JP2677626B2 - １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体 - Google Patents
１７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な17−置換アンドロスタ−1,4−ジエン
−３−オン誘導体、その製造方法、それらを含有する医
薬組成物、並びに治療におけるその使用に関するもので
ある。
−３−オン誘導体、その製造方法、それらを含有する医
薬組成物、並びに治療におけるその使用に関するもので
ある。
基礎的データおよび臨床データが示すところでは、ア
ンドロゲンの芳香族化代謝物（すなわちエストロゲン）
は、たとえば乳癌、子宮内膜癌および卵巣癌のような或
る種のホルモン依存性癌の成長に関連する病理学的細胞
変化に関与するホルモンである。さらに、エストロゲン
は良性前立腺炎性過形成の病理学にも関与する。
ンドロゲンの芳香族化代謝物（すなわちエストロゲン）
は、たとえば乳癌、子宮内膜癌および卵巣癌のような或
る種のホルモン依存性癌の成長に関連する病理学的細胞
変化に関与するホルモンである。さらに、エストロゲン
は良性前立腺炎性過形成の病理学にも関与する。
内因性エストロゲンは、中間先駆体としてのアンドロ
ステンジオンまたはテストステロンのいずれかから最終
的に生成される。特に重要な反応は、アロマターゼ酵素
により行なわれるステロイド環Ａの芳香族化である。芳
香族化はエストロゲンの生合成における一連の工程にお
ける独特な反応でありかつ最終的反応であるため、芳香
族化工程により相互反応しうる化合物から生ずるアロマ
ターゼの有効な抑制は循環エストロゲンの量、再生産に
おけるエストロゲン依存性工程およびエストロゲン依存
性腫瘍を管理するための有用な用途を有し得ることが考
察されている。
ステンジオンまたはテストステロンのいずれかから最終
的に生成される。特に重要な反応は、アロマターゼ酵素
により行なわれるステロイド環Ａの芳香族化である。芳
香族化はエストロゲンの生合成における一連の工程にお
ける独特な反応でありかつ最終的反応であるため、芳香
族化工程により相互反応しうる化合物から生ずるアロマ
ターゼの有効な抑制は循環エストロゲンの量、再生産に
おけるエストロゲン依存性工程およびエストロゲン依存
性腫瘍を管理するための有用な用途を有し得ることが考
察されている。
アロマターゼ−抑制作用を有すると報告されている公
知のステロイド系物質はたとえば△１−テストロラクト
ン［米国特許第2,744,120号］、４−ヒドロキシ−アン
ドロスト−４−エン−3,17−ジオンおよびそのエステル
［たとえば米国特許第4,235,893号］、10−（1,2−プロ
パジエニル）−エストル−４−エン−3,17−ジオン［米
国特許第4,289,762号］、10−（２−プロピニル）−エ
ストル−４−エン−3,17−ジオン［J.Am.Chem.Soc.,10
3,3221（1981）および米国特許第4,322,416号］、19−
チオアンドロステン誘導体［ヨーロッパ特許出願第1005
66号］、アンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−ジオン，
アンドロスタ−1,4,6−トリエン−3,17−ジオン［英国
特許出願第2,100,601A号］、並びにアンドロスタ−1,4
−ジエン−3,17−ジオン［Cancer Res.（補遺），42,33
27（1982）］である。
知のステロイド系物質はたとえば△１−テストロラクト
ン［米国特許第2,744,120号］、４−ヒドロキシ−アン
ドロスト−４−エン−3,17−ジオンおよびそのエステル
［たとえば米国特許第4,235,893号］、10−（1,2−プロ
パジエニル）−エストル−４−エン−3,17−ジオン［米
国特許第4,289,762号］、10−（２−プロピニル）−エ
ストル−４−エン−3,17−ジオン［J.Am.Chem.Soc.,10
3,3221（1981）および米国特許第4,322,416号］、19−
チオアンドロステン誘導体［ヨーロッパ特許出願第1005
66号］、アンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−ジオン，
アンドロスタ−1,4,6−トリエン−3,17−ジオン［英国
特許出願第2,100,601A号］、並びにアンドロスタ−1,4
−ジエン−3,17−ジオン［Cancer Res.（補遺），42,33
27（1982）］である。
本発明の新規な化合物は、アンドロゲンからエストロ
ゲンへの芳香族化を抑制する能力によりエストロゲン生
合成の有力な阻害剤である。
ゲンへの芳香族化を抑制する能力によりエストロゲン生
合成の有力な阻害剤である。
さらに、この新規な化合物は、ゴナドトロピン分泌を
減少することによりエストロゲン合成に対するその抑制
作用に貢献しうるアンドロゲン活性を有する。事実、た
とえば閉経期前の状態においてアロマターゼ合成はゴナ
ドトロピンにより調整され、新規な化合物はアロマター
ゼ活性の抑制（アロマターゼ抑制作用）およびアロマタ
ーゼ合成の抑制（抗ゴナドトロピン作用）により２つの
レベルでエストロゲンを減少させる効果を有する。
減少することによりエストロゲン合成に対するその抑制
作用に貢献しうるアンドロゲン活性を有する。事実、た
とえば閉経期前の状態においてアロマターゼ合成はゴナ
ドトロピンにより調整され、新規な化合物はアロマター
ゼ活性の抑制（アロマターゼ抑制作用）およびアロマタ
ーゼ合成の抑制（抗ゴナドトロピン作用）により２つの
レベルでエストロゲンを減少させる効果を有する。
本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、ＲおよびR3のそれぞれは独立して水素またはC1
〜C6アルキルであり、 R1は水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、 R2は水素またはC1〜C6アルキルであり； R4は水素またはフッ素であり； R5は（ａ）水素もしくはC1〜C6アルキル； （ｂ）未置換または独立してC1〜C6アルキル、ハロゲン
およびアミノから選択される１個もしくは２個の置換基
により置換されたフェニル； （ｃ）アシル基；または（ｄ）ヒドロキシ保護基であ
る］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
〜C6アルキルであり、 R1は水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、 R2は水素またはC1〜C6アルキルであり； R4は水素またはフッ素であり； R5は（ａ）水素もしくはC1〜C6アルキル； （ｂ）未置換または独立してC1〜C6アルキル、ハロゲン
およびアミノから選択される１個もしくは２個の置換基
により置換されたフェニル； （ｃ）アシル基；または（ｄ）ヒドロキシ保護基であ
る］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供する。
C1〜C6アルキル基は好ましくはC1〜C4アルキル基、特
にメチル、エチル、プロピルもしくはｔ−ブチル、より
好ましくはメチルもしくはエチルである。これらの例か
ら判るように、アルキル基は分枝鎖の基であっても直鎖
基であってもよい。ハロゲン原子はたとえば塩素、フッ
素もしくは臭素、特に塩素もしくはフッ素、より好まし
くはフッ素である。R5がアシル基である場合、酸残基は
生理学上許容しうる酸の残基とすることができる。生理
学上許容しうる好適例は15個までの炭素原子を有するカ
ルボン酸である。さらにカルボン酸は不飽和、分枝鎖、
多塩基性とすることができ、或いは一般的にたとえばオ
キソ、ヒドロキシルもしくはアミノ基により或いはハロ
ゲン原子により置換することもできる。
にメチル、エチル、プロピルもしくはｔ−ブチル、より
好ましくはメチルもしくはエチルである。これらの例か
ら判るように、アルキル基は分枝鎖の基であっても直鎖
基であってもよい。ハロゲン原子はたとえば塩素、フッ
素もしくは臭素、特に塩素もしくはフッ素、より好まし
くはフッ素である。R5がアシル基である場合、酸残基は
生理学上許容しうる酸の残基とすることができる。生理
学上許容しうる好適例は15個までの炭素原子を有するカ
ルボン酸である。さらにカルボン酸は不飽和、分枝鎖、
多塩基性とすることができ、或いは一般的にたとえばオ
キソ、ヒドロキシルもしくはアミノ基により或いはハロ
ゲン原子により置換することもできる。
さらに、適するものは脂環式、芳香族、混合芳香族−
脂肪族もしくは複素環式酸であって、これらも適当に置
