JP2010522732A - 鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

ステロイド骨格並びに鉱質コルチコイド受容体拮抗に有効なステロイド骨格のＡおよびＢ環における置換特性並びに式（Ｉ）による置換基をこの上に有するステロイド骨格の環ＣおよびＤを有する式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ１は−ＯＨもしくは＝Ｏであり；Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ２−３）アルケニルであり；Ｒ３は式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）から選択される。これらの化合物は、とりわけ、アルドステロン症、低カリウム血症、高血圧症、うっ血性心不全、心線維症、腎不全および再狭窄の治療において有用である。

Description

本発明は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストであり、鉱質コルチコイド受容体に関連する状態における使用の可能性を有する新規ステロイド化合物に関する。
アルドステロンは、鉱質コルチコイド受容体の刺激により、生物における流体および無機物質バランスの調節に関与する；鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば本発明のものは、アルドステロン不均衡の治療、例えばアルドステロン症において有用である。アルドステロンアンタゴニストは、カリウムの除去を抑制しながら水およびナトリウムの除去を促進し、従って、利尿薬として、心臓機能障害の予防および治療、例えば浮腫の治療における、流体負荷（ｆｌｕｉｄ ｂｕｒｄｅｎ）の減少並びに高血圧および関連状態において有用である。
治療可能な状態には、冠状動脈および血管線維症、例えば心筋線維症および心肥大、特に、左心室肥大、心不全、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞後に生じる損傷の予防、心筋梗塞の予防、腎臓病、特に高血圧および糖尿病に関連するもの、例えば腎障害、腎性症候群、網膜症および神経障害、肝硬変、低カリウム血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化、再狭窄、脳血管疾患、脳卒中、肥満、内皮機能不全、（特に男子における）性的早熟、多嚢胞卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）並びに月経前症候群（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）も含まれる。
例えばスピロノラクトン、エプレレノン、ドロスピレノン、メクスレノンおよびカンレノンを含めて、幾つかのアルドステロンアンタゴニストが公知である。アルドステロンアンタゴニストであるスピロノラクトンおよびカンレノンはステロイド骨格のＣ−１７位にスピロラクトン基を有する（Ｃｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４，７４３；１９５９）。
スピロノラクトンおよびカンレノンの両者は、大部分はこれらのプロゲステロンおよび抗アンドロゲン活性により、幾つかの欠陥を被る。幾つかの場合において、特に高用量で、これは、女性においては生理不順および胸部圧痛を、男性においては女性化乳房、性欲の喪失および性交不能さえも生じる（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，３１ｓｔ ｅｄ．，９４６−９４８）。その上、スピロノラクトンの効力は弱く、有効性を求めるには高い毎日用量（２５ｍｇ以上）が必要である。近年、アルドステロンアンタゴニストの治療上の範囲が、最も著しくはこの効力が劇的であると思われるうっ血性心不全の管理において、相当に広げられている。従って、アルドステロンアンタゴニストに対する必要性がかなり増大している。驚くべきことではないが、改善されたアルドステロンアンタゴニストを見出す多くの試みがなされている。しかしながら、非常に僅かな改善しか得られなかった。５０年代後期におけるカンレノンおよびスピロノラクトンの発見以来、数百種類の化合物が様々な研究グループによって報告されており、２０種類を上回る化合物が臨床的に試験されている。動物試験における好ましい薬理学的特性にもかかわらず、これらの化合物のうちで医療実務において用いられたものはない。示された理由は、とりわけ、不本意な効力、肝毒性（例えばメクスレノン、ＳＣ ２５９５１）、不都合な薬物動態、不都合な副作用プロフィールなどである。一般に、このクラスの化合物においては、動物（齧歯類、イヌ）とヒトとの薬理の間に通常を上回る不一致が存在するものと思われる。興味深い事例はスピロレノンであり、これは顕著なプロゲステロン活性を持たない選択的アルドステロンアンタゴニストとして選択された（ラット、ウサギ）。臨床において、この化合物は、１，２−ジヒドロ誘導体への効率的な代謝により、混合プロゲスタゲン／アルドステロンアンタゴニストプロフィールを有するようになった。この代謝物は、いまや、市場で利尿特性を有するＯＣとして入手可能である（ドロスピレノン、Ｙａｓｍｉｎ（登録商標））。
１９８０年代に、公知アルドステロンアンタゴニストへの９，１１−エポキシ基の導入が、通常はアルドステロンアンタゴニスト活性を保持しながら、プロゲステロンおよび抗アンドロゲン活性を弱めることが見出された（Ｊ．Ｇｒｏｂ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８０，５６６−５０５；１９９７）；Ｍ．ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２４０，６５０−６５６；１９８７）。このような化合物の１つ、エプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ（登録商標））は、高血圧の治療について、ＦＤＡによって認可されている（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２，１７７−１７８；２００３）。アルドステロンアンタゴニストに関するほとんどすべての研究がスピロラクトン・リード構造（ｓｐｉｒｏｌａｃｔｏｎｅ ｌｅａｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）に大きく依存していることは注記に値する。これは、より良好なアルドステロンアンタゴニストの発見における進捗の欠如の基礎をなす可能性がある。
ＵＳ ５１２０７２４はアルドステロン合成の阻害剤であるステロイド化合物を開示し、ＵＳ ２８４０５７３は、副腎皮質ホルモンの投与によって生じる塩保持の阻害において有用である、１８−酸素化アロプレグナンを開示する。ステロイド骨格の１７位に長いカルボニル鎖を有する化合物が、Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １５２９；１９５８；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ａｎｄ Ｈａｅｆｆｎｅｒ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ７０，１９４−１９８；１９７２；およびＳｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２８，２７１７；１９７２ に記載される。α−配置ではあるが１１位にヒドロキシル置換を有する化合物が、ＵＳ ４０１３６８８、Ｃｉｍｉｎｏ ｅｔ ａｌ（１９７９），Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ ３５，２９８−２９９およびＵＳ ２７５２３６９において挙げられている。ＵＳ ４１８０５７０は、アルドステロンアンタゴニスト効果を有する、１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オンを開示する。
米国特許第５１２０７２４号明細書 米国特許第２８４０５７３号明細書 米国特許第４０１３６８８号明細書 米国特許第２７５２３６９号明細書 米国特許第４１８０５７０号明細書
Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，３１ｓｔ ｅｄ．，９４６−９４８ Ｊ．Ｇｒｏｂ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８０，５６６−５０５；１９９７ Ｍ．ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２４０，６５０−６５６；１９８７ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２，１７７−１７８；２００３ Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １５２９；１９５８ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ａｎｄ Ｈａｅｆｆｎｅｒ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ７０，１９４−１９８；１９７２ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２８，２７１７；１９７２ Ｃｉｍｉｎｏ ｅｔ ａｌ（１９７９），Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ ３５，２９８−２９９
ここに、Ｃ１７の短鎖置換および１１β−ＯＨ置換を有する式Ｉのこのような化合物またはこれらのエステルもしくはエーテルが鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして有効であることが見出された。従って、第１態様において、本発明は、ステロイド骨格および鉱質コルチコイド受容体拮抗に有効なステロイド骨格のＡおよびＢ環における置換特性を有する鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストであって、ステロイド骨格の環ＣおよびＤ並びにこの上の置換基が下記式Ｉによる鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストまたはこれらの医薬的に許容されるエステルもしくはエーテルを提供する。
Figure 2010522732
 式中、
Ｒ１は−ＯＨもしくは＝Ｏであり；
Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ２−３）アルケニルであり；
Ｒ３は
Figure 2010522732
 から選択され、
ここで、最下位の炭素はＤ環の炭素１７であり、
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、単環式アリールまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシもしくは（Ｃ１−６）アシルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−５）アルキルであり；
Ｒ３ｂはＨ、（Ｃ１−３）アルキルもしくはハロゲンであり；および
Ｒ３ｃはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルもしくは（Ｃ２−６）アルキニルであり；
Ｒ４はＨもしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ５はＨであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって１５，１６−シクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−であり、並びにＲ４およびＲ５の間の二重結合は存在せず；
Figure 2010522732
 は、各々の場合において独立して、単結合もしくは二重結合であるが、シクロプロパ基の一部であるときは単結合である。
化合物（１１β）−１１−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３−オン、（１１β−２０Ｓ）−１１，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オンおよび（１１β−２０Ｓ）−１１，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オンは合成中間体として、それぞれ、Ｖａｎｄｅｎｈｅｗｅｌ（１９７５）；Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｖｏｌ．１０３；ｐｐ．１１３−１３４；Ｐｅｔｚｏｌｄ ｅｔ ａｌ（１９８０），ＤＥ２８３９０３３およびＵｎｄｉｓｚ ｅｔ ａｌ（１９９２）；Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．４３；ｐｐ．５４３−５４７において言及されており、化合物自体としては特許請求の範囲から排除される。
Ｃ−１７と「＊」で示される炭素原子との間の二重結合が「＊」で示される炭素原子と「＊＊」で示される炭素原子との間の二重結合と共存できないことは理解される。
二重結合が「＊」および「＊＊」を接続する場合、これはＺもしくはＥ配置を有することができ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの間にシスもしくはトランス関係を生じる。
