SU1540656A3 - Способ получени стероидов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени стероидов или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1540656A3
SU1540656A3 SU864027926A SU4027926A SU1540656A3 SU 1540656 A3 SU1540656 A3 SU 1540656A3 SU 864027926 A SU864027926 A SU 864027926A SU 4027926 A SU4027926 A SU 4027926A SU 1540656 A3 SU1540656 A3 SU 1540656A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
formula
compound
pharmaceutically acceptable
dione
Prior art date
Application number
SU864027926A
Other languages
English (en)
Inventor
Фаустини Франко
Дъалессио Роберто
Вилла Витториа
Ди Салле Энрико
Ломбарди Паоло
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба, С.П.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба, С.П.А. (Фирма) filed Critical Фармиталиа Карло Эрба, С.П.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1540656A3 publication Critical patent/SU1540656A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D63/00—Flexible elongated elements, e.g. straps, for bundling or supporting articles
    • B65D63/10—Non-metallic straps, tapes, or bands; Filamentary elements, e.g. strings, threads or wires; Joints between ends thereof
    • B65D63/12—Joints produced by deformation or tying of ends of elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0027—Azides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S383/00—Flexible bags
    • Y10S383/905—Dead fold, ductile, closure element
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T24/00—Buckles, buttons, clasps, etc.
    • Y10T24/15—Bag fasteners
    • Y10T24/153—Plastic band bag tie
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T24/00—Buckles, buttons, clasps, etc.
    • Y10T24/15—Bag fasteners
    • Y10T24/157—Twist-to-close bag tie
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
    • Y10T428/24008—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.] including fastener for attaching to external surface
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
    • Y10T428/24479—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.] including variation in thickness
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504—Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31786—Of polyester [e.g., alkyd, etc.]

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Package Frames And Binding Bands (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к получению стероидов ф-лы I @ , где R - группа - N3 или группа -NH2 или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих фармакологическими свойствами. Цель - вы вление новых стероидов, обладающих указанными свойствами. Получение ведут реакцией соединени  ф-лы I, где R - галоген или C1-C2-алкилсульфонилокси с соединением ф-лы M-N3, где M - катион щелочного металла, получа  соединение ф-лы I, где R - группа-N3
и если необходимо восстанавливают соединение ф-лы I, где R-группа - N3, получа  соединение ф-лы I, где R-группа - NH2, и, если необходимо, перевод т соединение ф-лы I в его фармацевтически приемлемую соль. 1 табл.

Description

Изобретение относ тс  к способу получени  стероидов, а именно 6-заме- щенных андроста-1,4-диен-3,17 дионов,  вл ющихс  ингибиторами ароматазы, точнее изобретение касаетс  способа получени  стероидов Формулы
и
ГЦ /IJ
т
где R - группа -N3 или группа -NHe, или их Фармацевтически приемлемых солей , обладающих ценными фармакологи - ческими свойствами.
Цель изобретени  - получение производных стероидов, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действи .
Сол ми согласно изобретению  вл ютс  соли соединений формулы (I) , в которой R представл ет собой группу -N, как определено выше, с фармацевтически приемлемыми кислотами, такиЗЭ
сл
зэ
см
ми,, как неорганические (сол на , серна  или фосфорна ), органические (лимонна , фумарова , малеинова ,  блочна , аскорбинова ,  нтарна , винна , бензойна , уксусна , фенилуксус- на , циклогексйлуксусна , 3-циклогек- силпролионова , ме апсульфонова ,этан- сулъйонова , бенчосульфонова , р-толуолсульфонова , р-нитробензолсулъйю- }Q ют, перемешива  при этой температуре нова ),
Четвертичные аммониевые соли и гидроокиси соединений Формулы (ij,
где R - М ч , охватываютс  изобрете- 15
(ЗН, S), 4,31 ОН, ddd), 6,44 (1HS dd), 6,26 (1Н, dd), 7,02 (1Н, d) .
Пример 3. К раствору тансульсЬонилоксиандроста-1, 4-диен- 3,17-диона (3,0 г) в 150 мл диметил- формамида добавл ют 0,67 г азида натри , растворенного в 8,5 мл воды; смесь нагревают до 100°С и выдержива Ч
R,
90 мин.
При внешнем охлаждении всю смесь выливают в 600 мл -воды и экстрагируют четырьм  порци ми (J50 мл) этил- ацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натри  дл  удалени  остатка диме- тилформамида и высушивают над безводным сульфатом натри . Затем растворитель удал ют в вакууме и получают сырой продукт, которьй очищают хроматографией на AloOj, (нейтральной активности ) , использу  в качестве элюента смесь этилацетат:н-гексан 40:60. Получают 1,95 г чистого боС-азодоанд- роста-1,4-3,17-диона; т.пл. 167- 169°С; М„- 92,81 (с 1 , СНС13).