換することができる。この種の酸の例は酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、ウンデ
シル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢
酸、フェニル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、オレ
イン酸、乳酸、モノクロル酢酸、ジクロル酢酸、トリク
ロル酢酸、アミノ酢酸、コハク酸、アジピン酸、安息香
酸およびニコチン酸である。さらに、適するものは一般
的な無機酸、たとえば硫酸、硝酸およびリン酸である。
脂肪族もしくは複素環式酸であって、これらも適当に置
換することができる。この種の酸の例は酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、ウンデ
シル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢
酸、フェニル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、オレ
イン酸、乳酸、モノクロル酢酸、ジクロル酢酸、トリク
ロル酢酸、アミノ酢酸、コハク酸、アジピン酸、安息香
酸およびニコチン酸である。さらに、適するものは一般
的な無機酸、たとえば硫酸、硝酸およびリン酸である。
より好ましくはR5がアシル基である場合、酸残基は特
に酢酸、プロピオン酸、吉草酸、ウンデシル酸、トリメ
チル酢酸、フェニル酢酸、シクロペンチルプロピオン
酸、オレイン酸、モノクロル酢酸、アミノ酢酸、コハク
酸、安息香酸、硫酸およびリン酸を包含する群から選択
される酸の残基である。
に酢酸、プロピオン酸、吉草酸、ウンデシル酸、トリメ
チル酢酸、フェニル酢酸、シクロペンチルプロピオン
酸、オレイン酸、モノクロル酢酸、アミノ酢酸、コハク
酸、安息香酸、硫酸およびリン酸を包含する群から選択
される酸の残基である。
−OR5ヒドロキシ保護基は、緩和な反応条件下（たと
えば酸加水分解）の下でヒドロキシ基まで変換しうる
基、特にエーテル基である。その例はアセタール性エー
テル、エノールエーテルおよびシリルエーテルである。
特に好適なヒドロキシ保護基は次のものである： ［式中、Ｗは−Ｏ−もしくは−CH2−であり、Alkは低級
アルキル基であり；より好ましくはこれらは２′−テト
ラヒドロピラニルもしくはトリメチルシリルである］。
えば酸加水分解）の下でヒドロキシ基まで変換しうる
基、特にエーテル基である。その例はアセタール性エー
テル、エノールエーテルおよびシリルエーテルである。
特に好適なヒドロキシ保護基は次のものである： ［式中、Ｗは−Ｏ−もしくは−CH2−であり、Alkは低級
アルキル基であり；より好ましくはこれらは２′−テト
ラヒドロピラニルもしくはトリメチルシリルである］。
低級アルキルは典型的にはC1〜C6アルキル、好ましくは
C1〜C4アルキルである。
C1〜C4アルキルである。
上記したように、本発明はさらに式（Ｉ）の化合物の
医薬上許容しうる塩類をも包含する。本発明による好適
塩類は、R5が多塩基酸、好ましくは二塩基酸のアシル残
基である式（Ｉ）の化合物と医薬上許容しうる塩基との
塩類である。
医薬上許容しうる塩類をも包含する。本発明による好適
塩類は、R5が多塩基酸、好ましくは二塩基酸のアシル残
基である式（Ｉ）の化合物と医薬上許容しうる塩基との
塩類である。
これら塩基は、たとえばアルカリ金属（たとえばナト
リウムもしくはカリウム）またはアルカリ土類金属（た
とえばカルシウムもしくはマグネシウム）の水酸化物な
どの無機塩基、およびたとえばアルキルアミン（たとえ
ばメチルアミンもしくはトリエチルアミン）、アラルキ
ルアミン（たとえばベンジルアミン、ジベンジルアミ
ン、α−もしくはβ−フェニル−エチルアミン）または
複素環式アミン（たとえばピペリジン、１−メチル−ピ
ペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン）のような有
機塩基の両者とすることができる。
リウムもしくはカリウム）またはアルカリ土類金属（た
とえばカルシウムもしくはマグネシウム）の水酸化物な
どの無機塩基、およびたとえばアルキルアミン（たとえ
ばメチルアミンもしくはトリエチルアミン）、アラルキ
ルアミン（たとえばベンジルアミン、ジベンジルアミ
ン、α−もしくはβ−フェニル−エチルアミン）または
複素環式アミン（たとえばピペリジン、１−メチル−ピ
ペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン）のような有
機塩基の両者とすることができる。
本発明による化合物につき上記した式は、全ての可能
な異性体、特にR2がC1〜C6アルキルである式（Ｉ）の化
合物のＺおよびＥ異性体（個々別々の異性体およびその
混合物の両者）を包含する。
な異性体、特にR2がC1〜C6アルキルである式（Ｉ）の化
合物のＺおよびＥ異性体（個々別々の異性体およびその
混合物の両者）を包含する。
本明細書の式において破線 は置換基がα−配置にあること、すなわち環の平面より
下側にあることを意味し、また実線 は置換基がβ−配置にあること、すなわち環の平面より
上側にあることを意味する。波線 は、これらの基がα−配置もしくはβ−配置のいずれか
で存在することを示す。
下側にあることを意味し、また実線 は置換基がβ−配置にあること、すなわち環の平面より
上側にあることを意味する。波線 は、これらの基がα−配置もしくはβ−配置のいずれか
で存在することを示す。
本発明の好適化合物は、 ＲおよびR3が独立して水素またはC1〜C4アルキルであ
り、 R1が水素、フッ素、塩素またはC1〜C4アルキルであり、 R2が水素またはC1〜C4アルキルであり、 R4が水素またはフッ素であり、 R5が水素、C1〜C4アルキルまたは酢酸、プロピオン酸、
吉草酸、ウンデシル酸、フェニル酢酸、シクロペンチル
プロピオン酸、オレイン酸、アミノ酢酸、コハク酸、硫
酸およびリン酸よりなる群から選択された酸から誘導さ
れるアシル基を示すような式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容しうる塩である。
り、 R1が水素、フッ素、塩素またはC1〜C4アルキルであり、 R2が水素またはC1〜C4アルキルであり、 R4が水素またはフッ素であり、 R5が水素、C1〜C4アルキルまたは酢酸、プロピオン酸、
吉草酸、ウンデシル酸、フェニル酢酸、シクロペンチル
プロピオン酸、オレイン酸、アミノ酢酸、コハク酸、硫
酸およびリン酸よりなる群から選択された酸から誘導さ
れるアシル基を示すような式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容しうる塩である。
本発明の特定化合物の例は次の通りである： ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−クロル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−プロピオネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート； ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−サルフェート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート；および ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート、並びに その医薬上許容しうる塩。
ル−３−オン； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−クロル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−プロピオネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート； ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−サルフェート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート；および ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート、並びに その医薬上許容しうる塩。
本発明の化合物およびその塩は、 （ａ）式（II）： ［式中、R,R1,R2,R3,R4およびR5は上記の意味を有す
