PT92168B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de nucleos de estrogenios para provocar a inibicao da actividade de esteroides sexuais - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de nucleos de estrogenios para provocar a inibicao da actividade de esteroides sexuais Download PDF

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Description

2
-r1[b-r2-]-i-g
“ A ‘fS em que os simbolos R^-, B, R2 x, 1 e G tem as significações referidas nas reivindicações e são inibidores da activida-de de esteróides sexuais. As composições podem ser utilizadas no tratamento de doenças provocadas tanto por andro-génios como por estrogénios i
I
Esta invenção refere-se a novos inibidores da actividade de esteróides sexuais, tais como compostos de estrogénio que possuem uma capacidade antagonista efectiva enquanto bloqueiam substancialmente os efeitos agonísticos. Mais particularmente, certas realizações preferidas da invenção j referem-se a certos análogos de difenil-etileno estradióisi ;j e não estradiôis que possuem elavada afinidade aos recep-| tores de estrogénio,mas não activam mais receptores e/ou inibem a produção de esteróides sexuais ou seus precursores.
Durante o tratamento de certas doenças dependentes de es— teróides sexuais, é importante reduzir fortemente ou, se ! possível, eliminar certos efeitos induzidos por esteróides ί sexuais. Para tal propósito, ê desejável bloquear, tanto i as zonas receptoras estimuladas pelos esteróides sexuais , como reduzir a quantidade desses esteróides dísponivel pa·· j ra actuarem nestas zonas. Por exemplo, a alternativa, ou a terapia corrente, à administração de anti-estrogénios
podem envolver tentativas de bloqueio da produção de as-trogénios (?or exemplo, por ovarioctomia) de tal forma que uma quantidade menor fique disponível para activar as zonas receptoras. No entanto, os métodos do estado da técnica para bloqueamento da produção de estrogénios inibem in-'suficientemente as funções induzidas pelo estrogénio. No entanto, é possível que, mesmo quando se verifica a ausen ί | cia total de esteróides, os receptores de esteróides sexu ij ais não ocupados possam ser activos biologicamente. Conse jí ij quentemente os antagonistas de esteróides sexuais podem produzir resultados teraoêuticos superiores aos obtidos !| i pela terapia, que apenas inibe a produção de esteróides Sf j jxuais. Os antagonistas do estado da técnica, no entanto, apresentam frequentemente actividade insuficiente para os receptores, e alguns, apesar de serem capazes de se liga- i! rem aos receptores podem eles mesmos actuarem como agonis i j tas e activarem indesejavelrnente alguns receptores e Indu ] zirem os mesmos efeitos que os esteróides sexuais. I ! j Zxiste, consequentemente, a necessidade de uma técnica pa ij ra os anti-estrogénios que bloqueiem efectivamente os re-Jj ceptores dos estrogénies sem efeito agonista ou com um ! efeito mínimo, lêm sido experimentadas numerosos compostos t ' na técnica com resultados mistos. Os anti-estrogénios conhecidos continuam a exibir uma actividade agonista indee jável. Ver por exemplo, Wakeling and Bowler, "Steroidal Pure Antiesterogens". J. Endocrinol. 1987 (112, R7-R10).
A eficácia nítida dos compostos do estado da técnica é de terminada pelo equilíbrio entre as suas actividades agonis ticas e antagonísticas. Certos derivados esteróides similares àqueles descritos no artigo anterior, e que estão dj clarados como possuidores de efeito anti-estrogénico, são enunciados em Bowler et al., Patente Americana 4.659.516. Na Patente Americana 4.094.994, e desvendado que o uso de certos anti-estrogénios podem inibir certas células humanas do cancro do peito. H. ,Moordisen et al. , na revista "Câncer Treatment .'Reviev·· 5, 151-141, (1978), desvenda que o Taximofeno, um anti-es trogénio, ê eficaz na regressão do cancro do peito em estado avançado, em cerca de 30?fc das pacientes tratadas. 0 uso combinado dos estrogénios Taximofeno, e uma hormona do libertação do agonista hormonal Buserlina, é também conhecido para o tratamento do cancro do peito. Ver, por exemplo, Klijn et al., J. Steroidal. Biochem. 420, N26B, *1381 (1984): 0 objectivo de remissão do cancro, no entanto, mai tem-se inaceitavelmente baixo.
Tem-se descoberto que certos derivados do estradiol substituídos na posição 7°C- possuem actividade anti-estrogé-nica. (Bowler et al., 1985; Pedido de Depósito da Patente Europeia 013.8504 Wakeling et Bowler, J. Steroid ' Bio chen 30: 141-147, (1988).
Na Patente Americana 4.659.516, Bowler et al., registou actividade anti-estrogénica para certos derivados de es-
Tem sido investigados, ao longo de vários anos, os compostos que podem inibir efectivamente a formação de androgé-nio e/ou estrogénio (por exemplo inibidores enzimáticos), pu compostos capazes de suprimir uma acção andrógena ou lesterógena, (antagonistas esteróides), sem causarei efeitos adversos sobre tecidos saudáveis.
Rec entemente, os derivados estradiol possuidores de um subs - tituinte carboxi-alquilo na posição mantêm a sua afinidade para os receptores de estrogénio quando ligados por meio do grupo carboxi à agarose ou à resina poliacrilami-ida para purificação do receptor de estrogénio por cromato-grafia de afinidade (Bucourt et al., J. Biol. Chem. 253; 8221-(1978). Têm sido descobertos compostos não esteróides possuidores de uma cadeia lateral alifática similar, que possuem acti— vidade anti-estrogénica (Patente Americana 4.73*2.912).
Alguns derivados esteróides, tal como especialmente o 16--jimetileno estradiol e o 16-metileno-estrona, têm-se revelado inibidores da actividade de desidrogenase 17 β -hidroxi--esteróide (Thomas et al, J.Biol. Chem 258; 115ooo, 1983).
Os métodos do estado da técnica não têm sido completamente eficazes na inibição da síntese esteróides sexuais enquanto evita os efeitos colaterais adversos.
Certos compostos não-esteróides que estão registados como apresentando, efeito anti-androgénico são descritos por Furr et al., J. Fndocrinol. 113» R7-R9, 1987.
A Patente Americana N2 4.659.695. refere um processo de tratamento para o cancro da próstata para animais suscep-tiveis cujas secreções hormonais testiculares estão blo-
queadas por meios cirúrgicos ou químicos, por exemplo, por meio do uso de um agonista LHRH, por exemplo (b-Irp^, des-Gly-NH^^^LHRH etilamida. 0 tratamento compreende a administração de um anti-androgénio, por exemplo flutami-da em associação com pelo menos um inibidor da biosíntese dos esteróides sexuais, por exemplo, aminoglutetimida e/ou cetoconazole. | A Patente Americana N2 4.472.382. refere-se a um processo j para o tratamento do cancro da próstata que usa a combina--! ção de um anti-androgénio e um agonista LHEH. A Patente Americana N2 4.386.080 refere-se a novos deriva-· dos de amida, e mais particularmente a acilanilidas, que possuem propriedades anti-androgénicas.
Na Patente Francesa 2528434 e no artigo de Jordan e Koch "Regulation of prolaction synthesis in vitro by estrogenic and antiestrogenic derivates of estradiol and estrone" Endocrinology 124(4):1717-1725 (1989), são descritos os efeitos anti-estrogSnicos para certos derivados de estradiol substituídos de cadeia longa na posição 11^-.
Nas Patentes Americanas NS3.995.060, 4.161.540 e 4.139.638, foi desvendado que certas amilidas substituídas na posiçãc j 4* —. e na posição 3'- e disubstituidas na posição- 4'- a-j presentam propriedades anti-androgénicas.
Nas Patentes Europeias N2 138504» NS 166509» Ns124369, N2160508, N2163416, nas Patentes Americanas N94.732.912, N24.760.06l, NS4.75i.240, N24.659.516 e em Wakeling A.E.
-1,3,5 (10)-trieno-17-ona pròpinilo-sufcstituída; como inibidores da 17 bota-cstradiol—-"désldrogenase 1.10.:1 as J criror;n são inibidor al, e.n Y.Biol. Chem. 258, 11500, 1983, oue o lo-netilcro- ; c- T. V1 2 · ' t :.10. a i6- iex ileno cstrom da actividad.e d~ 17-bitc-hidroxicsterúid.c roaonn.se. J. , J. Bndoch. 112, Π7-310, 1987, e J ,0, 141- -147, 1933 d.esvenda-ss que cer t ções na cadeia. longa do núcleo estrúgenico podem darrori-jec a composições que exibem propriedades estrogdnicas. versos sobre o s te.λ sid o estue a d desidro genase 1' rl s- V .. . 1 -Cl U io sínte o c\ O W -diol e estrad io' para o estrad.i H O critos (C.C. G hi: -7636, 1975; Y • -315, 1 973; C. C. 1930; J .1. 7ho ia 1587-15 9G, 193 0) — / 3.fobias et al, en J.Biol. Chen 257, 2733-2786, 1982, 1. J . Auclius e D.B. 1905, revelaa, ro -jp-ctiv > αente be ta-jmopinil-Gub: overy, en Biochcm.istry 25, 7295-7300, o ’o cias rcrogsstinas 17 as e a 3—hidroxi—14, 15- iecoe:
1
Durante alguns anos dcsenvolveraa-se pesquisas em compostos que podem inibir eficisnteaente a formação de androgé-nio e/ou estrogénio, sem causarem efeitos secundários adversos sobre os tecidos saúda ve is. -'ais parti calara ente, 2 ida por alguns investigadores a inibição da 17 Ç-hid.roxi-er.teróides, a qual estú envolvij-e tectosterona, androst-3-eno-3§, 17Ç-, Alguns inibidores do afinidade marcada ilacental 17^-desidrogonase, tem sido άθεε J.C. 'Varren, J. 3iol. Chei. 250, 7582-úiutnagar et al, J.Biol Cheu. 253, 811-fnin ct al., J.Biol. Casa. 255, 3660-3564, et B.C. Strickler, J.Biol. Chen. 258, 8
Objectivos da invenção ção
Um dos objectivos da invenção I o desenvolver processos para a inibi ção da actividade de esteróides sexuais . Tais processos pode* ser úteis no tratamento de doenças relacionadas com os esteróides sexuais.
Um outro objectivo da invenção ê o de desenvolver um anti-estro-géneo puro esteroidal para uso terapêutico.
Um outro objectivo da invenção é o de desenvolver composições capazes de inibirem a síntese de esteróides sexuais , especial-mente capazes de inibirem a síntese de estrogéneo.
Um outro objectivo da presente invenção é o de desenvolver um anti-estrogénéo que possua boa afinidade aos receptores de es-trogénéo, mas não possua substancialmente uma actividade agonís-tica indesejável no que se refere a estes receptores e que não possua substancialmente urna actividade hormonal.
Outro objectivo da invenção é o de desenvolver composições te-_ rapêuticas anti-estrogénicas úteis no tratamento de doenças relacionadas com o estrogéneo. Sstas doenças incluem o cancro da mama, cancro do útero, cancro do ovário, endometriose, fibroma uterino, puberdade prematura e hiperplasia prostática benigna, mas não se limitam apenas a estas.
Um outro objectivo da invenção é o de desenvolver inibidores dda progressão de esteróides sexuais, úteis no tratamento de doenças tanto relacionadas com o estrogéneo, como com o androgéneo . As doenças relacionadas com o androgéneo incluem, mas não se limitam ao cancro da próstata, acne vulgar, hirsutismo, puberdade precoce, hiperplasia prostática benigna
e sao independ entemgatf tandio ausentos corno escolhidos no grupo constituído por alcilenos de cadeia linear ou ramificada, alcenileno linear ou ramificadç » feni-leno e análogos substituídos com fláor dos seguintes compostos: não existe ou ê escolhido no grupo constituído por -0-, -S-, -Se-, -S0-, -S02-, -ÍTR3-, -CR3CC-, -;tr5co-, -xr^cs-, -conr3-, -csrr^-, -coo-, -cos-,-sco- -CS3-, -SCS-, -OCO-, e fenileno (sendo o grupo R^hidrc gêneo ou alquilo inferior); é um agrupamento que, juntamente com 0-, forma um anel heterocíclico que tem pelo menos um átomo de azoto, ou é escolhido no grupo formado por alquilo inferior, -00RR4-, -CSRR4-, -NR5C0-, -l'TR5CS-, -RR5C01TR4-, 'IR6 a , -ItEhC -RR ’ -SO^lT-, -CSS-, -SCS-, -(RO)?.4-, -(P0)R4-, -RR5CC0-, -RR5S02-, -C-, -UR4-, -S-, -S0- e -S09- (R^ 9 são escolhidos indep entemente um do outro no grupo formado por hidrogénso e alquilo inferior; e R° é escolhido no grupo formado por hidrogé-neo, nitrilo e nitro); e ê um agrupamento que, juntamente com I, forma um anel heterocíclico que tem pelo menos um átomo de azoto, . , C J.VJ ' ' di-alquilammo l inferior )-alquila ou ê escolhido no grupo formodg-por hidrgêneo, alqtiLi;be inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, (Ο,Ογ ciclo-alquilo, bromo-alquilo (Inferior)^ cloro-alquilo (inferior),fldor-alquilo (inferior), iòdo-alquilo (inferior), ciano-alquilo (inferior), alcoxicarbonilo (inferior )Talquilo (inferior),arilo (em Cg-C1Q), aril-alquí-lo (em
-.-nino (inferior)- alquilo (inferior) e aq;rupmentos -auálojos substituídos por flúor. A invenção desenvolve ainda um processo c.e inibição da nc-tividade de estordid.es sexuais mu animal de sanjue quente, incluindo seres luuenos, cpue compreende a administra.·* çao de una quantidade terapsuticanente efectiva de pelo r.ieno: um dos covooso: truturs. molecular, in núcl insubstitciído de fdrr.ula qeral I: pne possui, como parte da su ;0 eetro/:-ínico substituído ou O C Q —
fé qual as linli".s tracejadas representam linlias pi opci- oa-a.3; e ‘ ^ 0 , f-rvidos CO:VO ° ÚO fj ir.cl: .eu, co ίο una 1 outra surte da su: e: r X >**·_. * - ·> "f* * ç v* <*** colcccnr, u:i substituição n - c .d .i.:. 1 et oral nu / . Γ. " λ '7 j de carbono d 0 . - .el d ' eetrutu no cio nono: siç-..ο oseolliida t ; \ >- v» n 1' p -Γη — ;er l I, citac contituido por 7, 11, lã, 15, lo, 17, ^de encia 7<X, 150cou 17¾) 1 r o uue cadeia 1ε 2~L-3-7r-XL-C-, como n 5.; i ' 3 β e oq1 p ula estrutural psral I inclui ainc i tui nt e esc o Ihi d. c n e qrupo constii pelo me no: :ru no c.e fíreulu V..: n ii n. for- cie 16-halojéneo, 14-hidroxiálquilo, 15-nidro:-:ial quilo, 14-al-quilo inferior, 15-alquilo inferior (e seus derivados ha-lojenados ou ciL.no), 14-nitro, Ip-nitro, 1 o-nitro, 14-al-coxi, 15-0.1 co:-:i, lo-alco;:i, 14—alquilo (ou dialquilo) ani-no, 15-alquilo (ou di·: 1 quilo) umino, lo-alquilo (ou dial-quilo) aaino, 14-ciano, 15-ci-v.no, lõ-ci-.no, un d tono da ponte 15, 15 ( de pref erência de carbono), uai dto.no de
o i _ inferior lije c.o CO :0 ...do libado co ... 0 1 .iilo inferior holoren. ívsis os suostitilintes cl c r o Λ e-se ~ue iu suo sti tilinte 1 ? 1 0 O ’ 1 'Λ p Cl· wi»..* -· -- > ao 15. o coro pi no. posição tos a s a d o s no -? procecsc P.J *ο
Irailo inferior lira- mc.icii aos ccrpos- aqui oerjcriios. hs- cr coro ao suos titainte alcinilo na posição x( 17<^ . Idas realiza fe λ λ <5 ^r»etc V* V í- — ^ ndas o atuo o nidronilo ou 1? _i7 1<Λ ..is .iço a e 1 (5 conjuntarente sao ijual T.volvc outro ' f' Q O! ’ ' t ' ;7i T > VU · taiento c.e ·'oãng:·.s orleeionadas cor e atsnide o oenuis aclr.inistrand.o quantidades efectivas torapeuticarente de inibi d ore o d. a aotividcde c.e esteróiae-j senu is, tal coro aqui se desvendar, vcor 0 LÍ. b‘o:.l dilucntes G G ubc tliici veiculares farreceutic„.. , ^ 4-n —· — — U ceitáveis) • .1 doenças eionadas con astorfid.ea seruai s incluo a qual quer doe. que o estabeloei..r—to, mutençao ou pro.;rosso sao Σ' · >1-5. ;i- ccivic cus indasidas pelos ostcrdides cem is tão coro angro~é-nio o ostropénio. Por euerplo, as doenços dependentes do ancropdnio incluer, ..ias não se lirita.e o cancro da pros-
S/.L t . ta, acne valsar, hirnotis.ro, puberdade precoce, liper-pla.sia pro st-Atiça benigna, seborreia, alopécis. nndropéni- actividode ρ 21C. ropénica rasculina. co e η- .clus.i, nas nu o οο li-* ino, cancro o r ovdrio , n car ao cancro ca rara, cancro u.1 endoretrioses, fibrora uterino, puberdade precoce e hiper- )laeia prostática benipn; .1 invenção desenvolvo aindaura corposiçao faraacêutica que coapreende ur. dil-ja-ate ou ui·? substancia, veicular fai·— %**> 4*
aa c s uti c ο -T; ente 6 I S C t Í V U cl ·3 '.1 : ceitav Γ.1 mi oiaor ca activios um·.· quantidade terapeuticsuente d0 3 er;torúice3 se:-:uui OUÍ ·»*> O O Qll
a:· núcleo estrosénico ce fórnul?. II
16 ucia caceie late rol r·: [ -1-3“-3x T.-í r_· cadeia lateral, a locali ara a referido. cadei ituiiites preferidos co referic ct- .e caro·>no do anel co.i 'SCOUtoa1?. n .al os co na tituintes da isação (e \ 0 C 3 X 2. Z Γ O 0 6 S teral, e o c* ,n r i fnvi c- o ^ u — vi y wC— no processo anrenor p·: esterúides seuusis. a inibição d s o suos-os definidos ivid-ode dos invenç~o envolve ainda m c'* ιροη'ο p -'·? inibição de ac ti vi cl; d e (Λ 0 : r1 ester5ides sanuais nu; ao sui u ' núcleo * ossro^oreo a‘. ’.f lornula i: substituí d a nus úto.uo de carbono do anel eo:r. pelo asnos uma cadeia lateral representada pala fórr.ula —3^" Q —3—3^—3 v L—G η- r.uai os contituiutes c .· (e as localizações rroferidas) d v. referi de cadeia, e a estrutura e su’o^titilinte? rrefericos co núcleo referido são & O*®
>1fc
ls imoiç -.0 c.a acti— os acima deferidos p '.ai os processo: vi da de de es-terdides sexir is. A invenção desenvolve ainda uai inibi d 02· de actividade de esteróides sexuais que possui, co:no parte da. sua estrutura molecular, um núcleo estrogánico não-esterúide substituído ou insubstituído de fórmula neral II:
0(\t na qual os símbolos 2^ e sao hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi carbonilo, alcar.oiio 0-,-3^ , alcenoil em (C3-C2o), aroilo e alquilo-sililo, s as iinn·- s pon-ueauas sao li •'S re-alisaçÕc-o, as lijaçõec pi opcior. Ίο n~o estão si nultaneaiento presentes _ . . Ί O- r u i 1 .ando a aro oati ci d ~ d e pode repartir de tal presença simu.ltr.nea, na rpaa.l o símbolo ou í um ?. lij-.ç .0 directa desde e a té ao úto.io de carbono 5 ou un -otileno ou etilono liqado o o * tono de c-rbono namoro 5 ou iu cúbstituinte -1quilo inferior, na çua 1 0 3 / 1 η 1 Ί D 01 0 o 6. e 3 colhido d C r ntr e 0 pr 0 rupo con .stituí por Co 2’ b ono, s 010 , 6 enxofre, q c cV 3. usen te 0 u é ua upo Γ; nto m ô tilo CÍ valente 0 ; -·- ί · ^ 9 - '0 c? ^ * 1 -? 0 oux ndo 0 refe 0 ini V X dor 11 : c d ci a 1'terol de fé ^ , *1 -T,1 C-~- ^“-3 X :io «“i 1 1 ;p 1 Cl oc *1 ^ λ p -n .0 3 una d ~ 0 cri das ·. dei •n n -1 - r · i no ρπ-,'^Λ-'Λ íq r> -> ] Γ1 <*\ · ’ ? ^ - ·—> - Ç) - — *-* 3 ^ - constituí- 6 07,101111110- r.i rooicEo ce^eccionrd - -j do por carbono 2, c 'rbor.o A. p-vv boro 11, e-abono 13,q no áton.o e 1
X ê um numero inteiro de 0 a 6, em que pelo menos um dos símbolos I ou 0 ê urr agrupamento poler distanciado do átomo de carbono do referido anel oo^ o“To nenos três átomos intervenientes, e em que:
P 4V R sao independenterr.ente um do outrç, ou estão ausentes ou são escoll· idos no grupo constiuido por alquileno de cadeia lineartou-ramifiçada, alcinileno de cadeia linear ou ramificada, alcenileno de cadeia linear ou ramificada, fenileno, e radicais análogos a estes substituídos por fláor, B ou está ausente ou é escolhido no grupo formado oor -C-, -S-, -Se-, -sc-, -so2-, -sír32-, -cr3or3- -:tr3cs-, -CCRR3-, -CS1TR3-, -COO-, -~CS-, -SCO-, -css--SCS-, -OCO-, e fenileno (sendo 3J hidrogénio ou um alouilo inferior;; 1 é ou um agrupa"- en to que juntam ente com G, forma um. anel heterociclico que tem oelo menos um átomo de azoto, ou e escoll.ido no grupo formam’o por aldiil*o inferior, -CChR4-,^CSRR4-, -::R500-, -RR^CS-, -
O -:;r5coi:r4-, -kr5cr‘+-, -so2i:r4-,-css-,-scs-, -c-ojs41--(?o;R4-, -ur5coo-, -i:r5so2-, -o-, -itr4-, -s-, -sc-, e -S02- (sendo os símbolos R^ independentemente um do outro escolhidos no grupo formado por hidrogénio e alquilo inferior; c RD é escolhido no grupo formado oor hidrogénio, nitrilo e nitro);
6 it
Vj) ou. ur agrupamento que, juntanento co_: 1, fornia ua anel lieterocí clico que te. i pelo asnos um á toai o de uso to, ou i escolhido no grupo constituí do por hidro- pvfi n θ'--—-O f al quilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo i nf c ri or, cicloalquilo en (C^-G^), brono-alquilo (in- ferior ), Cloro-alquilo (inferior), f1áor-alquilo (in- ferior ), iodo-alquilo (inferior), c i r no - al qui 1 o ( 1 ^ — \ ---- f erior), carboxi-ulquilo (inferior), ulconi (inferior)· -carbonil-alquilo (inferior), arilo cu (G/--G-, ), aril— O J_ 0 alquilo eu CãC-π Ί . .. . -1 í 11, ca-:ilq:.ilo [inierior] an a no-alquilo (inferior), e radicais anúlogaá substituídos por flúor* r n _·. c ê u t i c α s r farnaceuti— 33ia invenção desenvolve ainda co.uposiçoes í que compreendeu ua diluente ou agente veicul * Ί η .-i — a V. aceixavei; tiva de ui-ί inibi dor cia actividade cio s '-I ' 1 C. - < W . w» s os sua, co::vo parte da sua estr utu cleo n Τ’-^ιΊ r>r\ suo s ti taído ou in £ ‘.10 ‘ · ci v»-o 1 l T o ------ 5 ntidade ter? esteróides sexuais, s ..lolecular, uai nú-tituído de estrutura v> ·- en: poi
as linhas ponteadas "e" ê escolhido no g s ti t ou a zoto, q estú aus f *1 uí ao por ua agrupaacn etil bi vai ente; ?r° sub s tituinte alquilo sao ligações TT opcionais; ruo o cone tituído por • carbono, ente o u é aa aql - ’\ do no grupo to mo tilo divalen .te e um agru· â escolhido no grupo fomado inferior, una ligação directa de "e" ao átomo de carbono numero 5, a partir de II a II ao átomo de carbono al én disso, um inibidor de esteróide outre parte da sua estrutura molecul cadeia latera.1 em, pelo nenos, uma e sitiva, na qual a cadeia lateral rei mula geral. -?Λ L-l tal como
ama ligaçao metilo acero 3; incluindo, s sexuais, como una ar, an substituinte de siratura geral II po-erida possui a fór-acina se defeniu. 0 inibi dor é, de preferencia, substituído por iiidroxi pelo menos nas posições 3 ou 12, o de preferencia substituído na posição 7 com un inibidor alquilo en C-,-C^ Os compostos de fórmula II pode.u ser usados, do preferencia como;parte das composições farmacêuticas que compreendem diluentes ou agentes veiculares, para tratarem doenças que dependeu dos estsróides sexuais por inibição da actividade de estsróides sexuais.
Tal como aqui i usado, o terno “'inibidor da actividade de esteróides sexuais" compreende qualquer composto que supri ma a actividade de esteróides sexa-i nisso qualquer que compreenda, por e síntese de esteróides sexuais ou blo cios receptores de esteróides sexuais actividade de ancrogénio"eãinibidore trogénio" são os inibidores de ester s por ..íeio de un sieca-xo.splo, a inibição^ de queio antajoní stico
Os "inibidores da da actividade de G S d 6 S sexuais capas es de inibirem a actividade de androgenios e estrogénios, respectivamente. Por exemplo, os inibidores da actividade dos estrogénios compreendem, mas não se limitam a anti-—estrogénios que bloqueiam o: receptores de estrogénio, tornac!o-os consequentemente indisponíveis aos compostos de estrogénio que poderiam, de outra forma activsr os tais receptores. Os inibidores de actividade de esteróides sexuais comprendem t: imbén c orna os tos qae inibem a formaçao de compostos capazes de ectivar os r •eceptores de esteróid
sexuais, tais coino inibidores de produ§ão de esteróides sexuais naxurais (e.ci. 17? - est radiol) ou inibidore: ae produção de precursores dos esterdides sexuais naturais. Um mecanismo pelo suai estes inibidores de produção de esterdiàes sexuais pods:n operar ê por meio de bloqueio de enzimas que catalizam a. produção de esteróides sexuais naturais ou seus percursores (por exemplo enzimas tal como a aronataze, 17(? -hidroxi-esteráide desidropenase, 3(? -hidroxi-esteráide desidrojene-.se e semelhantes). rn 1 como S. OLli ê u Sn do, o te mo M / nu cleo est ropén ico " in- cl ui n u ã 1 q uer co.:. po que, Kl - ' -- us ene ia d s um s ubs ti tuin- te d e c' õ c. ia 1 ate Til η qui e spe ci fi cado, e e cepas de actuar co 10 um n. trop áni 0 ^ Ί ^ ·_·. X como / G de t G mina do pelo aun ento de 0 or so de pe lo m e no 2 10C; ãpr ant O rj ·* y -·Ί Λ VÍ odo ee s 4-a ‘w dias do r U toro d e ra tO 3 Q us so f re TCTl ova rio to mia e fo tra- tados com o composto e: questão (0,5mp duas vises por dia por 100 pramas de peso corporal) versus um prupo con- atos submeti Í.G 3 a ovárioto mia. 0 ar-se no dia d* n contração. 0 ensai ae cunisuer dos narrais tr os estabel o rc :iatado em Sina rd et nl. ,ΓΤοΙ. Bndocrinol, cieve mi c: diferente V* A '---N r\ 2: 775-734 (133°).
As convenções sepuintes aplicam—se às fâmulos estruturais aqui estabelecidas. A nao ser que seja especificado o contrário, os substituintes podem ·;.ρ·ηεsentar tanto a estereoquímica d ou 6 ou, onde a valência permite, pode representar uai substituinte na posição °< e outro na posição (? . Λ presenç - de lipa.ções Π" opcionais são independentes umas das outras. Todas as estruturas incluem os seus sais. Cs átomos de qual -vier núcleo estro pênico o •ar·-’ os suais nenhum substituinte <5 apresentado ou descrito pode ser opcionalmente substituído ou insubstituído, desde que tal
substituição não impeça o núcleo a partir do funcionamento como um "núcleo estro sjénico" como aqui se defeniu.Tais átomos que possuem um dos súbstituintes defenidos podem opcionalmente ser ainda substituídos por outros substituintes onde a sua valência permita tal substituição adicional. Tal como aqui ê usado, o termo "inferior"» quando usado para descrever um agrupamento químico Q.ue o agru- puuento possui 8 ou menos átomos. Por exemplo um Alquilo inferior" significa um alquilo de 1 a O a^o..tOs de carbono. Qualquer agrupemento ccm mais do que dois átomos pode ser le cadeia linear ou ramificada, a nao ia se especifique. IdJVP SDOCDIÇÃO 3Λ3 PI0U2A5 l Pimura 1 sor que ae out] for— é um gráfico que ilustre a actividade anti-es-trogdnica de um anti-cstrojéziio prexsricto da .a um anti-estromá- invenção, em comparaçao co'· nio estoroid"1! das técnic.-S ant e ri o r e Su-n- o u- til-ll-(3* , 17'(3-di-nidro:emoe L-r .-.-l' , j*, m* (1C) frici: - 7’^-il)undecanámi.da, tal como, des crito na Patente duropeia ie^oov. >ΗΊΤρΤ/' Ύ.-ΐΓΆ LI .1 .—/a-; O — co que ilustr λ 0 f'-1 .t- kO U rogóni o, que e o o i e c ··· 'Ί ''Ί _Λ ;.ib <ín um bom ini bidor d m sír. d se raiai S · TJ. DA D„0 -l-U .iLlu * * Q 0 VV -O uo o jiioi-:igura 1, ser ísg de esterái- •t. * i * m·; · ;1- 2 — — L_» 1 f · . eotro^emo c-j-j-
Os processos preferidos pare. o tratamento ae uosnças relacione das com esteráides senaais, espoei :'-l-"-“l!-t~ ·.-.oonças relacionados com estrojénio, e os processos preferi cios para blocucar os receptores d
tração a um paciente em estado de necessidade de tal tratamento , de uma quantidade terapêuticamente efectiva de inibidores da a actividade de esteróides sexuais tal como acima se defeniu.
Os núcleos estrogénicos preferidos, adequados para uso de acordo com a invenção, compreendem mas não se limitam ao estradiol e seus derivados. Outros núcleos estrogénicos adequados incluem, mas não se limitam àqueles que (tal como será relatado nas referencias feitas a seguir ) produzem mais que o triplo do aumento do pesà uterino em ratas que sofreram ovarioctomia, tal como se referiu anteriormente, ao defènir-se núcleo estrogénico (Simard et al, ilol. Endoe crinol. 2: 775-784 (1988).
Alguns núcleos estrogénicos preferidos incluem , mas não se limitam a:
na qual o símbolo X é um halogéneo , de preferencia cloro ou bromo; na qual R^ e são escolhidos, independentemente um do outro, no grupo formado por hidrogénio, alquilo inferior alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo em ^Q’ alcenoílo em ^20* em e aroílo em , alqui- -lo-sililo, 1-alquiloxi- alquilo e 1-alquiloxi cicloalquilo
CI\
'SiP r* V Rb ni o, *] o ui lo e.r. -G escolhido no jrtipo conetituíco por: hiiroq inferior, alconi corbonilo inferior, alcrnoí- nlcenoílo en 0G-, , alcinoílo ei C,-C.- > 'O ’ λ ro. e aroiio em G^-C-j-,, .nlouilo-sililo, I- 'Iconi-:-.1 quilo e Ι-Ί'-η.ιϋοηϊ ciclonl^nilo.
', eleori cnroon al ~u.il o infcrio: O, -0?Q j alcenoílo on G^-G, : e nor c moí lo eu e aroílo 2o, 2o ilcinoílo : ou. Jr7-0^1 , alouilo-sililo, l-alqiiilc::i- Iqailo e 1-alqui-lori-ci cloalouilo.
na qual ο símbolo 2-^ ί Iiidrjínio, alquilo infe ai
co -G noílo 2o’ e C2“02o aroílo eu i
'JH' I -alo ui lo e l-alouilo::i
escolhido no jrupo formado por ri o r, ' 1 c o ::i c o. rb o ni lo i nf e ri o r, eenoílo em 0-.-G-, , alcinoílo en o oo ’ G-j , alquilo-sililo, l-?.lquilo::i-ci cloalouilo.
no. qu'Ί 2-^ é escolhido ..1 quilo inferior, ...Ico o jrupo for:'., cio por hiò.rjínio, c..rbonilo inferior, -..Icanoílo em Ογ-19ο, alcer.oílo eaa. G?-C9o, alcinoílo em Gr-,-0-,-,, alquilo-sililo , 1-alquilou! G^-C.-, e aroílo a 2o louilo e 1-alcui- 1 o: :i ciciou 1 n ai 1 o.
na qual as linàv s ponteadas suo limooceo cuplus opc. na -uai ’T -- [T e 2^ sao escolhidos independente lente no 0 o “ fornaio p o: ','* Ί Λ? -!"< o^ínio, -.1 quilo inferior, alcoxi ci -i :-,η--a ·, “] 0 ; 0 Ί c i no i 1 o s m G - G o 2o 1- Ί ~ ai 1 o ::i- al r ai 1 o "1 '2o’ roilo eu ''ΊΙ ’ 1 - 1; ai 1 oi c i c 1 o -Ί o O r , ! rr _n > ----------0 " ‘ ' 3 '2o ' ’ .quilo-oililo,
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Í 24 ';Γ0οάι.ΐ20ο con oo ouboxi iairte o preferidos upai àes· V2110.--.d0 3- 00. i oonpreeni o. ;i a cr rr 1 „i cml 1 r ° 't --;'-L3-“ J --- , t;.l oo.ao •T -··> .“1 εε cofiniu.· Cu inibidors-j i.u _~c wivicl :\clc C.G Gctcróiãs^ £e::anis prefericos c.o _ojrCo co.ri 1. -J - * . *Ϊ r engão ireluor, nas não se liritm V.» ·
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t I cri -17c* do' )-tr rtinil-estrr-:*n-7 cA-il) 4? <2?
L-n-butil-II-ine til-11- (3 i i n -ectr-.-e;. tra-l ,3,3 ("IL: ISO”) , 17 β -dibermoil-14 (), 15^-epo:ci (10 ) trien—7o^-il) imciscanamida
1-11-( -17 β-dibenco 11-14 , I^cá-q^ozzí- ·' » (10 )-trien-7c< -il) und e c an--irni d a ;j
I — η :r -j- .--, — P ^ 'j Ί —
l-n-batil-I'7-;natil-13-( 3 , 17 Ç -diliidroxi-octra-l , 3 (10 )-trien—17°^-il) ll-tridecina.ciida ("Ui 163")
1 5
V.J1 l!-n-butil-iT-metil-14-( > ’ ,17 -dihidroxi-estra-1', (10 ' )-trien-17 c< -il )-13-te tradecinarr.ida( "SI·, 195" )
IT-n-butil-lT-metil-8-( 3 ' , 17 ' (¾ -dihidroxi-estra-l ' , 3', 5 (10 ' )-trien-17'oí-il )-7-oc tinam ida ( "Ui 157" )
II-n-butil-ÍT-rne til-11- ( 6 1 -hidroxi-2 1 - ( 4 "-hidroy if enil) ' - -etil-indol-H'-il)undecanamida.
-(!', 2»-di-hidroxi-naftaleno-3'-il)undecanamidí
r-n-butil-Id-netil-11-^4,4 -(1,2- dietil-1, 2-etani-di-il) bis-fenol-3-il) uncl e c anisai d a
^11 udo 0 Li ini bi •1 core d a -- c tivi 1 ·* o.aae LO Pí O - .7 iV’ str os d e SCO v< do cc ;.i a i pre f er enci a, acLeini "j 0 r í i c 0 C‘ nau: a dos cer c a de 1 C 3Γ c-i d e O s o 0 -1J do ( i sto £ j do ibidor d e Cl ctiv ida d e por di n — ? or 50 de a e X <r* 0 COI' porai C 0 '2 pre en dida GI1 tre ce rca Ί r> e 10 np a dia, por 50 i-*. £>· de pes 0 cor p 0 ral. 2o r esteróides sexuais nvonção, eles são, de compreendida. _ v, a.. , nprediente -.c nvo os esteráides sexuais ciais preferiv elmente cerca de 100 ni£, por
Ph vi)
Os inibidores da activida.de dos esteróides sexuais sao, de preferência, preparados coxo co.nposiçoe f araaac § uti c as juntouente co.r. diluentes e substâncias veiculares farna-cêuticar.isnte aceitáveis. guando preparadas para, injecção ar entérica, a.: inibidor da actividade de esterdides sexua adicionado, de preferência, a uai a concentração compreendida entre cerca de Img/inl a cerca de IGQrp/nl (de prefe-
rsncia cerca do 2 mg/ dl a cerca áe 10 mg/nl) niu agente veicular de preferência escolhido no grupo constituído por sal, água, etanol aquoso, dimetilsulfóxido aquoso e óleo. 03 pelo s processos conlio eido ε 1, b 6 como por via parentérica. guando uma composição farmacêutica da invenção é preparada para administraçao oral, a composição de preferência compreende, pelo menos, un inibidor da actividade cie esterói— des sexuais, em que a concentração total de to cios estes inibidores na referida composição farmacêutica está compreendida no intervalo de 1/ a cerca de 95/* da composição (em pese), e de preferencia no intervalo de cerca de 5/ a cerca de 20/. Λ composição de preferência compreende ainda um diluente fermacêatiçamente aceitável, por exemplo, o.-.ico ou lactose com ou sem tartrazina. Os produtos farmacêuticos de lenta libertação, que compreendem os novos inibidores da actividad· dos esteráides sexuais, podem ser incorporados em. produtos far macêuticos de lenta libertação, os quais, em ves da adição dos novos inibidores, podem sem* preparados pel e admiieistr ~ dos por vi-a c ha estruture, da cadeia lateral, L está 0 p - d o do náclco androgíuico por pelo menos 3 átomos interpostos e de preferência por 5 átomos. j..i agrupamento polar (C-, L ou ambos) está de preferência separado do grupo androgánico por pelo .menos o átomos interpostos. 1
também preferível que a cmdeio. lateral HJ possua cerca de 7 a 30 átomo:
GG arbono.
IdPICSDA 3íi:2333 DOf 11:1311031 j.'. D03 3133701333
211301 Ui ACTIYIDA- ii:3trii.:ak2acao O espectro infravome 1 lio foi obtido nin espectroiotdaetro Perl-rin—31agr 1310. 0 espetro cl2 protões cie lesconância h'jnética 1'uiclear foi registrado nua aparelho Yerian 3Y--3SOA ( SC 'Zl^, ruanclo especificado) oo nua aparelho Varian 4—1 X1-fCC (hl/). Uscn-se as seguintes abreviações: s - Sin-ples; .d- duplo; dd - duplo cio duplo; t - triplo; q - quádruplo; se- uúltiplo. Co valores oúíuicos são registados ea valores (/eu ppn relativaaente ao tetranetisilano (TCIS), oe:.c padrão interno. Os espectros de nassa (713) foran obtidos nun aparelho V.1. Yicronass 167. A croaatografia eu C 'nada ?ina (TL!) foi ercecat^cla ou placas de 0,25 n.u hicsclgel 607254 (f.herch, Damstadt, 771). Pura a croraa- tografia luuinosa iX ►A 0 se herch IZicselgel 6C (nallia -1 · O* J_ # - . · ) · iOc.Oij os diD solventes : usados eu croaatog: foran destilados. A nao ser uo de outra forna se r os aaxenais cie iniciação e reagenxes sao ootiaos concrci-alnentc e fora.a usados couo tal ou purificados por neios padrão. Todos os dissolventes c reagentes purificados e secos foraan amaseiiados soo argánio. levaran-ce a cabo rsaeções anidras sob una atnosfora inerte, o produto foi recolhido e arre. i or sobre nun ov ao o r a d o r r o x a x i vo sob argónio. As soluçoe orgânicas to de a ignisio ceco, eva^o^ad^s a pressão reduzida. Os ciiscol-
v-jixíU pjaj cios aa se.auir-t·; anei:
DISSOLVENTE SOB DE Pr AKI2A, DII' E TILF CPU AN IDA CaPU EEXANO; DICLORONETANO ?2°5 ACETONA K?C0_ ^ J BENZENO LiAlH , A TOLUENO Na EfER, TETRA HIDROFURÀNO EXEMPLOS 1 LiAlK„, 4 ‘ 1ILAÇÃO Na Eenzofenona Síntese rios inibidores da actividade de esteróides sexua.i£ preferidos Síntese de um co~.posto de iniciação, N-n-butil, N-netil--11-(3’-benziloxi-17' -oxo-estra-l', 3f, 5' (10*)-trien--7 -il undecanamida (9) (Esquema 1)
Acetato de 19-nor-testosterona 3-enolacetato (2)
Num dispositivo equipado com um tubo de secagem de drieri- ta, foi aquecida a refluxo uma solução de 19-nor-testoste-rona (1) (lOOg; 0,305 mole) em anidrido acético (200nl), piridina (32ml) e cloreto de acetilo (320:::1), sob agitaçãD magnética, durante 3 boras e oosteriormente concentrada à secura sob vácuo. 0 resíduo seco foi triturado em eta-nol absoluto, filtrado e lavado co^ oeuuenas porções de stanol absoluto. Após secagem, obteve-se acetato de 19--nor-testosterona 3-enol sob a forma de um pó branco (121,4 g, rendimento 33?.) p.f. 176-177°0. A estrutura foi confirmada por ''étodos esoeetroscôoicos. (121 £·;; 0,337moA a 0°0, adicio- 17 -acetoxi-estra-^ι , G-dien-3_ona (3) a uma suspensão arrefecida de enolacctato numa mistura de DAF(33Cml) e água (7,2m.l) nou-se soo sessenta e resultante a s ο ΐ o , ci u r η ite om perí ores gramas ue b-bromo· /« · · 1 _ ^ ιοί apitocm. po r ura per
io.apo de 1 h. , :rnini< •ici' " m -1 ? r* ^ col’m e. 0 . O o fi pi 0 r P ^ V. C. U J . -1,1 seguida adiei onou-se carbon.·. .to ce lítio (50,0 e broneto de lítio (30, * ~\ •r o ! · -L ai stura foi a rateei da a 9 durante 3 horas e ent~o vertida . sobre 1,7 1. de áqjua g< compreendia 155 . ml de f « 9 •p> c Ί (_ · Q o1 0 tico glacial. Após o durante 15 hor -1 T J 0 produto b i 1’ 1r Ί: 't - ) 17 f) -acetoxi lo , l~vaclo cor. água, apit; estra-4,5-dien-3-ona (3), foi filtr j o Ou, seco num dispositivo de dessecação e recristalizado por duas vezes a partir de <5ter ioopropílico (72 p. , renái.uen-llC^l). Λ estrutura foi confira:da cor aeios e vocctro oci)i co s. 7 o£-(ll -acotoni-undecil) 17^-acetoxi eεtra-4-en-3-ona (4 .1,
Prepareçao ntes e o solve éter de 11-bromo undecanol tetrahidro oiranile
Dissolveram — 1 r 1 ,-o ("5 ca^-η,-,ι ) de 11-bro eo-unde- H O 1 o em éter seco { í a - al) e a soluç r, -r oi arre f ecic.a o •b n 'w us·; .ndo- s e ua bani. r r. "r 1 ο ί~Ύ< C --_ U, ..q w · Adi cionou- se então c cot: η· o r, ^ ·— J o - ·. rrp ' o 1 C . S c ' — - o> θ'-, ... ..ol 0d -,1 , — de 711/ A esta aiistara. a e o, e-ai-mo.ro- -2H-pirano (33,2 p, 43,3 al) reconter.ente destilada en éter seco (2lC :nl), durante um período cie 30 minutos • A solução foi então agitada dur-nte ua período de 15 hora á t e rnp e ro. tura ombie iate. iosteriormer.to, adicionou-se bi- carbonato cle sídio 4 icistura. 0 resíduo foi filtrado e o dissolvente foi evamorado sob vácuo. 0 pr oduto foi então filtrado atra: réc dc al uai na básica. { b r rb x ^ v p, vroelm, pr u 11) usando-sr rv;- ra tal o éter de pe leo (30-oC) co ao dis olvente (112 <-> f .Picb Ul, - y · 1 e> ι L·· pr ;ef cnxe ae urijnara colos ssco (10 00 ml ) sob arjáiiio seco o* c< ? <n> w ^ * aajnésio u 3 muol) e activou-se colocarau-se 12,0 com iodo. 0 najnesio foi aquecido à c liana para remoção do iodo e secagem do dispositivo. 0 sis te o. o foi então arrefecido a menos 20°G, e adicionou-se, cuidadosanente jota a jota, una solução de éter de 11-bromo-unde canol um. ;o ao ao sai ar. c..a :aao foi dissolvido eu a refluxo dar \ntc !. .eis iuu ml; e HC1 ou (IsU 1 h. e 43 r.in,, e poatarior-suo redusidi. e arrefecido nua te traliidropiranilo (73,3 j, lllemol) seco (420 nl À ..lis ΐ'.ΙΓ1 "·. foi aji fada sob arjdriio seco (2. urante u m dia a — —'w W . .1 mistura foi arre fecida a — 23^ ΓΪ. o°cb — -· i , us - n- clo-oe par a tal um bambo d e jelo/3 Dl./v. toma.. ' : ciomou-s ent:io cio reto de cobre an io.ro a,l- J, 1 2 mmol) e a mis- uu.l .__ foi ajit-da dur iate um período de 0 ,3 b. "Ί « ã rã ição do reajente de Gripiard .:ci- : iorã depois, us ndo- sc 0 mesmo di so 0 ai tivo que 0 G.CÍ.G:?. m r. -rd .cio na do (ir, -23 0) j aiicioiao '1 — s-e cuid dos-aio nt jo i . f —' ta, u.ra oola;~: re 17(o-acoto:: 2_ c-tr , /* · 0—*" aeno- - *^“0 - c ^ f 32 0 .,(l"f ·.: .:!) om T”7 se co (2 f C ml j, C,mma _L ^ . , , υ j . _ : -- ar lodo da “ -1· J ^ . Γ í' i jrr.rd ( am'recau uua c olor 'pão r a elba, 0 des apareceu) • Λ lictur m ã p o*· o. _ p C Lia-’ ~ nte ua p ·- p p - dicioiial de 1 • > -1 Γ·Γ .5- ~ r,n_ cia auto, foi cicifiçada (a cerc :ico (40 ml), diluída com *jua e ^ solução dc éter foi lavada coei - Λ do p - ; abo de ovre CJC) ca··. icifo .''.'.^0; e· raído co. f j- ^ f ~ ·- U _i Çb l G v, p j j_ C .l' orj;;uiica 101 vapor.da 1 secura σ
Jiinlio •\r.1 o — — U -.· -'3 l. ‘ o C _L p · λ uisoura ιοί .do bruiiCG. ..-J-Sz nituo di co.n c-jua o cuomua cou cicrexo do. orgânica foi soca ·:οoro ^pOO, oco:
i -1 lOC Ca, O .ido diluída nctilcno (3n), ·-» ^ o
'0 G mxporaua do pressão rodusida. dinalu-ento, o produto (5o, 3 g leo cus tardia) odi>r, *..erc::, .misturas ds cloroto 1:2 v/v) e poeto ri o r pinou o produto brut «*— ~ ~ w-u C . Lr \ -Τ>· $ ^ O i J η ·—. (“i 4— o — ; ')'··' ,λ! \ V. J— kj V C ·. C ^ C C/ ». > » J poutorioruento doi O-ίοiouig o ontuo verxiuo :.oór
Ο Λ CX ιοί crouaxograxauo sílica gel (uicselgdl
G t G G G> C j ~.l»5i y J- \) oU ç-} · ) · CL g . .;G o Cvj wi_> cG n r .UiÇG.0 COCl otilo (4:1
P crto cogí cccc-irto dc etilo puro o ri-?0c_(ii' -pidro:;i-urdccil)-170 -hidro-doi dir. solvido eu piri- 'θ·'Μ ·,Ί
o mcrio - - P Í t d 0 C n - · 'oraídio po r 3 veses co.r ácido clorí drico 11;, águ / . / Λ \ ^ JA/ , seco cor; s 1- ^ O — rda. Ppís a e\r-,roraçao do 7 o c 7 (5 -diucctcrrieno do -Λ " ·.- .,1-p — s- - ,0 - -- W J ~ a á ·. ' 4 ---.1 n - d*· -· “ ^--O*-' — lu nino sa eu sílica pol ( .;w rn- · ο Γ: — -,^ -- ' r a ) GTjli G0 G CG coo ao r- Λ1 ac o tico ceco 200 ul), o t· v-, rz } i s q ">» o ·- v ,.c · -> --o ^ " 'g ' "* **"* 0eio-a0u.x. 0 produto doi ore to de r.e iilono, 1'.valo com :o dc oídio suturado gresio anidro o dil-ito, u mistura (35 p) : yv' π n ; omaxograxia , —— ‘u de nercano xer 7^-(11 -acetorci undecil) 17 ^ -c.ccterri-es 'rrx-4-en-3-ona auorda e pura (4) (20,C p, 33,.4 rnol, rendimento pura a d i crio na. doi dc 33, Cf') · Outra cluiçuo originou o i cinero 7^-(5) (5,4 p, 10,3 mel, ICp). 2cdas as estruturas ' t doraa determinadas por u.eio de csgectrocospia. 7 ¢^-(11 --hicrorri-undecil) -estru-1, 3, 5, (10)-trien-3,17 ^-diol pónio seco, adicionou-se rípiduiente una (X-(11 -ac-toxi undecil) 17 Γ) -acetorri-ostra-
-letinco ^2: I pia; u ,,
I v-' V n > — ul ) ..rol) oro. ie xo iicoiro produto eluido doi O -11 — J ;n.iol ) O.G1 acetonitr C. o bro.r.G to c;3 cobre (1. ✓ . . Ί P" “< 0 ! 9 lJ 0 cu y U J J v . seco o ,
V
P a
acetonatrilo quente (75 ml) · A :aa refluxo durante uu seriado de 30 minutos :icia ί p ·“ τ r» a a vi t '^osa monte, β errto.0 arrsiGcid 3. até à temperatura- am.bi en— te. Adicio no u— s e um a solução de bicarbonato de sódio sa- t ura da (50 ml), e foi então extraído 0 composto or2'ânico com acetato 0.2 etilo (3x 150 ml). Ac casu foram lavadas com á Tua, eco. sobre sulfato cs or0amcas magnésio anidro, filtradas sí duo .Mo (Γ cito cio a " r> q -(55) 15ã). evaporadas à secura sob vácuo. 0 rs-?.do om sílica. 2^- (iiisseljsl 507254 0,2CC - í (1:1 v/v) 1 _ 1 > ? (ic 3> ϊ > ^ ,3b) f enol anterior .etanol (90 ml) . mista ra foi ξ aso to soco. A diluí d a cr. ác :;traí d a usando· .1) e 0 o;:tr .ict , seco sobre a ' — - - - ^ \ ^ 1 S— O > .do ds sódio a 30;-1 refluxo durante 10 minutos sob asoto seco. A solução foi então concentre-uc .ίο e dilui c. a. c A misture, foi c;·; traí da us„ndo-so pura tal acete.to de etilo (4x 150 ml) e 0 oxtructo do acetato do etilo foi ' ’ *c magnésio anidro, 15,2 filtrado 0 evaporado sob vácuo. I ’o;:i unde cil) e 7 & -(11 -bidr. • *· r * orijmou (10 )-trisn- oe uma por meio > 5 (1C ) 3,17^-dial (6a) (6,93s, 30c,( bruto) sob a forma espuma amarela, a cuja estrutura foi confirmada de espectroscopia. 1 3-b ensiloxi 7 -ill -iiidroxi unde cil) -trien-17^ -ol (7) 0 triol anterior (5,93 ; 1a,G nno1) foi d i s c 01vi d 0 ra acetona (2a ml) um. ioluçao aquosa do Adróxido de sócio
(lll, 19,1 nl). A distar' foi arz um b~nho de jelo/ájua. Cloreto de bsnsoilo (2,22 nl, 12,1 nniol) foi então adicionado jota a jota cuid-dosovonte; A :ai st ura foi ajitacla durante 40 minuto s a C°C s então diluída cou ájua· A solução foi entraidn usando-se para tal acetato de etilo (3o:) e as cornadas orjânicas foram lavadas com urna solução aquosa saturada bicarbonato de sódio e finalnente com ájua. .1 solução de acetato de atilo foi seca sobre sulfato de najnésio anidro, filtrado e evapora.do à secura sob vácuo. Posteriorr.rnte, o resíduo ii 1 medi at aaente crorr.t o jra fado e.n < G 1 lies. sl (Ili eseljel :?25 •1 Γ. V , w > f 53-0,200 m; 5C0j ). A cro '1 ' to0r - ' 1 -yy *i i-'- ± aeira- ui te foi r ealizada co r clor eto d C 11 '3 υ ilen .0 00 .10 dissol- uite (ce rc a de 1 litro) e d epois 0 GO ..OjO Z to puro 3-ben- 'ilo ri 7 CÁ -(11 '-nidroiei und ecil) G 1 tr ^ 1 * ,~"n. y 3', 5’ (io·)- ;rie “1 r~f IV* i l 6 -ol (7), óleo inc olor (5, 50 <L> y 75 á) foi eluído Pd c lore to de rie ti leno — ao e tato 0 6 e tilo í' 5:1 CG roa de li t ro e 4 : 1; v/v). Λ o stru 11* ' foi r> onf i ' '7 1 ada • p° r neio pect ro scopia. ácido 11- ( 3' -b G '1 ~ o lo:;i - 17' -o:·: o-es tra· t y 3', õ' (10')-trien- 7f(X -il) UI'd G C ^ f · lo (° ). uni sol i 1 ao arrefecida C G ã r 11 z o i n ^ CÁ -(1 n | :C.tí C il) es _ 1 ' SI » τ r ✓ (10 ' ) - ·— i ã. c n— 1 79 -ol (7) ·> > O d) o 1 acetona (100 . :.il) adiei oro 1 7—» 3 G 0 *71 ^ r". oca mente, jota a jota, c rcajento de Jouei-s (solução r crónico, 5,7 :nl). Trinta rinuior ê: vir, vi cionou-se .1 soprope.nol (40 ::il) e a "listara foi concentrada sob vácuo < Λ (fiei o no n- s e íjua g p. ilstiirr. foi o>:ir'ífa c miro vezes ,1 .ce tato de etilo. s ca.ndns orj.âni cac forau 1uva d as vezos coa una sol açao salina sstur adi, seo v sobro to de · naj:iócio e evaporadas a seca C 11'GC. ato bru· .,λ-·λ — r '· to, ácido ll-( 3‘- benzoiloni-l' (101 )-trier-7'-il) ur.docvnóico (?) (3,34 j) foi usado na 1 * 1 i r: i - > - 1 } T ? s e ;e se suo
'ificaçao -'-ró-H na. σ j1 a
%»ι) |0co2h ι ?» = CtHsCo
^ t Ra = N
I7-n-butil, n-netil-ll-( 3' -ridroni-lT'-oxo-sstra-l' , 3', 5». (10’)-trÍGn-7'Cx -il) .incecana ixcl- (9b). icionoa-se J-.uctilbutil -ruaina U' J- f \ .t- . J- ,,
Ao ícido 11-(3'-b Giiz o il o ::i-17 * -o no - e α tra-1 *, 3*, 5' (10 *) — -tricn-7'^ -il) undocanóico (8) (3,94 A, 7,22 r.nol) dissol vi do esi G*I0C10 amdrido (100 :nr)ê arrefecida alO^G adi cio— ÍI0U-G3 t rib ut i 1 snina (2,1o ml, 2,15 a rol) e isotatileioro-for.·.·.-.to (1,30 rol, 10,0 araol). A solaçlo foi r: nt e 35 ninutoe c 1 1 'T i \ - taS _> J / — y .i ai-tur;. :oi aqaocicLr ente c ajitj.ua carr-nto 1 liora. Io stcriomcnto, oqcíj-no a-s' ri~-r n-í 1 -Λ v.... lavada coa "101 117, IV mluçm 7 c bicarbonato d f - · O 100.10 3..tarada 3 final- / CC... seca coa LlgSO anidro e 0 dissolvente foi CIO. Cl p 1'G CO L r 7o redusica. 0 resí du.0 foi parificado Ό , v* r. v·» o o -sC Ac/bana* -11-(31 -bonsoiIo;:i-17 -7’^ -il) ande ouatojrafia ca cílic?. gel. .·. claiyão cx, una ais tara (1,5: 7,5 v/v) ori^i nou 17- batil, I7-aetil- ::i-171 -ox o-ostra- 1* 51 j -1 » 51 (lu1)—trien- -.10-111 / ^ . > f y - v V i · ) ~ ^ -/ -V/ 10 0 j, a. Dl*!/ v.’. Ά· - »-* 17 ^ - .j ; — i - ^ > " ‘ °^ ' c ^ CT'’ a;ro:.Lo;a r.,. .-i-,.-; -.11 c
7:5 0 lllw _.Ί 1 a.· > w j ✓ . A , .·. Ί . -. * b -A (1 0 -n o, aaaenre asicionou-s·:
aOII v..ía Luravcou ::oi m oo amaros a = retraí da co.n --- ^ >O,-, .> o a :::istira foi iji-:i nontralizada 01í9019. A fase or, se ca coa ,.70 J0. anidro e o dissolvente foi roaovido a pressão renasicia. c resxcuo loi pamicado por croraato-jrafia em sílica gel. A cluição con a ai atara de JtCAc/: nano (3:7 v/v) orijiroa IT-butil, IT-ms til-11-01 -nidroxi-171 - 1 (lC‘)-trien-71 ^ -il) unclecmanida rb .. foras. de (2b) (2! é íleo incolor; am-n _ο-Ο_λ.ro_T l 11 J..J ~ ----- — , - , f ^ T\^~> ^ Cl { r* Τ' 1 P 1 ' “ ^ ~ > J‘· ) — - 1 rrrr ^ ^ v X/ O n- / J ~ xl - y ; —/ Γ'1'ο (J.o 11 c te.aa A3X, 6' 1-M) 2, 27 p 1 -s r* «A — (dtapp, 277, 7=7,5 1 r.pu (d, 01:1=10,3 lis ,
ΤΤ_Λ-Τ _ Γ,~! ( .. L/..Q ) , v. , - _j V
1 7T 41 -II} ; 5,70 (í -no, i::, J = 3 ή --'r, 3 . - 19 t - t o., li-, <J=‘.',v -:Z , 1'-::); 17 v. .:*r— oU .\o ; j-iu, — íO 1513 ca 1; 1.13 a./e 325 (G2H4 C0íJ(CH3) C4Hg , 47# f 11+4100#,: 508(::^-02:- , 32#), 142 lo - hald^énlo - estradiol ardecanunida (isquena 2) IT-n—butil, IT-sistil-11- ( 31 -17*—diacotoni-estra- 1‘, 3', 5' (10'), lc-tetraen -7’-il) undecanaruida (10) A acetona arai da ezi acetato de i \ zonaco (aa -Cf; ;oprenio (,ΐϋ nu.J. c acato j-xomsnosui-’oi ont·. .o adiciomdo s u solução foi des tilada a cerca de dei o terços c.o volu.no orijinal s.u 7 ho- ras e ιοί então H V f- . o: re fluo: o d terior. ciente, a solução foi a rrefe ci dq;ua e euuraída cor. 50 r.l de éter a 1avado co.n lie- rionato do sd ’io sat * r r. '-a -i - n >a soca cr i-.se orpun: Ί ro Oviâo i~>u · anic.ro e o ue?oi- ;ao r r.· . _ no zoa iarara oite 12 loor os . ao s- O O la £ 1J hõ.riío ds O'olo focido. C ít er foi ?. lurai na (lo .z?.z 30 .ora aluai na V/oel-ln neivtr al ' um.', ui st ura de ’ο επί te foi rc.ao vi do a O O O eluont: v/v) . 0 sol· 1<'U10 zoa pu . jel . Aeluí; i - . abanou o í.-i i’, 3’, 5’ a c ti vi d. a de ai) 2,’ 1' a f i a 1 ura i no: -(3* -17'-diacetoni-estra-i' , j· , 0' lil" J, ±0'-tetr ueii- soo ·> forna de (3, J-., 13' -cir GTT 'l Ο Ί f íe —3 > v - > ηηη (5, 1H, 30 e s — J 95 (2 s, 5 Hz ) -GHn- L. ); _7*cx -il)undecansaiida (1C) (244 r.j, OOf) soo a fome da mi 61 e0 incolor ; ?í:í;-hVci (CICly ( 0,92 e 0,95 (21, 3H, J=7,0no, II (CT, í 1 n 1 _fj pr, rr.T 'ι . ο 9O f c C'i 5Ί -,nprr* '
J o oS®
5,52 (m, 1K, 1β»-Η) ; 5,30 (anplo 3. 12, 4'-II) ; b,c5 (DD, 1E, J, =9, e J2= 3,0 Hz, 2'-H); 7,27 (7, 1H, J= 9,1 Hz, 11 -íl); IV·\> aí:: (nítido) 1750, 1535, 1200 cn-1 ; 13 q/e 607 (1H-, 2fS) , 5 (l^CGCHz, 1004); 550 (I.;f - COCHe-CE-j, 13/); 523 (1+ -2 COCHe, 45?-); 142 (G^COII (ail3) ^ 129 (σ4Η9 (0χ13)ΐΐσ0 0Η3+ ^ 3,31). 114 (C^K^ (CH^) HCO·»- , 60fJ) 80 (C4II9 CH3) E+- , 25/); ΠΑ33Α 3ZACTA calculada para C^g H-r,0 lí 607,423 g; resultado ozperirentul 507,4234. ί » v - » o , H-butil, a-aetil-ll- (15' -cloro-3' aceto::i-17'-ouo-eotra-4* (10* )-trieno-7'01 -il) undec-.ncuaida (11, X = Cl) , dissolvida eu 5 r 0 de acetato d.e soa gua (1: 11,3 v/v) e cloreto de t ertobat Α a .li ca diacet: solução de acetato de ) e então esto. solução ou ácido acát oc. ι- preporado a partir de t-but~nol (4 rl) c água de Javel (Ja-vcx 6,1 /, 50 -il). A solao~o ✓ 1 ^ _____ J- „ -Π :i u c a 1X x~>x clf*0 5- a cuo ci d0 po.ra oro,, Po'"te ri srsau^e 0 dícr . ? resíduo f'u_ dissolvido 0 (2C rl). A f ze or, w G. -I O.11 <--« e/Le 5 j AduOO. O .... +** O C_> *T c rocia to , . ·*Ί ^ (100 al) ca fui lavada da á zocura. 0 resíduo foi purificado por sílica gel, realizada cor ura rizturs do 3tOAc/liexnno (3:7 v/v) para se ou ter o ii-uutil, I7-roii~ll-(l5' (X. -cloro-3'--aceto:-:i-17'-ono-eotra-1' , 3', 4' (10') - tricn-f* O^-il) undocunarida (11, X-31) (115 rg, C3/) sob a. forra de ur óleo incolor; ΙΖΓίΧΓ-Ι-ΓV (CDCl->) 0,92 e 0,35 (2t, 311, 1=7,0 /4. - η o n·"'·*'! ( Ç) G r ^ 1 010 M O V— Γ* ÍVG.porc.· 'ia en
Hz, IlCCII.) d* .T j « ' i . . · _ 0 1^3 ' * ~ , ·> ^ “0 gG Gj.í h ) } αρρ ^ ci 9 5*-H) 2,90 c 2,95 (2z,
(vi: -? 3 i A 1A , 0 —*1 w , O . t - O ' : - VT . _ «•‘‘O / , —,>-w v*-*, -< ·*-*·, o
OIJ .1= O A - T * , a »v > i-u .OU . -3 ' ^-3» S fe ί:: V t 0,0. 0 r CaG Si 3ÍjCGIGI *íÕjaCj r f O ^ 2t app, 15'Ç-H); -y 9 — -1 V » — _ 0 íã 3 (j .3 j e/ • Â 77 2 } » * J 23 ^ d, ITT J=0 1 V -“4 " ---z* i'-::); iY V ·':: (niti- do) 1 75C,1 S4C, 1205 c .i-~ ; ..12 ai/c 3-1, 339 O ^/>rf ζΑ,-ν 5 -“rj , - ; , η a o cor • (·χ:,) n ~ +. -I * ^ A J XuVU, - , 114 (C.Hq ( *· · -/ n~r } vnr4- / - * -/v } 93/). rr (*K . - -A- U. U 11 Τ'* 9 *' netil- 11-(16 &-cloro-3', 17’- 1 ^ il"1 il ro:( :i-estra- -Ί t 9 31 _) , 5' ( Ί Λ 1 'i J -frisa -7' C^-ilJ uncl.eca .11X.3 il / x* v "x: 13 3” ) G ( II 7 - 17C” 'l / u.X ol X.Ç x 0 lc lia logeiico -cetonâ anida (l 1 — 9 lh.~ Cl) era tetr lii . X ro f urano va 7 «-*1 -i ' -Ί ' A1"—Ί 0 ««· J (10 ul) coo ui- / v 1 4 0 foi coi—o- 1 r7 n •w. - 7c 0,~t ^ , W X U-... . oai b-.r iro de 2-^ropanol / du> " io X ϋ co· UiXd *] ~-Ç λ» ' .0 a 3 uidrat -> , ··. - 7 aeiriio-iítio lc X,o ij* Mi f O ^ - -1 ·) 10 a C:j L <j 3 o liei onuda caidalo 3 Xi 1 *3 nt G · \’ 1 ^ c' Í7 *Ί int *3 X Γ1 utos, pe α- *XX i iu 0 r. / r : 1 - -i^· .c a ro ..cçao a .quecesse Icntirue n Lt u <r cr ^ — --CJ— - o O '< o » v- ur a 1: lo 5 01 iauto c, foi então teiapo xxxd pel a adição α ] > ΟΛ o c. ... lo 33 1 o u::a juI 3 0 dLjL d dc 2H?-2t0.1c (5 «:i ) (i: 1 v/v) G - ci f" i fico lu a p li ^ <- c ou uul (lO/-') · "li 3 X u Pd foi uji- w ’ '. d 1 -= - 10 -ί s 5 -0-i riu.to e 7 tc.a00rutura aaib icr. J—. 0 u G Olltão C X • -τ y - ο co U" ’ —j lw4. r» o . ·, ·α mi r\ -ί Λ / \ 4 ' W V 1 ( -) - .. ^ U-» « sU1 u_ X V a.C. ; 1 C Λ ---- CJ -’—- , 3 3 ο o Γ: 1 Ά —0 1 >λ·: \ L X 1*0 v-· 2 T/ "· 0 r 1 ή p a a ^ X '· ro Ck nx XCLu.· G V X. ✓ - Ί ' -t_ 7L0 foi A γ% A 1 · -: to0ia fa lo e:n sílica. 0sl , cou αχ .XX X 0 OoX* Χ •7 r. CA c/iic xano C 4:3 v/v ) couo eluente: 7 > ía. 0 â_]_ , 14-, :oo til- 11- (13 'o-cloro-31 17' ζλ - di. Aid roxi-eet -a A . -1 Y 9 11 , 5' dC') - tricii- 7' u -i 1) und 0 c anoaii da d XI 170”) (1 5 3X0 9 OCO - ->/- ) sob a for.ao de ua óleo incolor 9 ai no atra a. αχ· Xf j- ic - foi oo ti c.a - Λ .A, ΛΑ ” 71Γ ^ Jj. . LC dc purificaçu 0; τ r *U:* I.—II 1 (f (CDCl ί* 40 p o x ) c, 73 d, 7-7 1 7 1 0-, -^ -CII3); 0,93 c 0, 93 (2 ^9 T — c* ^ <J — 1 y j TT 9 1, 7 CH2) -c:id J , U , o^> (211, J,, 5=17,1 17 c Jr , v Γϊ^ Zj 9 -1- </ -0/ - r 9 34 (X Zi , ei ..ta - — -1— Ji., ^ , Éi »94 g 9 - , OCl f?o -> > v w 9 3H /^7- ^13 ),· 3,2 5 (di, Jl=7,o ^0 c ^9= ''»6· n Zj i« Zi ) e 1 j ,32 1 A 7 / Ui ) — 211, — 17 — ,Hr; —. í— ; 3,71 (cl, Iu, T-.1 0 —*r , 3 1.7 3 , 17· 5:- 2)
ff.. y / β u >^3 (ddd, 1 "T -•*•1 ,T w "í a ao, 15"] ! π Lw > 9 r Γ r? ,T ^ ***-·> *--[ 5 ,17~··’ 0 Hz G ϋ1ό ,15 ~x ^ : 9 17 > > -- rr i 9 ? - > ^ — / ; 5, 50 i ' -r * > r.T τ — o j u — — A 1-2, 3 —'diy J /- O , 0 0 ( *1 · - 9 0 =2,5 Hz 9 *T 5 υ 3 , oo (dd, 1:1 9 -1- r\ *ύ Y — e o 2= 2,5 21 •-n) ; 7,14 t - i /~i V 9 n *1 -- C =s -> 5 ::s, i·- * 7 ); m níti do) 1515; 1495 c: — ! "Λ ; :..o V< i 5 51, 559 ( 40' o o H ^ · /“>» 523 /7 V- ci, 209 ); 142 (c.^ccrr (CHJ — *T _J C.H3+, 449); 114 ( n λ .
Ccii^) c::0+, 379); massa ExS-cta calculada para ^4^5403^35 Cl: 559, 3765; fiesaltados Experimentais 553, 3o21; e -H~bv til i - o til-1 i-(i 1 cx-c lor o-3 '-17* -dilii 9 "ν'* Λ X X — 3 si - 1T 3’,5' Ί f\ o — ^ *) 4- — 0 rier:-7 •íX-i 1) 7: ri dec ' T ·*) aida (»2L· 1 9 9 ιί .3 ) (25 O 55 9) sob 0. for o cIg 1 ) 51 go incolor; 10 i o". 3 ti -> ea ara :21.10 S t y»0 an al azica çor :n IC cle -ar ificação: ?. .—J. · “II Ò(0 PCI 7»- 400 HHz) 9 0 ,Ci (c Λ 7*» J J — » 10' -σι: 3** ’ o,93 e 0, 95 (2t 7» > o 7 τ --, 1=7,3 T7r-* f » γ rtr - 'i 2'3^*3 ); o -) 73 (2H 9 ^ * 1=15,2 Hz w 9 ^ e J - 7=4 o,7 , 5 .:s, Δ 5 =23 1 -1 5 ^9- (3 , si ste ι··Λ \ Ί 1 -II) - 9 9 “ 9/ Λ 9 3 9 9 ' ' ^ - 9 ^ s (2c , 3: :, I'- n 29 3,27 t . ^ \ o - J J1 =7,5 ;; Z , 0 ' 9 ' ~ “ r· \ ! λ / w 9 -2- 9 ' (-:) - > -Π - u nr τ J‘9 3,35 / ^ ; C.C: > i;r Jd, 17 =0 1 A 1” r* i. ^-1 0 l',17,l6=:>» 2 --Z | 17 cx- n) 7 4,11 (dd r! w 9 ,15 = 1C 9 f- IJ Γ7 J1 6>17=o,9 Hz ) o n 9 ‘ .1 (d n 2, 77, 1 15, *Y — -19 =1 r> j j η ..a .T 9 - 1 ^ > 17= 5,9 Hz r. J - 9 “ 15,15 “ »5 ""7 c* lo « 2); 6,55 u, 1 --» J=15, 7 :ÍZ > — 0H) ; 5 ,ol U’-, In, J= 2,5 IIz 9 4 1 __ -7); 0, 5 (d d, 111, J1“ 4 M z e JP =2,5 Hz, 2' -H) 9 91 -v / V n 1H, J _o /L“I ry ^ 9 !_::) • T" 9 ·*· · f '._o3C Ui íti do) 332o, 1 515 , 1* 4 9 ·/Λ 5 ::o :.i/ 3 5 51 , 5 5 9 (^ -r O --x - / * 9 100 *); 52 f -+.ΓιΛ-| 5/’) • 1 . 9 - — *. 9 ( ( c2h4 .-rr» wWx, (o -- -3 ) 2/.¾ n> o C; - ); 11 4 ( 2p 3(CH 3):;co+, 75 ;); *•.0.3 i-od lo: ac ta Calculada p ara °34H5 4o3it35ci 55 9,3765, re íjuLJ. t :cl os e :cp α ria cnt:·. 3L C 55 9,3 οος •
S ESQUEMA 2
10 9; R=<CH2>|0C0N<CH3>Ci|H9
11 X=Cl,Sr EM 105 X=Br, R =0H b EM 170 X=Br, R =H, R =0H b ’ c EM 139 X=C1, R, =0H, R =H b ’ c EM 171 X=C1, R =H, R =0H ’ b ’ c
m-n-cutim -cstra-11 Z= 3r) , IT-netil-ll-(l5' <* -bromo-3'-acetoxi-lT'-o::o-, 31, 5'-(ΐΟ')-trien-7'^-il)undecou:ãe.:ic'a (11,
Ao die.cetato anterior 10 (244 mg, 0,40 inol) dissolvido em 10 ml de ácido acético adicionou-se cuidadosamente, con q • •'í — tação, cl ura nte 10 minutos, e á t empera turo UT* bi en— te, una solução de bro n p r* ^ V ao composta po r 50 m õ (o dl) cie a cet ato de s udi o, 1 r ml de ácido ac cti co, 0,0 4 ml ds ájua e 53,9 r.i (o, 0 2 m 4, 0,40 nmol) de b romo. Dar ant e 0 j d eco rre r clest a r e o ccça o, uma coloraçao ve nu e 1 I iu r. por ec e o de sap arece.Ά so luçã O 0 d i c i o na r am- c e 50 mi - / ac o c a f q ,n orgânica f 0 i la vad a com ájua (4:: 50 ml) , em se *7 Ϊ w" ida 1 r o r } i rm solução f~* .“1 O _ . 4- ? ^ ν'·"1 T de b i c ar b o no. t o d e s 6 dio (2n 50 rol) c fi nal monte co f <* > ·τ ΟΊΠ 0vW. (3:: 5C ml) a fase combinada foi s 6— ca s ob sulfato d e •-Ί .-3 -v n *---Ό" écia anidro e o d issolv ente fo i re- movi do a vácuo. 0 ro::;í duo foi cromatopr 'fo £ Q m cu íli ca -αΊ o (Ei eselgel, 50 ?254 * -- erclc, 0,063-0, 200 mm ). A el ui çao com um misturo. de 2l 6 lí . .010 -acetato de et ilo (4 ; 1 v/v) o ri li no u 1, -butil, l-.m etil — ã Ί - (loCX -bromo- ã * — -n p e to:-:i -17 ! _ ! -o::o ! — G S tra-i', 1 1 -> t 51 f . * ) _ +:7-7 r_v7_a t CX „ il) a nclec - V7 — mi da Un, -."ζγ'Ρ r) (201 ~l " ' . -ÍX> , 731’ \ Jt sob a forma do um ál "•jt U 3L nco lo r* « ^ 9 12 Ί- n (0DC17) - > > 4 (c 1 Jía* 1 ° i rr · '> . o , "? / , — , u„ ^S, ^ "7 3« -0 σοβΙΙ,χ i J io ,a o ap P (d, 1H T > ^ =ao, v i.1 . marte do si 7 ' -* stena Λ3Χ, o 1 -1 >í
;·*νη P T — 2,90 e 2,96 (2s, 3a, i:~c:i3); 3,24 e 3,35 (2-Hs; -::-CH2-); 4,53 (t, 11, 0=3,5 IIS, 1SQ_-:i) ; 5,G2 (c ar pio, 11, 4'-II); 6,03 (dd, 11, J=C,0 lr, e Jo=4,0 1 . 2·- = /» l 55 (IIh (CI:3) vjl > ττ +-Oí /1 i*Q , 'Τ'Τ- l i / o vS 6 4' 74) a-.-'') . 1 / 9 ( Γ ur s s i ) y 2*"4 ;co+-, col’) ; Γ' r» Ou 001; (100/ -) «
47 IT-butil, ΙΓ-ne til-11- (13* & -brono-3' 171 -dihidroxi-estra 1', 3', 4' (10')- trien-7'^-il) uuadecunauida ("fid 105”) e (!,3i: 171”). a reacçao foi temperada pele ;|sacie una mistura de fllf-acetato de exilo (1:1 v/v)
Uma solução cio bromocetona anida 11 (Z=3r) (295 ng, 0,46 moí) cn t e trabidrofurano anidro (10 ml) sob argénio foi coage-lacla a-70 C e una solução a 1,0 II de um. !iíbrido de lítio c alumínio en éter (C-, 92 nl, 0,92 mnol)foi adicionada cui-dadosanente goto. a goto. co.n agitação ognótica rápida, Após 30 minutos li ficada coe ácido clorídrico a 10/. foi : oi-:ita- traí dur .rite 7 —, η '-1 ; 7 f— ' ; . ;ó.-ivL u'J ai ΐ 7.'0 0 7'\ 73' W? ambiente e d, eg o i s SM— -fc.. com acetoto de c tilo. A fase organi ce foi 1"vsd a co:n seco coo sulfato de sódio uni dro e evo ooroala à S G — io r e - r- -· rT , rcsic.uo roi purificado por r. i o ílic„ gel. luierr; .i cauí com uno, mistura c oriunou : hc;:ano-acoto.to de etilo (7:3 v/v T-r.-b atilo , Γ-ne til-11- (16‘-brono-3' , 17’ -dihidrorti- : can: , 5' (10' ) - trion-7' C* -il) \ f II T? · 1 "n >1
I V -u. ± l-L J •3 -7 J a-··, 71 —-j > — /) sob 0 f 0 ?" , - ri c 6 _ U Λ *1 ncol 0 5 τ>- ^ r:-i:i 00 :tt ) o 'Ύ 1 Re 7 (s, 3:T, i: 3' - T-l 3>· 0 7 - 3 e 0 s O f \ 2 j» Ct,t ' O-i, TT ( Π-7 ) rr ’T ) 9 7 0 ( O-T T =1 r 5 rT T . , 1 7 ΓΤ > -> \ J -f-) J 3" “3 ’ - , I J \ —* ) v r O r 7 ° ° f r- ) V ζ o ry “ / 9 A 0/1. V » - --/7 si s tema. A3Z, O 1 T- li > - > 34 Q 2,39 ( V > ΊΤΤ jJ‘l 1 i 07 f m m ο t T —^7 7 o-j - j , / ( \ 9TJ g.l, ^ij., i.. b: 4,, 16’ —:i) · í (3 . ,6o ga t, o , 6 0 iv i::, j= r- -z c J2=·-2» 1' - H) ; IIV ui tid — ^ J J J f ~¥ 7 v1·* > - /'-T g-;. nj lU, J-^γ , 17 • /1 -3 16,17- -1- | J T —— '~s 4 ° > ‘ *' 1 =1,4 '17,1; 4 n ' Ί J w t — - r \ - T rn ) · 0,00 V 0 - , n T s~ O *’ Γ" " Ο I - ▼ \ 7 "i ,1 f p ~ -- τ__ ^ Γ7 -r *- « o · ^ » o --- t - ~‘-J · i J i-r \ , O-.-, o — 0,0' ,1 . _ , ° . · fã Zr. , -·-/ - f η tt 7-3--- ( rtxr ^ V ,-i , WV/Al V W..“v j - a o
1 ” 0 -3 , 1615, 1435 νη- j+ _ T.7T3 v» ãlc'') 7 / O ✓ >v
C^H9 1C0?5), 114 (C , Hq calculada para Ο-,Η,-.Ο, Oe 0 4 5 perinentais 603*3304 (CH,) HCO 975-): 70^
Br £03.8289, lassa sxacta resultados ex- H-n-ouiil, N-metil-11-(16 ' o( -bromo—3f, 17'β -dihidroxi-—estra-11, 3', 5' (10’ J-trien-^-il )und ecananida ( "EH 105,! ) — p <r> r N-nctil-11-(16 ' cy -iodo-3' l',3', 5' (10')-trien 7 1 17'P -dihidroxi--il)undecananida ( (170 mg, 5) sob a forna de um óleo incolor; foi obtida una amostra para análise por HP1C de purificação: * ^T—. 1H ( cdci3, 0 0 ► · Hz), 0,80 (s,3H, co H M t ); c, OS e 0 (; ^ , 3H ,J= 7,3 Hz, N (OH2) 30H3) ; 2,80 (2H, *r °-6 ✓ »6 =16,4 , J, 1~ 4 j r , 0 y.z 9 =24,34 Hz, sistema ABX, 6' -H), 2 ,9 4 e 2 ,99 (; ?s, TtJ > - 9 * 3 ,77 (dd,2H,J =7,7 Hz e J 2 = 7, 5 Hz, _τ.τ_ο·ρ· — , Oil Λ 3j ,31 -3 ,45 (m,2H- H-CH 2-), 4,02(d d,1K, J17, 17 *7 — > ,7 Hz , e J 17 ,1 r w ,1 Hz, 17’ _P ) / T -- / , “t , -L 5 (ddd, 1H, J 16 ,15“10, 2 E z 9 J 16 ,17~S ,1 Hz, e 6,15=2,9 Hs, 16 -H) 9 r a, 61 (d »1H, J = £ j 1 0 Hs , 4 r p . c , 66 (d d,1H, J = Q / T- ^ O f 7 * . ÍJ e J n c , > HZ, 0 1 z~ £ — Γ- ) 7, , _R f \ d , 1 r- T _o í , C , 4 Hz 1 '-Η)ΙΓ. :nax (ni tido \ > ” X 20, 1 610, 1 ;?c m-1 ;1S n/e 6 05 , 503, (K 9 Q0 \ 9 - j r~ 0 ~ S - j C- - HBr, 100l;5 ) , 1 í » 0 t 4: f n \ ^ 2rl4 00H(0H3 }c4k Q , 7 0/í ) 114(G ,H -+ fπιο V. X * 0 , c0>-) 9 V. a s s 0 exa c t a cal cuia da parar. r* rr 0 X4H54U ,t79 L;r rj 01,1 289; Rc ; SUl t. ad 0 s exoer i n 0 n tais 603 .3289
Sob uma atmosfera de argónio, uma mistura de 16-bror.o-diol EI·! 105 (55 mg, 0,091 mmol) e iode to de sódio seco (13£ mg, 0,91 mmol} cm etil metil cetona, recentemente preparada, (25 ml ) foi submetida a refluxo na escuridão,
unte 12 lioras. Depois o c.is solvente fci evaporado, cionou- se ápua e o pro duto roí irnso cca acetato etilo. orpunice foi leva d a co si tio ssulfato sódio a 5f- e co m ó.õraa, seco sobre sulfa to de sódio cro o concentra d a à s e c ur a, sob pressão reduzida. 0 foi o urifi cado cor cronctopra · A eluiçao core tura h e nano-acetato de etilo ( η e — * 1 — > v/v) oripinou tura cl 6 ãlnliõ o ^ ,·-> r1 ç ini cinção 0 0 composto de io- '»*1 i ua óle (s,3H, 1 7 i _ rr; a 2H2)» 2,70 H„; sistema dd,2H,4 H II -0 *0 G\ t TI V --- » do (32:4-3) cio nual a separaçao por lerlC originou li-bu-til, íT-netil-ll '(15· <* -iocío-31 , 17' (¾ -d ihiclro:ci-e-+.r a --1', 3', 5' (10' )-trion-7* ot. il) oaideconamida ('* 32130") (21 lij, 35«;:) sob o e o, „-o Ut, = lo , o r‘z» νΊ o q/ -a; , - j o- 1- e 2 ,τ =7 7 -y _τ·_Γ,υ — XX c 3:-i, j=7,3 η^, I* (cn2) Jó-7=4>4 Ηζ>ΰ=24,37 ,32 -3,44· (n, 2:: 1:-0¾); 4,09-4,17 (n, 22, 15> H e 17<*-H) ; lolC, 1490 ca-"; 903 (::+· ~--tt-o”,. •2^, ύ’-η); 6,60 dpLII, J=3,4 :i., 1 ::3 .a/ e 331 U+, 2O5:) 14 2 ( a v ar t-.ClO : ,ro ί S ' 0 · Λ l ςο q .1 f. 0 P. -"-O , U — J · ;ónio sint o. CO - de eotr 5, e:n t ermo s por bl 0 c: li· -j': £ 3 ta 11c i (3,,¾¾) ::00+- , 49>:); T 'J Si se. 3:;uct. calcai · da 2o sul o uneurlo 1
Sic.O e;·: 0 3to :t x*· - —Ui* — 33 bidor ·—1 ct upori; ecn ta do mo an ti- 63 ÍS -P ;cnio : s era -· ct - i v- dd, j.íí, J-o, 4 d^ e ^2-2,4 -H); 12 7 (nitido) 3310, >d)i 323 (1I+-HI, 100>:); :(011,)2,::0+, 34^) 114 -J “t 3/ χ λ x> a—na j — o, ; 0—c , .:..0 cg a coroo coro recaptores de teis rocepto- res, coro em ternos de eficácia sobre a inibição 17 - -hidroxi-esteróide desidrogenase , una ensina que cata-liza as reacçoes envolvidas na síntese, tanto de andro-gênios, co^o de estrogénios (a partir daaui denominado cor.o "17 -ESI!"). ϋ actividade ai—estrogcmca do "EI* 139" foi rcedida coto a sua capacidade de inibir a estimulação induzida pelo estradiol do-peso uterino er ratas Salb/c que sofreram ovarioctomia (peso corporal =19-20g), sendo esias sacrificadas 9 dias depois de se submeterem á ovarioctomia. 0 "EM 139"), e/ou estradiol dissolvido em etanol foi injectado por via subcutânea nos grupos a.propriados numa solução de CS 9A (p/v) de cloreto de sódio e gelatina a Ig (p/v) a diferentes concentrações de "EM 139" (tal coro se verifica no eixo X da figura 1). Uma dosagem de 0,2 ml desta prepa-raçao foi administrada duas vezes por dia, iniciando-se a administração no dia da ovarioctomia e no total de nove inj ecções. 0 estradiol foi injectado numa dosagem compreen <^ida no intervalo entre cerca de 0,01/^a 0,2 ml, duas vezes por dia, iniciando-se na manhã posterior â ovariocto-m ia e nu^1 total de S. inj ecções. --Ό o s 0 sacrifício, o útero fo i rápidamento removido, re da a gordura e os tecidos de ligação e p esac o. .ltados apresentados na Figura 1 sao as médias + r e grupos de 9 - 1C ratas . Tal como se pode obser- rar da Figura 1, o FU 139 foi extremamente potente na redução do ganho de oeso do útero induzido pelo estradiol, Para ensaiar o efeito do "Eli 139" sobre a inibição da formação de esteróides sexuais, foi observado o seu efeito j sobre a conversão do estradiol em estrona catalizada por j 17(¾ -hidroesteróides desidrogenase. A reacçao foi permi- j tida cela formação monitorizada do ΕΛΕΚ ( a 340nm).
g— o.e conversão
eofacior I.'AD Λ ·*ι C ’ p ura cu. oonversao ao c:^r..uio-. cu ccxrona. "XO 133'' pare. inibir n produção ia estre mai c
n lU reacçao são cata-(Olionus ro erurojemo porque aaoas la 17 $ -liiircuiosteróide losiiro^onaso liol. Onen. 238:' 11500-11504, 1303). A 17(¾ - :e (17(^-131) foi purificada para liouiopeneisação a partir m: -nicrouie ote rí ide 1 c ei iro aenae .a placenta nuuana. 0 i 5nlíl, 20 μ.,: 17 p -c' tr .-.li ol, c as cono e ensaio J.J 13 Ti > A ae sao 111(. c i - - r> /t -n ; .,, __ ^ - n1 1 o : v-i · ‘-------o 9 j .11 -»o r -'3 ^ •mT' 'j τ?7γ-ι \ / ia.:), ITa T* -11 -3 (5ni:) . C _» xàJ_ u2. ' 7 — o r. ηπρ. n ·>-# w ^ l_~» reacç ao p r o 'oj n '**' ί "ί o — — 0 -Λ-k- — C* ·. .c: leu ao lon^o do ui stare de Oris-IOCl durante 15 nin. . r\ , w ( ·> ^ λ f o maçao do I.úDII foi o nociaa *[· n -‘‘U i ·>*»·-
,^0 dc 17 Ç> -E30,NA x o r- 340 nu. lai cono se noc- ~ ^ u - i eo iíujiu smni-ucntivanerr; i___ av rc::i-17' & -cti: 7'^-ii) and o c:
Il-n-batil, lJ-aefil-ll-(3'-171 Ç> ’ (10*), 151 -tetran-
. _ '1 I *3 I ' !l '? * Ί O *3 fl ^
S. j-i— J---, J (2squena 3) A—n-butil, II—uc til-11- (31 —bcnsoilcui—171 -c ti leno cio ui srtra-l', 3', 3' (10' )-trien-7'c<-il) luidccanaaida. (12) U7I_. — í v uo earr
{ a', f'< r.-ι Λ V i V J J ^ J O / J alfonico (530 "V > Λ «*_> J batil, II-:.: etil-l 3',5’ (10· ) -tri Π *'~ι Λ ’’ *i <-->--í- w V-/ — (213 . e e e nz C110 anidro \·-Ά
Ί 1— J > p-uolucno-foi sabne- &
Cr &
tida a Ví o yv.í ς refluxo cor uri dispositivo Lèan-Sxark, durante 24 Após o arrefecimento, a misture.foi vertida em água e extraída 3 vezes com éter. A camada orgânica foi lavada com una solução de bicarbonato de sódio saturada, e ur.a solução salina saturada (3x), seca com sulfato de magnésio e evaporada à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa em áílica gel (Çieselgel 60, ;'erck, malha 230 &STM, 300 g). A eluição com uma mistura de hexano-acetato de êtilo (6:4 v/v) originou Il-bu-til, Il-metil-11-( 3 *-benzoil-oxi-17 1-e til enod ioxi estra -1 ’ , 3', 5‘ (10' ) —trien—7' -il undecanamida (3,58 ]g, 92/.) puro, sob a forma de um óleo, cuja estrutura foi confirrada nor meio de esoectroscooia. X-n-butil- , ΙΓ-m.e t il-11- ( 3 ' -benzo il oxi-16 ' c* -bromo-17 ' --etilcno-dioxi-estra-11 , 3', 5' (10' )-trien 7b<-il) undecanamida (13) À ctilenidioxi a~ ida (12) anterior (370 mg, 0,55 mmol) em tretahidrofurano anidro (10 ml) arrefecida a 0oc ad ic ionou-sr cuidcdosamente , sob a rmór.io , uma solução de psrbroneto brometo de piridínio .· (406 mg, 1,3c mmol) em 7ml do mesmo dissolvente, Após a agitação durante 1,5 to d 2 só d ÍO (3 CC o ) e a rn ut 0 s D • oster io rment a ^ > sódi O (I0d·, v/v, lOral ) e da e ist ura. f oi agit o _ i»·. 4 h or ^ s Q depoi s foi V 6 2?— e z e s 0 or. êt e r. A s C S.I313. d as ido cl O ¥ idrico 1 r água t sódi O c; p tur m d 0 á gua ( 3-0 ; eva po (TD. da à sec ur a. o v» a .1 ic r. íT el ( c Cg). A eluiç ão ;ato Γ1 ^ o til o (4: 1 v/v) ori 0°C, adicionou-si noras JÍ.-0 O0, solução Íuí ngxL-aua. eairut .
Uma solução de tiossulfato d< piridina (0,5 ml) foi adiciona da por um período adicional de 4 hora: tida sobre àgua e extraída 3 ornânices foram lavares com · uma solução de bioerbonato d< secas em sulfato de magnésio síduo foi croma togrnf a d o em síl com uma mistura de hexano-ai
jinou Ι'Γ-η-butil, ^'-oGnsoilori-lo^-brosio- -17*-etileiioCio::i-e3tr.a- 1* , 3', 5' (1C } -tricn-7'/K.-31) 0-3)) (313 ..7, 7'ó)- puro) sob e. r; 17 ^..nítido, 173C,1S3 1535 o,93 (3:i, s,"ϊδ·-σ:ι3); 2,20 (2H, ti, anaec:.nr'!. i a·· :or‘U coe a.; η Ί 7 “ · M ~--./-.7 '-'i-* j T—17 £ Λ o :.7 f ? e c.,o T * \ ‘•”°--3; ; 3,24 •3 3,35 ( Ã (A-T y- V . — , r T " Ί — > W ^ ·; Π’7 r - ) - 0.1 O! II Od •A í cT4‘) 0,9 7,32 ( 11, d, J= 8,4 H„ '7 r”*1 1 -- ^ · _p M n : 5”), 7,6 3-0.1·), 7,49 (2::, t 4=7,0 ^ (13,t. ,4=7,0 3„, 3-0.4·') c 0,17 (211, «, 4=7,0 H ,O ii-c o"), ;.:j Ve S7i (:λ-22, ii;' ), iii (j::9 (c:-:3) 13Γ0, 105 (C-II- GC4-, lOCtf); 05 (GJJ ,CK?) IT^ Ί ,7 -! J A J C _! - J -vy/.-; Τ7_ Γ* ο * . · Vv > Γ rt T- + ΟξΑλ 7-n-b Abii,:;-..r. + » 1 —11-(3’ -Hl ro I-J- _n 7 1 — -- o-e *· 4-^> Ί » ' - J 3» s» -> , ^ (1C ) — J ί/U or s.cr -7o4-il) -j.il C. e c-·'. ns. ride. J 27 1 12 -) 1 V-,1 - *** 7 1 11 ^ o * t Ί fl 4 'l (qr7. . " -a, ,.-.7 ' - * -- ·- . . y y. .. , y \ — — > V --- - i · _> J v J ------- “ J 4 Ί y,..1 -O/-. i Γ 0 _ni ãro c i 7 7° Ά _ ^ ) ob f • v» i *' i ^ — ^ > Γ. í 1 ^2. 0.1 rcri-so 1 -- } 55 7 d:. OCltó - ' Ί J* 0 ** r J- x” Λ- £ si 0 (13, : ..: -. o i) ):. c trr '. foi -'Ί -h , Ί - ' -VA - y> -L ·' I. ij ; r Λ or:-s r .. ,__1. .. ^.. t7 4. - ·, — ^ *VA — -5-1 ·» w» /-> > y . i-. » W 2**'l j ; Ί '· V1 ' £ 2 Ι Cl A, "."•‘til ;. j 7 - Ί / <3 ~ , , 7 0Í 4; _!_ iic-'lc. fl ‘ I j :ido clorí·7Ίοο 1*,' c o::ir· i'· 3 vo::·· # ' \ r' η: i >· *m··. ; } I lo. As C-0'.i;.s oror:iic.:is lo lí [socos 0.0 Sollf *· to do :ri7oio o '1 F / r, s co ·. i estrio dc o ti- oo ao :.:jnoaio olvido s -ocu: • / -» /s -. \ f /r-7 -, \ rcoroiir uu ..;!), r-nr ..:1; , ..o-, -.o .01 ' | icio:ioii-sc ácido p -101110110-siilf<5niCO ( 53 :.;j). Λ solu- i ~ | ·;.io resnltsntc lei o.ji trela ôsirriie 3 boros, j csibienio, c então vertido. sobre ójua. Η J · - ο Ί’ ·"> O * -U-n~ νααο c o.uai:: o o. oio c: rooi cor otêr, la-o dc sólio s jí>
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17'^ -di&idroxi ^-tetraon-T'^ AO 3 iioxr.no c· (1 al) • ·ι -a* -v-» 'Γ:θΐ(2θ3 a 0°2, adicionou-se tri- i e ΐ il-silii-aco til fr no .,i i n-o ai il-lítio 1,6.2 era :ic:: anoc (0,2 õ al), -·, 1 --—o a a: ot o cie 21:1? anidro e, adiei nou - c o 1 or_t aa enf o ' t η ·~ι colação le enona aaida 2? 112 (37 0 211? anidro (1,2 al) . A raiotara foi a0it~la luraite 3' .ainutos a 0°C. Apó s d Λ» • o T > -Λ r-> — — y - - v ._· w«. aa solução de cloreto C.0 '· ronia s~tur.-d;:. 9 ai atara foi cxtní fa coa acetato ;iio (3::). As c-. . SOlnção S..1Í21J. - -7-: 1 -í-, as. 0 3i' ,1 - S 0 C "7 co·' i ã-;.Lí*' J.o ' 9 r\ · , ã 01 T2 .10 V 2.' o Ό *3 ‘ “»3 ^ i
Ao resíduo (61 i0), dissolvido eu aetancl, foi -odicionada u:.:-·. solução d C 1 iidríxidc cê pot sgio a;. ·νν,χ7; sil) o a aiistur?. foi sub; oetida a refluxo durante 50 uiir. tos. Ap 6 s o urreΓeciuento e 2 adiçao diu sol Ui »v - * '01 L'. Π2.2. to í :ur_.c 2 cloreto de aa<5-eoG3 cou aceta- 'ii ctaro. foi extraí d; tilo. As c orpanicas rorai lavue.ns co.m uua >re sulfato de n-rrnési 0 filtr. las, 0 resíduo foi crouatojr:·fado eu sílic (5 j). A eluiçao cou au . mistura de hexunos: etilo 7:3 v/v) originou A-butil, IT-uet uidroxi-17 1 ^ -eiiuil-ostra- 1*, 3', 3’ (IO1), 15'-tetrac-n--7«-il) undec uiauida ("Ai 123'') (34 UA, Ó3;:);IYV> ^.nítido, -ei cotato de iil-11-(3' 17'G-di- -) u
0 30, 1 620 e 1500 c · e 7, C *T --Γ- , T“_ ( ou ^ ** ^ "-‘2' 3 , td, 1! 7,0 e 2. ^ A / ) ^ \ 3A, 9 o :-_rr- 0, I a.i p 1 ;·» J= 5, 9 e 1,5 0.15' _ m ηρ ;,τ Ί , j-9 ^e..- (T- oe j- c; 0 t 0 U-‘l » 0 0 » -- - o > - *-io J 63a );IY 32 G 0,3! { 7TT <r< y > 13*. . / 9 2,66 (Hl r> f 9” y - ? J y ς rr ^ n -. j · 15') 11-, rA J= 2. . n At 9-f- Γ, I ^ - 5 Μ 7T V---> n £ • I \ . 1 > - ) r-> ,17 (IA, 7 A 7-' J ‘ > , -r O d- , o pf - - í * \ η tt V V - . ^ J _ -S ( rt -: ( nrj \ — V .1 -“η λ 1 J *·· J--- I -V 1 , · η/ λ ** i' a-: 'v + -l- — A‘ ^ ^ ' Λ* Λ \ } 7,13 (lli \ / J1), 33 Cio
Aeriv\dos 163 -ciclo"*ro~ilo A-n-Butil, A-cetil·
uo-c ra-I
-1 I -11- (17 ’ 5' (lC)-trior
n-1* -V
Iroxi.-lã' Ç ,16* - -7'cK-il) * r r n *·*»·*> - hn . dd. (14) - ΈΜ 111 (li: (11 f.) 0 " li'-ate fulo-' v, 0 0 d i o— ,í -·- - í- \ — 0 -·· -fr- ze 3
aP
/ ter . As c a ·" p o r i •H rC c o 1 ?,T -* 1 àyua . g u o > s aca C 0 ~ s u. a. 0 r esi duo foi a" em síl ica gel s um° solução de "oram lavadas οσ: ácido :nrbonato de sódio de hexano-acetato de etilo (7:3 v/v) originou o 7-butil, 7-rne til-11-(17 '-oxo-3 '-ac exoxi-e stra-1 ’ , 3’, 5' (10'), 15 -tetraen-7' 5< -il)undecanaraida.
Ao composto obtido e a 11 mg de acetato de paládio (II) em éter (25ml) adicionou-se uma solução de diazonetano etérea (preparada a partir de 1 g ce diazaldo) cuidaco- s a” ente gota pi gota a o o n ^ , com ag ização con tínua, dura te 10 m inuto s. Após a G V ap oração, o res íduo foi dissol' do em m et ano 1 ( 50 ml i / o ar refec id o a 0o n * V · ií .dicionou-se uma sol u ç ão de h i d r ó a ido d e sódio 27 e depo is de 75 '’i tos de ci^ita çao a - i s tur o o·. foi neu trali z a·’ a comi ácido c ridríco l'T, e extraído três vezes com. éter. As camadas or~âr.ioas fora'’ lavadas co" uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de agr.ósio e evaporadas a 'secura. C resíduo foi purificado nor 71LC, originando 7-butil, 7-m e til-11- (17 '-o xo- 3 ' -V- idroxi-15 , 1; '(9 e tileno- c stra--1' , 3 ' , 5 ’ (1C ' )-trien-7 ’x-il (undecana ida(16) (75 mg, ΊSc,í§ sob a for~a de u” óleo incolor. Π V „^iV (nítida) 3260, 1705, 1610, e 1570 cm-1; EA7 x7 (400 77 z) 0,93 e 0,96 (3H 21, J*7,3 Ha, i:(OH2)30H3); 0,99 (37, s, 13'-CH,); 1,93 (17, td, J=3,3 c- 3,567c, 7-7.16'); 2,30 (17, d, J=16,5 Hz, 7f-C,6';; 2,9- e 2, aS (mHj 2s, 7-070; 3,27 (17, dd, J = 7,58 e 6,76 Hz) e 3,38 (17. m) ambos são 7-CH-), 6,6é ( d d , s —, 2 c 2,5 t T r- -- > 1 ' ) ppm.; 77 m/e 535 rr f njz l’Tnfiru + 375' -· O j V-'- ^ x > ,6 Hz, 7-0.6'); 6,56 (1? 7,10 (17, d, <7 = 8,27z, 7-0.1’) ppm; 77 m/e 535 (A + , ·+ ηχτ / qc* \ TOO ( ” tr ”'"-?» ^ " A' (C.Eq(CH7)I:C0 + , 6 7 f) e 83 (lCOg). r r BAD ORIGINAL jjj
K-ii-úutil, il-rae til-11— (3 ’ , Π'β -dihicLroni- 15* β ,15' β- “ I ^ I .-1 9 > (10')' -trien-lW -11) unaecuna- nida ("UI 135") ciclopropil-c e tona 15 (10 nj, xo, / <y n „ / _ X . . · ‘"'-l; cissoiviaa cm metanol (3 ml), adicionou-se bonanidreto ds sódio (1,5 n0) Λ. Ui a η »=ϊ : i xvει fo: 0 0 * ipís a · 1 η VO »-> * Ai ressao redusi clu · ( A 0 ares vezes c 0 u brnn 1: tvadus 0 0 acetato de etilo
;it da ?. ao de C te_:per„turu ambiente, durante lo újnu, u mistura foi concentr: da a ocíc.no f o i diluído co:.i J jua e «ma satur·· :obro sulfato. do .:nao--áslG c filtrsdaá. iQ dissolvo: pressão reduzida e o resíduo foi purifico,- foi removido do por Mcrono.togrufia luminosa" çao cou urna mistura de humanos: originou ΙΓ-butilo, I-netil-ll-(3'^I^dihidroni 15'/3 - 16 β --ciclopropil-e :tra- 1', 3’, 5' (10' )-trien-7' o( -il) unde- acetut o r r ,-el (5 ti;. A siuiH (5:3 v/v) :anunida ("Ι1.Ι 135"), sob!(nítido) 33CO, 1515, 13GCi # ' io ruo oe lui 1450 1 (1 : r s s, T — 1 e 0,5 -j II .. ^ · - i! c i V > μ = f T— 7 ? “T -v ^ '» . o j-., - - f y — » j -/ --Γ7 > x· ^ o ; m -j ; , -j i i. íleo incolor; I7j\, "i: (ícoiii^ i. " / ? i ( "" <- η ^ i _rr 1 V ,7 ' V ---> ^ 7 P; lip-Z. 5' ) 9 Cl/! ~ O - 7 J r - ~7 1 Λί --v---> > ‘-r? 7 ‘ 7 • > > |-o:: 2-J 4 ,03 (1K, s alo ττ^π A A ^/4 4' e : >0.2' ) e 7 ,11 * —U a/o 537 ( 1I+, 16 ):); 513 100 ; 14 2 (C n πλ '9fA4 1:(0:: 'i 9 3' w 50μ ) c r*i /- UO (0/ Η9(3Π3 )i:> , 3 1 II-n -bir eil J -me til- 11- (3* -15 'β ,16 •(3 _ actileno-e ctr 1 1 : IJ···! p e c crien ida :r - -] 38") • (o**, 2s, Cu 3) u) G 3,33 (III, n) (Vmbos sã v; = 10 Ha, II· (III, d, J = o,27 1 7'); 6,54 :t~ 77_fi 1 » w « J 0 * i' t 9 7: 1,1 /**4· TT θ'-é- \* - ,-1-7) (211, 1:(01:3)0^.11^, 70Í); 114 (o4hq(c:i,)2oc+, , 17'5 -dijidroxi-17'^ -etinil-i-l' , 31 , 5' (1C )-trien-7'^-il) A\ BAD ORIGINAL ( ,}
Aos hexanos (500^f) ar refecidos p C°C, adiei onou- se tri- »£/*(), li but il GS liti 0 1, í 1' em gu mas gotas de li J? anidr 0 e, final- 6 T. tar.ente u — P sol ^ução de cicl oprop il > t 2 V ' θ’-n TE? anidro (3 50/{f} . A mis- .nt e 75 mi nu tos a 0oC, A3 6s a adição d 3. de clore to d e amónio (1 ml }, a tr es vezes com ac e t a 10 d e e ti lo. As lavadas co A •ua 0 um a sol ução sa- sobre sulfa to de magnêsi 0 e f iltra- í_ remo vido a p re ε são red usida . Ao '-Ί etanol (5 00/(6 , adie ic no u- s e um a residuo dissolvido solução de hidróxido de potássio 5E (7) e a mistura foi submetida a refluxo, durante 30 minutos. Após o arrefecimento, acicionou-se uma solução saturada de eloreto de amónia (l rol), a mistura foi extraída tres vezes §g$ acetato de etilo. As cevsdas orgânicas f orr-m lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de magnésio e filtra d as. 0 dissolvente orgânico foi removido a uma pressão reduzida. 0 resíduo foi aurificado ocla "crorr.ato^rafia luminosa" em sílica 30! (5 3.) .A eluição com ura mistura de hexa-nos: acetato de etilo (5:5 v/v} originou l-butil, M-metil -11-(3'17'β -dihidroxi-17-etinil-15 ' β , 1 e ’ β -ciclooro-pil-estra-1' , ;l , 5‘ (10' )-trien-7'<* -il )uridecanamida ("s: 138"} (12 m.3, / #}, sob a forre- de um óleo incolor; IV,, ínítido) 355C, 350C, l£20, 1Ê00 e 1450 ê
Γ i ORIGINAL
: (4oo ::::z), o,39 (i:í, kc, ; = 13, ó c 7,9 ΠΞ cn ,-. ο n7 ( *j-r ---? 2t, j = ?,·; *“> *PT £ < 9 Jí 31*-· , -1:(6¾ ( V-T TT3} r> T Λ r- ~T TI); i; ^ --- 9 ^ 9 - - 9 “ 9 * ^ \---f - , ~ v 1 r - -rr, ·;Αμ ' r \ . ο ^ n -° 3 ο-r - * - T ^ ~ '9 .. — 9 v · ^ ) > -» - - 1 ^ V - 9 .*» T _ -* r~* 0, , U - í , í ι-y r· i 9 - :is) G 3,33 (i’VO Γ-. 'los 30.0 "-'TT -V 6 -'.ο /’-Τ'ΐ -, --1) < £7 (ο-ζ ·,-, --_.Ί · I r. 7*_η ^1 Ί ο
^ Ο < > “ J — ^ , , '— /> '-jJJ \ ‘— , —, -- '->··. C y._ / C 7 1 0 fvr 1 J - - · —, cj _ ^ Λ --Z2 ^ . r» ' 9 -- 9 -- ^ 1/0 í n rT ~‘rt- ^2--4 nr, 7 'W 11 :(cs r 'j r» τ r “* -3/ a*· 9 » /· /-.- 0.7 33 (lOCrO G 86 fn π f πττ ·\ v -^9v —f - i σ 3^ c6hsco2 ESQUEMA 3
*(ch2)10coh (ctifC+Hg 9 o.
G=CH
"+CcH21ioce,gfCH3' C4H9 H 0 £M 12.3
V (C H 2)10 C ON fC «3) C4 H9 12 C6»5C02
•1(11 ->(«. M 2)10 COM ( C H3) C4 Hg13
^C c «2^0 c0,g <’c h3'> C4H9 £M 112
ο
c* 138
321.'.DI<513 D3 17 cy - AI, 7UIUIIXIIDA Técnica C-cral rara n fo: ao t ΤΛ _< -> r- -.1- r λ __ Λ j --ti -/ ^
Dissolvca-cc ácido brósiico, eu ctao.ífcrc Ac nrjdnio, ea 0IIo Sl0 sgco (30 sil), a cionou- *oroto oxalálo (12 e a reaceao rei ..ritacla duran te 2 horas à tenro-raiara usbionic. 2 se ;aida bensono seco à ..listara c o lie solvente pressão redusic.a (2:·:) e seca a vácuo. ,·'.λ -ί -π ,-'-λτ ' o.·· -i 1 - · — - -.1 i./-j s«/—- '-- v ^ / 101 110,-0-, ..... U υ 1.1.: joluçao de 3-noiil 3-c , ac.icionoii-Sí • λ *p r. τ r c -q r\ * ·** - n r> " ~ ·*“ ^ ^ —id v“ - Tste produto "bruto c -:'icionoa-so a -j·-,--,.-1 ' cr --,--011 * ..---/ — v -- * —1— ^ — y ) ariuia-. ax;. Λ reacy-.o foi oaavji- -G-as. jgjaauo.aiGntG, t* :i f"’ ·ι i r. sy_ ry V l — j w ca o. co το. • *» · ; *V' 1 * 1 i c ‘11. fei diluíd • i n~T U ^ ..i rn l '‘f— Ç) — - - l/v) n — ã. a o ’j _. i ia ei Coi se ca sobr 'ο Λ '' ----^ ~ tK 0 dissolvente . ,jf -> J O I*Gt'l(. _i j foi (hen-no- .ei -1- -·- -V ,. ί"Ί -Λ-t·· ,r /„/,_ • / * / * \ y J ' ’ » — 'w* . .0 · • —.\J · O- sster Ce 5-sro so hexunoato Ce -onoticio (13) I7o (nítido) 223í liiaiCo /..i.irelo claro (r uediainto 31;-) V 0 J Jp (t, J 1 707 η 1 i > 1 4 3o, 137 '0, 1150 -Ί cu ; oG :); 1,1- o 1 —} — u . o > -> c.C t -!- ,T _ ^ ° > - “ > ^ — "T r> o·.-'. * * L . 1 1 ' r. 9‘T 'i 1 1 1 t ·.". > j Jy J- . u—.Ι,.. íj \) — 1 > j 4ii;. ν;) -oioio nonanorte 3-netil-3-hiàro::i. oictin; (15) 010 UI c.o (r \ ; , (i— ui c. f λ r, >
1725, 1*5 50, 1570, 1150, cn"~; 5ΗΙΤ-βΟ<$ (C2C1^) 1,51 (ε,ΙΙΗ 1,2-2,2 (m,4E); 2,40 (t,J= c,0 Hz, 2H); 5,45 (t,J= 6,0 Hz, 2E); 4,20 (s, 2H) j 4,48 (AB-sisterr.a.<iy=8,2 J= c,0 Hs, 4E). éster 11-bròmó undecàrioato de 3-metil-3-iiiâroxi:nstil oxe“ taro (17). liquido incolor (rendimento 85£), EME-60 & (CDCl^) 1,55 (s, 15K); 1,0-2,0 (m,4H); 2,30 (t, J= 6,0 Hz. 2H); 3,55 (t, J=6,0 Hz, 2H); 4,12 (s, 2H}; 4,40 (AB-sistena^^ S J= 6,0 Hz, 4H). éster 12-bron§ dodecanoatode 3-metil-3-hidro?:imetil oxe-tano (18) liquido incolor (rendimento 36^);IYj, (nítido) 2910, ^8^-0, 1720, 1450, 1370, 1155cm-lJ PIIH-SCJ (ODCl^) 1,30 (s, 17H) ; 1,1-2,0 (m, 4H); 2,50 (t, J=6,0 Hs, 2H); 3,33 (t, J=õ,0
Hs, 2H); 4,11 (s, 2H); 4,40 (AB sistemaAJ,=S, 0 ,J=6,0 Iz 4Í) Técnica Beral para a preparação de orto áster=(Esquerna 4-Λ) A uma solução de bromo éster (3,4-14,2ranol) em 0H2C12 seco (10-4Oml) a 0°c, adicionou-se, com agitação, eterato de trifluoreto de boro destilado (0,85-3,55 mmol). Apôs 4 horas a 0°C, a mistura reaccional foi temperada pela adição de trietilamina (3,4-14,2 mmol), diluida cor. die-tilétcr e filtrada para remoção do complexo de am.ina-B?^· 0 liltrado foi evaporado e:0 resíduo foi purificado oor cromatografia (hexano-acetato de etilo-trietilamina-80: 20:1 v/v/v), para se obter bromo orto ester 1-(5'-bromo pentanil)-4_metil-2,c>7_trioxabiciclo [2.2.2] octano (19)»
Cleo incolor (rendimento 63/); (nítido) 2940, 2915, 2S3o, 1490, 1990, 1050, 980 cr. 1; ΕΠΓ-60 <5 (CDC1-) 0,79 (s, 5H), 1,2-2,0 (n, SH), 3,35 (t,J - 6,0 Hz, 2H); 3,87 (s, 6H); 115 m^e (intensidade relativa) 280 (H+ t 0,2);278 (-+,0,2); 250 (8,1); 248 (8,5); 197 (7,2); 195 (7,7); 179 (58); 177 (51); 72 (54); 69 (100). 1- (8' -bromo octanil )-4-mctil-2,6,7-trioxabic iclo |^2.2. Õj octano (20). Sólido branco amorfo (rendimento 69/); IYi? (Or) 2940, 2900, 284 0, 1450, 1390, 1045, 985, 950 cr"1; BKH-60 £ (0301^) o,80 (s, 3H); 1,33 (s, 8H); 1,0-2,1 (n, bH); 3,40 (t, J = 6,C Hz, 2Ή); 3,93 (s, 6E); HS m/e (intensidade relativa) 323 (H+, 2,1); 321 (H+, 2,0); 292 (4,4); 290 (5,1 D 239 (8,6); 237 (7,1); 221 (34); 219 (33); 69 (71);55 (íoob sidade relativa.) 319 (7,6); 269 Γ nil )-4 —m 6 til •n — dl , 6, 7- trioxabiciclo [2,2. 4 nd i .. ^ to 74/ \ ;; >Λ 51° í-0n ~ ^ > b ; IV-? (ΗΞ r) 28 30, 14 55, 1 390 > 1055 , 935; 955 cn ~ 5 o co (s 7U \ „ 7 ) J 1 ,27 ( s , 1 2H ); 1 ,1-2 ,1 (n > ,0 1 r~7 ~ 7 ^ T > e > ; 37 ( c; , 6H \ · ' c > 7 ♦ k ’ n/e (inten- 350 ' ~ τ u* 1,2 \ / 7 "7 A 3 (::+, i,D; 321 (3,0 / * c \ , > 1 7 — 8 ( 97 ) i 144 ! -\ > 7); 55(100 λ i ♦ can "· r\ i D- 4-m etil- o ^ , 6,7- trioxa hici cio 22 ) • ndi e n to 76/ ); p. f. 47, C 0 rt . p > O * Γ 'A-* (7,0 rt 7 J ; 13' 1 14 c 0, 10 45, G j 75 cm 1 7 PHH-ÓCcí(OLCl^) 5 ( C! 14H \ . j 7 1, ^ . G 1 , — (-, 6ττ ϊ · /1 3,37 f -b 7 n p c fc j » — > \ ^ , 6H); HS m/e (intensidade rela- octano ( 1—(11 * —broro Γ 70 f c- nrr ' . “ , I j \ ΰ » >* / , T_n n ^ · ° ~ , C-t- I ,
BA0 ORIGINAL S
(νΓ, 3,4); 334 (13), 332 (13), / > u ¢-
tiva} 364 (I4+, : 2S; (15), 255 (35), 2£l (97), 114 (51), 55 (100). Técnica H-eral para a Reaccão de aconola^ento íTum balão seco â chama sob uma atmosfera de arnónio, dis-solveram-se 3,17$ -bis tetra-hidropiranil εtinil-estradi-ol 23 (1,5 mmol) sintetizado a partir do etinii estradiol disponível conercialmente e di-hidropirano em TH? seco (40 ml) e Hl·'PA (6,0 mmol). A solução foi arrefecida para -78°C e adicionou-se n-Euli (3,0 mmol). Puas horas depois, adicionou-se o cromo orto éster apropriado 19-22 (6,0 mmol) em TH? seco (10 ml) a -73°C. Permitiu-se que a temperatura da mistura atinpisse lentamente a temperatura ambiente e foi mantida a esta temperatura durante a noite. Adicionou-se então uma solução salina saturada e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. Â fase or~ânica foi seca sobre Hg;S0, e 0 dissolvente foi removido a pressão reduzida. •“r 0 produto bruto foi purificado por cromatc^;rafia (hexano- -acetato de etilo-trietilanina (96:4:1 a 50:50:1, v/v/v) para se obter o produto de libação 24-27, e o esteróide uma pequena quantidade niran-2"il) oxi^estra '»-metil-2 * , 6·, V- -il}-l-heptino (24)· que não reariu 2 3 ( 61, 22 , 57/-0 de um produto indeterminado. 1-|3*, 17’^ -bis£( tetra-hidro-2" -1' , 3' , 5 1 (10 1 )-trien-17 ’<X -il} -7- , trioxa-biciclo£2' · 2'. 2 ' jj oc tan-1'-al /-l-neptino (24) óleo incolor (rendimento: 15?4); IV1) (nítido; 2920, 2855, 2230 , 1600, 1485 cm”1; Pi;H-60cf (CPCl^) 0,75 (s,3E); 0,38 (s, 3H); 2,80 (η, 2H); 3,2-4,1 (21, iiP)í 3,80 (s,6H); 4,9-5,3 (m, 1H); 5,34 (s, 1Γ}; 6,75 (-,2H); 7,19^(d,J = 3 0 Hz, 1H) r.S m/e (intensidade rela ’Λ ^a; u79 (*- '-DEP, 4,0), :64 (1,1), 494 (12), 477 (12), 374 (13), 85 (100). l-[3', 17’(3 bis[(tetra-hidro-2"H-?iran-2"il) oxijestra--1' » 3', 5'(10')-trien-17 V-ilJ-10-(4'netil-2* . 6*. 7*. - trioxabiciclo £2 ' . 2'. 2'J oc tan—1 * — il )-l-decino (25)·