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は下記式ＩＩＩのもの、またはこれらの医薬的に許容されるエステルもしくはエーテルである。
Figure 2010522732
 式中、Ｒ１からＲ５は上述の定義を有し、
Ｒ６はＨ、−ＣＮ、（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−５）アルキルチオもしくは（Ｃ１−５）アシルチオであり；
Ｒ７はＨもしくはハロゲンである、もしくはＲ６およびＲ７は一緒になって６，７シクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−基である、もしくは、一緒になって、Ｒ６およびＲ７は二重結合の第２の結合を形成し；
Ｒ８はＨもしくはハロゲン原子である、もしくは、一緒になって、Ｒ１およびＲ８は二重結合の第２の結合を形成し；
Ｒ９はＨもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり；並びに
Figure 2010522732
 は、各々の場合において独立して、単結合もしくは二重結合であるが、シクロプロパ基の一部である場合には単結合である。
さらなる好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＶのものである。
Figure 2010522732
 式中、置換基の定義は上述の通りである。好ましくはこれらは、
Ｒ６がＨであり、
Ｒ７がＨ、β−配置にあるハロゲンである、もしくはＲ６およびＲ７がβ−シクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−として結合する、もしくは、一緒になって、Ｒ６およびＲ７が二重結合の第２の結合を形成する；
化合物である。
上記実施形態において、
Ｒ１は、好ましくは−ＯＨであり；
Ｒ２は、好ましくはメチル、エチルもしくはビニルであり；より好ましくはこれはメチルもしくはエチルであり、および最も好ましくはこれはメチルである。
Ｒ３ａは、好ましくはＨ、ハロゲンまたはハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシもしくは（Ｃ１−６）アシルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−５）アルキルであり；より好ましくはＲ３ａはＨ、ハロゲンまたはハロゲン、メトキシもしくは（Ｃ１−３）アシルオキシで置換されていてもよいメチルもしくはエチルであり；より好ましくはＲ３ａはＨ、ハロゲン、メチルもしくはエチルであり；最も好ましくはこれはメチルもしくはエチルであり、および最も好ましくはメチルである。
Ｒ３ｂは、好ましくはＨもしくはメチルであり；および最も好ましくはＨである。
Ｒ３ｃは、好ましくはＨもしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；より好ましくはＨもしくはメチルであり；および最も好ましくはＨである。
Ｒ４は、好ましくはＨ、エチルもしくはメチルであり；より好ましくはＨもしくはメチルであり、および最も好ましくはＨである。
Ｒ５はＨである、もしくはＲ４およびＲ５は一緒になって１４，１５シクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−であり；
Ｒ６は、好ましくはＨ、−ＣＮ、（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、（Ｃ１−５）アシルチオであり；より好ましくはＲ６はＨ、メチル、エチル、プロピル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、より好ましくはＲ６はＨ、メチルもしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり、および最も好ましくはＨもしくはメチルである。
Ｒ８は、好ましくはＨもしくはハロゲンであり、および最も好ましくはＨである。
Ｒ９は、好ましくは（Ｃ１−４）アルキルであり、より好ましくはメチルもしくはエチルであり、および最も好ましくはメチルである。
好ましくはＲ３がステロイドのＤ環に単結合によって結合するとき、これはβ配置にある。即ち、Ｄ環は以下のように表すことができる。
Figure 2010522732
Ｒ３は、好ましくは式ＩＩａもしくはＩＩｂのものであり；最も好ましくは式ＩＩａのものである。
Ｒ３が式ＩＩａのものであり、「＊」によって示される炭素と「＊＊」によって示される炭素との間に二重結合が存在する場合、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはシス配置にあることが好ましい。即ち、式Ｖに示されるようなものである。
Figure 2010522732
さらなる好ましい実施形態は、Ｒ３ａがＨであるものである。
さらなる好ましい実施形態は、Ｒ３が以下からなる群より選択されるものであり、
Figure 2010522732
 式中、最下位の炭素はＤ環の炭素１７である。
さらなる好ましい実施形態は、Ｒ３が以下からなる群より選択されるものであり、
Figure 2010522732
 式中、最下位の炭素はＤ環の炭素１７である。
さらなる好ましい実施形態は、Ｒ３が以下からなる群より選択されるものであり、
Figure 2010522732
 式中、最下位の炭素はＤ環の炭素１７である。
上記実施形態のさらなる好ましい化合物は、Ｒ４がアルキルであり；好ましくはメチル、エチルもしくはプロピルであり；より好ましくはメチルもしくはエチルであり、および最も好ましくはメチルであるものである。
上記実施態様のさらなる好ましい化合物は、Ｒ６がＨ、（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルチオもしくは（Ｃ１−５）アシルチオであるものであり；
上記実施形態のさらなる好ましい化合物は、Ｒ６がＨであり、およびＲ７がＨ、β−配置にあるハロゲンである、もしくはＲ６およびＲ７がβ−シクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−として結合するものである。
上記実施形態のさらなる好ましい化合物は、Ｒ６およびＲ７が一緒になって二重結合を形成することがないものであり、即ち、ステロイド基が６，７二重結合を欠く。
上記実施形態のさらなる好ましい化合物は、Ｒ６がＨであり、およびＲ７がβ配置にあるハロゲンであるものである。
上記実施形態のさらなる好ましい化合物は、Ｒ６が−ＳＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であるものである。
上記実施形態のさらなる好ましい化合物は、Ｒ６がメチルもしくはエチル、特に、メチルであるものである。
上記実施形態のさらなる好ましい化合物は、Ｒ６がＨであるものである。
上記実施形態のさらなる好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ８が一緒になったとき、二重結合を形成しないものである。
上記実施形態のさらなる好ましい化合物は、Ｒ３ａの（Ｃ１−５）アルキル基が−ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシもしくは（Ｃ１−６）アシルオキシによって置換されていないものであり、およびより好ましくはＲ３ａの（Ｃ１−５）アルキル基が非置換であるものである。
非環状置換基が１から６個の炭素原子を含むと言われる場合（例えば（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシなど）、これが１から３個の炭素を含むことが好ましく、２個の炭素を含むことがより好ましく、および１個の炭素原子を含むことが特に好ましい。非環状不飽和置換基が２から６個の炭素原子を含むと言われる場合、これが２もしくは３個の炭素原子を含むことが好ましく、２個の炭素原子を含むことがより好ましい。
アルキルは分岐もしくは非分岐アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、カプリルもしくはラウリルである。
ハロゲンは、好ましくは塩素もしくはフッ素、最も好ましくはフッ素である。
「単環式アリール」という用語は単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族環を指す。ヘテロ芳香族環の場合、これはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される２個まで（好ましくは１個）のヘテロ原子を含有することができる。好ましくは環はフェニルもしくはピリジル環のいずれか、最も好ましくはフェニルである。
本発明の好ましいエステルおよびエーテル化合物はカルボン酸エステル、特に、アルキル（例えばＣ１−６）カルボン酸エステル、もしくは１以上の利用可能なヒドロキシル基、特に、存在する場合には、１１−ヒドロキシ基、のアルキル（例えばＣ１−６）エーテルであり、およびより好ましい化合物は（Ｃ２−６）カルボン酸エステル、例えばエタン酸、プロパン酸もしくはブタン酸（イソ、ｓｅｃもしくはｔｅｒｔ−ブタン酸を含む。）のエステル、または（Ｃ１−４）アルキルエーテル、例えばメトキシもしくはエトキシである。例えばＲ１は、上で引用される選択肢に加えて、−ＯＭｅ、− ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７もしくは−ＯＣ４Ｈ９であり得、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ４Ｈ７であり得る。
本発明の化合物が塩を形成できる場合、例えばＲ７がカルボキシル部分を含む基である場合、これらの化合物の医薬的に許容される塩が本発明の範囲に含まれる。
疑惑を避けるため、以下のナンバリングスキームが本文において用いられている。
Figure 2010522732
以下の化合物は式Ｉのものを例示する。
Figure 2010522732
Figure 2010522732
Figure 2010522732
本発明の第２態様においては、治療において用いるための式Ｉの化合物もしくはこれらの医薬的に許容されるエステルもしくはエーテルが提供される。
本発明の第３態様においては、式Ｉの化合物、またはこれらの医薬的に許容されるエステルもしくはエーテルを含む医薬組成物が提供され、好ましくは前記医薬組成物は医薬的に許容される希釈剤をも含む。
本発明の第４態様においては、鉱質コルチコイド受容体に関連する状態を治療するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはこれらの医薬的に許容されるエステルもしくはエーテルの使用が提供される。
本発明の第５態様においては、鉱質コルチコイド受容体に関連する状態の治療方法であって、これらを必要とする患者に式Ｉの化合物の医薬的に有効な量またはこれらの医薬的に許容されるエステルもしくはエーテルを投与することを含む方法が提供される。好ましくは患者はヒト患者である。
本発明の第６態様においては、式Ｉの化合物の鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストとしての使用が提供される。特に、イン・ビトロでの鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストとして。特に、このような化合物は、式Ｉの化合物のアンタゴニスト活性のレベルを試験化合物のアンタゴニスト活性のレベルと比較することにより、鉱質コルチコイド受容体で等しい、もしくは改善されたアンタゴニスト活性を有する化合物を同定するための比較化合物として都合よく用いることができる。
式Ｉの化合物もしくは試験化合物の拮抗のレベルは、鉱質コルチコイド受容体リガンド、例えばアルドステロンの受容体への結合を式Ｉの化合物もしくは試験化合物の存在下および不在下で比較することによって都合よく決定することができる。好都合なことに、（当分野において周知であり、以下に記載される方法によって）ＩＣ５０値を式Ｉの化合物および試験化合物について算出し、比較することができる。
式Ｉの化合物を含む本発明の医薬は、経口もしくは非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含む。）経路に加えて、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣および局所（頬および舌下を含む。）投与によって投与することができる。
医薬は液体形態で製造することができ、この場合、典型的に、式Ｉの化合物に加えて、医薬的に許容される液体希釈剤を含み；もしくは、固体形態で製造することができ、この場合には、固体希釈剤を含むこともできる。
経口投与には、本発明の化合物は、一般に、錠剤、ハードもしくはソフトカプセル、カシュー、トローチ、ロゼンジもしくはカプセルの形態で粉末もしくは顆粒として、または水溶液もしくは懸濁液として提供される。
経口用途の組成物、例えば錠剤は、医薬的に許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香味料、着色料および保存剤と混合された活性成分を含むことができる。適切な不活性希釈剤の例には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム並びにラクトースが含まれ、これに対してコーンスターチおよびアルギン酸が適切な崩壊剤の例である。結合剤には、例えばデンプンおよびゼラチンが含まれ、これに対して潤滑剤は、存在する場合には、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。
経口用途の組成物は、選択された消化管区画、例えば頬もしくは胃領域への組成物の露出を減少させる様式で送達することができる。組成物は、例えば腸溶コーティング材料、例えばグリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートでコーティングすることにより、消化管内での吸収を遅延させるように配合することができる。経口用途のカプセルには、活性成分が固体希釈剤と混合されるハードゼラチンカプセルおよび活性成分が水もしくは油、例えばラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルが含まれる。
直腸投与用の配合物は、例えばカカオ脂もしくはサリチレートを含む適切な基剤を有する座剤として提示することができる。
膣投与に適する配合物は、例えば活性成分に加えて当分野において適切であることが公知であるような坦体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームもしくはスプレー配合物として提示することができる。
非経口用途には、本発明の化合物は、典型的に、無菌および発熱物質非含有調製品として提供することができる。このような調製品は、典型的に、非毒性の非経口的に許容される希釈剤を含んで溶液、エマルジョン、リポソーム配合物もしくは懸濁液を提供する。このような調製品は保存剤を含むことができる。適切な保存剤には、例えばエチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートが含まれる。
典型的に、調製品は適切なｐＨおよび等張性まで緩衝する。例えば適切な希釈剤には、無菌水、リンゲル液および等張塩化ナトリウムが含まれる。本発明による水性懸濁液は懸濁剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントゴム並びに湿潤剤、例えばレシチンを含むことができる。
非経口投与用の組成物は、典型的に、アンプル、複数回投与容器または自動注入もしくは医師による注射のための１回使用装置において提供され、複数回投与用の調製品は、典型的に、保存剤を含む。
一般に、式Ｉの化合物の適切な用量は、毎日レシピエントの体重キログラム当たり０．１ｍｇから５ｍｇの範囲、好ましくは０．５ｍｇから２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄの範囲である。典型的に、所望の用量を１日１回、もしくは小分けした用量（ｓｕｂ ｄｏｓｅ）で、１日数回提示する。好都合なことに、これらの小分けした用量は単位投薬形態（例えば単位投薬形態あたり５ｍｇから２５０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇから１２５ｍｇ、および最も好ましくは５０ｍｇから２５０ｍｇの活性成分を含む。）で投与することができる。
ここで、以下の非限定的な実施例、スキームおよび図を参照することにより、本発明をさらに説明する。これらに照らして、当業者には特許請求の範囲に入るさらなる実施形態が思い浮かぶであろう。
本発明の化合物の合成の一般方法を示す。 本発明の化合物の合成の一般方法を示す。 本発明の化合物の合成の一般方法を示す。 本発明の化合物の合成の一般方法を示す。 実施例１６（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−４，６、１７（２０）−トリエン−３−オン、実施例１７（７α、１１β）−７−（アセチルチオ）−１１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オンおよび実施例１６の他の化合物の合成経路を示す。 １ｌβ−１１−ヒドロキシ−７α−メチル−プレグナ−１，４−エン−３−オンおよび実施例１８の他の化合物への合成経路を示す。 実施例１９（１１β）−１１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オンおよび実施例１９の他の化合物への合成経路を示す。 実施例２０（１１β，１７Ｚ）−１１−ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オンおよび実施例２０の他の化合物への合成経路を示す。 １１β−１１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−４，２０−ジエン−３−オンのイン・ビボ投与の結果を示す。
一般合成経路
一般合成経路を図１から４に示す。
本発明の化合物は当分野において周知の一般法によって調製することができる。例えばこれらは、Ａ−Ｄが、反応性官能基が保護基ＰおよびＰ’によって保護され（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｗ，ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，１９８１を参照）、およびＲ３ａがＨ、ハロゲン、単環式アリールまたは、ハロゲン、保護ヒドロキシ、アルコキシもしくはアシルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであるステロイド骨格を表す、式Ｖの化合物から調製することができる（図１）。
式Ｖによって表される化合物の式Ｒ３ｂ＝ＣＨＰＲ２０（式中、Ｒ２０は、例えばフェニルである。）のＷｉｔｔｉｇ（様）化合物との縮合（図１）で式ＶＩの化合物が得られ、これが、保護基の除去の後、式ＶＩＩの所望の化合物をもたらす。その他の点では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは前に定義される通りであり得る。式ＶＩの化合物の触媒水素化とこれに続く脱保護で、Ｒ３ｂが単結合によってこの分子の残部に接続する、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。
その代わりに（図２）、式Ｖの化合物の、例えばＷｏｌｆｆ Ｋｉｓｈｎｅｒ反応による還元で、Ｒ３ａが前に定義される通りである式ＶＩＩ’によって表される本発明の他の化合物が脱保護で得られる、式ＶＩ’の化合物が得られる。
Ｒ３ａ＝メチルである式Ｖの化合物（図３）は、無水トリフリック酸および塩基との反応により、式ＩＸのエノールトリフレート誘導体に変換することもできる。引き続く適切な触媒の存在下における有機金属試薬とのカップリングとこれに続く脱保護で、式ＶＩＩ”によって表される所望の化合物が得られる。有機金属試薬の例はマグネシウム、マンガン、亜鉛およびスズ化合物である。多くの触媒のうちで、代表的な例はパラジウム（０）誘導体並びにクロムおよびニッケル塩である（とりわけ、Ｋ．Ｔａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ７２，１８０（１９９５）Ｆ．Ｏｒｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１７，１３８９（１９８７），Ｇ．Ｃｒｉｓｐ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５０，３２１３（１９９４）を参照）。
ステロイド骨格Ａ−Ｄは、合成の中間体段階で、もしくは最後に、公知方法によって修飾することができる。従って、４−エン−３−オン部分を有するステロイド（図４）から開始して、さらなる二重結合を導入することができる。例として、クロラニルとの反応は−４，６−ジエン−３−オン部分をもたらし、ＳｅＯ２もしくはＤＤＱとの反応は−１，４−ジエン−３−オン部分をもたらし、これら２つの方法の組み合わせは１，４，６−トリエン−３−オン部分をもたらす。これらの生成物は、スキームに示されるように、公知方法によってシクロプロパ誘導体に変換することができる（例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．１８２，ｅｄ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，ＮＹ １９７２を参照）。
実施例１６から２０の化合物は図５から８および対応する実験の項に提示される反応スキームに従って調製することができる。
エステルプロドラッグは、ピリジン中での適切な塩化アシルとの反応による、遊離ヒドロキシル基を有する化合物のエステル化によって製造することができる。
合成例
（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン
ｉ）乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の１１β−ヒドロキシプロゲステロン（４０．０ｇ）の溶液に２，２−ジメトキシプロパン（４００ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３．２ｇ）およびメタノール（１３ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌した後、０．５％（ｖ／ｖ）ピリジンを含有する氷冷水（４Ｌ）に注ぎ入れた。生じる沈殿を濾過によって集め、真空中で乾燥させて（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシプレグナ−３，５，−ジエン−２０−オン（３８．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．８９（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、２．１４（ｓ，３Ｈ，２１−Ｍｅ）、３．５８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、５．０９−５．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６）
ｉｉ）乾燥トルエン（２００ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．８ｇ）の懸濁液に、窒素の下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３５．６ｇ）を添加した。この混合物を１時間還流させた。（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシプレグナ−３，５，ジエン−２０−オン（８．６ｇ）の溶液を添加し、得られる混合物を２時間還流させた。この反応混合物を冷却して水で洗浄し（３×３０ｍｌ）、真空中で濃縮した。残留物を、トリエチルアミン０．１％（ｖ／ｖ）を含有するヘプタン／酢酸エチル７：３を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィー処理した。これで純粋な（１１β）−３−メトキシ−２０−メチルプレグナ−３，５，２０−トリエン−１１−オール（６．７ｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１．７８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，２０−Ｍｅ）、３．５８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、４．７３および４．８５（ｍ，各々１Ｈ，２Ｈ＝ＣＨ２）、５．１０（ｄ，Ｊ２，１Ｈ，Ｈ−４）、５．１５（ｔ，Ｊ４，１Ｈ，Ｈ−６）。
（１１β，２０−Ｅ）−１１−ヒドロキシ−２４−ノルコラ４，２０（２２）−ジエン−３−オン
ｉ）乾燥無水エタノール（７５０ｍｌ）およびトリエチルオルトホルメート（１００ｍｌ）の混合液中の１１β−ヒドロキシプロゲステロン（８０．０ｇ）の溶液を５℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ）を添加し、得られる混合物を１時間攪拌した。別のｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）部分を添加し、攪拌を３時間継続した。この反応混合物をピリジン（５０ｍｌ）で中和した後、氷冷水（１０Ｌ）に注ぎ入れた。生じる沈殿を濾過によって集め、真空中で乾燥させた。この粗製生成物（９０ｇ）をトルエン／酢酸エチル１：１を用いてシリカゲル（５００ｇ）でクロマトグラフィー処理し、（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−エトキシプレグナ−３，５，−ジエン−２０オン（７６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０−８９（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１．３１［ｔ，Ｊ７，３Ｈ，エトキシのＭｅ）、２．１４（ｓ，３Ｈ，２１−Ｍｅ）、３．７８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、５．０７−５．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６）。
ｉｉ）乾燥トルエン（１５０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７ｇ）の懸濁液に、窒素の下で、臭化エチルトリフェニルホスホニウム（２６．２ｇ）を添加した。この混合物を１時間還流させた。トルエン（５０ｍｌ）中の（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−エトキシプレグナ−３，５，−ジエン−２０−オン（６．０ｇ）の溶液を添加し、得られる混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却してＨＣｌ水溶液を添加し（１００ｍｌ、２Ｎ）、得られる混合物を１５分間激しく攪拌した。この反応混合物を水、重炭酸ナトリウム水溶液および再度水で洗浄し、真空中で濃縮した。この残留物をヘキサン／酢酸エチル４：１を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、（１１β，２０−Ｅ）−１１−ヒドロキシ−２４−ノルコラ４，２０（２２）−ジエン−３−オン（２．３ｇ）、ｍｐ．１７８．８−１８０℃（ジエチルエーテルから）を得た。［α］Ｄ ２０＝＋１３２（ｃ１，ジオキサン）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．４５（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１．６１、１．６２（２×ｂｒ．ｓ．各々３Ｈ，２０−および２２−Ｍｅ）、４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、５．２８（ｍ，１Ｈ，２２−Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ２，１Ｈ，Ｈ−４）。
（（１１β）−２０Ｅ）−２１−クロロ−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２−ジエン−３−オン
ｉ）乾燥トルエン（７５ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．１ｇ）の懸濁液に、窒素の下で、臭化クロロメチルトリフェニルホスホニウム（１９．０ｇ）を添加した。この混合物を１時間還流させた。トルエン（２５ｍｌ）中の（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−エトキシプレグナ−３，５，−ジエン−２０−オン（６．０ｇ）（実施例２．ｉ）の溶液を添加し、得られる混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却してＨＣｌ水溶液を添加し（１００ｍｌ、２Ｎ）、得られる混合物を１５分間激しく攪拌した。この反応混合物を水、重炭酸ナトリウム水溶液および再度水で洗浄し、真空中で濃縮した。
この残留物をトルエン／酢酸エチル９５５を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、純粋な（（１１β）−２０−Ｅ）−２１−クロロ−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２−ジエン−３−オン（１．７ｇ）を得た、ｍｐ．１７４．１−１７６．５℃（ジエチルエーテルから）、［α］Ｄ２０＋１３６（ｃ１，ジオキサン）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．４５（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１．８１（ｄ，Ｊ１．５，３Ｈ，２０−Ｍｅ）、４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、５．６８（ｄ，Ｊ２，１Ｈ，Ｈ−４）、５．８５（五重項，Ｊ１−３，１Ｈ ２２−Ｈ）。
（６β，１１β）−６−クロロ−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オンおよび（６α，１１β）−６−クロロ−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン。
ｉ）アセトン（１０ｍｌ）中の（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシプレグナ−３，５．−ジエン−２０−オン（０．５ｇ）（実施例１．ｉ）の氷冷溶液に、攪拌しながら、水（１．２５ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（０．１７ｇ）の溶液、次いで少量ずつのＮ−クロロスクシンイミド（０．２１ｇ）および氷酢酸（０．１５ｍｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、氷水で希釈して酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物を、トリエチルアミン０．１％（ｖ／ｖ）を含有するヘプタン／酢酸エチル９：１を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。より極性の低い物質は（６β，１１β）−６−クロロ−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（０．１１ｇ）、ｍｐ．１４８−１５０℃（ジエチルエーテルから）からなるものであった。［ａ］Ｄ２０＝＋４７（ｃ０．２，ジオキサン）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９１（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．７３（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１．７７（ｂｒ，ｓ，３Ｈ，２０−Ｍｅ）、４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、４．７２および４．８７（ｍ，各々１Ｈ，＝ＣＨ２）、４．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，６−Ｈ）、５．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）。
より極性の高い物質は（６α，１１β）−６−クロロ−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（０．１８ｇ）、ｍｐ．１７４から１７７℃（ジエチルエーテルから）からなるものであった。［α］Ｄ ２０＝＋７８（ｃ０．２，ジオキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．４７（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１．７６（ｂｒ−ｓ，３Ｈ，２０−Ｍｅ）、４．３８（ｍ，１ＨＩ Ｈ−１１）、４．７９（ｄｄｄ，Ｊ２，５．８，１３，１Ｈ，Ｈ−６）、４．７３および４．８７（ｍ，各々１Ｈ，＝ＣＨ２）、８．３０（ｄ，Ｊ２，１Ｈ，Ｈ−４）。
（６β，１１β）−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オンおよび（６α，１１β）−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン。
乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）中の（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシプレグナ−３，５，−ジエン−２０−オン（０．７ｇ）（実施例１．ｉ）の懸濁液に、攪拌しながら室温で、１−フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボレート（０．７５ｇ）を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌した後、水と混合して酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物を、アセトニトリル／水勾配系を用いる調製用逆相ＨＰＬＣによって分離した。これで（６β，１１β）−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（０．０４ｇ）が得られた。［α］Ｄ ２０＝＋４７（ｃ０．２，ジオキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８４（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．５８（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１．７７（ｂｒ−ｓ，３Ｈ；２０−Ｍｅ）、４．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、４．７４および４．８８（ｍ，各々１Ｈ，＝ＣＨ２）、４．９８（ｄｔ，Ｊ４９＆３，１Ｈ６−Ｈ）、５．８４（ｂｒ．ｄ，Ｊ４．４，１Ｈ，Ｈ−４）。
より極性の高い物質は（６α，１１β）−６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（０．０６ｇ）からなるものであった。［α］Ｄ ２０＝＋１０４（ｃ０．２，ジオキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．４４（８，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１．７６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，２０−Ｍｅ）、４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、４．７３および４．８８（ｍ，各々１Ｈ，＝ＣＨ２）、５．２０（ｄｄｄｄ，Ｊ２，６，１２および４８，１Ｈ，Ｈ−６）、６．０２（ナローｍ，１Ｈ，Ｈ−４）。
（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４，２０−トリエン−３−オンおよび（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４，６，２０−テトラ−エン−３−オン。
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（０．５ｇ）（実施例１）の溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノ（ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏ）（０．５２ｇ）を添加した。得られる混合物を一晩還流させて室温に冷却し、真空中で濃縮した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、ヘプタン／酢酸エチル８：２を用いてシリカゲルで繰り返しクロマトグラフィー処理した。これで純粋な（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４，２０−トリエン−３−オン（０，１５ｇ）が得られた。［α］Ｄ ２０＝＋６１（ｃ０．２，ジオキサン）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．４６（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１．７５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，２０−Ｍｅ）、４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、４，．７２および４．８７（ｍ，各々１Ｈ，＝ＣＨ２）、６．０２（ｔ，Ｊ１．６，１Ｈ，Ｈ−４）、６．２７（ｄｄ，Ｊ１．７，１０，１Ｈ，Ｈ−２）、７．２８（ｄ，Ｊ１０，１Ｈ，Ｈ−１）。
さらなるクロマトグラフィー分離により、母液から少量の（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−１，４，６，２０−テトラ−エン−３−オン（０．０５ｇ）が得られた。
（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，６，２０−トリエン−３−オン。
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシプレグナ−３，５，−ジエン−２０−オン（１．０ｇ）（実施例１．ｉ）の溶液をメタノール（６．２ｍｌ）、水（０．３３ｍｌ）、ジクロロメタン（２．５ｍｌ）、酢酸（０．６２ｍｌ）およびピリジン（０．０７４ ｍｌ）の混合液中のクロラニルの懸濁液に添加した。得られる混合物を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．２６ｇ）および亜ジチオン酸ナトリウム（０．２６ｇ）の溶液を添加し、得られる混合物を１５分間激しく攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を中性になるまでＮ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。濃縮することで生成物が溶液から結晶化し、（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，６，２０−トリエン−３−オン（０．７ｇ）、ｍｐ．１５３から１５５℃が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．３７（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１．７７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，２０−Ｍｅ）、４．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、４．７４および４．８８（ｍ各々１Ｈ，＝ＣＨ２）、５．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、６．１０（ｄｄ，Ｊ２．３，９．６，１Ｈ，Ｈ−７）、６．２２（ｄｄ，Ｊ１．９，９．６，１Ｈ，Ｈ−６）。
（６α７α１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルシクロプロパ［６，７］プレグナ−４，２０−ジエン−３−オン。
乾燥ジメチルスルホキシド（４．２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．１８４ｇ、鉱油中６０％）の懸濁液に、窒素の下で攪拌および僅かに冷却しながら、ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．０ｇ）の溶液を添加した。得られる混合物を室温で１時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）中の（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，６，２０−トリエン−３−オン（０．５０ｇ）（実施例７）の溶液を攪拌しながら滴下により添加した。室温で３日間攪拌を継続した後、反応混合物を水で希釈して２Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物を、トルエン／酢酸エチル８：２を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。これで純粋な（６α，７α，１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルシクロプロパ［６，７］プレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（０．１０ｇ）が得られた。［α］Ｄ ２０＝−５０．５（ｃ１．８，ジオキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．３３（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、１−７７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，２０−Ｍｅ）、４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、４．７４および４．８８（ｍ，各々１Ｈ，＝ＣＨ２）、５．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）。
（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−ヒドロキシメチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン。
ｉ）乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中のコルチコステロン（１０．４ｇ）の溶液に２，２−ジメトキシプロパン（８０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．８０ｇ）およびメタノール（３３ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で６．５時間攪拌した後、ピリジン０．５％（ｖ／ｖ）を含有する氷冷水（１Ｌ）に注ぎ入れた。生じる沈殿を濾過によって集め、真空中で乾燥させて粘着性の結晶性物質を得た。これをトルエン／酢酸エチル８：２を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製し、純粋な（１１β）−１１，２１−ジヒドロキシ−３−メトキシプレグナ−３，５−ジエン−２０−オン（４．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、３．５８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）、４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）５．０９−５．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６）。
ｉｉ）乾燥トルエン（１００ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．５ｇ）の懸濁液に、窒素の下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２０．０ｇ）を添加した。この混合物を１時間還流させた。トルエン（１５ｍｌ）中の（１１β）−１１，２１−ジヒドロキシ−３−メトキシプレグナ−３，５，−ジエン−２０−オン（３．３ｇ）の溶液を添加し、得られる混合物を２時間還流させた。この反応混合物を冷却して水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮した。この残留物をトリエチルアミン０．１％（ｖ／ｖ）を含有するトルエン／酢酸エチル８：２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（１１β）−３−メトキシ−２０−ヒドロキシメチルプレグナ−３，５，２０−トリエン−１１−オール（１．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、３．５８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）、４．３９（ｍ，１Ｈ Ｈ１１）、４．９８および５．２１（ｍ，各々１Ｈ，＝ＣＨ２）、５．０９−５．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６）。
ｉｉｉ）（１１β）−３−メトキシ−２０−ヒドロキシメチルプレグナ−３，５，２０−トリエン−１１−オール（１．６ｇ）をアセトン（４０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．０ｍｌ）を添加し、得られる溶液を３０分間攪拌した。この反応混合物をピリジンで中和し、氷冷水（３００ｍｌ）に注ぎ入れた。沈殿を濾過によって集めて乾燥させ、ジエチルエーテルと共に摩砕して純粋な（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−ヒドロキシメチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（１．１４ｇ）を得た。［α］Ｄ ２０＝＋１．４８［ｃ０．４，ジオキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．４５（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、４．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）、４．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、４．９８および５．２２（ｍ，各々１Ｈ，＝ＣＨ２）、５．６８（ｄ，Ｊ２，１Ｈ，Ｈ−４）。
（１１β）−２０−［（アセチルオキシ）メチル］−１１−ヒドロキシプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン。
無水酢酸（０．７０ｍｌ）を乾燥ピリジン（１．６ｍｌ）中の（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−ヒドロキシメチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（０．３３ｇ）（実施例９）の溶液に、室温で攪拌しながら滴下により添加した。得られる溶液を室温で１６時間攪拌して水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテルから結晶化することで、純粋な（１１β）−２０−［（アセチルオキシ）メチル］−１１−ヒドロキシプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（０．１０ｇ）を得た。［ａ］Ｄ ２０＝＋１．３６（ｃ０．１，ジオキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６ ０．８９（５，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．４６（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、２．７０（ｓ，３Ｈ，アセチル）、４．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、４．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨＺＯ）、５．０２および５．１９（ｍ，各々１Ｈ，＝ＣＨＳ，５．６８（ｄ，Ｊ２，ＩＨ，Ｈ−４）。
（１１β）−２０−［（クロロ）メチル］−ヒドロキシプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン。
乾燥ピリジン（４ｍｌ）中の（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−ヒドロキシメチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（０．３３ｇ）（実施例９）の溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０６ｇ）を室温で添加した。得られる溶液を室温で１６時間攪拌して水（４０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液（１０．０ｍｌ）で酸性化して酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物をトリエチルアミン０．１％（ｖ／ｖ）を含有するトルエン／酢酸エチル８：２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（１１β）−２０−［（クロロ）メチル］−ヒドロキシプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（０．０５５ｇ）を得た。［α］Ｄ ２０＝＋１．０９（ｃ０．１，ジオキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）、１．４５（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）、４．０６｛ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ）、４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）、５．０７および５．３２（ｍ，各々１Ｈ，＝ＣＨ２）、５．６９（ｄ，Ｊ２，１Ｈ Ｈ−４）。
（６β，１１β）−６−クロロ−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン。
実施例４に記載されるものに類似する手順により、（１１β）−２０−［（クロロ）メチル］−ヒドロキシプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン−３−メトキシプレグナ−３，５−ジエン−１１−オールを（６α，１１β）−６−クロロ−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オンおよび（６β，１１β）−６−クロロ−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オンに変換した。
（６β，１１β）−６−フルオロ−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン。
実施例５に記載されるものに類似する手順により、（１１β）−３−メトキシプレグナ−３，５−ジエン−１１−オールを（６α，１１β）−６−フルオロ−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オンおよび（６β，１１β）−６−フルオロ−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オンに変換した。
（１１β）−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オンおよび（１１β）−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４，６−トリエン−３−オン
実施例６に記載されるものに類似する手順により、（１１β）−１１− ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オンを（１１β）−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オンおよび（１１β）−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４，６−トリエン−３−オンに変換した。
（１１β）−１１−ヒドロキシプレグナ−４，６−ジエン−３−オン
実施例７に記載されるものに類似する手順により、（１１β）−１１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オンを（１１β）−１１−ヒドロキシプレグナ−４，６−ジエン−３−オンに変換した。
（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−４，６，１７（２０）−トリエン−３−オン
化合物２
ｉ）乾燥エタノール（２０３ｍＬ）およびトリエチルオルトホルメート（４．４１ｍＬ）の混合液中の１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン（１、図５）（５ｇ）の溶液に窒素の下でｐ−トルエンスルホン酸（９２ｍｇ）を添加し、２時間攪拌した。別のｐ−トルエンスルホン酸（９２ｍｇ）部分を添加し、攪拌を一晩継続した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−エトキシプレグナン−３，５−ジエン−２０−オン（２）（５．４ｇ）を得た。
化合物３
ｉｉ）乾燥トルエン（１５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４８ｇ）の懸濁液に、窒素の下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１５．３ｇ）を添加した。この反応混合物を１時間還流させた。トルエン（６０ｍＬ）中の（１１β）−１１−ヒドロキシ−３−エトキシプレグナン−３，５，−ジエン−２０−オン（２）（５．４ｇ）の溶液を添加し、得られる混合物をさらに２時間還流させた。この反応混合物を０℃に冷却して水を添加し、反応混合物を１５分間激しく攪拌した後、酢酸エチルで抽出して水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、冷却した（０℃）ヘプタンに滴下により添加した。真空中で濃縮した後、トリフェニルホスフィンオキシドの結晶化が開始した。濾液を、トリエチルアミン０．１％（ｖ／ｖ）を含有するヘプタン／酢酸エチル９：１を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、純粋な３（３．２６ｇ）を得た。
化合物得４
ｉｉｉ）テトラヒドロフラン（７．１ｍＬ）およびピリジン（０．１ｍＬ）中の化合物３（３．２６ｇ）の溶液に、エタノール（１６．１ｍＬ）および水（１．９４ｍＬ）の混合液中のクロラニル（２．２９ｇ）の懸濁液を添加した。得られる混合物を室温で２時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られる混合物を１５分間激しく攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液（３×）、食塩水で洗浄して真空中で濃縮した。この粗製生成物を、トリエチルアミン０．１％（ｖ／ｖ）を含有するヘプタン／酢酸エチル８：２を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、化合物４（１．９９ｇ）を得た。
（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−４，６，１７（２０）−トリエン−３−オン
ｉｖ）アセトン（１００ｍＬ）および塩酸（１０．２ｍＬ、６Ｍ）中の化合物４（図５）（１．９９ｇ）の溶液を６時間還流させた後、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、室温に冷却した後に氷冷重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れることによって中和した。得られる混合物を酢酸エチル、水および食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空中で濃縮した。シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、８：２）で所望の（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−４，６，１７（２０）−トリエン−３−オン（５）（１．０４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０７−１．５５（ｍ，５Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．１８−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．５８−２．７２（ｍ，２Ｈ）４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、６．１０−６．１４（ｄｄ，１Ｈ）、６．２６−６．３０（ｄｄ，１Ｈ）。
（７α，１１β）−７−（アセチルチオ）−１１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン。
ｖ）乾燥テトラヒドロフラン（２０８ｍＬ）中の化合物５（図５）、（１．０４ｇ）の溶液にチオール酢酸（７２８μＬ）、次いでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２０８μＬ）を窒素の下で添加した。この反応物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和して酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄して真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、８：２）した後、ジクロロメタン／ヘプタンから結晶化することで、所望の純粋（７α，１１β）−７−（アセチルチオ）−１１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン（６）（２５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．２２−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓｔ，３Ｈ）、１．７１−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．５５（ｍ，８Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｓｄ，１Ｈ）。
１１β−１１−ヒドロキシ−７α−メチル−プレグナ−１，４−エン−３−オン。
１１β−１１−ヒドロキシ−７α−メチル−プレグナ−１，４−エン−３−オンを図６に提示される反応スキームに従って合成した。
ｉ）乾燥無水エタノール（４２３ｍｌ）およびトリエチルオルトホルメート（９．３１ｍｌ）の混合液中の（１１α）−１１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３−オン（１、図６）（１０．５８ｇ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（２０１ｍｇ）を窒素の下で添加し、室温で一晩攪拌した。この反応物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製（１１α）−１１−ヒドロキシ−３−エトキシプレグナン−３，５，−ジエン−２０−オン（２）（１３．４ｇ）を得た。
化合物３
ｉｉ）無水エタノール（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍｌ）中の化合物２（３．８４ｇ）の溶液にヒドラジン水和物（５．２ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間還流させて氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル、水および食塩水で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物を、トリエチルアミン０．１％（ｖ／ｖ）を含有するトルエン／酢酸エチル９：１を用いてシリカゲルで精製し、化合物１３（２．７５ｇ）を得た。
化合物４
ｉｉｉ）化合物３（２．７２ｇ）を室温、窒素の下でＴＨＦ（１８１ｍｌ）およびトリエチルアミン（７７．９ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン（４１ｍｌ）中のヨウ素（４．８７ｇ）の溶液を滴下により添加し、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加することによって中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空中で濃縮した。この残留物を、トルエン／酢酸エチル８：２を用いてシリカゲルで精製し、１４（１．３９）を得た。
化合物５
ｉｖ）−７８℃のテトラヒドロフラン中の化合物４（１．３ｇ）の溶液に、窒素の下で、ｎ−ブチルリチウム（４．３７ｍｌ、１．６Ｍ）を滴下により添加した。この反応混合物を１時間で室温まで暖め、この温度で３０分間攪拌した。０℃に冷却した後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、１５分間攪拌した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して化合物５（１．３ｇ）を得た。
化合物６
ｖ）化合物５（１．３ｇ）をアセトン（８８ｍｌ）に溶解して塩酸（２．１ｍｌ、２．０Ｍ）を窒素の下で添加し、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物をトルエン／酢酸エチル７：３を用いてシリカゲルで精製し、化合物６（５００ｍｇ）を得た。
化合物７
ｖｉ）無水ＥｔＯＨ中の化合物１６（２５ｍｇ）の溶液にＷｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒（（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、１０ｍｇ）を添加した。この混合物を大気圧および室温で６時間水素化した。混合物をデカライトで濾過した後、真空中で濃縮した。この残留物を、ヘプタン／酢酸エチル６：４を用いてシリカゲルで精製し、化合物７（２２ｍｇ）を得た。
化合物８
ｖｉｉ）Ｊｏｎｅｓ試薬（６ｍｌ）を、１５℃未満の反応温度を保持しながら、アセトン（１２ｍｌ）中の１７（６ｇ）の冷却溶液に添加した。１５分間攪拌した後、通常の様式で反応を仕上げた。（過剰の試薬をイソプロパノールで破壊し、濾過してクロム塩を除去した。）この粗製混合物を短いシリカカラムに通し、結晶性化合物８ ２．７ｇを得た。
化合物９
ｖｉｉｉ）無水ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物１８（１０ｇ）にＤＤＱ（８．６７ｇ）を添加した。この溶液を通して過剰が存在するまでＨＣｌガスを泡立てた後、２０分間攪拌した。ＤＤＨＱを濾過によって反応から除去し、ジオキサン溶液を水（１００ｍｌ）に注ぎ入れて固体を得、これを濾過してほぼ中性になるまで洗浄した。この固体を酢酸エチルに溶解し、炭酸塩で中和した（ＮＢ．：固体を溶解するためのジクロロメタンの使用がエマルジョンの形成を生じる。）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、短いアルミナカラムに通して残留するＤＤＱを除去した。シリカでのクロマトグラフィー（溶離液はトルエン／酢酸エチル１：１であった）でΔ４，６−誘導体９ ７ｇを得た。
化合物１１
ｉｘ）臭化メチルマグネシウム（７５ｍｌ、０．６Ｍ）を氷浴において冷却し、１５℃未満の温度を保持しながら酢酸銅（１．１３ｇ）を添加した。無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のΔ４，６−誘導体を滴下により添加しながら、温度を０℃に低下させた。ひとたび添加が完了したら反応物を１０分間攪拌し、その後、塩化アンモニウムを含有する水（１０００ｍｌ）に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出して乾燥させた後、蒸発乾固させて化合物１０を得た。
粗製１０をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ＫＯＨ水溶液（１ｍｌ、１０Ｎ）を添加した。４５分後、ＴＬＣにより反応が完了した。苛性を酢酸で中和した。ＭｅＯＨを除去することでゴムを得、これをＥｔＯＡｃに溶解して水で洗浄し、溶媒の除去で６．８ｇ。この生成物をシリカでのクロマトグラフィー（トルエンからトルエン／酢酸エチル２：１）によって精製し、化合物１１ ４．３９を得た。
化合物１２
ｘ）無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の化合物２１（５ｇ）、エチレングリコール（１０ｍＬ）、トリエチルオルトホルメート（５ｍｌ）およびＰＴＳＡ（０．２５ｇ）の溶液を還流下で加熱した。１時間後、反応が依然として不完全であったため、さらに２．５ｍｌのトリエチルオルトホルメートを添加し、１５分後に残留する出発物質がなくなった。冷却後、溶液をピリジンで中和した。ジクロロメタンを除去し、ＥｔＯＡｃおよび水の混合液を添加した。有機層を乾燥させた後、蒸発乾固して化合物１２ ５．１ｇを得た。
化合物１３
ｘｉ）ケトン１２（４．１ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解してＮａＢＨ４を少しずつ添加し、これが還流するまで溶液の温度を上昇させた。３０分後に反応が完了した。過剰の水素化ホウ素をＡｃＯＨで破壊した後、溶媒を除去した。この残留物を水および酢酸エチルに分配して有機層を乾燥させた後、蒸発乾固して１３の赤色ゴム（３．１ｇ）を得た。
化合物１４
ｘｉｉ）ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＨＣｌ水溶液（１ｍｌ、２Ｎ）中のケタール２３（５ｇ）の溶液を一晩静置した。酢酸ナトリウムを添加してＭｅＯＨを除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して水で洗浄した。このケトンをシリカでのクロマトグラフィー（トルエン→トルエン／ＥｔＯＡｃ２：１）によって精製し、化合物１４ ２．１ｇを得た。
化合物１５
ｘｉｉｉ）ピリジン（４．８ｍｌ）中の化合物１４（２．４ｇ）、ＤＭＡＰ（１２０ｍｇ）および無水酢酸（１．２ｍｌ）を一晩静置した。この反応混合物を氷に注いだ。氷が溶融したとき、混合物を木綿栓を通して濾過し、集めたゴムをＥｔＯＡｃに溶解した後、水、２Ｎ ＨＣｌ、水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄した。溶媒の除去で化合物１５を黄色ゴムとして得た（２．６ｇ）。
化合物１６
ｘｉｖ）トルエン（３０ｍｌ）中の化合物１５（２．６ｇ）、ＤＤＱ（１．７４ｇ）および酢酸（３ｍｌ）を還流下で２．５時間加熱した。ＤＤＨＱを濾別し、濾液を水、次いで炭酸塩水溶液で洗浄した。有機層を分離して乾燥させた後、除発乾固させた。このゴムをジクロロメタンに溶解し、短いアルミナカラムに通した後、シリカ（トルエン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して化合物１６ １．５ｇを得た。
１１β−１１−ヒドロキシ−７α−メチル−プレグナ−１，４−エン−３−オン（１７）。
ＫＯＨ水溶液（６ｍｌ、１０Ｎ）およびメタノール（３０ｍｌ）中の１１β−アセテート１６（１．５ｇ）を還流下で１．５時間加熱した。冷却後、反応物をＡｃＯＨで中和し、次いで水に注ぎ入れた。生じる固体を濾過してジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発乾固させたところ、粗製生成物の重量は１．１ｇであった。この生成物をＭｅＯＨから結晶化させ、１１β−１１−ヒドロキシ−７α−メチル−プレグナ−１，４−エン−３−オン（１７） ０．８ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７４−０．７８（ｄ，３Ｈ）、０．８５−０．９０（ｔ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．９７−１．４５（ｍ，１０Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．９９（ｓｔ，１Ｈ）、６．２４−６．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｄ，１Ｈ）。
（１１β）−１１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン
化合物３
ｉ）ＥｔＯＨ（６．２ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ）中の化合物２（図７；化合物１から実施例１６に記載されるように調製）（８２０ｍｇ）の攪拌溶液にヒドラジン水和物（１．１１ｍＬ）を添加し、還流温度まで加熱した。４時間後、反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物質をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄して乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して化合物３（７６９ｍｇ、９０％）を得た。この生成物をさらに精製することなしに用いた。
化合物４
ｉｉ）ＴＨＦ（３８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１６．３ｍＬ）中の化合物３（５６９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＨＦ（８．６ｍＬ）中のヨウ素（１．０２ｇ）の溶液を滴下により添加した。得られる混合物を室温で１．５時間攪拌した。次に、この反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物質を食塩水で洗浄して乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をシリカで精製し、化合物４（５５４ｍｇ、７７％）を得た。
化合物５
ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（７ｍＬ）中の化合物４（１７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫＯｔＢｕ（６２０ｍｇ）を添加した。この反応物を還流温度まで加熱し、一晩攪拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物質を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄して乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物５（９３ｍｇ、７３％粗製）を得、これをさらに精製することなしに用いた。
化合物６
ｉｖ）アセトン（８．６ｍＬ）中の５（９３ｍｇ）の攪拌溶液に２Ｎ ＨＣｌ（１５１μｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。生成物をシリカ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ、７：３）、次いで調製用ＨＰＬＣ分離（アセトニトリル／水３０分で６０から１００％）で精製し、（１１β）−１１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン（６）（図７）（７．８ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９０−１．０９（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．３３−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．７１−２．５４（ｍ，１４Ｈ）、４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｓｄ，１Ｈ）。
（１１β、１７Ｚ）−１１−ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン
化合物３
ｉ）乾燥トルエン（３ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ）の懸濁液に臭化エチルトリフェニルホスホニウム（３７０ｍｇ）を窒素下で添加した（図８）。次に、この反応混合物を１時間還流した。トルエン（１ｍＬ）中の化合物２（５０ｍｇ、（１１β）−１１−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（１）から、例えば実施例１６に記載される、一般手順に従って調製）の溶液を添加し、得られる反応混合物をさらに１時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチル中に抽出して食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をシリカ（０．１％（ｖ／ｖ）Ｅｔ３Ｎを含有するヘプタン：ＥｔＯＡｃ ９５：５）で精製し、化合物３（１８ｍｇ、３５％）を得た。
化合物４
ｉｉ）アセトン（２ｍＬ）中の化合物３（１８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｉ）の攪拌溶液にＨＣｌ（２Ｎ、５３μｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。生成物をシリカ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ、７：３）、次いで調製ＨＰＬＣ分離（アセトニトリル／水３０から１００％、４５分）で精製し、（１１β，１７Ｚ）−１１−ヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン（４）（７ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９８−１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６２−２．５４（ｍ，１６Ｈ）、４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．０６−５．１４（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｓｄ，１Ｈ）。
イン・ビトロ実施例
鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）へのイン・ビトロ結合
鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）へのイン・ビトロ結合は本質的に文献（Ｃ．Ｅ．Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ ａｎｄ Ｅ．Ｐ．Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１３（１９８３）１００４−１００９，Ｚ．Ｓ．Ｋｒｏｚｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｆｕｎｄｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０（１９８３）６０５６−；Ｊ．Ｈ．Ｍ．Ｈ．Ｒｅｕｌ ａｎｄ Ｅ．Ｒ．ｄｅ Ｋｌｏｅｔ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１７（１９８５）２５０５−２５１１；Ｋ．Ｅ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｆｕｎｄｅｒ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８（１９８７）７３７−７４２）に報告される通りに行った。
雄Ｗｉｓｔａｒラットを副腎摘出し、３日の生存の後冷生理食塩水で灌流した。腎臓および海馬をそれぞれ迅速に切開し、ホモジナイズした。遠心によってサイトゾル（ｃｙｌｏｓｏｌｉｃ）画分を調製した。ＭＲ結合研究のため、サイトゾルのアリコートをトリチウム化アルドステロン（１ｎＭ）と共に温置した。
糖質コルチコイド受容体を飽和させるため、非標識ＲＵ ２８３６２（１０ｎＭ）、特異的ＧＲ結合剤を添加した。ＤＭＦに溶解し、必要な濃度を得るために水で希釈した、試験しようとする化合物を増加する濃度範囲（１．０から１０００ｎＭ）で添加し、３時間温置した。デキストラン被覆木炭懸濁液を添加することによってインキュベーションを停止した後、遠心した。上清を、非結合標識リガンドについてシンチレーションカウンターでアッセイした。非特異的結合は過剰の非標識アルドステロンを添加することによってアッセイした。アルドステロン５０％を置換する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を表２に提示する。
Figure 2010522732
イン・ビボ実施例
（１１β−１１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−４，２０−ジエン−３−オンのイン・ビボ抗鉱質コルチコイド活性
雄ラット（体重約１００ｇ）を実験の第４日に副腎摘出した。第５日に、処置群に（１１β）−１１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（実施例１において製造した化合物）３２ｍｇ／ｋｇの１回経口用量を０８．００ｈに、次いでアルドステロン（２ｐｇ／ｋｇ／ｓｃ）の１回用量を０９．００ｈに投与した。対照群にはアルドステロン（２ｐｇ／ｋｇ／ｓｃ）の１回用量のみを０９．００ｈに投与した。２時間から尿を集め、電解質排泄（Ｎａ＋／Ｋ＋比）を決定した。結果を図９に示す。この中で、図９Ａは対照群での結果を示し、図９Ｂは実験群での結果を示す。垂直軸上は尿中のＮａ＋／Ｋ＋比であり、各々のバーは４つの時点のうちの１つの後に集められた尿サンプルからの結果を表す；夜の間に産生された尿である基線およびアルドステロン注射の０から２、２から４および４から６時間後からの画分１、２および３。

Claims (19)

  1. ステロイド骨格並びにステロイド骨格のＡおよびＢ環における鉱質コルチコイド受容体拮抗に有効な置換特性並びに式Ｉによる置換基をこの上に有するステロイド骨格の環ＣおよびＤを有する、治療において用いるための化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル
    Figure 2010522732
     （式中、
    Ｒ１は−ＯＨもしくは＝Ｏであり；
    Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ２−３）アルケニルであり；
    Ｒ３は
    Figure 2010522732
     から選択され、
    ここで、最下位の炭素はＤ環の炭素１７であり、
    Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、単環式アリールでありまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシもしくは（Ｃ１−６）アシルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−５）アルキルであり；
    Ｒ３ｂはＨ、（Ｃ１−３）アルキルもしくはハロゲンであり；および
    Ｒ３ｃはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルもしくは（Ｃ２−６）アルキニルであり；
    Ｒ４はＨもしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｒ５はＨであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になってシクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−であり；
    Figure 2010522732
     は、各々の場合において独立して、単結合もしくは二重結合のいずれかであるが、シクロプロパ基の一部であるときは単結合である。）。
  2. 式ＩＩＩの治療において用いるための化合物またはこれらの医薬的に許容されるエステルもしくはエーテルである、請求項１に記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル
    Figure 2010522732
     （式中、
    Ｒ１は−ＯＨもしくは＝Ｏであり；
    Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ２−３）アルケニルであり；
    Ｒ３は
    Figure 2010522732
     から選択され、
    ここで、最下位の炭素はＤ環の炭素１７であり、
    および、
    Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、単環式アリールでありまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシもしくは（Ｃ１−６）アシルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−５）アルキルであり；
    Ｒ３ｂはＨ、（Ｃ１−３）アルキルもしくはハロゲンであり；および
    Ｒ３ｃはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルもしくは（Ｃ２−６）アルキニルであり；
    Ｒ４はＨもしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｒ５はＨであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって１５，１６−シクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−であり；
    Ｒ６はＨ、−ＣＮ、（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−５）アルキルチオもしくは（Ｃ１−５）アシルチオであり；
    Ｒ７はＨもしくはハロゲンであり、またはＲ６およびＲ７は一緒になって６，７シクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−基であり、または、一緒になって、Ｒ６およびＲ７は二重結合の第２の結合を形成し；
    Ｒ８はＨもしくはハロゲン原子であり、または、一緒になって、Ｒ１およびＲ８は二重結合の第２の結合を形成し；
    Ｒ９はＨもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり；並びに
    Figure 2010522732
     は、各々の場合において独立して、単結合もしくは二重結合のいずれかであるが、シクロプロパ基の一部である場合には単結合である。）。
  3. Ｒ１が−ＯＨである、請求項１もしくは２のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  4. Ｒ２がメチルもしくはエチルである、請求項１から３のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  5. Ｒ３ａが、ハロゲン、メトキシもしくは（Ｃ１−３）アシルオキシで置換されていてもよいメチルもしくはエチルである、請求項１から４のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  6. Ｒ３ａがメチルもしくはエチルである、請求項１から４のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  7. Ｒ３ｂがＨもしくはメチルである、請求項１から６のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  8. Ｒ３ｃがＨである、請求項１から７のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  9. Ｒ３が式ＩＩａのものである、請求項１から７のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  10. Ｒ４がメチルもしくはエチルである、請求項１から９のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  11. Ｒ６がＨ、−ＣＮ、（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、（Ｃ１−５）アシルチオである、請求項１から１０のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  12. Ｒ６がＨ、メチル、エチル、プロピル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１から１０のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  13. Ｒ６がＨ、メチルもしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１から１０のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  14. Ｒ９がメチルである、請求項１から１３のいずれかに記載の用いるための化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル。
  15. ステロイド骨格並びにステロイド骨格のＡおよびＢ環における鉱質コルチコイド受容体拮抗に有効な置換特性並びに式Ｉによる置換基をこの上に有するステロイド骨格の環ＣおよびＤを有する式Ｉの化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル
    Figure 2010522732
     （式中、
    Ｒ１は−ＯＨもしくは＝Ｏであり；
    Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ２−３）アルケニルであり；
    Ｒ３は
    Figure 2010522732
     から選択され、
    ここで、最下位の炭素はＤ環の炭素１７であり、
    Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、単環式アリールでありまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシもしくは（Ｃ１−６）アシルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−５）アルキルであり；
    Ｒ３ｂはＨ、（Ｃ１−３）アルキルもしくはハロゲンであり；および
    Ｒ３ｃはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルもしくは（Ｃ１−６）アルキニルであり；
    Ｒ４はＨもしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｒ５はＨであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって１５，１６−シクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−である。）、
    ただし、（１１β）−１１−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３−オン、（１１β−２０Ｓ）−１１，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オンおよび（１１β−２０Ｓ）−１１，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オンは除外される。
  16. 式ＩＩＩの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテルである、請求項１５に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテル
    Figure 2010522732
     （式中、
    Ｒ１は−ＯＨもしくは＝Ｏであり；
    Ｒ２は（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ２−３）アルケニルであり；
    Ｒ３は
    Figure 2010522732
     から選択され、
    ここで、最下位の炭素はＤ環の炭素１７であり、
    および、
    Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、単環式アリールでありまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルコキシもしくは（Ｃ１−６）アシルオキシで置換されていてもよい（Ｃ１−５）アルキルであり；
    Ｒ３ｂはＨ、（Ｃ１−３）アルキルもしくはハロゲンであり；および
    Ｒ３ｃはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルもしくは（Ｃ１−６）アルキニルであり；
    Ｒ４はＨもしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｒ５はＨであり、またはＲ４およびＲ５は一緒になって１５，１６−シクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−であり；
    Ｒ６はＨ、−ＣＮ、（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシル（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ１−５）アルキルチオもしくは（Ｃ１−５）アシルチオであり；
    Ｒ７はＨもしくはハロゲンであり、またはＲ６およびＲ７は一緒になって６，７シクロプロパ基の一部としての−ＣＨ２−であり、または、一緒になって、Ｒ６およびＲ７は二重結合の第２の結合を形成し；
    Ｒ８はＨもしくはハロゲン原子であり、または、一緒になって、Ｒ１およびＲ８は二重結合の第２の結合を形成し；
    Ｒ９はＨもしくは（Ｃ１−４）アルキルであり；並びに
    Figure 2010522732
     は、各々の場合において独立して、単結合もしくは二重結合のいずれかであるが、シクロプロパ基の一部である場合には単結合である。）、
    ただし、（１１β）−１１−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３−オン、（１１β−２０Ｓ）−１１，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−４−エン−３−オンおよび（１１β−２０Ｓ）−１１，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オンは除外される。
  17. 鉱質コルチコイド受容体に関連する状態を治療するための医薬の製造における、請求項１のステロイド骨格並びにステロイド骨格のＡおよびＢ環における鉱質コルチコイド受容体拮抗に有効な置換特性並びに式Ｉによる置換基をこの上に有するステロイド骨格の環ＣおよびＤを有する化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテルの使用。
  18. 請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エスエルもしくはエーテルを含む医薬組成物。
  19. 鉱質コルチコイド受容体に関連する状態の治療方法であって、該治療を必要とする患者に医薬的に有効な量の請求項１４に記載の式Ｉの化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはエーテルを投与することを含む方法。
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