JPH07506120A

JPH07506120A - フッ素化４−アミノアンドロスタジエノン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH07506120A
Application number: JP6518595A
Authority: JP
Inventors: ブツエツチ，フランコ; ロンゴ，アントニオ; デイ・サーレ，エンリコ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1993-02-18
Filing date: 1994-02-01
Publication date: 1995-07-06
Also published as: AU666433B2; WO1994019365A1; FI944842A; IL108632A; KR950701341A; NZ261123A; IL108632A0; HUT68320A; PL305757A1; MX9401172A; EP0636138A1; MY131544A; US5502044A; CN1102529A; CA2118317A1; AU5972694A; FI944842A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】フッ素化４−アミノアンドロスタジェノン誘導体及びその製造方法本発明は、新規のフッ素化４−アミノアンドロスタジェノン誘導体、その製造方法、該誘導体を含有する医薬組成物、及びこれらの物質の治療剤としての使用、特に哺乳動物のホルモン依存性疾患の治療における使用に関する。

基礎臨床データは、アンドロゲンの芳香族化代謝産物、即ちエストロゲンが、乳癌、子宮内膜癌及び卵巣癌といったある種のホルモン依存性感の成長と関係のある病因細胞変化に関与しているホルモンであると指摘している。

エストロゲンは、良性前立腺肥大の病因にも関与している。

内在性エストロゲンは最終的にはアンドロステンジオン又はテストステロンから直接的前駆体として生成される。

最も重要な反応はステロイド環Ａの芳香族化であり、これは酵素アロマターゼによって実施される。芳香族化は、エストロゲン生合成の一連のステップにおける唯一の反応であり且つ最後のステップである。芳香族化ステップを妨害することができる化合物に起因するアロマターゼの効果的な阻害は、循環エストロゲンの量、生殖におけるエストロゲン依存プロセス、及びエストロゲン依存性腫瘍を抑制するために有用であろうと推測されてきた。アロマターゼ阻害作用を有すると報告されている公知のステロイド物質は、例えばΔ゛−テストロラクトン米国特許第２，７４４．１２０号）、４−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン及びそのエステル（例えば米国特許第４．２３５．８９３号参照）　、１０−　（１，２−プロバジ工二ル）−ニストルー４−エン−３，１７−ジオン（米国特許第４，２８９．７６２号）、１Ｏ−（２−プロピニル）ニストルー４−エン−３，１７−ジオン（Ｊ、Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０３．３２２１　（１９８１）及び米国特許第４，３２２，４１６号）、１９−チオアンドロステン誘導体（欧州特許出願筒１００．５６６号）、アンドロスタ−４，６−ジエン−３，１フージオン、アンドロスタ− １，４，６−ドリエンー３，１７−ジオン（英国特許出願筒２，１００．６０１Ａ号）、アンドロスタ−１゜４−ツエン−３，１７−ジオン（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ。

（Ｓｕｐｐｌ、）±２．３３２７　（１９８２））　、６−アルケニレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（米国特許第４，８０８，８１６号及び米国特許第４．９０４，６５０号）並びに６−アルケニレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−オール−３−オン誘導体（米国特許第４，８７３．２３３号）である。

非フッ素化４−アミノアンドロスタジェノン誘導体は米国特許第４，７５７，０６１号に開示されている。

本発明は、下記の式（１）（ｘ）及び（ｙ）は単結合又は二重結合であり：Ａは　Ｃ＝Ｏ又は　ＣＨＯＲ３であり；Ｒ及びＲ３は各々独立して水素又はアシルを表し。

Ｒ１は水素又はフッ素であり：（ｙ）が単結合の場合はＲ２が水素、フッ素、メチル又はトリフルオロメチルであり；（ｙ）が二重結合の場合はＲ２がメチレンであり；但し、（Ｘ）又は（ｙ）のうちの一方が二重結合の場合は他方が単結合であり、またＲ１及びＲ２のうち少なくとも一方がフッ素であるか、又は　Ｒ２の場合には、トリフルオロメチルである〕で示される化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。

本発明はその範囲内に、式（１）の化合物の総ての考えられ得る異性体、立体異性体及びこれらの混合物、並びに代謝産物及び代謝前駆体又は生体内前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）を包含する。本明細書の式中で、太い実線（）は置換基がβ配置にある、即ち環の平面の上方にあることを示し、点線（ンは置換基が α配置にある、即ち環の平面の下方にあることを示し、波線（）は置換基がα配置もしくはβ配置又はその両方、即ちこれらを混合した配置にあることを示す。

は、ＯＲ３置換基がα配置もしくはβ配置又はその両方、即ちこれらを混合した配置を有し得る。また、（Ｘ）及び（ｙ）が単結合の場合は、Ｒ２置換体がα配置もしくはβ配置又はその両方の配置を有し得る。

本発明は、式（１）の化合物の総ての考えられ得る異性体、例えば、６α、１７ α；６α、１７β；６β、１７α及び６β、１７βの単一エビマー、並びにこれらエピマーの総ての考えられ得る混合体、例えば６（α、β）、１７α：６（α 、β）、１７β；６α、１７（α、β）；６β。

１７（α、β）及び６（α、β）、１７（α、β）−異性体を包含する。従って、立体化学に関する説明を伴わずに本明細書に特定的に記載されている本発明の化合物は、該化合物の総ての可能な異性体及びこれら異性体の混合物を表すことになる。

アシル基は任意の生理学的に許容し得る酸の残基であり得る。前記酸の好ましい具体例としては、Ｃ３〜Ｃ４アルカン酸、特に酢酸、プロピオン酸及び酪酸が挙げられる。従ってアシル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルカノイル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルカノイル基、例えばアセチル、プロピオニル又はブチリルである。

本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸との酸付加塩、又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸との酸付加塩が挙げられる。

前述のように、本発明は、式（１）の化合物の医薬的に許容し得る生体内前駆体（あるいはプロドラッグとして知られている）、即ち前記式（１）とは異なる式を有するにもかかわらず、ヒトに投与されるとｉｎ　ｖｉｖｏで直接的又は間接的に式（１）の化合物に変換される化合物をその範囲内に包含する。

本発明の好ましい化合物は、Ａが　＼　でありＣ＝０基Ｒが水素である式（１）で示される化合物及びその医薬的に許容し得る塩である。

本発明の特定化合物の具体例としては下記の化合物が挙げられる：４−アミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン。

４−アミノ−６α−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６β−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３，１７− ジオン；４−アミノ−６−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３，１７− ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−アンドロスタ−１，４，６−１リエンー３，１７−ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６−メチレン−アンドロスタ −１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６α−トリフルオロメチル −アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６β−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオン：４−アミノ−６−ドリフルオロメチルーアンドロスター１゜４．６−ドリエンー３．１７−シオン：４−アミノ−２−フルオロ−６α−メチル−アンドロスタ− １，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６β−メチル −アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−２，６−ジフルオロ−アンドロスター１．４゜６−ドリエンー３．１７−ジオン；４−アミノ−２，６α−ジフルオロ−アンドロスタ−１゜４−ジエン−３，１７ −ジオン；４−アミノ−２，６β−ノフルオローアンドロスター１゜４−ジエン−３，１７ −ジオン；及び、適当であれば、前記６α、６β−エピマーのα、β混合体、並びにこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩。

