JPS6270393A - ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な６−首換アンドｒ−Ｊスター１，４−ジ
エン−５，１７−ジオン、その製法およびそれを含有す
る製鈷組成物に関する。本発明は次の〔式中、Ｒけ （１） 基−Ｎ５ （アジド青）、立して水氷また
は未置換０１へ一０２２アルギルでル）る）、 （３）基−ＮＨ（！ＯＲ１＋ ＋ただし、Ｒ３は（ａ）
水素、 （ｂｌ ｃ、〜０５アルコキシまた壷１カルボキシ、
（ｃ） 未置換またｉカルボキシ基置換の０１〜０２
２アルキルあるいは の定咲を有する）である）あるいは （４）基−ＮＨ８Ｏ２Ｒ４（ただしＲ４＃ゴ未置換０１
〜Ｃ４アルキルであるか、あるいけ未置換かまたけ０１
〜ｃ５ フルキル、ハロゲンもしくはニトロで置換され
たフェニルである）である〕 で表される化合物を提供する。
エン−５，１７−ジオン、その製法およびそれを含有す
る製鈷組成物に関する。本発明は次の〔式中、Ｒけ （１） 基−Ｎ５ （アジド青）、立して水氷また
は未置換０１へ一０２２アルギルでル）る）、 （３）基−ＮＨ（！ＯＲ１＋ ＋ただし、Ｒ３は（ａ）
水素、 （ｂｌ ｃ、〜０５アルコキシまた壷１カルボキシ、
（ｃ） 未置換またｉカルボキシ基置換の０１〜０２
２アルキルあるいは の定咲を有する）である）あるいは （４）基−ＮＨ８Ｏ２Ｒ４（ただしＲ４＃ゴ未置換０１
〜Ｃ４アルキルであるか、あるいけ未置換かまたけ０１
〜ｃ５ フルキル、ハロゲンもしくはニトロで置換され
たフェニルである）である〕 で表される化合物を提供する。
また、本発明は式ｆｌｌで表されろ化合物の！Ｖ薬的に
＃′ｆ＠Ｌうる地韮びに分離および混合の両状態におけ
る弘口Ｉ）で表される１−べてのｉｊ丁＊？な異性体も
包含する。
＃′ｆ＠Ｌうる地韮びに分離および混合の両状態におけ
る弘口Ｉ）で表される１−べてのｉｊ丁＊？な異性体も
包含する。
本明細１の式中における波線結合（〜Δ）は置換基かα
−配ｔ＊ Ｃすなわちエフアトリアル位置）またはβ−
配！（−ｆなわちアキシアル位ｔ）または両位置のいず
れかにル）ることかできるということを示している。
−配ｔ＊ Ｃすなわちエフアトリアル位置）またはβ−
配！（−ｆなわちアキシアル位ｔ）または両位置のいず
れかにル）ることかできるということを示している。
従って、式が波線結合のおるＷ換基を有する場合にはい
つでもその式はα−配置のみにまたはβ−配置のみに置
換基を有する化合物を示すことができるか、あるいはそ
の式、はα−配置にｆ換基を有する化合物およびβ−へ
（′置に置換基な１１−る化合物の両イし合物の混合物
を表１ことができる。明細嚢中、アルキル基並びにフル
コキシ基の脂肪族部分は分枝鎖状または直鎖状であるこ
とができる。
つでもその式はα−配置のみにまたはβ−配置のみに置
換基を有する化合物を示すことができるか、あるいはそ
の式、はα−配置にｆ換基を有する化合物およびβ−へ
（′置に置換基な１１−る化合物の両イし合物の混合物
を表１ことができる。明細嚢中、アルキル基並びにフル
コキシ基の脂肪族部分は分枝鎖状または直鎖状であるこ
とができる。
未置換０１〜０２２アルキル基は、分枝鎗状またけ直鎖
状の０１〜０１７アルキル基、特に例えはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ｎ−、，
２ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−１クチル
、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−トリ
デシル、ｎ−ｏンタデシルまたはｎ−ヘプタデシルであ
るのが好ましい。
状の０１〜０１７アルキル基、特に例えはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ｎ−、，
２ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−１クチル
、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−トリ
デシル、ｎ−ｏンタデシルまたはｎ−ヘプタデシルであ
るのが好ましい。
０１〜Ｃ６アルコキシ基は、メトキシまたはエトキシで
あるのがりｆましい。
あるのがりｆましい。
カルボキシ置換の０１〜０２２アルキルは、末端力ルボ
ギシ基を４１する線状０１〜Ｃ４７）レキル、例えばカ
ルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルか好ましい
。
ギシ基を４１する線状０１〜Ｃ４７）レキル、例えばカ
ルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルか好ましい
。
０１〜Ｃ５筐たはＣ１〜Ｃ４アルキル基は、メチルまた
はエチルか射ましい。
はエチルか射ましい。
・・ロゲンは塩素または臭素が好ましい。
Ｒ２け各々水素またに自〜０４アルキル、特にメチルま
たはエチルであるのが好ま［７く、特に好適り子してＲ
５置換基の場合にけアミノ、ジメチルアミノおよびジエ
チルアミノである。
たはエチルであるのが好ま［７く、特に好適り子してＲ
５置換基の場合にけアミノ、ジメチルアミノおよびジエ
チルアミノである。
Ｒが基−Ｎ Ｔ（ＯＯＲ５である場合、Ｒ３け（ａ′）
水素、（ｂ’） ａｊ〜Ｃ３アルコキシ（特にメトキシ
またけエトキシ）あるいはカルボキシ、（ｃ’）未置換
０１〜０１７アルキルまたはカルボキシ積換の０１〜０
４アルキルであるのが好ま【〜い。
水素、（ｂ’） ａｊ〜Ｃ３アルコキシ（特にメトキシ
またけエトキシ）あるいはカルボキシ、（ｃ’）未置換
０１〜０１７アルキルまたはカルボキシ積換の０１〜０
４アルキルであるのが好ま【〜い。
Ｒが−ＮＨＣＯＲ３の場合、特に好ましいＲけホルミル
アミノ、エトキシカルボニルアミノ、オキザロアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ
、ビパロイルアずノ、ヘキサノイルアミノ、ヘキサノイ
ルアずノ、オクタノイルアミノ、デカノイルアミン、ド
デカノイルアミノ、テトラデカノイルアばノ、ヘキサデ
カノイルアミノ、オクタデカノイルアミノおよび３−カ
ルボキシプロピオニルアミノである。
アミノ、エトキシカルボニルアミノ、オキザロアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ
、ビパロイルアずノ、ヘキサノイルアミノ、ヘキサノイ
ルアずノ、オクタノイルアミノ、デカノイルアミン、ド
デカノイルアミノ、テトラデカノイルアばノ、ヘキサデ
カノイルアミノ、オクタデカノイルアミノおよび３−カ
ルボキシプロピオニルアミノである。
Ｒが基−ＮＨ８Ｏ２Ｒ４テありｗ合、Ｒ４ｈ未置換０１
〜Ｃ４アルキル、％にエチル′またはエチルであるか、
あるいは未置換またに０１〜０５アルキル（％にメチル
）もしくはニトロで１６１央されたフェニルであるのが
友１ましい。
〜Ｃ４アルキル、％にエチル′またはエチルであるか、
あるいは未置換またに０１〜０５アルキル（％にメチル
）もしくはニトロで１６１央されたフェニルであるのが
友１ましい。
Ｒが−ＮＨ８０２Ｒ４である場合、特に好ましいＲはメ
タンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアズノおよＵ
ｐ−）ルエンスルホニルアゼノである。
タンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアズノおよＵ
ｐ−）ルエンスルホニルアゼノである。
また、前述のように本発明は、式（Ｉｌの化合物のｆ！
Ａ桑的に許容しうる地も包含する。
Ａ桑的に許容しうる地も包含する。
本発明による好着しい塩は、式中Ｒが前述の薬的に許容
しうる酸との塩であり、核酸は無機酸例えば塩酸、硫酸
丑たはりん酸または１機酸例えばクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、茫
１石酸、安息香酸、酊ｅ、フェニル酢酸、シクロ−＼キ
シル酢酸、６−シクロへキシルプロピオン酸、メタンス
ルポン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルポン醒、ｐ
−）ルエンスルホンＷｉｉ、＝ｈｐ−二トロベンゼンス
ルホン酸であることができる。
しうる酸との塩であり、核酸は無機酸例えば塩酸、硫酸
丑たはりん酸または１機酸例えばクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、茫
１石酸、安息香酸、酊ｅ、フェニル酢酸、シクロ−＼キ
シル酢酸、６−シクロへキシルプロピオン酸、メタンス
ルポン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルポン醒、ｐ
−）ルエンスルホンＷｉｉ、＝ｈｐ−二トロベンゼンス
ルホン酸であることができる。
第四アンモニウム塩および水酸化物も庫発明の範囲内に
入いり、それらは例えば第四アルキル（例えはメチル、
エチル筐たはセチル）アンモニウムの塩、例えば沃素塩
、臭累塩もしくけ塩素塩葦たは水酸物である。前記の塩
は本発明による好ましい塩であるけれども、本発明はさ
らに酸性丁なわちカルボキシ基を含有する式（１）の化
合物と製薬的に許容しうる塩基との製薬的に許岑しうる
塩をも包含することを意味ｊる。該塩基は例えはアルカ
リ金−（例えはナトリウムまたはカリウム）あるいはア
ルカリ土類金属（例えはカルシウムまたはマグネシウム
）の水酸化物のような無機塩基または例えばアルキルア
ミン（例えばメチルアインまたはトリエチルアｉン）、
アルキルアミン（例えばベンジルアミン、ジベンジルア
ミノ、α−また＃Ｊ、β−フェニルエチルアずン）ある
いは初素環式アゼン（例えばピペリジン、１−メチルピ
ペリジン、ピはラジン１だはモルポリン）のような有機
塩基であることができる。
入いり、それらは例えば第四アルキル（例えはメチル、
エチル筐たはセチル）アンモニウムの塩、例えば沃素塩
、臭累塩もしくけ塩素塩葦たは水酸物である。前記の塩
は本発明による好ましい塩であるけれども、本発明はさ
らに酸性丁なわちカルボキシ基を含有する式（１）の化
合物と製薬的に許容しうる塩基との製薬的に許岑しうる
塩をも包含することを意味ｊる。該塩基は例えはアルカ
リ金−（例えはナトリウムまたはカリウム）あるいはア
ルカリ土類金属（例えはカルシウムまたはマグネシウム
）の水酸化物のような無機塩基または例えばアルキルア
ミン（例えばメチルアインまたはトリエチルアｉン）、
アルキルアミン（例えばベンジルアミン、ジベンジルア
ミノ、α−また＃Ｊ、β−フェニルエチルアずン）ある
いは初素環式アゼン（例えばピペリジン、１−メチルピ
ペリジン、ピはラジン１だはモルポリン）のような有機
塩基であることができる。
本発明による好ましい化合物群袖式中、Ｒが１） −
Ｈ５、 立して水素または０１〜０４アルキルである）、３）
、７ｉ４．−ＮＨＯＯＲ３（ただしＲ３ｔｔ、−ｒ
（ａ′）水素、（ｂ’） ０１〜０３アルコキシまたは
カルボキシ、（ｃ’）未置換０１〜Ｃｌアルキル昔だに
カルボキシ竹換０１〜０４アルキルである）、８．るい
は ４） 、、Ｉｌｌ；−ＮＨ８Ｏ２Ｒ４（ただしＲＪ
ｈ未置換０１〜０４アルキルでおろか、あるいは未置換
またけ０１」５アルキル置換のフェニルである）である
式（１）で表されろ化合物および その製薬的に許容しうる塩である。
Ｈ５、 立して水素または０１〜０４アルキルである）、３）
、７ｉ４．−ＮＨＯＯＲ３（ただしＲ３ｔｔ、−ｒ
（ａ′）水素、（ｂ’） ０１〜０３アルコキシまたは
カルボキシ、（ｃ’）未置換０１〜Ｃｌアルキル昔だに
カルボキシ竹換０１〜０４アルキルである）、８．るい
は ４） 、、Ｉｌｌ；−ＮＨ８Ｏ２Ｒ４（ただしＲＪ
ｈ未置換０１〜０４アルキルでおろか、あるいは未置換
またけ０１」５アルキル置換のフェニルである）である
式（１）で表されろ化合物および その製薬的に許容しうる塩である。