нием и представл ют собой, например, четвертичный алкйл (метил, этил).
Следующие примеры иллюстрируют изобретение,
Пример 1. Раствор 10 г анд- роста-1,4-диен-З,17-диона в 95 мл че- тыреххлористого углерода кип т т с 6,4 г N-бромсукцинимида и 0,4 г перекиси бензолила в течение 75 мин. После фильтрации сукцинимида фильтрат охлаждают во льду до завершени  кристаллизации . Затем смесь фильтруют и сушат, получа  998 г сырого 6-бром (ЗН, S), 4,31 ОН, ddd), 6,44 (1HS dd), 6,26 (1Н, dd), 7,02 (1Н, d) .
Пример 3. К раствору тансульсЬонилоксиандроста-1, 4-диен- 3,17-диона (3,0 г) в 150 мл диметил- формамида добавл ют 0,67 г азида натри , растворенного в 8,5 мл воды; смесь нагревают до 100°С и выдерживают , перемешива  при этой температуре
90 мин.
При внешнем охлаждении всю смесь выливают в 600 мл -воды и экстрагируют четырьм  порци ми (J50 мл) этил- ацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натри  дл  удалени  остатка диме- тилформамида и высушивают над безводным сульфатом натри . Затем растворитель удал ют в вакууме и получают сырой продукт, которьй очищают хроматографией на AloOj, (нейтральной активности ) , использу  в качестве элюента смесь этилацетат:н-гексан 40:60. Получают 1,95 г чистого боС-азодоанд- роста-1,4-3,17-диона; т.пл. 167- 169°С; М„- 92,81 (с 1 , СНС13).
Пример 4.К перемешиваемому
андроста-I,4-диен 3,17 диона, пригод- 30 Раствору 6с -азидоандроста-1 ,4-диен- ного дл  следующей стадии. Образец дл  анализа кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир /н-гексан; т.пл. 188- 190°С| (oOif + 116; У.Ф. (95% Et ОН)
Я (Чакс 250 НМ. 35
Пример 2. К раствору 6 Ъ-бром- андроста-1,4-диен-З,17-диона (5,0 г) в 250 мл диметилформамида добавл ют
3,- 7-диона (0,6 г) в тетрагидрофу- ране (3 мл) добавл ют трифенилфосфин (0,79 г).
После окончани  выделени  азота реакционную смесь разбавл ют водой (1 мл) и кип т т 24 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в 1 н. водный раствор сол ной кислоты (50 мл) и промывают метиленхлоридом
1,15 г порошкообразного азида натри ,
растворенного в 4 мл воды, смесь на- 0 Р водного сло  довод т до 10 добав-.
лением водного раствора NaOH и тщательно экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу высушивают над CaClo. и выпаривают в вакууме, полу- 45 ча  желтую пену (0,44 г), которую экстрагируют диэтиловым эсЬиром (30 мл) и обрабатывают газообразным НС1.
Образующийс  осадок отфильтровыгревают до 100°С и выдерживают, перемешива , при этой температуре в течение 120 мин. Затем всю смесь выливают в 1 л воды и экстрагируют четырьм  порци ми (200 мл) этилацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натри  и сушат. Растворитель удал ют в вакууме, получа  сьфой продукт,которьй очищают хроматографией на гп вают, высушивают и раздел ют на час (нейтральной активности), примен   в качестве элюента смесь этилацетат/н- гексан 40;60, Получают 3,4 г чистого 6оЈ азидоандроста ,4-диен-З, 1 7-диона Образец дл  анализа кристаллизуют из
т.пл. 168-170 С. в . 93,2° (с 1, CHClj ); УФ (95% Et ОН) Я макс 244; Ј 17,420; ЯмР (CDC13) 3 : 0,98 (ЗН, S), 1,3
метанола;
(ЮГ +
55
ти между метиленхлоридом и 2 н. водным раствором NaOH.
Органический слой отдел ют, высушивают над CaClij и -выпаривают в вакууме , получа  6 -аминоандроста-1,4- диен-З, 17-диона (0,40 г); т.пл. 186- 19ГС; ЯмР (CDCJj,) S : 0,93 (ЗН, S) , 1S25 (ЗН, S), 3,71 (1Н, ddd), 6,27 OH, dd), 6,39 (IH, dd), 7,01 (IH.d)
Раствору 6с -азидоандроста-1 ,4-диен-
3,- 7-диона (0,6 г) в тетрагидрофу- ране (3 мл) добавл ют трифенилфосфин (0,79 г).