本発明の化合物は、ａ）下記の式（Ｔ　Ｉ）［式中、（ｘ）は単結合又は二重結合であり、Ｒはアシルであり、Ｒ２は水素、メチル又はトリフルオロメチルである］で示される化合物をフッ化水素でエポキシド開裂して、Ａが　Ｃ＝Ｏであり、（ｘ）が単結合又は二重結合であり、（ｙ）が単結合であり、Ｒがアシルであり、Ｒ１がフッ素であり、Ｒ２が水素、メチル又はトリフルオロメチルである式（１）の化合物を得る操作、又はｂ）下記の式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）［式中、Ｒはアシルであり、ＲＩは水素又はフッ素である］で示される化合物をフッ化水素でエポキシド開裂して、Ａが　Ｃ＝０であり、（Ｘ）が二重結合であり、（ｙ）が単結合であり、Ｒがアシルであり、Ｒ１が水素又はフン素であり、Ｒ２がフッ素である式（Ｉ）の化合物を得る操作、又はＣ）下記の式（ＩＶ）［式中、Ｒはアシルであり、Ｒ１は水素又はフッ素である］で示される化合物をフッ素化して、Ａが　Ｃ＝０であり、（ｘ）及び（ｙ）が単結合であり、Ｒがアシルであり、Ｒ１が水素又はフッ素であり、Ｒ１がフッ素である式（１）の化合物を得る操作、又はｄ）下記の式（Ｖ）で示されるアンド化合物の選択的還元を行って、Ａが　Ｃ＝Ｏであり、（ｘ）が単結合であり、（ｙ）が二重結合であり、Ｒが水素であり、Ｒ１がフッ素であり、Ｒ２がメチレンである式（Ｉ）の化合物を得る操作、又はｅ）下記の式（Ｖｌ）で示される化合物をアミノ化して、Ａが　Ｃ＝Ｏであり、（ｘ）及び（ｙ）が単結合であり、Ｒ及びＲ１が水素であり、Ｒ１がトリフルオロメチルである式（１）の化合物を得る操作、又はｆ）下記の式（Ｖｌｌ）で示される化合物をアミノ化して、Ａが　Ｃ＝０であり、（Ｘ）が二重結合であり、（ｙ）が単結合であり、Ｒ及びＲ１が水素であり、Ｒ２がトリフルオロメチルである式（１）の化合物を得る操作、及び／又は、ｇ）下記の式（Ｉａ）［式中、Ｒはアシルであり、（ｘ）、（ｙ）　、Ｒ’及びＲ２は前述の意味を表すコで示される化合物をＮ−説アシル化して、Ａが　Ｃ＝Ｏであり、Ｒが水素であり、ｘ　ｓ　ｙ　ｓ　Ｒ’及びＲ２が前述の意味を表す式（１）の化合物を得る操作、及び／又は、ｈ）下記の式（Ｉｂ）［式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、（ｘ）及び（ｙ）は前述の意味を表す］で示される化合物の選択的還元を行って、Ａが　ＣＨＯＨであり、（ｘ）、（ｙ）　、Ｒ，Ｒ’及びＲ２が前述の意味を表す式（１）の化合物を得る操作、及び／又は、ｉ）下記の式（Ｉｃ）［式中、Ｒはアシルであり、（ｘ）、（ｙ）　、Ｒ’及びＲ２は前述の意味を表す］で示される化合物をアシル化して、Ｒがアシルであり、（ｘ）、（ｙ）　、Ｒ’ ＳＲ”が前述の意味を表し、ＡがＣＨＯＲ’（式中Ｒ３はアシルである）である式（１）の化合物を得る操作、及び／又は、ｊ）下記の式（Ｉｄ）［式中、（ｘ）、（ｙ）　、Ｒ’及びＲ２は前述の意味を表す］で示される化合物をアシル化して、（Ｘ）、（ｙ）　、Ｒ’及びＲ２が前述の意味を表し、Ａが　Ｃ＝０であり、Ｒがアシルである式（Ｉ）の化合物を得る操作、及び／又はｋ）下記の式（Ｉｅ）［式中、（ｘ）、（ｙ）　、Ｒ’及びＲ２は前述の意味を表す］で示される化合物の選択的Ｏ−アシル化を行って、（Ｘ）、（ｙ）　、Ｒ’及びＲ２が前述の意味を表し、（１）の化合物を得る操作、及び／又は、所望であれば、式（１）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／又は、所望であれば、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換し；及び／又は、所望であれば、前記化合物の塩を対応する遊離化合物に変換し；及び／又は、所望であれば、式（＋）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離する操作を含む方法によって製造し得る。

酸性条件下で脱水してそれぞれ所望の２−フルオロ−Δｌ−又は６−フルオロ− Δ６−化合物を生成する不安定なフロオロヒドリン中間体を得るために、それぞれ前記製造ステップａ）及びｂ）に従って式（ＩＩ）又は（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物をフッ化水素でエポキシド開裂する操作は、公知の手順で実施し得る。好ましくは、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はこれらの混合物といった不活性有機溶媒中で、約−７８℃から室温までの範囲の温度で、無水フッ化水素酸と反応させることにより実施する。

製造ステップＣ）のフッ素化、即ち臭素−フッ素交換反応は、例えばＪ、ＭａｎｎらによりＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、Ｉ、２６８１　（１９８３）に記載されているような公知の方法に従って実施し得る。例えば、ブロモ化合物を、酸化水銀（Ｉ　Ｉ）の存在下で、約り℃〜約８０℃の範囲の温度で、ピリジンポリ−水素フルオリドと反応させるのである。

製造ステップｄ）のアジド基の還元は公知の方法で実施し得、例えば、Ｔｅｔｒ、Ｌｅｔｔ、３９．３６３３　（１９７８）に記載のように、トリエチルアミン中でプロパン−１，３−ジチオールのような種々の還元剤で還元するか、水溶液中でジチオールトレイトールで還元するが：例えばＢｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｆｒ、１９８５．８１５に記載のように、テトラヒドロフラン水溶液中でメルカプト酢酸及びトリエチルアミン又は例えばトリフェニルホスフィンで還元し得る。

製造ステップｅ）及びｆ）のアミノ化反応は、例えば米国特許第４．８６５，７６６号に記載のような公知の方法で実施し得る。

好ましくは、式（Ｖｌ）又は（Ｖｌｌ）の化合物を、水と水混和性有機溶媒、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランとの混合物、好ましくは水とジオキサンとの混合物からなる溶媒中の濃縮アンモニア水溶液と反応させる。前述のような混合物の特に好ましい比率は、２部の３０％アンモニア水溶液及び１部のジオキサンである。反応温度は約２０℃から約１２０℃の範囲にし得る。

製造ステップｇ）のＮ−説アシル化は公知の方法で実施し得る。

好ましくは、約Ｏ℃から還流温度までの範囲の温度で、アルコール溶液中の塩酸で処理する。より好ましくは、沸騰エタノール溶液中で濃塩酸で処理する。

製造ステップｈ）の１７−カルボニル基の還元は、例えばＤｊｅｒａｓｓｉにより５ｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　（１９６３）に記載されているような、又はＦｒ１ｅｄにより“Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１ｎＳｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　（１９７２）に記載されているような、良く知られている方法で実施し得る。該還元は、不活性有機溶媒、好ましくはメタノール溶液中で、約り℃〜約５０℃の温度で、組体化金属水素化物、特にホウ水素化ナトリウムで行うのが好ましい。

製造ステップｉ）の１７−ヒドロキシ基のアシル化及び製造ステップｊ）の４− アミノ基のアシル化は、例えば、塩基性物質の存在下で約り℃〜約５０℃の温度で、適当なカルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物又はハロゲン化物と反応させることによって実施し得る。

該アシル化は、ピリジンのような有機塩基の存在下で、それぞれの無水物と反応させることによって実施するのが好ましい。

製造ステップｋ）の選択的０−アシル化は、例えばＨＣｌ又はＨ，ＳＯ４又はｐ −）ルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）塩のような塩形態の式（Ｉｅ）の化合物を、ＣＨＣｌ、のような不活性溶媒中で、対応する酸性触媒、即ちＨＣＩ又１；！Ｈ，Ｓｏ、又はＰＴｓＡの存在下で、２０〜１ｏｏ℃の温度で、Ｒ３がアシルである式Ｒ”ＯＨで示される適当なカルボン酸と反応させることにより実施し得る。