る］ の化合物を脱水素化するか、または （ｂ）式（III）： ［式中、R,R2,R3,R4およびR5は上記の意味を有する］ の化合物をヒドロハロゲン化剤と反応させてR1がハロゲ
ンでありR,R1,R2,R3,R4およびR5が上記の意味を有する
式（Ｉ）の化合物を得るか、または （ｃ）式（IV）： ［式中、R,R1,R3,R4およびR5は上記の意味を有する］ の化合物をホルムアルデヒド源（好ましくはパラホルム
アルデヒド）または式（Ｖ）： Ｒ′2CHO （ここでＲ′２はC1〜C6アルキルである）のアルデヒド
および式（VI）のアミンもしくはその塩 ［ここで各Raの基は同一でも異なってもよく低級アルキ
ルである］ と反応させ、所望に応じ式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の
他の化合物に変換しおよび／または式（Ｉ）の化合物を
塩生成させ、または式（Ｉ）の遊離化合物をその塩から
得、および／または式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を
単一異性体に分離することからなる方法によって得るこ
とができる。式（II）の化合物の脱水素化は、適当な脱
水素化剤、たとえばジクロルジシアノベンゾキノン（DD
Q）、二酸化セレンまたはクロラニルで処理して行なう
ことができる。好ましくは、この種の反応はたとえばジ
オキサン、ベンゼン、トルエンもしくはジクロルメタン
のような不活性溶剤中において約40〜約120℃の範囲の
温度、約12〜約72時間の範囲の反応時間にてDDQでの処
理により行なわれる。
る］ の化合物を脱水素化するか、または （ｂ）式（III）： ［式中、R,R2,R3,R4およびR5は上記の意味を有する］ の化合物をヒドロハロゲン化剤と反応させてR1がハロゲ
ンでありR,R1,R2,R3,R4およびR5が上記の意味を有する
式（Ｉ）の化合物を得るか、または （ｃ）式（IV）： ［式中、R,R1,R3,R4およびR5は上記の意味を有する］ の化合物をホルムアルデヒド源（好ましくはパラホルム
アルデヒド）または式（Ｖ）： Ｒ′2CHO （ここでＲ′２はC1〜C6アルキルである）のアルデヒド
および式（VI）のアミンもしくはその塩 ［ここで各Raの基は同一でも異なってもよく低級アルキ
ルである］ と反応させ、所望に応じ式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の
他の化合物に変換しおよび／または式（Ｉ）の化合物を
塩生成させ、または式（Ｉ）の遊離化合物をその塩から
得、および／または式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を
単一異性体に分離することからなる方法によって得るこ
とができる。式（II）の化合物の脱水素化は、適当な脱
水素化剤、たとえばジクロルジシアノベンゾキノン（DD
Q）、二酸化セレンまたはクロラニルで処理して行なう
ことができる。好ましくは、この種の反応はたとえばジ
オキサン、ベンゼン、トルエンもしくはジクロルメタン
のような不活性溶剤中において約40〜約120℃の範囲の
温度、約12〜約72時間の範囲の反応時間にてDDQでの処
理により行なわれる。
式（III）の化合物と反応するヒドロハロゲン化剤
は、たとえばハロゲン化水素酸またはトリハロボランで
ある。式（III）の化合物とハロゲン化水素酸もしくは
トリハロボランとの反応は公知方法［たとえばCamerino
et al.,1956,Il Farmaco11,586およびA.Bowers et a
l.,1958,Tetrahedron３,14］にしたがってそれぞれ行な
うことができる。ハロゲン化水素酸が塩化水素酸もしく
は臭化水素酸である場合、この種の反応は好ましくは酢
酸もしくはエタノール中において約０〜約100℃の範囲
の温度で行なわれる。
は、たとえばハロゲン化水素酸またはトリハロボランで
ある。式（III）の化合物とハロゲン化水素酸もしくは
トリハロボランとの反応は公知方法［たとえばCamerino
et al.,1956,Il Farmaco11,586およびA.Bowers et a
l.,1958,Tetrahedron３,14］にしたがってそれぞれ行な
うことができる。ハロゲン化水素酸が塩化水素酸もしく
は臭化水素酸である場合、この種の反応は好ましくは酢
酸もしくはエタノール中において約０〜約100℃の範囲
の温度で行なわれる。
トリハロボラン（たとえば三フッ化ホウ素）を使用す
る場合は、反応を好ましくはたとえばジエチルエーテ
ル、ベンゼンもしくはジクロルメタンのような不活性溶
剤中にて約−30〜約50℃の範囲の温度で行なう。
る場合は、反応を好ましくはたとえばジエチルエーテ
ル、ベンゼンもしくはジクロルメタンのような不活性溶
剤中にて約−30〜約50℃の範囲の温度で行なう。
式（VI）の化合物において、Ra低級アルキルはたとえ
ばC1〜C4アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、
特にメチルである。式（VI）化合物の塩はたとえば無機
酸、好ましくはハロゲン化水素酸、特に塩酸との塩であ
る。
ばC1〜C4アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、
特にメチルである。式（VI）化合物の塩はたとえば無機
酸、好ましくはハロゲン化水素酸、特に塩酸との塩であ
る。
式（IV）の化合物とホルムアルデヒド源または式
（Ｖ）のアルデヒドおよび式（VI）の化合物の塩との反
応は、好ましくは高沸点のアルコール（特にイソペンタ
ノール）中において約130℃または130℃より高い温度で
約３時間〜約１日の範囲の反応時間にわたり行なわれ
る。好適具体例においては、ホルムアルデヒド源または
式（Ｖ）のアルデヒドを先ず最初に式（VI）化合物の塩
と反応させ、次いでこのように得られたマンニッヒ塩に
対し式（IV）の化合物を添加する。
（Ｖ）のアルデヒドおよび式（VI）の化合物の塩との反
応は、好ましくは高沸点のアルコール（特にイソペンタ
ノール）中において約130℃または130℃より高い温度で
約３時間〜約１日の範囲の反応時間にわたり行なわれ
る。好適具体例においては、ホルムアルデヒド源または
式（Ｖ）のアルデヒドを先ず最初に式（VI）化合物の塩
と反応させ、次いでこのように得られたマンニッヒ塩に
対し式（IV）の化合物を添加する。
上記したように、式（Ｉ）の化合物は公知方法により
式（Ｉ）の他の化合物に変換することもできる。たとえ
ば、遊離ヒドロキシ基をたとえばNaOH、KOH、Na2CO3、K
2CO3、NaH、NaNH2、ナトリウムメトキシドもしくはナト
リウムエトキシドのような塩基の存在下にたとえばメタ
ノール、エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、テト
ラヒドロフラン、水およびその混合物よりなる群から選
択される溶剤中で好ましくは約０〜約150℃の範囲の温
度にて適当なアルキルもしくはフェニルハロゲン化物と
反応させてエーテル化することができる。
式（Ｉ）の他の化合物に変換することもできる。たとえ
ば、遊離ヒドロキシ基をたとえばNaOH、KOH、Na2CO3、K
2CO3、NaH、NaNH2、ナトリウムメトキシドもしくはナト
リウムエトキシドのような塩基の存在下にたとえばメタ
ノール、エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、テト
ラヒドロフラン、水およびその混合物よりなる群から選
択される溶剤中で好ましくは約０〜約150℃の範囲の温
度にて適当なアルキルもしくはフェニルハロゲン化物と
反応させてエーテル化することができる。
同様に、遊離ヒドロキシ基は当業界で知られた常法に
より保護ヒドロキシ基まで変換することができ、たとえ
ばシリルエーテルは塩基の存在下に常法を用いて適当な
ハロゲン化シリルと反応させて得ることができる。さら
に、エーテル化されたヒドロキシ基は、たとえばピリジ
ン塩酸塩またはたとえばHBrもしくはHIのような強酸或
いはたとえばBF3もしくはAlCl3のようなルイス酸或いは
チオールの存在下におけるAlBr3またはトリメチルヨー
ドシランでの処理により、公知方法で遊離ヒドロキシ基
まで変換することもできる。遊離ヒドロキシ基をエステ
ル化して、R5が、たとえば上記したようなアシル基であ
る式（Ｉ）の化合物を公知方法にしたがい得ることもで
きる。たとえば遊離ヒドロキシ基は適当なアシル化剤、
たとえば適当な酸の反応性誘導体（たとえば無水物もし
くはハロゲン化物、好ましくはその塩化物）により塩基