После окончани  выделени  азота реакционную смесь разбавл ют водой (1 мл) и кип т т 24 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в 1 н. водный раствор сол ной кислоты (50 мл) и промывают метиленхлоридом.
вают, высушивают и раздел ют на час
ти между метиленхлоридом и 2 н. водным раствором NaOH.
Органический слой отдел ют, высушивают над CaClij и -выпаривают в вакууме , получа  6 -аминоандроста-1,4- диен-З, 17-диона (0,40 г); т.пл. 186- 19ГС; ЯмР (CDCJj,) S : 0,93 (ЗН, S) , 1S25 (ЗН, S), 3,71 (1Н, ddd), 6,27 OH, dd), 6,39 (IH, dd), 7,01 (IH.d).
515
Ж (КВг) см 1 : 3450, 3380, 3000, 2940, 2860, 1730, 1655, 1615, 1600.
Пример 5. Раствор 0,65 г 6оС-аминоандроста-1,4-диен-3,1 7-диона в 30 мл этанола обрабатывают 21,7 мл 0,1 н. водного раствора- НС1. Желтый раствор обесцвечиваетс , затем его фильтруют и удал ют спирт при пониженном давлении. Образующийс  водный раствор лиофилизируют 0,7 г.сухого 6 й-аминоандроста-1,4-диен-3,17-диона гидрохлорида в виде светло-желтого порошка.
ИК (КВг) 3460, 3380, 1730, 1695 .
Соединени  по изобретению обладают способностью ингибировать аромата зу.
Ароматаза (эстроген-синтетаза) представл ет собой фермент, ответственный за последнюю стадию биосинтеза эстрогенов. Как известно, превращение андрогенов в эстрогены-(например , андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол) происходит при посредстве ароматазы микросомного фермента Р450, котора  действует на субстрат андрогена.
Продукты действи  ароматаэы, т.е. эстрогены, помимо того, что они существенны дл  репродукции, могут быть также ответственны за рост гормон-зависимых опухолей.
С учетом изложенного ингибиторы ароматазы по изобретению могут найти применение дл  воздействи  на растущие гормон-зависимые опухоли, в особенности опухоли груди,  ичника, матки и поджелудочной железы. Благодар  своим свойствам ингибировать аромата- зу соединени  могут также найти при менение дл  лечени  гиперплазии простаты , при которой происходит доброкачественный рост предстательной железы . Более того, данные соединени  вызывают уменьшение образовани  эстра- диола и поэтому могут быть полезны при лечении нарушений мужской плодовитости .
Ингибирование ароматазы соединени ми по изобретению определ лось как in vitro (человеческа  плацентальна  ароматаза), так и in vivo (активность  ичниковой ароматазы) дл  крыс.
I
Было найдено, что данные соединени   вл ютс  особенно сильными ингибиторами ароматазы in vivo,
6566
Ингибирование ароматаэы in vitro определ лось следующим образом: ферментную систему выдел ли из микросомной фракции человеческой плаценталь- ной ткани по стандартной процедуре. Был использован метод Томпсона и Си- тери (Е.А.Томпсон и П.К.Ситери. T.Bi- ol.Chem 249, 5364, 1974), который
позвол ет определ ть скорость ароматизации по измерению освобождени  3 HgO из 4 ijb, андростен-3,17- диона.
5Все образцы выдерживали во встр хиваемой вод ной бане при на воздухе в 10 мМ калийно-фосфатного буфера, рН 7,5, который содержал 100 мМ КС1, 1 мМ этилендиаминтетра0 уксусной кислоты и 1 мМ дитиотрей- тола. Эксперименты проводили в 1 мл инкубационного объема, содержащего 50 нМ 4- Н/андростендиола, различные концентрации ингибиторов, 100 мкМ ни5 котинамидадениндинуклеотилфосфата и QJ05 мг микросомных протеинов. После 15 мин инкубации реакцию останавливали путем добавлени  хлороформа. После центрифугировани  при 1500 g в тече™
0 ние 5 мин аликвотную долю (0,5 мл) удал ли из водном фазы дл  определени  образующейс  Uij0; Концентраци  каждого соединени , требующа с  дл  снижени  действи  ароматазы на 50Я (ТС , определ лась путем записи процента ингибировани  при логарифме соответствующей концентрации ингибитора . Относительна  эффективность каждого соединени  к 40Н-А вычисл лась
л по уравнению:
Относительна  эффективность
J3H-A
ТС so испытуемого соединени  Ингибирование ароматазы in vivo
5 определ ли на крысах по следующей процедуре: взрослым женским особ м крыс дважды вводили подкожно 100 иммунизирующих единиц сыворотки гон- адотропина (РМ SG) из беременных ко0 был с интервалом в 4 дн  дл  того, чтобы повысить  ичниковую ароматаз- ную активность согласно процедуре Броди (А.М.Х Броди и др. Steroids, 38, 693, 1981), Через три дн  после
г второго введени  РМ SG группам из 6 животных кажда  орально давали индифферентное вещество (0,5% метоцел) или ингибитор в дозе, указанной в следующей таблице. Спуст  24 ч животных убивали, из  ичников выдел ли микросомы. Их ароматазнуго активность определ ли по методу, подобному описанному дл  оценки активности in vit то.
