JPS6270393A - ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な6−首換アンドr−Jスター1,4−ジ
エン−5,17−ジオン、その製法およびそれを含有す
る製鈷組成物に関する。本発明は次の〔式中、Rけ (1) 基−N5 (アジド青)、立して水氷また
は未置換01へ一022アルギルでル)る)、 (3)基−NH(!OR1+ +ただし、R3は(a)
水素、 (bl c、〜05アルコキシまた壷1カルボキシ、
(c) 未置換またiカルボキシ基置換の01〜02
2アルキルあるいは の定咲を有する)である)あるいは (4)基−NH8O2R4(ただしR4#ゴ未置換01
〜C4アルキルであるか、あるいけ未置換かまたけ01
〜c5 フルキル、ハロゲンもしくはニトロで置換され
たフェニルである)である〕 で表される化合物を提供する。
エン−5,17−ジオン、その製法およびそれを含有す
る製鈷組成物に関する。本発明は次の〔式中、Rけ (1) 基−N5 (アジド青)、立して水氷また
は未置換01へ一022アルギルでル)る)、 (3)基−NH(!OR1+ +ただし、R3は(a)
水素、 (bl c、〜05アルコキシまた壷1カルボキシ、
(c) 未置換またiカルボキシ基置換の01〜02
2アルキルあるいは の定咲を有する)である)あるいは (4)基−NH8O2R4(ただしR4#ゴ未置換01
〜C4アルキルであるか、あるいけ未置換かまたけ01
〜c5 フルキル、ハロゲンもしくはニトロで置換され
たフェニルである)である〕 で表される化合物を提供する。
また、本発明は式fllで表されろ化合物の!V薬的に
#′f@Lうる地韮びに分離および混合の両状態におけ
る弘口I)で表される1−べてのij丁*?な異性体も
包含する。
#′f@Lうる地韮びに分離および混合の両状態におけ
る弘口I)で表される1−べてのij丁*?な異性体も
包含する。
本明細1の式中における波線結合(〜Δ)は置換基かα
−配t* Cすなわちエフアトリアル位置)またはβ−
配!(−fなわちアキシアル位t)または両位置のいず
れかにル)ることかできるということを示している。
−配t* Cすなわちエフアトリアル位置)またはβ−
配!(−fなわちアキシアル位t)または両位置のいず
れかにル)ることかできるということを示している。
従って、式が波線結合のおるW換基を有する場合にはい
つでもその式はα−配置のみにまたはβ−配置のみに置
換基を有する化合物を示すことができるか、あるいはそ
の式、はα−配置にf換基を有する化合物およびβ−へ
(′置に置換基な11−る化合物の両イし合物の混合物
を表1ことができる。明細嚢中、アルキル基並びにフル
コキシ基の脂肪族部分は分枝鎖状または直鎖状であるこ
とができる。
つでもその式はα−配置のみにまたはβ−配置のみに置
換基を有する化合物を示すことができるか、あるいはそ
の式、はα−配置にf換基を有する化合物およびβ−へ
(′置に置換基な11−る化合物の両イし合物の混合物
を表1ことができる。明細嚢中、アルキル基並びにフル
コキシ基の脂肪族部分は分枝鎖状または直鎖状であるこ
とができる。
未置換01〜022アルキル基は、分枝鎗状またけ直鎖
状の01〜017アルキル基、特に例えはメチル、エチ
ル、n−プロピル、n−ブチル、第三ブチル、n−、,
2ンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−1クチル
、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−トリ
デシル、n−oンタデシルまたはn−ヘプタデシルであ
るのが好ましい。
状の01〜017アルキル基、特に例えはメチル、エチ
ル、n−プロピル、n−ブチル、第三ブチル、n−、,
2ンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−1クチル
、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−トリ
デシル、n−oンタデシルまたはn−ヘプタデシルであ
るのが好ましい。
01〜C6アルコキシ基は、メトキシまたはエトキシで
あるのがりfましい。
あるのがりfましい。
カルボキシ置換の01〜022アルキルは、末端力ルボ
ギシ基を41する線状01〜C47)レキル、例えばカ
ルボキシメチルまたは2−カルボキシエチルか好ましい
。
ギシ基を41する線状01〜C47)レキル、例えばカ
ルボキシメチルまたは2−カルボキシエチルか好ましい
。
01〜C5筐たはC1〜C4アルキル基は、メチルまた
はエチルか射ましい。
はエチルか射ましい。
・・ロゲンは塩素または臭素が好ましい。
R2け各々水素またに自〜04アルキル、特にメチルま
たはエチルであるのが好ま[7く、特に好適り子してR
5置換基の場合にけアミノ、ジメチルアミノおよびジエ
チルアミノである。
たはエチルであるのが好ま[7く、特に好適り子してR
5置換基の場合にけアミノ、ジメチルアミノおよびジエ
チルアミノである。
Rが基−N T(OOR5である場合、R3け(a′)
水素、(b’) aj〜C3アルコキシ(特にメトキシ
またけエトキシ)あるいはカルボキシ、(c’)未置換
01〜017アルキルまたはカルボキシ積換の01〜0
4アルキルであるのが好ま【〜い。
水素、(b’) aj〜C3アルコキシ(特にメトキシ
またけエトキシ)あるいはカルボキシ、(c’)未置換
01〜017アルキルまたはカルボキシ積換の01〜0
4アルキルであるのが好ま【〜い。
Rが−NHCOR3の場合、特に好ましいRけホルミル
アミノ、エトキシカルボニルアミノ、オキザロアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ
、ビパロイルアずノ、ヘキサノイルアミノ、ヘキサノイ
ルアずノ、オクタノイルアミノ、デカノイルアミン、ド
デカノイルアミノ、テトラデカノイルアばノ、ヘキサデ
カノイルアミノ、オクタデカノイルアミノおよび3−カ
ルボキシプロピオニルアミノである。
アミノ、エトキシカルボニルアミノ、オキザロアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ
、ビパロイルアずノ、ヘキサノイルアミノ、ヘキサノイ
ルアずノ、オクタノイルアミノ、デカノイルアミン、ド
デカノイルアミノ、テトラデカノイルアばノ、ヘキサデ
カノイルアミノ、オクタデカノイルアミノおよび3−カ
ルボキシプロピオニルアミノである。
Rが基−NH8O2R4テありw合、R4h未置換01
〜C4アルキル、%にエチル′またはエチルであるか、
あるいは未置換またに01〜05アルキル(%にメチル
)もしくはニトロで161央されたフェニルであるのが
友1ましい。
〜C4アルキル、%にエチル′またはエチルであるか、
あるいは未置換またに01〜05アルキル(%にメチル
)もしくはニトロで161央されたフェニルであるのが
友1ましい。
Rが−NH802R4である場合、特に好ましいRはメ
タンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアズノおよU
p−)ルエンスルホニルアゼノである。
タンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアズノおよU
p−)ルエンスルホニルアゼノである。
また、前述のように本発明は、式(Ilの化合物のf!
A桑的に許容しうる地も包含する。
A桑的に許容しうる地も包含する。
本発明による好着しい塩は、式中Rが前述の薬的に許容
しうる酸との塩であり、核酸は無機酸例えば塩酸、硫酸
丑たはりん酸または1機酸例えばクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、茫
1石酸、安息香酸、酊e、フェニル酢酸、シクロ−\キ
シル酢酸、6−シクロへキシルプロピオン酸、メタンス
ルポン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルポン醒、p
−)ルエンスルホンWii、=hp−二トロベンゼンス
ルホン酸であることができる。
しうる酸との塩であり、核酸は無機酸例えば塩酸、硫酸
丑たはりん酸または1機酸例えばクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、茫
1石酸、安息香酸、酊e、フェニル酢酸、シクロ−\キ
シル酢酸、6−シクロへキシルプロピオン酸、メタンス
ルポン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルポン醒、p
−)ルエンスルホンWii、=hp−二トロベンゼンス
ルホン酸であることができる。
第四アンモニウム塩および水酸化物も庫発明の範囲内に
入いり、それらは例えば第四アルキル(例えはメチル、
エチル筐たはセチル)アンモニウムの塩、例えば沃素塩
、臭累塩もしくけ塩素塩葦たは水酸物である。前記の塩
は本発明による好ましい塩であるけれども、本発明はさ
らに酸性丁なわちカルボキシ基を含有する式(1)の化
合物と製薬的に許容しうる塩基との製薬的に許岑しうる
塩をも包含することを意味jる。該塩基は例えはアルカ
リ金−(例えはナトリウムまたはカリウム)あるいはア
ルカリ土類金属(例えはカルシウムまたはマグネシウム
)の水酸化物のような無機塩基または例えばアルキルア
ミン(例えばメチルアインまたはトリエチルアiン)、
アルキルアミン(例えばベンジルアミン、ジベンジルア
ミノ、α−また#J、β−フェニルエチルアずン)ある
いは初素環式アゼン(例えばピペリジン、1−メチルピ
ペリジン、ピはラジン1だはモルポリン)のような有機
塩基であることができる。
入いり、それらは例えば第四アルキル(例えはメチル、
エチル筐たはセチル)アンモニウムの塩、例えば沃素塩
、臭累塩もしくけ塩素塩葦たは水酸物である。前記の塩
は本発明による好ましい塩であるけれども、本発明はさ
らに酸性丁なわちカルボキシ基を含有する式(1)の化
合物と製薬的に許容しうる塩基との製薬的に許岑しうる
塩をも包含することを意味jる。該塩基は例えはアルカ
リ金−(例えはナトリウムまたはカリウム)あるいはア
ルカリ土類金属(例えはカルシウムまたはマグネシウム
)の水酸化物のような無機塩基または例えばアルキルア
ミン(例えばメチルアインまたはトリエチルアiン)、
アルキルアミン(例えばベンジルアミン、ジベンジルア
ミノ、α−また#J、β−フェニルエチルアずン)ある
いは初素環式アゼン(例えばピペリジン、1−メチルピ
ペリジン、ピはラジン1だはモルポリン)のような有機
塩基であることができる。
本発明による好ましい化合物群袖式中、Rが1) −
H5、 立して水素または01〜04アルキルである)、3)
、7i4.−NHOOR3(ただしR3tt、−r
(a′)水素、(b’) 01〜03アルコキシまたは
カルボキシ、(c’)未置換01〜Clアルキル昔だに
カルボキシ竹換01〜04アルキルである)、8.るい
は 4) 、、Ill;−NH8O2R4(ただしRJ
h未置換01〜04アルキルでおろか、あるいは未置換
またけ01」5アルキル置換のフェニルである)である
式(1)で表されろ化合物および その製薬的に許容しうる塩である。
H5、 立して水素または01〜04アルキルである)、3)
、7i4.−NHOOR3(ただしR3tt、−r
(a′)水素、(b’) 01〜03アルコキシまたは
カルボキシ、(c’)未置換01〜Clアルキル昔だに
カルボキシ竹換01〜04アルキルである)、8.るい
は 4) 、、Ill;−NH8O2R4(ただしRJ
h未置換01〜04アルキルでおろか、あるいは未置換
またけ01」5アルキル置換のフェニルである)である
式(1)で表されろ化合物および その製薬的に許容しうる塩である。
AtJ記の奸盪しいtjl−において、c1〜□a4γ
ルキルは好葦しくtユメチルまたにエチルであり、01
”C5アルコ片シVI fr −f L < iJ:メ
トキシ筐たね、エトキシであり、未Wi換o1〜c17
アルキルは射ましくにメチル、エチル、n−’:&口ビ
ル、n−ヘキシル普たVIn−ランチシルであり、カル
ボキシ置換C1〜C4γルキルは好ましくは2−カルホ
ギシエチルであり、自〜C3アルキル鳥換フェニル置は
好ましくはp−)リルである。
ルキルは好葦しくtユメチルまたにエチルであり、01
”C5アルコ片シVI fr −f L < iJ:メ
トキシ筐たね、エトキシであり、未Wi換o1〜c17
アルキルは射ましくにメチル、エチル、n−’:&口ビ
ル、n−ヘキシル普たVIn−ランチシルであり、カル
ボキシ置換C1〜C4γルキルは好ましくは2−カルホ
ギシエチルであり、自〜C3アルキル鳥換フェニル置は
好ましくはp−)リルである。
本発明化合物1光学的に活性な化合物であり、かつその
層結合の立体化挙は天然のアントロスタン系のものと1
川−である。
層結合の立体化挙は天然のアントロスタン系のものと1
川−である。
本発明における好ましい具体的な化合物の例は下記の化
合物であり、それらは純粋な6α−またけ6β−エピマ
ーあるいは6α−と6β−エピマーの6(α、β)混合
物の両形約で存在j石。
合物であり、それらは純粋な6α−またけ6β−エピマ
ーあるいは6α−と6β−エピマーの6(α、β)混合
物の両形約で存在j石。
6−アジトアンドロスター1.4−ジエン−3,17−
ジオン、 6−アずノアンドpスター1.4−ジエン−3,17−
ジオン、 6−メチルアインアンドロスター1.4−:5エン−6
,17−ジオン、 6− (N’、N’−ジメチルカルバイド)−アンドロ
スタ−1,4−ジエン−6,17−ジオン、6−ニチル
71ノアンドロスター1.4−9エノー3.1フージオ
ン、 6− (NuN’−ジエチルカルバミド)−アンドロス
タ−1,4−:)エン−3,17−ジオン、6−ホルン
ルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−6,17−ジ
オン、 6−ニトキシカルポニルアイノアンドロスター1,4−
ジエン−3,17−ジオン、6−オキサロアイノアンド
ロスタ−L4−ジエン−6,17−ジオン、 6−アセチルアずファンドロスター1.4−uエン−6
,17−ジオン、 6−−ioビオニルアイノアンドロスター1.4−ジエ
ン−6,17−ジオン、 6−メタンスルホニルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−6,17−ジオン、 6−(p−)ルエンスルホニル)アミンアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン、および地形h¥ノ
Jを含有する」二耐仕合物の製薬的vc a”f’谷1
.うる川。
ジオン、 6−アずノアンドpスター1.4−ジエン−3,17−
ジオン、 6−メチルアインアンドロスター1.4−:5エン−6
,17−ジオン、 6− (N’、N’−ジメチルカルバイド)−アンドロ
スタ−1,4−ジエン−6,17−ジオン、6−ニチル
71ノアンドロスター1.4−9エノー3.1フージオ
ン、 6− (NuN’−ジエチルカルバミド)−アンドロス
タ−1,4−:)エン−3,17−ジオン、6−ホルン
ルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−6,17−ジ
オン、 6−ニトキシカルポニルアイノアンドロスター1,4−
ジエン−3,17−ジオン、6−オキサロアイノアンド
ロスタ−L4−ジエン−6,17−ジオン、 6−アセチルアずファンドロスター1.4−uエン−6
,17−ジオン、 6−−ioビオニルアイノアンドロスター1.4−ジエ
ン−6,17−ジオン、 6−メタンスルホニルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−6,17−ジオン、 6−(p−)ルエンスルホニル)アミンアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン、および地形h¥ノ
Jを含有する」二耐仕合物の製薬的vc a”f’谷1
.うる川。
本発明化合物は
A)式(Ill
(f中、■、1求核館換により置換しうる離脱基である
)の化合物を式(Ill) M−N3 (nl) (式中、Mけアルカリ金鳩またはアンモニウム陽イオン
またけトリアルキルシリル基である)の化合物と反応さ
せて式中Bが−N3である式(1)の化合物を得るか、
あるいはB)式中Rが基−N3で))る式(11の化合
物を還元よってR1およびR2け両方とも水素であるか
、あるいは一方が水茎でありそして他力か未&換01〜
022アルキルてルン6)でル)る式(1)の化合物を
得るか、あるいは は両方とも水素である)である式中の化合物をアルキル
化して式中R1およびR2のうちの少なくとも一方が未
償換自〜022アルキルである式(1)の化合物を得る
か、あるい0、け両方とも水素である)であζ)弐Hの
化合物を一00J甘たは一8O2R4部分 (ただし、R3およびR4は前述の定義を有1゛る)を
有するアシル化剤でアシル化して、式中Rがそねぞね基
−NHOOR3または基−NH8O2R4(たたし、R
5およびR4はAl1述の定義な”治する)で多)る式
(1)の化合物な得〔このD)の場合に11、アシル化
はスルホン化を包含する〕、 ついで所望により、式+11の化合物を塩にするかある
いは塩から式(1)の遊離化合物を得るかおよび/゛ま
たは所望により、式(I+で表される異性体の混合物を
申−異性体に分離することからなる方法によって製造で
きる。
)の化合物を式(Ill) M−N3 (nl) (式中、Mけアルカリ金鳩またはアンモニウム陽イオン
またけトリアルキルシリル基である)の化合物と反応さ
せて式中Bが−N3である式(1)の化合物を得るか、
あるいはB)式中Rが基−N3で))る式(11の化合
物を還元よってR1およびR2け両方とも水素であるか
、あるいは一方が水茎でありそして他力か未&換01〜
022アルキルてルン6)でル)る式(1)の化合物を
得るか、あるいは は両方とも水素である)である式中の化合物をアルキル
化して式中R1およびR2のうちの少なくとも一方が未
償換自〜022アルキルである式(1)の化合物を得る
か、あるい0、け両方とも水素である)であζ)弐Hの
化合物を一00J甘たは一8O2R4部分 (ただし、R3およびR4は前述の定義を有1゛る)を
有するアシル化剤でアシル化して、式中Rがそねぞね基
−NHOOR3または基−NH8O2R4(たたし、R
5およびR4はAl1述の定義な”治する)で多)る式
(1)の化合物な得〔このD)の場合に11、アシル化
はスルホン化を包含する〕、 ついで所望により、式+11の化合物を塩にするかある
いは塩から式(1)の遊離化合物を得るかおよび/゛ま
たは所望により、式(I+で表される異性体の混合物を
申−異性体に分離することからなる方法によって製造で
きる。
式(n)の化合物においで離脱基りは、ハロゲン原子で
あるか、あるいはアルコールのスルホン酸エステルまた
はカルボン酸エステルのいずれか一方である反応性エス
テルの残基であることができる。離脱基りがハロゲンの
場合には、沃素、臭素および塩素が好ましい。
あるか、あるいはアルコールのスルホン酸エステルまた
はカルボン酸エステルのいずれか一方である反応性エス
テルの残基であることができる。離脱基りがハロゲンの
場合には、沃素、臭素および塩素が好ましい。
Lが前記のエステル残基である場合、それは基R5B0
.2−0− (ただし、J’t6ij場合によりハロ置
換された01〜C4アルキル、特にメチルまたはトリフ
ルオロメチルであるか、あるいけ場合によりa 1−o
4アルキルもしくはニトロで置換されたフェニル、特
K p −ト!Jルt タiff、 p−二トロフエニ
ルである)またけ基R6−COO−(ただし、R6#″
i前記R5と同し意味を有し、メチル、トリフルオロメ
チルまたけp−ニトロフェニルが好ましい)であるのが
好適である。
.2−0− (ただし、J’t6ij場合によりハロ置
換された01〜C4アルキル、特にメチルまたはトリフ
ルオロメチルであるか、あるいけ場合によりa 1−o
4アルキルもしくはニトロで置換されたフェニル、特
K p −ト!Jルt タiff、 p−二トロフエニ
ルである)またけ基R6−COO−(ただし、R6#″
i前記R5と同し意味を有し、メチル、トリフルオロメ
チルまたけp−ニトロフェニルが好ましい)であるのが
好適である。
式(III)の化合物中のMがアルカリ金桟陽イオンで
ある場合、それはナトリウムまたld IJチウム政ク
イオンあるのが好筐しい。
ある場合、それはナトリウムまたld IJチウム政ク
イオンあるのが好筐しい。
■Aがトリアルキルシリル基である場合、それすニトリ
メチルシリル、トリメチルシリルまたはジメチル第三ブ
チルシリル基であるのが好ましい。従って、式(III
)で表される好ましい化合物はナトリウムアジド、リチ
ウムアジド、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリ
ルアジド、ジメチル第三ブチルシリルアジドおよびさら
にアンモニウムアジドである。
メチルシリル、トリメチルシリルまたはジメチル第三ブ
チルシリル基であるのが好ましい。従って、式(III
)で表される好ましい化合物はナトリウムアジド、リチ
ウムアジド、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリ
ルアジド、ジメチル第三ブチルシリルアジドおよびさら
にアンモニウムアジドである。
式(U)の化合物と式(1)の化合物との反応は、好ま
しくは例えばN、N−ジメチルホルムアイド、−22= N、N−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキ
シドのような有機溶媒中で行なわれ、所やにより反応媒
体中における式(III)のアルカリ金属アジドの溶解
肛を増加させるために多少の水またはアルコール(例え
ばメタノールまたはエタノール)水溶液を加えてもよい
。反応は、およそ室温から使用溶媒の沸点までのいずれ
かの温度で実姉することができ、反応時間は数分から数
時間までの範囲で変えることができる。
しくは例えばN、N−ジメチルホルムアイド、−22= N、N−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキ
シドのような有機溶媒中で行なわれ、所やにより反応媒
体中における式(III)のアルカリ金属アジドの溶解
肛を増加させるために多少の水またはアルコール(例え
ばメタノールまたはエタノール)水溶液を加えてもよい
。反応は、およそ室温から使用溶媒の沸点までのいずれ
かの温度で実姉することができ、反応時間は数分から数
時間までの範囲で変えることができる。
両方とも水素である)である式(1)の化合物を得るた
めの、式中Rが基−N3である式(1)の化合物の還元
は、池々の還元剤例えばプロパン−1,3−ジチオール
/トリエチルアばン[HaganBay1ey氏等によ
る[Tstr、Lett、 J39,3633(15’
78)に記載の方法による]または水溶液のジチオトレ
イトールまたけメルカプト酢酸/トリエチルアずン捷た
け水溶液のトリフェニルホスフィン〔例えばN、Kno
uzi氏等による「Bull 、 Soo 、 Ohi
m。
めの、式中Rが基−N3である式(1)の化合物の還元
は、池々の還元剤例えばプロパン−1,3−ジチオール
/トリエチルアばン[HaganBay1ey氏等によ
る[Tstr、Lett、 J39,3633(15’
78)に記載の方法による]または水溶液のジチオトレ
イトールまたけメルカプト酢酸/トリエチルアずン捷た
け水溶液のトリフェニルホスフィン〔例えばN、Kno
uzi氏等による「Bull 、 Soo 、 Ohi
m。
Fr、 J 1985,815に記載の方法による〕に
よるか、あるいはアルコール媒体(例えばメタノールま
りはエタノール)のような有機溶媒中でn2/pa寸た
けH2/jJンドラー触媒を用いる接触還元により操作
する既知方法によって、例えば室温から約100℃の温
度でかつ約数分ないし数時間の範囲で変えることのでき
る反応時間において行なうことがでべろ。
よるか、あるいはアルコール媒体(例えばメタノールま
りはエタノール)のような有機溶媒中でn2/pa寸た
けH2/jJンドラー触媒を用いる接触還元により操作
する既知方法によって、例えば室温から約100℃の温
度でかつ約数分ないし数時間の範囲で変えることのでき
る反応時間において行なうことがでべろ。
うちの一方は水素であり、他方に未置換のol−o22
アルキルである)である式(Ilの化合物を得るための
式中Rが基−N5である式11)の還元は例えばトリー
自〜022アA・キルボラン(例えばトリメチルボラン
またはトリエチルボラン)との反応により実施され得、
その際には例えはベンゼン、トルエン、キシレンまたV
丁n−ヘキサノのヨウな不活性有機溶媒中、室温ないし
溶媒の沸点の範囲内の温度で操作するのが好11−い。
アルキルである)である式(Ilの化合物を得るための
式中Rが基−N5である式11)の還元は例えばトリー
自〜022アA・キルボラン(例えばトリメチルボラン
またはトリエチルボラン)との反応により実施され得、
その際には例えはベンゼン、トルエン、キシレンまたV
丁n−ヘキサノのヨウな不活性有機溶媒中、室温ないし
溶媒の沸点の範囲内の温度で操作するのが好11−い。
両方とも水素である)で多)る式(11の化合物をアル
キル化して式中R1およびR2のうちの少なくとも一方
が01〜022アルキル基である式(1)の対応する化
合物を得るためには、そのアルキル化を例えば01〜C
22アルキルハライド特にヨーダイトであるか、または
ジアルキルスルフェートであることのできる適当なアル
キル化剤との反応によって行なうことができる。例えば
式中Rが基とも一方はメチルまたはエチルである)であ
る式中の化合物を得るのに適当なアルキル化剤の例とし
ては例えばそれぞれに沃化メチル、硫酸ジメチルあるい
祉沃化エチル、硫酸ジエチルが挙げらlt′1石。
キル化して式中R1およびR2のうちの少なくとも一方
が01〜022アルキル基である式(1)の対応する化
合物を得るためには、そのアルキル化を例えば01〜C
22アルキルハライド特にヨーダイトであるか、または
ジアルキルスルフェートであることのできる適当なアル
キル化剤との反応によって行なうことができる。例えば
式中Rが基とも一方はメチルまたはエチルである)であ
る式中の化合物を得るのに適当なアルキル化剤の例とし
ては例えばそれぞれに沃化メチル、硫酸ジメチルあるい
祉沃化エチル、硫酸ジエチルが挙げらlt′1石。
反応条件は肖必者に周知でありかつ壱機化学曹に十分記
載さtlているので、それに従うことができる。例えば
Ltlcier氏等による「Org 、 5ynth、
J44.72(1964)を参照されたい。
載さtlているので、それに従うことができる。例えば
Ltlcier氏等による「Org 、 5ynth、
J44.72(1964)を参照されたい。
両方とも水素である)である式(I)の化合物をアシル
化しで式中Rが岸、−NHOOR5または−NH日02
R4である式(1)の対応する化合物を得るには、その
アシル化を前述のようにそれぞれに所望の一00R5部
分または一8o2R4部分を有している適当なアシル化
剤を使用して行なうことができる。
化しで式中Rが岸、−NHOOR5または−NH日02
R4である式(1)の対応する化合物を得るには、その
アシル化を前述のようにそれぞれに所望の一00R5部
分または一8o2R4部分を有している適当なアシル化
剤を使用して行なうことができる。
すなわち、例えは式中Rが基−NHOOR5(ただしR
5は前記0)の項に定義したとおりである)である式(
1)の化合物を得るのに適当なアシル化剤は、式R5−
000H(式中R5は前述の定義を有する)で表される
カルボンfg&または好ましくはその反応性誘導体例え
ばハライド特にクロライドあるいはその無水物または混
合無水物であることができろ。
5は前記0)の項に定義したとおりである)である式(
1)の化合物を得るのに適当なアシル化剤は、式R5−
000H(式中R5は前述の定義を有する)で表される
カルボンfg&または好ましくはその反応性誘導体例え
ばハライド特にクロライドあるいはその無水物または混
合無水物であることができろ。
同様のアシル化剤は、式中Rが基−NHOOR,(ただ
しR5は前記(a)%(b)および(a)に定義したと
おりである)である式(夏)の化合物を得るのに使用す
ることができる0例えばオキザロハライド例えばクロラ
イドは式中Rが基−NHOOR3(ただしR3けカルボ
キシである)である式+11の化合物を製造するのに有
用であることができ、01〜03アルキルクロロカーボ
ネートハ、式中Rが基−NHDOR5(ただしR3は0
1〜0!!アルコキシである)である式fI)の化合物
な得るのに使用することかできさらにカルバミン酸のハ
ライド(例え)jクロライド)またはそのアルキル化誘
導体は、式中RがびR2は前述の定義を有する)である
式(11の化合物を製造するのに使用されうる。
しR5は前記(a)%(b)および(a)に定義したと
おりである)である式(夏)の化合物を得るのに使用す
ることができる0例えばオキザロハライド例えばクロラ
イドは式中Rが基−NHOOR3(ただしR3けカルボ
キシである)である式+11の化合物を製造するのに有
用であることができ、01〜03アルキルクロロカーボ
ネートハ、式中Rが基−NHDOR5(ただしR3は0
1〜0!!アルコキシである)である式fI)の化合物
な得るのに使用することかできさらにカルバミン酸のハ
ライド(例え)jクロライド)またはそのアルキル化誘
導体は、式中RがびR2は前述の定義を有する)である
式(11の化合物を製造するのに使用されうる。
式中Rが基−NHRO2R4であろ式(1)の化合物を
得るのに適当なアシル化剤は、例えば式R45O5Hで
表されろ適当なスルホン酸または好ま(7くはその誘導
体例えばr1応するスルホニルハライド(例えげクロラ
イド)′またけ対応1−ろスルホニル無水物であること
ができろ。
得るのに適当なアシル化剤は、例えば式R45O5Hで
表されろ適当なスルホン酸または好ま(7くはその誘導
体例えばr1応するスルホニルハライド(例えげクロラ
イド)′またけ対応1−ろスルホニル無水物であること
ができろ。
アシル化反応が酸成分の院去により進行する場合にけ、
一般に塩基好1j〜くけ例えばトリエチルアミン捷たけ
ピリジンのような有機塩基の存在が必要である。塩基が
ピリジンである場合これはまた溶媒としても作用しうる
が、あろいけ捷たいずれか適当な不活性、好tL<は熱
水、溶媒例えばトルエン、ベンセン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、y、N−yメチルポルムアゼドまたは
ジメチルスルホキシドを用いてもよい。
一般に塩基好1j〜くけ例えばトリエチルアミン捷たけ
ピリジンのような有機塩基の存在が必要である。塩基が
ピリジンである場合これはまた溶媒としても作用しうる
が、あろいけ捷たいずれか適当な不活性、好tL<は熱
水、溶媒例えばトルエン、ベンセン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、y、N−yメチルポルムアゼドまたは
ジメチルスルホキシドを用いてもよい。
反応温度は例えば約0℃と約100℃との間で変えるこ
とができ、反応時間は例えば約1〜4時間であることが
できる。
とができ、反応時間は例えば約1〜4時間であることが
できる。
式中の化合物を塩にするにはそしてその塩から式+11
の遊離化合物な得るには慣用方法を使用することができ
、そして式中で表される異性体の混合物を単一異性体に
分離するにはまた、例えば分別晶出法およびクロマトグ
ラフィー法のような標準操作によることができる。
の遊離化合物な得るには慣用方法を使用することができ
、そして式中で表される異性体の混合物を単一異性体に
分離するにはまた、例えば分別晶出法およびクロマトグ
ラフィー法のような標準操作によることができる。
式中りがハロゲンである式+II)の化合物は、Dje
rassi氏等による「J、Am、Ohem、5OO−
J 72.4551(1950)に1戦の方法に従って
、例えばハロゲン化有機溶媒例えば四塩化炭素中、例え
ばN−プロモースクシンイ(ドまたはN−ブロモアセド
アイドのよりなN−ハロスクシンイイドまたはN−ハロ
アセドアイドを用いて処理することによる既知方法で式
(IV) で表される化合物をノ・ロゲン什して製造できる。
rassi氏等による「J、Am、Ohem、5OO−
J 72.4551(1950)に1戦の方法に従って
、例えばハロゲン化有機溶媒例えば四塩化炭素中、例え
ばN−プロモースクシンイ(ドまたはN−ブロモアセド
アイドのよりなN−ハロスクシンイイドまたはN−ハロ
アセドアイドを用いて処理することによる既知方法で式
(IV) で表される化合物をノ・ロゲン什して製造できる。
式中りが前述の定義を有する、アルコールの反応性エス
テルの残基である弐(Illの化合物は既知化合物であ
るか、あるいに既知化合物から既知方法によって製造さ
れつる。
テルの残基である弐(Illの化合物は既知化合物であ
るか、あるいに既知化合物から既知方法によって製造さ
れつる。
また式(lit)の化合物本既知化合物であり、それら
は市販で入手しうる製品であるか、あるいは既知方法に
よって製造できる化合物であるかのいずれかである。
は市販で入手しうる製品であるか、あるいは既知方法に
よって製造できる化合物であるかのいずれかである。
本発明化合物は、高アロマターゼ(芳香化酵素)阻害活
性を有する。
性を有する。
アロマターゼ〔エストロゲンシンテターゼ(合成酵素)
〕はエストロゲン生合成の最終工程を受けもつ酵素であ
る。知られているように、アンドロゲンのエストロゲン
への変換(例えばアンドロゲンシ」ンオヨヒテストステ
ロンのエストロンおよびエストラジオールへの諷・換)
はアンドロゲン基質に作用14)iクロシームP450
酵索であるアロマターゼVCよって仲介される。
〕はエストロゲン生合成の最終工程を受けもつ酵素であ
る。知られているように、アンドロゲンのエストロゲン
への変換(例えばアンドロゲンシ」ンオヨヒテストステ
ロンのエストロンおよびエストラジオールへの諷・換)
はアンドロゲン基質に作用14)iクロシームP450
酵索であるアロマターゼVCよって仲介される。
アロマターゼ作用の生成物、J−なわちエストロゲンは
生殖に必須である以外に筐だ、ホルモン依存性腫瘍の生
長の原因でもありうる。
生殖に必須である以外に筐だ、ホルモン依存性腫瘍の生
長の原因でもありうる。
前述に関して、アロマターゼ用害剤である本発明化合物
は、進竹件のホルモン依存性腫瘍、%eこ例えば乳、シ
(j巣、子宮および綽臓の腫傷の治療に使用でき4)。
は、進竹件のホルモン依存性腫瘍、%eこ例えば乳、シ
(j巣、子宮および綽臓の腫傷の治療に使用でき4)。
ア【コマター上1羽害性質のために本発明化合物はまた
、良性のF+11′X′1−腺拡張な泣含すイ)前立腺
増殖の治療にも適J1(シうる。
、良性のF+11′X′1−腺拡張な泣含すイ)前立腺
増殖の治療にも適J1(シうる。
さらに、本発明化合物11エントラジオール形成を減少
させ、それ故に相性の不妊症治療に有用でありうる(’
Drugs 2EI263.1984)。
させ、それ故に相性の不妊症治療に有用でありうる(’
Drugs 2EI263.1984)。
本発明化合物によるアロマターゼ阻害はラットにおいて
生体外(ヒトの胎盤のアロマターゼ)および生体内(卵
巣のアロマターゼ活性)の両方で測定された。
生体外(ヒトの胎盤のアロマターゼ)および生体内(卵
巣のアロマターゼ活性)の両方で測定された。
本発明化合物は、極めて強力彦(特に生体内において)
アロマターゼ阻害剤であることが見出された。
アロマターゼ阻害剤であることが見出された。
生体外におけるアロマターゼ阻害は、以下のように酵素
系を標準操作に従ってヒトの胎盤組織のミクロゾーム断
片から単離して測定された。
系を標準操作に従ってヒトの胎盤組織のミクロゾーム断
片から単離して測定された。
使用【7た検定法はThompeon氏および5iit
sri氏による方法〔Fi、A、 Thompeon
and P、に、 5iitsri。
sri氏による方法〔Fi、A、 Thompeon
and P、に、 5iitsri。
「L Biox、 Ohem、J 249.5364.
1974]であり、それは4−〔1β、2β−5H〕ア
ンドロステン−3,17−ジオンからのA H20の遊
離により測定される芳香化(aromatizatio
n)速度を決定するものである。
1974]であり、それは4−〔1β、2β−5H〕ア
ンドロステン−3,17−ジオンからのA H20の遊
離により測定される芳香化(aromatizatio
n)速度を決定するものである。
全培養は、空気中37℃で振盪する水浴中、100 m
MKON 、 j mM KDTAおよび1mMジチオ
スレイトールを含有した−17.5の、10mMりん酸
カリウム緩衝液中において実施1.た。実験は、50n
Mの4− [:15ulアンドロステンジオン、種々の
濃度の阻害剤、100 μMのNADPHおよび[]、
Q5mgのミクロゾーム蛋白質を含有する1−培養容量
中で実施した。15分の培養後クロロホルム(5d)を
添加して反応を停止させた。1500Xfで5分間遠心
分離【7た後、生成したs ri 2 oを測定するた
めに水相から適量((1,5m/)を回収した。
MKON 、 j mM KDTAおよび1mMジチオ
スレイトールを含有した−17.5の、10mMりん酸
カリウム緩衝液中において実施1.た。実験は、50n
Mの4− [:15ulアンドロステンジオン、種々の
濃度の阻害剤、100 μMのNADPHおよび[]、
Q5mgのミクロゾーム蛋白質を含有する1−培養容量
中で実施した。15分の培養後クロロホルム(5d)を
添加して反応を停止させた。1500Xfで5分間遠心
分離【7た後、生成したs ri 2 oを測定するた
めに水相から適量((1,5m/)を回収した。
対照アロマターゼを50優に減少させるに必要表各化合
物の濃度(rcH)は、阻害チ対阻害剤濃度対数をプロ
ットすることにより決定された。
物の濃度(rcH)は、阻害チ対阻害剤濃度対数をプロ
ットすることにより決定された。
各化合物対40H−Aの相対力価は以下の関係:に従っ
てtI算された。
てtI算された。
生体内のアロマターゼ阻害は、以下の操作によってラッ
トにおいて測定された。
トにおいて測定された。
Broaie氏による方法[A、M、H,Brod、i
e 氏等による[5tero1ds J 38.69
3.1981 )に従って。
e 氏等による[5tero1ds J 38.69
3.1981 )に従って。
卵巣のアロマターゼ活性を増大させるために成熟雌性ラ
ットに4目間隔で1001.U、の妊娠[7た成熟雌性
馬の血清ゴナドトロピン(pMsn)を2回皮下注射1
〜だ。第2回目のPMEI()処置後3日日に、各々6
匹の動物からなる各群にビヒクル(0,5チメトセル)
−&たけ阻害剤を後記表中に記載の投与量で経口投与し
た。動物を24時間後に殺17、卵巣からミクロゾーム
を単離(〜そして生体外活性の評価に関して前述したの
と同様の方法を使用してそれらのアロマターゼ活性を測
定した。
ットに4目間隔で1001.U、の妊娠[7た成熟雌性
馬の血清ゴナドトロピン(pMsn)を2回皮下注射1
〜だ。第2回目のPMEI()処置後3日日に、各々6
匹の動物からなる各群にビヒクル(0,5チメトセル)
−&たけ阻害剤を後記表中に記載の投与量で経口投与し
た。動物を24時間後に殺17、卵巣からミクロゾーム
を単離(〜そして生体外活性の評価に関して前述したの
と同様の方法を使用してそれらのアロマターゼ活性を測
定した。
培養は0.1■のミクロゾーム蛋白質、1100nの4
− [5H]アンドロステンジオンおよび100μMの
NADPHを含有する1−培養容量中で30分間実施し
た。
− [5H]アンドロステンジオンおよび100μMの
NADPHを含有する1−培養容量中で30分間実施し
た。
対照アロマターゼ活性の■害チを訂@ t、だ。
生体外において本発明化合物が参考化合物と等し2いに
すぎないかまた社それよりも弱い効力1−7か有し々い
としても、本発明化合物は、生体内においてはより強力
なアロマターゼ阻害剤である。
すぎないかまた社それよりも弱い効力1−7か有し々い
としても、本発明化合物は、生体内においてはより強力
なアロマターゼ阻害剤である。
以下の表は、本発明化合物である6α−アジドアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−:)オン(表中コー
ド ?CI 244(13)および6α−アミノアンゾ
ロスター1,4−ジエン−5,17−ジオン(表中コー
ドFag 24968 )の生体内活性を周知アロマタ
ーゼ阻害剤である4−ヒドロキシアンドロスタ−4−エ
ン−3,17−ジオン(4−OH−A)[A、M、I(
。
スタ−1,4−ジエン−3,17−:)オン(表中コー
ド ?CI 244(13)および6α−アミノアンゾ
ロスター1,4−ジエン−5,17−ジオン(表中コー
ドFag 24968 )の生体内活性を周知アロマタ
ーゼ阻害剤である4−ヒドロキシアンドロスタ−4−エ
ン−3,17−ジオン(4−OH−A)[A、M、I(
。
Brodie、 Cancer Re5earch (
Suppl、) 42.5312 s。
Suppl、) 42.5312 s。
1982’J、D−ホモ−17&−オキサアンドロスタ
−1,4−ジエン−5,17−ジオン(テストラクトン
) [A、M、H,Brodie、 Cancer R
e5earch(Suppl、) 42. 3312
tq、 1982 and C,f?、 0ovo
yancl W、El’、Hood、Dancer R
e5ear−oh (Suppl、)42、3327
s、 1982 ]および]アンドロスター1,4−ジ
エンー517−ジオン[D、EF、 Covey an
d W。
−1,4−ジエン−5,17−ジオン(テストラクトン
) [A、M、H,Brodie、 Cancer R
e5earch(Suppl、) 42. 3312
tq、 1982 and C,f?、 0ovo
yancl W、El’、Hood、Dancer R
e5ear−oh (Suppl、)42、3327
s、 1982 ]および]アンドロスター1,4−ジ
エンー517−ジオン[D、EF、 Covey an
d W。
EP、 Hood、 Cancer Re5ear
c+h (Suppl)迭2.3!+27θ。
c+h (Suppl)迭2.3!+27θ。
1982 ]のそれと比較して示したものである。
−六−
生体内におけるラフ1卵果のアロマターゼの阻害6α−
アミノアンドロスタ−50711に*(rag 249
S8) 10 53 **N、S
、 −有意差なし、*p(0,n5、** p 〈0.
01(ビヒクル処置群に対して) 化合物FOE 24403およびEi’O刊24968
は生体外において例えば4−DH−Aよりも効力が小さ
いけれども、それらは例えば1oIIv/Krで経口的
に生体内において投与される場合、肝臓代謝に対する異
常な抵抗故に非常に有効であるが、一方。
アミノアンドロスタ−50711に*(rag 249
S8) 10 53 **N、S
、 −有意差なし、*p(0,n5、** p 〈0.
01(ビヒクル処置群に対して) 化合物FOE 24403およびEi’O刊24968
は生体外において例えば4−DH−Aよりも効力が小さ
いけれども、それらは例えば1oIIv/Krで経口的
に生体内において投与される場合、肝臓代謝に対する異
常な抵抗故に非常に有効であるが、一方。
4−0H−Aは10倍多い投与量(100〜/Kg)で
さえも効果がない。
さえも効果がない。
女性が抗@瘍剤としての4−0H−Aを治療に用いる際
の主要な不利点は非経[1投与でなければならない点に
おる。なぜならば経口投与後では該化合物が広範囲に抱
合化されるからである[R。
の主要な不利点は非経[1投与でなければならない点に
おる。なぜならば経口投与後では該化合物が広範囲に抱
合化されるからである[R。
0、 Ooombes氏尋による[Lancst il
l、 1257.1984 ]。
l、 1257.1984 ]。
本明細書に記載の新規な群のアロマターゼ阻−3’/−
害剤はエストロゲン依存性疾患例えば閉経期の前および
後の胸部腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺
増殖および他のエストロゲン関連疾患の経口治療に良好
な改良をもたらすものである。
後の胸部腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺
増殖および他のエストロゲン関連疾患の経口治療に良好
な改良をもたらすものである。
本発明化合物は種々の投与量剤形で投与することができ
、例えば錠剤、カプセル、糖またはフィルム被覆錠剤、
液状の溶液または懸濁液の形態では経口的に、生薬の形
態では直腸に、あるいけ非経口的に例えば筋肉内にある
いけ静脈注射または注入によりまたは局所的に投与され
つる。
、例えば錠剤、カプセル、糖またはフィルム被覆錠剤、
液状の溶液または懸濁液の形態では経口的に、生薬の形
態では直腸に、あるいけ非経口的に例えば筋肉内にある
いけ静脈注射または注入によりまたは局所的に投与され
つる。
投与量は患者の年令、体重、健康状態および投与経路に
左右され、例えば成人に経口投与する際に適合する投与
量は1日に1〜5回に分けて、1回投与当たり約10〜
約200vの範囲にあることができる。
左右され、例えば成人に経口投与する際に適合する投与
量は1日に1〜5回に分けて、1回投与当たり約10〜
約200vの範囲にあることができる。
本発明は、本発明化合物を製薬的に許容しうる賦形剤(
担体または希釈剤であることができる)と共に含有する
製薬組成物を包含する。
担体または希釈剤であることができる)と共に含有する
製薬組成物を包含する。
本発明化合物を含有する製薬組成物ね1、通常以下の慣
用方法に従って調製されかつ製薬的に適当な形態で投与
さJ]る。
用方法に従って調製されかつ製薬的に適当な形態で投与
さJ]る。
例えば、固形の経l]剤形は活性化合物と一緒に希釈剤
例えばラフ1−−−ス、ゲキストロー・ス、サッカロー
ス、セルロース、−1−ンスターチまたは馬鈴薯殿粉、
潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウムま〃−はステつ′リン酸カルシウムお
よび/甘たはポリエチ1/ングリコーA類、結合剤例え
ば殿粉類、アラビアゴム、ゼシチン、Iチルセルロ・−
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロ
リドン、崩解剤例えば殿粉、アルギン酸。
例えばラフ1−−−ス、ゲキストロー・ス、サッカロー
ス、セルロース、−1−ンスターチまたは馬鈴薯殿粉、
潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウムま〃−はステつ′リン酸カルシウムお
よび/甘たはポリエチ1/ングリコーA類、結合剤例え
ば殿粉類、アラビアゴム、ゼシチン、Iチルセルロ・−
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロ
リドン、崩解剤例えば殿粉、アルギン酸。
アルギネ−1・類またけ殿粉グリコール酸ゾ]・リウム
、飽和剤1色素、甘味剤、湿潤剤例えばレシチン、ポリ
ソルベート類、ラウリルスルフェート類および製薬処方
で使用される一般に無毒でかつ薬理学的に不活性々物質
を含有することができる。
、飽和剤1色素、甘味剤、湿潤剤例えばレシチン、ポリ
ソルベート類、ラウリルスルフェート類および製薬処方
で使用される一般に無毒でかつ薬理学的に不活性々物質
を含有することができる。
前記製剤は、既知方法で例えば混合、a粒化、錠剤化、
糖コーディングまたはフィルムコ・−ディングの過程に
よって製造されうる。
糖コーディングまたはフィルムコ・−ディングの過程に
よって製造されうる。
経口投与用の液体分散液は例えばシロップ、乳液および
懸濁液であることができる。
懸濁液であることができる。
シロップは、担体と[7て例えばサッカロースまたはグ
リセリンを伴うサッカロースおよび/またはマンニトー
ルおよび/またはソルビトールを含有することができる
。特に糖尿病患者に投与すべ色シロップは、担体として
グルコースに代謝され得ないものおるいけ非常に少量1
〜かグルコースに代謝されないもの例えばソルビトール
だけを含有することができる。
リセリンを伴うサッカロースおよび/またはマンニトー
ルおよび/またはソルビトールを含有することができる
。特に糖尿病患者に投与すべ色シロップは、担体として
グルコースに代謝され得ないものおるいけ非常に少量1
〜かグルコースに代謝されないもの例えばソルビトール
だけを含有することができる。
懸濁液および乳液は、担体とl−て例えば天然ゴム、寒
天、アルギン酸すトリウム、ペクチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアル
コールを含有しうる。
天、アルギン酸すトリウム、ペクチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアル
コールを含有しうる。
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に
製薬的に許容17うる担体例えは滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類(例、tばプロピレン
グリコール)および所望により、適ifのりドカイン塩
酸塩を含有しうる。
製薬的に許容17うる担体例えは滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類(例、tばプロピレン
グリコール)および所望により、適ifのりドカイン塩
酸塩を含有しうる。
静脈注射または注入用の溶液は、担体として例えば滅菌
水を含有することができ、あるいは好ましくはそれらは
滅菌等張塩水溶液の形態で存在しうる。
水を含有することができ、あるいは好ましくはそれらは
滅菌等張塩水溶液の形態で存在しうる。
生薬は、活性化合物と共に!R薬的に許容しうる担体例
えばココア脂、ポリエチレングリコ−ル、ホリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシ
チンを含有しつる。
えばココア脂、ポリエチレングリコ−ル、ホリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシ
チンを含有しつる。
局所用組成物例えばクリーム、ローションまたけに一ス
トは、例えば活性成分を慣用の油性または乳化性賦形剤
と共に混合することによって調製されうる。
トは、例えば活性成分を慣用の油性または乳化性賦形剤
と共に混合することによって調製されうる。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。
明を限定するものではない。
実施例 1
四塩化炭素95−に溶解しだアンドロスタ−1,4−ジ
エン−5,17−ジオン10Fの溶液をN−ブロモスク
シンイミド6.4fおよび過酸化ベンゾイル0.4fと
共に75分間還流する。スクシンイミドのp過後、炉液
を結晶化が完rするまで水中で冷却した。ついで混合物
を沖過し、乾燥させて次工程に適した粗製6−プロモア
ンドロスター1,4−ジエン−3,17−ジオン9.8
1を得る。分析試料をジエチルエーテル/n−ヘキサン
から結晶化させる。融点188〜190℃、20゜ 〔“ID +116、U、V、(95%atoH)
λmax=2511nm 。
エン−5,17−ジオン10Fの溶液をN−ブロモスク
シンイミド6.4fおよび過酸化ベンゾイル0.4fと
共に75分間還流する。スクシンイミドのp過後、炉液
を結晶化が完rするまで水中で冷却した。ついで混合物
を沖過し、乾燥させて次工程に適した粗製6−プロモア
ンドロスター1,4−ジエン−3,17−ジオン9.8
1を得る。分析試料をジエチルエーテル/n−ヘキサン
から結晶化させる。融点188〜190℃、20゜ 〔“ID +116、U、V、(95%atoH)
λmax=2511nm 。
実施例 2
ジメチルホルムアミ)’25f1m/に溶解し7だ6β
−プロモアンドロスター1.4−ジエン−3,17−ジ
オン(5,0y)の溶液に、水14−に溶解した粉末状
アジ化す) IJウムi、15fを加え、混合物を10
0℃に加温しそして攪拌し々から同一温度に120分間
保持する。ついで全混合物を1eの水中に注ぎそl−て
200wt/ずつの酢酸エチルで4回抽出する。−緒に
した抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄しついで
乾燥させる。溶媒を真空中で除去[7て粗製生成物を得
、これを溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン40:
60を用いる。h12oq (中性活性)上でのクロマ
トグラフィーにより精製して5.4fの精製6α−アジ
ドアンドロスタ−1,4−ジエン−5,17−ジオンを
得る。分析試料はメタノールから結晶化させる。融点1
68〜170℃、〔α〕D+95.2Q(c=1,0)
ICf!り、ov(95% ztoH) λmax
=244、g=17,420、 NMR([!DC氾0δ: 0.98(3H,s)、1
.3(3H18)、4.31(IH,aaa)。
−プロモアンドロスター1.4−ジエン−3,17−ジ
オン(5,0y)の溶液に、水14−に溶解した粉末状
アジ化す) IJウムi、15fを加え、混合物を10
0℃に加温しそして攪拌し々から同一温度に120分間
保持する。ついで全混合物を1eの水中に注ぎそl−て
200wt/ずつの酢酸エチルで4回抽出する。−緒に
した抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄しついで
乾燥させる。溶媒を真空中で除去[7て粗製生成物を得
、これを溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン40:
60を用いる。h12oq (中性活性)上でのクロマ
トグラフィーにより精製して5.4fの精製6α−アジ
ドアンドロスタ−1,4−ジエン−5,17−ジオンを
得る。分析試料はメタノールから結晶化させる。融点1
68〜170℃、〔α〕D+95.2Q(c=1,0)
ICf!り、ov(95% ztoH) λmax
=244、g=17,420、 NMR([!DC氾0δ: 0.98(3H,s)、1
.3(3H18)、4.31(IH,aaa)。
6.44(IH,da)、 &26(11(、dd)、
7.02(1[(、d)。
7.02(1[(、d)。
類似操作に従い、6α−ブロモアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−:)オンから出発して6β−アジド
アンl!ロスター1,4−リエンー3.17−ジオンを
得ることができる。
ジエン−3,17−:)オンから出発して6β−アジド
アンl!ロスター1,4−リエンー3.17−ジオンを
得ることができる。
実施例 3
ジメチルホルムアミド150m1に溶解した6β−メタ
ンスルホニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3
,17−ジオン(五or)の溶液に、EL5―の水に溶
解した0、67Fアジ化ナトリウムを加え、混合物を1
00℃に加温しそして攪拌しかがら同一温度に90分間
保持する。
ンスルホニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3
,17−ジオン(五or)の溶液に、EL5―の水に溶
解した0、67Fアジ化ナトリウムを加え、混合物を1
00℃に加温しそして攪拌しかがら同一温度に90分間
保持する。
外部冷却しながら全混合物を60ON1の水中に注ぎそ
して150−ずつの酢酸エチルで4回抽出する。−緒に
[また抽出物を残留ジメチルホルムアミド除去のために
飽和塩化すトリウム溶液で洗浄しそして無水硫酸す)
IJウムで乾燥させる。
して150−ずつの酢酸エチルで4回抽出する。−緒に
[また抽出物を残留ジメチルホルムアミド除去のために
飽和塩化すトリウム溶液で洗浄しそして無水硫酸す)
IJウムで乾燥させる。
ついで溶媒を真空中で除去1〜て粗製生成物を得、これ
を溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン40:60を
用いるAQ2J (中性活性)−Fでのクロマトグラフ
ィーによ抄精製し7て1.95fの精製6α−アジドア
ンドロスタ−1,4−ジエン−6,17−ジオンを得る
。融点167〜169℃、〔αコ。
を溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン40:60を
用いるAQ2J (中性活性)−Fでのクロマトグラフ
ィーによ抄精製し7て1.95fの精製6α−アジドア
ンドロスタ−1,4−ジエン−6,17−ジオンを得る
。融点167〜169℃、〔αコ。
+92.8°(c=1.cHcQ、)。
上記と類似の方法で6(α、β)−アジドアンドロスタ
−L4−J)エン−3,17−uオンヲ得ルコとができ
る。
−L4−J)エン−3,17−uオンヲ得ルコとができ
る。
実施例 4
テトラヒVロフラン(3mlりに溶解した6α−アジド
アンドロスター1.4−ジエン−3,17−ジオン(n
、61f’)の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン(0
,79f ’)を加える。窒素の発生が止んだ後に反応
混合物を水(1+d)で希釈しついで24時間還流する
。冷却した反応混合物をIN HcQ水溶液(50m/
)中に注ぎそしてメチlノンクロライドで洗浄する。
アンドロスター1.4−ジエン−3,17−ジオン(n
、61f’)の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン(0
,79f ’)を加える。窒素の発生が止んだ後に反応
混合物を水(1+d)で希釈しついで24時間還流する
。冷却した反応混合物をIN HcQ水溶液(50m/
)中に注ぎそしてメチlノンクロライドで洗浄する。
水性層をNaOH水溶液の添加によってpH10に[7
ついでメチレンクロライド9で完全に抽出する。
ついでメチレンクロライド9で完全に抽出する。
有機相をCal:!R2で乾燥させ、真空中で蒸発させ
て黄色泡末(0,44F)を得、これをジエチルエーテ
ル(3M)に取りそして気体HCQで処理する。
て黄色泡末(0,44F)を得、これをジエチルエーテ
ル(3M)に取りそして気体HCQで処理する。
生成する沈殿を沖去し、乾燥させそし7てメチレンクロ
ライドと2 N N a OH水溶液との間に分配する
。
ライドと2 N N a OH水溶液との間に分配する
。
有機層を分離1.、 0aDIhで乾燥させついで真空
中で蒸発させて6α−アミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−:)オン(0,4D y )を得る。
中で蒸発させて6α−アミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−:)オン(0,4D y )を得る。
融点186〜191℃、
NMR(CDOR3)δ : I’1.93(3H,
e)、1.25(3H,日)、五71 (IH。
e)、1.25(3H,日)、五71 (IH。
ddti)、6゜26(1H,dd)、6.59(iH
,aa)、7.01(IH,(1)、IR(HBr)c
rn、 5450.358(1,5(’Inn、 29
40.2860+1730、1655.161へ160
fl 。
,aa)、7.01(IH,(1)、IR(HBr)c
rn、 5450.358(1,5(’Inn、 29
40.2860+1730、1655.161へ160
fl 。
)−記と類似の方法で、6β−アミノア/ドロスター1
,4−ジエン−3,17−ジオンおよびまた6(α、β
)−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオンを製造することができる。
,4−ジエン−3,17−ジオンおよびまた6(α、β
)−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオンを製造することができる。
実施例 5
乾燥ピリジン5.5 tntに溶解シ5.た6α−アミ
ノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−J)オン
(1,1’)の攪拌溶液に2,8−の無水酢酸を室温で
滴加する。この溶液を90分間攪拌し7ついでその冷却
した(0℃)溶液中に水を滴下する。
ノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−J)オン
(1,1’)の攪拌溶液に2,8−の無水酢酸を室温で
滴加する。この溶液を90分間攪拌し7ついでその冷却
した(0℃)溶液中に水を滴下する。
10分攪拌後、反応混合物を100mAずつの酢酸−1
−チルで5回抽出1〜ついで抽出物を集めそし−r無水
硫酸すl−IJウムで乾燥させる。ついで溶媒を真空中
で除去して粗製生成物を得、それをシリカゾルのクロマ
トグラノィーにより精製し2て1.50fの精製6α−
アセチル了ミノアンドロスタ−1,4−ジエン−5,1
7−ジオンを得る。
−チルで5回抽出1〜ついで抽出物を集めそし−r無水
硫酸すl−IJウムで乾燥させる。ついで溶媒を真空中
で除去して粗製生成物を得、それをシリカゾルのクロマ
トグラノィーにより精製し2て1.50fの精製6α−
アセチル了ミノアンドロスタ−1,4−ジエン−5,1
7−ジオンを得る。
NMR(CDCQ、りδ:20ろ(3Je)、4.20
(IH,m)、 6.25(1H。
(IH,m)、 6.25(1H。
da)、6.45(1u、daa)、 6.50(1H
,m)、7.[]1(IH,ad)。
,m)、7.[]1(IH,ad)。
上記と類似の操作に従い、適当な無水物普たはアシルク
ロライドを使用しで以下の6−アシルアミノ銹導体を得
ることができる。
ロライドを使用しで以下の6−アシルアミノ銹導体を得
ることができる。
6α−ゾロピオニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−5,17−ジオン、 6α−ヘキサノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−:)オン。
ン−5,17−ジオン、 6α−ヘキサノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−:)オン。
6α−オクタノイルアミノ−どン+j uスター1.4
−ジエ:/−3,17−ジオン′16α−デカノイルア
ミノアンドロスタ−1,4−ジゴンー6,17−ジオン
、 6α−1・1デカノイルアミノアンドロスタ−1,4−
ジ上ンー6.17−)オン、 6α−オクタラ′カッイルアミノγ7 +、’ロスター
1.4−ジ:にノー3,1フージオン、6α−ピバロイ
ルアミノアンドロスタ−1,4−ジニンー6+17−ジ
オン。
−ジエ:/−3,17−ジオン′16α−デカノイルア
ミノアンドロスタ−1,4−ジゴンー6,17−ジオン
、 6α−1・1デカノイルアミノアンドロスタ−1,4−
ジ上ンー6.17−)オン、 6α−オクタラ′カッイルアミノγ7 +、’ロスター
1.4−ジ:にノー3,1フージオン、6α−ピバロイ
ルアミノアンドロスタ−1,4−ジニンー6+17−ジ
オン。
6α−モノマロニルアミノアンl=’ロスター1.4−
ジエン−6,17−ジオン、 6α−モノスクシニルアミノアント′ロスター1.4−
ジエン−5,17−ジオン。
ジエン−6,17−ジオン、 6α−モノスクシニルアミノアント′ロスター1.4−
ジエン−5,17−ジオン。
6α−ホルミルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−:、5オン、 6α−オキサロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
6,17−ジオン、 6β−゛fセチルアミノアン)、#ロスター1,4−ジ
エンー3,17−ジオン。
3,17−:、5オン、 6α−オキサロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
6,17−ジオン、 6β−゛fセチルアミノアン)、#ロスター1,4−ジ
エンー3,17−ジオン。
6β−プロピオ;ニルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン。
エン−3,17−ジオン。
6β−ヘキサノ・イルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
ニンー3,17−ジオン。
ニンー3,17−ジオン。
6β−オクタノイルアミンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−6,17−ジオン、 6β−デカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−6,1ノージオン、 6β−ドデカノイルアミンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−:)オン、 6/−オクタデカノイルアミノアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオン。
ン−6,17−ジオン、 6β−デカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−6,1ノージオン、 6β−ドデカノイルアミンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−:)オン、 6/−オクタデカノイルアミノアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオン。
6β−ピ・20イルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−5,17−ジオン、 6β−モ、ノマロニルアミノアント10ス*−i、4−
ジエンー6,1ノージオン、 6β−モノスフシーニルアミノア>/トur]スター1
.4−ジエン−5,17−ジオン、 6β−ホルミルアミノアント10スター1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 6β−オキザロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
5,17−ジオン。
ン−5,17−ジオン、 6β−モ、ノマロニルアミノアント10ス*−i、4−
ジエンー6,1ノージオン、 6β−モノスフシーニルアミノア>/トur]スター1
.4−ジエン−5,17−ジオン、 6β−ホルミルアミノアント10スター1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 6β−オキザロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
5,17−ジオン。
および上記全化合物の6((r、β)混合物9゜実施例
6 CH2cR2(2()/)に溶角早し六、6α−アミノ
アンドロスタ−1,4−ジエン−3117−ジオン(1
,29)の攪拌しかつ冷却(0℃)17た溶液に、トQ
!チルアミン(1,1m/りおよびジメチルカルノぐ
モイルクロライド((1,6献)を滴加する。触媒量の
4−ジメチルアミノピリジンも加え、混合物を0℃に6
時間保持【2ついで放置して室温に昇温させる。反応混
合物を酢酸Jfル希釈し、数回水洗l7次にt;!1和
塩化す(・リウム溶液で洗浄する。
6 CH2cR2(2()/)に溶角早し六、6α−アミノ
アンドロスタ−1,4−ジエン−3117−ジオン(1
,29)の攪拌しかつ冷却(0℃)17た溶液に、トQ
!チルアミン(1,1m/りおよびジメチルカルノぐ
モイルクロライド((1,6献)を滴加する。触媒量の
4−ジメチルアミノピリジンも加え、混合物を0℃に6
時間保持【2ついで放置して室温に昇温させる。反応混
合物を酢酸Jfル希釈し、数回水洗l7次にt;!1和
塩化す(・リウム溶液で洗浄する。
有機相を05水石1r酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
真空中1・除去し7て粗製生成物を得、それをフラッジ
;]、クロマトグラフィーにより精製[7て1.0βM
の精製6 a −(N’、N’−ツメチAカルバミド)
〜アンドロスター1,4−ジエンー5,17−ジオンを
得た。
真空中1・除去し7て粗製生成物を得、それをフラッジ
;]、クロマトグラフィーにより精製[7て1.0βM
の精製6 a −(N’、N’−ツメチAカルバミド)
〜アンドロスター1,4−ジエンー5,17−ジオンを
得た。
NMR(Cn(412= )δ: 2.95(1)H,
G)、4.22(H(、m)、6.2’6 (I H。
G)、4.22(H(、m)、6.2’6 (I H。
d+i)、6.43(1[(、d6rl)、6.48(
IH,m)、 7.[12(11(、d)。
IH,m)、 7.[12(11(、d)。
土&F ト同一の方法に従い、ジエチルカルバモイルク
ロライドを使用して対応する6α−(N’、W−シュー
チル力/I)でミド4)−アンドロスタ−1,4−ジエ
ン−5,17−ジオンが得られる。
ロライドを使用して対応する6α−(N’、W−シュー
チル力/I)でミド4)−アンドロスタ−1,4−ジエ
ン−5,17−ジオンが得られる。
類似の操作によって以下の化合物が製造できる。
6α−エトキシカルボニルアミ2ノアンドロスター1.