性剤、好ましくはたとえばピリジンのような有機塩基の
存在下で処理してエステル化ヒドロキシ基まで変換する
ことができる。この反応は、ほぼ室温乃至約100℃の範
囲の温度で行なうことができる。
より保護ヒドロキシ基まで変換することができ、たとえ
ばシリルエーテルは塩基の存在下に常法を用いて適当な
ハロゲン化シリルと反応させて得ることができる。さら
に、エーテル化されたヒドロキシ基は、たとえばピリジ
ン塩酸塩またはたとえばHBrもしくはHIのような強酸或
いはたとえばBF3もしくはAlCl3のようなルイス酸或いは
チオールの存在下におけるAlBr3またはトリメチルヨー
ドシランでの処理により、公知方法で遊離ヒドロキシ基
まで変換することもできる。遊離ヒドロキシ基をエステ
ル化して、R5が、たとえば上記したようなアシル基であ
る式（Ｉ）の化合物を公知方法にしたがい得ることもで
きる。たとえば遊離ヒドロキシ基は適当なアシル化剤、
たとえば適当な酸の反応性誘導体（たとえば無水物もし
くはハロゲン化物、好ましくはその塩化物）により塩基
性剤、好ましくはたとえばピリジンのような有機塩基の
存在下で処理してエステル化ヒドロキシ基まで変換する
ことができる。この反応は、ほぼ室温乃至約100℃の範
囲の温度で行なうことができる。
必要に応じ、反応性官能基は適当な保護剤で保護する
ことができ、この保護剤は化学文献から利用しうる公知
方法により反応後に除去することができる。
ことができ、この保護剤は化学文献から利用しうる公知
方法により反応後に除去することができる。
さらに、式（Ｉ）の化合物の適宜な塩生成、並びに塩
から遊離化合物への変換、および式（Ｉ）の化合物の異
性体混合物から単一異性体への分離は、それ自体公知の
常法にしたがって行なうことができる。たとえば幾何異
性体の混合物の分離は、分別結晶化により或いはカラム
クロマトグラフィーを介する分離により行なうことがで
きる。
から遊離化合物への変換、および式（Ｉ）の化合物の異
性体混合物から単一異性体への分離は、それ自体公知の
常法にしたがって行なうことができる。たとえば幾何異
性体の混合物の分離は、分別結晶化により或いはカラム
クロマトグラフィーを介する分離により行なうことがで
きる。
式（II）の化合物はそれ自体公知の式（VII）の化合
物から出発し、たとえばK.Annen,1982,Synthesis,34の
方法のような公知方法で得ることができる。好ましく
は、式（VII）の化合物を未置換または適宜C1〜C6アル
キル置換されたホルムアルデヒド−ジエチルアセタール
と、還流クロロホルム中にて塩化ホスホリルおよび酢酸
ナトリウムの存在下に反応させる。或いは、この反応は
たとえば1,2−ジクロルエタン、ジエチルエーテルもし
くはジオキサンのような他の不活性溶剤中にて、他の適
するたとえば五酸化リンもしくはｐ−トルエンスルホン
酸のような他の適当な縮合剤の存在下で行なうこともで
きる。
物から出発し、たとえばK.Annen,1982,Synthesis,34の
方法のような公知方法で得ることができる。好ましく
は、式（VII）の化合物を未置換または適宜C1〜C6アル
キル置換されたホルムアルデヒド−ジエチルアセタール
と、還流クロロホルム中にて塩化ホスホリルおよび酢酸
ナトリウムの存在下に反応させる。或いは、この反応は
たとえば1,2−ジクロルエタン、ジエチルエーテルもし
くはジオキサンのような他の不活性溶剤中にて、他の適
するたとえば五酸化リンもしくはｐ−トルエンスルホン
酸のような他の適当な縮合剤の存在下で行なうこともで
きる。
式（III）の化合物は、たとえば次の反応式に示した
ように公知方法で得ることができる。
ように公知方法で得ることができる。
式（VIII）の化合物を得るための式（II）の化合物の
エポキシ化は、適当な酸化剤（好ましくは濃厚過酸化水
素（たとえば36％H2O2））での処理によりアルコール性
水酸化アルカリ溶液（好ましくはメタノール中のKOHも
しくはNaOH）中でたとえば０〜25℃の範囲の温度にて約
２時間〜数日間にわたり行なうことができる。式（II
I）の化合物を得るための式（VIII）の化合物の脱水素
化はH.J.Ringold et al.1962,Chemistry and Industry
211にしたがい還流溶剤中にて、たとえばジクロルジシ
アノベンゾキノンのような適当な脱水素化剤で処理して
行なうことができる。式（IV）の化合物は、式（VII）
の化合物から出発して得ることができる。１位における
二重結合の導入は、前記方法［H.J.Ringold et al.196
2,Chem.and Ind.211頁］にしたがって行なうことができ
る。
エポキシ化は、適当な酸化剤（好ましくは濃厚過酸化水
素（たとえば36％H2O2））での処理によりアルコール性
水酸化アルカリ溶液（好ましくはメタノール中のKOHも
しくはNaOH）中でたとえば０〜25℃の範囲の温度にて約
２時間〜数日間にわたり行なうことができる。式（II
I）の化合物を得るための式（VIII）の化合物の脱水素
化はH.J.Ringold et al.1962,Chemistry and Industry
211にしたがい還流溶剤中にて、たとえばジクロルジシ
アノベンゾキノンのような適当な脱水素化剤で処理して
行なうことができる。式（IV）の化合物は、式（VII）
の化合物から出発して得ることができる。１位における
二重結合の導入は、前記方法［H.J.Ringold et al.196
2,Chem.and Ind.211頁］にしたがって行なうことができ
る。
本発明の化合物は、アンドロゲンからエストロゲンへ
の生物変換の阻害剤であり、すなわちこれらはステロイ
ド系アロマターゼ阻害剤である。
の生物変換の阻害剤であり、すなわちこれらはステロイ
ド系アロマターゼ阻害剤である。
これら化合物によるアロマターゼ活性の抑制は、たと
えばBrodieにより記載された方法［A.M.H.Brodie et a
l.Steroids,38,693,1981］を僅かに改変して、ラットに
おけるin vivo試験を行なうことにより示された。
えばBrodieにより記載された方法［A.M.H.Brodie et a
l.Steroids,38,693,1981］を僅かに改変して、ラットに
おけるin vivo試験を行なうことにより示された。
成長した雌ラットを100国際単位の妊娠雌血清ゴナド
トロピン（PMSG）にて４日間隔で２回皮下処理すること
により、卵巣アロマターゼ活性を増大させた。第２回目
のPMSG処理の３日後に６匹の動物よりなる群のそれぞれ
に経口的および／または皮下的に新規なアロマターゼ阻
害剤を投与した。これらの動物を24時間後に殺し、ミク
ロソームを卵巣から分離し、そのアロマターゼ活性をTh
ompsonおよびSiiteriの分析法［J.Biol.Chem.249,5364,
1974］で測定した。この方法は、［１β,2β−3H］−ア
ンドロステンジオンからの3H2Oの放出を測定することに
より芳香族化の速度を決定する。培養を、0.1mgのミク
ロソーム蛋白と100nMの［3H］−アンドロステンジオン
と100μＭのNADPHとを含有する1mlの培養容量にて30分
行なった。
トロピン（PMSG）にて４日間隔で２回皮下処理すること
により、卵巣アロマターゼ活性を増大させた。第２回目
のPMSG処理の３日後に６匹の動物よりなる群のそれぞれ
に経口的および／または皮下的に新規なアロマターゼ阻
害剤を投与した。これらの動物を24時間後に殺し、ミク
ロソームを卵巣から分離し、そのアロマターゼ活性をTh
ompsonおよびSiiteriの分析法［J.Biol.Chem.249,5364,
1974］で測定した。この方法は、［１β,2β−3H］−ア
ンドロステンジオンからの3H2Oの放出を測定することに
より芳香族化の速度を決定する。培養を、0.1mgのミク
ロソーム蛋白と100nMの［3H］−アンドロステンジオン
と100μＭのNADPHとを含有する1mlの培養容量にて30分
行なった。
新規な化合物は、適切なアロマターゼ活性の阻害を示
した。
した。
本発明による化合物のアンドロゲン特性は、たとえば
アンドロゲンリセプターに対するその結合親和性により
示した。
アンドロゲンリセプターに対するその結合親和性により
示した。
細胞質アンドロゲン（ラット前立腺）リセプターに対
する結合親和性は、標準的なデキストラン被覆された木
炭吸着技術［Raynaud J.P.et al.J.Steroid.Biochem.
６,615〜622,1975］により測定した。
する結合親和性は、標準的なデキストラン被覆された木
炭吸着技術［Raynaud J.P.et al.J.Steroid.Biochem.