Инкубирование проводили в течение 30 мин в 1 мл инкубационного объема, содержащего О,1 мг микросомных протеинов , 100 нМ 4-(Н) андростендиона в 100 мкМ никотинамид-аденин-динук- леотидфосфата. Вычисл ли процент ин- гибировани  контрольной активности ароматаэы.
Даже если in vitro соединени  по изобретению могут быть только эквивалентными или менее эффективными, чем известные соединени , тем не менее они  вл ютс  более эффективными ингибиторами ароматазы in vivo.
В таблице указаны примеры активности in vivo соединений по изобретению б -азидоандроста-1,4-диен-З,17- диона (код FCE 24403} и 6#-аминоанд- роста-3,4-диен-З,J7-диойа (код FCE 24968) в. сравнении с хорошо известными ингибиторами ароматазы 4-оксианд- роста-4-ен-З,17-дионом (4-ОН-А), Dr-гомо-Л 7а-оксаандроста-1 ,4-диен- 3,17-дионом (тестолактоном) и андрос та-1 ,4-диен-З, 7-идионом.
Хот  соединени  FCE 24403 и FCE 24968 менее активны in vitro, чем, например 4-ОН-А, они весьма эффективны при применении in vivo орально в дозе, например, JO мг/кг, вследствие необычной устойчивости к печеночному метаболизу, тогда как 4-ОН-А неэффективен даже в дозе в 30 раз большей (100 мг/кг), при этом они обладают низкой токсичностью.
Основным недостатком при терапевтическом использовании 4-ОН-А в качестве противоопухолевого агента дл  женщин  вл етс  необходимость парэн- терального применени , так как соединение сильно св зываетс  после оральИнгибирование  ичниковой ароматазы крыс in vivo
ного применени  (Р.С.Кумбес и др. Lancet II, 1237, 1984),
Применение ингибиторов ароматазы, описанных выше, позволит значительно улучшить оральную терапию эстрогенза- висимых болезней.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  стероидов o6nieft формулы I
    где R - группа -N3, или группа -NHZ, или их фармацевтически приемлемых солей , отличающийс  тем, что соединение формулы II
    25
    9
    - 30
    где L - галоген или С -Се алкилсульфонилокси группа,
    подвергают взаимодействую с соедине- нием Формулы III
    М - N5,
    где М - катион щелочного металла, получа  таким образом соединение Формулы I, где R - группа -N5, и, если необходимо, восстанавливают соединение формулы I, где R - группа , получа  таким образом соединение формулы I, где R - группа -NHU, и, если необходимо, перевод т соединение формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.