該反応は、好ましくは、式（Ｉｅ）の化合物のＰＴｓＡ塩を、水を共沸で除去しながら、還流ＣＨＣＩ　ｓ溶液中で適当なカルボン酸と反応させることにより実施する。

式（１）の化合物の任意の塩化、塩から対応する遊離化合物への変換、異性体混合物から単一異性体への分離、及び式（１）化合物を別の式（Ｉ）化合物に変換する操作は、公知の方法で実施し得る。

例えば、式（１）の１７β−ヒドロキシ化合物を対応する１７α−ヒドロキシ化合物に変換する操作は塩基性触媒、例えば、エタノールのような脂肪族アルコール中のｏ、ＩＮ水酸化ナトリウムを用いて実施し得る。別の具体例は、式（１）の６β−フルオロ化合物がら対応する６α−フルオロ化合物への変換である。この異性化反応は、酸性触媒、例えば酢酸中の塩酸を用いて実施し得る。更に別の具体例は、式（１）の６β−メチル又は６β−トリフルオロメチル化合物から対応する６α−化合物への変換である。この異性化反応は、例えばエタノール溶液中の塩酸のような酸性触媒を用いて、又は例えばアルコール溶液中の水酸化ナトリウムのような塩基性触媒を用いて実施し得る。更に別の具体例は、式（１）の１７−ケト化合物から対応する式（１）の１７−ヒドロキシ化合物への変換である。この還元は前述の方法で実施し得る。また、製造ステップｇ）で説明したＮ −説アシル化、及び製造ステップｉ）で説明したＯ−アシル化も、式（１）の化合物を別の式（１）の化合物に変換する操作の具体例である。

式（Ｉ　Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｖｌｌｌ）［式中、Ｒはアシルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、トリフルオロメチル又はメチルであり、（Ｘ）は単結合又は二重結合である］で示される化合物のアルカリ性エポキシ化によって製造し得る。該アルカリ性エポキシ化は、適当な酸化剤、例えばヒドロアルコール中の水酸化アルカリ溶液中の３６％Ｈ２Ｏ２、好ましくはメタノール中のＫＯＨ又はＮａＯＨで、２時間〜数日に及ぶ反応時間にわたり約０°Ｃ〜約３０℃の温度で処理することによって実施し得る。

Ｒ２が水素又はメチルを表す式（Ｖｌｌｌ）の化合物は公知であり、又は例えば米国特許第４，７５７，０６１号に記載のように、公知の化合物から公知の方法で製造し得る。Ｒ２がトリフルオロメチルである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、製造ステップ（ｅ）及び（ｆ）で説明したように製造し得る。

式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＸ）［式中、Ｒはアシルであり、Ｒ１は水素又はフッ素であり、Ｒ２は水素である］で示される化合物の酸性エポキシ化によって製造し得る。

該酸性エポキシ化は、公知の方法、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はベンゼンのような不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、約ｏ℃〜約５０℃の温度で、過フタル酸、過安ｅ、香酸又はｍ−クロロ過安息香酸のような適当な有機過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸で処理する方法により実施し得る。

Ｒがアシルであり、Ｒ１及びＲ２が水素である式（ＩＸ）の化合物は公知であり、米国特許第４，７５７．０６１号に従って製造し得る。Ｒがアシルであり、Ｒ１がフッ素であり、Ｒ２が水素である式（ＩＸ）の化合物は製造ステップａ）で説明したように製造する。

式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（Ｘ）［式中、Ｒはアシルであり、Ｒ１は水素又はフッ素である］で示される化合物のアリル臭素化（ａｌｌｙｌｉｃ　ｂｒｏｍｕｒａｔｉｏｎ）によって製造し得る。該アリル臭素化は、当業者に公知の反応条件下で、例えば四塩化炭素のような不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤を用いて実施し得る。

ＲがアシルでありＲ１が水素である式（Ｘ）の化合物は公知であり、米国特許第４，７５７．０６１号に開示されている。ＲがアシルでありＲ１がフッ素である式（Ｘ）の化合物は、製造ステップａ）で説明したように製造し得る。

式（Ｖ）の化合物は、下記の式（ＸＩ）で示される化合物を、アジ化アルカリ又はアジ化アンモニウム又はアジ化トリアルキルノリル、好ましくはアジ化ナトリウムと反応させることによって製造できる。該反応は、ジメチル−ホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドのような有機溶媒中で実施するのが好ましい。アジ化物塩の溶解性を高めるために、少量の水又はメタノールもしくはエタノール水溶液を添加してもよい。

炭酸ナトリウム、カリウム又はリチウムのような無機塩基も添加される。該反応は、穏やかな条件下で、即ち約り℃〜約６０℃の低温で、例えば数分〜約１時間の短い反応時間にわたって実施する。より過激な条件下では、対応するアミノ化合物が得られる。

式（ＸＩ）の化合物は、下記の式（Ｘｌｌ）で示される化合物の臭素化によって製造できる。該反応は、公知の方法により穏やかな条件下で実施し得る。例えば、ジエチルエーテル又は酢酸のような有機溶媒又はその混合物中で、約−５０° Ｃ〜０°Ｃの範囲の温度で、臭素で処理することにより実施し得る。臭素はｌ　ｍｏｌ当量だけ使用するのが好ましい。

式（Ｘｌｌ）の化合物は、下記の式（Ｘｌｌｌ）て示される化合物をフッ化水素でエポキシド開裂することによって製造できる。該開裂は公知の手順で実施し得る。

好ましくは、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３又はこれらの混合物のような不活性有機溶媒中で、約−７８℃から室温までの範囲の温度で、無水フッ化水素酸と反応させることによって実施する。

式（Ｘｌｌｌ）の化合物は、下記の式（ＸＩＶ）で示される化合物のエポキシ化によって製造できる。該エポキシ化は、適当な酸化剤、例えばヒドロアルコール中の水酸化アルカリ溶液中の３６％Ｈ２０２、好ましくはメタノール中のＫＯＨ又はＮａＯＨで、約０８Ｃ−３０℃の温度で処理することにより実施し得る。

式（ＸＩＶ）の化合物は公知であり、例えば米国特許第４．８０８．８１６号に従って製造し得る。

式（Ｖｌ）の化合物は、下記の式（ＸＶ）で示される化合物を、例えば塩化スルフリルを使用し、例えばピリジン中で、約０℃〜６０°Ｃの温度で操作することにより塩素化することによって製造し得る。

式（ＸＶ）の化合物は、下記の式（ＸＶＩ）Ｆ３で示される化合物を、適当な脱水素剤、例えばジクロロジンアノベンゾキノン（ＤＤＱ）　、二酸化セレン又はクロラニルで脱水素することにより製造し得る。

該反応は、ジオキサン、ベンゼン又はトルエンのような不活性溶媒中で、約４０ ℃〜１１０℃の温度で、ＤＤＱで処理することによって実施するのが好ましい。

式（ＸＶＩ）の化合物は公知であり、英国特許第９０５，６９４号に従って製造し得る。

式（Ｖｌｌ）の化合物は、前述のように製造した式（Ｘ■）の化合物から、公知の反応条件下で、四塩化炭素のような不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤でアリル臭素化し、それによって６−ブロモ誘導体を形成することにより製造し得る。これを、公知の方法で、例えば有機塩基、好ましくはピリジン又はコリジンを用いて、約２０℃〜１３０’Ｃの温度で操作するが、又は無機塩基、好ましくはＤＭＦ中の炭酸リチウム及び塩化リチウムを用いて、約６０’Ｃ〜１２０”Ｃの温度で操作することにより脱水素臭素化する。

本発明の新規の化合物及びその中間生成物中に、前述の反応にかける前に保護する必要のある基が存在する場合には、有機化学で良く知られている方法によって、これらの基を反応を生起させる前に保護し、反応の最後に脱保護する。

本発明の化合物は、アンドロゲンからエストロゲンへの生体内変換の阻害物質、即ちステロイドアロマターゼ阻害物質である。

本発明は、ヒト又は動物の体を治療によって処置する方法で使用するための、特にアロマターゼ阻害物質として使用するための、式（１）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。