６,615〜622,1975］により測定した。
副腎切除したSprague Dawley種ラットおよび睾丸切除
したSprague Dawley種ラットの両者から得られた前立腺
組織を、1.5nMのEDTAと1mMのジチオスレイトールとを含
有する10mMのトリス−HCl（pH7.4）にてモーター駆動式
の組織磨砕器でホモジナイズした（1:10の重量：容量
比）。このホモジネートを105,000×ｇにて２℃で１時
間遠心分離した。シトソール（cytosol）の１部（0.2m
l）を０℃にて２時間にわたり各種の濃度の試験化合物
（２反復）および一定量の［3H］−５α−ジヒドロテス
トステロン（0.4mlの培養容積においてDHTの最終濃度1n
M）と共に培養した。次いで、遊離放射能を0.2mlのデキ
ストラン被覆された木炭懸濁物に吸着させ、1,500×ｇ
にて10分間遠心分離した後、浮遊物における結合放射能
をRialumaにおける液体シンチレーションにより決定し
た。
したSprague Dawley種ラットの両者から得られた前立腺
組織を、1.5nMのEDTAと1mMのジチオスレイトールとを含
有する10mMのトリス−HCl（pH7.4）にてモーター駆動式
の組織磨砕器でホモジナイズした（1:10の重量：容量
比）。このホモジネートを105,000×ｇにて２℃で１時
間遠心分離した。シトソール（cytosol）の１部（0.2m
l）を０℃にて２時間にわたり各種の濃度の試験化合物
（２反復）および一定量の［3H］−５α−ジヒドロテス
トステロン（0.4mlの培養容積においてDHTの最終濃度1n
M）と共に培養した。次いで、遊離放射能を0.2mlのデキ
ストラン被覆された木炭懸濁物に吸着させ、1,500×ｇ
にて10分間遠心分離した後、浮遊物における結合放射能
をRialumaにおける液体シンチレーションにより決定し
た。
特定3H-DHT結合を50％だけ低下させるのに要する各化
合物の濃度（IC50）を、結合放射能対競合物濃度の対数
のプロットから決定した。
合物の濃度（IC50）を、結合放射能対競合物濃度の対数
のプロットから決定した。
６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オ
ール−３−オン（すなわち本発明による代表的化合物）
で得られた結果および構造的に関連する従来技術の化合
物（すなわち公開英国特許出願第2177700号公報に記載
された６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン）で得られた結果を下表に示す： 上記表から判るように、本発明による化合物６−メチ
レンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オール−３−
オンはアンドロゲンリセプターに対し極めて高い親和性
を示し、これは従来の対応する17−ケト（cheto）−誘
導体より76倍強力である。
ール−３−オン（すなわち本発明による代表的化合物）
で得られた結果および構造的に関連する従来技術の化合
物（すなわち公開英国特許出願第2177700号公報に記載
された６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン）で得られた結果を下表に示す： 上記表から判るように、本発明による化合物６−メチ
レンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オール−３−
オンはアンドロゲンリセプターに対し極めて高い親和性
を示し、これは従来の対応する17−ケト（cheto）−誘
導体より76倍強力である。
アロマターゼを阻害し、したがってエストロゲンレベ
ルを低下させる能力により、これら新規な化合物は各種
のホルモン依存性病、すなわち乳癌、子宮内膜癌、卵巣
癌および膵臓癌、女性化乳房、良性の胸部疾患、子宮内
膜炎、多嚢胞性卵巣病および思春期早発の治療および予
防に有用である。
ルを低下させる能力により、これら新規な化合物は各種
のホルモン依存性病、すなわち乳癌、子宮内膜癌、卵巣
癌および膵臓癌、女性化乳房、良性の胸部疾患、子宮内
膜炎、多嚢胞性卵巣病および思春期早発の治療および予
防に有用である。
精液過少症を伴う男性不妊症の治療および女性妊娠調
節についても、排卵および卵着床を阻害する能力によ
り、これら新規な化合物を使用することができる。
節についても、排卵および卵着床を阻害する能力によ
り、これら新規な化合物を使用することができる。
本発明の化合物は、その高い治療指数により、医薬中
に安全に使用することができる。たとえば、投与量を増
加させて１回投与しかつ処置してから７日後に測定した
マウスにおける本発明による化合物の大凡の急性毒性
（LD50）に無視しうることが判明した。本発明の化合物
は各種の投与形態、たとえば経口的に錠剤、カプセル、
糖衣錠、薄膜被覆錠、溶液もしくは懸濁液として；直腸
的に坐薬として；非経口的に、たとえば筋肉内で或いは
静脈注射もしくは潅流により投与することができる。
に安全に使用することができる。たとえば、投与量を増
加させて１回投与しかつ処置してから７日後に測定した
マウスにおける本発明による化合物の大凡の急性毒性
（LD50）に無視しうることが判明した。本発明の化合物
は各種の投与形態、たとえば経口的に錠剤、カプセル、
糖衣錠、薄膜被覆錠、溶液もしくは懸濁液として；直腸
的に坐薬として；非経口的に、たとえば筋肉内で或いは
静脈注射もしくは潅流により投与することができる。
投与量は患者の年齢、体重、症状および投与ルートの
依存し、たとえば成人に対する経口投与に採用される投
与量は毎日１〜５回として１回の投与当り約10〜約200
〜400mgの範囲とすることができる。
依存し、たとえば成人に対する経口投与に採用される投
与量は毎日１〜５回として１回の投与当り約10〜約200
〜400mgの範囲とすることができる。
本発明は、本発明による化合物を医薬上許容しうる賦
形剤（キャリヤもしくは希釈剤とすることができる）と
組合せて含む医薬組成物を包含する。
形剤（キャリヤもしくは希釈剤とすることができる）と
組合せて含む医薬組成物を包含する。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、一般に常法
にしたがって製造され医薬上適する形態で投与される。
にしたがって製造され医薬上適する形態で投与される。
たとえば、固体の経口投与型は活性化合物と一緒に希
釈剤、たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロー
ス、コーンスターチもしくは馬鈴薯澱粉；滑剤、たとえ
ばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステリアン酸マグネ
シウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレン
グリコール；結合剤、たとえば澱粉、アラビヤゴム、ゼ
ラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スもしくはポリビニルピロリドン；崩壊剤、たとえば澱
粉、アルギン酸、アルギネートもしくはナトリウム澱粉
グリコラート；起泡性混合物；着色料；甘味料；湿潤
剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸
化合物；並びに一般に医薬組成物に使用される無毒性か
つ薬理学上不活性な物質を含有することができる。この
種の医薬製剤は公知方法により、たとえば混合、粒状
化、錠剤化、糖衣もしくは薄膜被覆法によって製造する
ことができる。
釈剤、たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロー
ス、コーンスターチもしくは馬鈴薯澱粉；滑剤、たとえ
ばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステリアン酸マグネ
シウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレン
グリコール；結合剤、たとえば澱粉、アラビヤゴム、ゼ
ラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スもしくはポリビニルピロリドン；崩壊剤、たとえば澱
粉、アルギン酸、アルギネートもしくはナトリウム澱粉
グリコラート；起泡性混合物；着色料；甘味料；湿潤
剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸
化合物；並びに一般に医薬組成物に使用される無毒性か
つ薬理学上不活性な物質を含有することができる。この
種の医薬製剤は公知方法により、たとえば混合、粒状
化、錠剤化、糖衣もしくは薄膜被覆法によって製造する
ことができる。
経口投与のための分散液はたとえばシロップ、乳液お
よび懸濁液とすることができる。
よび懸濁液とすることができる。
シロップはキャリヤとして、たとえば蔗糖または蔗糖
とグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／また
はソルビトールを含有することができる。
とグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／また
はソルビトールを含有することができる。
懸濁液および乳液はキャリヤとしてたとえば天然ゴ
ム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビ
ニルアルコールを含有することができる。
ム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビ
ニルアルコールを含有することができる。
筋肉内注射用の懸濁液もしくは溶液は活性化合物と一
緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば滅菌水、オリ
ーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（たとえばプ
ロピレングリコール）および所望に応じ適当量のリドカ
イン塩酸塩を含有することができる。静脈内注射もしく
は潅流用の溶液はキャリヤとしてたとえば滅菌水を含有
することができ、或いは好ましくは無菌の水性等張塩水
溶液の形態とすることもできる。
緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば滅菌水、オリ
ーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（たとえばプ
ロピレングリコール）および所望に応じ適当量のリドカ
イン塩酸塩を含有することができる。静脈内注射もしく
は潅流用の溶液はキャリヤとしてたとえば滅菌水を含有
することができ、或いは好ましくは無菌の水性等張塩水
溶液の形態とすることもできる。
座薬は活性化合物と一緒に医薬上許容しうるキャリ
ヤ、たとえばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤ま
たはレシチンを含有することができる。
ヤ、たとえばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤ま
たはレシチンを含有することができる。
以下、限定はしないが本発明を実施例により説明す
る。
る。
実施例 １ 0.50gの６−メチレンアンドロスト−４−エン−17β
−オール−３−オンと0.57gのジクロルジシアノベンゾ
キノンとを20mlの無水ジオキサン中にて約15時間還流さ
せた。DDQを除去するため懸濁液をアルミナにより過
した。溶剤を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルに溶解
し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水しかつ溶剤
を減圧除去した。
−オール−３−オンと0.57gのジクロルジシアノベンゾ
キノンとを20mlの無水ジオキサン中にて約15時間還流さ
せた。DDQを除去するため懸濁液をアルミナにより過
した。溶剤を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルに溶解
し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水しかつ溶剤
を減圧除去した。
粗生成物を、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル（20/8
0）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにか
けて、0.25gの純６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン（m.p.135〜136℃）を得
た。λmax247mμ（ε13.750）。
0）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにか
けて、0.25gの純６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン（m.p.135〜136℃）を得
た。λmax247mμ（ε13.750）。
実測値:C 80.01,H 8.95、C20H24O2はC 80.49,H 8.78を
必要とする。
必要とする。
上記手順にしたがい、次の化合物を製造することがで
きた： １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； １−エチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−エチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オ
ール−３−オン； ６−プロピリデンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−