    p 0,05j р -с 0,01; Н.З не значительно (по сравнению с группой, образованной индифферентным веществом )
SU864027926A 1985-08-01 1986-07-25 Способ получени стероидов или их фармацевтически приемлемых солей SU1540656A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858519398A GB8519398D0 (en) 1985-08-01 1985-08-01 Steroidic aromatase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1540656A3 true SU1540656A3 (ru) 1990-01-30

Family

ID=10583186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027926A SU1540656A3 (ru) 1985-08-01 1986-07-25 Способ получени стероидов или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4771043A (ru)
EP (1) EP0210832B1 (ru)
JP (1) JPH07635B2 (ru)
KR (1) KR870002049A (ru)
AT (1) ATE40140T1 (ru)
AU (1) AU584225B2 (ru)
CA (1) CA1252085A (ru)
DE (1) DE3661833D1 (ru)
DK (1) DK164173C (ru)
ES (1) ES2001476A6 (ru)
FI (1) FI84273C (ru)
GB (1) GB8519398D0 (ru)
GR (1) GR861951B (ru)
HU (1) HU197028B (ru)
IE (1) IE60754B1 (ru)
IL (1) IL79465A0 (ru)
NZ (1) NZ216922A (ru)
PT (1) PT83061B (ru)
SU (1) SU1540656A3 (ru)
ZA (1) ZA865525B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8615092D0 (en) * 1986-06-20 1986-07-23 Erba Farmitalia Androst-4-ene-317-diones
GB8624251D0 (en) * 1986-10-09 1986-11-12 Erba Farmitalia "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives
JPH0655982A (ja) * 1992-08-07 1994-03-01 Ikeda Bussan Co Ltd 加飾部材付内装材
JPH0672255A (ja) * 1992-08-31 1994-03-15 Ikeda Bussan Co Ltd 加飾部材付内装材
US20040082557A1 (en) * 2001-01-26 2004-04-29 Wajszczuk Charles Paul Methods for treating estrogen-dependent disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB892620A (en) * 1957-07-20 1962-03-28 Syntex Sa Cyclopentanophenanthrene derivatives
GB1042291A (en) * 1961-11-08 1966-09-14 Organon Labor Ltd í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof
GB992998A (en) * 1962-07-17 1965-05-26 Shionogi & Co Process for preparing 5ª‡-hydroxy-6ª‰-aminosteroids of the pregnane series
US3320291A (en) * 1962-10-23 1967-05-16 Du Pont 5-fluoro-6-nitrimino-and 6-keto steroids and their preparation
US3239510A (en) * 1963-03-30 1966-03-08 Shionogi & Co 6-dialkylamino-4-pregnene-3, 20-diones
US3781276A (en) * 1972-07-11 1973-12-25 Schering Corp 6-azido-6-dehydro steroids of the progesterone series,methods for their manufacture and intermediates produced therby
US4028348A (en) * 1976-02-17 1977-06-07 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt 6-Amino-5β,19-cycloandrostane derivatives
AU577677B2 (en) * 1986-02-25 1988-09-29 Development Finance Corporation Of New Zealand, The Cutting apparatus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Brody A.M.X. Cancer Research, 42. 3312 S (1982). Kovey D.F., Hood V.F. Cancer Research. 42, 3327 S, 1982. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT83061B (pt) 1989-02-28
HUT42783A (en) 1987-08-28
DK164173C (da) 1992-10-12
ATE40140T1 (de) 1989-02-15
IE861970L (en) 1987-02-01
JPS6270393A (ja) 1987-03-31
AU584225B2 (en) 1989-05-18
FI84273B (fi) 1991-07-31
NZ216922A (en) 1989-07-27
ZA865525B (en) 1987-03-25
EP0210832B1 (en) 1989-01-18
FI863068A (fi) 1987-02-02
DE3661833D1 (de) 1989-02-23
KR870002049A (ko) 1987-03-28
JPH07635B2 (ja) 1995-01-11
CA1252085A (en) 1989-04-04
DK352086A (da) 1987-02-02
DK164173B (da) 1992-05-18
PT83061A (en) 1986-08-01
US4771043A (en) 1988-09-13
FI863068A0 (fi) 1986-07-25
AU6038186A (en) 1987-02-05
IE60754B1 (en) 1994-08-10
FI84273C (fi) 1991-11-11
EP0210832A1 (en) 1987-02-04
GR861951B (en) 1986-11-25
HU197028B (en) 1989-02-28
IL79465A0 (en) 1986-10-31
DK352086D0 (da) 1986-07-24
GB8519398D0 (en) 1985-09-04
ES2001476A6 (es) 1988-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167221B1 (da) 4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
CS258498B2 (en) Method of androsta-1,4-dien-3,17-diones production
US4822528A (en) 4-substituted 6-alkylidenandrosteine-3,17-dione derivatives and process for their preparation
SU1549485A3 (ru) Способ получени производных 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона
SU1540656A3 (ru) Способ получени стероидов или их фармацевтически приемлемых солей
US4840943A (en) Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation
US5502044A (en) Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation
HU197919B (en) Process for producing 10beta-alkinylestrene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH06172379A (ja) ４−アミノ−Δ▲４▼−ステロイド類、及び５α−レダクターゼ阻害剤としてのその用途
JP3031585B2 (ja) Ｃ▲１７−２０▼リアーゼ抑制法におけるアミノステロイド類
HUT69409A (en) 17-alkylketone-steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production and intermediates
JP3927174B2 (ja) メチレンー４−アザステロイド
JPH08500609A (ja) フッ素化６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体及び該誘導体の製造方法
JPH0132237B2 (ru)
EP0620823A1 (en) 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION