ０．２５ １．１４ １．１３
β−メチルジゴキシン ０．３０ １．１３ １．４０
例 １の化合物 ０．２５ １．４７ ３．５３
〃４〃 ０．１７ １．５０ ３．１３
〃１４〃 ０．１９ １．３６ ３．１３
〃５〃 ０．７２ ３．８３ ４．４３
比１は、例５の物質を除き、すべての調べた化合物につ
きほぼ等しい。

表の第２欄からは、不整脈量対ＭＩＤの比は新規物質の
場合には公知物質よりも著しく良好である、つまり不整
脈の出現することなしに、高い用量が投与されることが
認められる。

とくに顕著であるのは第３欄における相違であり、第３
欄は作用量と致死量との間の間隔は、新規物質の場合公
知物質の場合よりも良好であることを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（■）： 〔式中Ｒ１は二重結合がヒドロキシル化されていてもよ
   い、炭素原子数１〜４を有する飽和もしくは不飽和炭化
   水素基を表わす〕の新規カルデノリドを製造するに当り
   、ジギトキシゲノンを一般式（■）： Ｒ３−Ｍｅ又はＲ３−ＭｇＸ（■） 〔式中Ｒ３はＲ１と必ずしも同じでない、炭素原子数１
   〜４を有する飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｍｅ
   はリチウム、ナトリウム又はカリウムを表わし、Ｘは塩
   素、臭素又は沃素を表わす〕の化合物と反応させ、必要
   に応じ引続きこうして得られた化合物中のアルケニル基
   をヒドロキシル化し、β−異性体化合物をクロマトグラ
   フイーによって単離することを特徴とする新規カルデノ
   リドの製法。