ＡｔＪ記の奸盪しいｔｊｌ−において、ｃ１〜□ａ４γ
ルキルは好葦しくｔユメチルまたにエチルであり、０１
”Ｃ５アルコ片シＶＩ ｆｒ −ｆ Ｌ ＜ ｉＪ：メ
トキシ筐たね、エトキシであり、未Ｗｉ換ｏ１〜ｃ１７
アルキルは射ましくにメチル、エチル、ｎ−’：＆口ビ
ル、ｎ−ヘキシル普たＶＩｎ−ランチシルであり、カル
ボキシ置換Ｃ１〜Ｃ４γルキルは好ましくは２−カルホ
ギシエチルであり、自〜Ｃ３アルキル鳥換フェニル置は
好ましくはｐ−）リルである。
ルキルは好葦しくｔユメチルまたにエチルであり、０１
”Ｃ５アルコ片シＶＩ ｆｒ −ｆ Ｌ ＜ ｉＪ：メ
トキシ筐たね、エトキシであり、未Ｗｉ換ｏ１〜ｃ１７
アルキルは射ましくにメチル、エチル、ｎ−’：＆口ビ
ル、ｎ−ヘキシル普たＶＩｎ−ランチシルであり、カル
ボキシ置換Ｃ１〜Ｃ４γルキルは好ましくは２−カルホ
ギシエチルであり、自〜Ｃ３アルキル鳥換フェニル置は
好ましくはｐ−）リルである。
本発明化合物１光学的に活性な化合物であり、かつその
層結合の立体化挙は天然のアントロスタン系のものと１
川−である。
層結合の立体化挙は天然のアントロスタン系のものと１
川−である。
本発明における好ましい具体的な化合物の例は下記の化
合物であり、それらは純粋な６α−またけ６β−エピマ
ーあるいは６α−と６β−エピマーの６（α、β）混合
物の両形約で存在ｊ石。
合物であり、それらは純粋な６α−またけ６β−エピマ
ーあるいは６α−と６β−エピマーの６（α、β）混合
物の両形約で存在ｊ石。
６−アジトアンドロスター１．４−ジエン−３，１７−
ジオン、 ６−アずノアンドｐスター１．４−ジエン−３，１７−
ジオン、 ６−メチルアインアンドロスター１．４−：５エン−６
，１７−ジオン、 ６− （Ｎ’、Ｎ’−ジメチルカルバイド）−アンドロ
スタ−１，４−ジエン−６，１７−ジオン、６−ニチル
７１ノアンドロスター１．４−９エノー３．１フージオ
ン、 ６− （ＮｕＮ’−ジエチルカルバミド）−アンドロス
タ−１，４−：）エン−３，１７−ジオン、６−ホルン
ルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−６，１７−ジ
オン、 ６−ニトキシカルポニルアイノアンドロスター１，４−
ジエン−３，１７−ジオン、６−オキサロアイノアンド
ロスタ−Ｌ４−ジエン−６，１７−ジオン、 ６−アセチルアずファンドロスター１．４−ｕエン−６
，１７−ジオン、 ６−−ｉｏビオニルアイノアンドロスター１．４−ジエ
ン−６，１７−ジオン、 ６−メタンスルホニルアミノアンドロスタ−１，４−ジ
エン−６，１７−ジオン、 ６−（ｐ−）ルエンスルホニル）アミンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン、および地形ｈ￥ノ
Ｊを含有する」二耐仕合物の製薬的ｖｃ ａ”ｆ’谷１
．うる川。
ジオン、 ６−アずノアンドｐスター１．４−ジエン−３，１７−
ジオン、 ６−メチルアインアンドロスター１．４−：５エン−６
，１７−ジオン、 ６− （Ｎ’、Ｎ’−ジメチルカルバイド）−アンドロ
スタ−１，４−ジエン−６，１７−ジオン、６−ニチル
７１ノアンドロスター１．４−９エノー３．１フージオ
ン、 ６− （ＮｕＮ’−ジエチルカルバミド）−アンドロス
タ−１，４−：）エン−３，１７−ジオン、６−ホルン
ルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−６，１７−ジ
オン、 ６−ニトキシカルポニルアイノアンドロスター１，４−
ジエン−３，１７−ジオン、６−オキサロアイノアンド
ロスタ−Ｌ４−ジエン−６，１７−ジオン、 ６−アセチルアずファンドロスター１．４−ｕエン−６
，１７−ジオン、 ６−−ｉｏビオニルアイノアンドロスター１．４−ジエ
ン−６，１７−ジオン、 ６−メタンスルホニルアミノアンドロスタ−１，４−ジ
エン−６，１７−ジオン、 ６−（ｐ−）ルエンスルホニル）アミンアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン、および地形ｈ￥ノ
Ｊを含有する」二耐仕合物の製薬的ｖｃ ａ”ｆ’谷１
．うる川。
本発明化合物は
Ａ）式（Ｉｌｌ
（ｆ中、■、１求核館換により置換しうる離脱基である
）の化合物を式（Ｉｌｌ） Ｍ−Ｎ３ （ｎｌ） （式中、Ｍけアルカリ金鳩またはアンモニウム陽イオン
またけトリアルキルシリル基である）の化合物と反応さ
せて式中Ｂが−Ｎ３である式（１）の化合物を得るか、
あるいはＢ）式中Ｒが基−Ｎ３で））る式（１１の化合
物を還元よってＲ１およびＲ２け両方とも水素であるか
、あるいは一方が水茎でありそして他力か未＆換０１〜
０２２アルキルてルン６）でル）る式（１）の化合物を
得るか、あるいは は両方とも水素である）である式中の化合物をアルキル
化して式中Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が未
償換自〜０２２アルキルである式（１）の化合物を得る
か、あるい０、け両方とも水素である）であζ）弐Ｈの
化合物を一００Ｊ甘たは一８Ｏ２Ｒ４部分 （ただし、Ｒ３およびＲ４は前述の定義を有１゛る）を
有するアシル化剤でアシル化して、式中Ｒがそねぞね基
−ＮＨＯＯＲ３または基−ＮＨ８Ｏ２Ｒ４（たたし、Ｒ
５およびＲ４はＡｌ１述の定義な”治する）で多）る式
（１）の化合物な得〔このＤ）の場合に１１、アシル化
はスルホン化を包含する〕、 ついで所望により、式＋１１の化合物を塩にするかある
いは塩から式（１）の遊離化合物を得るかおよび／゛ま
たは所望により、式（Ｉ＋で表される異性体の混合物を
申−異性体に分離することからなる方法によって製造で
きる。
）の化合物を式（Ｉｌｌ） Ｍ−Ｎ３ （ｎｌ） （式中、Ｍけアルカリ金鳩またはアンモニウム陽イオン
またけトリアルキルシリル基である）の化合物と反応さ
せて式中Ｂが−Ｎ３である式（１）の化合物を得るか、
あるいはＢ）式中Ｒが基−Ｎ３で））る式（１１の化合
物を還元よってＲ１およびＲ２け両方とも水素であるか
、あるいは一方が水茎でありそして他力か未＆換０１〜
０２２アルキルてルン６）でル）る式（１）の化合物を
得るか、あるいは は両方とも水素である）である式中の化合物をアルキル
化して式中Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方が未
償換自〜０２２アルキルである式（１）の化合物を得る
か、あるい０、け両方とも水素である）であζ）弐Ｈの
化合物を一００Ｊ甘たは一８Ｏ２Ｒ４部分 （ただし、Ｒ３およびＲ４は前述の定義を有１゛る）を
有するアシル化剤でアシル化して、式中Ｒがそねぞね基
−ＮＨＯＯＲ３または基−ＮＨ８Ｏ２Ｒ４（たたし、Ｒ
５およびＲ４はＡｌ１述の定義な”治する）で多）る式
（１）の化合物な得〔このＤ）の場合に１１、アシル化
はスルホン化を包含する〕、 ついで所望により、式＋１１の化合物を塩にするかある
いは塩から式（１）の遊離化合物を得るかおよび／゛ま
たは所望により、式（Ｉ＋で表される異性体の混合物を
申−異性体に分離することからなる方法によって製造で
きる。
式（ｎ）の化合物においで離脱基りは、ハロゲン原子で
あるか、あるいはアルコールのスルホン酸エステルまた
はカルボン酸エステルのいずれか一方である反応性エス
テルの残基であることができる。離脱基りがハロゲンの
場合には、沃素、臭素および塩素が好ましい。
あるか、あるいはアルコールのスルホン酸エステルまた
はカルボン酸エステルのいずれか一方である反応性エス
テルの残基であることができる。離脱基りがハロゲンの
場合には、沃素、臭素および塩素が好ましい。
Ｌが前記のエステル残基である場合、それは基Ｒ５Ｂ０
．２−０− （ただし、Ｊ’ｔ６ｉｊ場合によりハロ置
換された０１〜Ｃ４アルキル、特にメチルまたはトリフ
ルオロメチルであるか、あるいけ場合によりａ １−ｏ
４アルキルもしくはニトロで置換されたフェニル、特
Ｋ ｐ −ト！Ｊルｔ タｉｆｆ、 ｐ−二トロフエニ
ルである）またけ基Ｒ６−ＣＯＯ−（ただし、Ｒ６＃″
ｉ前記Ｒ５と同し意味を有し、メチル、トリフルオロメ
チルまたけｐ−ニトロフェニルが好ましい）であるのが
好適である。
．２−０− （ただし、Ｊ’ｔ６ｉｊ場合によりハロ置
換された０１〜Ｃ４アルキル、特にメチルまたはトリフ
ルオロメチルであるか、あるいけ場合によりａ １−ｏ
４アルキルもしくはニトロで置換されたフェニル、特
Ｋ ｐ −ト！Ｊルｔ タｉｆｆ、 ｐ−二トロフエニ
ルである）またけ基Ｒ６−ＣＯＯ−（ただし、Ｒ６＃″
ｉ前記Ｒ５と同し意味を有し、メチル、トリフルオロメ
チルまたけｐ−ニトロフェニルが好ましい）であるのが
好適である。
式（ＩＩＩ）の化合物中のＭがアルカリ金桟陽イオンで
ある場合、それはナトリウムまたｌｄ ＩＪチウム政ク
イオンあるのが好筐しい。
ある場合、それはナトリウムまたｌｄ ＩＪチウム政ク
イオンあるのが好筐しい。
■Ａがトリアルキルシリル基である場合、それすニトリ
メチルシリル、トリメチルシリルまたはジメチル第三ブ
チルシリル基であるのが好ましい。従って、式（ＩＩＩ
）で表される好ましい化合物はナトリウムアジド、リチ
ウムアジド、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリ
ルアジド、ジメチル第三ブチルシリルアジドおよびさら
にアンモニウムアジドである。
メチルシリル、トリメチルシリルまたはジメチル第三ブ
チルシリル基であるのが好ましい。従って、式（ＩＩＩ
）で表される好ましい化合物はナトリウムアジド、リチ
ウムアジド、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリ
ルアジド、ジメチル第三ブチルシリルアジドおよびさら
にアンモニウムアジドである。
式（Ｕ）の化合物と式（１）の化合物との反応は、好ま
しくは例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアイド、−２２＝ Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキ
シドのような有機溶媒中で行なわれ、所やにより反応媒
体中における式（ＩＩＩ）のアルカリ金属アジドの溶解
肛を増加させるために多少の水またはアルコール（例え
ばメタノールまたはエタノール）水溶液を加えてもよい
。反応は、およそ室温から使用溶媒の沸点までのいずれ
かの温度で実姉することができ、反応時間は数分から数
時間までの範囲で変えることができる。
しくは例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアイド、−２２＝ Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキ
シドのような有機溶媒中で行なわれ、所やにより反応媒
体中における式（ＩＩＩ）のアルカリ金属アジドの溶解
肛を増加させるために多少の水またはアルコール（例え
ばメタノールまたはエタノール）水溶液を加えてもよい
。反応は、およそ室温から使用溶媒の沸点までのいずれ
かの温度で実姉することができ、反応時間は数分から数
時間までの範囲で変えることができる。
両方とも水素である）である式（１）の化合物を得るた
めの、式中Ｒが基−Ｎ３である式（１）の化合物の還元
は、池々の還元剤例えばプロパン−１，３−ジチオール
／トリエチルアばン［ＨａｇａｎＢａｙ１ｅｙ氏等によ
る［Ｔｓｔｒ、Ｌｅｔｔ、 Ｊ３９，３６３３（１５’
７８）に記載の方法による］または水溶液のジチオトレ
イトールまたけメルカプト酢酸／トリエチルアずン捷た
け水溶液のトリフェニルホスフィン〔例えばＮ、Ｋｎｏ
ｕｚｉ氏等による「Ｂｕｌｌ 、 Ｓｏｏ 、 Ｏｈｉ
ｍ。
めの、式中Ｒが基−Ｎ３である式（１）の化合物の還元
は、池々の還元剤例えばプロパン−１，３−ジチオール
／トリエチルアばン［ＨａｇａｎＢａｙ１ｅｙ氏等によ
る［Ｔｓｔｒ、Ｌｅｔｔ、 Ｊ３９，３６３３（１５’
７８）に記載の方法による］または水溶液のジチオトレ
イトールまたけメルカプト酢酸／トリエチルアずン捷た
け水溶液のトリフェニルホスフィン〔例えばＮ、Ｋｎｏ
ｕｚｉ氏等による「Ｂｕｌｌ 、 Ｓｏｏ 、 Ｏｈｉ
ｍ。
Ｆｒ、 Ｊ １９８５，８１５に記載の方法による〕に
よるか、あるいはアルコール媒体（例えばメタノールま
りはエタノール）のような有機溶媒中でｎ２／ｐａ寸た
けＨ２／ｊＪンドラー触媒を用いる接触還元により操作
する既知方法によって、例えば室温から約１００℃の温
度でかつ約数分ないし数時間の範囲で変えることのでき
る反応時間において行なうことがでべろ。
よるか、あるいはアルコール媒体（例えばメタノールま
りはエタノール）のような有機溶媒中でｎ２／ｐａ寸た
けＨ２／ｊＪンドラー触媒を用いる接触還元により操作
する既知方法によって、例えば室温から約１００℃の温
度でかつ約数分ないし数時間の範囲で変えることのでき
る反応時間において行なうことがでべろ。
うちの一方は水素であり、他方に未置換のｏｌ−ｏ２２
アルキルである）である式（Ｉｌの化合物を得るための
式中Ｒが基−Ｎ５である式１１）の還元は例えばトリー
自〜０２２アＡ・キルボラン（例えばトリメチルボラン
またはトリエチルボラン）との反応により実施され得、
その際には例えはベンゼン、トルエン、キシレンまたＶ
丁ｎ−ヘキサノのヨウな不活性有機溶媒中、室温ないし
溶媒の沸点の範囲内の温度で操作するのが好１１−い。
アルキルである）である式（Ｉｌの化合物を得るための
式中Ｒが基−Ｎ５である式１１）の還元は例えばトリー
自〜０２２アＡ・キルボラン（例えばトリメチルボラン
またはトリエチルボラン）との反応により実施され得、
その際には例えはベンゼン、トルエン、キシレンまたＶ
丁ｎ−ヘキサノのヨウな不活性有機溶媒中、室温ないし
溶媒の沸点の範囲内の温度で操作するのが好１１−い。
両方とも水素である）で多）る式（１１の化合物をアル
キル化して式中Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方
が０１〜０２２アルキル基である式（１）の対応する化
合物を得るためには、そのアルキル化を例えば０１〜Ｃ
２２アルキルハライド特にヨーダイトであるか、または
ジアルキルスルフェートであることのできる適当なアル
キル化剤との反応によって行なうことができる。例えば
式中Ｒが基とも一方はメチルまたはエチルである）であ
る式中の化合物を得るのに適当なアルキル化剤の例とし
ては例えばそれぞれに沃化メチル、硫酸ジメチルあるい
祉沃化エチル、硫酸ジエチルが挙げらｌｔ′１石。
キル化して式中Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一方
が０１〜０２２アルキル基である式（１）の対応する化
合物を得るためには、そのアルキル化を例えば０１〜Ｃ
２２アルキルハライド特にヨーダイトであるか、または
ジアルキルスルフェートであることのできる適当なアル
キル化剤との反応によって行なうことができる。例えば
式中Ｒが基とも一方はメチルまたはエチルである）であ
る式中の化合物を得るのに適当なアルキル化剤の例とし
ては例えばそれぞれに沃化メチル、硫酸ジメチルあるい
祉沃化エチル、硫酸ジエチルが挙げらｌｔ′１石。
反応条件は肖必者に周知でありかつ壱機化学曹に十分記
載さｔｌているので、それに従うことができる。例えば
Ｌｔｌｃｉｅｒ氏等による「Ｏｒｇ 、 ５ｙｎｔｈ、
Ｊ４４．７２（１９６４）を参照されたい。
載さｔｌているので、それに従うことができる。例えば
Ｌｔｌｃｉｅｒ氏等による「Ｏｒｇ 、 ５ｙｎｔｈ、
Ｊ４４．７２（１９６４）を参照されたい。
両方とも水素である）である式（Ｉ）の化合物をアシル
化しで式中Ｒが岸、−ＮＨＯＯＲ５または−ＮＨ日０２
Ｒ４である式（１）の対応する化合物を得るには、その
アシル化を前述のようにそれぞれに所望の一００Ｒ５部
分または一８ｏ２Ｒ４部分を有している適当なアシル化
剤を使用して行なうことができる。
化しで式中Ｒが岸、−ＮＨＯＯＲ５または−ＮＨ日０２
Ｒ４である式（１）の対応する化合物を得るには、その
アシル化を前述のようにそれぞれに所望の一００Ｒ５部
分または一８ｏ２Ｒ４部分を有している適当なアシル化
剤を使用して行なうことができる。
すなわち、例えは式中Ｒが基−ＮＨＯＯＲ５（ただしＲ
５は前記０）の項に定義したとおりである）である式（
１）の化合物を得るのに適当なアシル化剤は、式Ｒ５−
０００Ｈ（式中Ｒ５は前述の定義を有する）で表される
カルボンｆｇ＆または好ましくはその反応性誘導体例え
ばハライド特にクロライドあるいはその無水物または混
合無水物であることができろ。
５は前記０）の項に定義したとおりである）である式（
１）の化合物を得るのに適当なアシル化剤は、式Ｒ５−
０００Ｈ（式中Ｒ５は前述の定義を有する）で表される
カルボンｆｇ＆または好ましくはその反応性誘導体例え
ばハライド特にクロライドあるいはその無水物または混
合無水物であることができろ。
同様のアシル化剤は、式中Ｒが基−ＮＨＯＯＲ，（ただ
しＲ５は前記（ａ）％（ｂ）および（ａ）に定義したと
おりである）である式（夏）の化合物を得るのに使用す
ることができる０例えばオキザロハライド例えばクロラ
イドは式中Ｒが基−ＮＨＯＯＲ３（ただしＲ３けカルボ
キシである）である式＋１１の化合物を製造するのに有
用であることができ、０１〜０３アルキルクロロカーボ
ネートハ、式中Ｒが基−ＮＨＤＯＲ５（ただしＲ３は０
１〜０！！アルコキシである）である式ｆＩ）の化合物
な得るのに使用することかできさらにカルバミン酸のハ
ライド（例え）ｊクロライド）またはそのアルキル化誘
導体は、式中ＲがびＲ２は前述の定義を有する）である
式（１１の化合物を製造するのに使用されうる。
しＲ５は前記（ａ）％（ｂ）および（ａ）に定義したと
おりである）である式（夏）の化合物を得るのに使用す
ることができる０例えばオキザロハライド例えばクロラ
イドは式中Ｒが基−ＮＨＯＯＲ３（ただしＲ３けカルボ
キシである）である式＋１１の化合物を製造するのに有
用であることができ、０１〜０３アルキルクロロカーボ
ネートハ、式中Ｒが基−ＮＨＤＯＲ５（ただしＲ３は０
１〜０！！アルコキシである）である式ｆＩ）の化合物
な得るのに使用することかできさらにカルバミン酸のハ
ライド（例え）ｊクロライド）またはそのアルキル化誘
導体は、式中ＲがびＲ２は前述の定義を有する）である
式（１１の化合物を製造するのに使用されうる。
式中Ｒが基−ＮＨＲＯ２Ｒ４であろ式（１）の化合物を
得るのに適当なアシル化剤は、例えば式Ｒ４５Ｏ５Ｈで
表されろ適当なスルホン酸または好ま（７くはその誘導
体例えばｒ１応するスルホニルハライド（例えげクロラ
イド）′またけ対応１−ろスルホニル無水物であること
ができろ。
得るのに適当なアシル化剤は、例えば式Ｒ４５Ｏ５Ｈで
表されろ適当なスルホン酸または好ま（７くはその誘導
体例えばｒ１応するスルホニルハライド（例えげクロラ
イド）′またけ対応１−ろスルホニル無水物であること
ができろ。
アシル化反応が酸成分の院去により進行する場合にけ、
一般に塩基好１ｊ〜くけ例えばトリエチルアミン捷たけ
ピリジンのような有機塩基の存在が必要である。塩基が
ピリジンである場合これはまた溶媒としても作用しうる
が、あろいけ捷たいずれか適当な不活性、好ｔＬ＜は熱
水、溶媒例えばトルエン、ベンセン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ｙ、Ｎ−ｙメチルポルムアゼドまたは
ジメチルスルホキシドを用いてもよい。
一般に塩基好１ｊ〜くけ例えばトリエチルアミン捷たけ
ピリジンのような有機塩基の存在が必要である。塩基が
ピリジンである場合これはまた溶媒としても作用しうる
が、あろいけ捷たいずれか適当な不活性、好ｔＬ＜は熱
水、溶媒例えばトルエン、ベンセン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ｙ、Ｎ−ｙメチルポルムアゼドまたは
ジメチルスルホキシドを用いてもよい。
反応温度は例えば約０℃と約１００℃との間で変えるこ
とができ、反応時間は例えば約１〜４時間であることが
できる。
とができ、反応時間は例えば約１〜４時間であることが
できる。
式中の化合物を塩にするにはそしてその塩から式＋１１
の遊離化合物な得るには慣用方法を使用することができ
、そして式中で表される異性体の混合物を単一異性体に
分離するにはまた、例えば分別晶出法およびクロマトグ
ラフィー法のような標準操作によることができる。
の遊離化合物な得るには慣用方法を使用することができ
、そして式中で表される異性体の混合物を単一異性体に
分離するにはまた、例えば分別晶出法およびクロマトグ
ラフィー法のような標準操作によることができる。
式中りがハロゲンである式＋ＩＩ）の化合物は、Ｄｊｅ
ｒａｓｓｉ氏等による「Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、５ＯＯ−
Ｊ ７２．４５５１（１９５０）に１戦の方法に従って
、例えばハロゲン化有機溶媒例えば四塩化炭素中、例え
ばＮ−プロモースクシンイ（ドまたはＮ−ブロモアセド
アイドのよりなＮ−ハロスクシンイイドまたはＮ−ハロ
アセドアイドを用いて処理することによる既知方法で式
（ＩＶ） で表される化合物をノ・ロゲン什して製造できる。
ｒａｓｓｉ氏等による「Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、５ＯＯ−
Ｊ ７２．４５５１（１９５０）に１戦の方法に従って
、例えばハロゲン化有機溶媒例えば四塩化炭素中、例え
ばＮ−プロモースクシンイ（ドまたはＮ−ブロモアセド
アイドのよりなＮ−ハロスクシンイイドまたはＮ−ハロ
アセドアイドを用いて処理することによる既知方法で式
（ＩＶ） で表される化合物をノ・ロゲン什して製造できる。
式中りが前述の定義を有する、アルコールの反応性エス
テルの残基である弐（Ｉｌｌの化合物は既知化合物であ
るか、あるいに既知化合物から既知方法によって製造さ
れつる。
テルの残基である弐（Ｉｌｌの化合物は既知化合物であ
るか、あるいに既知化合物から既知方法によって製造さ
れつる。
また式（ｌｉｔ）の化合物本既知化合物であり、それら
は市販で入手しうる製品であるか、あるいは既知方法に
よって製造できる化合物であるかのいずれかである。
は市販で入手しうる製品であるか、あるいは既知方法に
よって製造できる化合物であるかのいずれかである。
本発明化合物は、高アロマターゼ（芳香化酵素）阻害活
性を有する。
性を有する。
アロマターゼ〔エストロゲンシンテターゼ（合成酵素）
〕はエストロゲン生合成の最終工程を受けもつ酵素であ
る。知られているように、アンドロゲンのエストロゲン
への変換（例えばアンドロゲンシ」ンオヨヒテストステ
ロンのエストロンおよびエストラジオールへの諷・換）
はアンドロゲン基質に作用１４）ｉクロシームＰ４５０
酵索であるアロマターゼＶＣよって仲介される。
〕はエストロゲン生合成の最終工程を受けもつ酵素であ
る。知られているように、アンドロゲンのエストロゲン
への変換（例えばアンドロゲンシ」ンオヨヒテストステ
ロンのエストロンおよびエストラジオールへの諷・換）
はアンドロゲン基質に作用１４）ｉクロシームＰ４５０
酵索であるアロマターゼＶＣよって仲介される。
アロマターゼ作用の生成物、Ｊ−なわちエストロゲンは
生殖に必須である以外に筐だ、ホルモン依存性腫瘍の生
長の原因でもありうる。
生殖に必須である以外に筐だ、ホルモン依存性腫瘍の生
長の原因でもありうる。
前述に関して、アロマターゼ用害剤である本発明化合物
は、進竹件のホルモン依存性腫瘍、％ｅこ例えば乳、シ
（ｊ巣、子宮および綽臓の腫傷の治療に使用でき４）。
は、進竹件のホルモン依存性腫瘍、％ｅこ例えば乳、シ
（ｊ巣、子宮および綽臓の腫傷の治療に使用でき４）。
ア【コマター上１羽害性質のために本発明化合物はまた
、良性のＦ＋１１′Ｘ′１−腺拡張な泣含すイ）前立腺
増殖の治療にも適Ｊ１（シうる。
、良性のＦ＋１１′Ｘ′１−腺拡張な泣含すイ）前立腺
増殖の治療にも適Ｊ１（シうる。
さらに、本発明化合物１１エントラジオール形成を減少
させ、それ故に相性の不妊症治療に有用でありうる（’
Ｄｒｕｇｓ ２ＥＩ２６３．１９８４）。
させ、それ故に相性の不妊症治療に有用でありうる（’
Ｄｒｕｇｓ ２ＥＩ２６３．１９８４）。
本発明化合物によるアロマターゼ阻害はラットにおいて
生体外（ヒトの胎盤のアロマターゼ）および生体内（卵
巣のアロマターゼ活性）の両方で測定された。
生体外（ヒトの胎盤のアロマターゼ）および生体内（卵
巣のアロマターゼ活性）の両方で測定された。
本発明化合物は、極めて強力彦（特に生体内において）
アロマターゼ阻害剤であることが見出された。
アロマターゼ阻害剤であることが見出された。
生体外におけるアロマターゼ阻害は、以下のように酵素
系を標準操作に従ってヒトの胎盤組織のミクロゾーム断
片から単離して測定された。
系を標準操作に従ってヒトの胎盤組織のミクロゾーム断
片から単離して測定された。
使用【７た検定法はＴｈｏｍｐｅｏｎ氏および５ｉｉｔ
ｓｒｉ氏による方法〔Ｆｉ、Ａ、 Ｔｈｏｍｐｅｏｎ
ａｎｄ Ｐ、に、 ５ｉｉｔｓｒｉ。
ｓｒｉ氏による方法〔Ｆｉ、Ａ、 Ｔｈｏｍｐｅｏｎ
ａｎｄ Ｐ、に、 ５ｉｉｔｓｒｉ。
「Ｌ Ｂｉｏｘ、 Ｏｈｅｍ、Ｊ ２４９．５３６４．
１９７４］であり、それは４−〔１β、２β−５Ｈ〕ア
ンドロステン−３，１７−ジオンからのＡ Ｈ２０の遊
離により測定される芳香化（ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏ
ｎ）速度を決定するものである。
１９７４］であり、それは４−〔１β、２β−５Ｈ〕ア
ンドロステン−３，１７−ジオンからのＡ Ｈ２０の遊
離により測定される芳香化（ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏ
ｎ）速度を決定するものである。
全培養は、空気中３７℃で振盪する水浴中、１００ ｍ
ＭＫＯＮ 、 ｊ ｍＭ ＫＤＴＡおよび１ｍＭジチオ
スレイトールを含有した−１７．５の、１０ｍＭりん酸
カリウム緩衝液中において実施１．た。実験は、５０ｎ
Ｍの４− ［：１５ｕｌアンドロステンジオン、種々の
濃度の阻害剤、１００ μＭのＮＡＤＰＨおよび［］、
Ｑ５ｍｇのミクロゾーム蛋白質を含有する１−培養容量
中で実施した。１５分の培養後クロロホルム（５ｄ）を
添加して反応を停止させた。１５００Ｘｆで５分間遠心
分離【７た後、生成したｓ ｒｉ ２ ｏを測定するた
めに水相から適量（（１，５ｍ／）を回収した。
ＭＫＯＮ 、 ｊ ｍＭ ＫＤＴＡおよび１ｍＭジチオ
スレイトールを含有した−１７．５の、１０ｍＭりん酸
カリウム緩衝液中において実施１．た。実験は、５０ｎ
Ｍの４− ［：１５ｕｌアンドロステンジオン、種々の
濃度の阻害剤、１００ μＭのＮＡＤＰＨおよび［］、
Ｑ５ｍｇのミクロゾーム蛋白質を含有する１−培養容量
中で実施した。１５分の培養後クロロホルム（５ｄ）を
添加して反応を停止させた。１５００Ｘｆで５分間遠心
分離【７た後、生成したｓ ｒｉ ２ ｏを測定するた
めに水相から適量（（１，５ｍ／）を回収した。
対照アロマターゼを５０優に減少させるに必要表各化合
物の濃度（ｒｃＨ）は、阻害チ対阻害剤濃度対数をプロ
ットすることにより決定された。
物の濃度（ｒｃＨ）は、阻害チ対阻害剤濃度対数をプロ
ットすることにより決定された。
各化合物対４０Ｈ−Ａの相対力価は以下の関係：に従っ
てｔＩ算された。
てｔＩ算された。
生体内のアロマターゼ阻害は、以下の操作によってラッ
トにおいて測定された。
トにおいて測定された。
Ｂｒｏａｉｅ氏による方法［Ａ、Ｍ、Ｈ，Ｂｒｏｄ、ｉ
ｅ 氏等による［５ｔｅｒｏ１ｄｓ Ｊ ３８．６９
３．１９８１ ）に従って。
ｅ 氏等による［５ｔｅｒｏ１ｄｓ Ｊ ３８．６９
３．１９８１ ）に従って。
卵巣のアロマターゼ活性を増大させるために成熟雌性ラ
ットに４目間隔で１００１．Ｕ、の妊娠［７た成熟雌性
馬の血清ゴナドトロピン（ｐＭｓｎ）を２回皮下注射１
〜だ。第２回目のＰＭＥＩ（）処置後３日日に、各々６
匹の動物からなる各群にビヒクル（０，５チメトセル）
−＆たけ阻害剤を後記表中に記載の投与量で経口投与し
た。動物を２４時間後に殺１７、卵巣からミクロゾーム
を単離（〜そして生体外活性の評価に関して前述したの
と同様の方法を使用してそれらのアロマターゼ活性を測
定した。
ットに４目間隔で１００１．Ｕ、の妊娠［７た成熟雌性
馬の血清ゴナドトロピン（ｐＭｓｎ）を２回皮下注射１
〜だ。第２回目のＰＭＥＩ（）処置後３日日に、各々６
匹の動物からなる各群にビヒクル（０，５チメトセル）
−＆たけ阻害剤を後記表中に記載の投与量で経口投与し
た。動物を２４時間後に殺１７、卵巣からミクロゾーム
を単離（〜そして生体外活性の評価に関して前述したの
と同様の方法を使用してそれらのアロマターゼ活性を測
定した。
培養は０．１■のミクロゾーム蛋白質、１１００ｎの４
− ［５Ｈ］アンドロステンジオンおよび１００μＭの
ＮＡＤＰＨを含有する１−培養容量中で３０分間実施し
た。
− ［５Ｈ］アンドロステンジオンおよび１００μＭの
ＮＡＤＰＨを含有する１−培養容量中で３０分間実施し
た。
対照アロマターゼ活性の■害チを訂＠ ｔ、だ。
生体外において本発明化合物が参考化合物と等し２いに
すぎないかまた社それよりも弱い効力１−７か有し々い
としても、本発明化合物は、生体内においてはより強力
なアロマターゼ阻害剤である。
すぎないかまた社それよりも弱い効力１−７か有し々い
としても、本発明化合物は、生体内においてはより強力
なアロマターゼ阻害剤である。
以下の表は、本発明化合物である６α−アジドアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，１７−：）オン（表中コー
ド ？ＣＩ ２４４（１３）および６α−アミノアンゾ
ロスター１，４−ジエン−５，１７−ジオン（表中コー
ドＦａｇ ２４９６８ ）の生体内活性を周知アロマタ
ーゼ阻害剤である４−ヒドロキシアンドロスタ−４−エ
ン−３，１７−ジオン（４−ＯＨ−Ａ）［Ａ、Ｍ、Ｉ（
。
スタ−１，４−ジエン−３，１７−：）オン（表中コー
ド ？ＣＩ ２４４（１３）および６α−アミノアンゾ
ロスター１，４−ジエン−５，１７−ジオン（表中コー
ドＦａｇ ２４９６８ ）の生体内活性を周知アロマタ
ーゼ阻害剤である４−ヒドロキシアンドロスタ−４−エ
ン−３，１７−ジオン（４−ＯＨ−Ａ）［Ａ、Ｍ、Ｉ（
。
Ｂｒｏｄｉｅ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ （
Ｓｕｐｐｌ、） ４２．５３１２ ｓ。
Ｓｕｐｐｌ、） ４２．５３１２ ｓ。
１９８２’Ｊ、Ｄ−ホモ−１７＆−オキサアンドロスタ
−１，４−ジエン−５，１７−ジオン（テストラクトン
） ［Ａ、Ｍ、Ｈ，Ｂｒｏｄｉｅ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ（Ｓｕｐｐｌ、） ４２． ３３１２
ｔｑ、 １９８２ ａｎｄ Ｃ，ｆ？、 ０ｏｖｏ
ｙａｎｃｌ Ｗ、Ｅｌ’、Ｈｏｏｄ、Ｄａｎｃｅｒ Ｒ
ｅ５ｅａｒ−ｏｈ （Ｓｕｐｐｌ、）４２、３３２７
ｓ、 １９８２ ］および］アンドロスター１，４−ジ
エンー５１７−ジオン［Ｄ、ＥＦ、 Ｃｏｖｅｙ ａｎ
ｄ Ｗ。
−１，４−ジエン−５，１７−ジオン（テストラクトン
） ［Ａ、Ｍ、Ｈ，Ｂｒｏｄｉｅ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ（Ｓｕｐｐｌ、） ４２． ３３１２
ｔｑ、 １９８２ ａｎｄ Ｃ，ｆ？、 ０ｏｖｏ
ｙａｎｃｌ Ｗ、Ｅｌ’、Ｈｏｏｄ、Ｄａｎｃｅｒ Ｒ
ｅ５ｅａｒ−ｏｈ （Ｓｕｐｐｌ、）４２、３３２７
ｓ、 １９８２ ］および］アンドロスター１，４−ジ
エンー５１７−ジオン［Ｄ、ＥＦ、 Ｃｏｖｅｙ ａｎ
ｄ Ｗ。
ＥＰ、 Ｈｏｏｄ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒ
ｃ＋ｈ （Ｓｕｐｐｌ）迭２．３！＋２７θ。
ｃ＋ｈ （Ｓｕｐｐｌ）迭２．３！＋２７θ。
１９８２ ］のそれと比較して示したものである。
−六−
生体内におけるラフ１卵果のアロマターゼの阻害６α−
アミノアンドロスタ−５０７１１に＊（ｒａｇ ２４９
Ｓ８） １０ ５３ ＊＊Ｎ、Ｓ
、 −有意差なし、＊ｐ（０，ｎ５、＊＊ ｐ 〈０．
０１（ビヒクル処置群に対して） 化合物ＦＯＥ ２４４０３およびＥｉ’Ｏ刊２４９６８
は生体外において例えば４−ＤＨ−Ａよりも効力が小さ
いけれども、それらは例えば１ｏＩＩｖ／Ｋｒで経口的
に生体内において投与される場合、肝臓代謝に対する異
常な抵抗故に非常に有効であるが、一方。
アミノアンドロスタ−５０７１１に＊（ｒａｇ ２４９
Ｓ８） １０ ５３ ＊＊Ｎ、Ｓ
、 −有意差なし、＊ｐ（０，ｎ５、＊＊ ｐ 〈０．
０１（ビヒクル処置群に対して） 化合物ＦＯＥ ２４４０３およびＥｉ’Ｏ刊２４９６８
は生体外において例えば４−ＤＨ−Ａよりも効力が小さ
いけれども、それらは例えば１ｏＩＩｖ／Ｋｒで経口的
に生体内において投与される場合、肝臓代謝に対する異
常な抵抗故に非常に有効であるが、一方。
４−０Ｈ−Ａは１０倍多い投与量（１００〜／Ｋｇ）で
さえも効果がない。
さえも効果がない。
女性が抗＠瘍剤としての４−０Ｈ−Ａを治療に用いる際
の主要な不利点は非経［１投与でなければならない点に
おる。なぜならば経口投与後では該化合物が広範囲に抱
合化されるからである［Ｒ。
の主要な不利点は非経［１投与でなければならない点に
おる。なぜならば経口投与後では該化合物が広範囲に抱
合化されるからである［Ｒ。
０、 Ｏｏｏｍｂｅｓ氏尋による［Ｌａｎｃｓｔ ｉｌ
ｌ、 １２５７．１９８４ ］。
ｌ、 １２５７．１９８４ ］。
本明細書に記載の新規な群のアロマターゼ阻−３’／−
害剤はエストロゲン依存性疾患例えば閉経期の前および
後の胸部腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺
増殖および他のエストロゲン関連疾患の経口治療に良好
な改良をもたらすものである。
後の胸部腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺
増殖および他のエストロゲン関連疾患の経口治療に良好
な改良をもたらすものである。
本発明化合物は種々の投与量剤形で投与することができ
、例えば錠剤、カプセル、糖またはフィルム被覆錠剤、
液状の溶液または懸濁液の形態では経口的に、生薬の形
態では直腸に、あるいけ非経口的に例えば筋肉内にある
いけ静脈注射または注入によりまたは局所的に投与され
つる。
、例えば錠剤、カプセル、糖またはフィルム被覆錠剤、
液状の溶液または懸濁液の形態では経口的に、生薬の形
態では直腸に、あるいけ非経口的に例えば筋肉内にある
いけ静脈注射または注入によりまたは局所的に投与され
つる。
投与量は患者の年令、体重、健康状態および投与経路に
左右され、例えば成人に経口投与する際に適合する投与
量は１日に１〜５回に分けて、１回投与当たり約１０〜
約２００ｖの範囲にあることができる。
左右され、例えば成人に経口投与する際に適合する投与
量は１日に１〜５回に分けて、１回投与当たり約１０〜
約２００ｖの範囲にあることができる。
本発明は、本発明化合物を製薬的に許容しうる賦形剤（
担体または希釈剤であることができる）と共に含有する
製薬組成物を包含する。
担体または希釈剤であることができる）と共に含有する
製薬組成物を包含する。
本発明化合物を含有する製薬組成物ね１、通常以下の慣
用方法に従って調製されかつ製薬的に適当な形態で投与
さＪ］る。
用方法に従って調製されかつ製薬的に適当な形態で投与
さＪ］る。
例えば、固形の経ｌ］剤形は活性化合物と一緒に希釈剤
例えばラフ１−−−ス、ゲキストロー・ス、サッカロー
ス、セルロース、−１−ンスターチまたは馬鈴薯殿粉、
潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウムま〃−はステつ′リン酸カルシウムお
よび／甘たはポリエチ１／ングリコーＡ類、結合剤例え
ば殿粉類、アラビアゴム、ゼシチン、Ｉチルセルロ・−
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロ
リドン、崩解剤例えば殿粉、アルギン酸。
例えばラフ１−−−ス、ゲキストロー・ス、サッカロー
ス、セルロース、−１−ンスターチまたは馬鈴薯殿粉、
潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウムま〃−はステつ′リン酸カルシウムお
よび／甘たはポリエチ１／ングリコーＡ類、結合剤例え
ば殿粉類、アラビアゴム、ゼシチン、Ｉチルセルロ・−
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロ
リドン、崩解剤例えば殿粉、アルギン酸。
アルギネ−１・類またけ殿粉グリコール酸ゾ］・リウム
、飽和剤１色素、甘味剤、湿潤剤例えばレシチン、ポリ
ソルベート類、ラウリルスルフェート類および製薬処方
で使用される一般に無毒でかつ薬理学的に不活性々物質
を含有することができる。
、飽和剤１色素、甘味剤、湿潤剤例えばレシチン、ポリ
ソルベート類、ラウリルスルフェート類および製薬処方
で使用される一般に無毒でかつ薬理学的に不活性々物質
を含有することができる。
前記製剤は、既知方法で例えば混合、ａ粒化、錠剤化、
糖コーディングまたはフィルムコ・−ディングの過程に
よって製造されうる。
糖コーディングまたはフィルムコ・−ディングの過程に
よって製造されうる。
経口投与用の液体分散液は例えばシロップ、乳液および
懸濁液であることができる。
懸濁液であることができる。
シロップは、担体と［７て例えばサッカロースまたはグ
リセリンを伴うサッカロースおよび／またはマンニトー
ルおよび／またはソルビトールを含有することができる
。特に糖尿病患者に投与すべ色シロップは、担体として
グルコースに代謝され得ないものおるいけ非常に少量１
〜かグルコースに代謝されないもの例えばソルビトール
だけを含有することができる。
リセリンを伴うサッカロースおよび／またはマンニトー
ルおよび／またはソルビトールを含有することができる
。特に糖尿病患者に投与すべ色シロップは、担体として
グルコースに代謝され得ないものおるいけ非常に少量１
〜かグルコースに代謝されないもの例えばソルビトール
だけを含有することができる。
懸濁液および乳液は、担体とｌ−て例えば天然ゴム、寒
天、アルギン酸すトリウム、ペクチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアル
コールを含有しうる。
天、アルギン酸すトリウム、ペクチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアル
コールを含有しうる。
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に
製薬的に許容１７うる担体例えは滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類（例、ｔばプロピレン
グリコール）および所望により、適ｉｆのりドカイン塩
酸塩を含有しうる。
製薬的に許容１７うる担体例えは滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類（例、ｔばプロピレン
グリコール）および所望により、適ｉｆのりドカイン塩
酸塩を含有しうる。
静脈注射または注入用の溶液は、担体として例えば滅菌
水を含有することができ、あるいは好ましくはそれらは
滅菌等張塩水溶液の形態で存在しうる。
水を含有することができ、あるいは好ましくはそれらは
滅菌等張塩水溶液の形態で存在しうる。
生薬は、活性化合物と共に！Ｒ薬的に許容しうる担体例
えばココア脂、ポリエチレングリコ−ル、ホリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシ
チンを含有しつる。
えばココア脂、ポリエチレングリコ−ル、ホリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシ
チンを含有しつる。
局所用組成物例えばクリーム、ローションまたけに一ス
トは、例えば活性成分を慣用の油性または乳化性賦形剤
と共に混合することによって調製されうる。
トは、例えば活性成分を慣用の油性または乳化性賦形剤
と共に混合することによって調製されうる。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。
明を限定するものではない。
実施例 １
四塩化炭素９５−に溶解しだアンドロスタ−１，４−ジ
エン−５，１７−ジオン１０Ｆの溶液をＮ−ブロモスク
シンイミド６．４ｆおよび過酸化ベンゾイル０．４ｆと
共に７５分間還流する。スクシンイミドのｐ過後、炉液
を結晶化が完ｒするまで水中で冷却した。ついで混合物
を沖過し、乾燥させて次工程に適した粗製６−プロモア
ンドロスター１，４−ジエン−３，１７−ジオン９．８
１を得る。分析試料をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン
から結晶化させる。融点１８８〜１９０℃、２０゜ 〔“ＩＤ ＋１１６、Ｕ、Ｖ、（９５％ａｔｏＨ）
λｍａｘ＝２５１１ｎｍ 。
エン−５，１７−ジオン１０Ｆの溶液をＮ−ブロモスク
シンイミド６．４ｆおよび過酸化ベンゾイル０．４ｆと
共に７５分間還流する。スクシンイミドのｐ過後、炉液
を結晶化が完ｒするまで水中で冷却した。ついで混合物
を沖過し、乾燥させて次工程に適した粗製６−プロモア
ンドロスター１，４−ジエン−３，１７−ジオン９．８
１を得る。分析試料をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン
から結晶化させる。融点１８８〜１９０℃、２０゜ 〔“ＩＤ ＋１１６、Ｕ、Ｖ、（９５％ａｔｏＨ）
λｍａｘ＝２５１１ｎｍ 。
実施例 ２
ジメチルホルムアミ）’２５ｆ１ｍ／に溶解し７だ６β
−プロモアンドロスター１．４−ジエン−３，１７−ジ
オン（５，０ｙ）の溶液に、水１４−に溶解した粉末状
アジ化す） ＩＪウムｉ、１５ｆを加え、混合物を１０
０℃に加温しそして攪拌し々から同一温度に１２０分間
保持する。ついで全混合物を１ｅの水中に注ぎそｌ−て
２００ｗｔ／ずつの酢酸エチルで４回抽出する。−緒に
した抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄しついで
乾燥させる。溶媒を真空中で除去［７て粗製生成物を得
、これを溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン４０：
６０を用いる。ｈ１２ｏｑ （中性活性）上でのクロマ
トグラフィーにより精製して５．４ｆの精製６α−アジ
ドアンドロスタ−１，４−ジエン−５，１７−ジオンを
得る。分析試料はメタノールから結晶化させる。融点１
６８〜１７０℃、〔α〕Ｄ＋９５．２Ｑ（ｃ＝１，０）
ＩＣｆ！り、ｏｖ（９５％ ｚｔｏＨ） λｍａｘ
＝２４４、ｇ＝１７，４２０、 ＮＭＲ（［！ＤＣ氾０δ： ０．９８（３Ｈ，ｓ）、１
．３（３Ｈ１８）、４．３１（ＩＨ，ａａａ）。
−プロモアンドロスター１．４−ジエン−３，１７−ジ
オン（５，０ｙ）の溶液に、水１４−に溶解した粉末状
アジ化す） ＩＪウムｉ、１５ｆを加え、混合物を１０
０℃に加温しそして攪拌し々から同一温度に１２０分間
保持する。ついで全混合物を１ｅの水中に注ぎそｌ−て
２００ｗｔ／ずつの酢酸エチルで４回抽出する。−緒に
した抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄しついで
乾燥させる。溶媒を真空中で除去［７て粗製生成物を得
、これを溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン４０：
６０を用いる。ｈ１２ｏｑ （中性活性）上でのクロマ
トグラフィーにより精製して５．４ｆの精製６α−アジ
ドアンドロスタ−１，４−ジエン−５，１７−ジオンを
得る。分析試料はメタノールから結晶化させる。融点１
６８〜１７０℃、〔α〕Ｄ＋９５．２Ｑ（ｃ＝１，０）
ＩＣｆ！り、ｏｖ（９５％ ｚｔｏＨ） λｍａｘ
＝２４４、ｇ＝１７，４２０、 ＮＭＲ（［！ＤＣ氾０δ： ０．９８（３Ｈ，ｓ）、１
．３（３Ｈ１８）、４．３１（ＩＨ，ａａａ）。
６．４４（ＩＨ，ｄａ）、 ＆２６（１１（、ｄｄ）、
７．０２（１［（、ｄ）。
７．０２（１［（、ｄ）。
類似操作に従い、６α−ブロモアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−：）オンから出発して６β−アジド
アンｌ！ロスター１，４−リエンー３．１７−ジオンを
得ることができる。
ジエン−３，１７−：）オンから出発して６β−アジド
アンｌ！ロスター１，４−リエンー３．１７−ジオンを
得ることができる。
実施例 ３
ジメチルホルムアミド１５０ｍ１に溶解した６β−メタ
ンスルホニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３
，１７−ジオン（五ｏｒ）の溶液に、ＥＬ５―の水に溶
解した０、６７Ｆアジ化ナトリウムを加え、混合物を１
００℃に加温しそして攪拌しかがら同一温度に９０分間
保持する。
ンスルホニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３
，１７−ジオン（五ｏｒ）の溶液に、ＥＬ５―の水に溶
解した０、６７Ｆアジ化ナトリウムを加え、混合物を１
００℃に加温しそして攪拌しかがら同一温度に９０分間
保持する。
外部冷却しながら全混合物を６０ＯＮ１の水中に注ぎそ
して１５０−ずつの酢酸エチルで４回抽出する。−緒に
［また抽出物を残留ジメチルホルムアミド除去のために
飽和塩化すトリウム溶液で洗浄しそして無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥させる。
して１５０−ずつの酢酸エチルで４回抽出する。−緒に
［また抽出物を残留ジメチルホルムアミド除去のために
飽和塩化すトリウム溶液で洗浄しそして無水硫酸す）
ＩＪウムで乾燥させる。
ついで溶媒を真空中で除去１〜て粗製生成物を得、これ
を溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン４０：６０を
用いるＡＱ２Ｊ （中性活性）−Ｆでのクロマトグラフ
ィーによ抄精製し７て１．９５ｆの精製６α−アジドア
ンドロスタ−１，４−ジエン−６，１７−ジオンを得る
。融点１６７〜１６９℃、〔αコ。
を溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン４０：６０を
用いるＡＱ２Ｊ （中性活性）−Ｆでのクロマトグラフ
ィーによ抄精製し７て１．９５ｆの精製６α−アジドア
ンドロスタ−１，４−ジエン−６，１７−ジオンを得る
。融点１６７〜１６９℃、〔αコ。
＋９２．８°（ｃ＝１．ｃＨｃＱ、）。
上記と類似の方法で６（α、β）−アジドアンドロスタ
−Ｌ４−Ｊ）エン−３，１７−ｕオンヲ得ルコとができ
る。
−Ｌ４−Ｊ）エン−３，１７−ｕオンヲ得ルコとができ
る。
実施例 ４
テトラヒＶロフラン（３ｍｌりに溶解した６α−アジド
アンドロスター１．４−ジエン−３，１７−ジオン（ｎ
、６１ｆ’）の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン（０
，７９ｆ ’）を加える。窒素の発生が止んだ後に反応
混合物を水（１＋ｄ）で希釈しついで２４時間還流する
。冷却した反応混合物をＩＮ ＨｃＱ水溶液（５０ｍ／
）中に注ぎそしてメチｌノンクロライドで洗浄する。
アンドロスター１．４−ジエン−３，１７−ジオン（ｎ
、６１ｆ’）の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン（０
，７９ｆ ’）を加える。窒素の発生が止んだ後に反応
混合物を水（１＋ｄ）で希釈しついで２４時間還流する
。冷却した反応混合物をＩＮ ＨｃＱ水溶液（５０ｍ／
）中に注ぎそしてメチｌノンクロライドで洗浄する。
水性層をＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨ１０に［７
ついでメチレンクロライド９で完全に抽出する。
ついでメチレンクロライド９で完全に抽出する。
有機相をＣａｌ：！Ｒ２で乾燥させ、真空中で蒸発させ
て黄色泡末（０，４４Ｆ）を得、これをジエチルエーテ
ル（３Ｍ）に取りそして気体ＨＣＱで処理する。
て黄色泡末（０，４４Ｆ）を得、これをジエチルエーテ
ル（３Ｍ）に取りそして気体ＨＣＱで処理する。
生成する沈殿を沖去し、乾燥させそし７てメチレンクロ
ライドと２ Ｎ Ｎ ａ ＯＨ水溶液との間に分配する
。
ライドと２ Ｎ Ｎ ａ ＯＨ水溶液との間に分配する
。
有機層を分離１．、 ０ａＤＩｈで乾燥させついで真空
中で蒸発させて６α−アミノアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−：）オン（０，４Ｄ ｙ ）を得る。
中で蒸発させて６α−アミノアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−：）オン（０，４Ｄ ｙ ）を得る。
融点１８６〜１９１℃、
ＮＭＲ（ＣＤＯＲ３）δ ： Ｉ’１．９３（３Ｈ，
ｅ）、１．２５（３Ｈ，日）、五７１ （ＩＨ。
ｅ）、１．２５（３Ｈ，日）、五７１ （ＩＨ。
ｄｄｔｉ）、６゜２６（１Ｈ，ｄｄ）、６．５９（ｉＨ
，ａａ）、７．０１（ＩＨ，（１）、ＩＲ（ＨＢｒ）ｃ
ｒｎ、 ５４５０．３５８（１，５（’Ｉｎｎ、 ２９
４０．２８６０＋１７３０、１６５５．１６１へ１６０
ｆｌ 。
，ａａ）、７．０１（ＩＨ，（１）、ＩＲ（ＨＢｒ）ｃ
ｒｎ、 ５４５０．３５８（１，５（’Ｉｎｎ、 ２９
４０．２８６０＋１７３０、１６５５．１６１へ１６０
ｆｌ 。
）−記と類似の方法で、６β−アミノア／ドロスター１
，４−ジエン−３，１７−ジオンおよびまた６（α、β
）−アミノアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオンを製造することができる。
，４−ジエン−３，１７−ジオンおよびまた６（α、β
）−アミノアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオンを製造することができる。
実施例 ５
乾燥ピリジン５．５ ｔｎｔに溶解シ５．た６α−アミ
ノアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−Ｊ）オン
（１，１’）の攪拌溶液に２，８−の無水酢酸を室温で
滴加する。この溶液を９０分間攪拌し７ついでその冷却
した（０℃）溶液中に水を滴下する。
ノアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−Ｊ）オン
（１，１’）の攪拌溶液に２，８−の無水酢酸を室温で
滴加する。この溶液を９０分間攪拌し７ついでその冷却
した（０℃）溶液中に水を滴下する。
１０分攪拌後、反応混合物を１００ｍＡずつの酢酸−１
−チルで５回抽出１〜ついで抽出物を集めそし−ｒ無水
硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥させる。ついで溶媒を真空中
で除去して粗製生成物を得、それをシリカゾルのクロマ
トグラノィーにより精製し２て１．５０ｆの精製６α−
アセチル了ミノアンドロスタ−１，４−ジエン−５，１
７−ジオンを得る。
−チルで５回抽出１〜ついで抽出物を集めそし−ｒ無水
硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥させる。ついで溶媒を真空中
で除去して粗製生成物を得、それをシリカゾルのクロマ
トグラノィーにより精製し２て１．５０ｆの精製６α−
アセチル了ミノアンドロスタ−１，４−ジエン−５，１
７−ジオンを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、りδ：２０ろ（３Ｊｅ）、４．２０
（ＩＨ，ｍ）、 ６．２５（１Ｈ。
（ＩＨ，ｍ）、 ６．２５（１Ｈ。
ｄａ）、６．４５（１ｕ、ｄａａ）、 ６．５０（１Ｈ
，ｍ）、７．［］１（ＩＨ，ａｄ）。
，ｍ）、７．［］１（ＩＨ，ａｄ）。
上記と類似の操作に従い、適当な無水物普たはアシルク
ロライドを使用しで以下の６−アシルアミノ銹導体を得
ることができる。
ロライドを使用しで以下の６−アシルアミノ銹導体を得
ることができる。
６α−ゾロピオニルアミノアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−５，１７−ジオン、 ６α−ヘキサノイルアミノアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−：）オン。
ン−５，１７−ジオン、 ６α−ヘキサノイルアミノアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−：）オン。
６α−オクタノイルアミノ−どン＋ｊ ｕスター１．４
−ジエ：／−３，１７−ジオン′１６α−デカノイルア
ミノアンドロスタ−１，４−ジゴンー６，１７−ジオン
、 ６α−１・１デカノイルアミノアンドロスタ−１，４−
ジ上ンー６．１７−）オン、 ６α−オクタラ′カッイルアミノγ７ ＋、’ロスター
１．４−ジ：にノー３，１フージオン、６α−ピバロイ
ルアミノアンドロスタ−１，４−ジニンー６＋１７−ジ
オン。
−ジエ：／−３，１７−ジオン′１６α−デカノイルア
ミノアンドロスタ−１，４−ジゴンー６，１７−ジオン
、 ６α−１・１デカノイルアミノアンドロスタ−１，４−
ジ上ンー６．１７−）オン、 ６α−オクタラ′カッイルアミノγ７ ＋、’ロスター
１．４−ジ：にノー３，１フージオン、６α−ピバロイ
ルアミノアンドロスタ−１，４−ジニンー６＋１７−ジ
オン。
６α−モノマロニルアミノアンｌ＝’ロスター１．４−
ジエン−６，１７−ジオン、 ６α−モノスクシニルアミノアント′ロスター１．４−
ジエン−５，１７−ジオン。
ジエン−６，１７−ジオン、 ６α−モノスクシニルアミノアント′ロスター１．４−
ジエン−５，１７−ジオン。
６α−ホルミルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−：、５オン、 ６α−オキサロアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−
６，１７−ジオン、 ６β−゛ｆセチルアミノアン）、＃ロスター１，４−ジ
エンー３，１７−ジオン。
３，１７−：、５オン、 ６α−オキサロアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−
６，１７−ジオン、 ６β−゛ｆセチルアミノアン）、＃ロスター１，４−ジ
エンー３，１７−ジオン。
６β−プロピオ；ニルアミノアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−ジオン。
エン−３，１７−ジオン。
６β−ヘキサノ・イルアミノアンドロスタ−１，４−ジ
ニンー３，１７−ジオン。
ニンー３，１７−ジオン。
６β−オクタノイルアミンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−６，１７−ジオン、 ６β−デカノイルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン
−６，１ノージオン、 ６β−ドデカノイルアミンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−：）オン、 ６／−オクタデカノイルアミノアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−ジオン。
ン−６，１７−ジオン、 ６β−デカノイルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン
−６，１ノージオン、 ６β−ドデカノイルアミンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，１７−：）オン、 ６／−オクタデカノイルアミノアンドロスタ−１，４−
ジエン−３，１７−ジオン。
６β−ピ・２０イルアミノアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−５，１７−ジオン、 ６β−モ、ノマロニルアミノアント１０ス＊−ｉ、４−
ジエンー６，１ノージオン、 ６β−モノスフシーニルアミノア＞／トｕｒ］スター１
．４−ジエン−５，１７−ジオン、 ６β−ホルミルアミノアント１０スター１，４−ジエン
−３，１７−ジオン、 ６β−オキザロアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−
５，１７−ジオン。
ン−５，１７−ジオン、 ６β−モ、ノマロニルアミノアント１０ス＊−ｉ、４−
ジエンー６，１ノージオン、 ６β−モノスフシーニルアミノア＞／トｕｒ］スター１
．４−ジエン−５，１７−ジオン、 ６β−ホルミルアミノアント１０スター１，４−ジエン
−３，１７−ジオン、 ６β−オキザロアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−
５，１７−ジオン。
および上記全化合物の６（（ｒ、β）混合物９゜実施例
６ ＣＨ２ｃＲ２（２（）／）に溶角早し六、６α−アミノ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３１１７−ジオン（１
，２９）の攪拌しかつ冷却（０℃）１７た溶液に、トＱ
！チルアミン（１，１ｍ／りおよびジメチルカルノぐ
モイルクロライド（（１，６献）を滴加する。触媒量の
４−ジメチルアミノピリジンも加え、混合物を０℃に６
時間保持【２ついで放置して室温に昇温させる。反応混
合物を酢酸Ｊｆル希釈し、数回水洗ｌ７次にｔ；！１和
塩化す（・リウム溶液で洗浄する。
６ ＣＨ２ｃＲ２（２（）／）に溶角早し六、６α−アミノ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３１１７−ジオン（１
，２９）の攪拌しかつ冷却（０℃）１７た溶液に、トＱ
！チルアミン（１，１ｍ／りおよびジメチルカルノぐ
モイルクロライド（（１，６献）を滴加する。触媒量の
４−ジメチルアミノピリジンも加え、混合物を０℃に６
時間保持【２ついで放置して室温に昇温させる。反応混
合物を酢酸Ｊｆル希釈し、数回水洗ｌ７次にｔ；！１和
塩化す（・リウム溶液で洗浄する。
有機相を０５水石１ｒ酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
真空中１・除去し７て粗製生成物を得、それをフラッジ
；］、クロマトグラフィーにより精製［７て１．０βＭ
の精製６ ａ −（Ｎ’、Ｎ’−ツメチＡカルバミド）
〜アンドロスター１，４−ジエンー５，１７−ジオンを
得た。
真空中１・除去し７て粗製生成物を得、それをフラッジ
；］、クロマトグラフィーにより精製［７て１．０βＭ
の精製６ ａ −（Ｎ’、Ｎ’−ツメチＡカルバミド）
〜アンドロスター１，４−ジエンー５，１７−ジオンを
得た。
ＮＭＲ（Ｃｎ（４１２＝ ）δ： ２．９５（１）Ｈ，
Ｇ）、４．２２（Ｈ（、ｍ）、６．２’６ （Ｉ Ｈ。
Ｇ）、４．２２（Ｈ（、ｍ）、６．２’６ （Ｉ Ｈ。
ｄ＋ｉ）、６．４３（１［（、ｄ６ｒｌ）、６．４８（
ＩＨ，ｍ）、 ７．［１２（１１（、ｄ）。
ＩＨ，ｍ）、 ７．［１２（１１（、ｄ）。
土＆Ｆ ト同一の方法に従い、ジエチルカルバモイルク
ロライドを使用して対応する６α−（Ｎ’、Ｗ−シュー
チル力／Ｉ）でミド４）−アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−５，１７−ジオンが得られる。
ロライドを使用して対応する６α−（Ｎ’、Ｗ−シュー
チル力／Ｉ）でミド４）−アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−５，１７−ジオンが得られる。
類似の操作によって以下の化合物が製造できる。
６α−エトキシカルボニルアミ２ノアンドロスター１．
４−：５エン−３，１７−ｉ、’オン、６α−メタンス
ルホニルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−５，１
７−ジオン、６α−（ｐ−）ルエンスルホニル）−アミ
ノアンドロスタ−１，４−ジエン−５，１７−ジオン、
６β−エトキシカルボニルアミノアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，１７−ジオン、６β−メタンスルホニル
アミンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオ
ン、６β−（ｐ−）ルエンスルポニル）−アミノアンド
ロスター１，４−ジエン−３，１７−Ｊ）オン、および
すべての上記化合物の６（α、β）混合物。
４−：５エン−３，１７−ｉ、’オン、６α−メタンス
ルホニルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−５，１
７−ジオン、６α−（ｐ−）ルエンスルホニル）−アミ
ノアンドロスタ−１，４−ジエン−５，１７−ジオン、
６β−エトキシカルボニルアミノアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，１７−ジオン、６β−メタンスルホニル
アミンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオ
ン、６β−（ｐ−）ルエンスルポニル）−アミノアンド
ロスター１，４−ジエン−３，１７−Ｊ）オン、および
すべての上記化合物の６（α、β）混合物。
実施例 ７
窒素を満たした乾燥フラスコ中にキシレン（１０ｍ）お
よびトリエチルボラン（１０ｍ）を仕込む。攪拌したこ
の溶液を加熱して還流させついで６α−アジＶアンドロ
スター１．４−’、’エン−３．１７−ジオン１Ｏｆ）
を加える。
よびトリエチルボラン（１０ｍ）を仕込む。攪拌したこ
の溶液を加熱して還流させついで６α−アジＶアンドロ
スター１．４−’、’エン−３．１７−ジオン１Ｏｆ）
を加える。
窒素の発生が止んだ後、溶液を冷却り、、３０−のジエ
チルエーテルを加えそしてアミン全６Ｎ塩酸水溶液で抽
出する。
チルエーテルを加えそしてアミン全６Ｎ塩酸水溶液で抽
出する。
水性相をジエチルエーテルで洗浄する。ついでその溶液
を水酸化ナトリウムでアルカリ性にシフ、アミンを２ｎ
Ｏｔｒｔｔずつの酢酸エチルで４回抽出し、抽出物を集
め、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥させる。溶媒を真空
中で除去し７て粗製生成物ヲ得、それをフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して２．４５ｆの精製６α−
エチルアミノアンドロスタ−１，４−シェフ −３，１
７−ジオンを得る。
を水酸化ナトリウムでアルカリ性にシフ、アミンを２ｎ
Ｏｔｒｔｔずつの酢酸エチルで４回抽出し、抽出物を集
め、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥させる。溶媒を真空
中で除去し７て粗製生成物ヲ得、それをフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して２．４５ｆの精製６α−
エチルアミノアンドロスタ−１，４−シェフ −３，１
７−ジオンを得る。
ＮＭＲ（ＯＤＯＪ）δ： １（１２（３Ｈ，ｄ）、２．
５４（２Ｈ，ｍ）、 ３．６５（ＩＨ。
５４（２Ｈ，ｍ）、 ３．６５（ＩＨ。
ｍ）、＆２７（ＩＨ，ｄａ）、 ６．４０（ＩＨ，ａｄ
ｄ）、７．０３（ＩＨＪ）。
ｄ）、７．０３（ＩＨＪ）。
類似の操作に従い、以下の化合物を製造することができ
る。
る。
６α−メチルアミノアント９０スター１．４−ジエン−
３，１７−：）オン。
３，１７−：）オン。
６ｊターメチルアミノアント１０スター１．４−９エン
−３，１７−：）オン、 ６β−エナルアミ、ノアンド口スター１．４−ｕエン−
５，１７−ジオン、 ６σ−プロピルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−
５，１７−ジオンおよび ６β−プロピルアミノアンドロスタ−１，、！−ジエン
ー３．１７−ジオン。
−３，１７−：）オン、 ６β−エナルアミ、ノアンド口スター１．４−ｕエン−
５，１７−ジオン、 ６σ−プロピルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−
５，１７−ジオンおよび ６β−プロピルアミノアンドロスタ−１，、！−ジエン
ー３．１７−ジオン。
実施例 ８
エタノール３０−に溶解１−また６α−アミ２ノアンド
ロスター１，４−ジエン−５，１７−ジオンｏ、６５ｙ
ノ溶液を２１．７１＋＋／！の０．１ Ｎ Ｈ［＋ｆ
ｌ水溶液で処理する。黄色溶液を脱色しついでそれを沖
過り、アルコールを減圧下に除去する。得られる水溶液
を凍結乾燥させて［］、７Ｆの乾燥６α−アミノアンド
ロスタ−１，４１エン−！１．１７−、ｊオン塩酸塩を
僅かに黄色の粉末として得る。
ロスター１，４−ジエン−５，１７−ジオンｏ、６５ｙ
ノ溶液を２１．７１＋＋／！の０．１ Ｎ Ｈ［＋ｆ
ｌ水溶液で処理する。黄色溶液を脱色しついでそれを沖
過り、アルコールを減圧下に除去する。得られる水溶液
を凍結乾燥させて［］、７Ｆの乾燥６α−アミノアンド
ロスタ−１，４１エン−！１．１７−、ｊオン塩酸塩を
僅かに黄色の粉末として得る。
類似の操ｆ’［により、実施例４．７および９により製
造される６−アミノ誘導体の塩酸塩が製造される。
造される６−アミノ誘導体の塩酸塩が製造される。
同様にして、上記の同一実施例４．７および９に記載の
全化合物について硫酸、りん酸、クエン酸、フマル酸、
コハク酸、りんご酸および酒石酸との塩を製造すること
ができる。
全化合物について硫酸、りん酸、クエン酸、フマル酸、
コハク酸、りんご酸および酒石酸との塩を製造すること
ができる。
実施例 ９
外部水浴で５℃に冷却した容器中に〈ンズアルデヒド（
０，１６６ｔ ）および６α−アミノアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−ジオン（０，２９９１）を３
０ｄ乾燥−ニンゼン中に溶解り、ついで混合物を室温で
２時間攪拌し、溶媒を蒸留により除去し、粗製残留物を
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの結晶化によって精製す
る。Ｎ−ベンジリデン−６α−アミノアンドロスタ−１
，４−ジエンー６，１７−ジオンを圧力ボンベ中におい
て０．１５６ｔの沃化メチルと共に１００℃で２４時間
加熱し２、その黒ずＸ７だ油状物を５０−の氷および水
中で急冷する。得られる混合物をジエチルエーテルで洗
浄しついで水性相を１００℃で２０分間加熱し、 ｒ
ｌｌｏｐの水酸化ナトリウムを加えそして攪拌し７かか
ら２時間加温ｌ〜続ける。
０，１６６ｔ ）および６α−アミノアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−ジオン（０，２９９１）を３
０ｄ乾燥−ニンゼン中に溶解り、ついで混合物を室温で
２時間攪拌し、溶媒を蒸留により除去し、粗製残留物を
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの結晶化によって精製す
る。Ｎ−ベンジリデン−６α−アミノアンドロスタ−１
，４−ジエンー６，１７−ジオンを圧力ボンベ中におい
て０．１５６ｔの沃化メチルと共に１００℃で２４時間
加熱し２、その黒ずＸ７だ油状物を５０−の氷および水
中で急冷する。得られる混合物をジエチルエーテルで洗
浄しついで水性相を１００℃で２０分間加熱し、 ｒ
ｌｌｏｐの水酸化ナトリウムを加えそして攪拌し７かか
ら２時間加温ｌ〜続ける。
混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空中で
除去しそして残留物をクロマトグラフィーにより精製［
７てｎ、１５ｆの精製６α−メチルアミノアンドロスタ
−１，４−Ｘ）エン−３，１７−ジオンを得る。
除去しそして残留物をクロマトグラフィーにより精製［
７てｎ、１５ｆの精製６α−メチルアミノアンドロスタ
−１，４−Ｘ）エン−３，１７−ジオンを得る。
上記と類似の方法で
６β−メチルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−６
，１７−ジオンおよび ６（α、β）−メチルアミノアンドロスタ−１，４−ジ
エンー３，１７−ジオンを得ることができる。
，１７−ジオンおよび ６（α、β）−メチルアミノアンドロスタ−１，４−ジ
エンー３，１７−ジオンを得ることができる。
実施例 １０
各々が０．１５Ｏｆであり、かつ２５ツの活性物質を含
有する金１コ剤は以下のようにし、て製造できる。
有する金１コ剤は以下のようにし、て製造できる。
組成（１，０，０００個の錠剤尚たり）６α−アジドア
ンドロスタ−１，４−２５０ｆジエン−３，１７−ジオ
ン ラクトース ５ｏｏｒコー
ンスターチ ４１５ｖタルク粉
末 ５０ｆステアリン酸マ
グネシウム ５ｆ６α−アジド
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、ラ
クトースおよび半分のコーンスターチを混合し、ついで
０５■メツシユサイズの篩にかける。粉末を顆粒化する
ために、コーンスターチ（１０Ｆ）を温水（９０ｍ）中
に懸濁しそして得られたーミーストを用いる。顆粒を乾
燥させ、１．４ｍメツシュサイズの篩にかけて粉砕しつ
いで残りの量のコ・−ンスターブ、タルクおよびステ”
アリン酸マグネシウムを加え、慎重に混合し、圧搾して
錠剤にする。
ンドロスタ−１，４−２５０ｆジエン−３，１７−ジオ
ン ラクトース ５ｏｏｒコー
ンスターチ ４１５ｖタルク粉
末 ５０ｆステアリン酸マ
グネシウム ５ｆ６α−アジド
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、ラ
クトースおよび半分のコーンスターチを混合し、ついで
０５■メツシユサイズの篩にかける。粉末を顆粒化する
ために、コーンスターチ（１０Ｆ）を温水（９０ｍ）中
に懸濁しそして得られたーミーストを用いる。顆粒を乾
燥させ、１．４ｍメツシュサイズの篩にかけて粉砕しつ
いで残りの量のコ・−ンスターブ、タルクおよびステ”
アリン酸マグネシウムを加え、慎重に混合し、圧搾して
錠剤にする。
実施例 １１
各々０．２００＆で投辱されかつ２０ ｗｂｉの活性物
質を含有するカプセルは以下のように１．て調製されう
る。
質を含有するカプセルは以下のように１．て調製されう
る。
組成（５００個のカブ辷ル当たり）
６α−アミノアンドロスタ−１＋４＝
ジエン−３，１７−ジオン １０
Ｆラクトース ８０ｆコ
ーンスターチ ５ｖステアリ
ン酸マグネシウム ５ｆこの製剤は二分
式ハードゼラチンカシセル中にカプセル化され、１カプ
セル当たり０．２００ｆで投与されうる。
Ｆラクトース ８０ｆコ
ーンスターチ ５ｖステアリ
ン酸マグネシウム ５ｆこの製剤は二分
式ハードゼラチンカシセル中にカプセル化され、１カプ
セル当たり０．２００ｆで投与されうる。
実施例 １２
筋肉内注射２５■／ｌｎｌ
注射用製薬組成物は、２５ｙの６α−アシドアンドロス
タ−１，４−ｕエン−３，１７−ジオンを滅菌プロピレ
ングリコール（１０００ｓｔ／）中に溶解しついで１〜
５ ｗｒｌのアンプルに密閉することにより製造されう
る。
タ−１，４−ｕエン−３，１７−ジオンを滅菌プロピレ
ングリコール（１０００ｓｔ／）中に溶解しついで１〜
５ ｗｒｌのアンプルに密閉することにより製造されう
る。
特許出願人 ファーミタリア・カル口・エルバ・ソシ
エタ・ベル・アツイオーニ
エタ・ベル・アツイオーニ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは （１）基−Ｎ＿３、 （２）基▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＲ
＿１およびＲ＿２は各々独立して水素または未置換Ｃ＿
１〜Ｃ＿２＿２アルキルである）、 （３）基−ＮＨＯＯＲ＿３｛ただしＲ＿３は（ａ）水素
、 （ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシまたはカルボキシ、（
ｃ）未置換またはカルボキシ基置換のＣ＿１−Ｃ＿２＿
２アルキルあるいは （ｄ）基▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＲ
＿１およびＲ＿２は前述の定義を有する）である｝ある
いは （４）基−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿４（ただしＲ＿４は未置換
Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるか、あるいは未置換かま
た はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ハロゲンもしくはニトロで
置換されたフェニルである）である〕 で表される化合物 およびその製薬的に許容しうる塩。 ２）式中、Ｒは （１）−Ｎ＿３、 （２）基▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＲ
＿１およびＲ＿２は各々独立して水素またはＣ＿１〜Ｃ
＿４アルキルである）、（３）基−ＮＨＯＯＲ＿３（た
だしＲ＿３は（ａ′）水素、 （ｂ′）Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシまたはカルボキシ、
（ｃ′）未置換Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７アルキルであるか、
あるいはカルボキシ置換のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであ
る）または （４）基−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿４（ただしＲ＿４は未置換
Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるか、あるいは未置換また
は Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル置換のフェニルである）である
特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で表される化合
物およびその製薬的に許容しうる塩。 ３）６α−または６β−エピマーあるいは６（α，β）
−エピマー混合物の形態である、以下の化合物からなる
群より選択される化合物。 ６−アジドアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン、 ６−アミノアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン、 ６−メチルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
１７−ジオン、 ６−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルカルバミド）−アンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、６−エチルア
ミノアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
、 ６−（Ｎ′、Ｎ′−ジエチルカルバミド）−アンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、６−ホルミル
アミノアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオ
ン、 ６−エトキシカルボニルアミノアンドロス タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、 ６−オキサロアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−３
，１７−ジオン、 ６−アセチルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン−３
，１７−ジオン、 ６−プロピオニルアミノアンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−ジオン、 ６−メタンスルホニルアミノアンドロスタ −１，４−ジエン−３，１７−ジオン、 ６−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノア ンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、およ
び塩形成基を含有する上記化合物の製薬的に許容しうる
塩。 ４）Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｌは求核置換により置換しうる離 脱基である）の化合物を式（III） Ｍ−Ｎ＿３ （III） （式中、Ｍはアルカリ金属またはアンモニ ウム陽イオンまたはトリアルキルシリル基 である）の化合物と反応させて式中Ｒが −Ｎ＿３である式（ I ）の化合物を得るか、あるいは Ｂ）式中Ｒが基−Ｎ＿３である式（ I ）の化合物を還
元して式中Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼（
ただし、反応条 件によつてＲ＿１およびＲ＿２は両方とも水素であるか
、あるいは一方が水素でありそして 他方が未置換Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿２アルキルである）であ
る式（ I ）の化合物を得るか、あるいは Ｃ）式中Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼（た
だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は両方とも水素である）であ
る式（ I ）の化合物をアルキル化して式中Ｒ＿１およ
びＲ＿２のうちの少なくとも一方が未置換Ｃ＿１〜Ｃ＿
２＿２である式（ I ）の化合物を得るか、あるいは Ｄ）式中Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼（た
だし、Ｒ＿１およびＲ＿２は両方とも水素である）であ
る式（ I ）の化合物を−ＣＯＲ＿５または−ＳＯ＿２
Ｒ＿４部分（ただし、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の
範囲第１項に記載の定義を有する）を有するアシル化剤
でアシ ル化して、式中Ｒがそれぞれ基−ＮＨＣＯＲ＿３または
基−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿４（ただし、Ｒ＿３およびＲ＿４
は特許請求の範囲第１項記載の定義を有する）である式
（ I ）の化合物を得、 ついで所望により式（ I ）の化合物を塩にするかある
いは塩から式（ I ）の遊離化合物を得るかおよび／ま
たは所望により、式（ I ）で表される異性体の混合物
を単一異性体に分離することからなる特許請求の範囲第
１項記載の式（ I ）で表される化合物またはその製薬
的に許容しうる塩の製造方法。 ５）製薬的に許容しうる担体および／または希釈剤、お
よび活性物質としての特許請求の範囲第１項記載の式（
I ）で表される化合物またはその製薬的に許容しうる
塩を含有する製薬組成物。 ６）アロマターゼ阻害剤としておよびホルモン依存性腫
瘍の治療において使用するための特許請求の範囲第１項
記載の式（ I ）で表される化合物。 ７）アロマターゼ阻害剤としておよびホルモン依存性腫
瘍の治療において使用するための特許請求の範囲第５項
記載の製薬組成物。 ８）アロマターゼおよびホルモン依存性腫瘍の阻害に活
性を有する特許請求の範囲第５項記載の製薬組成物の調
製における、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で
表される化合物の用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858519398A GB8519398D0 (en) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | Steroidic aromatase inhibitors |
| GB8519398 | 1985-08-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6270393A true JPS6270393A (ja) | 1987-03-31 |
| JPH07635B2 JPH07635B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=10583186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61172925A Expired - Lifetime JPH07635B2 (ja) | 1985-08-01 | 1986-07-24 | ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4771043A (ja) |
| EP (1) | EP0210832B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07635B2 (ja) |
| KR (1) | KR870002049A (ja) |
| AT (1) | ATE40140T1 (ja) |
| AU (1) | AU584225B2 (ja) |
| CA (1) | CA1252085A (ja) |
| DE (1) | DE3661833D1 (ja) |
| DK (1) | DK164173C (ja) |
| ES (1) | ES2001476A6 (ja) |
| FI (1) | FI84273C (ja) |
| GB (1) | GB8519398D0 (ja) |
| GR (1) | GR861951B (ja) |
| HU (1) | HU197028B (ja) |
| IE (1) | IE60754B1 (ja) |
| IL (1) | IL79465A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ216922A (ja) |
| PT (1) | PT83061B (ja) |
| SU (1) | SU1540656A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA865525B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0655982A (ja) * | 1992-08-07 | 1994-03-01 | Ikeda Bussan Co Ltd | 加飾部材付内装材 |
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