オール−３−オン；および １−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン。
きた： １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； １−エチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−エチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オ
ール−３−オン； ６−プロピリデンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−
オール−３−オン；および １−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン。
実施例 ２ 氷酢酸（10ml）中の4,5−エポキシ−６−メチレンア
ンドロスト−１−エン−17β−オール−３−オン（1.0
g）の溶液を室温にてガス状の塩化水素で30分間処理し
た。
ンドロスト−１−エン−17β−オール−３−オン（1.0
g）の溶液を室温にてガス状の塩化水素で30分間処理し
た。
沈澱物を別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、0.8gの純４−クロル−６−メチレン
アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン
を得た。
し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、0.8gの純４−クロル−６−メチレン
アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン
を得た。
実測値:C 72.35,H 7.35,Cl 10.58、 C20H25ClO2はC 72.18,H7.52,Cl 10.68を必要とする。
MS（m/z）:332。
上記手順にしたがい適当な4,5−エポキシ誘導体から
出発し、さらに適当な気体のハロゲン化水素酸を用いて
次の化合物を製造することができた： ４−ブロモ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ４−ブロモ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ４−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ４−クロル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン； ４−ブロモ−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン； ４−フルオロ−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジ
エン−17β−オール−３−オン；および ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン。
出発し、さらに適当な気体のハロゲン化水素酸を用いて
次の化合物を製造することができた： ４−ブロモ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ４−ブロモ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ４−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ４−クロル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン； ４−ブロモ−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン； ４−フルオロ−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジ
エン−17β−オール−３−オン；および ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン。
実施例 ３ イソペンタノール200mlにおける5.31g（0.177モル）
のパラホルムアルデヒドと17.32g（0.212モル）のジメ
チルアミン塩酸塩との撹拌混合物を、窒素雰囲気下でDe
an-Stark分離器を備えたフラスコ内において還流させた
（約131℃の温度）。約60mlのイソペンタノールと分離
水との混液を集め捨てた。次いで、内部反応温度を10〜
15℃だけ低下させ、4.55g（0.016モル）のボルデノン
（すなわちアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オール
−３−オン）を反応混合物に添加し、これを再び15時間
加熱還流させた。
のパラホルムアルデヒドと17.32g（0.212モル）のジメ
チルアミン塩酸塩との撹拌混合物を、窒素雰囲気下でDe
an-Stark分離器を備えたフラスコ内において還流させた
（約131℃の温度）。約60mlのイソペンタノールと分離
水との混液を集め捨てた。次いで、内部反応温度を10〜
15℃だけ低下させ、4.55g（0.016モル）のボルデノン
（すなわちアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オール
−３−オン）を反応混合物に添加し、これを再び15時間
加熱還流させた。
冷却後、混合物を60mlの0.1N NaOH溶液で処理し30分
間撹拌した。有機相を分離し、水洗し、減圧下（外部温
度80℃）で蒸発させて、約80mlの懸濁液を得た。浮遊液
を分離し、得られた沈澱物を10mlずつのヘキサンで２回
洗浄し、次いで25mlのエタノールと水との混液（70:3
0）から結晶化させた。過した白色沈澱物を40℃にて
減圧乾燥させて、1.55g（0.0052モル）の６−メチレン
アンドロスト−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン
（m.p.135〜137℃）を得た。
間撹拌した。有機相を分離し、水洗し、減圧下（外部温
度80℃）で蒸発させて、約80mlの懸濁液を得た。浮遊液
を分離し、得られた沈澱物を10mlずつのヘキサンで２回
洗浄し、次いで25mlのエタノールと水との混液（70:3
0）から結晶化させた。過した白色沈澱物を40℃にて
減圧乾燥させて、1.55g（0.0052モル）の６−メチレン
アンドロスト−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン
（m.p.135〜137℃）を得た。
上記手順にしたがい適当な式（II）の化合物から出発
して、次の７−および／または16−置換誘導体を単一エ
ピマーとして或いはその混合物として製造することがで
きた： 1,7−ジメチル−16−フルオロ−６−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； 16−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン； 16−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； 1,7−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン； 16−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； 4,16−ジフルオロ−1,7−ジメチル−６−メチレンアン
ドロスタ−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン；お
よび ７−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン。
して、次の７−および／または16−置換誘導体を単一エ
ピマーとして或いはその混合物として製造することがで
きた： 1,7−ジメチル−16−フルオロ−６−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； 16−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン； 16−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； 1,7−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン； 16−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； 4,16−ジフルオロ−1,7−ジメチル−６−メチレンアン
ドロスタ−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン；お
よび ７−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン。
実施例 ４ 酢酸ナトリウム（1g）と純粋クロロホルム（30ml）と
ホルムアルデヒド−ジエチルアセタール（30ml、0.24モ
ル）と塩化ホスホリル（3.8ml、0.04モル）と１β−メ
チル−アンドロスト−４−エン−17β−オール−３−オ
ン−17−アセテート（0.93g、2.7ミリモル）との混合物
を約７時間にわたり、出発物質が消失するため撹拌還流
させた。この懸濁物を冷却し、激しく撹拌しながら飽和
炭酸ナトリウム溶液を水相のpHがアルカリ性となるまで
滴加した（１時間）。有機層を分離し、水で中和し、硫
酸ナトリウムで脱水した。減圧下で濃縮した後、油性残
留物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いるシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。かく
して、純１β−メチル−６−メチレンアンドロスト−４
−エン−17β−オール−３−オン−17−アセテートが得
られた（0.575g）。
ホルムアルデヒド−ジエチルアセタール（30ml、0.24モ
ル）と塩化ホスホリル（3.8ml、0.04モル）と１β−メ
チル−アンドロスト−４−エン−17β−オール−３−オ
ン−17−アセテート（0.93g、2.7ミリモル）との混合物
を約７時間にわたり、出発物質が消失するため撹拌還流
させた。この懸濁物を冷却し、激しく撹拌しながら飽和
炭酸ナトリウム溶液を水相のpHがアルカリ性となるまで
滴加した（１時間）。有機層を分離し、水で中和し、硫
酸ナトリウムで脱水した。減圧下で濃縮した後、油性残
留物をヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いるシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。かく
して、純１β−メチル−６−メチレンアンドロスト−４
−エン−17β−オール−３−オン−17−アセテートが得
られた（0.575g）。
I.R.（KBr）:3100（６＝CH2）,1725（17−アセトキシ）
1680（３−オキソ）,1630,1660cm-1（△４および６＝CH
2）。
1680（３−オキソ）,1630,1660cm-1（△４および６＝CH
2）。
同様な手順により、次の化合物を製造することができ
た： １β−エチル−６−メチレンアンドロスト−４−エン−
17β−オール−３−オン−17−アセテート； １β−メチル−６−エチリデンアンドロスト−４−エン
−17β−オール−３−オン−17−アセテート；および １β−エチル−６−エチリデンアンドロスト−４−エン
−17β−オール−３−オン−17−アセテート。
た： １β−エチル−６−メチレンアンドロスト−４−エン−
17β−オール−３−オン−17−アセテート； １β−メチル−６−エチリデンアンドロスト−４−エン
−17β−オール−３−オン−17−アセテート；および １β−エチル−６−エチリデンアンドロスト−４−エン
−17β−オール−３−オン−17−アセテート。
実施例 ５ ６−メチレンアンドロスト−４−エン−17β−オール
−３−オン（5g）を200mlのメタノールに溶解し０℃ま
で冷却した。次いで、氷冷した36％H2O2（17ml）および
２％ NaOH（9ml）を添加した。
−３−オン（5g）を200mlのメタノールに溶解し０℃ま
で冷却した。次いで、氷冷した36％H2O2（17ml）および
２％ NaOH（9ml）を添加した。
この混合物を１時間撹拌し、５℃にて20時間静置さ
せ、次いで1400mlの氷水中へ激しく撹拌しながら注ぎ込
み、生成物を別し、水洗し乾燥して4.2g（80％）の4,
5−エポキシ−６−メチレンアンドロスタ−17β−オー
ル−３−オン［α／β−エポキシド混合物］を得た。
せ、次いで1400mlの氷水中へ激しく撹拌しながら注ぎ込
み、生成物を別し、水洗し乾燥して4.2g（80％）の4,
5−エポキシ−６−メチレンアンドロスタ−17β−オー
ル−３−オン［α／β−エポキシド混合物］を得た。
4,5−エポキシ−６−メチレンアンドロスタ−17β−
オール−３−オン（3g）と60mlの無水ジオキサンに溶解
したジクロルジシアノベンゾキノン（1.7g）とを約15時
間にわたり加熱還流させた。冷却溶液をアルミナで過
し、溶剤を減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶解
させ、有機層を水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧除去し
た。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲ
ル上でのクロマトグラフにかけて、1.5gの純4,5−エポ
キシ−６−メチレンアンドロスト−１−エン−17β−オ
ール−３−オンを得た。
