JPH02243698A - 性ステロイド活性を抑制するために用いるエストロゲン核誘導体の薬学組成物 - Google Patents

性ステロイド活性を抑制するために用いるエストロゲン核誘導体の薬学組成物

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JPH02243698A
JPH02243698A JP1286010A JP28601089A JPH02243698A JP H02243698 A JPH02243698 A JP H02243698A JP 1286010 A JP1286010 A JP 1286010A JP 28601089 A JP28601089 A JP 28601089A JP H02243698 A JPH02243698 A JP H02243698A
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carbon
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methyl
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Fernand Labrie
フェルナン・ラブリ
Yves Merand
イブ・メラン
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Endorecherche Inc
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    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
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    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
発明の背景 この発明は、本質的にアゴニストの効果を失いながらも
、有効な拮抗能力を有する抗エストロゲンのような性ス
テロイド活性の新規な抑制剤に関するものである。より
特定的には、この発明の好ましい実施例は、エストロゲ
ン受容体に対し高い親和性を有し、および／または、性
ステロイド活性もしくはそれらの前駆体を生産するのを
抑制する、非ステロイド系ジフェニルエチレン類似体お
よびある種のエストラジオールに関するものである。 ある性ステロイドによる病気の治療において、ある性ス
テロイドに誘発された効果を大きく減少させるか、でき
れば除去することは重要なことである。この目的のため
、性ステロイドにおける受容体のサイトをブロックする
こと、およびこれらのサイトで作用し得る性ステロイド
の瓜を減少させることが望ましい。たとえば、抗エスト
ロゲンの投与に対する代わりのもしくは同時の治療法に
は、（たとえば卵巣除去によって）、受容体サイトを活
性化させるものを少なくするように、エストロゲンの生
成を阻止する試みが含まれる。しかしながら、エストロ
ゲンの生成を阻止する従来の技術は、エストロゲンに誘
発される作用を十分に抑制しない。さらに、たとえ性ス
テロイドがトータルに存在しなくとも、占有されていな
い性ステロイド受容体は生物学的に活性であるかもしれ
ないというｎ１能性がある。したがって、性ステロイド
の拮抗作用は、性ステロイドの生成を抑制するだけの治
療法よりも大きな治療効果を発揮するかもしれない。し
かしながら、従来の拮抗体は、しばしば受容体に対する
親和性が不十分であり、受容体を結合することができる
けれども、いくつがのものはそれ自身がアゴニストとし
て働き、いくつかの受容体を好ましくなく活性化させ、
性ステロイドと同じ効果をもたらす。 このため、最少限もしくは全く拮抗作用をもたらさずに
エストロゲンに受容体を効果的に阻止する抗エストロゲ
ンの技術が必要である。数多くの化合物が種々の結果を
伴ないこの技術分野で試みられてきた。知られている抗
エストロゲンは好ましくないアゴニスティックな活性を
示し続けている。たとえば、Ｗａｋｅｌｉｎｇ　　ａｎ
ｄ　　Ｂ。 ｗｌｅｒ、　　”５ｔｅｏｉｄａｌ　　Ｐｕｒｅ　　Ａ
ｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ　　、Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌ、（１９８７）１１２．Ｒ７−Ｒｈｏを参照。従
来の化合物の正味の効果は、それらのアゴニスティック
なおよび拮抗的な活性の間におけるバランスによって決
定される。上述の文献中に開示されたものおよび抗エス
トロゲン効果を有すると述べられているものと同様のあ
る種のステロイド誘導体は、Ｂｏｗｌｅｒらによる米国
特許節４．６５９，５１６号に述べられている。 米国特許節４，０９４，９９４号においては、ある種の
抗エストロゲンの使用は、ある種の人間の肺癌細胞を抑
制するかもしれないと開示されている。 Ｈ，ＭｏｏｒｉｄｓｅｎらによるＣａｎｃｅｒＴｒｅａ
ｔｍｅｎｔ　　Ｒｅｖｉｅｗ　　５，１３１−１４１．
　　（１９７８）では、抗エストロゲンであるタモキシ
フェンは、治療した女性患者の約３０％において、進行
する肺癌の軽減に効果的であったことが開示されている
。 抗エストロゲンのタモキシフェンと黄体化ホルモン−放
出ホルモンアゴニストであるブセレリンとを組合わせる
使用は、また肺癌の治療のためものとしてよく知られて
いる。たとえば、Ｋ１１ｊｎら、Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、４２ＯＮｏ、６ｂ、１３８１　（１
９８４）参照。しかしながら、そのような癌の客観的な
軽減は容認できないほど依然低いものである。 エストラジオールの７α置換誘導体が抗エストロゲン活
性を有することが見出された（　Ｂ　ｏ　ｗ　１ｅ「ら
、１９８５；ヨーロッパ特許０’１３８５０４；Ｗａｋ
ｅｌｉｎｇおよびＢｏｗｌｅｒ、Ｊ。 ５ｔｅｒｏｉｄ　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、３０；１４１−１
４７．１９８８）。 米国特許節４，６５９，５１６号では、Ｂｏｗｌｅｒら
はエストラジオールのある種の７α置換誘導体について
抗エストロゲン活４性を報告している。 数年の間に、アンドロゲンおよび／またはエストロゲン
の生成をａ効に抑えることのできる化合物（たとえば酵
素抑制剤）、あるいは健康な組織に悪い影響を与えるこ
となく、アンドロゲンもしくはエストロゲンの作用を抑
制することのできる化合物（ステロイド拮抗体）の報告
がなされている。 最近、エストロゲン受容体のアフィニティクロマトグラ
フィ精製のためにカルボキシ基とアガロースまたはポリ
アクリルアミド樹脂とを結合させたとき、７ａの位置に
カルボキシアルキル置換基を有するエストラジオール誘
導体は、エストロゲン受容体に対するそれらの親和性を
維持した（Ｂｕｃｏｕｒｔら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、２５３：８２２１．１９７８）。 また、同様の脂肪族の側鎖をＨするステロイド化合物は
、抗エストロゲン活性を有することは見出されていない
（米国特許４７３２９１２号）。 特に、１６−メチレンエストラジオールおよび１６−メ
チレンエストロンのようなステロイド誘導体は、１７β
−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性の抑制剤
として説明されている（Ｔｈｏｍａｓら、Ｊ、Ｂｉｏｌ
、Ｃｈｅｍ、２５８：１１５００．１９８３）。 先行技術の方法は、好ましくない副作用を避けながら、
性ステロイド合成を抑制するのに完全に有効なものでは
なかった。 抗アンドロゲン効果を有すると述べられているある練の
非ステロイド化合物は、Ｆｕｒｒら、Ｊ。 Ｅｎｄｏｃｒ、１１３．Ｒ７−Ｒ９，１９８７に説明さ
れている。 米国特許第４．６５９，６９５号は、外科的にあるいは
、たとえば［Ｄ−Ｔｒｐ’、ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ，’
°］　ＬＨＲＨエチル−アミドのような、ＬＨＲＨアゴ
ニストを用いるなどの化学的手段によって、皐丸ホルモ
ン分泌が阻止された人間を含む、病気にかかった雌動物
のための前立腺癌の治療方法に関連する。この治療方法
は、たとえばアミノグルテチミドおよび／またはケトコ
ナゾールのような性ステロイド生合成の少なくとも１つ
の抑制剤と組合わせて、たとえばフルタミドのような抗
アンドロゲンを投与することを含む。 米国特許第４，４７２，３８２号は、抗アンドロゲンお
よびＬＨＲＨアゴニストの組合わせを使用し前立腺癌を
治療する方法に関連している。 米国特許第４，３８６，０８０号は、新規なアミド誘導
体およびさらに特定的には抗アンドロゲン特性を有する
新規なアシルアニリドに関連している。 フランス特許第２５２８４３４号、およびＪｏｒｄａｎ
およびＫｏｃｈ、’Ｒｅｇｕｌａｔｉ。 ｎ　　　ｏｆ　　　Ｐｒｏｌａｃｔｉｎ　　　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　　　ｉｎ　　　ｖｉｔｒｏ　　　ｂｙ　　
　ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ　　　ａｎｄ　　　ａｎｔｉｅ
ｓｔｒｏｇｅｎｉｃｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　　　ｏｆ
　　　ｅｓｔｒａｄｉｏｌ　　　ａｎｄ　　　Ｅｓｔｒ
ｏｎｅ　　　　　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　　　１
２４　　（４）　　：１７１７−１７２５　（１９８９
）においては、ある種の１１β−長鎖置換エストラジオ
ール誘導体について抗エストロゲン効果が記述されてい
る。 米国特許第３．９９５．０６０号、米国特許第４．１６
１，５４０号、および米国特許第４，１３（３，６３８
号においては、ある種の４′−置換および３’−，４’
　置換アニリドが抗アンドロゲン特性をＨすることが開
示されている。 ヨーロッパ＋１’Ｆ第１３８５０４号、ヨーロッパ特許
第１６６５０９号、ヨーロッパ特許第１２４３６９号、
ヨーロッパ特許第１６０５０８号、ヨーロッパ特許第１
６３４１６号、米国特許第４゜７３２．９１２号、米国
特許第４，７６０．０６１号、米国特許第４，７５１．
２０４号、米国特許４，６５９，５１６号、ならびにに
ＷａｋｅｌｉｎｇＡ、Ｅ、およびＢｏｗｌｅｒ・　Ｊ、
、Ｊ。 Ｅｎｄｏｃｒ、１１２．Ｒ７−ＲＩｏ、１９８７、およ
びＪ、５ｔｅｒｏｉｄ　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、３０．１４
１−１４７．１１８８には、エストロゲン核のある長鎖
の置換が、抗エストロゲン活性を示す組成物をもたらす
ことが開示されている。 ここ数年間、健康な組織に対し、悪い影響を与えること
なくアンドロゲンおよび／またはエストロゲン生成を効
果的に抑制する化合物についての研究がなされている。 より特定的には、テストステロンの生合成にかかわる、
１７β−ヒデロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、アン
ドロスト−５−エン−３β、１フβ−ジオールおよびエ
ストラジオールの抑制は、焼入かの研究者により研究さ
れている。ヒト胎盤エストラジオール１７β−デヒドロ
ゲナーゼに対するアフィニティラベル抑制が記述されて
いる。（Ｃ，Ｃ，Ｃｈｉｎ　　およびＪ、Ｃ，Ｗａｒｒ
ｅｎ、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ。 ２５０、　７６８２−７６８６．　１９７５．Ｙ、Ｍ。 Ｂｈａｔｎａｇａｒら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ。 ２５３、　８１１−８１５、１９７８．　　　Ｃ，Ｃ。 Ｃｈｉｎら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５５゜３６６
０−３６６４．　１９８０；　　　Ｊ、　　Ｌ、Ｔｈｏ
ｍａ　ｓおよびＲ，Ｃ，５ｔｒｉｃｋｌｅｒ、Ｊ。 Ｂｉｏｌ、　　Ｃｈｅｍ、　　２５８．　１５８７−１
５９０、　１９８３）。 Ｂ、Ｔｏｂｉａｓら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ。 ２５７．２７８３−２７８６．１９８２ならびにＲ，Ｊ
、Ａｕｃｈｕｓおよびり、Ｆ、Ｃｏｖｅｙ。 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　　２５．　７２９５−７
３００．１９８６は、それぞれ、１７β−エストラジオ
ールデヒドロゲナーゼの抑制剤として、１７β−プロピ
ニル−置換プロゲスチンおよびプロピニル−置換３−ヒ
ドロキシ−１４，１５−セコエストラ−１，３，５（１
０）−）ジエン−１フーオンの使用を開示している。 Ｔｈｏｍａｓ　　、）、ｔ、、　　ら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、
Ｃｈｅｍ、２５８，１１５００．１９８３は、１６−メ
チレンエストラジオールおよび１６−メチレンエストロ
ンは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
活性の抑制剤であると記載している。 発明の目的 この発明の目的は、性ステロイド活性を抑１、すする方
法を提供することにある。そのような方法は、性ステロ
イド関連の病気の治療に白″用なものとなる。 この発明の他の目的は、治療の用途のためのステロイド
の純粋゛な抗エストロゲンを提供することにある。 この発明の他の目的は、性ステロイド合成、特にエスト
ロゲン合成を抑制することのできる組成物を提供するこ
とにある。 この発明の他の目的は、エストロゲン受容体に対し良好
な親和性を有するが、本質的にこれらの受容体に関連す
る望ましくないアゴニスティックな活性を欠除し、かつ
本質的にホルモンの油性を欠除する、抗エストロゲンを
提供することにある。 この発明の他の目的は、エストロゲンに関連の病気の治
療に有用な治療用の抗エストロゲン組成物を提供するこ
とにある。これらの病気は限定されるものではないが、
肺癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮線維触、性的
早熟および良性前立腺肥大が含まれる。 この発明の他の目的は、エストロゲンおよびアンドロゲ
ン関連の病気の治療において有用な、性ステロイド生成
の抑制剤を提供することにある。 アンドロゲンの関連の病気は特に限定されるものではな
いが、前立腺癌、尋常性座そう、多毛症、性的早熟、良
性前立腺肥大、脂漏症、アンドロゲン脱毛、および性的
逸脱が含まれる。アンドロゲン活性の制御はまた、男性
の避妊においても有用である。 発明の要約 この発明は、人間を含む温血動物における性ステロイド
活性の抑制ｈ゛法であって、以下の一般構造式Ｉのエス
トロゲン核を、分子構造の一部としてＨする、治療的に
有効な息の化合物を前記動物に投与することを備える方
法である。 （ここで、点線は任意のｐｉ結合を表わし、前記化合物
は分子構造の他の部分として、前記−膜構造式、１の環
状炭素に側８１置換を含み、前記側鎖は、式−Ｒ１［−
Ｂ−Ｒ２−］　ｘＬ−Ｇで表わされ、前記側鎖の少なく
とも１つは、炭素１４、炭素１５、炭素１６および炭素
】７からなるグループより選ばれる環状炭素で置換され
ており、Ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの
少なくとも１つは前記環状炭素から少なくとも３つの介
在する原子を隔てた極性の部分であり、Ｒ１およびＲ２
は、それぞれ別個に、なしであるか、あるいは直鎖もし
くは分岐鎖アルキレン、直鎖もしくは分岐鎖アルキニレ
ン、直鎖もしくは分岐鎖アルケニレン、フェニレン、お
よびこれらのフッ素置換類似体からなるグループより選
ばれるものであり、 Ｂは、なしであるか、あるいは−Ｏ−，−５−−３ｅ−
，−５ｏ　−、−５Ｏ２−、、−ＮＲ”ＳｉＲ″２−、
−ＣＲ’　ＯＲ”−、−ＮＲ”　ＣＯ−−ＮＲ’　Ｃ５
−−ＣＯＮＲ”　−−ＣＳＮＲ”−−ＣＯＯ−−ＣＯＳ
−−５ＣＯ−−ｃｓｓ−−５ｃｓ−−ｏｃｏ−およびフ
ェニレン＜　Ｒ２は水素または低級アルキル）からなる
グループより選ばれ、 ＬはＧとともに、少なくとも１つの窒素原子を有するヘ
テロ環を形成する一部であるか、あるいは低級アルキル
、−ＣＯＮＲ’−、−Ｃ５ＮＲ’−ＮＲ’　ＣＯ−−Ｎ
Ｒ’　Ｃ３−−ＮＲ’Ｃ０ＮＲ’　−−ＮＲ’　Ｃ（−
ＮＲ’　）−ＮＲ’−３Ｏ２ＮＲ’−、−Ｃ３Ｓ−、−
８Ｃ８−−（Ｎｏ）Ｒ’−、−（ＰＯ）Ｒ’−、−ＮＲ
’ＣＯＯ−−ＮＲ’　５ｏ２−、−０−、−ＮＲ’−Ｓ
−、−５Ｏ−および−ＳＯ□−（Ｒ４およびＲｈはそれ
ぞれ別個に水素および低級アルキルからなるグループよ
り選ばれ、かつＲ６は、水素、ニトリルおよびニトロか
らなるグループより選ばれる。）からなるグループより
選ばれ、Ｇは、Ｌとともに、少なくとも１つの窒素原子
を有するヘテロ環を形成する一部であるか、あるいは水
素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
（Ｃ，−Ｃ７）シクロアルキル、ブロモ（低級）アルキ
ル、クロロ（低級）アルキル、フルロオロ（低級）アル
キル、ヨード（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
カルボニル（低級）アルキル、（Ｃｓ−Ｃ＋。）アリー
ル、（Ｃ７−Ｃ＋　＋　）アリールアルキル、ジ（低級
）アルキルアミノ（低級）アルキル、およびこれれらの
フッ素置換類似体からなるグループより選ばれる。） この発明は、さらに、人間を含む温血動物における性ス
テロイド活性を抑制する方法であって、以下の一般構造
式Ｉの、置換もしくは非置換のエストロゲン咳を、分子
構造の一部として有する少なくとも１つの化合物の治療
的に有効な量を投与することを備える方法をＷ　ｌｊ％
する。 （ここで、点線は任意のｐｉ結合を表わし、前記化合物
は分子構造の他の部分として、？、１１゜１４．１５．
１６，１７．　　（好ましくは７α、１５ａ、　または
１７α）からなる８革より選ばれる少なくとも１つの位
置に前記−膜構造式Ｉの環状炭素に側鎖、すなわち上記
で定義した式−Ｒ′　［−Ｂ−Ｒ２−］ｘＬ−Ｇの側鎖
を含み、−膜構造式Ｉはさらに、１５−ハロ、１６−ハ
ロ、１４−ヒドロキシル、１５−ヒドロキシル、１４−
低級アルキル、１５−低級アルキル（およびこれらのハ
ロゲン化もしくはシアノ誘導体）、１４−ニトロ、１５
−ニトロ、１６−ニトロ、１４−アルコキシ、１５−ア
ルコキシ、１６−アルコキシ、１４−アルキル（または
ジアルキル）アミノ、゛１５−アルキル（またはジアル
キル）アミノ、１６−アルキル（またはジアルキル）ア
ミノ、１４−シアノ、１５−シアノ、１６−シアノ、１
５．１６架橋原子（好ましくは炭素）、１４．１５架橋
原子（好ましくは酸素）、１６−ｐｉ結合低級アルキル
および１６−ｐｉ結合低級ハロゲン化アルキルからなる
グループより選ばれる少なくとも１つの置換を含んでい
る。） １６の位置におけるクロロもしくはブロモ置換が好まし
い。１６におけるｐｉ結合の低級アルキル置換は、１７
αの位置のアルキニル置換のように、前述の方法で用い
られる化合物の効能を高めると思われる。好ましい実施
例では、ＲＩ７はヒドロキシルであり、もしくはいくつ
かの実施例では　Ｒ１？αおよびＲ”　βは共に一部で
ある。 この発明はさらに、（薬学的担体もしくは希釈剤を用い
ても用いなくても）ここに開示した性ステロイド活性の
抑制剤の治療的に有効な量を投与することにより性ステ
ロイド関連の病気を治療する方法を提供する。性ステロ
イド関連の病気には、始まり、維持もしくは進行が、少
なくとも一部において、アンドロゲンおよびエストロゲ
ンのような性ステロイドのように誘発される生物的な活
性に依存している、いかなる病気をも含まれる。たとえ
ば、アンドロゲン依存の病気は、特に限定されるもので
はないが、前立腺癌、尋常性座そう、多毛症、性的早熟
、良性前立腺肥大、脂漏症、アンドロゲン脱毛、および
性的逸脱を含む。エストロゲン関連の病気は、特に限定
されるものではないが、肺癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内
膜症、子宮線維層、性的早熟および良性前立腺肥大が含
まれる。 この発明はさらに、薬学的に許容される希釈剤または担
体と、以下の式１のエストロゲン核を有する、治療的に
有効な量の性ステロイド活性抑制剤とを含む薬学組成物
を提供する。 （ここで、前記エストロゲン核は環状炭素において少な
くとも１つの側鎖により置換され、側鎖は式−Ｒ’　　
［−Ｂ−Ｒ２−］　ＸＬ−Ｇで表わされ、前記側鎖の構
成、前記鎖の位ｉｆ（および好ましい位置）ならびに好
ましい構造および前記該の置換は、性ステロイド活性を
抑制するための上記の方法において定義されたものであ
る。） この発明はさらに、以下の式Ｉのエストロゲン核を有す
る性ステロイド活性抑制化合物を提供する。 （ここで、前記エストロゲンｔｋは環状炭素において少
なくとも１つの側鎖で置換され、側鎖は式−Ｒ’　　［
−Ｂ−Ｒ２−］　Ｘ　Ｌ−Ｇで表わされ、前記鎖の構成
および位置（および好ましい位置）、ならびに好ましい
構造および前記該の置換は、性ステロイド活性を抑制す
る方法で上述のように定義されたものである。） この発明はさらに、分子構造の一部として、以下の一般
構造式Ｈの、置換もしくは非置換の非ステロイドエスト
ロゲン核を有する、性ステロイド活性抑制剤を提供する
。 （以下余白） （ここで　ＲＩおよびＲ６は水素、低級アルキル、アル
コキシカルボニル、（Ｃ＋−Ｃ２゜）アルカノイル、（
Ｃａ　−Ｃ２０）アルケノイル、（ＣｓＣ２Ｇ）アルキ
ノイル、（ＣフーＣ７，）アロイルおよびアルキルシリ
ルであり、 点線は任意のｐｔ結合である。ある実施例においては、
任意のｐｉ結合は芳６族性が同時の存在により生じる場
合には、任意のｐｔ結合は必ずしも同時に存在しない。 ここで、Ｒ”はｅから第５炭素への直接の結合か、ある
いは第５炭素へのメチレンもしくはエチレン結合か、あ
るいは低級アルキル置換であり、ここでｅは炭素、硫黄
および窒素からなるグループより選ばれ、ｑはなしか、
あるいは２価のメチルまたはエチル部分であり、前記抑
制剤はさらに、式−Ｒ’　　［−Ｂ−Ｒ２−］ｘＬ−Ｇ
の側鎖を有しており、ここで前記側鎖の少なくとも１つ
は、炭素２、炭素４、炭素５、炭素１０、炭＄１１、炭
素１３、ｑおよびｅ原子上からなるグループより選ばれ
る位置で置換されており、 Ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくと
も１つは前記環状炭素から少なくとも３つの介在する原
子を隔てた極性の部分であり、Ｒ１およびＲ２は、それ
ぞれなしであるかあるいは直鎖もしくは分岐鎖アルキレ
ン、直鎖もしくは分岐炭素２、炭素４、炭素５、炭素１
０、炭素１１、炭素１３、ｑおよびｅ原子上からなるグ
ループより選ばれ、 Ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくと
も１つは前記環状炭素から少なくとも３つの介在する原
子を隔てた極性の部分であり、Ｒ１およびＲ２は、ぐれ
ぞれ別個に、なしであるか、あるいは直鎖もしくは分岐
鎖アルキレン、直鎖もしくは分岐鎖アルキニレン、直鎖
もしくは分［１アルケニレン、フェニレン、およびこれ
らのフッ素置換類似体からなるグループより選ばれるも
のであり、 Ｂは、なしであるか、あるいは−〇−、−５−−Ｓｅ−
、−５ｏ−，−Ｓｏ、−、−ＮＲ”−Ｓ　ｉＲ’　２−
、−ＣＲ”　ＯＲ”−、−ＮＲ’　Ｃ０−−ＮＲ”　　
Ｃ８−−ＣＯＮＨ２−−Ｃ３ＮＲ”−−ＣＯＯ−−ＣＯ
３−−５ＣＯ−ｃｓｓ−−５ｃｓ−−ｏｃｏ−およびフ
ェニレン（ＲＳは水素または低級アルキル）からなるグ
ループより選ばれ、 ＬはＧとともに、少なくとも１つの窒素原子を有するヘ
テロ環を形成する一部であるか、あるいは低級アルキル
、−ＣＯＮＨ２＋、−Ｃ５ＮＲ４−ＮＲ’　ＣＯ−−Ｎ
Ｒ’　Ｃ８−−ＮＲ’Ｃ０ＮＲ’　−−ＮＲ’　Ｃ（−
ＮＲ’　）−ＮＲ’−５ｏ２ＮＲ’　＋、−ｃｓｓ−、
−５ｃｓ−−（Ｎｏ）Ｒ’　−−（ＰＯ）Ｒ’　−−Ｎ
Ｒ１ＣＯＯ−、−ＮＲ’　５Ｏ２−、−０−、−ＮＲ’
−Ｓ−、−５Ｏ−および−５Ｏ２−（Ｒ’およびＲＳは
それぞれ別個に水素および低級アルキルからなるグルー
プより選ばれ、かつＲ６は、水素、ニトリルおよびニト
ロからなるグループより選ばれる。）からなるグループ
より選ばれ、Ｇは、Ｌとともに、少なくとも１つの窒素
原子を有するヘテロ環を形成する一部であるか、あるい
は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、（ＣａＣｔ）シクロアルキル、ブロモ（低級）アル
キル、クロロ（低級）アルキル、フルロオロ（低級）ア
ルキル、ヨード（低級）アルキル、シアノ（低級）アル
キル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ６−Ｃ，。）アリ
ール、ＣＣｔ　−Ｃ＋　＋　）アリールアルキル、ジ（
低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、およびこれれ
らのフッ素置換類似体からなるグループより選ばれる。 ） この発明はさらに、薬学的に許容される希釈剤または担
体と、以下の一般構造式■の、置換もしくは非置換エス
トロゲン核を、分子構造の部分として有する、治療的に
Ｈ効な量の性ステロイド活性抑制剤とを含む薬学組成物
を提供する。 （以下余白） （ここで、点線は任意のｐｉ結合であり、ｅは炭素、硫
黄および窒素からなるグループより選ばれ、ｑはなしか
、あるいは２価のメチル部分および２価のエチル部分か
らなるグループより選ばれ、ＲＩＳは低級アルキル置換
、ｅから第５炭素への直接の結合、ｅから第５炭素への
メチレン結合からなるグループより選択され、前記性ス
テロイド抑制剤はさらに、分子構造の他の部分として、
前記一般構造式■の少なくとも１つの位置に側鎖置換を
含み、前記側鎖は上記において定義した式−Ｒ１［−Ｂ
−Ｒ２−］　ＸＬ−Ｇである。）抑制剤は好ましくは、
少なくとも３または１２の位置でヒドロキシ置換されて
おり、Ｃ，−Ｃ。 アルキルで７の位置に好ましくは置換されている。 上記の式■の化合物は、好ましくは許容される希釈剤ま
たは担体を含む薬学組成物の一部として、性ステロイド
活性を抑制することにより性ステロイド依存の病気の治
療に用いることができる。 ここで用いているように、用語としての「性ステロイド
活性抑制剤」は、たとえば性ステロイド合成の抑制もし
くは性ステロイド受容体の拮抗的阻止などを含むあらゆ
るメカニズムによる性ステロイドの活性を抑制するいか
なる化合物をも含むものである。「アンドロゲン活性抑
制剤」および「エストロゲン活性抑制剤」は、それぞれ
、アンドロゲンおよびエストロゲンの活性を抑制するこ
とのできる性ステロイド抑制剤である。たとえば、エス
トロゲン活性抑制剤は、限定されるものではないが、エ
ストロゲン受容体を阻止し、それによって受容体を他の
方法で活性化することのできるエストロゲン化合物を使
用できなくする、抗エストロゲンが含まれる。性ステロ
イド活性抑制剤はまた、天然の性ステロイドの生成の抑
制剤（たとえば１７β−エストラジオール）もしくは天
然性ステロイドの前駆体の生成の抑制剤のような、性ス
テロイド受容体を活性化することのできる化合物の生成
を抑制する化合物を含むものである。これらの性ステロ
イド生成抑制剤が作用する１つの機構は、天然の性ステ
ロイドもしくはそれらの前駆体の生成に対し触媒作用を
示す酵素（たとえば、アロマターゼ、１７β−ヒドロキ
システロイドデヒドロゲナーゼ、３β−ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼなどのような酵素）を阻止する
ことによるものである。 ここで用いているように、用語の「エストロゲン核」は
、ここで特定した側鎖置換がないときは、卵巣を除去し
たネズミのコントロール（対照）のグループに対し、問
題の化合物で治療した、卵巣を除去したネズミの子宮が
、７日間の期間において少なくとも１００％のｆｆｉ［
増加（体重１００ｇあたり２日で０．５ｍｇ）により決
定されるように、エストロゲンとして働くことのできる
いかなる化合物をも含む。治療は、去勢の日からスター
トしなければならない。このバラグラフで述べたパラメ
ータ以外の詳細なテストは、Ｓｉｍａｒｄら、Ｍｏ　！
、Ｅｎｄｏｃ　ｒ　ｉ　ｎｏ　１，２　：　７７５−７
８４　（１９８８）において報告したものである。 以下の約束は、ここにおいて述べる構造式に適用される
ものである。特別に逆のことを指定しない限り、置換は
αまたはβの立体化学をとることができるか、あるいは
β位置の１つの置換およびβ位置の他の置換を原子価の
許容が表わす。任意のｐｉ結合の存在は、互いに独立し
ている。すべての構造は、それらの塩を含む。置換が示
されていないか、もしくは記載されていない、いかなる
エストロゲン咳の原子も、置換がここで定義する「エス
トロゲン核」としての機能を妨げない限り、任意に置換
または非置換となり得る。定義された置換を有するこれ
らの原子は、それらの原子価の許容がさらにそのような
置換を許せば、他の置換によりさらに任意に置換され得
る。ここで用いているように、化学の部分を説明すると
きの用語の「低級」は、８もしくはそれ以下の原子を有
する部分を意味している。たとえば、「低級アルキル」
は、ＣＩからＣ６のアルキルを意味している。２原子以
上の部分は、特に断わらない限゛す、直鎖もしくは分岐
の鎖である。 好ましい実施例の詳細な説明 性ステロイド関連の病気、特にエストロゲン関連の病気
の好ましい治療方法、およびエストロゲン受容体を阻止
する好ましい方法は、そのような治療が必要な患者に対
し、上記において定義した性ステロイド活性抑制剤を投
与することを備える。 この発明に従い用いられるのに適当な好ましいエストロ
ゲン核は、限定されるものではないが、エストラジオー
ルおよびその誘導体を含む。他の適当なエストロゲン核
には、限定されるものではないが、（上記において述べ
た文献に報告されているようなものが含まれ、）それら
はエストロゲン核を定義する上述の卵巣を除去したネズ
ミの子宮の重量における初期の増加よりも効果的なもの
が含まれる（Ｓｉｍａｒｄら、Ｍｏ１．Ｅｎｄ。 ｃ　ｒ　ｉ　ｎｏ　１．　２　：　７７５−７８４　（
１９８８）。 ある好ましいエストロゲン咳は限定されるものではない
が、以下のものを含む。 Ｒｊ （ここで、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素または臭素で
あり、Ｒ１およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、低級
アルキル、低級アルコキシカルボニル、（ＣＩ　　Ｃ２
゜）、アルカノイル、（Ｃ５Ｃ２０）アルケノイル、（
Ｃ３Ｃ：　ｏ　）アルキノイル、および（Ｃｙ　　Ｃ＋
＋）アロイル、アルキルシリル、１−アルキルオキシ−
アルキル、ならびに１−アルキルオキシシクロアルキル
からなるグループより選ばれる。） （以下余白） （ここで、Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル、（Ｃ，−Ｃ２゜）、アルカノイル、（Ｃ
ｓ　　Ｃ２ｏ　）アルケノイル、（Ｃ１−０２゜）アル
キノイル、および（Ｃ，−Ｃ。 ｌ）アロイル、アルキルシリル、１−アルキルオキシ−
アルキル、ならびに１−アルキルオキシシクロアルキル
からなるグループより選ばれる。）（ここで、Ｒ１は、
水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ
，−Ｃ２ｏ）　、アルカノイル、（Ｃ，−Ｃ２ｏ　）ア
ルケノイル、（Ｃ−Ｃ２゜）アルキノイル、および（Ｃ
ｔ　−Ｃ＋、）アロイル、アルキルシリル、１−アルキ
ルオキシ−アルキル、ならびに１−アルキルオキシシク
ロアルキルからなるグループより選ばれる。）（ここで
、Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル、（Ｃ，−Ｃ２ｏ）　、アルカノイル、（ＣＪ　　
Ｃｚｏ）アルケノイル、（Ｃ３−０２゜）アルキノイル
、および（Ｃ，−Ｃ。 、）アロイル、アルキルシリル、１−アルキルオキシ−
アルキル、ならびに１−アルキルオキシシクロアルキル
からなるグループより選ばれる。）（ここで、ＲＪは、
水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ
Ｉ　−Ｃ２０）　、アルカノイル、（Ｃ３Ｃ２１１）ア
ルケノイル、（Ｃａ　　Ｃ２Ｇ）アルキノイル、および
（Ｃ７−Ｃ３）アロイル、アルキルシリル、１−アルキ
ルオキシ−アルキル、ならびに１−アルキルオキシシク
ロアルキルからなるグループより選ばれる。）（ここで
、点線は任意の二重結合を示し、Ｒ１およびＲ６はそれ
ぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ，−Ｃ２ｏ）、アルカノイル、（Ｃ３Ｃ
：ｏ）アルケノイル、（Ｃ，−Ｃ２ｏ）アルキ、ノイル
、および（Ｃ７−ＣＩりアロイル、アルキルシリル、１
−アルキルオキシ−アルキル、ならびに１−アルキルオ
キシシクロアルキルからなるグループより選ばれる。） 一アルキルオキシーアルキル、ならびにｌ−アルキルオ
キシシクロアルキルからなるグループより選ばれる。） （ここで、点線はげ意の二重結合を示し、Ｒ３およびＲ
６は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ，−Ｃ２ｏ）、アルカノイル
、（Ｃ３−ｃ２０　）アルケノイル、（Ｃ３Ｃ２ｏ　）
アルキノイル、および（Ｃ？　−ＣＩ　＋　）アロイル
、アルキルシリル、１（ここで、ｑはなしかあるいは、
メチレンまたはエチレンでありｓＲ５およびＲ６はそれ
ぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ，−ｃ２゜）、アルカノイル、（Ｃ３−
ｃ２０　）アルケノイル、（Ｃａ　　Ｃ２ｏ　）アルキ
ノイル、および（Ｃ？　−ＣＩ　＋　）アロイル、アル
キルシリル、１−アルキルオキシ−アルキル、ならびに
１−アルキルオキシシクロアルキルからなるグループよ
り選ばれる。） 好ましい性ステロイド活性抑制剤は、上記において定義
した側鎖−Ｒ’　　［−Ｂ−Ｒ２−］　ｘＬ−Ｇを含む
、ここで述べる好ましい置換基によりエストロゲン核を
置換することにより生ずる。この発明に従う好ましい性
ステロイド活性抑制剤は、限定されるものではないが以
下のものを含む。 （以下余白） Ｎ　−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６’α−ブ
ロモ−３’、１７’　β−ジヒドロキシ−エストラ−１
’　、３’　、５’　　（１０’　）−）リエンー７′
ａ−イル）ウンデカンアミド（’ＥＭＩＯ５°） （以下余白） Ｎ−ローブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６’α−ブロ
モ−３’　　　１７’　α−ジヒドロキシ−エストラ−
１’　、３’　、５’　　（１０’　）−）リエンー７
′α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭＩ　７１゛） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６’α−クロ
ロ−３’　　　１７’　α−ジヒドロキシ−エストラ−
１’　、３’　、５’　　（１０’　）−トリエン７／
　ａ−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１７０′） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６’α−クロ
ロ−３′、１７′　β−ジヒドロキシ−エストラ−１’
　、３’　、５’　　（１０’、）−１リエンー７′　
ａ−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３９°） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６’α−ヨー
ド−３’、１７’　　β−ジヒドロキシ−エストラ−１
’　、３’　、５’　　（１０’　）−）リエンー７′
　α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭＩ　５６゛　） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’ヒドロキシ
−１７′−オキソ−エストラ−１′Ｂ’　、５’　　（
１０’　）、１５’　−テトラエン−７′　ａ−イル）
ウンデカンアミド（“ＥＭ１１２”）Ｎ−ｎ−ブチル−
Ｎ−メチル−１１−（３’１７′β−ジヒドロキシ−１
７′４−エチニル−エストラ−１’　、３’　、５’　
　（１０’　”）、１４’−テトラエン−７’　ａ−イ
ル）ウンデカンアミド（”ＥＭ１４０”　） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’１７′　β
−ジヒドロキシ−１７′　α−エチニル−エストラ−１
’　、３’　、５’　　（１０’　）、１５’−テトラ
エン−７′　α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１２
３°） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’１７′　β
−ジヒドロキシ−１５′　β、１６′　β−メチレン−
１’、　　３’、　　５’　　（１０’）、１５’−ト
リエンー７’　　ａ−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ
１３６″） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′１７′β−
ジヒドロキシ−１７′　ａ−エチニル−エストラ−１５
′　β、１６′　β−メチレン−エストラ−１’　　　
３’　　　５’　　（１０’　）、１５’　　−トリエ
ン−７／　　ａ−イル）ウンデカン、アミド（ＥＭ１３
８″） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’ヒドロ牛シ
ー１６′−メチレン−１７′オキソ−エストラ−１’　
、３’　、５’　　（１０’　）−トリエン−７Ｌ　　
ａ−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭＩ７５“） Ｈ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’ヒドロキシ
−］５′β、１６′　β−メチレン−１７′オキソ−エ
ストラ−１’　、３’　、５’　　（１０′）−トリエ
ン−７′　α−イル）ウンデカンアミド（“Ｅ　Ｍ　１
３７″） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’１７′β−
ジベンゾイル−１４′　β、１５′　β−エポキシ−エ
ストラ−エストラ−１’　　　３’　　　５（１０’）
−トリエン−７′　α−イル）ウンデカンアミド（“Ｅ
Ｍ１８０ゝ） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３’１７′　β
−ジベンゾイル−１４′　α、１５′　α−エポキシ−
エストラ−エストラ−１’　　　３’　　　５（１０’
　）−１リエンー７′　ａ−イル）ウンデカンアミド（
“ＥＭ１８１“） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１３−（３′１７′β−
ジヒドロキシ−エストラ−１’、３’５’（１０’）−
トリエン−１７′　α−イル）１２−トリプシンアミド
（“ＥＭ１６３”）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１
−（３’１７′　β−ジヒドロキシ−エストラ−１’　
、３’５’（１０’）−トリエン−１５′　ａ−イル）
ウンデカンアミド（“Ｅ　Ｍ　１０８“）Ｎ−ｎ−ブチ
ル−Ｎ−メチル−１４−（３’１７′β−ジヒドロキシ
−エストラ−１’　、３’５’（１０’）−トリエン−
１７′　α−イル）１３−テトラデシンアミド（“ＥＭ
１９５“）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−８−（３′７
′　β−ジヒドロキシ−エストラ−１’、３’５’（１
０’）−トリエン−１７′　α−イル）７−オクチンア
ミド（“ＥＭ１５７”） Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−［６’−ヒドロキ
シ−２’　−（４’−ヒドロキシフェニル）−（１’、
２’　−ジヒドロナフタレン−３′−イル）ウンデカン
アミド Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（６’ヒドロキシ
−２１，（４“−ヒドロキシフェニル）−３′エチル−
インドール−Ｎ′−イル）ウンデカンアミド Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−［４，４−（１，
２−ジエチル−１，２−エタニジイル）ビス−フェノー
ル−３−イル）ウンデカンアミドこの発明に従い性ステ
ロイド活性抑制剤を投与する場合、体重５０ｋｇあたり
１日で、約１ｍｇから約２０００ｍｇの活性処置（すな
わち性ステロイド活性抑制剤）を投与することが好まし
く、最も好ましくは、体重の１ｋｇあたり１日で、約１
０ｍｇから約１００ｍｇである。 性ステロイド活性抑制剤は、好ましくは、薬学的に許容
される担体および希釈剤とともに薬学組成物として調製
される。非経口の注射として調製するときは、性ステロ
イド活性の抑制剤は、好ましくは、約１ｍｇ／ｍ！およ
び１００ｍｇ／ｍ　ｌ（好ましくは約２ｍｇ／ｍｌから
約１０ｍｇ／ｍｌ）の間の濃度で、食塩水、水、水性エ
タノール、水性ジメチルスルホキシドおよび油からなる
グループより好ましくは選ばれる担体中に添加される。 この発明の薬学組成物を経口摂取用に調製するときは、
組成物は好ましくは少なくとも１つの性ステロイド活性
抑制剤を含み、前記薬学組成物中におけるすべての抑制
剤の合計の濃度は、（＠量で）組成物の約１％から約９
５％であり、好ましくは約５％から約２０％である。好
ましくは、組成物はさらに、たとえば澱粉またはラクト
ーゼのような薬学的に許容される希釈剤を、゛タルドラ
ジンとともにもしくはタルドラジンなしに含む。性ステ
ロイド活性の新規な抑制剤を含む遅放出性の薬学組成物
は、この発明の新規な抑制剤の添加以外に、既知の方法
により調製され、経口および非経口で投与され得る遅放
出性の薬学組成物と組合わせることができる。 側鎖構造において、Ｌは好ましくは少なくとも３、好ま
しくは６原子介在してアンドロゲン核から離れているこ
とが好ましい。抑制成分（Ｇ、　　Ｌもしくはそれらの
両方は、少なくとも８の介在原子によりアンドロゲン核
から離れていることが好ましい。 側鎖−Ｒ’　　［−Ｂ−Ｒ２−］　Ｘ　Ｌ−Ｇは、約７
炭素原子と３０炭素原子の間を有することが好ましい。 （以下余白） ［性ステロイド活性の好ましい抑制剤の合成の実施例］ 装置 ＩＲスペクトルは、パーキンエルマー１３１０分光光度
計により測定した。プロトンＮＭＲスペクトラは、パリ
アンＥＭ−３６ＯＡ　（６０ＭＨｚスペシファイのとき
）またはパリアンＸＬ−２００（ＭＨｚ）装置により記
録した。以下の記号を用いた。：Ｓ、シングレット：ｄ
、ダブレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｔ、ト
リプレット；ｑ、フォードルブレブト；およびｍ、マル
チブレット。化学シフトは、内部標準としてのテトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）と比較してｐｐｍでσ値として報
告する。質量スペクトル（ＭＳ）はＶ。 Ｇ、マイクロマス１６Ｆマシンにより得た。薄層り（７
７トグラフ（（ＴＬＣ）は、０．２５ｍｍのキーセルゲ
ル６０Ｆ２５４プレート（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｄａ　ｒｍ
ｓ　ｔ　ａｄ　ｔ、ＦＲＧ）上で行った。 フラッシュクロマトグラフィについては、メルク−キー
セルゲル６０　（２３０〜４００メツシユＡ。 Ｓ、　Ｔ、　Ｍ、　）を用いた。クロマトグラフィに使
用した溶剤はすべて蒸留した。特記しない限り、出発材
料および反応剤は、商業的に入手し、標準的な方法で精
製して用いた。精製し乾燥させたすべての溶剤と反応剤
はアルゴン中に貯蔵した。無水反応は不活性雰囲気下に
行ない、装置はアルゴン中で組立て冷却した。有機溶液
は硫酸マグネシウムで乾燥し、回転エバポレータおよび
減圧下に蒸発させた。無水溶剤は以下のようにして調製
した。 溶剤　　　　　　　　　　下記のものを添加して蒸留 ａＨ２ アミン。 ジメチルホルムアミド ヘキサン。 ジクロロメタン アセトン ベンゼン トルエン エーテル。 ｐ２　ｏ。 Ｋ２　ＣＯ。 Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４ Ｎａ ＬｉＡＩＨ＊。 テトラヒドロフラン Ｎａベンゾフェノン （以下余白） 実施例１ 好ましい性ステロイド活性抑制剤の合”成出発化合物で
あるＮ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’　−ベ
ンゾイロキシ−１７′−オキソ−エストラ−１’　、３
’　、５’　　（１０’　）−トリエン−７′　α−イ
ル）ウンデカンアミド（９）（スキーム１） １９−ノル（ｎｏｒ）−テストステロンアセテート３−
エノールアセテート（２） ドライエライトで乾燥したチューブを備えた装置中で、
１９−ツルーテストステロン（１）　　（１００ｇ；０
．３６５モル）の無水酢酸（２００ｎ１）中の溶液、ピ
リジン（３２ｍｌ）およびアセチルクロライド（３２０
ｍｌ）を３時間マグネックスターラにより環流して加熱
し、その後真空にして濃縮し乾燥させた。乾燥残余物は
無水エタノール中ですりつぶし、ろ過して少量の無水エ
タノ−ルで洗浄した。乾燥後、１９−ツルーテストステ
ロンアセテート３−エノールアセテートは、白色粉末と
して得られた（１２１．４ｇ、収率９３％）。融点１７
６〜１７７℃。構造は分光学的手段で確認した。 １７β−アセトキシ−エストラ−４，６−ノニン−３−
オン（３） ＤＭＦ　（３３０ｍｌ）および水（７，２ｍ１）の混合
物中の０℃の冷却されたエノールアセテート（１２１ｇ
；０．３３７モル）の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（６３ｇ）を１時間かけて、窒素下に添加した。得
られた溶液をざらに０℃で０．　５時間撹拌した。次に
、炭酸リチウム（６０，８ｇ）および臭素化リチウム（
３０，４ｇ）を添加した。混合物を９５℃で３時間加熱
し、次に１６５ｍ１の氷酢酸を含んだ１．７法の氷水中
に注いだ。１５時間撹拌した後、粗製の１７β−アセト
キシ−エストラ−４，６−ノニン−３−オン（３）をろ
過し水で洗浄して、乾燥装置中で乾燥し、イソプロピル
エーテルから２回再結晶させた（７２　ｇ、収率６８％
、融点１１０℃）。構造は分光学的手段で確認した。 ７α−（１１’）−アセトキシ−ウンデシル）１７β−
アセトキシニステラー４−エン−３−オン（４） Ａ１反応剤および溶剤の調製 １１−ブロモウンデカノールテトラヒドロビラニルエー
テル １１−プロモーウンデカノール（１１０ｇ、３９８ｍｍ
ｏｌ）を乾燥エーテル（７６８ｍｌ）中に溶解し、溶液
を氷／Ｈ２０浴を用いて０℃まで冷却した。この溶液に
、ＨＣＱガス（２，１３ｇ。 ５８．４ｍｍｏｌ、２６ｍ１のＨＣｕ／、Ｚ−チル）を
添加した。 この混合物に、乾燥エーテル（２１８ｍｌ）中で蒸留し
たばかりの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビラン（３９，９
ｇ、４３．３ｍ１）の溶液を９０分かけて添加した。次
に溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、この混合物
に重炭酸ナトリウムを添加した。残余物をろ過し、溶剤
を真空下に蒸発させた。 生成物は次に、溶剤（１１２ｑ　、　８１９６）として
の石油エーテル（３０〜６０）を用いて塩基性アルミナ
（２５０ｇ、Ｗｏｅ　１ｍ、グレード■）によりろ過し
た。 Ｂ、グリニヤール試薬 乾燥したアルゴン下に、マグネシウム（１２゜０ｇ、４
９４ｍｍｏ　ｌ）を乾燥した３つ目フラスコ（１０００
ｍｌ）中に置き、ヨウ素で活性化した。ヨウ素を除去し
装置を乾燥させるため、マグネジ久ムを炎で加熱した。 次に、このシステムを一２０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ
　（４２０ｍｌ）中の１１−プロモーウンデカノールテ
トラヒドロビラニルエーテル（７３，８ｇ、２１１ｍｍ
ｏｌ）の溶液を滴下した。混合物は、乾燥したアルゴン
下、−２０℃で１１１撹拌した。 乾燥した氷／ＣＣＬ／アセトン浴を用いて混合物を一３
５℃（±２℃）まで冷却した。無水塩化第一銅（１，１
８ｇ、１２ｍｍｏ　りを添加し、混合物を０．５時間撹
拌した。 Ｃ，グリニヤール試薬の添加 ０、　５時間後、上述した同じ装置（Ａｒ、　−３５℃
）を用いて、乾燥ＴＨＦ　（３００ｍ　ｌ）中の１７β
−アセトキシエストラ−４４６−ノニン−３−オン（３
）（３２，０ｇ、１０２ｍｍｏ　ｌ）の溶液をこのグリ
ニヤール試薬に６時間かけて滴下した（赤い着色が現わ
れ消えた）。混合物をさらに１時間撹拌し、冷却浴を取
除いた後、酢酸（４０ｍｌ）を用いて酸性化しく約０℃
）、水で希釈して、エーテル（３Ｘ）で抽出した。エー
テル溶液は、飽和した重炭酸ナトリウム溶液および水で
洗浄した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に乾燥するまで蒸発した。 残余物をＭｅＯＨ（６６０ｍｌ）および５ＮＨＣ１１８
０ｍｌ）中に溶解し、１時間４５分環流した後、減圧下
に濃縮して、水浴中で冷却した。 次に混合物をろ過して白色沈澱物を除去した。この溶液
を水で希釈した後、メチレンクロライド（３ｘ）で抽出
し、有機層を無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に蒸発さ
せて乾燥させた。最後に、生成物（５５，９ｇ、褐色油
）をシリカゲル（キーセルゲル６０Ｆ２５４．メルク、
０．０６３〜０．２００ｍｍ、１５００ｇ）上でクロマ
トグラフにかけた。メチレンクロライドおよび酢酸エチ
ル（４：１から１　：　２ｖ／ｖ）の混合物およびその
後の純粋な酢酸エチルによる抽出により、粗製の７α−
（１１′−ヒドロキシ−ウンデシル）−１７β−ヒドロ
キシエストラ−４−エン−３−オン（３４，８ｇ）が得
られ、これは乾燥ピリジン（２００ｍｌ）および乾燥無
水酢酸（２００ｍｌ）に溶解しており、室温で１７時間
撹拌した後、水浴中に注いだ。生成物はメチレンクロラ
イド（３Ｘ）で抽出し、ＩＮ塩酸、水、飽和重炭酸ナト
リウムおよび水（３Ｘ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥してろ過した。溶媒を除去した後、７α−およ
び７β−ジアセトキセノンおよびグリニヤール試薬の分
解生成物の混合物（３５ｇ）をシリカゲル（キーセルゲ
ル６０．メルク、２３０メツシュＡＳＴＭ、２．０ｋｇ
）上で、ヘキサンおよびジエチルエチル（２：３ｖ／ｖ
）の混合物で添加してフラッシュクロマトグラフィによ
り分離した。溶離した最初の生成物は純水なアモルファ
スの７ａ−（１１’　−アセトキシウンデシル）１７β
−アセトキシ−エストラ−４−エン−３−オン（４）（
２０，８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、ジェノンからの収率は
３９．０９６）であった。さらに溶離させることにより
、７β−アイツマ（５）（５，４ｇ、１０．３ｍｍｏ　
１．１０％）が得られた。すべての構造は分光学的手段
で確認した。 ７α−（１１′−ヒドロキシ−ウンデシル）エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
（６ａ） 乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の７α−（１１′
−アセトキシウンデシル）１７β−アセトキシ−エスト
ラ−４−エン−３−オン（４）（１７，０ｇ、３２．４
ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥アルゴン下に、暖かいアセト
ニトリル（７５ｍｌ）中の臭化第二銅（１４，８ｇ、６
６．２ｍｍｏ１）および臭化リチウム（２，８９ｇ、　
　３３゜６ｍｍｏ　１）の懸濁液に速やかに添加した。 混合物を３０分間加熱して環流し激しくかき混ぜた後、
室温まで冷却した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５
０ｍｌ）を添加し、次に酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）
で有機化合物を抽出した。有機層は水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空−ドに蒸発させ
て乾燥した。残余物はシリカゲル（キーセルゲル６０Ｆ
２５４メルク０゜０６３〜０．２００ｍｍ　；　１０１
００Ｏ上でクロマトグラフィにかけた。ヘキサン−酢酸
エチル（１：　１　ｖ／ｖ）の溶離により、７α−（１
１′−アセトキシ−ウンデシル）ニステラー１′３５’
　　（１０’　）−１リエンー３，１７β−ジオール、
１７β−アセテート（６ｂ）（８，５１ｇ；５０．３％
）および出発生成物（１，３３ｇ。 １５％）が得られた。 上記のジアセテートフェノール（８’、５１ｇ。 １６．２ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍｌ）および水
酸化ナトリウム３０％（ｗ／ｖ）（９ｍｌ）に溶解した
。混合物を乾燥窒素中で９０分環流させた。次に、真空
下に濃縮し、塩酸（１０％Ｖ／Ｖ）で希釈した。混合物
は酢酸エチル（４Ｘ１５０ｍｌ）を用いて抽出し、酢酸
エチル抽出物は水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して、ろ過し、真空下に蒸発させた。この蒸発により
、黄色い発泡体の形態で、７α−（１１′−ヒドロキシ
−ウンデシル）ニステラー１．３．５　（１０）−トリ
エン−３，１７β−ジオール（６ａ）（６゜９９ｇ、９
８％ｂｒｕｔ）が得られ、この構造は分光学的手段で確
認した。 ３−ベンゾイルオキシ７α−（１１′−ヒドロキシウン
デシル）ニステラー１．３．５　（１０）−トリエン−
１７β−オール（７） 上記のトリオール（６，９９ｇ　；　１５．８ｍｍｏ１
）を、アセトン（２５ｒｎｌ）および水酸化ナトリウム
水溶液（ＩＮ、１９．１ｍ１）中に溶解した。氷／水浴
を用いて、この混合物を０℃まで冷却した。次に、塩化
ベンゾイル・（２，２２ｍ１゜１９．１ｍｍｏｌ）を滴
下した。混合物を０℃で４０分撹拌した後、水で希釈し
た。酢酸エチル（３Ｘ）を用いて溶液を抽出し、有機層
は飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、最終的に水で
洗浄した。酢酸エチル溶液は無水硫酸マグネシウムで乾
燥しろ過して、真空下に蒸発させて乾燥した。 次に、残余物は即座にシリカゲル（キーセルゲル。 ６０Ｆ２５４，０．０６３〜０．２００ｍｍ；５００９
）上でクロマトグラフィにかけた。溶剤としての塩化メ
チレン（約１（）を用いてまずクロマトグラフィを行な
い、第２に純水な３−ベンゾイルオキシ７α−（１１′
−ヒドロキシウンデシル）エストラ−１，、３，５（１
０）−１リエンー１７β−オール（７）の無色のオイル
（６，５０ｇ、７５％）を、塩化メチレン−酢酸エチル
（５：１約１楚および４：１；ｖ／ｖ）で溶離した。構
造は分光学的手段で確認した。 １ｌ−（３’　−ベンゾイルオキシ１７′−オキソ−エ
ストラ−１’　　３’　　５’　　（１０’）−）リエ
ンー７′　α−イル）ウンデカン酸（８）アセトン（１
００ｍｌ）中の３−ベンゾイルオキシ−７α　（１１′
−ヒドロキシウンデシル）エストラ−１，３，５（１０
）−１リエンー１７β−オール（７）’（４，３ｇ）の
冷却した溶液に、ジョーンズ試薬（８Ｎクロム酸溶液、
６．７ｍ１）を滴下して添加した。３０分後、イソプロ
パツール（４０ｍｌ）を添加し、混合物は真空下に濃縮
した。水を添加し、混合物は酢酸エチルで４回抽出した
。有機層はブラインで２度洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発して乾燥させた。粗製の１ｌ−（３’　−
ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−エストラ−１’　
　３’　　５’　　（１０’）−トリエン−７′　α−
イル）ウンデカン酸（８）（３，９４ｇ）は精製せずに
次の工程に用いた。 （以下余白） スキーム１ ／　　２ ９ａ　ｎ。ｍＣ６Ｈ３ＣＯ ９ｂＲａ、、Ｈ Ｎ−ｎ−ブチル、ローメチル−１１−（３’　−ヒドロ
キシ−１７′−オキソ−エストラ−１′、３５’　　（
１０”）−）リエンー７′　α−イル）ウンデカンアミ
ド（９ｂ） 無水ＣＨ２Ｃ（Ｊ、ｚ　　（１００ｍｌ）に溶解し一１
０℃に冷却した、１ｌ−（３’　−ベンゾイルオキシ−
１７′　−オキソ−エストラ−１’　　　３’　　５（
１０’　）−）リエンー７′　α−イル）ウンデカン酸
（８）　　（３，９４ｇ、　７．２２ｍｍｏ　１）に、
トリブチルアミン（２，１８ｍ１，９．１５ｍｍｏｌ）
およびクロロギ酸イソブチル（１，３０ｍ１，１０．０
ｍｍｏ　ｌ）を添加した。３５分間溶液を撹拌し、Ｎ−
メチルブチルアミン（１３ｍ１，１０９．７ｍｍｏ　ｌ
）を添加した。混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した
。その後、ＣＨｚｃＬを添加し、Ｈ機相をＩＮ　　ＨＣ
ｆＬ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および最終的に水
で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ１で乾燥し、溶媒を減圧下に除
去した。残余物はシリカゲル上でクロマトグラフィによ
り精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１゜５：８．５ｖ
／ｖ）の混合物による溶離によって、無色の油状のＮ−
ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３′−ベンゾイルオキシ
−１７′−オキソ−エストラ−１’　　　３’　　　５
’　　（１０’）−トリエン−７′　α−イル）ウンデ
カンアミド（９ａ）（４゜２５ｇ、９６％）が得られた
。ＩＲν（ニート）１７５０．１７２５および１６４０
ｃｍ−’　。上述したベンゾイルオキシアミド（３４１
ｍｇ、０゜’５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）
に溶解し０℃に冷却した。これに続き、２ＮのＮａＯＨ
（５ｍｌ）を添加し、混合物を６０分間０℃で撹拌した
。溶液をＩＮのＭＣＩで中和し、ＣＨ２Ｏ庭、で抽出し
た。有機相を無水Ｍｇ５Ｏ１で乾燥し、減圧下に溶剤を
除去した。残余物はシリカゲル上でクロマトグラフィに
より精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ニアｖ／ｖ）
の混合物による溶離により、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−
１１−（３′−ヒドロキシ−１７′−オキソ−エストラ
−１’　　　３’　　　５’　　（１０’）−トリエン
−７′α−イル）ウンデカンアミド（９ｂ）（２８４ｍ
ｇ　＋　　９７９６　）を無色の油状物として得た。Ｉ
Ｈ−ＮＭＲσ（ＣＤＣＩ、）０．９１　（ｓ、３Ｈ，１
８’−ＣＨａ）、２．７６ａｐｐ　（ｄ、ＩＨＪ”１６
．３Ｈｚ、ＡＢＸシステムの一部、６’　−Ｈ）２．９
６および２．　９８　（２ｓ、　　３ＨＮ−ＣＨ、）、
３．２７および３．３８　（２ｔａｐｐ、２Ｈ，Ｊ−７
，５Ｈｚ、　Ｎ−ＣＨ２−）　、　　６．６３（ブロー
ドｓ、ＩＨ，４’−Ｈ）、６．７０　（ブロードｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２’　　−Ｈ）。 ７．１２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，４Ｈｚ、１’　−Ｈ）
；　　ＩＲνｍａｘ　　（−一ト）３２７０．　１７３
０゜１６１５ｃｍ−’　　；ＭＳｍ／ｅ５２３　（Ｍ”
、１００％）、５０８　（Ｍ”−ＣＨ，，３２％）、１
４２　（Ｃ２Ｈｓ　ＣＯＮ　（ＣＨ３）Ｃｍ　Ｈｓ　”
　、４７％） Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’１７′−ジ
アセトキシ−エストラ−１′　　３′５’　　（１０’
　）、１６’　−テトラエン−７′　α−イル）ウンデ
カンアミド（１０） ケトンアミド９ｂ　　（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍ。 ｌ）を酢酸イソプレニル（１０ｍｌ）に溶解した。 次に、ｐ−トルエンスルホン酸（４４ｍｇ）を添加し、
溶液をもとの体積の約３分の２になるまで７時間蒸留し
、その後１２時間環流で撹拌させた。 次に、溶液を氷水浴で冷却し、５０ｍ１の冷たいエーテ
ルで抽出した。エーテルを冷却した飽和重炭酸ナトリウ
ムおよび水で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶剤を減圧ドに除去した。 残留物はアルミナ（１５ｍｍＸ５０ｍｍアルミナＷｏｅ
ｈ１ｍ　　ｎｅｕｔｒａｌ、ａｃｔｉｖｉｔｙ　■）に
より溶離液としてのベンゼン−ジエチルエーテル（／３
　：　７Ｖ／Ｖ）の混合物を用いてろ過した。溶液は減
圧下に除去し、残余物はシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィにより精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
１：４Ｖ／Ｖ）の混合物による溶離により、無色油状物
として、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’　、１
７’ジアセトキシ−エストラ−１’　　　３’　　　５
’　　（１０’）、１６’　−テトラエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（１０）（２４４ｍｇ、８０％）
が得られた。’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｊ、、（ＣＤＣ１ｓ　）
０゜９２　（ｓ、３Ｈ，１８’−ＣＨ，）、０．９２お
よび０．　９５　（２ｔ、　　３Ｈ，Ｊ−７，０Ｈｚ、
　Ｎ（ＣＨ２）３　ＣＨａ　）、２．１８　（Ｓ、３Ｈ
，１７’−０ＣＯＣＨ，）、２．２８　（ｓ、３Ｈ，３
０ＣＯＣＨａ　）、２．７６ａｐｐ　（ｄｌ　ＩＨ。 Ｊ＝１６．ＩＨｚ、ＡＢＸシステムの一部、６′−Ｈ）
２．９０および２．９６　（２ｇ、　３ＨＮＣＨａ）、
３．２６および３．３５　（２ｔａｐｒ；）、　２Ｈ，
Ｊ−７，６Ｈｚ、　Ｎ−ＣＨ２−）　、　５゜５２　（
ｍ、ＩＨ，１６’−Ｈ）、６．８０　（ブロードｓ、Ｉ
Ｈ，４’−Ｈ）、６．８５　（ブロードｄｄ、ＩＨ，Ｊ
＝９．１ＨｚおよびＪ２−３．０Ｈｚ、２’−Ｈ）、７
．２７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９゜１Ｈｚ、１’−Ｈ）；　
　ＩＲνｍａｘ　　（＝−ト）１７５０．１６３５．１
２００ｃｍ−’　　；ＭＳｍ／ｅ６０７　　（Ｍ”　、
２９６）、５　　（Ｍ”−ＣＯＣＨ２゜１００％）、　
　５５０　　（Ｍ”　　−ＣＯＣＨ２−ＣＨ，。 １３％）、５２３　　（Ｍ＋−２ＣＯＣＨ２，４５％）
１４２　　（Ｃ２Ｈ４ＣＯＮ　（ＣＨ３）Ｃ４Ｈｓ　”
５５％）　、　　１２９　　（Ｃ４Ｈｓ　　（ＣＨａ　
）　　ＮＣ０ＣＨ，”、３８％）、１１４　　（Ｃ４Ｉ
ｓ　　（ＣＨ３）ＮＣＯ”　　　６０％）、８６　　（
Ｃ４Ｈｓ　　（ＣＨａ　）Ｎ＋　２５％）計算値Ｃ，，
Ｈ，，Ｏ，Ｎ６０７゜４２３９．７ｎＪ定値６０７，４
２３４Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６’　α−
クロロ−３′アセトキシ−１７′−オキソ−エストラ−
１’　、３’　、４’　　（１０’　）　−）リエンー
７′α−イル−）ウンデカンアミド（１１，Ｘ−Ｃ麩） ５ｍｌのアセトンに溶解したジアセテートアミド１０に
、酢酸および水（１：　１１．　３ｖ／ｖ）中の酢酸ナ
トリウム（２６６当ｆｆ１）の溶液を添加して、次にｔ
−ブタノール（４ｍｌ）およびジャベル水（Ｊａｖａｘ
６．１％、５０ｍ１）から調製したｔ−ブチル（ｔｅｒ
ｔｂｕｔｙｌ）ハイポクロライド（１当量）で処理した
。透明な溶液を５５℃まで暖め、１時間撹拌した。その
後、溶剤を蒸発させて乾燥した。残余物をエーテル（１
００ｍｌ）中に溶解し、水（２０ｍｌ）を添加した。 有機相を、水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発
させて乾燥した。残余物はＥ　ｔＯＡｃ／ヘキサン（３
ニアｖ／ｖ）の混合物で行なうシリカゲル上でのクロマ
トグラフィにより精製し、無色油状物として、Ｎ−ブチ
ル、Ｎ−メチル−１１−（１６’ａ−クロロ−３′アセ
トキシ−１７′オキソ−エストラ−１’　、３’　、４
’　　（１０’　）−トリエン−７′α−イル−）ウン
デカンアミド（１１，Ｘ−Ｃｆｌ）　　（１１５ｍｇ、
　　８９％）を得た。’　Ｈ−ＮＭＲν（ＣＤＣ１ａ）
ｏ、９２および０．９５　（２ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ、　Ｎ（ＣＨ２）ｓ　ＣＨａ　）、０．９６　（Ｓ
、３Ｈ，１８’　　　ＣＨ３）＋　　２．２８　　（ｓ
、３Ｈ，３’　　　０ＣＯＣＨ，）、２．８０ａｐｐ　
　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ−１６，６Ｈｚ、ＡＢＸシステム
の一厘、６’　−Ｈ）２．９０および２．　９６　（２
ｓ、　　３ＨＮ−ＣＨ、）、３．２４および３．３５　
（２ｔａｐｐ、２Ｈ，Ｊ＝７．４ｔ（ｚ、Ｎ−ＣＨ２）
、４．４６（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝６．　６Ｈｚ、　　１
６’　　β’−Ｈ）。 ６．８２（ブロードｓ、ＩＨ，４’−Ｈ）、６゜８６　
（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．１ＨｚおよびＪ２−２．６Ｈｚ
、２’−Ｈ）、７．２９　　（ｄ、　　ＩＨ。 Ｊ＝９．１Ｈｚ、１’−Ｈ）、ＩＲνｒｎａｘ　に−ト
）１７５０．　１６４０．　１２０５ｃｍ−’　　；Ｍ
Ｓｍ／ｅ６０１．　５ＣｊＣＪ　　（Ｍ”、２４％、６
８％）、　　１４２　　（０２Ｈ，ＣＯＮ　　（ＣＨ，
）Ｃ，Ｈ、，１００％）　、１１４　　（Ｃ４Ｈｓ　　
（ＣＨｚ　）ＮＣＯ”　　　９３％） Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１（１６ａ−クロロ−３’
　　　１７’　−ジヒドロ−ニステラー１′３’　、５
’　　（１０’　）　−トリエン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（“ＥＭ１３９”）およ（“ＥＭ１７０’
） 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中のハ
ロケトンアミド（１１，Ｘ−ＣＩ）の撹拌した溶液を、
アルゴン中で、２−プロパツール／ドライアイス浴によ
り一７０℃に急冷した。次に、１．０Ｍの水素化リチウ
ムアルミニウム（２当量）の溶液を滴下して添加した。 ３０分後、０℃で５分間反応をゆっくりと回復させ、次
にＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ　（５ｍｌ）（１：　ｌｖ／ｖ）
の混合物を滴ドして添加することによりクエンチさせ、
（１０９６）のＨＣＱ、で約ｐＨ４に酸性化した。室温
で混合物を５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。 有機相は水で洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、減圧
下に蒸発させた。残余物は、ＥｔＯＡＣ／へキサン（４
：６ｖ／ｖ）の混合物を溶ｉ！Ｉｌ液として用いたシリ
カゲル上でのクロマトグラフィにかけた。 Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６’　　α−クロ
ロ−３’、１７’　−ジヒドロキシ−エストラ−１’　
、３’　、５’　　（１０’　）−）リエンー７′α−
イル−）ウンデカンアミド（’ＥＭ１７０°）が、無色
油状物としてｉ’４１；れた。（１５ｎｔｇ、２９％）
。分析用サンプルはＨＰＬＣ精製により得られた。’　
Ｈ−ＮＭＲａ（ＣＤＣＩ、、４００ＭＨｚ）０．７９　
（ｓ、　　３Ｈ，１８’　−ＣＨＩ）。 ０．９３および０．　９６　（２ｔ、　　３Ｈ，Ｊ−７
゜３Ｈｚ、Ｎ　（ＣＨ２）、ＣＨ３）、２．８０　（２
Ｈ，Ｊｓ、５−１７．１ＨｚおよびＪｉ　＊　ｔ　−４
−５Ｈｚ、　Δδ−２４，３４（Ｈｚ、　　システムＡ
ＢＸ、　６’−Ｈ）、　　２．９４および２．９９　（
２ｓ。 ３Ｈ，Ｎ　　ＣＨａ　）、３．２６　（ｄｄ、Ｊｌ　−
７゜６ＨｚおよびＪ２−７４Ｈｚ）および３．３２−３
．４３　（ｍ）　　　［２Ｈ，Ｎ　　ＣＨ２−）　、３
゜７１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１７’　β−Ｈ
）、４．６３　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｌ　６．＋　ｓ　−１
０゜２Ｈｚ、ＩＨ，Ｊｌ、６　、＋　７　＝４．５Ｈｚ
およびＪｌ　６＋　＋　ｓ　３．９Ｈｚ、　　１６’　
β−Ｈ）、６゜５０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２４Ｈｚ、３’
　−０Ｈ）。 ６．６０　　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝２．　５Ｈｚ、４’
　　−Ｈ）６．６６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｌ−８，４Ｈｚお
よびＪ２＝２．５Ｈｚ、　２’　−Ｈ）　、　７．１４
　（ｄ。 ＩＨ，Ｊ−８，５Ｈｚ、１’−Ｈ）；　ＩＲνｍａＸ　
（ニー））３３００．　１６１５．　１４９５ｃｍ；Ｍ
Ｓｍ／ｅ５６１，５５９　　（Ｍ”、４０％。 １００％）、５２３　　（Ｍ＋−ＨＣ銃、２０％）。 １４２　　（Ｃ２Ｈ４ＣＯＮ　　（ＣＨａ　）Ｃ４Ｈ９
”４４％）、　　１１４　　（Ｃ４Ｈ９（ＣＨａ　）Ｎ
ＣＯ”３７％）；計算値Ｃａ　４　Ｉｓ　４０ａ　Ｎ’
″Ｃ１５’５９，３，７８５．静１定値５５９，３８２
１および Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６’　α−クロロ
−３’、１７’　β−ジヒドロキシ−エストラ−１’　
　３’　、５’　　（１０’　）−トリエン−７′　α
−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３９″）が無色油
状物として得られた（２５ｍｇ、５５％）。 分析用サンプルはＨＰＬＣ精製により得られた。 ”　ＨＮＭＲａ　（ＣＤＣＩ　ｓ　、　４００ＭＨｚ）
　０゜８１　（ｓ、３Ｈ，１ｇ’　　ＣＨｓ）、０．９
３および０．９６　（２ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ。 （ＣＨ２）ａ　　ＣＨｚ　）　、２．７８　　（２Ｈ，
Ｊ　６　。 ６−１６．２ＨｚおよびＪｉ、ｒ　　ｔ　４．５Ｈｚ、
　　Δ’−２４，３４（Ｈｚ、　　システムＡＢＸ、６
’　−Ｈ）、２．９４および２．９９　（２ｓ、　３Ｈ
，ＮＣＨａ　）、３．　２７　　（ｄｄ、　　Ｊ　＋−
７，６ＨｚおよびＪ２−７．５Ｈｚ＞および３．３１−
３゜４５　　（Ｍ）　　［２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ２−］　、
３．８６（ｄｄ、　　　ＩＨ，Ｊ、　　７　　、　　　
、　７　−０Ｈ−３，４ＨｚおよびＪｌ　ｔ　、＋　ｓ
−５，９Ｈｚ、１７’　ａ−Ｈ）、４．１１　（ｄｄｄ
、ＩＨ，Ｊｌ６．＋５−１０゜８Ｈｚ、ＩＨ，Ｊ、６、
．７−５．９Ｈｚおよび４．１１　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ
ｌ　ｓ、＋　ｓ　−１０，８Ｈｚ、Ｌ　ｓ　＋　＋　７
　＝５．９ＨｚおよびＪ、６゜＋　　ｓ　　−２，５Ｈ
ｚ、　　１６’　　β−Ｈ）、　　６．　５６（ｄ、　
　ＩＨ，Ｊ＝１９．　７Ｈｚ、　　３’　　−０Ｈ）。 ６、　６１　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ−２，５Ｈｚ、４’
　　−Ｈ）６．６６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｌ−８，４Ｈｚお
よびＪ２−２．　□Ｈｚ、　２’　　Ｈ）　＋’　７．
１３　（ｄ。 ＩＨ，Ｊ−８，４Ｈｚ、　　１’　　−Ｈ）　　；　　
ＩＲνｍａＸ　に−ト）３３２０．　１６１５．　１４
９０ｃｍ−”　　；ＭＳｍ／ｅ５６１，５５９　　（Ｍ
”、３８％。 １００％）、５２３　　（Ｍ”−ＨＣ込、　１６％）。 １４２　　（Ｃ２ＨＩ　　ＣＯＮ　　（ＣＨａ　）Ｃ４
Ｈ９８０％）　、１１４　　（Ｃ４Ｈｓ　　（ＣＨ’ｚ
　）ＮＣＯ”７６％）：計算値Ｃａ　４　Ｉｓ　４０ｓ
　Ｎ”　Ｃｌ５５９、３７８５．７１？１定値５５９．
　３８２５（↓×下余白） スキーム２ うＩ　　Ｉｌｌ’（ＣＨａ＞１＠Ｃ０ＮＩＣＨ２１Ｃ＊
％ＸａＣ１，Ｉｌｒ ＣＭ　　ｉｏ！ ［ｎ　　１７０
【１１３９ Ｃ１１１７１ ｔｎ　　１５６ ×−θｒ、ａｌｌ”０ＨＩＲｒ”Ｈ Ｘ’＠ｒ＋　％”Ｈ＋町＠ＯＨ ｘｍｃｌ、　Ｒ，＊ＯＨ，Ｒ，＠Ｈ ＸｄＣＩ、　Ｒｈ−Ｈ，Ｒ，ｍ０Ｈ Ｘ’ｌ＋％−〇”＋〜１Ｈ Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６’α−ブロ
モ−３′−アセトキシ−１７′−オキソ−エストラ−１
’　　　３’、５’　　（１０’）−）リエンー７′　
α−イル）ウンデカンアミド（１１゜Ｘ鍋Ｂｒ） １０ｍｌの酢酸に溶解した、上記のジアセテー）１０　
（２４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏ　ｌ）に、５０ｍｇ　（
０，６ｍｍｏ　ｌ）の酢酸ナトリウム、１゜６ｍｌの酢
酸、０．０４ｍ１の水および６３，９ｍｇ　（０，０２
ｍ１，０．４０ｍｍｏｌ）の臭素からなる臭素化溶液を
、撹拌しながら１０分間室温で滴下し添加した。この反
応の途中において、赤い着色が現われて消えた。この溶
液に５０ｍ１のエーテルを添加し、有機相を水（４Ｘ５
０ｍｌ）で洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（
２Ｘ５０ｍｌおよび最終的に水（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄
した。合わせた相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶剤を真空除去した。残余物はシリカゲル（キーセルゲ
ル、６０Ｆ２５４．メルク、０゜０６３〜０．２００ｍ
ｍ）上でクロマトグラフィにかけた。ヘキサン−酢酸エ
チル（４；ｌｖ／ｖ）の混合物による溶離により、無色
油状物として、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６
α−ブロモ−３′−アセトキシ−１７′−オキソ−エス
トラ−１’　　　３’　　　５’　　（１０’）、　　
トリエン−７−α−イル）ウンデカンアミド（１１，Ｘ
−Ｂｒ）（２０１ｍｇ、７８％）が得られた。’Ｈ−Ｎ
ＭＲｏ　（ＣＤＣＩ　＞　）０．９４　（ｓ、３Ｈ，１
８’　　　ＣＨｓ　）、２．２８　（ｓ、３Ｈ，３’　
　−０ＣＯＣＨ，）、２．８２ａｐｐ　（ｄ、ＩＨ，Ｊ
−１６，４Ｈｚ、ＡＢＸシステムの一部分、６′Ｈ）、
２．９０および２．９６　（２ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨａ
　）、３．２４および３．３５　（２ｔａｐｐ、２Ｈ，
Ｊ−７，７Ｈｚ、−Ｎ−ＣＨ２−）。 ４．５８　（ｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１６β−
Ｈ）、６．８２　（ブロードｓ、ＩＨ，４’　　−Ｈ）
。 ６゜８８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−８，０ＨｚおよびＪ２−
４．０Ｈｚ、２’−Ｈ）、７．２９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−
８，０Ｈｚ、１’−Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ６４４（Ｍ＋、７
％）、５６５　　（Ｍ”−Ｂｒ、７７％）、５２２　　
（Ｍ”−Ｂｒ−ＣＯＣＨ２，５５％）１４２　　（Ｃ２
ＨＩ　　ＣＯＮ　（ＣＨ３）Ｃ４Ｈ９÷６７％）、　　
１１４　　（Ｃ４Ｈ９（ＣＨｓ　）ＮＧＯ÷６６％）、
８８　　（１００％） Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６’　α−ブロモ
−３’、１７’　−ジヒドロキシ−エストラ−１’　、
３’　、４’　　（１０’　）−１）リエンー７′ａ−
イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１０５＝）および（“
ＥＭＩ７１″） 無水テトラヒドロフラン（１０ｍ　ｌ　）巾のブロモケ
トンアミド１１　（Ｘ−Ｂ　ｒ）（２９５ｍｇ。 ０．４６ｍｍｏ　１）の溶液をアルゴン中で一７０℃ま
で急冷し、エーテル（０，９２ｍ１，０．９２ｍｍｏｌ
）中の１．ＯＭの水素化リチウムアルミニウムの溶液を
素早いマグネチックスターラによる撹拌下に滴下して添
加した。３０分後、ＴＨＥ−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ
）の混合物の滴下による添加で、反応をクエンチさせ、
１０％塩酸で酸性化した。混合物は５分間室温で撹拌し
、次に酢酸エチルで抽出した。有機相は水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に蒸発して乾燥し
た。残余物はシリカゲル上のクロマトグラフィにより精
製した。ヘキサ−酢酸エチル（７：３　ｖ　／　ｖ　）
の混合物による溶離により以下の化合物を得た。 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６’α−ブロ
モ−３’、１７’α−ジヒドロキシ−エストラ−１’　
、３’　、５’　　（１０’　）　−トリエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（’ＥＭ１７１°） 無色油状物（６３ｍｇ、２１％）； ’　Ｈ−ＮＷＩＲａ　（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）０
゜８１　（ｓ、３Ｈ，１８’−ＣＨｌ）、０．９３およ
び０．９６　（２ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．　３Ｈｚ、　Ｎ
（ＣＨ２）ｓ　ＣＨｓ　）、２．７９　（２Ｈ，Ｊｓ　
。 ｓ　＝１６．６Ｈｚ、Ｊｔ＋　、７−４．７Ｈｚ、　Δ
δ−２４，３４Ｈｚ、　　システムＡＢＸ、６’　−Ｈ
）。 ２．９４および２．　９９　（２ｓ、　　３Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ５）　、３．　２７　　（ｄｄ、　　２Ｈ，Ｌ−７，
７ＨｚおよびＪ　２　＝７．　５ＨＺ、　−Ｎ−ＣＨ２
−）　、　３゜３１−３．４４　　（ｍ、２Ｈ，Ｎ、Ｃ
Ｈ２−］　。 ３、　　６６　　（ｄｄ、　　　ＩＨ，Ｌ　　）　、　
　＋　７−１．４　Ｈｚ、Ｊ＋　　ｔ、＋　ｓ−４，３
Ｈｚ、１７’　　β−Ｈ）。 ４．６８（ｄｔ、　　ＩＨ，］１６．１７−４．３Ｈｚ
、ｍ、Ｊ＋　ｓ、＋　　５−９．７Ｈｚ、１６’　　１
３−Ｈ）、６．６０　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−２，４Ｈｚ、
４−Ｈ）、６．６５　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ−８，５
Ｈ２および］２−２．５Ｈｚ、　２’　−Ｈ）　、　７
．　１４　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，５Ｈｚ、　　１’−
Ｈ）；　ＩＲνｍａｘに−ト）３３００．　１６１５．
　１４９５ｃｍ−’　　；ＭＳｍ／ｅ６０５．　６０３
　　（Ｍ”１７％）、５２３　　（、Ｍ”　−ＨＢ　ｒ
、８１％）、１４２　　（Ｃ２Ｈ４ＣＯＮ　　（ＣＨ３
）Ｃ４Ｈｇ　”　、１００％）、　　１１４　　（Ｃ４
Ｈ９（Ｃ：Ｈ３）ＮＧＯ”９７％）；計算値Ｃ３４Ｈｓ
　ｓ　０３　Ｎ”　Ｂｒ６０３．８２８９．測定値６０
３．３３０４および Ｎ−ｎ−１チル、Ｎ−メチル−１１−（１６’α−ブロ
モ−３’、１７’　β−ジヒドロキシ−エストラ−１’
　　　３’　　　−５’　　（１０’−）−トリエン−
７′α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭＩ０５°） 無色油状物（１７０ｍｇ、５０％）。分析用サンプルは
ＨＰＬＣ精製により得た。’　Ｈ−ＮＭＲａ　　（ＣＤ
ＣＨ３，４００ＭＨｚ）０．８０　（ｓ。 ３Ｈ，１８’−ＣＨ，）、０．９３および０．９６　（
２ｔ、３Ｈ０Ｊ−７，３Ｈｚ、Ｎ　（ＣＨ２）ａ　ＣＨ
ａ　）、２．８０　（２Ｈ，Ｊｓ　、ｓ　−１６゜４Ｈ
ｚ、　　　ＪＧ　　、　　？　　−４，６Ｈｚ、　　　
Δ　δ　−２４，３４Ｈｚ、　　システムＡＢＸ、６’
　−Ｈ）、２．９４および２．　９９　（２ｓ、　３Ｈ
，Ｎ−ＣＨ，）　、　３゜２７　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＋　
”７．７ＨｚおよびＪ２＝７．５Ｈｚ、　−Ｎ−ＣＨ２
−）　、　３．　３１−３゜４５　（ｍ、２Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ２−）、４．０２（ｄ　ｄｔ　　Ｉ　Ｈｅ　　Ｊ　＋
　ｙ　、＋　ｔ−３，７Ｈｚ、およびＪ　Ｉ　？　ｌ　
Ｉ　６−６．　１Ｈｚ、　　１７’　Ｑ−Ｈ）　。 ４、１５ （ｄｄｄ、　　ＩＨ＋　　Ｊ　＋　　ｓ　＋　　＋　　
ｓ　　−１０，２Ｈｚ。 およびＪ１６１　１７−６．１Ｈｚおよび＋ＪＩＧ＋＋
　　ｓ　　−２，９Ｈｚ、　　１６’　　β−Ｈ）、６
．６１（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝２．　５Ｈｚ、４’　　−
Ｈ）、　　６゜６６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、
および１２２、　５Ｈｚ、２’−Ｈ）、７．　１２　　
（ｄ、　　ＩＨ。 Ｊ−８，４Ｈｚ、１’−Ｈ）；　ＩＲνｍａｘ　（ニー
ト）３３２０．　１６１０．　１４９０ｃｍ−’　　；
ＭＳｍ／ｅ６０５，６０３　　（Ｍ”、２９％）、５２
３　　（Ｍ”　−ＨＢ　ｒ、１００％）、１４２（Ｃ２
Ｈ４ＣＯＮ　　ＣＣＨｓ　）Ｃ４Ｈ９”　、７０％）、
１１４　　（Ｃ４Ｈｓ　　（ＣＨｓ　）ＮＣＯ”　、６
０％）　；計算値Ｃ，４Ｈ，４０，Ｎ７９Ｂｒ　　６０
３．３２８９、測定値６０３．３２８９ Ｎ−ブチル。 ヨード−３′ ラー１′３′ ７’　ａ−イル） Ｎ−メチル−１１−（１６’　α− １７′　β−ジヒドロキシーエスト ー５’　　（１０’　）−）リエンー ウンデカンアミド（’ＥＭ１５６“ 新しいエチルメチルケトン（２５ｍ　ｌ　）中の１６α
−ブロモジオールＥＭ１０５　（５５ｍｇ、０゜９１ｍ
ｍｏｌ）および乾燥ヨウ化チトリウム（１３６ｍｇ、０
．９１ｍｍｏ　１）をアルゴン雰囲気下に、１２時間暗
室内で環流した。その後、溶剤を蒸発させ、水を添加し
て、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機相は５９６チ
オ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、減圧下に濃縮して乾燥した。残余物はク
ロマトグラフィにより精製した。ヘキサン−酢酸エチル
（１：　１．ｖ／ｖ）の混合物による溶離により、出発
材料とヨウ素化合物（５２：４８）の混合物が得られ、
これはＨＰＬＣ分離により、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−
１１−（１６’　　−α−ヨード−３’、１７’　β−
ジヒドロキシ−エストラ−１′３’　、５’　　（１０
’　）−トリエン−７′　α−イル）ウンデカンアミド
（“ＥＭＩ　５６°）に分離され、無色油状物として得
られた（２１ｍｇ、３６％）。 ’　　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒａ　　　（ＣＤ　Ｃｌ　ａ　、　
　４００　Ｍ　Ｈｚ　）０、　７８　　（ｓ、　　３Ｈ
，１８’　　−ＣＨａ　）、　　０．　９３および０．
９６　（２ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．　３Ｈｚ。 Ｎ　　（ＣＨ２）ｓ　　ＣＨｓ）、２．７９　　（２Ｈ
，Ｊｓ　。 ６　−１６．　５Ｈｚ、　　Ｊ６．７−４．４Ｈｚ、　
　Δδ−２４，３４Ｈｚ、　　システムＡＢＸ、６’　
−Ｈ）。 ２．９４および２．　９９　（２ｓ、　　３Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｍ５．３．２７　（ｄｄ、Ｌ−７，６ＨｚおよびＪ２＝
７．５Ｈ２，Ｎ−ＣＨ２）３．３２　３゜４４　　（ｍ
、２Ｈ，−Ｎ　　ＣＨ２）、４．０９−４、　１７　（
ｍ、　２Ｈ，１６’　βＨおよび１７α−Ｈ）、６．６
０　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、４−Ｈ）、６
．６５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ膳８，４Ｈ２、およびＪ２２
．４Ｈｚ、　２’　　Ｈ）　、　　７．　１３　　（ｄ
、　　ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、　　１’　　−Ｈ）　　
；　　ＩＲν　にニート）３３１０．　１６１０．　１
４９０ｃｍ−’　　；ＭＳｍ／ｅ６５１　　（Ｍ”、８
％）、５２３　　（Ｍ◆−Ｈｌ、　　１００％）、５０
８　　（Ｍ”　　−Ｈｌ　−ＣＭ−ｓ、３８　％）　　
、　　１　４　２　　（Ｃ２Ｈ４Ｃ０Ｎ（ＣＨａ　）Ｃ
４Ｈｓ÷、５４％）、１１４（Ｃ４Ｈｓ　　（ＣＨＩ　
）ＮＣＯ”　、４９％）；計算値Ｃ３、Ｈ，，０，Ｎ１
−Ｈｌ　　　５２３．４０２８、測定値５２３．４０２
８ ［実施例１に従い合成された抗エストロゲンの効能］ 上記スキーム２に示した化合物“ＥＭ１３９”は、エス
トロゲン活性抑制剤である。“ＥＭ１３９°は本質的に
エストロゲン受容体を活性化させることなくエストロゲ
ン受容体を阻止することにより抗エストロゲンとして作
用する効能と、アンドロゲンおよびエストロゲンの合成
に関連する反応に触媒作用を示す構造である１７β−ヒ
ドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（以下「１７β−
Ｈ３ＤＪという）を抑制する効能について試験した。 “ＥＭ１３９”の抗エストロゲン活性は卵巣除去後５０
目の大人の雌の卵巣除去したＢａ１ｂ／Ｃマウス（体重
１９〜２０ｇ）における子宮ｆｆｌｆｆｉに対するエス
トラジオール誘発の刺激を抑制する能力としてｎ１定し
た。エタノールに溶解した“ＥＭ１３９″および／また
はエストラジオールは、適当なグループに、（第１図の
Ｘ軸に沿って示すような）“ＥＭ１３９”の異なる濃度
で０．　９％（Ｗ／Ｖ）塩化ナトリウムおよび１９６（
ｗ／ｖ）ゼラチンの溶液で皮下注射した。０．２ｍｌの
投与量の上記の処方薬は合計９回の注射に対し卵巣除去
の日から始め、日に２回投与した。エストラジオールは
０．２ｍｌ中０．０１μｇの投与量で合計８回の注射に
対し、卵巣除去後の朝から始め、日に２回注射した。 屠殺後、子宮をすぐに取出し、脂肪およびつながった。 １１織を除去した後重量を測定した。第１図に示す結果
は、９〜１０のマウスのグループのＳＥＭの平均を示し
ている。第１図に示されるように、ＥＭ１３９はエスト
ラジオールに誘発される子宮の重量増加を減少させるの
に高い効能を示した。 性ステロイド生成の抑制における“ＥＭ１３９’の効果
をテストするため、エストラジオールのエストロンへの
変換に触媒作用を示す１７β−ヒドロキシステロイドデ
ヒドロゲナーゼにおけるその効果を観察した。反応は、
ＮＡＤＨ（３４０ｎｍ）の生成をモニタすることにより
追跡した。コツアクタＮＡＤのＮＡＤＨへの変換の速度
は、エストラジオールのエストロンへの変換の速度に直
接に影響を受ける。エストロン生成を抑制する“ＥＭ１
３９°の能力はエストロゲン生成の逆反応を抑制する能
力により示される。なぜならば両反応は１７β−ヒドロ
キシステロイドデヒドロゲナーゼにより触媒作用を受け
るからである（ＴｈｏｍａＳら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ
ｍ、２５８：１１５００−１１５０４．１９８３）。１
７β−ヒドロキシストロイドデヒドロゲナーゼ（１７β
−Ｈ８Ｄ）は、ヒト胎盤から均一に精製された。１ａｇ
の１７β−Ｈ３Ｄ、５ｍＭのＮＡＤ、２０βＭの１７β
−エストラジオール、および、トリス−ＨＣｌ　（５０
ｍＭ）　、ＥＤＴＡ　（２ｍＭ）　、ＮａＮ３　　（５
ｍＭ）の混合物１．０ｍｌ中の、第２図のＸ軸に沿って
示す濃度のテスト化合物“ＥＭ１３９″を含んだ反応容
器を準備する。ｐＨは７．５であった。２５℃１５分間
反応を進行させた。ＮＡＤＨの生成は、３４０ｎｍでｎ
１定した。第２図に示すように、ＥＭ１３９の濃度増加
は明らかに反応を抑制した。 実施例２ Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’１７’　β
−デジハイトロキシ−１フ’α−エチニル−エストラ−
（１’　　　３’、５’−（１０’）。 １５′−テトラエン−７′ａ−イル）ウンデカンアミド
（“ＥＭ１２３”）（スキーム３）Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ
−メチル−１１−（３’ベンゾイルオキシ−１７′−エ
チレンジオキシエストラ−１’、３’、５’−（１０’
）、　　トリエン−７′　α−イル）ウンデカンアミド
（１２）Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’ベ
ンゾイルオキシ−１７フーオキソエストラー１３’　　
　５’　　（１０’　）−１リエンニ７′　α−イル）
ウンデカンアミド（９ａ）（３，６３ｇ）、エチレング
リコール（２１５ｍ　ｌ）　、ｐ　−トルエンスルホン
酸（５３０ｍｇ）および無水ベンゼン（２５０ｍｌ）の
混合物を、２４時間、ディーンースターク装置で環流し
た。冷却後、混合物を水中に注ぎ、エーテルで３回抽出
した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン（
３×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
て乾燥した。残余物は、シリカゲル（キーセルゲル６０
、メルク、２３０メツシュＡＳＴＭ、３００ｇ）上でフ
ラッシュクロマトグラフィにより精製した。 ヘキサン−酢酸エチル（６：４ｖ／ｖ）の混合物による
溶離により、油状物として、純水なＮ−ブチル、Ｎ−メ
チル−１１−（３’　−ベンゾイルオキシ−１７′−エ
チレンジオキシエストラ−１′３’　　　５’　　（１
０’）、　　トリエン−７′　α−イル）ウンデカンア
ミドを得た（３．５８ｇ、９２％）。 この構造は分光学的手段により確認した。 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’ベンゾイル
オキシ−１６′α−ブロモ−１７′エチレンジオキシ−
エストラ−１’　　　３’　　　５’（１０’）、）リ
エンー７′　α−イル）ウンデカンアミド（１３） ０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中
の上記エチレンジオキシアミド１２（３７０ｍｇ、０．
５５ｍｍｏ　１）に、同じ溶媒７ｍｌ中のピリジニウム
ブロマイドパーブロマイド（４０６ｍｇ、１．３６ｍｍ
ｏ　ｌ）の溶液をアルゴン中で滴下し添加した。０℃で
１．５時間撹拌した後、ヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ
）を添加し、２５分間溶液を撹拌した。その後、チオ硫
酸ナトリウム（１０％、　　ｖ　／　ｖ　、　　１０　
ｍ　ｌ　）およびピリジン（０，５ｍ１）の溶液を添加
し、混合物をさらに４時間撹拌し、次に水中に注ぎ、エ
ーテルで３回抽出した。有機相はＩＮの塩酸、水、飽和
重炭酸溶液および水（３ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、蒸発して乾燥させた。残余物は、シリカ
ゲル（５０ｇ）上でクロマトグラフィにかけた。ヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）の混合物により溶離す
ることにより、無色の油状物として、純水なＮ−ｎ−ブ
チル、Ｎ−メチル−１１−（３’　−ベンゾイルオキシ
−１６′α−ブロモ−１７′−エチレンジオキシ−エス
トラ−１３’、５’　　（１０’）、　　トリエン−７
′　α−イル）ウンデカンアミド（１３）を得たく３１
３ｍｇ、７６％）ｏ　　ＩＲνｍａＸ　　に−））１７
３０．１６３　１５９５−および１２５５ｃｍ−’　　
；’　Ｈ−ＮＭＲ，０，９３（３Ｈ，ｓ、１８’　−Ｃ
Ｈａ）、２．２８　（２Ｈ，ｔｄ、Ｊ−７，５および２
．６Ｈｚ、−ＣＨ２ＣＯＮ−）、２．９０および２．　
９５　（３Ｈ，２ｓ、　　Ｎ−ＣＨａ　）　、　　３゜
２４および３．３５　（２Ｈ，２ｔ、　　Ｊ−７，３Ｈ
”、　Ｎ−ＣＨ２）、３．８５および４．３５（４Ｈ，
ｍ、−０ＣＲ２ＣＨ２０−）、４．５６（ＩＨ，ｍ、　
Ｈ−Ｃ，１６’　）　、　　６．　９１　（ＩＨ。 ｄ、　　Ｊ＝２．　２Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，４’　）　、　
６．　９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，４および２．２Ｈｚ
、　Ｈ−Ｃ，２’　　）、７．　３２　　（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ−８，４Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，１’　　）、７．４９　
　（２Ｈ，ｔａｐｐ；Ｊ−７，０Ｈｚ　　Ｈ−Ｃ，３’
およびＨ−Ｃ。 ５’）、７．６３　　（ＩＨ，ｔａｐｐ、　　Ｊ−７，
０Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，４’　）および８．　１７　（２Ｈ
，ｄ。 Ｊ　＝７．０Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，２’およびＨ−Ｃ，６’
　）、ＭＳ　　ｍ／ｅ、６７１　　（Ｍ”　Ｂｒ、１１
％）１１４　　（Ｃ４Ｈａ　　（ＣＨａ　）　Ｎ　Ｇ　
Ｏ＋、１３％）１０５　　（Ｃ，Ｈ，Ｃｏ會、　１００
％）、　８６（Ｃ４Ｈｓ　　（ＣＨ３）Ｎ”　、１０％
）、７７（ＣｓＨｉ”２５　％） Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’　−ヒドロ
キシ−１７′−オキソ−エストラ−１′３５’　　（１
０’　）、１５’　−テトラエン−７′ａ−イル）ウン
デカンアミド（“ＥＭ１１２“）７３℃に暖めた無水ジ
メチルスルホキシド中のブロモケタール（１３）（５１
７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブ
トキシド１１．５５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をアルゴン
中で添加した。この混合物をこの温度で５時間撹拌し、
次に冷却し、氷水中に注ぎ、ＩＮの塩酸で酸性化し、酢
酸エチルで３回抽出した、。有機相は水（３Ｘ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発して乾燥させた。残
余物をアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、水（７ｍ　ｌ）
およびｐ−）ルエンスルホン酸（６０ｍｇ）を添加した
。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、次に水中に注い
だ。有機化合物はエーテルで３回抽出し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液および水（３×）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させて乾燥させた。残余物は“フラ
ッシュクロマトグラフィ　　（１００ｇ）で精製した。 ヘキサ−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）の混合物による溶
離により、無色の油状物として、純水なＮ−ブチル、Ｎ
−メチル−１１−（３’ヒドロキシ−１７′−オキソ−
エストラ−１′３’　、５’　　（１０’　）、１５’
　−テトラエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（“
ＥＭＩ　１２”）を得た（１７８ｍｇ、４９％）ｏ　　
ＩＲνｍａｘに−ト）３２９０，１６９５．１６２０お
よび１６００ｃｍ−’　　；’　Ｈ−ＮＭＲｏ、９２お
よび０、　９５　（３Ｈ，２ｔ、　　Ｊ−７，３および
７．ＯＨｚ、　　　Ｎ　　　（ＣＨ２）ｓ　　ＣＨ３）
１．　１１　　（３Ｈ，ｓ、　　１８’−ＣＨ，）、２
．３２　　（２Ｈ，ｔｄ、　　Ｊ−２，５および７．０
）１ｚ、Ｈ−Ｃ，２）。 ２．９４および２．９９　（３Ｂ、　　２ｓ、　Ｎ−Ｃ
Ｈ、）、３．２７および３．３８　（２Ｈ，２ｔ、　　
Ｊ−７，７および７．３Ｈｚ、　−Ｎ−ＣＨ２−）　。 ６、　１１　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−６，２および３．
３Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，１５’　　）、　　６．　６６　　（
ＩＨ，ｄ。 Ｊ−２，６Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，４’　　）、６．７１　　（
ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−８，４および２．６Ｈｚ、　Ｈ−
Ｃ。 ２’　　）、７．　１３　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−８，
４Ｈｚ。 Ｈ−Ｃ，１’　）、　７．６０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−
６゜２および１．５Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，１６’　）および
７゜７０（ＩＨ，ブロード　Ｓ　、　Ｖ／　、７２ｍ−
１６Ｈ２゜ＯＨ）、、ＭＳ　　＠／（３，５２１（Ｍ”
　、５３％）、５０７　　（Ｍ”−ＣＨ，，９％）、５
０６　　（Ｍ＋　−〇Ｈ，，７％）、１４２　　（Ｃ２
Ｈ，ＣＯＮ　　（ＣＨ，）Ｃ４Ｈｓ　”　、２５％）、
１１４　　（Ｃ，Ｈｓ　　（ＣＨ３）ＮＣ０”、６０％
）および８６　（Ｃ４Ｈ９（Ｃｌ、）Ｎ”　、２２％）
、４４　　（１００％）。 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’　　　１７
′　β−ジヒドロキシ−１７′　α−エチル−エストラ
−１’　　、３’　　、５’　　−（１０’　　）、１
５’テトラエン−７′　α−イル）ウンデカンアミド（
“ＥＭ１２３”） ０℃に冷却したベキサン（１ｍｌ）に、トリメチルシリ
ルアセチレン（０，１１２ｍ１）、ヘキサン（０，２５
ｍ１）中のローブチルリチウム１゜６Ｍ、無水ＴＨＦ数
滴、そして最後に無水ＴＨＦ（１，２ｍ　ｌ）中のエノ
ンアミドＥＭ１１２（５７ｍｇ）の溶液をゆっくりと添
加した。混合物は０℃で３０分間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を添加した後、混合物は酢酸エチル（３
×）で抽出した。有機相は水およびブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。溶剤は減圧下に
除去した。メタノールに溶解した残余物（６１ｍｇ）に
、５Ｎの水酸化カリウム溶液（０゜１７７ｍ１）を添加
し、混合物を５０分間環流した。冷却し飽和塩化アンモ
ニウム溶液を添加した後、酢酸エチルで３回抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
ろ過した。 有機溶剤は減圧下に除去した。残余物はシリカゲル（５
ｇ）上でクロマトグラフィにかけた。ヘキサ−酢酸エチ
ル（７：３ｖ／ｖ）の混合物による溶離により、Ｎ−ブ
チル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’　β−ジヒド
ロキシ−１７′　α−エチニル−エストラ−１’　　　
３’　　　５’−（１０’）１５′　−テトラエン−７
′　α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１２３°）を
得た（３４ｍｇ。 ６３％）ｏ　　；ｉＲνｍａｘ　　に−ト）３２９０゜
２１５０．１６２０および１６００ｃｍ−’　　；’Ｈ
ＮＭＲ，０，９２および０．　９５　（３Ｈ，２ｔ、　
　Ｊ　−７，３および７．０Ｈｚ、Ｎ−（ＣＨ２）ａ　
ＣＨ，）、０．９５　（３Ｈ，８，１８’　−ＣＭａＬ
　　２．３２　（２Ｈ，ｔｄ、　　Ｊ　−７，０および
２、　　　Ｈｚ、−ＣＨ２Ｃ０Ｎ−）、２．６６　　（
ＩＨ，、ｓ、−ＣＨ）、２．９３および２．−９８（３
Ｈ，２ｓ、　Ｎ　　ＣＨａ　）　、　　３．　２７およ
び３．３８　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　−Ｎ
−ＣＨ２−）５、７８　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−５，９
および３゜３Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，１５’　　）、６．　０５
　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−５，９および１．　５Ｈｚ
、　Ｈ−Ｃ，１６’　　）、６．６２　　（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ−２，５Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，４’　　）、６．６７　
　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−８゜４および２．６Ｈｚ、　
Ｈ−Ｃ，２’　）および７゜１３　　（ＩＨ，ｄ、　　
Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，１’　　）ｐｐｍ；ＭＳ　　
ｓ／ｅ５４７　　（Ｍ”、　　　１２％）　、　　１４
２（Ｃ２Ｈ４ＣＯＮ（ＣＨ３）Ｃ４Ｈ９”、２１％）１
１４　　（Ｃ４Ｈｓ　　（ＣＨ３）ＮＧＯ”　、５０％
）、８８　（１００％）および８６　（Ｃ４Ｈ５（ＣＨ
ａ　）Ｎ”　　　３４％） 実施例３ １６β−シクロプロピル誘導体 Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１７’　−オキソ−
３′−ヒドロキシ−１５′　β。１６′　β−メチレン
−エストラ−１’　、３’　、５’　　（１０’　）−
トリエンー７′　α−イル）ウンデカンアミド無水ピリ
ジン（１５ｍ　ｌ）および無水酢酸（１０ｍｌ）中に溶
解したフェノール一二ノンＥＭ１１２　（１０１ｍｇ；
０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。 混合物を氷水中に入れ、次にエーテルで３回抽出した。 有機相をＩＮ塩酸、水および飽和した重炭酸ナトリウム
溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させて乾燥させた。残余物は、シリカゲル（２０ｇ）
上のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。 ヘキサン−酢酸エチル（７：　３Ｖ／Ｖ）の混合物によ
る溶離によって、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１
７’　−オキソ−３′−アセトキシ−エストラ−１’　
、　３’　、　５’　　（１０’　）　１５’　−テト
ラエン−７′　α−イル）ウンデカンアミドを得た。 これとエーテル（２５ｍｌ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ
）　　（１１ｍｇ）に、（Ｉｇのジアザルドがら調製し
た）エーテルジアゾメタン溶液を１ｏ分間で継続的に撹
拌しなから０℃で滴下して添加した。蒸発させた後、残
余物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し
た。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍ　ｌ）を添加し
、７５分間撹拌した後、ＩＮの塩酸で混合物を中和し、
エーテルで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させ乾燥させた。 残余物はＨＰＬＣで精製し、無色油状物として、Ｎ−ブ
チル、Ｎ−メチル−１１−（１７’　−オキソ−３′　
−ヒドロキシ−１５′　β、１６′　β−メチレン−エ
ストラ−１’　、　　３’　、　　５’　　（１０’　
）−トリエンー７′　α−イル）ウンデカンアミド（１
４）を得た（７９ｍｇ、７６％）。ＩＲνｍａｘに−ト
）３２６０，１７０５．１６１０および１５７０ｃｍ−
’　　；’　ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．９３および
０．９６　（３Ｈ，２ｔ、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｎ　　
（ＣＨ２）ｚ　　ＣＨｓ　）、０．９９　　（３Ｈ，ｓ
、　　１８’　　　ＣＨａ　）、　　１．　９８　　（
ＩＨ，ｔｄ、　　Ｊ−８，３および３．９６Ｈｚ、Ｈ−
Ｃ，１６’　　）、　　２．　８０　　（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ−１６゜６Ｈｚ、Ｈβ−Ｃ，６’　）、　　２．９
４および２゜９８　　（３Ｈ，２ｓ、Ｎ−ＣＨ，）、　
　３．　２７　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，５８および６
．６６Ｈｚ）およびい３．３８　（ＩＨ，ｍ）（両方と
もに−Ｎ−ＣＨ２−）、６．６４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２
，６Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，４’　）、６．６６　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ−８，２および２．６Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，３’　）およ
び７．　１０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−８，２Ｈｚ、　Ｈ
−Ｃ。 １’　）ｐｐｍ　；ＭＳ　ａ／ｅ５３５　（Ｍ”　、７
４％）。 ５２２　（Ｍ”−ＣＨ２，４９％）、１２９　（Ｃ４Ｈ
ｓ　　（ＣＨ３）ＮＣＯＣＨｓ　”　、３７％）、１１
４　（Ｃ４Ｈ９（ＣＨａ　）ＮＣＯ”　、６７％）およ
び８８（１００％） Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’１７′　β
−ジヒドロキシ−１５′　β。１６′　β−メチレン−
エストラ−１’　　３’　　−５’　　（１０′）−ト
リエン−７′　α−イル）ウンデカンアミド（ＥＭ１３
６“） メタノール（８ｍｌ）に溶解したシクロプロピルケトン
１４　（１０ｍｇ、１８．７μｍｏｌ）に、水素化ホウ
素ナトリウム（１，５ｍｇ）を添加した。混合物を室温
で１８時間撹拌した。水を添加した後、減圧下に混合物
を濃縮した。残余物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽
出した。有機相はブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥してろ過した。有機溶剤は減圧下に除去し、残余
物はシリカゲル（５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフ
ィにより精製した。ヘキサン−酢酸エチル（５：５　ｖ
　／　ｖ　）の混合物による溶離により、無色油状物と
して、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３１７′β−
ジヒドロキシ１５′β、１６′　β−シクロブロビルー
エストラー１’　　　３’　　　５’（１０’）−１リ
エンー７′　α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３
６”）を得た。ＩＲνｍａｘ　（−−−））３３００，
１６１５．１５８０および１４５０ｃｍ−’　、’　Ｈ
−ＮＭＲＣ４００Ｃ４０Ｏ，０，３１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１４．０および７．８Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，１’　）　０
．８３　（３Ｈ。 ｓ、１８’　−ＣＨ，）、０．９３および０．９６（３
Ｈ，２ｔ、Ｊ　＝７．３Ｈｚ、Ｎ　　（ＣＨ２）ｓＣＨ
３）、２．７７　　（１Ｂ、　　ｄ、　　Ｊ−１７，１
Ｈｚ、　Ｈβ−Ｃ，６’　）、　２．９４および２．９
８（３Ｈ，２ｓ、Ｎ−ＣＨ５）、３．２７　　（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ−７，７および７．　５Ｈｚ、　）　、および
３．３９　（ＩＨ，ｍ）、　　（両方とも−Ｎ−ＣＨ２
−）、４．０９　（ＩＨ，ブロードｓ、ｗ＝１０Ｈｚ、
Ｈ−Ｃ，１７’　　）、６．６４　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−
Ｃ，４’およびＨ−Ｃ，２’　）および７．１１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，１’　　）　　ｐｐｍ
；ＭＳ　　ｍ／ｅ５３７　　（Ｍ”、１８％）、５１９
（Ｍ＋　−Ｈ２０，５６％）、５０４　　（Ｍ”　−Ｈ
２Ｏ−ＣＨ，，１００％）、　　１４２　　（Ｃ２Ｈ４
Ｃ０Ｎ　　（ＣＨａ　）ＣＩ　　Ｈｓ　◆、７０９６）
、　　１１４　　（Ｃａ　Ｈｓ　　（ＣＨａ　）ＮＣＯ
”　、５０％）および８６（Ｃ４Ｈｓ　　ＣＣＨｓ　）
Ｎ”　、　　３３９６）Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−
１１−（３’１７′β−ジヒドロキシ−１７′α−エチ
ニル−１５’　β、１６′β−メチレンーエストラ−１
′Ｂ’　、５’　　（１０’　）−トリエン−７′　α
−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３８″） ０℃に冷却したヘキサン（５００μｌ）に、トリメチル
シリルアセチレン（５４，６μｌ）、ヘキサン（１２０
，４μｌ）中の１．６Ｍのローブチルリチウム、無水Ｔ
ＨＦ数滴および最終的に、無水ＴＨＦ　（３５０ｔｔ　
１）中のシクロプロピルケトン“ＥＭ１３６°　（２５
，８ｍｇ）溶液を緩やかに添加した。混合物は０℃で７
５分間撹拌した。 飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍ　ｌ）を添加した後、
混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相は水および
ブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した
。溶媒は減圧下に除去した。メタノール（９００μｌ）
中に溶解した残余物に、５Ｎの水酸化カリウム溶液（７
０μｌ）を添加し、混合物を３０分間環流した。冷却し
、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を添加した後、
混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相はブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。 有機溶剤は減圧下に除去した。シリカゲル（５ｇ）上の
フラッシュクロマトグラフィにより残余物を精製した。 ヘキサン−酢酸エチル（５：　５ｖ／ｖ）の混合物によ
る溶離により、無色油状物として、Ｎ−ブチル、Ｎ−メ
チル−１１−（３’　　　１７’β−ジヒドロキシ−１
７′　α−エチニル−１５′β、１６′　β−シクロプ
ロピル−エストラ−１′３’　、５’　　（１０’　）
−１リエンー７′　α−イル）ウンデカンアミド（’Ｅ
Ｍ１３８”）を得た。 （１２ｍｇ、４４％）。ＩＲνｍａｘ　　（二　））３
５９０．３３００，１６２０．１６００および１４５０
ｃｍ−’　　；’　ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）０．３９
　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−１４，６および７、９Ｈｚ、　
Ｈ−Ｃ，１’　）　、　０．　９３および０゜９６　＜
３Ｈ，２ｔ、Ｊ−７，４および７．　３Ｈｚ。 −Ｎ　　（ＣＨ２）３　−ＣＨ３）、　　０．９６　　
（３Ｈ。 ８、　１８’　　　ＣＨａ）、　　２．　７０　　（Ｉ
Ｈ，ｓ。 ＣＣＨ）、　　２．　７７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１
６゜５Ｈｚ、Ｈβ−Ｃ，６’　）、　２．９４および２
゜９８　　（３Ｈ，ｓ、Ｎ　　ＣＨＩ　）、　　３．　
２７　　（Ｉ　Ｈ。 ｄｄ、Ｊ−７，７および７．６Ｈｚ、および３゜３８　
（ＩＨ，ｍ）（両方ともＮ−ＣＨ２−）、６゜４２　　
（ＩＨ，ｍ、ＯＨ）、６．６５　　（２Ｈ，ｍ。 Ｈ−Ｃ１４’および）ｉ　　（：、　　２／　）および
７．１２　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ、Ｈ−
Ｃ，１’　　）ｐｐｍ；ＭＳ　　ｓ／ｃ５６１　　（Ｍ
”、　　　１５％）　、　　１４２　　（Ｃ２Ｈ４ＣＯ
Ｎ　　（ＣＨｓ　）Ｃ４Ｉｓ　　　、６６％）、　　１
１４　　（Ｃ４Ｈｓ　　（ＣＨａ　）Ｃｏ＋、５３％）
、８８　（１００％）および８６　（Ｃ４Ｈｓ（ＣＭ、
）Ｎ”　、３５％） （上×千金色ン １７α−アルキニルアミドエストラジオールＶ　／　Ｖ
　／　Ｖ　）で精製し、ブロモエステルを得る。 エステル製造の一般的方法（スキーム４Ａ）アルゴン雰
囲気下、無水条件で、臭素酸（１７ｍｍｏｌ）を乾燥Ｃ
Ｈ２Ｃｌ　２　　（３０ｍ　ｌ）に溶解し、オキザリル
クロライド（１２ｍｌ）を添加し、室温で反応を２時間
撹拌する。次に、混合物に乾燥ベンゼンを添加し、減圧
（２Ｘ）下に溶剤を蒸発させ真空下に乾燥する。この粗
生成物を乾燥ＣＨ２Ｃ１２（２０ｍ　ｌ）に溶解し、３
−メチル３−オキゼタネメタノール（ｏｘｅｔａｎｅｍ
ｅｔｈａｎｏｌ）（１７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１
ｚ（７およびピリジン（１，４ｍ１）の溶液に０℃で添
加する。この温度で４〜８時間反応を継続させる。その
後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎ　ａ　ＨＣＯＪ
（１０％、ｗ／ｖ）で洗浄し、有機相をＭｇ５Ｏ，で乾
燥する。溶剤を除去した後、残余物をクロマトグラフィ
　（ヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミン／８０　
：　２０　：　１゜３−メチル−３−ヒドロキシメチル
オキセタンの６−ブロモヘキサノエートニス、チル（１
５）薄い黄色の液体（収率９１％）；ＩＲνにト）２９
３０，２８６０．　１７２５．　１４５０゜１３７０．
１１６０ｃｍ−’　　；８ＭＲ６０δ（ＣＤＣＩ、）１
．３１　（ｓ、３Ｈ）、１．１−２゜１　＜ｍ、　６Ｈ
）　、　２．３６　（ｔ、　　Ｊｓｓ６．　ＯＨｚ。 ２Ｈ）、３．３６　（ｔ、Ｊ−６Ｈｚ、２Ｈ）、４゜１
３　（ｓ、２Ｈ）、４．４１　（ＡＢシステムΔν＝８
．　３．　　Ｊ−６Ｈｚ、　４Ｈ）３−メチル−３−ヒ
ドロキシメチルオキセタンの９−プロモノンナエートエ
ステル（１６）無色液体（収率８６％）；ＩＲνに−ト
）２９２０．２８４０，１７２５，１４５０，１３７０
．１１５０ｃｍ−’　　；８ＭＲ６０δ（ＣＤＣＩ３）
１．３１　（ｓ、ＩＩＨ）、１．２−２．　２（ｍ、４
Ｈ）、２．４０　（ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ。 ２Ｂ）、３．４５　（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。 ４．２０　（ｓ、２Ｈ）、４．４８　（ＡＢシステムΔ
ν＝８．２．Ｊ−６，０Ｈｚ、４Ｈ）（ｍ、４Ｈ）、２
．３０　（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ。 ２Ｈ）、３．３３　（ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ、２Ｈ）。 ４．１１　（ｓ、２Ｈ）、４．４０　（ＡＢシステムΔ
シー８、Ｏ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）３−メチル−３−
ヒドロキシメチルオキセタンの１１−ブロモウンデカノ
エートエステル（１７）無色液体（収率８５％）、８Ｍ
Ｒ６０δ（ＣＤＣＩ３）１．３３　（ｓ、１５Ｈ）、１
．０−２゜０　（ｍ、４Ｈ）、２．３０　（ｔ、Ｊ＝６
．０Ｈｚ。 ２Ｈ）、３．３５　（ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ、２Ｈ）。 ４．１２　（ｓ、２Ｈ）、４．４０　（ＡＢシステムΔ
シー８．２．Ｊ−６，０Ｈｚ、４Ｈ）３−メチル−３−
ヒドロキシメチルオキセタンの１２−プロモドデカノエ
ートエステル（１８）無色液体（収率８６％）、ＩＲν
に−ト）２９１０．２８４０，１７２０．１４５０，１
３７０．１１５５ｃｍ−’　　；８ＭＲ６０δ（ＣＤＣ
Ｉａ）　１．　３０　（ｓ、　　１７Ｈ）、　　１．　
１　２．０オルトエステル製造の一般的方法（スキーム
４Ａ）０℃の乾燥ＣＨ２Ｃ１２（１０〜４０ｍ１）中の
ブロモエステル（３，４〜１４．２ｍｍｏ　１）の溶液
に、蒸留したボロントリフロオロライドエテレー）　（
ｅｔｈｅｒａｔｅ）（０，８５〜３゜５５ｍｍｏｌ）を
撹拌しながら添加した。０℃４時間後に、トリエチルア
ミン（３，４〜１４．２ｍｍｏ１）を添加することによ
り反応混合物をクエンチし、ジエチルエーテルで°希釈
しろ過してアミン−ＢＦ、複合体を除去した。ろ液を蒸
発させ、残余物をクロマトグラフィ　（ヘキサン−酢酸
エチル−トリエチルアミン／８０　：　２０　＞　１．
ｖ／ｖ／Ｖ）により精製し、ブロモオルトエーテルを得
た。 １−（５’−ブロモペンタニル）−４−メチル−２，６
，７−トリオキサビシクロ（２，２，２］オクタン（１
つ） 無色指状物（収率６８％）、ＩＲνに−ト）２９４０．
２９１５，２８５５，１４５０，１３９０．１０５０．
９８０ｃｍ””　　；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣ１３）０
．７９　（Ｓ、３Ｈ）、１．２−２．０　（ｍ、　８Ｈ
）　、　　３．　３５　（ｔ、　　Ｊ　−６゜０Ｈｚ、
２Ｈ）、３．８７　（ｓ、６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（相対強
度）２８０　（Ｍ”、０．２）、２７８　（Ｍ＋、０．
２）、２５０　（８，１）、２４８　（８，５）、１９
７　（７，２）、１９５　（７゜７）、１７９　（５８
）、１７７　（６１）、７２（５４）、６９　（１００
）。 １−（８’−ブロモオクタニル）−４−メチル−２，６
，７−ドリオキサビシクロＣ２，２，２］オクタン（２
０） アモルファスの白色固体（収率６９％）；ＩＲν（ＫＢ
ｒ）、２９４０，２９００，２８４０，１４５０．１３
９０，１０４５，９８５，９５０ｃｍ−’　　；ＮＭＲ
−６０δ（ＣＤＣ１り０．８０（Ｓ、３Ｈ）、１．３３
　（Ｓ、８Ｈ）、１．０−２、　１　（ｍ、　６Ｈ）、
　　３．４０　（ｔ、　　Ｊ＝６．　０Ｈｚ、２Ｈ）、
３．９３　（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ（相対強度）
３２３　（Ｍ”、２．１）、３２１　（Ｍ”　、２．０
）、２９２　（４，４）、２９０（５，１）、　　２３
９　（８，６）、２３７　（７，１）２２１　（３４）
、２１９　（３３）、６９　（７１）５５　（１００）
。 １−（１０’−ブロモデカニル）−４−メチル−２，６
，７−トリオキサビシクロ（２，２，２）オクタン（２
１） 白色固体（収率７４９６）；融点５１〜５３℃；ＩＲν
（ＫＢｒ）２９４０，２９００，２８５０゜２３８０．
１４５５，１３９０，１０５５，９８５．９５５ｃｍ−
’　　；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣＩｓ）０．８０　　（
ｓ、３Ｈ）、１．２７　　（ｓ、１２Ｈ）、１．　１−
２．１　　（ｍ、６Ｈ）、３．３９（ｔ、　　１ｍ６．
ＯＨｚ、２Ｈ）、３．８７　　（ｓ。 ６Ｈ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度）３５０（Ｍ÷１
．２）、３４８　　（Ｍ”、１．１）、３２１　　（３
゜０）、３１９　　（７，６）、２６９　　（７，５）
、２４８　　（９７）、１４４　　（３７）、５５　　
（１００）。 ２６３　　（８５）、２６１　　（９７）、　　１４４
　　（５１）、　　５５　　（１００）。 ４．１７α−アルキニルアミドエストラジオールの調製
（スキーム４Ｂ） カップリング反応の一般的方法 １−（１１’−ブロモウンデカナニル）−４−メチル−
２，６，７−トリオキサビシクロ［２゜２．２］オクタ
ン（２２） 白色固体（収率７６％）；融点４７．５〜４８゜５℃、
ＩＲν（ＫＢｒ）２９００，２８３５，１４６０．１０
４５．９７５ｃｍ−’　　；ＮＭＲ−６０６（ＣＤＣ１
ｓ　）　０．　７９　（ｓ、　　３Ｈ）　、　　１゜２
５　（ｓ、１４Ｈ）、１．１−２．１　　（ｍ、６Ｈ）
３、　３７　（ｔ、　　Ｊ　−６，０Ｈｚ、　　２Ｈ）
、　　３゜８５　（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相
対強度）３６４　　（Ｍ＋、　　３．　５）、　　３６
２　　（Ｍ”、　　３．　４）。 ３３４　（１３）、３３２　（１３）、２８３　（１５
）アルゴン雰囲気下で、フレームドライドフラス：ｌ］
　（ｆ　ｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ　　ｆ　１ａｓｋ）中で
、市販のエチニルエストラジオールおよびジヒドロビラ
ンから合成した、３．１７β−ビステトラヒドロピラニ
ルエチニルエストラジオール２３　（１゜５ｒｎｍｏｌ
）を乾燥ＴＨＦ（４０ｒｒｔｌ）およびＨＭＰＡ　（６
，Ｏｍｍｏ　Ｊ）に溶解した。溶液を＝７８℃に冷却し
、ｎ−ＢｕＬ　ｉ　　（３，Ｏｍｍｏ　１）を添加した
。２時間後、乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中の適当なブロ
モオルトエーテル１９〜２２　（６゜Ｏｍｍｏ　１）を
−７８℃で添加した。混合物を室温で緩やかにリターン
させ、この温度で１晩放置した。次に、ブラインを添加
し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、溶剤を減圧下に除去した。粗生成物を
クロマトグラフィ　（ヘキサン−酢酸エチル−トリエチ
ルアミン／９６：４：１から５０：５０：１．ｖ／Ｖ　
／　Ｖ　）により精製し、カップリング生成物２４〜２
７、未反応ステロイド２３　（６１，２２，５７％）お
よび少量の決定されない生成物を得た。 １−　　＋３’　、１７’　　β−ビス［（テトラヒド
ロ−２’Ｈ−ピラシー２′イル）オキシ］エストラ＝１
’　、３’　、５’　　（１０’　）−）リエンー１７
′　α−イル）−７−（４’　−メチル−２′　　６′
７′−トリオキサビシクロ［２′、２′、２′］オクタ
ン−１′−イル）−１−ヘプチン（２４）無色油状物（
収率１５％）、ＩＲν（ニート）２９２０．２８５５．
２２３０　　Ｗ、１６００゜１４８５ｃｍ””　　；Ｎ
ＭＲ−６０δ（ＣＤＣ１３）０、　７５　（ｓ、　３Ｈ
）　、　０．８８　（ｓ、　’ＳＨ）　。 ２、８０　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．　２−４．　１　
（ｍ、　４Ｈ）、　　３．　８．０　　（ｓ、　　６Ｈ
）、４．　９−５．　３（ｍ、　　ＬＨ）、　　５．　
３４　　（ｓ、　　ＩＨ）、６．　７５（ｍ、　　２Ｈ
）、７．　１９　　（ｄ、　　Ｊ−８，０Ｈｚ。 ＩＨ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度）５７９（Ｍ÷−
ＤＨＰ、４．　０）、　　５６４　　（１，１）、４９
４（１２）、４７７　　（１２）、　　３７４　　（１
３）、８５（１００）。 １−　　＋３’　、１７’　　β−ビス［（テトラヒド
ロ−２’Ｈ−ピラン−２＃イル）オキシ］エストラ−１
’　、３’　、５’　　（１０’　）　−トリエン−１
７α−イルｌ　−１０−（４’−メチル−２′６７′−
トリオキサビシクロ（２’、２’、２′］オクタン−１
′−イル）−１−デシン（２５）無色油状物（収率１５
％）、ＩＲνにニート）２９１５．２８５０．２２１０
　　ｗ、１６００゜１４８５ｃｍ−；ＮＭＲ−２００δ
（ＣＤＣＩａ　）０．７９　（ｓ、　　３Ｈ）、０．９
０　（ｓ、３Ｈ）２、　２４　（ｔ、　　Ｊ＝６．　６
Ｈｚ、　　２Ｈ）　、　　２゜８３　　（ｍ、２Ｈ）、
３．５５　　（ｍ、２Ｈ）、３゜８９　　（ｓ、６Ｈ）
、３゜　９５　　（ｍ、２Ｈ）、４゜９８および５．　
１９　（２ｓ、　　ＩＨ）、　　５．　３９（ｓ、　　
ＩＨ）　、　６．７８　（ｄ、　Ｊ＝２．６Ｈｚ。 Ｉ　Ｈ）　、　６．８４　（ｄ　ｄ、　　Ｊ　＋　＝２
．６ＨｚおよびＪ２　＝８．４Ｈｚ、　ＩＨ）　、　７
．２２　（ｄ、　Ｊ−８，４Ｈｚ、ＩＨ）、；ＭＳ　　
ｍ／ｅ　（相対強度）６２０　（Ｍ＋−ＤＨＰ、４．８
）、５３５（１３）、５１８　　（８，９）、８５　　
（１００）。 １−　　＋３’　、１７’　　β−ビス〔（テトラヒド
ロ−２′Ｈ−ピラン−２′イル）オキシ］エストラ−１
’　、３’　、５’　　（１０’　）−）ジエン−１フ
′ａ−イルｌ　−１２−（４’メチル−２′　６′７′
−トリオキサビシクロ［２’　、２’　、２’　］］オ
クタンー１′−イル−１−ドブシン（２６）無色の粘稠
な油状物（収率４２９６）：ＩＲνにニート）２９２０
，２８５０．２２１０ｖｗ。 １６００．１４８５ｃｍ−’　　；ＮＭＲ−２００δ（
ＣＤＣ１ａ　）０．７９　　（ｓ、　　３Ｈ）、０．　
９０（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．　５５　　（ｔ、　　
Ｊ＝６．　６Ｈｚ。 ２Ｈ）、　　２．　８３　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　３
．　５５　　（ｍ。 ２Ｈ）、　　３．　８９　　（ｓ、　　６Ｈ）、　　３
．　９５　　（ｍ。 ２Ｈ）５．０および５．　２　（２ｓ、・ＩＨ）　、　
　５゜３９　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．　７８　　
（ｄ、　　Ｊ−２，６Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６．　８
４　　（ｄｄ、　　Ｊ、＝２．　６ＨｚおよびＪ２−８
．４Ｈｚ、　　ＩＨ）　、　７．　２１　（ｄ。 Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）、；ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強
度）６４９　（Ｍ＋−ＤＨＰ、６．１）、６３４（０，
７）、５６４　　（２２）、　　５４７　　（１６）。 ８５（１００）。 １−　１３’　、１７’　　β−ビス［（テトラヒドロ
−２″Ｈ−ピラン−２′イル）オキシ］エストラ−１’
　　　３’　　　５’　　（１０’　）−トリエン−１
−１７′α−イル）−１゛う−（４′−メチル−２′６
’、７’−）リオキサビシクロ［２／　、　　２／２′
］オクタン−１′−イル）−１−トリプシン無色の粘稠
な油状物（収率３５％）、ＩＲνにエート）２９１５．
　２８５０．２２９０ｖｗ。 １６００．１４９０ｃｍ−’　　；ＮＭＲ−２００６（
ＣＤＣ１ａ　）　０．８０　（ｓ、　　３Ｈ）　、　　
０．　９０（０，３Ｈ）、２．２５　（ｔ、Ｊ＝６．６
Ｈｚ。 ２Ｈ）、２．８３　（ｒｎ、２Ｈ）、３．５３　（ｍ。 ２Ｈ）、３．８９　（ｓ、６Ｈ）、３．９５　（ｍ。 ２Ｈ）、５．Ｏおよび５．２　（２Ｓ、　　ＩＨ）、　
５゜３９　（ｓ、ＩＨ）、６．７８　（ｄ、Ｊ−２，２
Ｈｚ、ＩＨ）、６．８４　（ｄｄ、Ｊ＋−２，６および
Ｊ２−８．４Ｈｚ、　ＩＨ）　、　７．２１　（ｄ、　
Ｊ−８，４Ｈｚ、ＩＨ） オルトエステルおよびジーＴＩＰ加水分解の一般的方法 オルトエステルおよびジーＴＨＰ２Ｘ　（０，２２〜０
．６３ｍｒｎｏ　１）の生成物をＭｅＯＨ（８０〜１２
０ｍ１）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０，１
７〜０．２３ｍｍｏ　ｌ）を添加した。 溶液を室温で２〜３時間撹拌した。次に、水を添加し、
減圧下にＭ　ｅ　ＯＨを除去し、残余物を酢酸エチルで
抽出した。溶剤を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロ
マトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル１５　：　５．ｖ
／ｖ）により精製し、ヒドロキシル基のないエステル化
合物を得た。 ２′　　２′−ジヒドロキシメチルプロパノールの８−
　（３’　、１７’　　β−ジヒドロキシエストラ−１
’　　　３’　　　５’　　（１０’　）　−トリエン
−１７′　α−イル）−７−オクチノエートエステル（
２無色の粘稠な油状物（収率７０％）；ＩＲν（フィル
ム）３３４０，２９１０，２８５０，１７１０．１６０
０．１４８５ｃｍ−’　　；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣ
１ｓ　）　０．８３　（ｓ、　　３Ｈ）　。 ０、８６　（ｓ、　　３Ｈ）　、　　２．　２７　（ｔ
、　　Ｊ＝６゜４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８　（ｔ、Ｊ＝
７．１Ｈｚ。 ２Ｈ）　、　２．８１　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．５４
　（ｓブロード、４Ｈ）、４．　１７　　（ｓ、　　２
Ｈ）、４．８７　　（ｓ、　　ＩＨ）、６．　５６　　
（ｄ、　　Ｊ−２，６Ｈｚ。 ＩＨ）、６．６３　（ｄｄ、Ｊ　＋−２，６Ｈｚおよび
Ｊ２−８．４Ｈｚ、　ＩＨ）　、　７．１７　（ｄ、　
Ｊ−８，４Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度
）５１２　　（Ｍ”、　　１４）、４９４　　（９７）
、４７９（１７）、４６６　　（１１）、　　２７０　
　（４８）、　　１５９　　（１００）。 ２′　　２′　−ジヒドロキシメチルプロパノールの１
ｌ−（３’　　　１７’　β−ジヒドロキシエストラ−
１’　　　３’　　　５’　　（１０’　）−トリエン
−１７′　α−イル）−１０−ウンデジノエートエステ
ル（２９） 無色の粘稠な油状物（収率６１％）、ＩＲνにエート）
３３６０．　２９１０．　２８４０．　２２１０ｖｗ、
１７１０．１６００．１４８５ｃｍ、ＮＭＲ−２００（
ＣＤＣＩＪ　）δ０，８４（Ｓ、　３Ｈ）　、　０．８
６　（ｓ、　　３Ｈ）　、　　２．　２４（ｔ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７９　（ｍ。 ２Ｈ）、３．３４　（ｓブロード、２Ｈ）、３．５６（
ｓブロード、４Ｈ）、４．１３　（ｓ、２Ｈ）。 ６．５７　　（（Ｓａｐｐ、　　ＩＨ）、６．６３　　
（ｄｄ。 Ｊ＋＝２．６ＨｚおよびＪ２−８．４Ｈｚ、ＩＨ）、７
．１４　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、−ＩＨ）；ＭＳｍ／ｅ
（相対強度）５５４　（Ｍ”　、５．０）。 ５３６　　（５７）、　　５２０　　（１０）、５０７
　　（７゜６）、４３５　　（１４）、４１９　　（２
０）、２７０（３９）、　　１６０　　（８５）、　　
１３３　　（１００）。 ２′　　２′−ジヒドロキシメチルプロパノールの１３
−　（３’　、１７’　　β−ジヒドロキシエストラ−
１’　　　３’　　　５’　　（１０’）−トリエン−
１７′　α−イル）−１２−）リゾジノエートエステル
（３０） 無色の粘稠な油状物（収率７８％）；ＩＲν（フィルム
）３３６０，２９１５，２８４０，１７１０．１６００
，１４９０ｃｔｎ−’　　；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣ
１ｚ　）０．８３　（ｓ、６Ｈ）。 ２、　２５　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．　７８　　
（ｍ、４Ｈ）。 ３．５３（ｓブロード、４Ｈ）、４．０９　（ｓ。 ２Ｈ）、６．６　　（ｍ、２Ｈ）、７．　１０　　（ｄ
、　　Ｊ−８，ＯＨｚ、ＩＨ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相
対強度）５８２　　（Ｍ”　、　　１．　０）、　　５
６３　　（３８）、　　５４８　　（５，７）、　　５
３５　　（３，５）、４６３　　（５゜７）、４４６　
　（１３）、２７０　　（４４）、　　１６０（５７）
、１３３　　（５８）、５５　　（１００）。 ２′２′　−ジヒドロキシメチルプロパノールの１４−
　（３’　、１７’　β−ジヒドロキシエストラ−１’
　　　３’　　　５’　　（１０’）−）ジエン−１フ
′α−イル）−１３−テトラゾジノエートエステル（３
１） 無色の粘稠な油状物（収率８３％）、ＩＲν（フィルム
）　３３６０．２９１０，２８４０．２２２０ｖｗ、１
７１０．１６０５．１４９０ｃｍ−Ｉ　　、ＮＭＲ−２
００δ（ＣＤＣＩ□＞　０．８５（ｓ、　３Ｈ）　、　
０．８７　（ｓ、　　３Ｈ）　、　　２．２５（ｔ、　
　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　２．３３　（ｔ。 Ｊ＝７．　１Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　２．８０　　（ｍ
、　　２Ｈ）。 ２．９　（ｍ、２Ｈ）、　　３．５８　（ｓブロード、
４Ｈ）、４．　２０　　（Ｓｌ、　　２Ｈ）、　　５．
　７２　　（ｓ、　　ＩＨ）、６．　５６　　（ｄ、　
　Ｊ−２，６Ｈｚ、　　ＩＨ）。 ６．６２　（ｄｄ、Ｊ＋　＝２．６ＨｚおよびＪ２−８
．４Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　７．　１５　　（ｄ、　　
Ｊ＝８．８Ｈｚ、　　ＩＨ） エステルの加水分解に続くアミド製造の一般的方法 ＭｅＯＨ（１２〜５０ｍ　ｌ）中のエステル（０゜１４
〜０．４９ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、ＫＯＨＩＯ％ｗ／ｖ
（６〜２５ｍ１）の水溶液を添加し、混合物をアルゴン
雰囲気下に２４時間環流した。その後、水を添加し、Ｍ
　ｅ　ＯＨを減圧下に蒸発させた。得られた溶液をＨＣ
Ｉで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相は水、お
よびブラインで洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。精製する
ことなく、粗製カルボン酸（ＩＲ酸バンド１７００およ
び２４００〜３６００ｃｒｒｔ−’　）を乾燥ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２０〜７０　ｍ　ｌ　）およびトリブチルアミン
（０゜５８〜２．０４ｍｍｏｌ）中に溶解させた。混合
物を一１０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（
０，６８〜２．４１ｍｍｏ　ｌ）を添加し、３０分間反
応させた。このとき、Ｎ−メチルブチルアミンを過剰に
（４，２〜１６．０ｍｍｏ　１）添加し、冷却浴を除去
した。２時間後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機相をＭＣ
Ｉ　　（ＩＮ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶剤
を除去し、粗製のアミドをカラムクロマトグラフィ　（
ヘキサン−酢酸エチル／７　：　３．ｖ／ｖ）で精製し
た。 Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−８−［３’　−（ｉ−ブチル
オキシカルボニルオキシ）−１７’　β−ヒドロキシエ
ストラ−１’　　　３’　　　５’　　（１０’）−ト
リエン−１７′　ａ−イル］−７−オクチンアミ　ド　
（３２） 無色油状物（収率７９％）；ＩＲνにエート）３３８０
．２９２０，２８５０，１７４５．１６２０ｃｍ−’　
　；ＮＭＲ−２００６（ＣＤＣ１３）０．８７　（ｓ、
３Ｈ）、０．９１および０．９４（２ｔ、　　Ｊ＝７．
　３Ｈｚ、　　３Ｈ）、　　１．−００　　（ｄ。 Ｊ−６，６Ｈｚ、６Ｈ）、２．８５　（ｍ、２Ｈ）。 ２．８９および２．　９１　（２ｓ、　３Ｈ）　、　３
．　２２および３．３３　（２ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ、２
Ｈ）、４．０２　　（ｄ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　　２
Ｈ）、６゜８８　　（ｄ、　　Ｊ−２，６Ｈｚ、　　Ｉ
Ｈ）、６．　９３（ｄｄ、Ｊ＋　＝２．６ＨｚおよびＪ
２−８．４Ｈｚ、　　ＩＨ）、７．　２９　　（ｄ、　
　Ｊ””８．４Ｈｚ、　　ＩＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相
対強度）５７９　（Ｍ”　、１２）、５６１　　（２６
）、５４６　　（１１）、４６１（６，７）、４４７　
　Ｃ３，７）、　　２７０　　（８４）。 ５７　（１００）、ＥＭＳ　　Ｍ＋計算ｆｆ１ｃａ６Ｈ
ｓ、Ｏ，Ｎ：　５７９．３９２３　；測定値；５７９゜
３９７０゜ Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’　　−（ｉブチ
ルオキシカルボニルオキシ）−１７’　　βヒドロキシ
エストラ−１’　、３’　、５’　　（１０’　）−ト
リエン−１７′　α−イル］−１０−ウンデシアナミド
（３３） 無色油状物（収率６７％）、ＩＲνに−ト）３３７０．
２９１０，２８４０，１７４５．１６２０ｃｍ−’　　
；ＮＭＲ−２００６（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）０．８７　（ｓ
、３Ｈ）、０．９２および０．９５（２ｔ、　　Ｊ−６
，６Ｈｚ、３Ｈ）、１．００　（ｄ。 Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．８６　（ｍ、、２Ｈ）。 ２．９０および２．９４　（２ｓ、　３Ｈ）　、　　３
．　２４および３．　３５　（２ｔ、　　Ｊ−７，３Ｈ
ｚ、　２Ｈ）、４．０３　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ
）、６゜８８　（ｄ、Ｊ−２，６Ｈｚ、ＩＨ）、６．９
３（ｄｄ、　　Ｊ、−２，６ＨｚおよびＪ２−８．８Ｈ
ｚ、　　ＩＨ）、　７．　３０　（ｄ、　　Ｊ＝８．　
１Ｈｚ、　　ＩＨ）ＭＳｍ／ｅ（相対強度）６２１　（
Ｍ＋、２．１）、６０６　（２，４）、６０２　（６，
２）、２１２　（４３）、１５９　（６９）、１４２　
（６８）。 Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１３−［３’−（ｉ−ブチル
オキシ力ルポニルオキシ）−１７’　β−ヒドロキシエ
ストラ−１’　、３’　、５’　　（１０’　）−トリ
エン−１７′　α−イル］−１２−）リゾシアナミド（
３４） 無色油状物（収率８９９６）；ＩＲνに−ト）３３７０
．２９２０，２８４０，１７４５．１６２０ｃｍ−’　
　；ＮＭＲ−２００６（ＣＤＣ１３）０．８７　（ｓ、
３Ｈ）、０．９２および０．９５（２ｔ、Ｊ−７，（Ｉ
Ｈｚ、３Ｈ）、１．０Ｏ（ｄ。 Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．８６　（ｔｎ、２Ｈ）。 ２．９０および２．９６　（２ｓ、　３Ｈ）　、　３．
２５および３．　３５　（２ｔ、　　Ｊ　−７，４Ｈｚ
、　２Ｈ）、４．０２　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）
、６゜８８　（ｄ、Ｊ−２，２Ｈｚ、ＩＨ）、６．９３
（ｄｄ、Ｌ　＝２．６ＨｚおよびＪ２−８．４Ｈｚ、　
　ＩＨ）、　７．　３０　（ｄ、　　Ｊ　−８，８Ｈｚ
、　　ＩＨ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度）６４９　
（Ｍ”２０）、６３３　（１５）、６３１　（１８）、
６１６　（８，２）、５３１　（１５）、５１６　（５
，６）２７０　（８５）、５７　（１００）、ＥＭＳ　
　Ｍ今計算ＷＩＣ＜　＋　Ｈａ　ｓ　Ｏｓ　Ｎ　：　６
４９．４７０６　；ｉｌｌ定値；６４９．４６４３ Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１４−［３’−（ｉ−ブチル
オキシカルボニルオキシ）−１７’　β−ヒドロキシエ
ストラ−１’　、３’　、５’　　（１０’　）−トリ
エン−１７′　α−イル］−１３−テトラゾシアナミド
（３５） 無色油状物（収率８３９１１；）、ＩＲνに−ト）３３
８０．２９１０，２８４０，１７５０．１６２５ｃｍ−
’　　；、ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣＩＪ）０．８７　
（ｓ、３Ｈ）、０．９２および０．９５（２ｔ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．００　（ｄ。 Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．８５　（ｍ、２Ｈ）。 ２．９１および２．　９６　（２ｓ、　３Ｈ）　、　３
．　２５および３．３６　（２ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２
Ｈ）、４．０３　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６゜
８８　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）、６．９３（ｄｄ
、Ｊ、−２，９ＨｚおよびＪ２−８．４Ｈｚ、　　ＩＨ
）　、　７．　３０　（ｄ、　　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　　
１Ｈ）ＭＳ　　ｒｎ／ｅ（相対強度）、、、、。 カーボネートの加水分解 カーボネート化合物３２〜３５の加水分解は以下のよう
にして行なった。 カーボネート誘導体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し
、水系メタノール（２５：　７５．ｖ／ｖ）（１０ｍｌ
）中のに２Ｃｏ、（１％；　ｐ／Ｖ）を添加し、得られ
た溶液を３時間室温で撹拌した。 反応混合物をＨＣＩ（ＩＮ）で酸性にし、ＭｅＯＨを真
空下に除去した。残余物を酢酸エチルで抽出し、有機相
を乾燥し、蒸発させてカラムクロマトグラフィ　（ヘキ
サン−酢酸エチル１０，５：３゜５、ｖ／ｖ）で精製し
た。 Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−８−［３’　、１７’β−ジ
ヒドロキシエストラ−１’　、３’　、５’（１０’）
−トリエン−１７′　ａ−イル］−７−オクチンアミド
（“ＥＭＩ　５７“） カラムクロマトグラフィ　（ヘキサン−酢酸エチル／４
　：　６．ｖ／ｖ）で精製した。アモルファスの白色固
体（収率８８９６）；　ＩＲν（フィルム）３２８０．
２９１０，２８４０．１６１０ｃｍ、ＮＭＲ−２００δ
（ＣＤＣＩ、）０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９１および
０．９４　（２ｔ。 Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０　（ｍ、２Ｈ）。 ２．９０および２．　９２　（２ｓ、　３Ｈ）　、　３
．２２および３．３４　（２ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ
）５．２２　（ｓ、ＩＨ）、６．５７　（ｄ、Ｊ調２゜
９Ｈｚ、　　１Ｂ）　、　６．６４　（ｄｄ、　　Ｊ　
＋　＝２．６ＨｚおよびＪ２−８．４Ｈｚ、ＩＨ）、７
．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ
（相対強度）４７９　（Ｍ”、１１）、４６２　（１８
）、４６０　（３８）、４４６　（１８）、２７０（３
０）、１１４　（５６）、８８　（６７）、４４（１０
０）；ＥＭＳ　　Ｍ＋計算値Ｃ３１Ｈ４ｊＯ、Ｎ：４７
９．３３９９；Δ−１定値：４７９．３３６９　　　　
　　　　　　　　　　　（以下余白）Ｎ−ブチル、Ｎ−
メチル−１１−［３’　　　１７′β−ジヒドロキシエ
ストラ−１’、３’、５’（１０’）−トリエン−１７
′　α−イル］−１０−ウンｆシアナミド（’ＥＭ１８
３’　）カラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチ
ル／４　：　６．　　ｖ／ｖ）で精製した。アモルファ
スの白色固体（収率８３％）；ＩＲν（ＫＢｒ）３３０
０．２９１０，２８４０．１６１０ｃｍ−’　　；ＮＭ
Ｒ−２００δ（ＣＤＣ１３）０．８７　（ｓ。 ３Ｈ）、０．９３および０．　９５　（２ｔ、　　Ｊ−
７゜０Ｈｚ、　　３Ｈ）　、　　２．８０　（ｒｎ、２
Ｈ）、　　２．　９１および２．９４　（２ｓ、３Ｈ）
、３．２３および３．３５　（２ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、
２Ｈ）、５゜３０　（ｓ、　　ＩＨ）　、　６．５７　
（ｄ、Ｊ−２，６Ｈｚ、ＩＨ）、６．６４　（ｄｄ、Ｊ
ｌ−２，６ＨｚおよびＪ２−８．４Ｈｚ、ＩＨ）、７．
１６　（ｄ。 Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ　（相対強度
）５２１　（Ｍ”、４．４）、５０５　（１０）。 ５０２　（２６）、４８９　（７，７）、４８７　（８
゜７）、２７０　（２０）、１１４　（５５）、８８（
４２）、　　４４　　（１００） Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１３−［３’　、１７′　β
−ジヒドロキシエストラ−１’　、３’　、５’（１０
’）−）リエンー１７′　α−イル］−１２−トリデシ
アナミド（“ＥＭ１６３“）カラムクロマトグラフィ（
ヘキサン−酢酸エチル／７　：　３．　　ｖ／ｖ）で精
製した。アモルファスの白色固体（収率９８％）、ＩＲ
ν（フィルム）３３００．２つ１０，２８４０．１６１
０ｃｍ、ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣＩ、）０．８８（ｓ
、３Ｈ）、０．９３および０．９５（２ｔ。 Ｊ−７，０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０　（ｍ、２Ｈ）。 ２．９３および２．　９７　（２ｓ、３Ｈ）、　３．　
２５および３．３８　（２ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ、２Ｈ）
６．６１　（ｄ、Ｊ−２，６Ｈｚ、ＬＨ）、６゜６９　
（ｄｄ、Ｌ−２，６ＨｚおよびＪ２−８゜６Ｈｚ、ＩＨ
）、６．８７　（ｓ、ＩＨ）、７．１４　（ｄ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ　　ｍ／ｅ（相対強度）５４９
　（Ｍ＋、８．７）、５３２（１７）、５３０　（２３
）、５１６　（１２）、２７０　　（３０）、　　１１
４　　（３５）、８８　　（４５）。 ４４　（１００）；ＥＭＳ　　Ｍ＋計算値Ｃ３６Ｈ５、
Ｏ，Ｎ：　５４９，４１８２　；肺１定値＞５４９゜Ｎ
−ブチル、Ｎ−メチル−１４−［３’、１７′　β−ジ
ヒドロキシエストラ−１’　、３’　、５’（１０’）
−）リエンー１７′　α−イル］−１３−テトラゾシア
ナミド（“ＥＭ１９６“）カラムクロマトグラフィ（ヘ
キサン−酢酸エチル／６　：　４．ｖ／ｖ）で精製した
。アモルファスの白色固体（収率９３％）、ＩＲν（フ
ィルム）３２８０．２９１５，２８４０．１６１５ｃｍ
；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣＩＪ）０．８８（ｓ、３Ｈ
）、０．９４および０．９５（２ｔ。 Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０　（ｍ、２Ｈ）。 ２．９５および２．９８　（２ｓ、　３Ｈ）　、　３．