本発明は、アロマターゼ阻害物質として使用するための医薬の製造における式（１）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用方法も提供する。

我々は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ及び５ｉｉｔｅｒｉによって記述されているｉｎ　ｖｒｔｒｏテスト（Ｅ、Ａ、Ｔｈ。

ｍｐｓｏｎ及びＰ、に、５ｉｉｔｅｒｉ、Ｊ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、２４９．５３６４　（１９７４））を使用して、本発明の化合物のアロマターゼ阻害活性を立証した。該テストは、ヒト胎盤ミクロソームフラクションを酵素源として使用する。

このテストではアンドロステンジオンからエストロンへの芳香族化率を、アンドロステンジオン（５０ｎＭ）をＮＡＤＰＨの存在下で酵素製剤と共にインキュベートしく１β−３Ｈ）、３７℃で２０分間のインキュベーションの間に生成された’Ｈ２０の量を測定することによって評価した。

本発明の化合物は、種々の濃度でインキュベートすると、適切なアロマターゼ阻害活性を示した。本発明の化合物は、アロマターゼを阻害し、それによってエストロゲンレベルを低下させる能力を有するため、ヒトを含む哺乳動物の種々のエストロゲン依存性疾患、例えば乳癌、子宮内膜癌、。

卵巣癌、膵臓癌、女性化乳房、良性乳房疾患、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患及び早熟思春期の治療及び予防に有用である。本発明の化合物は、エストロゲン依存性間質性組織の病気である前立腺肥大の治療及び／又は予防処置にも使用できる。

本発明の化合物は、精液過少症に関連した雄不妊症の治療にも使用でき、また、排卵及び妊卵着床を阻止する能力があるため、雌受精能の抑制にも使用できる。

本発明の化合物は毒性が低いため、安心して医薬に使用できる。例えば、マウスにおける本発明の化合物の大体の急性毒性（ＬＤ５ａ）は、用量を増加させながら各用量毎に一回の投与を行い処理後７日目に測定したところ、無視し得る程度であることが判明した。

本発明の化合物は種々の投薬形態で投与し得、例えば錠剤、カプセル、糖衣もしくは被膜でコーティングした錠剤、液状の溶液もしくは懸濁液の形態で経口投与するが、座薬形態で直腸投与するが、例えば筋向もしくは静脈内への注射もしくは注入によって非経口投与し得る。

用量は、患者の年齢、体重、状態及び投与経路によって異なり、例えば、ヒト成人に経口投与する場合には、−回当たり約１０〜約１５０〜２００ｍｇの量を一日当たり１〜５回投与し得る。

本発明は、本発明の化合物を、医薬的に許容し得る賦形剤（担体又は希釈剤であり得る）と組合わせて含有する医薬組成物も包含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常一般的な方法で製造され、医薬的に適切な形態で投与される。

例えば、固体状の経口投与形態組成物は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又は馬鈴薯澱粉；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカル７ウム、及び／又はポリエチレングリコール：結合剤、例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；離解剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギネート又はナトリウム澱粉グリコレート（ｓｏｄｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）；起泡用混合物：色素；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートを含有し得、通常は、医薬配合物で使用される非毒性且つ薬理学的不活性の物質も含有し得る。前記医薬製剤は公知の方法、例えば、混合、造粒、錠剤成形、糖衣加工又は被膜コーティング加工によって製造し得る。経口投与用の分散液としては、例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。シロップは、例えばサッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを担体として含有し得る。懸濁液及びエマルジョンは、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを担体として含有し得る。

筋向注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、医薬的に許容し得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えばプロピレングリコール）を含有し得、所望であれば、適量の塩酸リドカインも含有し得る。

静脈内注射又は注入用の溶液は、例えば滅菌水を担体として含有し得、又は好ましくは滅菌水性等張塩水の形態を有し得る。

座薬は、活性化合物と共に、医薬的に許容し得る担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含有し得る。

以下の実施例は本発明を説明するものであって限定するものではない。

実施例１４−アミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３，１７− ジオン（ＩＳＡ＝　Ｃ＝０．Ｒ＝Ｒ”＝ＨＳＲ’＝Ｆ。

Ｘ＝二重結合）。

約−６０℃に冷却したねじ蓋付きポリエチレン場に入っているテトラヒドロフラン（１１，８ｇ）及びクロロホルム（６ｍｌ）中の無水フッ化水素（６ｇ）の溶液に、やはり約−６０℃に冷却したクロロホルム（３０ｍｌ）中の４−アセトアミノ−１，２α−エポキシ−アンドロスタ−４゜６−レニン−３，１フーシオン（３，５５４ｇ、１０ｍｍｏｆ）の溶液を加えた。ステロイドを加えながら、フッ化水素−テトラヒドロフラン試薬をアセトン−ドライアイス浴中に浸漬した。

クロロホルム（６ｍｌ）を更に用いてエポキシドのトランスファー（ｔｒａｎｓｆｅｒ）を補助した。次いで反応混合物を４時間−３０℃に維持し、これを、炭酸カリウム水溶液とクロロホルムと氷との混合物を良く撹拌したものに徐々に加えた。有機層を分離し、アルカリ水性層をクロロホルムで２回逆抽出し、有機層をまとめて蒸発乾固させた。残渣をエチルアセテート−エタノールでのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋な４−アセチルアミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３，１７−ジオンを収率７０％で得た（２゜５０２　ｇ）。

該化合物（２，５０２ｇ、７ｍｍｏりをエタノール（１４０ｍｌ）と３６％塩酸（１４ｍｌ）との混合物に溶解し、還流で４時間加熱した。該溶液を水で希釈した後、真空下で濃縮し、次いでエチルアセテートで２回抽出した。

分離した水相を冷却しながら炭酸ナトリウムで塩基性にすると、はぼ純粋な表題化合物が収率的６５％（１，４３３ｇ）で沈殿した。

ＣＩ９ＨｚｚＦ　Ｎ　Ｏ２計算値：Ｃ７２，３５Ｈ７，０３Ｆ　６．　０２　Ｎ　４．　４４測定値：Ｃ７２，１０Ｈ６，９５Ｆ　６．　０５　Ｎ　４．　３０Ｍ５　ｍ／ｚ　３１５ＩＲａｍ−Ｉ：３４５０，３３５０　（ＮＨり、１７４５（Ｃｏ）、１６４０　（Ｃｏ）、１６１５゜１５６０　ＣＣ＝Ｃ）式（ＩＩ）の適当な化合物を出発材料として前述の手順で操作すると、下記の化合物を得ることができる：４−アミノー２−フルオローアンドロスタ−１，４− ジエン−３，１７−シオン：４−アミノ−２−フルオロ−６α−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６β−メチルーアンド口スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；及び４−アミノ−２−フルオロ−６−メチル −アンドロスタ−１，４，６−）ジエン−３，１フージオン。

実施例２４−アミノ−６−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３．１７− ジオン（１，Ａ＝　Ｃ＝Ｃ，Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝Ｆ。

Ｘ＝二重結合）。

約−６０℃に冷却したねじ蓋付きポリエチレン場に入っているＴＨＦ　（１１，８ｇ）及びＣＨＣＩｇ（６ｍｌ）中の無水ＨＦ（６ｇ）の溶液に、やはり約−６０℃に冷却したＣＨＣＩｓ（３０ｍｌ）中の４−アセチルアミノ−６゜７α−エポキシ−アンドロスタ−１，４，−ジエン−３゜１７−ジオン（３，５５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ステロイドを加えながら、ＨＦ−ＴＨＦ試薬をアセトン−ドライアイス浴中に浸漬した。ＣＨＣ１ｓ　（６ｍ　ｌ　）を更に用いてエポキシドのトランスファーを補助した。次いで反応混合物を４時間−３０ ℃に維持し、これを、Ｋ宜ＣＯ３水溶液とＣＨＣｌ３と氷との混合物を良く撹拌したものに徐々に加えた。有機層を分離し、アルカリ水性層をＣＨＣ１３で２回逆抽出した。有機層をまとめて蒸発乾固させ、粗生成物４−アセチルアミノ−６ β−フルオロ−７α−ヒドロキシーアンドロスター１．４−ジエン−３，１７− ジオンを得た。残渣をエタノール（１００ｍｌ）と３６％ＨＣＩ　（１０ｍｌ）との混合物に溶解し、還流で４時間加熱した。該溶液を水で希釈し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。酸性層を冷却しなからＮａＨＣＯ２でアルカリ性にして粗生成物を沈殿させ、これをＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨでのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、純粋な表題化合物が収率５ｏ％（１，５７７ｇ）で得られた。

Ｃ＋＊ＨｚｚＦＮＯｚ　計算値：Ｃ７２，３５Ｈ７，０３Ｆ　６．　０２　Ｎ　４．　４４測定値：Ｃ７２，１０Ｈ６，８０Ｆ　５．　８５　Ｎ　４．　３５Ｍ５　ｍ／ｚ　３１５ＩＲｃｍ−’：３４５０．３３００　（ＮＨ２）、１７４０（Ｃｏ）、１６３５　（Ｃｏ）、１６１０゜１５７０　（Ｃ＝Ｃ）。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の適当な化合物を出発材料として前述の手順で操作すると、下記の化合物を製造することができる＝４−アミノ−２，６−ジフルオロ−アンドロスター１．４゜６−ドリエンー３．１７−ジオン。

実施例３４−アミノ−６α−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン及び４−アミノ−６β−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７ −ジオン（１，Ａ＝　Ｃ＝Ｃ１Ｒ＝Ｒ’＝ＨＳＲ”＝Ｆ。

Ｘ＝単結合）。

６α−及び６β−ブロモ−４−アセチルアミノ−アンドロスタ−１，４−ジエン −３，１７−ジオン（３，７８ｇ。

９ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジニウムポリ−水素フルオリド（２５ｍｌ）中の黄色ＨｇＯ（３，９０６ｇ、１８ｍｍｏ＋）の懸濁液を激しく撹拌したものに室温で加えた。

３時間後、該混合物を粉砕氷上に注ぎ、ＣＨ，Ｃ１，で抽出した。抽出物をまとめて洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、６α−及び６β−フルオロ−４−アセチルアミノ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの混合物を収率的６０％（１，９４１ｇ）で得た。

該生成物混合物（１，９４１ｇ、５．４ｍｍｏ　ｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）及び３６％ＨＣＩ　（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を還流で４時間加熱した。該溶液を水で希釈し真空下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。

水性層を冷却しながらＮ　ａ　２　ＣＯｓで塩基性にして、６α−及び６β−異性体の混合物を沈殿させ、これをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１％を用いてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。

４−アミノ−６α−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンは収率的２０％で得られた。

ＣＩＯ２！４Ｆ　Ｎ　Ｏｘ　計算値：Ｃ７１，９０Ｈ７，６２Ｆ　５．　９９　Ｎ　４．　４１測定値：Ｃ７１，８１Ｈ７，５１Ｆ　５．　８５　Ｎ　４．　３５Ｍ５　ｍ／ｚ　３１７ＩＲｃｍ−’：３４００．３３００　（ＮＨり、１７４５（Ｃｏ）、１６３５　（Ｃｏ）、１６１０゜１５７０　（Ｃ＝Ｃ）。

４−アミノ−６β−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンは収率的３０％で得られた。

Ｃ＋＊Ｈｚ４ＦＮＯｔ　計算値：Ｃ７１，９０Ｈ７，６２Ｆ　５．　９９　Ｎ　４．　４１測定値：Ｃ７１，８５Ｈ７，５５Ｆ　５．　８０　Ｎ　４．　３０Ｍ５　ｍ／ｚ　３１７ＴＲｃｍ−’：３４５０，３３５０　（ＮＨり、１７４０（Ｃｏ）、１６４０　（Ｃｏ）、１６１０゜１５７０　ＣＣ＝Ｃ）。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の適当な化合物を出発材料として前述の手順で操作すると、下記の化合物を製造することができる；４−アミノ−２，６α−ジフルオロ−アンドロスタ−１゜４−ジエン−３，１７−ジオン；及び４−アミノ−２，６β−ジフルオロ−アンドロスタ−１゜４−アミノ−２−フルオロ−６−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の４−アジド−２−フルオロ−６−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン（３，５５４ｇ、１０ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２，６２３ｇ）を少しずつ加えた。

反応は発熱性であり（温度が約３５℃に上がった）、窒素の発生が観察された。

反応は約２．５時間後に終了した（ＴＬＣモ＝ター）。次いで、ジオキサン（１００ｍｌ）及びＨｚＯ（１０ｍ　ｌ）を加え、該混合物を１０時間還流で加熱した。最後に該混合物を水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を２Ｎ　ＨＣＩで４回抽出し、水相を分離し、ＮａＯＨでの中和によってほぼ純粋な表題化合物を沈殿させた。収率４０％。

Ｃ３゜Ｈ２４Ｆ　Ｎ　Ｏｘ　計算値：Ｃ７２，９２Ｈ７，３４Ｆ　５．　７７　Ｎ　４．　２５測定値：Ｃ７２，８５Ｈ７，３５Ｆ　５．　６８　Ｎ　４．　１５Ｍ５　ｍ／ｚ　３２９１　Ｒｃｍ−’：　３４００　（ＮＨｚ）、３０７０　（ＣｍＮＨり１７２５（１７−ケト）、１６５０　（３−ケト）、１６１０　（Ｃ＝Ｃ）。

実施例５４−アミノ−６α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン４−クロロ−６α−トリフルオロメチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（１，１６１ｇ、３ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（３０ｍ＋）と、３０％ＮＨ，ＯＨ（６０ｍｌ）との混合物を圧力容器内で７５℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒及び過剰アンモニアを真空蒸発させ、残渣を濃ＨＣＩの添加によってｐＨ１に酸性化した。該水溶液をＥｔＯＡＣで２回洗浄し、濃ＮａＯＨを注意深く添加することによりｐＨ１１にした。形成された沈殿物を濾過で除去し、水で洗浄し、真空下４゜℃で乾燥した。はぼ純粋な表題化合物が約３０％の収率で得られた。

ＣｚｏＨ２４ＦｓＮＯｘ　ｔｆ算（１：Ｃ６５，３８Ｈ６，５８Ｆ　１５．　５１　Ｎ　３．　８１測定値：Ｃ６２，２５Ｈ６，４５Ｆ　１５．　４５　Ｎ　３．　７５Ｍ５　ｍ／ｚ　３６７ＩＲＣｍ−１：３４５０，３３００　（ＮＨ２）、１７４５（Ｃｏ）、１６４５　（Ｃｏ）、１６１０゜１５７０　（Ｃ＝Ｃ）式（Ｖｌ）の６β−トリフルオロメチル異性体を出発材料として同様の手順で操作すると、下記の化合物を製造することができる：４−アミノ−６β−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン。

実施例６４−アミノ−６−ドリフルオロメチルーアンドロスター１．４．６−ドリエンー３．１７−ジオン（■、Ａ＝　ＣｍＯ１Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ１Ｒ”＝ＣＦ８、Ｘ＝二重結合）４−クロロ−６−ドリフルオロメチルアンドロスター１．４．６−ドリエンー３．１７−ジオン（１，９２４ｇ。

５ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（５０ｍｌ）と、３０％ＮＨｓＯＨ（１００ｍｌ）との混合物を圧力容器内で９０℃で２４時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却した後、実施例５で説明したように処理した。０．４５７ｇ（収率２５％）の表題化合物が黄色固体物質として得られた。

Ｃ１゜ＨｚｚＦ　ｓＮ　Ｏ２計算値：Ｃ６５，７４Ｈ６，０７Ｆ　１５．６０　Ｎ　３．８３測定値：Ｃ６５，６５Ｈ６，０３Ｆ　１５．５５　Ｎ　３．７５Ｍ５　ｍ／ｚ　３６５ＩＲｃｍ−’：３３５０　（ＮＨｔ）、１７４０　（ＣＯ）。

１６３５　（Ｃｏ）、１６０５．１５７０４−アミノ−２−フルオロメチル−アンドロスタ−１，４゜６−ドリエンー３．１７−ジオン（１１Ｒ＝Ｒ”＝ＨＳ　Ｒ蔦　＝Ｆ、Ａ　は　ＣｍＯ、Ｘ＝二重結合）４−アセチルアミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１゜４．６−ドリエンー３，１７−ジオン（２，５０２ｇ、７ｍｍｏ＋）を、ＥｔＯＨ（１４０ｍｌ）と３６％ＨＣＩ（１４ｍｌ）との混合物に溶解し、還流で４時間加熱した。

該溶液を水で希釈した後、真空下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。

分離した水性相を冷却しながらＮａ、Ｃｏ、の添加によりアルカリ性にして、はぼ純粋な表題化合物を収率的６５％（１，４３３ｇ）で沈殿させた。

式（１）の適当なアシルアミノ化合物を出発材料として同様の手順で操作を行うと、下記の化合物を製造することができる：４−アミノ−２−フルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７− ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６α−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６β−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３，１７−ジオン；４−アミノ−６−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３．１７−ジオン；４−アミノ−２，６−ジフルオロ−アンドロスター１．４゜６−ドリエンー３．１７−ジオン；４−アミノ−６α−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６β−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオン：４−アミノ−２，６α−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７− ジオン；及び４−アミノ−２，６β−フルオロ−アンドロスタ−１，４４−アミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー１７β−オール−３−オン（ＩＳＡは　ＣＨ−ＯＨ，Ｒ＝Ｒ”＝Ｈ，Ｒ’＝Ｆ。

Ｘ＝二重結合）メタノール（２００ｍｌ）中の４−アミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３，１７−ジオン（３，１５４ｇ、１０ｍｍｏ　ｌ）の溶液を撹拌し、これにホウ水素化ナトリウム（０，５７０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で２０分かけて加え、撹拌を０〜５℃で更に１時間続けた。酢酸を数滴加えた後、該混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。

有機相をまとめて塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｎ　ａ　２Ｓ　０４）　、次いで真空蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにかけた。エチルアセテート−エタノール混合物での勾配溶離の結果、純粋な表題化合物が収率８０％で得られた。

ＣＩＩＩＨ２４Ｆ　Ｎ　Ｏｘ　計算値：Ｃ７１，９０Ｈ７，６２Ｆ　５．　９９　Ｎ　４．　４１測定値：Ｃ７１，６５Ｈ７，４５Ｆ　６．　０１　Ｎ　４．　５０Ｍ５　ｍ／ｚ　３１７ＩＲＣｍ”＋３４００．３３００　（ＮＨｔ、ＯＨ）。

１６４０　（Ｃｏ）、１６１０．１５７０４−アセチルアミノ−１７β−アセトキシ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６４リエンー３−オン（ＩＳＡは　ＣＨ−ＯＡｃＳＲ＝ＡＣＳＲ’＝Ｆ％Ｒ’＝ＨＳｘ＝二重結合）乾燥ピリジン（５ｍｌ）中の４−アセチルアミノ−１７β−ヒドロキシ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４゜６−ドリエンー３−オン（３，５９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し、これに無水酢酸（４，０８４ｇ、４０ｍｍ０１）を加え、得られた混合物を一晩０〜５℃に維持した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨｚＣｌｘに溶解し、有機層を水で洗浄し、次いで減圧下で蒸発させた。

粗生成物をベンゼンから結晶化すると、純粋な表題化合物が収率８０％（３，２１２ｇ）で得られた。

ＣｚｓＨｚｓＦＮＯ４計算値：ｃ　６８．８１　Ｈ７，０３Ｆ　４．　７３　Ｎ　３．　４９測定値：ｃ　６８．　７５　Ｈ７，０５Ｆ　４．　６５　Ｎ　３．　３５Ｍ５　ｍ／ｚ　４０１１Ｒｃｍ−’：　３４００，３２００　（ＮＨ）、１７４０（ＯＣＯＣＨｓ）、１６８０　（−ＮＨＣＯＣＨｓ）、１’６３０　（３−ケト）実施例１０４−アミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−エタノール（１００ｍｌ）中の４−アミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３，１７−ジオン−（３，１５４ｇ、１０ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を０．ＩＮ塩酸（１００ｍｌ、１０ｍｍｏ＋）で処理した。

次いで該黄色溶液を０．１ｇの炭素で処理し、濾過し、アルコールを減圧下で蒸留して除去した。得られた水溶液を凍結乾燥して、純粋な表題化合物を収率１００％（３゜５１８　ｇ）で得た。

Ｃ７゜８２３ＣＩ　Ｆ　Ｎ　Ｏｘ計算値：Ｃ６４，８６Ｈ６，５９ＣＩ　１０．０８Ｎ　３゜９８測定値：Ｃ６４，７５Ｈ６，５５ＣＩ　１０．０１Ｎ　３．　９０Ｍ５　ｍ／ｚ　３５１実施例１１４−アセトアミノ−１，２α−エポキシ−アンドロスタ−４，６−レニン−３，１フーシオン（Ｉ　Ｉ、Ｒ＝ＣＯＣＨｓ、Ｒ”＝Ｈ，ｘ＝二重結合）メタノール（５０ｍｌ）及びＣＨＩＣＩ　！　（２５ｍ　ｌ）中の４−アセトアミノ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３，１７−ジオン（３，３８４ｇ、１０ｍｍｏ　Ｉ）の水冷溶液に、３５％ＨｚＯｘ　（４，５ｍ　ｌ）及び２Ｎ　ＮａＯＨ（１ｍｌ）を徐々に加えた。該混合物を０〜５℃で５日間静置した。氷水を加え、該混合物を真空下で濃縮して減量し、沈殿物を濾過により除去した。その結果、はぼ純粋な表題化合物が得られた（１．９９ｇ）。母液から１゜０２０ｇの出発生成物が回収された。従って、該回収量を考慮すれば収率は約８０％である。

Ｃ２１Ｈ２ＢＮ　Ｏ４計算値：Ｃ７０，９６Ｈ７，０９Ｎ　３．　９４測定値：Ｃ７０，８８Ｈ７，０５Ｎ　３．　９５Ｍ５　ｍ／ｚ　３５５式（ＶＩＩＩ）の適当な化合物を出発材料として前述の手順で操作すると、下記の化合物を製造することができる４−アセトアミノ−１，２α−エポキシ−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン；４−アセトアミノ−１，２α−エポキシ−６−メチル−アンドロスタ−１，４− ジエン−３，１７−ジオン；及び４−アセトアミノ−１，２α−エポキシ−６− メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン。

実施例１２４−アセトアミノ−６，７α−エポキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（Ｉ　Ｉ　ｌ５Ｒ＝ＣＯＣＨｓ、Ｒ１＝Ｈ）ＣＨ，Ｃ１，（１００ｍｌ）中の４ −アセトアミノ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３．１７−ジオン（３゜３８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、これにｐＨ８のホウ酸塩緩衝液（５０ｍｌ　）を加え、次いで冷却しながら５０％ｍ−クロロ過安息香酸（６，９ｇ、２０ｍｍｏ　Ｉ１）を徐々に加えた。該混合物を、完全に変換するまで（ＴＬＣモニター）、室温で６時間撹拌した。次いで該混合物を２０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液と共に室温で１時間撹拌した。最後に有機相を分離し、乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ、−にかけると、純粋な表題化合物が収率５０％（１，７７２ｇ）で得られた。

Ｃｚ＋ＨｚｓＮＯｎ　計算値：Ｃ７０，９６Ｈ７，０９Ｎ　３．　９４測定値：Ｃ７０，７１Ｈ６，９９Ｎ　３．　８５Ｍ５　ｍ／ｚ　３５５式（ＩＸ）の適当な化合物を出発材料として前述の手順で操作すると、下記の化合物を製造することができる：４−アセトアミノ−６，７α−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン。

実施例１３６α−及び６β−ブロモ−４−アセトアミノ−アンドロスタ−１，４−ジエン− ３，１７−ジオン（ＩＶ、ＲＩ＝Ｈ）ＣＣＩ４（２５０ｍｌ）中の４−アセトアミノ−アンドロスタ−１，４−ジエン −３，１７−ジオン（３，４０４ｇ、１０ｍｍｏ　１）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２，８５０ｇ、１６ｍｍｏ　Ｉ）及び過酸化ベンゾイル（０，１２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を還流で１時間加熱し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。

濾液を５％ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を少量の９５％ＥｔＯＨで粉砕して、粗生成物６α−及び６β−ブロモアセトアミノ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの混合物を収率９０％（３，７８０ｇ）で得た。該混合物はそれ以上精製せずに次のフッ素化反応で使用した。

同様の手順で下記の化合物を製造することができる二６α−ブロモー４−アセトアミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；及び６β−ブロモ−４−アセトアミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン。

実施例１４４−アジド−２−フルオロ−６−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖ）ＤＭＦ　（１００ｍｌ）中の６β−ブロモ−６α−ブロモメチル−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（４，７４２ｇ、１０ｍｍｏ　Ｉ）の溶液にＬｉｚＣＯｓ（０，７４ｇ１１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、水（１０ｍｌ）中のＮａＮ５（０，６５０ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）の溶液を１／４時間かけて滴下した。

該混合物を冷却せずに更に２時間撹拌した。温度は最初に約３５℃まで上がり、次いで室温に下がった。水（４００ｍｌ）を加えて生成物を沈殿させ、これを濾過し、洗浄し、真空乾燥した。はぼ純粋な表題化合物が収率８０％（２゜８４ｇ）で得られた。

Ｃ２０Ｈ２２Ｆ　Ｎ　３０２計算ｆａ：ｃ　６７．５９　Ｈ６，２４Ｆ　５．３５Ｎ　１１．８２測定値：Ｃ６７，５１Ｈ６，１５Ｆ　５．２５Ｎ　１１．７５Ｍ５　ｍ／ｚ　３５５６β−ブロモ−６α−ブロモメチル−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（ＸＩ）約−５℃に冷却した無水エーテル（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−６−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７ −ジオン（３，１４４ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸（１０ｍｌ）中の１モル臭素溶液を約−５℃で２０分かけて滴下した。該反応混合物を約θ℃で更に１／２時間撹拌した（ＴＬＣモニター）。次いでエタノール（５０ｍｌ）を加え、エーテルを真空下で蒸発させ、水の添加によって粗生成物を沈殿させた。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／エチルアセテート２０％で溶離するとテトラブロモ化合物が得られ、ヘキサン／エチルアセテート３０％で溶離すると表題の化合物が収率的６０％（２，８４５ｇ）で得られた。

ＣｚｏＨ２３Ｂ　ｒ　２Ｆ　Ｏ１計算値：Ｃ５０，６６Ｈ４，８９Ｂｒ　３３．７０Ｆ　４．　０１測定値：Ｃ５０，６１Ｈ４，７５Ｂｒ　３３．７２Ｆ　４．　０５ＭＳ　ｍ／ｚ　４７４実施例１６２−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（Ｘｌり約−６０℃に冷却したねじ蓋付きポリエチレン壜に入れたテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びクロロホルム（５ｍｌ）中の無水フッ化水素（７，００ｇ、３５０ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、やはり約−６０℃に冷却したクロロホルム（２５ｍｌ）中の１，２α−エポキシ−６−メチレン−アンドロスト−４−エン−３，１７ −ジオン（３，１２４ｇ、ＩＱｍｍｏｌ）を加えた。

ステロイドを加えながら、フッ化水素−テトラヒドロフラン試薬をアセトン−ドライアイス浴中に浸漬した。クロロホルム（５ｍｌ）を更に使用してエポキシドのトランスファーを補助した。該反応混合物をアセトン−ドライアイス浴から除去し、その後４時間−３０℃に維持し、次いで、炭酸カリウム水溶液とクロロホルムと氷との混合物をよく撹拌したものに適当な速度で加えた。弱アルカリ性水性層を分離し、クロロホルムで２回逆抽出した。有機層をまとめて水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をエチルアセテート／エタノール１〜２０％でフラッシュクロマトグラフィーにかけると、純粋な表題化合物が収率７５％で得られた。

Ｃ２゜Ｈ２３０２計算値：Ｃ８１，３２Ｈ７，８５Ｆ　６．　０４測定値：Ｃ８１，２１Ｈ７，７５Ｆ　６．　０１ＭＳ　ｍ／ｚ　２９５ＩＲｃｍ−’：３０７０　（Ｃ＝ＣＨ，）、１７２５　（１７−ケト）、１６５０　（３−ケト）。

１６１０　（Ｃ＝Ｃ）。

前述の手順で操作すると下記の生成物を製造することができる：２−フルオロ−６−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール −３−オン；１７β−アセトキシ−２−フルオロ−６−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン。

実施例１７１．２α−エポキシ−６−メチレン−アンドロスタ−１゜４−ジエニ／−３，１７−ジオン（Ｘｌｌｌ）６−メチレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（２，９６４ｇ、ＩＱｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。

次いで、水冷３６％過酸化水素（２０ｍｌ）及び２％水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。該混合物を０℃で約２４時間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。生成物を濾過によって除去し、水で洗浄し、乾燥すると、はぼ純粋な表題化合物が約５０％の収率（１５，５６０ｇ）で得られた。

Ｃ２゜Ｈｚ４０　ｓ　計算値：Ｃ７６，８９Ｈ７，７４測定値：Ｃ７６、８５Ｈ７，６５Ｍ５　ｍ／ｚ　３１２ＩＲｃｍ−’：３０６０　（Ｃ＝ＣＨｚ）、１７４０　（１７−ケト）、１７１５（３−ケト）。

１２５０　（エポキシド）。

実施例１８４−クロロ−６α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖｌ）ピリジン（３５ｍｌ）中の６α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（３゜５２４ｇ、ＩＱｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スルフリル（２゜６９９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を約＋５℃で２０分かけて滴下した。該反応混合物を＋５℃で更に１時間撹拌し、次いで水に注いだ。沈殿物を濾過によって除去し、残渣をエチルアセテート及びジクロロメタン中での粉砕によって精製した。その結果、はぼ純粋な表題化合物が収率的６０％（２゜３２ｇ）で得られた。

Ｃ３゜８２２ＣＩ　Ｆ　３０　ｍ計算値：Ｃ６２，１０Ｈ５，７３ＣＩ　９．１６Ｆ　１４．７３測定値：Ｃ６２，０５Ｈ５，６５ＣＩ　９．０５Ｆ　１４．６５ＭＳ　ｍ／ｚ　３８６実施例１９６α−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（ＸＶ）６α−トリフルオロメチル−アンドロスト−４−エンー３．１７−ジオン（３，５４４ｇ、１０ｍｍｏ　１）及びジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ、３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１５０ｍｌ）中で約１０時間還流させた。ＤＤＱを除去するために、該懸濁液をアルミナで濾過した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエチルアセテートに溶解し、有機層を水で洗浄し、乾燥しくＮａｔＳＯ＜）、次いで蒸発させた。

粗生成物を、溶離液としてヘキサン／エチルアセテート４０％を用いるカラムクロマトグラフィーにかけると、純粋な表題化合物が収率５０％（１，７６３ｇ）で得られた。

Ｃ２１１Ｈ２３Ｆ　ｓｏ　を計算値：Ｃ６８，１７Ｈ６，５８Ｆ　１６．１７測定値：Ｃ６８，１１Ｈ６，５１Ｆ　１６．０５Ｍ５　ｍ／ｚ　３５２実施例２０各々の重量０．１５０ｇ、活性物質含量２５ｍｇの錠剤を下記のように製造した。

組成（錠剤ｉｏ、ｏｏｏ個当たり）：４−アミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３．１７− ジオン　２５０ｇラクトース　８００ｇコーンスターチ　４１５ｇタルク粉末　３０ｇステアリン酸マグネシウム　５ｇ４−アミノ−２−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３．１７− ジオンとラクトースと半量のコーンスターチとを混合した。次いで、該混合物をメツシュサイズ０．５ｍｍのふるいにかけた。

コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁し、得られたペースト状物質を用いて前記粉末を顆粒状に造粒した。

該顆粒を乾燥し、メツシュサイズ１．４ｍｍのふるいにかけて粉末状にし、残りの分量のコーンスターチとタルクとステアリン酸マグネシウムとを加え、注意深（混合し、錠剤に加工した。

実施例２１各々の分量０．２００ｇ、活性物質含量２０ｍｇのカプセルを製造した。

カプセル５００個当たりの組成：４−アミノ−６−フルオロ−アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３．１７− ジオン　１０ｇステアリン酸マグネシウム　５ｇこの配合物を、各カプセルの分量０．２００ｇで、２つの部分からなる硬質ゼラチンカプセル内に封入した。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、ＳＥ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、ＣＡ、ＣＮ、ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ、ＫＺ、　ＬＫ、　ＬＶ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＮＺ。

ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＺ、ＶＮ（７２）発明者　ディ・サーレ、エンリコイタリー国、２０１２４・ミラン、ビアーレ・アンドレア・ドーリア、５

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記の式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、（ｘ）及び（ｙ）は単結合又は二重結合であり；Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ及びＲ３は各々独立して水素又はアシルを表し；Ｒ１は水素又はフッ素であり；（ｙ）が単結合の場合はＲ２が水素、フッ素、メチル又はトリフルオロメチルであり；（ｙ）が二重結合の場合はＲ２がメチレンであり；但し、（ｘ）又は（ｙ）のうちの−方が二重結合の場合は他方が単結合であり、またＲ１及びＲ２のうち少なくとも−方がフッ素であるか、又は、Ｒ２の場合には、トリフルオロメチルである〕で示される化合物又はその医薬的に許容し得る塩。
２．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒが水素である式（Ｉ）で示される請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容し得る塩。
３．４−アミノ−２−フルオローアンドロスター１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６α−フルオローアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６β−フルオローアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−２−フルオローアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７− ジオン；４−アミノ−６−フルオローアンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７− ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−アンドロスタ−１，４，６−トリエン −３，１７−ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６−メチレン−アンドロスタ −１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６α−トリフルオロメチル −アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−６β−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン：４−アミノ−６−トリフルオロメチル−アンドロスタ−１，４，６−トリエン− ３，１７−ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６α−メチル−アンドロスタ− １，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−２−フルオロ−６β−メチル −アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−２，６−ジフルオローアンドロスター１，６−トリエン−３，１７−ジオン；４−アミノ−２，６α−ジフルオローアンドロスター１，４−ジエン−３，１７ −ジオン；４−アミノ−２．６β−ジフルオローアンドロスター１，４−ジエン−３，１７ −ジオン；及び、適当であれば、前記６α，６β−エピマーのα，β混合体から選択した請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩。
４．請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の製造方法であって、ａ）下記の式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、（ｘ）は単結合又は二重結合であり、Ｒはアシルであり、Ｒ２は水素、メチル又はトリフルオロメチルである］で示される化合物をフッ化水素でエポキシド開製して、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、（ｘ）が単結合又は二重結合であり、（ｙ）が単結合であり、Ｒがアシルであり、Ｒ１がフッ素であり、Ｒ２が水素、メチル又はトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物を得る操作、又はｂ）下記の式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒはアシルであり、Ｒ１は水素又はフッ素である］で示される化合物をフッ化水素でエポキシド開裂して、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、（ｘ）が二重結合であり、（ｙ）が単結合であり、Ｒがアシルであり、Ｒ１が水素又はフッ素であり、Ｒ２がフッ素である式（Ｉ）の化合物を得る操作、又はｃ）下記の式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒはアシルであり、Ｒ１は水素又はフッ素である］で示される化合物をフッ素化して、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、（ｘ）及び（ｙ）が単結合であり、Ｒがアシルであり、Ｒ１が水素又はフッ素であり、Ｒ２がフッ素である式（Ｉ）の化合物を得る操作、又はｄ）下記の式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で示されるアジド化合物の選択的還元を行って、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、（ｘ）が単結合であり、（ｙ）が二重結合であり、Ｒが水素であり、Ｒ１がフッ素であり、Ｒ２かメチレンである式（Ｉ）の化合物を得る操作、又はｅ）下記の式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）で示される化合物をアミノ化して、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、（ｘ）及び（ｙ）が単結合であり、Ｒ及びＲ１が水素であり、Ｒ２がトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物を得る操作、又はｆ）下記の式（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）で示される化合物をアミノ化して、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、（ｘ）が二重結合であり、（ｙ）が単結合であり、Ｒ及びＲ１が水素であり、Ｒ２がトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物を得る操作、及び／又は、ｇ）下記の式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒはアシルであり、（ｘ）、（ｙ）、Ｒ１及びＲ２は前述の意味を表す］で示される化合物をＮ−脱アシル化して、Ａが▲数式、化学式、表等があります ▼であり、であり、Ｒが水素であり、（ｘ）、（ｙ）、Ｒ１及びＲ２が請求項１に記載の意味を表す式（Ｉ）の化合物を得る操作、及び／又は、ｈ）下記の式（Ｉｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、（ｘ）及び（ｙ）は請求項１に記載の意味を表す］で示される化合物の選択的還元を行って、Ａが▲数式、化学式、表等があります ▼であり、であり、（ｘ）、（ｙ）、Ｒ、Ｒ１及びＲ２が請求項１に記載の意味を表す式（Ｉ）の化合物を得る操作、及び／又は、ｉ）下記の式（Ｉｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）［式中、Ｒはアシルであり、（ｘ）、（ｙ）、Ｒ１及びＲ２は前述の意味を表す］で示される化合物をアシル化して、Ｒがアシルであり、（ｘ）、（ｙ）、Ｒ１、Ｒ２が請求項１に記載の意味を表し、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ３はアシルをである）を表す式（Ｉ）の化合物を得る操作、及び／又は、ｊ）下記の式（Ｉｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）［式中、（ｘ）、（ｙ）、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載の意味を表す］で示される化合物をアシル化して、（ｘ）、（ｙ）、Ｒ１及びＲ２が請求項１に記載の意味を表し、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒがアシルである式（Ｉ）の化合物を得る操作、及び／又はｋ）下記の式（Ｉｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）［式中、（ｘ）、（ｙ）、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載の意味を表す］で示される化合物の選択的Ｏ−アシル化を行って、（ｘ）、（ｙ）、Ｒ１及びＲ２が請求項１に記載の意味を表し、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ３はアシルである）を表す式（Ｉ）の化合物を得る操作、及び／又は、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し；及び／又は、所望であれば、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換し；及び／又は、所望であれば、前記化合物の塩を対応する遊離化合物に変換し；及び／又は、所望であれば、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単−異性体に分離する操作を含む前記方法。
５．適当な担体及び／又は希釈剤と、有効成分としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩とを含む医薬組成物。
６．アロマターゼ阻害剤として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。
７．アロマターゼ阻害剤として使用するための医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。