4−:5エン−3,17−i、’オン、6α−メタンス
ルホニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−5,1
7−ジオン、6α−(p−)ルエンスルホニル)−アミ
ノアンドロスタ−1,4−ジエン−5,17−ジオン、
6β−エトキシカルボニルアミノアンドロスタ−1,4
−ジエン−3,17−ジオン、6β−メタンスルホニル
アミンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン、6β−(p−)ルエンスルポニル)−アミノアンド
ロスター1,4−ジエン−3,17−J)オン、および
すべての上記化合物の6(α、β)混合物。
4−:5エン−3,17−i、’オン、6α−メタンス
ルホニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−5,1
7−ジオン、6α−(p−)ルエンスルホニル)−アミ
ノアンドロスタ−1,4−ジエン−5,17−ジオン、
6β−エトキシカルボニルアミノアンドロスタ−1,4
−ジエン−3,17−ジオン、6β−メタンスルホニル
アミンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン、6β−(p−)ルエンスルポニル)−アミノアンド
ロスター1,4−ジエン−3,17−J)オン、および
すべての上記化合物の6(α、β)混合物。
実施例 7
窒素を満たした乾燥フラスコ中にキシレン(10m)お
よびトリエチルボラン(10m)を仕込む。攪拌したこ
の溶液を加熱して還流させついで6α−アジVアンドロ
スター1.4−’、’エン−3.17−ジオン1Of)
を加える。
よびトリエチルボラン(10m)を仕込む。攪拌したこ
の溶液を加熱して還流させついで6α−アジVアンドロ
スター1.4−’、’エン−3.17−ジオン1Of)
を加える。
窒素の発生が止んだ後、溶液を冷却り、、30−のジエ
チルエーテルを加えそしてアミン全6N塩酸水溶液で抽
出する。
チルエーテルを加えそしてアミン全6N塩酸水溶液で抽
出する。
水性相をジエチルエーテルで洗浄する。ついでその溶液
を水酸化ナトリウムでアルカリ性にシフ、アミンを2n
Otrttずつの酢酸エチルで4回抽出し、抽出物を集
め、無水硫酸す) IJウムで乾燥させる。溶媒を真空
中で除去し7て粗製生成物ヲ得、それをフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して2.45fの精製6α−
エチルアミノアンドロスタ−1,4−シェフ −3,1
7−ジオンを得る。
を水酸化ナトリウムでアルカリ性にシフ、アミンを2n
Otrttずつの酢酸エチルで4回抽出し、抽出物を集
め、無水硫酸す) IJウムで乾燥させる。溶媒を真空
中で除去し7て粗製生成物ヲ得、それをフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して2.45fの精製6α−
エチルアミノアンドロスタ−1,4−シェフ −3,1
7−ジオンを得る。
NMR(ODOJ)δ: 1(12(3H,d)、2.
54(2H,m)、 3.65(IH。
54(2H,m)、 3.65(IH。
m)、&27(IH,da)、 6.40(IH,ad
d)、7.03(IHJ)。
d)、7.03(IHJ)。
類似の操作に従い、以下の化合物を製造することができ
る。
る。
6α−メチルアミノアント90スター1.4−ジエン−
3,17−:)オン。
3,17−:)オン。
6jターメチルアミノアント10スター1.4−9エン
−3,17−:)オン、 6β−エナルアミ、ノアンド口スター1.4−uエン−
5,17−ジオン、 6σ−プロピルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
5,17−ジオンおよび 6β−プロピルアミノアンドロスタ−1,、!−ジエン
ー3.17−ジオン。
−3,17−:)オン、 6β−エナルアミ、ノアンド口スター1.4−uエン−
5,17−ジオン、 6σ−プロピルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
5,17−ジオンおよび 6β−プロピルアミノアンドロスタ−1,、!−ジエン
ー3.17−ジオン。
実施例 8
エタノール30−に溶解1−また6α−アミ2ノアンド
ロスター1,4−ジエン−5,17−ジオンo、65y
ノ溶液を21.71++/!の0.1 N H[+f
l水溶液で処理する。黄色溶液を脱色しついでそれを沖
過り、アルコールを減圧下に除去する。得られる水溶液
を凍結乾燥させて[]、7Fの乾燥6α−アミノアンド
ロスタ−1,41エン−!1.17−、jオン塩酸塩を
僅かに黄色の粉末として得る。
ロスター1,4−ジエン−5,17−ジオンo、65y
ノ溶液を21.71++/!の0.1 N H[+f
l水溶液で処理する。黄色溶液を脱色しついでそれを沖
過り、アルコールを減圧下に除去する。得られる水溶液
を凍結乾燥させて[]、7Fの乾燥6α−アミノアンド
ロスタ−1,41エン−!1.17−、jオン塩酸塩を
僅かに黄色の粉末として得る。
類似の操f’[により、実施例4.7および9により製
造される6−アミノ誘導体の塩酸塩が製造される。
造される6−アミノ誘導体の塩酸塩が製造される。
同様にして、上記の同一実施例4.7および9に記載の
全化合物について硫酸、りん酸、クエン酸、フマル酸、
コハク酸、りんご酸および酒石酸との塩を製造すること
ができる。
全化合物について硫酸、りん酸、クエン酸、フマル酸、
コハク酸、りんご酸および酒石酸との塩を製造すること
ができる。
実施例 9
外部水浴で5℃に冷却した容器中に〈ンズアルデヒド(
0,166t )および6α−アミノアンドロスタ−1
,4−ジエン−3,17−ジオン(0,2991)を3
0d乾燥−ニンゼン中に溶解り、ついで混合物を室温で
2時間攪拌し、溶媒を蒸留により除去し、粗製残留物を
酢酸エチル/n−ヘキサンからの結晶化によって精製す
る。N−ベンジリデン−6α−アミノアンドロスタ−1
,4−ジエンー6,17−ジオンを圧力ボンベ中におい
て0.156tの沃化メチルと共に100℃で24時間
加熱し2、その黒ずX7だ油状物を50−の氷および水
中で急冷する。得られる混合物をジエチルエーテルで洗
浄しついで水性相を100℃で20分間加熱し、 r
llopの水酸化ナトリウムを加えそして攪拌し7かか
ら2時間加温l〜続ける。
0,166t )および6α−アミノアンドロスタ−1
,4−ジエン−3,17−ジオン(0,2991)を3
0d乾燥−ニンゼン中に溶解り、ついで混合物を室温で
2時間攪拌し、溶媒を蒸留により除去し、粗製残留物を
酢酸エチル/n−ヘキサンからの結晶化によって精製す
る。N−ベンジリデン−6α−アミノアンドロスタ−1
,4−ジエンー6,17−ジオンを圧力ボンベ中におい
て0.156tの沃化メチルと共に100℃で24時間
加熱し2、その黒ずX7だ油状物を50−の氷および水
中で急冷する。得られる混合物をジエチルエーテルで洗
浄しついで水性相を100℃で20分間加熱し、 r
llopの水酸化ナトリウムを加えそして攪拌し7かか
ら2時間加温l〜続ける。
混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空中で
除去しそして残留物をクロマトグラフィーにより精製[
7てn、15fの精製6α−メチルアミノアンドロスタ
−1,4−X)エン−3,17−ジオンを得る。
除去しそして残留物をクロマトグラフィーにより精製[
7てn、15fの精製6α−メチルアミノアンドロスタ
−1,4−X)エン−3,17−ジオンを得る。
上記と類似の方法で
6β−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−6
,17−ジオンおよび 6(α、β)−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エンー3,17−ジオンを得ることができる。
,17−ジオンおよび 6(α、β)−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エンー3,17−ジオンを得ることができる。
実施例 10
各々が0.15Ofであり、かつ25ツの活性物質を含
有する金1コ剤は以下のようにし、て製造できる。
有する金1コ剤は以下のようにし、て製造できる。
組成(1,0,000個の錠剤尚たり)6α−アジドア
ンドロスタ−1,4−250fジエン−3,17−ジオ
ン ラクトース 5oorコー
ンスターチ 415vタルク粉
末 50fステアリン酸マ
グネシウム 5f6α−アジド
アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン、ラ
クトースおよび半分のコーンスターチを混合し、ついで
05■メツシユサイズの篩にかける。粉末を顆粒化する
ために、コーンスターチ(10F)を温水(90m)中
に懸濁しそして得られたーミーストを用いる。顆粒を乾
燥させ、1.4mメツシュサイズの篩にかけて粉砕しつ
いで残りの量のコ・−ンスターブ、タルクおよびステ”
アリン酸マグネシウムを加え、慎重に混合し、圧搾して
錠剤にする。
ンドロスタ−1,4−250fジエン−3,17−ジオ
ン ラクトース 5oorコー
ンスターチ 415vタルク粉
末 50fステアリン酸マ
グネシウム 5f6α−アジド
アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン、ラ
クトースおよび半分のコーンスターチを混合し、ついで
05■メツシユサイズの篩にかける。粉末を顆粒化する
ために、コーンスターチ(10F)を温水(90m)中
に懸濁しそして得られたーミーストを用いる。顆粒を乾
燥させ、1.4mメツシュサイズの篩にかけて粉砕しつ
いで残りの量のコ・−ンスターブ、タルクおよびステ”
アリン酸マグネシウムを加え、慎重に混合し、圧搾して
錠剤にする。
実施例 11
各々0.200&で投辱されかつ20 wbiの活性物
質を含有するカプセルは以下のように1.て調製されう
る。
質を含有するカプセルは以下のように1.て調製されう
る。
組成(500個のカブ辷ル当たり)
6α−アミノアンドロスタ−1+4=
ジエン−3,17−ジオン 10
Fラクトース 80fコ
ーンスターチ 5vステアリ
ン酸マグネシウム 5fこの製剤は二分
式ハードゼラチンカシセル中にカプセル化され、1カプ
セル当たり0.200fで投与されうる。
Fラクトース 80fコ
ーンスターチ 5vステアリ
ン酸マグネシウム 5fこの製剤は二分
式ハードゼラチンカシセル中にカプセル化され、1カプ
セル当たり0.200fで投与されうる。
実施例 12
筋肉内注射25■/lnl
注射用製薬組成物は、25yの6α−アシドアンドロス
タ−1,4−uエン−3,17−ジオンを滅菌プロピレ
ングリコール(1000st/)中に溶解しついで1〜
5 wrlのアンプルに密閉することにより製造されう
る。
タ−1,4−uエン−3,17−ジオンを滅菌プロピレ
ングリコール(1000st/)中に溶解しついで1〜
5 wrlのアンプルに密閉することにより製造されう
る。
特許出願人 ファーミタリア・カル口・エルバ・ソシ