　２６および３．３９　（２ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ、２Ｈ
）６．６１　（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、ＩＨ）、６゜７０
　（ｄｄ、Ｊ、＝２．６ＨｚおよびＪ２−８゜４Ｈｚ、
ＩＨ）、７．１３　（ｍ、２Ｈ：芳δ族性およびフェノ
ール性水素） （以下余白） 明細書の浄Ｉｆ（内容に変更なし）　　　　　　　　　
　ｇＭＩＦ１６Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−（３’　
−１７’β−ジヒドロキシ−１１’　β−メトキシエス
トラ−１’　、３’　、５’　　（１０’　）−トリエ
ン７’ａ−イル）ウンデカンアミド（”ＥＭＩ　１１”
　）およびその１７β−エチニル誘導体（’ＥＭ１２１
つスキーム４ １ｓ・１ａ い噛５．８．１０．１１） ＋９−２２ 伯椰５．ＬＩＯ，ｌ　ｌ） （五叉丁ヴｉ、ｂン （ＬＸＴ朶ｈ） 実施例６Ａ １１β−クロロメチル誘導体 Ｎ−Ｎ−ブチル、ｎ−メチル−（１１β−クロロメチル
−３’、１７’　β−ジヒドロキシ−エストラ−１’　
、３’　、５’　　（１０’　）−１−リエンー７′β
−イル）ウンデカンアミド（５６）およびその１７ａ−
エチニル誘導体（５８） （！−叉丁余ｈ） 実施例７ 実施例８ １７αの位置に脂肪族側鎖を白°した化合物】７α−シ
クロプロピル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、ｎ−メチル＝（１７′β−ヒドロキシ
−３′　−メトキシエストラ−１′　　３′５’　　（
１０’　）　−トリエン−１７’ｃｒ’　　α−イル）
ウンデカンアミド（’ＥＭ１０３’　）Ｎ−ｎ−ブチル
、Ｎ−メチル−（１７′α−シクロプロピル−３’、１
７β−ジヒドロキシエストラ−１’　、３’　、５’　
　（１０’　）−トリエン−７′　α−イル）ウンデカ
ンアミド（６８）およびその１７′α−クロロシクロプ
ロピルおよび１７′　ａ−フルオロシクロプロピル誘導
体（６９）４３　　ＲコＨ，ＣＨ。 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−（１７′　α−シクロプ
ロピル−３’、１７β−ジヒドロキシ１１′　β−メト
キシエストラ１′、３′、５′　（１０′）−トリエン
−７’　　ａ−イル）ウンデカンアミド（７０Ｘ−Ｈ）
およびその１７′ａ−りｏｎシクロプロピルおよび１７
′ａ−フルオロシクロプロピル誘導体（７０，Ｘ−Ｆ、
ＣＩ） １７α−シアノビニル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−（１７′　α−シクロプ
ロピル−３’、１７β−ジヒドロキシ１１′　β−メト
キシエストラ１’　、３’　、５’　　（１０′）−ト
リエン−７／　　ａ−イル）ウンデカンアミ出発材料と
しての化合物４９を有する実施例８と同じ実施例である
。 １−１）ｎ億Ｌ１＋ＣＯ１ りＮ８゜ 実施例１１ １５αの位置に脂肪族側鎖を有した化合物Ｎ−ｎ−ブチ
ル、ｎ−メチル−（３’、１７’β−ジヒドロキシ１７
′　ａ−エチニルエストラ１３’　　　５’　　（１０
’　）−１−リエンー１５′　ａ−イル）ウンデカンア
ミド（“ＥＭ１０８°）（ｌｘ壬イ丸ｂり 明細書の浄書（内容に変更なし） 実施例１２ 明＃ｌ！書の１％書（内容に変更なし）（Ｌｋ下冷白） １７ｃｒ−チオエチル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−（３’、１７’β−ジヒ
ドロキシ１７′ａ−チオエチルエストラ１’　、３’　
、５’　　（１０’　）−トリエン−７′　α−イル）
ウンデカンアミド（８２）およびそのエチルジサルファ
イト誘導体（８３） ＢＡ相：！トの６４Ｆ（内容に変更なし）実施列１３ １７α−チオプロピル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、・Ｎ−メチル−（３’　　　１７’β
−ジヒドロキシ１７′　α−チオプロピルエストラ−１
’　、３’　、５’　　（１０’　）−トリエン−７′
ａ−イル）ウンデカンアミド（８４）およびそのエチル
ジサルファイト誘導体（８６）明細書の浄書（内容に変
更なし） 実施例１４ １１β−エチル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−（３’、１７β−ジヒド
ロキシ１７′　ａ−エテノイル−１１β−エチルエスト
ラ１’、　　３’、５’　　（１０’））リエンー７′
　α−イル）ウンデカンアミド（９７）明細書の浄書（
内容に変更なし） 明細書の浄書（内容に変更なし） 実施例１５ １４．１５工ポキシド誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−（３’、１７β−ジベン
ゾイル−１４’　　　１５’　−エポキシ−エストラ１
’、３’　、　　５’　　（１０’　）　　トリエン−
７ａ−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１８０”）およ
び（“ＥＭ１８１”） （１×王余し） 実施例１６ 実施例１７ Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’１７′　α
−ジヒドロキシエストラ−１’、３’５′　（１０′）
トリエン−７’　　ａ−イル）ウンデカンアミド（“Ｅ
ＭＩ　８７”　） Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（６’ヒドロキシ
−２’　　（４’−ヒドロキシフェニル）−３′−エチ
ル−インドール−Ｎ′−イル）ウンデカンアミド（１０
４） 出発物質１０１はＶｏｎ　　Ａｎｇｅｒｅｒら、Ｊ　　
、　Ｍｅｄ、　　　Ｃｈｅｍ、　　　２７　　二　１４
３９−１４４７．１９８４に記載されているようにして
合成した。 １）Ｃ ’ＥＭ　１８７” 実施Ｎ１８ Ｎ−１１−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（６’ヒドロキ
シ−２’　−（４’　−ヒドロキシフェニル）−１’、
２’　−デヒドロナフタレン−３′イル）ウンデカンア
ミド（１１０） 明細書の浄書（内容に変更なし） 実施例１９ Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−［４，４−（１，
２−ジエチル−１，２−エタニジル）ビス−フェノール
−３−イル）ウンデカンアミド！−ｒｌ＠Ｌｈｏｘｙ−
２−Ｔ＊　Ｌｒａｌ　ｏｎ＠１１ｍ　ｌ：Ｈ３，Ｃ，）
ｌ、、　Ｃ，Ｈ。 コ）ＨａＯＨ この発明に従う他の性ステロイド活性抑制剤は、この分
野において知られている方法により、また上記に述べた
と類似の方法により、また上記に述べた合成法をこの技
術分野で知られた方法で改良することにより合成するこ
とができる。 ここに述べた用語および記載はより好ましい実施態様を
説明するためだけのものであり、特許請求の範囲に定義
するこの発明を実施する際に当業者が可能と認める多く
の変形について、限定を意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ヨーロッパ特許筒１３８５０４号に記載され
ている従来技術のステロイド抗エストロゲンであるＮ−
ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３’、１７’　β−
ジヒドロキシエストラ−１′３’　　　５’　　（１０
’）−トリエン−７′　α−イル）ウンデカンアミドと
比較して、この発明の１つの好ましい抗エストロゲンの
抗エストロゲン活性を説明する図である。 第２図は、第１図の対象である抗エストロゲンがまた性
ステロイド合成の良好な抑制剤であることを説明する図
である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）薬学的に許容される希釈剤または担体と、以下の
    一般構造式 I の置換もしくは非置換エストロゲン核を
    分子構造の一部として有する、治療的に有効な量の、性
    ステロイド活性抑制剤とを含む薬学組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、点線は任意のｐｉ結合を示し、前記化合物は
    、分子構造の他の部分として、前記一般式 I の環状炭
    素上に側鎖置換基を含み、前記側鎖置換基は式−Ｒ＾１
    ［−Ｂ−Ｒ＾２−］＿ｘＬ−Ｇ（ここで、前記側鎖の少
    なくとも１つは炭素６、炭素１４、炭素１５、炭素１６
    および炭素１７からなるグループより選ばれる環状炭素
    において置換されており、 ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくと
    も１つは前記環状炭素から少なくとも３つの介在する原
    子を隔てた極性の部分であり、Ｒ＾１およびＲ＾２は、
    それぞれ別個に、なしであるか、あるいは直鎖もしくは
    分岐鎖アルキレン、直鎖もしくは分岐鎖アルキニレン、
    直鎖もしくは分岐鎖アルケニレン、フェニレン、および
    これらのフッ素置換類似体からなるグループより選ばれ
    るものであり、 Ｂは、なしであるか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ
    −、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−、−ＮＲ＾３−、−ＳｉＲ
    ＾３＿２−、−ＣＲ＾３ＯＲ＾３−、−ＮＲ＾３ＣＯ−
    、−ＮＲ＾３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ＾３−、−ＣＳＮＲ＾
    ３−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ
    −、−ＳＣＳ−、−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ＾３
    は水素または低級アルキル）からなるグループより選ば
    れ、 ＬはＧとともに、少なくとも１つの窒素原子を有するヘ
    テロ環を形成する一部であるか、あるいは低級アルキル
    、−ＣＯＮＲ＾４−、−ＣＳＮＲ＾４−、−ＮＲ＾５Ｃ
    Ｏ−、−ＮＲ＾５ＣＳ−、−ＮＲ＾５ＣＯＮＲ＾４−、
    −ＮＲ＾５Ｃ（＝ＮＲ＾６）−ＮＲ＾４−、−ＳＯ＿２
    ＮＲ＿４−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ＾
    ４−、−（ＰＯ）Ｒ＾４−、−ＮＲ＾５ＣＯＯ−、−Ｎ
    Ｒ＾５ＳＯ＿２−、−Ｏ−、−ＮＲ＾４−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−および−ＳＯ＿２−（Ｒ＾４およびＲ＾５はそれ
    ぞれ別個に水素および低級アルキルからなるグループよ
    り選ばれ、かつＲ＾５は、水素、ニトリルおよびニトロ
    からなるグループより選ばれる。）からなるグループよ
    り選ばれ、Ｇは、Ｌとともに、少なくとも１つの窒素原
    子を有するヘテロ環を形成する一部であるか、あるいは
    水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
    、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル、ブロモ（低級）
    アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルロオロ（低級
    ）アルキル、ヨード（低級）アルキル、シアノ（低級）
    アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アル
    コキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１
    ＿０）アリール、（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿１）アリールアル
    キル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、お
    よびこれれらのフッ素置換類自体からなるグループより
    選ばれる。） （２）一般構造式 I が、さらに、１５−ハロ、１６−
    ハロ、１５，１６−架橋原子および１４，１５−架橋原
    子からなるグループより選ばれる少なくとも１つの置換
    基を有する、請求項１記載の薬学組成物。 （３）前記一般構造式 I が１５，１６不飽和を含む、
    請求項１に記載の薬学組成物。 （４）前記一般構造式 I が１４，１５不飽和を含む、
    請求項１に記載の薬学組成物。 （５）前記一般構造式 I が１６−ｐｉ結合の低級アル
    キル置換基を含む、請求項１に記載の薬学組成物。 （６）前記一般構造式 I がクロロ−もしくはブロモ−
    置換基を１６の位置に含む、請求項１に記載の薬学組成
    物。 （７）前記一般構造式 I が、１７αの位置にアルキニ
    ル置換基を含む、請求項１に記載の薬学組成物。 （８）前記一般構造式 I がヒドロキシルもしくはケト
    置換基を１７の位置に含む、請求項１に記載の薬学組成
    物。 （９）薬学的に許容される希釈剤または担体と、以下の
    一般構造式 I の、置換もしくは非置換エストロゲン核
    を、分子構造式の一部として有する、治療的に有効な量
    の、性ステロイド活性抑制剤とを含む、薬学組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、点線は任意のｐｉ結合を表わし、前記加合物
    は、分子構造の他の部分として、７，１４，１５，１６
    ，１７，（好ましくは７α，１５α，もしくは１７α）
    からなるグループより選ばれる少なくとも１つの位置に
    前記一般構造式 I の環状炭素上に側鎖置換基、すなわ
    ち上記に定義した式−Ｒ＾１［−Ｂ−Ｒ＾２−］＿ｘＬ
    −Ｇの側鎖を含み、一般構造式 I がさらに、１５−ハ
    ロ、１６−ハロ、１５，１６架橋原子（好ましくは炭素
    ）、１４，１５架橋原子（好ましくは酸素）、１６−ｐ
    ｉ結合低級アルキルからなるグループより選ばれる少な
    くとも１つの置換基をさらに含む。） （１０）前記一般構造式 I が１５もしくは１６−ハロ
    置換されている、請求項９に記載の薬学組成物。 （１１）前記一般構造式 I が、１５，１６炭素架橋を
    含む、請求項９に記載の薬学組成物。 （１２）前記一般構造式 I が、１４，１５酸素架橋を
    含む、請求項９に記載の薬学組成物。 （１３）前記一般構造式 I が、１５，１６不飽和を含
    む、請求項９に記載の薬学組成物。 （１４）一般構造式 I が、１４，１５不飽和を含む、
    請求項９に記載の薬学組成物。 （１５）前記一般構造式 I が、１６−ｐｉ結合低級ア
    ルキル置換を含む、請求項９に記載の薬学組成物。 （１６）前記一般構造式 I が、クロロ−もしくはブロ
    モ−置換を１６の位置に含む、請求項９に記載の薬学組
    成物。 （１７）前記一般構造式 I が、アルキニル置換を１７
    αの位置に含む、請求項９に記載の薬学組成物。 （１８）前記一般構造式 I がヒドロキシルもしくはケ
    ト置換を１７の位置に含む、請求項９に記載薬学組成物
    。 （１９）分子構造式の一部として、下記の一般構造式
    I の、置換もしくは非置換エストロゲン核を有する、性
    ステロイド活性抑制化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、点線は任意のｐｉ結合を表わし、前記化合物
    は、分子構造の他の部分として、前記一般構造式 I の
    環状炭素上に側鎖置換を有し、前記側鎖置換は式−Ｒ＾
    １［−Ｂ−Ｒ＾２−］＿ｘＬ−Ｇ（ここで、前記側鎖の
    少なくとも１つは炭素１４、炭素１５、炭素１６および
    炭素１７からなるグループより選ばれる環状炭素で置換
    され、 ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくと
    も１つは前記環状炭素から少なくとも３つの介在する原
    子を隔てた極性の部分であり、Ｒ＾１およびＲ＾２は、
    それぞれ別個に、なしであるか、あるいは直鎖もしくは
    分岐鎖アルキレン、直鎖もしくは分岐鎖アルキニレン、
    直鎖もしくは分岐鎖アルケニレン、フェニレン、および
    これらのフッ素置換類似体からなるグループより選ばれ
    るものであり、 Ｂは、なしであるか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ
    −、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−、−ＮＲ＾３−、−ＳｉＲ
    ＾３＿２−、−ＣＲ＾３ＯＲ＾３−、−ＮＲ＾３ＣＯ−
    、−ＮＲ＾３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ＾３−、−ＣＳＮＲ＾
    ３−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ
    −、−ＳＣＳ−、−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ＾３
    は水素または低級アルキル）からなるグループより選ば
    れ、 ＬはＧとともに、少なくとも１つの窒素原子を有するヘ
    テロ環を形成する一部であるか、あるいは低級アルキル
    、−ＣＯＮＲ＾４−、−ＣＳＮＲ＾４−、−ＮＲ＾５Ｃ
    Ｏ−、−ＮＲ＾５ＣＳ−、−ＮＲ＾５ＣＯＮＲ＾４−、
    −ＮＲ＾５Ｃ（＝ＮＲ＾６）−ＮＲ＾４−、−ＳＯ＿２
    ＮＲ＾４−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ＾
    ４−、−（ＰＯ）Ｒ＾４−、−ＮＲ＾５ＣＯＯ−、−Ｎ
    Ｒ＾５ＳＯ＿２−、−Ｏ−、−ＮＲ＾４−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−および−ＳＯ＿２−（Ｒ＾４およびＲ＾５はそれ
    ぞれ別個に水素および低級アルキルからなるグループよ
    り選ばれ、かつＲ＾６は、水素、ニトリルおよびニトロ
    からなるグループより選ばれる。）からなるグループよ
    り選ばれ、Ｇは、Ｌとともに、少なくとも１つの窒素原
    子を有するヘテロ環を形成する一部であるか、あるいは
    水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
    、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル、ブロモ（低級）
    アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルロオロ（低級
    ）アルキル、ヨード（低級）アルキル、シアノ（低級）
    アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アル
    コキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１
    ＿０）アリール、（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿１）アリールアル
    キル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、お
    よびこれれらのフッ素置換類似体からなるグループより
    選ばれる。） （２０）分子構造の一部として、以下の一般構造式 I
    の、置換もしくは非置換エストロゲン核を有する、性ス
    テロイド活性抑制化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、点線は任意のｐｉ結合を示し、前記化合物は
    、分子構造の他の部分として、７、１４、１５、１６、
    １７、（好ましくは７α、１５α、または１７α）から
    なるグループより選ばれる少なくとも１つの位置におい
    て、前記一般構造式 I の環状炭素上で、側鎖置換、す
    なわち上記で定義した式−Ｒ＾１［−Ｂ−Ｒ＾２−］＿
    ｘＬ−Ｇの側鎖を有し、前記一般構造式 I は、さらに
    、１５−ハロ、１６−ハロ、１５，１６架橋原子（好ま
    しくは炭素）、１４，１５架橋原子（好ましくは酸素）
    、１６−ｐｉ結合低級アルキルからなるグループより選
    ばれる少なくとも１つの置換を備える。）（２１）薬学
    的に許容される希釈剤または担体と、以下の一般構造式
    IIの、置換もしくは非置換エストロゲン核を、分子構造
    の一部として有する、治療的に有効な量の、性ステロイ
    ド活性抑制剤を含む、薬学組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾５およびＲ＾６は水素、低級アルキル、
    アルコキシカルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０）アルカ
    ノイル、（Ｃ＿３−Ｃ＿２＿０）アルケノイル、（Ｃ＿
    ３−Ｃ＿２＿０）アルキノイル、（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿１
    ）アロイルおよびアルキルシリルであり、 点線は任意のｐｉ結合であり、ｅは炭素、硫黄および窒
    素からなるグループより選ばれ、ｑはなしか、あるいは
    ２価のメチル部分および２価のエチル部分よりなるグル
    ープより選ばれ、Ｒ＾１＾５はｅから第５炭素までの直
    接結合、ｅから第５炭素までのメチレン結合、およびｅ
    から第５炭素までのエチレン結合からなるグループより
    選ばれ、前記性ステロイド活性抑制剤は、さらに、分子
    構造の他の部分として、一般構造式II上に側鎖置換を含
    み、前記側鎖は、一般式−Ｒ＾１［−Ｂ−Ｒ＾２−］＿
    ｘＬ−Ｇ（ここで前記側鎖の少なくとも１つは炭素１、
    炭素２、炭素４、炭素５、炭素１０、炭素１１、炭素１
    ３、ｑおよびｅ原子からなるグループより選ばれる位置
    で置換している。）を有し、ｘは０から６までの整数で
    あり、ＬおよびＧの少なくとも１つは前記環状炭素から
    少なくとも３つの介在する原子を隔てた極性の部分であ
    り、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ別個に、なしであ
    るか、あるいは直鎖もしくは分岐鎖アルキレン、直鎖も
    しくは分岐鎖アルキニレン、直鎖もしくは分岐鎖アルケ
    ニレン、フェニレン、およびこれらのフッ素置換類似体
    からなるグループより選ばれるものであり、 Ｂは、なしであるか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ
    −、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−、−ＮＲ＾３−、−ＳｉＲ
    ＾３＿２−、−ＣＲ＾３ＯＲ＾３−、−ＮＲ＾３ＣＯ−
    、−ＮＲ＾３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ＾３−、−ＣＳＮＲ＾
    ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ
    −、−ＳＣＳ−、−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ＾３
    は水素または低級アルキル）からなるグループより選ば
    れ、 ＬはＧとともに、少なくとも１つの窒素原子を有するヘ
    テロ環を形成する一部であるか、あるいは低級アルキル
    、−ＣＯＮＲ＾４−、−ＣＳＮＲ＾４−、−ＮＲ＾５Ｃ
    Ｏ−、−ＮＲ＾５ＣＳ−、−ＮＲ＾５ＣＯＮＲ＾４−、
    −ＮＲ＾５Ｃ（＝ＮＲ＾６）−ＮＲ＾４−、−ＳＯ＿２
    ＮＲ＾４−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ＾
    ４−、−（ＰＯ）Ｒ＾４−、−ＮＲ＾５ＣＯＯ−、−Ｎ
    Ｒ＾５ＳＯ＿２−、−Ｏ−、−ＮＲ＾４−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−および−ＳＯ＿２−（Ｒ＾４およびＲ＾５はそれ
    ぞれ別個に水素および低級アルキルからなるグループよ
    り選ばれ、かつＲ＾６は、水素、ニトリルおよびニトロ
    からなるグループより選ばれる。）からなるグループよ
    り選ばれ、Ｇは、Ｌとともに、少なくとも１つの窒素原
    子を有するヘテロ環を形成する一部であるか、あるいは
    水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
    、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル、ブロモ（低級）
    アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルロオロ（低級
    ）アルキル、ヨード（低級）アルキル、シアノ（低級）
    アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アル
    コキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１
    ＿０）アリール、（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿１）アリールアル
    キル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、お
    よびこれれらのフッ素置換類似体からなるグループより
    選ばれる。） （２２）前記一般構造式IIがヒドロキシ−置換を位置３
    および１２のいずれかに含む、請求項２１に記載の薬学
    組成物。 （２３）前記一般構造式IIがＣ１からＣ４のアルキルを
    位置７に含む、請求項２１に記載の薬学組成物。 （２４）薬学的に許容される希釈剤または担体と、以下
    の一般構造式IIの、置換もしくは非置換エストロゲン核
    を、分子構造の一部として有する、治療的に有効な量の
    性ステロイド活性抑制剤を含む、薬学組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾５およびＲ＾６は水素、低級アルキル、
    アルコキシカルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０）アルカ
    ノイル、（Ｃ＿３−Ｃ＿２＿０）アルケノイル、（Ｃ＿
    ３−Ｃ＿２＿０）アルキノイル、（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿１
    ）アロイルおよびアルキルシリルであり、 点線は任意のｐｉ結合であり、ｅは炭素、硫黄および窒
    素からなるグループより選ばれ、ｑはなしか、あるいは
    ２価のメチル部分および２値のエチル部分よりなるグル
    ープより選ばれ、Ｒ＾１＾５は、低級アルキル置換、ｅ
    から第５炭素までの直接結合、ｅから第５炭素までのメ
    チレン結合、およびｅから第５炭素までのエチレン結合
    からなるグループより選ばれ、前記性ステロイド活性抑
    制剤は、さらに、分子構造の他の部分として、一般構造
    式II上に側鎖置換を含み、前記側鎖は、一般式−Ｒ＾１
    ［−Ｂ−Ｒ＾２−］＿ｘＬ−Ｇ（ここで前記側鎖の少な
    くとも１つは炭素１、炭素２、炭素４、炭素５、炭素７
    、炭素１０、炭素１１、炭素１３、ｑおよびｅ原子から
    なるグループより選ばれる位置で置換している。）を有
    し、 ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくと
    も１つは前記環状炭素から少なくとも３つの介在する原
    子を隔てた極性の部分であり、Ｒ＾１およびＲ＾２は、
    それぞれ別個に、なしであるか、あるいは直鎖もしくは
    分岐鎖アルキレン、直鎖もしくは分岐鎖アルキニレン、
    直鎖もしくは分岐鎖アルケニレン、フェニレン、および
    これらのフッ素置換類似体からなるグループより選ばれ
    るものであり、 Ｂは、なしであるか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ
    −、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−、−ＮＲ＾３−、−ＳｉＲ
    ＾３＿２−、−ＣＲ＾３ＯＲ＾３−、−ＮＲ＾３ＣＯ−
    、−ＮＲ＾３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ＾３−、−ＣＳＮＲ＾
    ３−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ
    −、−ＳＣＳ−、−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ＾３
    は水素または低級アルキル）からなるグループより選ば
    れ、 ＬはＧとともに、少なくとも１つの窒素原子を有するヘ
    テロ環を形成する一部であるか、あるいは低級アルキル
    、−ＣＯＮＲ＾４−、−ＣＳＮＲ＾４−、−ＮＲ＾５Ｃ
    Ｏ−、−ＮＲ＾５ＣＳ−、−ＮＲ＾５ＣＯＮＲ＾４−、
    −ＮＲ＾５Ｃ（＝ＮＲ＾６）−ＮＲ＾４−、−ＳＯ＿２
    ＮＲ＾４−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ＾
    ４−、−（ＰＯ）Ｒ＾４−、−ＮＲ＾５ＣＯＯ−、−Ｎ
    Ｒ＾５ＳＯ＿２−、−Ｏ−、−ＮＲ＾４−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−および−ＳＯ＿２−（Ｒ＾４およびＲ＾５はそれ
    ぞれ別個に水素および低級アルキルからなるグループよ
    り選ばれ、かつＲ＾５は、水素、ニトリルおよびニトロ
    からなるグループより選ばれる。）からなるグループよ
    り選ばれ、Ｇは、Ｌとともに、少なくとも１つの窒素原
    子を有するヘテロ環を形成する一部であるか、あるいは
    水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
    、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル、ブロモ（低級）
    アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルロオロ（低級
    ）アルキル、ヨード（低級）アルキル、シアノ（低級）
    アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アル
    コキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１
    ＿０）アリール、（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿１）アリールアル
    キル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、お
    よびこれれらのフッ素置換類似体からなるグループより
    選ばれる。） （２５）前記一般構造式IIがヒドロキシ−置換を位置３
    および１２の少なくともいずれかに含む、請求項２４記
    載の薬学組成物。 （２６）前記一般構造式IIが、Ｃ１からＣ４のアルキル
    を位置７に含む、請求項２４の薬学組成物。 （２７）薬学的に許容される希釈剤または担体と、以下
    に掲げる化合物からなるグループより選ばれる、治療的
    に有効な量の少なくとも１つの性ステロイド活性抑制剤
    とを含む、薬学組成物。 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ブロ
    モ−３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
    ３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン
    デカンアミド（“ＥＭ１０５”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ブロ
    モ−３′，１７′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
    ３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン
    デカンアミド（“ＥＭ１７１”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ
    −３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，３
    ′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデ
    カンアミド（“ＥＭ１３９”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロ
    ロ−３′，１７′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
    ３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン
    デカンアミド（“ＥＭ１７０”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ヨード
    −３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，３
    ′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデ
    カンアミド（“ＥＭ１５６”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′−ヒドロキ
    シ−１７′−オキソ−エストラ−１′，３′，５′（１
    ０′），１５′−テトラエン−７′α−イル）ウンデカ
    ンアミド（“ＥＭ１１２”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
    −ジヒドロキシ−１７′α−エチニル−エストラ−１′
    ，３′，５′（１０′），１５′−テトラエン−７′α
    −イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１２３”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
    −ジヒドロキシ−１７′α−エチニル−エストラ−１′
    ，３′，５′（１０′），１４′−テトラエン−７′α
    −イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１４０”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′−
    β−ジヒドロキシ−１５′β，１６′β−メチレン−１
    ′，３′，５′（１０′），１５′−トリエン−７′α
    −イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３６”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
    −ジヒドロキシ−１７′α−エチニル−エストラ−１５
    ′β，１６′β−メチレン−エストラ−１′，３′，５
    ′（１０′），１５′−トリエン−７′α−イル）ウン
    デカンアミド（“ＥＭ１３８”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′−ヒドロキ
    シ−１５′β，１６′β−メチレン−１７′オキソ−エ
    ストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′
    α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３７”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′−ヒドロキ
    シ−１６′−メチレン−１７′オキソ−エストラ−１′
    ，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウ
    ンデカンアミド（“ＥＭ１７５”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′−１７′β
    −ジベンゾイル−１４′β，１５′β−エポキシ−エス
    トラ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエ
    ン−７′α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１８０”
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′−１７′β
    −ジベンゾイル−１４′α，１５′α−エポキシ−エス
    トラ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエ
    ン−７′α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１８１”
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（３′−１７′β
    −ジヒドロキシ−エストラ−１′，３′，５′（１０′
    ）−トリエン−１５′α−イル）ウンデカンアミド（“
    ＥＭ１０８”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１３−（３′−１７′β
    −ジヒドロキシ−エストラ−１′，３′，５′（１０′
    ）−トリエン−１７′α−イル）１２−トリデシリアミ
    ド（“ＥＭ１６３”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１４−（３′，１７′β
    −ジヒドロキシ−エストラ−１′，３′，５′（１０′
    ）−トリエン−１７′α−イル）１３−テトラデシリア
    ミド（“ＥＭ１９５”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−８−（３′，１７′β−
    ジヒドロキシ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）
    −トリエン−１７′α−イル）７−オクチンアミド（“
    ＥＭ１５７”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（６′−ヒドロキ
    シ−２′−（４″−ヒドロキシフェニル）−３′エチル
    −インドール−Ｎ′−イル）ウンデカンアミド ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−［６′−−ヒドロ
    キシ−２′−（４″−ヒドロキシフェニル）−（１′，
    ２′−ジヒドロナフタレン−３′−イル）ウンデカンア
    ミド ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−［４，４′−（１
    ，２−ジエチル−１，２−エタニジイル）ビス−フェノ
    ール−３−イル）ウンデカンアミド ▲数式、化学式、表等があります▼ （２８）人間または他の温血動物に、治療的に有効な量
    の請求項１の薬学組成物を投与することを備える、性ス
    テロイド活性の抑制方法。 （２９）人間または他の温血動物に、治療的に有効な量
    の請求項９の薬学組成物を投与することを備える、性ス
    テロイド活性の抑制方法。 （３０）人間または温血動物に、治療的に有効な量の請
    求項２１の薬学組成物を投与することを備える、性ステ
    ロイド活性の抑制方法。 （３１）人間または他の温血動物に、治療的に有効な量
    の請求項２４の薬学組成物を投与することを備える、性
    ステロイド活性の抑制方法。 （３２）人間または他の温血動物に、治療的に有効な量
    の請求項２７の薬学組成物を投与することを備える、性
    ステロイド活性の抑制方法。 （３３）エストロゲン核関連の病気に患わされている患
    者に、治療的に有効な量の請求項１の薬学組成物を投与
    することを備える、エストロゲン核関連の病気の治療方
    法。 （３４）エストロゲン核関連の病気に患わされている患
    者に、治療的に有効な量の請求項９の薬学組成物を投与
    することを備える、エストロゲン核関連の病気の治療方
    法。 （３５）エストロゲン核関連の病気に患わされている患
    者に、治療的に有効な量の請求項２１の薬学組成物を投
    与することを備える、エストロゲン核関連の病気の治療
    方法。 （３６）エストロゲン核関連の病気に患わされている患
    者に、治療的に有効な量の請求項２４の薬学組成物を投
    与することを備える、エストロゲン核関連の病気の治療
    方法。 （３７）エストロゲン核関連の病気に患わされている患
    者に、治療的に有効な量の請求項２７の薬学組成物を投
    与することを備える、エストロゲン核関連の病気の治療
    方法。 （３８）アンドロゲン核関連の病気に患わされている患
    者に、治療的に有効な量の請求項１の薬学組成物を投与
    することを備える、アンドロゲン核関連の病気の治療方
    法。 （３９）アンドロゲン核関連の病気に患わされている患
    者に、治療的に有効な量の請求項９の薬学組成物を投与
    することを備える、アンドロゲン核関連の病気の治療方
    法。 （４０）アンドロゲン核関連の病気に患わされている患
    者に、治療的に有効な量の請求項２１の薬学組成物を投
    与することを備える、アンドロゲン核関連の病気の治療
    方法。 （４１）アンドロゲン核関連の病気に患わされている患
    者に、治療的に有効な量の請求項２４の薬学組成物を投
    与することを備える、アンドロゲン核関連の病気の治療
    方法。 （４２）アンドロゲン核関連の病気に患わされている患
    者に、治療的に有効な量の請求項２７の薬学組成物を投
    与することを備える、アンドロゲン核関連の病気の治療
    方法。 （４３）一般構造式 I が、低級アルキル、低級アルケ
    ニル、低級アルキニル（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿０）アリール
    、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロ原
    子を少なくとも１つ有する５〜７員のヘテロ環、−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｓＷ（Ｗはニトリル、ヒドロキシル、アジド
    、ニトロソ、ニトロ、チオニトリル、ハロゲン、アルキ
    ルスルホニル、アリールスルホニルであり、ｓは１から
    ６の整数である。）、−ＯＲ＿２＿６（Ｒ＿２＿６は−
    Ｓｅ−、ＮＲ＿２＿６）、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
    Ｒ＿２＿７は水素または低級アルキルである。）、＝Ｓ
    、＝ＮＲ＿２＿８および＝ＮＯＲ＿２＿８（Ｒ＿２＿８
    は水素、低級アルキルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿７）アルカ
    ニルである。）からなるグループより選ばれる１１置換
    を含む、請求項１の薬学組成物。 （４４）前記一般構造式 I が、１６−ｐｉ結合低級ハ
    ロゲン化アルキルを含む、請求項１に記載の薬学組成物
    。 （４５）薬学的に許容される希釈剤または担体と、以下
    の一般構造式IIの、置換もしくは非置換エストロゲン核
    を分子構造の一部として有する、治療的に有効な量の性
    ステロイド活性抑制剤とを含む、薬学組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾５およびＲ＾６は水素、低級アルキル、
    アルコキシカルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０）アルカ
    ノイル、（Ｃ＿３−Ｃ＿２＿０）アルケノイル、（Ｃ＿
    ３−Ｃ＿２＿０）アルキノイル、（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿１
    ）アロイルおよびアルキルシリルであり、 点線は任意のｐｉ結合であり、ｅは炭素、硫黄および窒
    素からなるグループより選ばれ、ｑはなしか、あるいは
    ２価のメチル部分および２価のエチル部分よりなるグル
    ープより選ばれ、Ｒ＾１＾５は低級アルキル置換基、ｅ
    から第５炭素までの直接結合、ｅから第５炭素までのメ
    チレン結合、およびｅから第５炭素までのエチレン結合
    からなるグループより選ばれ、前記性ステロイド活性抑
    制剤は、さらに、分子構造の他の部分として、炭素１、
    炭素２、炭素４、炭素５、炭素１０、炭素１１、炭素１
    ３、および原子ｑからなるグループより選ばれる少なく
    とも１つの位置に側鎖置換を含み、前記一般構造式IIは
    、前記側鎖が式−Ｒ＾１［−Ｂ−Ｒ＾２−］＿ｘＬ−Ｇ
    （ここで、ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧ
    の少なくとも１つは前記環状炭素から少なくとも３つの
    介在する原子を隔てた極性の部分であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ別個に、なしであるか
    、あるいは直鎖もしくは分岐鎖アルキレン、直鎖もしく
    は分岐鎖アルキニレン、直鎖もしくは分岐鎖アルケニレ
    ン、フェニレン、およびこれらのフッ素置換類似体から
    なる、グループより選ばれるものであり、 Ｂは、なしであるか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ
    −、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−、−ＮＲ＾３−、一ＳｉＲ
    ＾３＿２−、−ＣＲ＾３ＯＲ＾３−、−ＮＲ＾３ＣＯ−
    、−ＮＲ＾３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ＾３−、−ＣＳＮＲ＾
    ３−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ
    −、−ＳＣＳ−、−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ＾３
    は水素または低級アルキル）からなるグループより選ば
    れ、 ＬはＧとともに、少なくとも１つの窒素原子を有するヘ
    テロ環を形成する一部であるか、あるいは低級アルキル
    、−ＣＯＮＲ＾４−、−ＣＳＮＲ＾４−、−ＮＲ＾５Ｃ
    Ｏ−、−ＮＲ＾５ＣＳ−、−ＮＲ＾５ＣＯＮＲ＾４−、
    −ＮＲ＾５Ｃ（＝ＮＲ＾６）−ＮＲ＾４−、−ＳＯ＿２
    ＮＲ＾４−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ＾
    ４−、−（ＰＯ）Ｒ＾４−、−ＮＲ＾５ＣＯＯ−、−Ｎ
    Ｒ＾５ＳＯ＿２−、−Ｏ−、−ＮＲ＾４−、−Ｓ−、−
    ＳＯ−および−ＳＯ＿２−（Ｒ＾４およびＲ＾５はそれ
    ぞれ別個に水素および低級アルキルからなるグループよ
    り選ばれ、かつＲ＾６は、水素、ニトリルおよびニトロ
    からなるグループより選ばれる。）からなるグループよ
    り選ばれ、Ｇは、Ｌとともに、少なくとも１つの窒素原
    子を有するヘテロ環を形成する一部であるか、あるいは
    水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
    、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル、ブロモ（低級）
    アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルロオロ（低級
    ）アルキル、ヨード（低級）アルキル、シアノ（低級）
    アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アル
    コキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１
    ＿０）アリール、（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿１）アリールアル
    キル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、お
    よびこれれらのフッ素置換類似体からなるグループより
    選ばれる。）を有する。）
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