オール−３−オン（3g）と60mlの無水ジオキサンに溶解
したジクロルジシアノベンゾキノン（1.7g）とを約15時
間にわたり加熱還流させた。冷却溶液をアルミナで過
し、溶剤を減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶解
させ、有機層を水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧除去し
た。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲ
ル上でのクロマトグラフにかけて、1.5gの純4,5−エポ
キシ−６−メチレンアンドロスト−１−エン−17β−オ
ール−３−オンを得た。
N.M.R.δp.p.m.:0.77（3H,s）;1.13（3H,s）;3.71（1H,
d）;3.75（1H,m）;5.03（2H,m）;5.86（1H,d）;6.78（1
H,d） 上記手順にしたがい適当な６−アルキリデンアンドロ
スト−４−エン−3,17−ジオンを用いて、次の化合物を
製造することができた： １−メチル−4,5−エポキシ−６−メチレンアンドロス
ト−１−エン−17β−オール−３−オン； １−エチル−4,5−エポキシ−６−メチレンアンドロス
ト−１−エン−17β−オール−３−オン； 4,5−エポキシ−６−エチリデンアンドロスト−１−エ
ン−17β−オール−３−オン； １−メチル−4,5−エポキシ−６−エチリデンアンドロ
スト−１−エン−17β−オール−３−オン；および １−エチル−4,5−エポキシ−６−エチリデンアンドロ
スト−１−エン−17β−オール−３−オン。
d）;3.75（1H,m）;5.03（2H,m）;5.86（1H,d）;6.78（1
H,d） 上記手順にしたがい適当な６−アルキリデンアンドロ
スト−４−エン−3,17−ジオンを用いて、次の化合物を
製造することができた： １−メチル−4,5−エポキシ−６−メチレンアンドロス
ト−１−エン−17β−オール−３−オン； １−エチル−4,5−エポキシ−６−メチレンアンドロス
ト−１−エン−17β−オール−３−オン； 4,5−エポキシ−６−エチリデンアンドロスト−１−エ
ン−17β−オール−３−オン； １−メチル−4,5−エポキシ−６−エチリデンアンドロ
スト−１−エン−17β−オール−３−オン；および １−エチル−4,5−エポキシ−６−エチリデンアンドロ
スト−１−エン−17β−オール−３−オン。
実施例 ６ ピリジン（10ml）における６−メチレンアンドロスト
−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン（1.0g）の溶
液を、５℃にて塩化プロピオニル（1.08ml）で処理し
た。この反応混合物を室温にて撹拌しながら１晩置い
た。次いで、これを水−氷の混合物に注ぎ込み、生成物
を酢酸エチル抽出により単離した。有機抽出物を2N塩酸
と水とで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）蒸発させた。
−1,4−ジエン−17β−オール−３−オン（1.0g）の溶
液を、５℃にて塩化プロピオニル（1.08ml）で処理し
た。この反応混合物を室温にて撹拌しながら１晩置い
た。次いで、これを水−氷の混合物に注ぎ込み、生成物
を酢酸エチル抽出により単離した。有機抽出物を2N塩酸
と水とで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）蒸発させた。
得られた粗生成物をｎ−ヘキサン／エーテルから結晶
化させて、0.95gの６−メチレンアンドロスト−1,4−ジ
エン−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート
（m.p.＝123〜125℃）を得た。
化させて、0.95gの６−メチレンアンドロスト−1,4−ジ
エン−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート
（m.p.＝123〜125℃）を得た。
N.M.R.p.p.m:0.88（3H,s）;1.17（6H,s＋ｔ）;2.35（2
H,m）;4.66（1H,m）;5.02（2H,m）;6.25（2H,m）;7.09
（1H,d）． 同様な手順により適当なステロイドから出発して、次
の化合物を製造することができた： ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−アセテート； ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−バレレート； ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−シクロペンチルプロピオネート； ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−オレエート； ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−ヘミスクシネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−アセテート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−バレレート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−ウンデシレート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−シクロペンチルプロピ
オネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−オレエート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−ヘミスクシネート； ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−ウンデシレート；および ７−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート。
H,m）;4.66（1H,m）;5.02（2H,m）;6.25（2H,m）;7.09
（1H,d）． 同様な手順により適当なステロイドから出発して、次
の化合物を製造することができた： ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−アセテート； ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−バレレート； ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−シクロペンチルプロピオネート； ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−オレエート； ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−ヘミスクシネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−アセテート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−バレレート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−ウンデシレート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−シクロペンチルプロピ
オネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−オレエート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−ヘミスクシネート； ６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−ウンデシレート；および ７−メチル−６−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート。
実施例 ７ 塩化ホスホリル（0.13ml）を、2,3−ジヒドロピラン
（10ml）における６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジ
エン−17β−オール−３−オン（2.5g）の溶液へ添加し
た。18℃にて４時間静置した後、この溶液をエーテルで
希釈し、炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固させた。油性残留
物を、ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いるシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
（10ml）における６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジ
エン−17β−オール−３−オン（2.5g）の溶液へ添加し
た。18℃にて４時間静置した後、この溶液をエーテルで
希釈し、炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固させた。油性残留
物を、ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いるシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
かくして、純17β−（テトラヒドロピラン−２′−イ
ルオキシ）−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−３−オンが得られた（2.66g）。
ルオキシ）−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−３−オンが得られた（2.66g）。
実測値:C 78.49,H 8.84 C25H34O3はC 78.53,H 8.90 を必要とする。
上記手順にしたがい適当な化合物から出発して、次の
化合物を製造することができた： 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−６
−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン； 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−１
−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−
３−オン； 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−１
−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエン
−３−オン； 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−７
−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−
３−オン； 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−７
−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエン
−３−オン； 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−1,
7−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−３−オン；および 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−1,
7−ジメチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−３−オン。
化合物を製造することができた： 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−６
−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン； 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−１
−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−
３−オン； 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−１
−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエン
−３−オン； 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−７
−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−
３−オン； 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−７
−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエン
−３−オン； 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−1,
7−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−３−オン；および 17β−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−1,
7−ジメチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−３−オン。