エタ・ベル・アツイオーニ
エタ・ベル・アツイオーニ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)次の式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Rは (1)基−N_3、 (2)基▲数式、化学式、表等があります▼(ただしR
_1およびR_2は各々独立して水素または未置換C_
1〜C_2_2アルキルである)、 (3)基−NHOOR_3{ただしR_3は(a)水素
、 (b)C_1〜C_3アルコキシまたはカルボキシ、(
c)未置換またはカルボキシ基置換のC_1−C_2_
2アルキルあるいは (d)基▲数式、化学式、表等があります▼(ただしR
_1およびR_2は前述の定義を有する)である}ある
いは (4)基−NHSO_2R_4(ただしR_4は未置換
C_1〜C_4アルキルであるか、あるいは未置換かま
た はC_1〜C_3アルキル、ハロゲンもしくはニトロで
置換されたフェニルである)である〕 で表される化合物 およびその製薬的に許容しうる塩。 2)式中、Rは (1)−N_3、 (2)基▲数式、化学式、表等があります▼(ただしR
_1およびR_2は各々独立して水素またはC_1〜C
_4アルキルである)、(3)基−NHOOR_3(た
だしR_3は(a′)水素、 (b′)C_1〜C_3アルコキシまたはカルボキシ、
(c′)未置換C_1〜C_1_7アルキルであるか、
あるいはカルボキシ置換のC_1〜C_4アルキルであ
る)または (4)基−NHSO_2R_4(ただしR_4は未置換
C_1〜C_4アルキルであるか、あるいは未置換また
は C_1〜C_3アルキル置換のフェニルである)である
特許請求の範囲第1項記載の式( I )で表される化合
物およびその製薬的に許容しうる塩。 3)6α−または6β−エピマーあるいは6(α,β)
−エピマー混合物の形態である、以下の化合物からなる
群より選択される化合物。 6−アジドアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオン、 6−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオン、 6−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,
17−ジオン、 6−(N′,N′−ジメチルカルバミド)−アンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン、6−エチルア
ミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン
、 6−(N′、N′−ジエチルカルバミド)−アンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン、6−ホルミル
アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン、 6−エトキシカルボニルアミノアンドロス タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン、 6−オキサロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3
,17−ジオン、 6−アセチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3
,17−ジオン、 6−プロピオニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 6−メタンスルホニルアミノアンドロスタ −1,4−ジエン−3,17−ジオン、 6−(p−トルエンスルホニル)アミノア ンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン、およ
び塩形成基を含有する上記化合物の製薬的に許容しうる
塩。 4)A)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、Lは求核置換により置換しうる離 脱基である)の化合物を式(III) M−N_3 (III) (式中、Mはアルカリ金属またはアンモニ ウム陽イオンまたはトリアルキルシリル基 である)の化合物と反応させて式中Rが −N_3である式( I )の化合物を得るか、あるいは B)式中Rが基−N_3である式( I )の化合物を還
元して式中Rが基▲数式、化学式、表等があります▼(
ただし、反応条 件によつてR_1およびR_2は両方とも水素であるか
、あるいは一方が水素でありそして 他方が未置換C_1〜C_2_2アルキルである)であ
る式( I )の化合物を得るか、あるいは C)式中Rが基▲数式、化学式、表等があります▼(た
だし、R_1およびR_2は両方とも水素である)であ
る式( I )の化合物をアルキル化して式中R_1およ
びR_2のうちの少なくとも一方が未置換C_1〜C_
2_2である式( I )の化合物を得るか、あるいは D)式中Rが基▲数式、化学式、表等があります▼(た
だし、R_1およびR_2は両方とも水素である)であ
る式( I )の化合物を−COR_5または−SO_2
R_4部分(ただし、R_3およびR_4は特許請求の
範囲第1項に記載の定義を有する)を有するアシル化剤
でアシ ル化して、式中Rがそれぞれ基−NHCOR_3または
基−NHSO_2R_4(ただし、R_3およびR_4
は特許請求の範囲第1項記載の定義を有する)である式
( I )の化合物を得、 ついで所望により式( I )の化合物を塩にするかある
いは塩から式( I )の遊離化合物を得るかおよび/ま
たは所望により、式( I )で表される異性体の混合物
を単一異性体に分離することからなる特許請求の範囲第
1項記載の式( I )で表される化合物またはその製薬
的に許容しうる塩の製造方法。 5)製薬的に許容しうる担体および/または希釈剤、お
よび活性物質としての特許請求の範囲第1項記載の式(
I )で表される化合物またはその製薬的に許容しうる
塩を含有する製薬組成物。 6)アロマターゼ阻害剤としておよびホルモン依存性腫
瘍の治療において使用するための特許請求の範囲第1項
記載の式( I )で表される化合物。 7)アロマターゼ阻害剤としておよびホルモン依存性腫
瘍の治療において使用するための特許請求の範囲第5項
記載の製薬組成物。 8)アロマターゼおよびホルモン依存性腫瘍の阻害に活
性を有する特許請求の範囲第5項記載の製薬組成物の調
製における、特許請求の範囲第1項記載の式( I )で
表される化合物の用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858519398A GB8519398D0 (en) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | Steroidic aromatase inhibitors |
GB8519398 | 1985-08-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6270393A true JPS6270393A (ja) | 1987-03-31 |
JPH07635B2 JPH07635B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=10583186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61172925A Expired - Lifetime JPH07635B2 (ja) | 1985-08-01 | 1986-07-24 | ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4771043A (ja) |
EP (1) | EP0210832B1 (ja) |
JP (1) | JPH07635B2 (ja) |
KR (1) | KR870002049A (ja) |
AT (1) | ATE40140T1 (ja) |
AU (1) | AU584225B2 (ja) |
CA (1) | CA1252085A (ja) |
DE (1) | DE3661833D1 (ja) |
DK (1) | DK164173C (ja) |
ES (1) | ES2001476A6 (ja) |
FI (1) | FI84273C (ja) |
GB (1) | GB8519398D0 (ja) |
GR (1) | GR861951B (ja) |
HU (1) | HU197028B (ja) |
IE (1) | IE60754B1 (ja) |
IL (1) | IL79465A0 (ja) |
NZ (1) | NZ216922A (ja) |
PT (1) | PT83061B (ja) |
SU (1) | SU1540656A3 (ja) |
ZA (1) | ZA865525B (ja) |
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---|---|---|---|---|
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JPH0672255A (ja) * | 1992-08-31 | 1994-03-15 | Ikeda Bussan Co Ltd | 加飾部材付内装材 |
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GB8624251D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Erba Farmitalia | "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives |
US20040082557A1 (en) * | 2001-01-26 | 2004-04-29 | Wajszczuk Charles Paul | Methods for treating estrogen-dependent disorders |
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- 1986-07-18 HU HU862969A patent/HU197028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 IL IL79465A patent/IL79465A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 AU AU60381/86A patent/AU584225B2/en not_active Ceased
- 1986-07-21 US US06/887,438 patent/US4771043A/en not_active Expired - Fee Related
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