実施例 ８ ピリジン（40ml）中の６−メチレンアンドロスタ−1,
4−ジエン−17β−オール−３−オン（1.2g、４ミリモ
ル）の溶液へ、触媒量の４−ジメチルアミノ−ピリジン
を添加した。
4−ジエン−17β−オール−３−オン（1.2g、４ミリモ
ル）の溶液へ、触媒量の４−ジメチルアミノ−ピリジン
を添加した。
−15℃にて冷却した撹拌混合物をクロルスルホン酸
（1.33ml、20ミリモル）で処理し、室温にて４時間放置
し、次いで水酸化ナトリウム溶液で希釈した。
（1.33ml、20ミリモル）で処理し、室温にて４時間放置
し、次いで水酸化ナトリウム溶液で希釈した。
この水溶液をエチルエーテルで洗浄し、2N塩酸で酸性
化し塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾
燥し減圧下で蒸発させて、0.95gの極めて純粋な６−メ
チレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オール−３
−オン−17−サルフェートを得た。
化し塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾
燥し減圧下で蒸発させて、0.95gの極めて純粋な６−メ
チレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オール−３
−オン−17−サルフェートを得た。
N.M.R.δp.p.m.:0.75（3H,s）;1.05（3H,s）,4.05（1H,
m）;4.85（2H,m）;5.9（1H,d）;5.97（1H,dd）;6.82（1
H,d）． 上記手順にしたがい、次の化合物を製造することがで
きた： ６−エチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−サルフェート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート； １−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン−17−サルフェート； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート；および ７−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン−17−サルフェート。
m）;4.85（2H,m）;5.9（1H,d）;5.97（1H,dd）;6.82（1
H,d）． 上記手順にしたがい、次の化合物を製造することがで
きた： ６−エチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−サルフェート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート； １−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン−17−サルフェート； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート；および ７−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン−17−サルフェート。
実施例 ９ ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オ
ール−３−オン−17−サルフェート（1.89g,0.005モ
ル）を0.5Nエタノール性NaOH（10ml）に溶解させた。こ
の溶液をアセトンで希釈した。10分間後、得られたナト
リウム塩を過によって集め、エチルエーテルで洗浄し
た。
ール−３−オン−17−サルフェート（1.89g,0.005モ
ル）を0.5Nエタノール性NaOH（10ml）に溶解させた。こ
の溶液をアセトンで希釈した。10分間後、得られたナト
リウム塩を過によって集め、エチルエーテルで洗浄し
た。
実測値:C 59.87％,H 6.31％,Na 5.71％,S 7.94％ C20H25NaO5 SはC 60.00％,H 6.25％,Na 5.75
％,S 8.00％ を必要とする。
％,S 8.00％ を必要とする。
同様にして、次の化合物のナトリウム塩を製造するこ
とができた： ６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オ
ール−３−オン−17−サルフェート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート；および １−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン−17−サルフェート。
とができた： ６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オ
ール−３−オン−17−サルフェート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート；および １−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−オール−３−オン−17−サルフェート。
実施例 10 それぞれ0.150gの重量を有しかつ25mgの活性物質を含
有する錠剤を次のように製造することができた。
有する錠剤を次のように製造することができた。
組成（10000錠につき） ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン 250g 乳糖 800g コーンスターチ 415g 粉末タルク 30g ステアリン酸マグネシウム 5g ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オ
ール−３−オンと乳糖とコーンスターチの半分とを混合
した。この混合物を次いでメッシュ寸法0.5mmの篩に通
過させた。コーンスターチ（10g）を温水（90ml）に懸
濁させ、得られたペーストを用いて粉末を粒状化させ
た。
ル−３−オン 250g 乳糖 800g コーンスターチ 415g 粉末タルク 30g ステアリン酸マグネシウム 5g ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オ
ール−３−オンと乳糖とコーンスターチの半分とを混合
した。この混合物を次いでメッシュ寸法0.5mmの篩に通
過させた。コーンスターチ（10g）を温水（90ml）に懸
濁させ、得られたペーストを用いて粉末を粒状化させ
た。
この粒状物を乾燥し、メッシュ寸法1.4mmの篩で粉砕
し、次いで残量の澱粉、タルクおよびステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、慎重に混合し錠剤まで処理した。
し、次いで残量の澱粉、タルクおよびステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、慎重に混合し錠剤まで処理した。
実施例 11 それぞれ0.200gで投与され20mgの活性物質を含有する
カプセルを製造することができた。
カプセルを製造することができた。
500カプセルに対する組成： ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17βオール
−３−オン 10g 乳糖 80g コーンスターチ 5g ステアリン酸マグネシウム 5g この組成物を２個の硬質ゼラチンカプセルにカプセル
化しかつ各カプセルにつき0.200gで投与することができ
た。
−３−オン 10g 乳糖 80g コーンスターチ 5g ステアリン酸マグネシウム 5g この組成物を２個の硬質ゼラチンカプセルにカプセル
化しかつ各カプセルにつき0.200gで投与することができ
た。
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、ＲおよびR3のそれぞれは独立して水素またはC1
〜C6アルキルであり、 R1は水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、 R2は水素またはC1〜C6アルキルであり； R4は水素またはフッ素であり； R5は（ａ）水素もしくはC1〜C6アルキル； （ｂ）未置換または独立してC1〜C6アルキル、ハロゲン
およびアミノから選択される１個もしくは２個の置換基
により置換されたフェニル； （ｃ）アシル基；または（ｄ）ヒドロキシ保護基であ
る］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項２】ＲおよびR3が独立して水素またはC1〜C4ア
ルキルであり、 R1が水素、フッ素、塩素またはC1〜C4アルキルであり、 R2が水素またはC1〜C4アルキルであり、 R4が水素またはフッ素であり、 R5が水素、C1〜C4アルキルまたは酢酸、プロピオン酸、
吉草酸、ウンデシル酸、フェニル酢酸、シクロペンチル
プロピオン酸、オレイン酸、アミノ酢酸、コハク酸、硫
酸およびリン酸よりなる群から選択された酸から誘導さ
れるアシル基である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項３】６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−クロル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−17β−オール−３−オン； ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−プロピオネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−プロピオネート； ６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−オー
ル−３−オン−17−サルフェート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート；および ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−17β−オール−３−オン−17−サルフェート よりなる群から選択される化合物、またはその医薬上許
容しうる塩。 - 【請求項４】（ａ）式（II）： ［式中、R,R1,R2,R3,R4およびR5は請求項１に記載の意
味を有する］ の化合物を脱水素化するか、または （ｂ）式（III）： ［式中、R,R2,R3,R4およびR5は請求項１に記載の意味を
有する］ の化合物をヒドロハロゲン化剤と反応させてR1がハロゲ
ンでありかつR,R1,R2,R3,R4およびR5が請求項１に記載
の意味を有する式（Ｉ）の化合物を得るか、または （ｃ）式（IV）： ［式中、R,R1,R3,R4およびR5は請求項１に記載の意味を
有する］ の化合物をホルムアルデヒド源または式（Ｖ）： Ｒ′2CHO （ここでＲ′２はC1〜C6アルキルである）のアルデヒド
および式（VI）のアミンもしくはその塩 ［ここで各Raの基は同一でも異なってもよく低級アルキ
ルである］ と反応させ、所望に応じ式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の
他の化合物に変換しおよび／または式（Ｉ）の化合物の
塩生成させ、または式（Ｉ）の遊離化合物をその塩から
得、および／または式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を
単一異性体に分離することを特徴とする請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法。 - 【請求項５】適当なキャリヤおよび／または希釈剤と、
活性成分としての請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合
物もしくはその医薬上許容しうる塩とを含有する医薬組
成物。 - 【請求項６】ホルモン依存性病の治療に使用する請求項
１記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬上許容
しうる塩。 - 【請求項７】ホルモン依存性の乳癌、膵臓癌、子宮内膜
癌または卵巣癌の治療に使用する請求項１記載の式
（Ｉ）を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項８】ホルモン依存性病を治療するための医薬組
成物を製造する際の請求項１記載の一般式（Ｉ）を有す
る化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用。 - 【請求項９】ホルモン依存性の乳癌、膵臓癌、子宮内膜
癌または卵巣癌を治療するための医薬組成物を製造する
際の請求項１記載の一般式（Ｉ）を有する化合物または
その医薬上許容しうる塩の使用。
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| GB8721384 | 1987-09-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01104096A JPH01104096A (ja) | 1989-04-21 |
| JP2677626B2 true JP2677626B2 (ja) | 1997-11-17 |
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| AT (1) | ATE79629T1 (ja) |
| AU (1) | AU602607B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3873862T2 (ja) |
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