Oleo incolor (rsndir.ento 15fS); IYj, (ní tido ) 2215, 2850, 2210 ΐβοο , 14 85 cc“ - • TT* t 0 <^D O (s, 3H) , 2, 24 (t, J=6, 3,55 (m, 217) 5 ^ » 89 (s, SE) ; (2s, 1H); 5 •70 f S -s (s, 1H) ; 1 (dd, Jx=2,6 : Hz,e =8,4 Hz, MS n/ e (inte nsidade relativ, (133, 518 (8 ,9), 85 (100). τ oc; > 9 j * '(CCC1 3) c, 79 (s, 3E), 2,83 (n, 2F ); (m, 2H); 4 ,98 e 5,19 J=2, 6 Hz, 1H '1. ! t 6,84 7,22 (d, J =3, 4 y z, 1E); » 0:+, -DE? , 4 ,8) 535 *1 1-/3', 17j3-bis[( tetra-hidro-2"K-piren-2"-il) oxij estra l'1, 3f, 5 ' (10' )-trien-17W-ilJ-12(4 ' metil-2',6',7'-trioxabiciclo [2'.2'.2'] oc tan-1’-il )-l-dodecino (26). Oloo incolor viscoso (rendimento 42£); IYy (nítido) 2920, 2850 , 2210 v·,· , 1 SOO, 1485 cm - ; *pV JTe 200J(0DC1 •0 o, 79 (s, 0,90 (s, 3H); ^ 1 25 (t r = 0 ,6 Hz, 2H); 2,8; (m, "2H); 3,55 r~ V — } 2H); 3,89 (s , 6H) f ^ f 95 (m, 2H ) ; 5,0 e c. > , 2 (2s , 1H); 5,39 (s, 1H); /~ C , 78 (d } J = 2,6 Hz , 1E) ; e,84 (dd, J =2,2 Hz e J2 -Q, 4 Hz, 1H) ; 7,2 1 (d , J=3 , *-r Hz, 1E); S m /e (intensi dade rei ativa > £ 49 (:: -f J ^T\VTT> £ ' D; S 34 (0, 7); > 0 -t- (22); 547 (16 ); 85 (ICC). 1-f 3’ 17 'β -bis[( tetra-hidro-2"E-piran-2" il) oxi] estra--1’, 5’ , 5' (10' )-trien-l-17'o<-ilj-13-(4’ -metil-2' , 6' , 7‘-trioxabiciclof2',2', 2j octan-1'il)-l-trida cino (27). 0 CJ.) H O incolo r viscoso (rendim ento 35£); IVv(niti 2850, 229C, vw, 1600, 1490cm _1; 21-:::-200^ (CDCl,) -ν'). 0,90 (0»2n;; 2,25 (t, J T —/7 47 7T#"f Ο 7-Γ ) · 7"* Q ^ O —O f C _Z , 4x- J f <- > ^ (a, 2E);
ο Ρί ο duto coro crto <5stc- r e c jrnpo di-THP (c :,22-0,63- zzr.ol) foi C. .ic solvido er. HcOH : (30-120 ul) 3 Gl i 1 cio nou—se ác Ido ri ο 3’ 1 Ρ-ι u e no—s vi f <5 ni c o (o, 17 - 0,23 ,ol). Λ Q r\ luç~o foi api- h,: £ p ' P ‘Ί '"v .* V» * "f*l ^“ί··» - GL ^ 0 "* ente durante .2 a 3 Ho ras, Sn s icpui— Γ· -·. '---7 ~ dicionou-se í^ ;iir, o HcOII foi r o..: o vi ela a , pressão ΓΟ iucia a o o resíduo foi extraído cou . acota to de etilo. .. /,/ _ a evaporaçao d 0 ei εsolvente, o p no du to bruto foi purií içado por cr ou atop ;rafia en col cm ° (u r.~ no--.ee tat Ο de G tilo /5:5 v/v), pn rn 3 e obter o co aposto Ar: ter coa o Jr’a~ h.-j o P· d roxi1o livre. -4 Λ. „ -J L_> 0 - J. a_M' 1 i * i i oxi o-tra-l1 ; , > - > 17 1 J (101)-tri en- 1^-i l)-7-octinoato O.G 2', 2' — 7 i—1: i d roxi ... _ L il propan .ol ("3). elo o viocoo 3-11 color (fendi i ento 70/ ): IVv (p oli- cul 0 'VG ocin o ό — -O - ) 1710, 1ÕCC, 14-5 Cia X; 7ΠΠ 20 Ú / ·.- r o " ^ 's, -¾ H)í L 7^ t r, V’) . o 07 , - , - 1 (t , J= o,-'; 1 T r- } O'* ^ ,30 (f, j= 7,1 ·—-, pv) · 9 ( -i- ; , _ , w_ v , 2H ); 3,54 (s . a.*.iplo iH); - 4·, 17 (s, 211); 4,37 (s, 1H); 6, 55 (d, j= 2,6 llz, io:); υ , υ j (AA ,T - 9 n -j-rr \ ut. j 0^ s J 3= C,4 Hz, 1 :0; 7, 17 ( C. , J = u, 4 Hz 1H); . LIS n/e (inten s i d a de reletiva) 512 (: L- 7 14); 494 (37); 473 ( 17); 456 (11); 270 (4G); 15S ( 100). l2s ter 11-(31, 17'β -ei-' Hic.roxi estr - 1 1 ", 5 ^ *, 5' (10 *)- -frio. :--17W -il)-10· -urxL ccinoato de 11 9 » “ | - — / i_ nicroxine til poopo: no 1 (23).íleo ' vi s c oco incolor (lend. 1..10 .. jO ) ; IV v UZL3i 7o) 3360, 2910 , ao· 40, 2210 vv/, 1710, lo Ου, 1435, -1 ca
mi; -200 (oroin)cS 7,0 "rr /1 τΤ\ . 7 7·Ί C, Ο—) . *—> 'ι --; , -, i -- \--ί 1 » (moensiaaaG 707 (7,5); 4. (100). 0/. , 3H); U , OC . 3) ^ / í r, 9 -> 9 - " \ *- : — 3,37 ( S , app7 4 (í.,J n ,1 - j » 4 (10+, 5,o) ; (20); ^ 1 0 j (s, BI); 2,24
*3Ícr 13- (3f J 17^ -0 3“2ii c. ro :·:! 0 7 J- _ 7 r 7 r 1 5’ (10 *)- -triei: l-17 W » 11)-1 T_ tricle cl1^ 0 ato 3 c 0 1 - > p * _ C:Í- ãro:: iaoi :il propanol (30 ).0lc O inco lor vi 7 cono ..." 1 » tr. > to *7Ρί* 1-/- ); iv^ (p Ί1 cal ·. ) 3 Λ J oC, 2 31 -- 1 f 9 1710, 1 a," ^ 14 > ^ CC3 J 9 -7 -200 6 (0 101 3 Ί n 0 j ); 2 ,25 r , v - J 411) r\ 1 - t-j 0 9 i ^ ( \ 9 -9 ~ :0 ; 1 3,33 ( ^ 9 •p -τγλ w “x" 1 0, 4.1 ); v j 0 J (s, ); 3 f * 11 211) 5 7 Ί r. i J J- w (2, c - 0, 0 II 1 —) ; — V« a ntcn ,SÍ ã ale rei... tiv λ) 50 2 (:: 4· “j 9 - .,0 353 (3 -3); r“ 4 3C 0 (3,7 ); > j 2 (3,5 ); 463 (3,7 ); 445 í V 13); 270 (44); 160 (57 ); 13 - ',>-); r- r· (10 r\ \ u; · IgI" >' 1-1— (3' 9 17 73 _f- i—1-1 '** ro::i 0 ~"· *υΓ:Λ _7 » — , 1 1 , 3 1 r v · \ — ^ i c- Ί 0: -17 ’ ^ *n “~x -0 'l —1 / j, J- „ _ι_ c ci::o ato 7.'3 n » ~ } ~ 1 _ 3i- 7.1 C. J * * ~l ^ t •7 7 Ί prop. .a oK 31) • y-1 - _ ‘sj -- ‘ - -1 vz 7 co .70 1 OiCO — 0 Õ7 1 ·° r- .. Λ •71-C 331) ; 13 r V 'i ·? ·?.7λ Ο 01 r ·?7.«λ Ο ο ο Λ -rr··· 1α10 1 •la" 1 ~ / ~ j --'•.•υ j — _ —V*. · 7 — í — v j — ^ w ✓ j i'r^ -1 ; 7 V- "-τ'! . O , - —', — / , - :1Ç 0““ f - 7»*\ -N, O f-7 0,0o ;, jí 1); w, a / fr 21 v ^ J ->* :); 2,25 (t, J 1 Τ' 2 1 '+ T — — ? TTr- O- - > . , <- í , -- -*-<, ---- / , O ^ r - 9 ^ (·: C 21;) - 9 Ct 9 — 9 f ^ \ ' -.-a 0 7 ') · o or (c ----^ — wl , t 1 -V. 2::); 5,: 32 (3, 12); O — S . v,· _ _ . r. T - / O r} - j L- ·: '·, 2;:) 3,·: - > 2 \ -, 1 — a, 0 j.íl , 1~) j o, o 2 ( 00, J,= 2, 1 -τ') . 7 tc » — / , * » - - :). 2'í cnic ar: í ster . roc - Ί - ,ΙΤ-Γ,τ; .-.1:-.:01) 3 :~o -.01103.1 c'.- ”0” 10: ..:oc:; (12(o/V)
iT 1-27 -1) π ο
ub voti-f η a rcflnao ocl uri;. r.t..iocfera do cc adicionou-cc araia ar moo xa ror'3. g o 3g0_: ιοί e*/opor- cio a urossao reducida. Λ colaçao recai tante foi acidificada cor.i "Ci s o::tr;:íd · co : acetato cio otilo. Λ f-'GG or^f r.i ca foi lav.ada co:·.1. s--.1111- saturada e o-o ca sobr- o br: -"'"O foi di^rol τη flo PG ' "v*(5ví £cido'77 a 1700 c 2ACC~36Bfc cif1) — W — ci -"O ç - rbo::íli co ~ ' ri -1 7 Γ* Λ :ΐ(1: do (2C-7C.il) c tributilniin·' (0.5? - 2,04 nol). A :.:i tar cir:·-2,41 : :o1) 10 ~ 0, a 0 i c i o r. o u- cloro for·’:, to rio. que a rcicção d-:to . - '1 ci ->:·'.0'Λ—
’ V rutilo (C ,37— e piruitiu-ac oac ta 30 ninutos. 7cate --.curto,-::ctil—batilanirr (4,2 - 17,0 . ιοί) o 1 .Aio cacato foi movido. Paus uor..s depoic,foi l,.vada coa 701 (17) e rcocoo a- r -y> r. *f* ,-a Q1 — fioionoa-CG (Πο01ο ceca. cobre rJaSO4 · 0 dissolvente foi rocio vi c!o e a aaida bruto foi ou- a rificad.o por cronatoqrafin ea coluna(he:oano-ac-stato d.e etilo - 7:3 v/v. IT-butil, --.X ιυ.-.χ IT-;aetil-C- [ 31 - ( i-butiloxi c rboailc;:!) -17 fi -ootr.i-1* , 3 * , (lã') -tri 2n-17ty il} -7-octi- naaida (32).71.0 incolor (rand.i aato 79,)) \ΤΤυ (nítido) c aOa aooo o’'-/··. •InJ ( J3C1 -) o, '7 ! .. T- \ .- í 0-. J , t r-ri . or; ; » J v — > —- 1 > - » ' O ri — --r- Tr'( V. — υ J >- ^>0 I I — A* / , x-, v. - ^ j <- i » O *-C , / ‘f -,χν.1 ( (- , o '0,0 /- ~ η f ~S r, * - - 1 4 “ -q Λ q *0 7 o r, oj. 'v -w, o—/ f o>-- - ò,ro . ' ^ ! - t_ , , - v. 0., o - _, 3 , j-r*; ; 0 , 3 1 4 - ·* — __ ) 7 ^ \ (..c. t — > 0 -»ε o u — *.3i , -b-r > j í y - > (d, 0 = -, a ..r, UI); :.3 ον'ε (iiitonoi·’od: rol 1-1 VLw / ✓ ( 3' '-7+ - - > - --I c*·- > ool (23) J θ'. O ^ _1 ) $ 45l ί 0 f 1 j y ‘ :·;τ (3,7); 27c - i. J ^ 3 -/ > “7 "s -' -v Λ I J · J J--- (34); 37 (100). :i+ crocalt-doc capor-iaonti.ir: 37
i O
[ - ·- - 1 'Ί ^ — 0
--r '..'Λ. -,· -L 4Í1 \ -.1 ( ζ· ?. \ . ' 1 - i:-color (r -1 í o , -0-0 , 1. θ’ * , - >' -V > , - - -0 .J 1 9 — w C tz ^ . S-/-L - y C } / f ~i ^ 1 v s, j-.; j v/, 7' Ά ^ ? -- 0 v - - , — J J w -- S , S-. / } —, . . — ;,0 ::2, 5::); 2, w J ^ - 1 0-?', . ·-' — i , - } . ^ - 7 -) _/ T ! -0 v —» T"', . 2 04. p 7 ! 0 ·- j= n 7 2:1) ; . j v. ^., J =: - 9 6 Hs o-t\ . ' ^ 0 r · τ— — L-/ t ^u, .— 2,6 IIz, 1II) i w' » 7- 0 / S T _ -Λ - -f 0 ^ > 3 . - = ^ * J-i* ) í i 7 -O (d, J= C, 1 , 1H) ; .i/e (i ll 0 's· vo f' id ·ce r:l:.tivc-.) 321 (^+, 2,1); 606 ( 2,0 í r. 0 0 . οι 9 υ- V“f-i i (: \ · 3); 1 33 (63); 142 (63); 114 (ICO). l-aati, ll.ia til, — 1 7 -—) φ·-α-^-ι ilo ::i - onilo::i)-17'/3 -li- :ro:ci ectra -1' “N i o ? ' 1 r t ) 9 ✓ v - - ^ ; -í- ., 0 i v_„·· ^ l 7 -ilj -12-trideci~ n-s:ida (34) . Ci ‘0 inalo? (r :Λ 1~ r' Ί ·ι o l.X 0 3 3$); r/j,(-:íticio) '77·- ο:,9λ 284 ^ 9 17v3, 162C r* ό 1 # 9 2CCcT(CI)02C 0,37 f c- v-7 . λ 2° ~\ / ~ Λ. τ V— C“ * J ^ s,3:i) ; 1,0. (o, J= /,0 *v 4") - ? r ° J V -* 1 2!·}; 2,2C e Λ - J ac / 1 ; r· \---9 3--/; e s,j^ (2t, J= 7,4 .iS , 0·τ )> -5,:2 (2> <J ·— r· 9 - - - C o-·), r (ri 7- 2,2 ::z, 1:1) ; 5, ϋ J («*, Jl= 2. r T Γ7 ^ 9 c J. - " .1 TTr· 1*’·', . 7 2n / - — O v, C., _ 1 , j. ::); -; '« íj ...0 --/ ~ v — nt c li 7 ò.' - c - 1 tiv...) 343 ca, 20); 433 (1 5); j 0j_ ' Γ Ϊ * ' v -1- - / j--- / V 9 ^ N > ) — / 9 '' -1- (13); 316 (9,6); 27. {-); 7 τ /1 ‘ V - Λ - ; _L.‘0 c: l cal . d vJ — J:i:-:3“3::;649.470 resultados exoerírr.entais 649.4643 1 '-1 L .itil } * v , . j- Ί· *1 n /~i f -(i-2 Λ til o ::i c . :j 3 -iilo;: -* 3 *3 7 φ -hil T - 4 f. - ^_Ί > — > 7 f - 3 " i (i. ’ )-t: .'ieii -17 i Ά _il J -i: J. , OCO 1Λ- ο) Λ r· r v-, :i ,* - / -> r- ).ύΐ .0 i .1 Ί (len: ~ Í " - uto 0); I7v( iií ti lo) ^ Λ 9 r~. 0 23 1 - -- v 3 1 — ^ /1 ^ ^ > 173:, T_ 62 3 C .1 ~ . *-> 9 -ΓΙ7— 2oO cf ( λ ) 0, r> —, - i (s, “S · 0 9 a 2 C v i 35 (24, J= 7,C T •^í 0-rN j • 7 9 - 9 ^ C u- 9 ' “ O-' /- w , c ”7 r? > 6:0 } “ 9 35 t K -*, 2:0 « O f ~ ) . , r 0 k — 0 9 ); - 9 3 3- 5 /»· Λ · 9 ^ (2t T » r-f 1 9 A * ‘ Γ > 2H); 4,03 (d > ^= 0,0 Try O 7“ έ-ΛΧ ); — Z-' υ , - O- f - _/ v c, C — 2, o í J 9 -> _/ / H \ ·" ··'· » Ji ___ r\ ·~ν “ ^ , 0 -- 33 , Lo f * ;j 9 v :iz > — -J; 7,30 / u , ií “ o -« c, c ^ f7 , 1 ; u/o . • · . . (i nseri: • j_ s 1 rei · 4U v:) ✓
: 7 *? ^ P £ Ί igo do Carbonato A 1; i 2 róii se d 0ε cot.oosto s de carbona to 32-35 foi realizada d a sepuis 10 ΙΓ. aneira: os de ri va dos de ca rbona to f 0 ram d i s- 3 ol v i d 0 s 6Γ: V etanol (10 ml), adicion ou- se X. s 00., (1>7: p/v) c >ν> metanol ao uoso (25:75 v/v ) (lCml) e a solu çao resul- tan te foi api tada a temo eratura anbi ent e dur ante 3 horas. m istura reaccional foi ac i cl i f i c a d a co m HCL (11 ) e lie0H foi evapo rad 0 a vácuo. 0 res íduo foi n 2; xraíd 0 co a acetato de etilo & p fase orgâni ca foi seca, ev apora da e purifica- da •0 η p rn 0 io d e crocato^r ef ia em colu ^12. (hera no-a cetato de etilo r c * ~ κ v/v )
idrori estra-I 5 *(10 .'-"cu-til, H-rctil-S-£5' ’ , 17’^3-dihi -trien-l7ó/-ilJ-7-octinaT.ida (xEi 157’) .Purificado por croraa--ografia em coluna (hexrno-acetato de etilo 4:6 v/v) Sólido branc< o a-orio (,rendir.ento 88/)17^ (película) 5280, 2?10, 2340, 1 clOcir.-1; £:::-200^(0201,) 0,87 (s, 3H); 0,91 e C, 9-; (2t, J= 7,0 Hz, 3H); 2,80 (π^ 2H); 2,90 e 2,92 (2ε, 5H ); 5,22 e 5,54 (21, J= 7,5 Hz, 5K); 5,22 (s, 1H); -íj e J -c T*'-
6,57 (d, J=2,9 Hz, 1H); 6,54 (dd, 1-,=2,- T 2~^ > » reiaeiva) fLH); 7,15 (d, J =8,4 Hz, 1H ); i.S n/e (intensidade h 79 (h\ 11); 462 (18); 460 (53); 446 (18); 270 (50); 114 (56); 88 (67); 44 (ICC); EHS Ιίτ calculado para Ο-,^Ε^Ο^ΙΤ: 479,5599; resultados erperim-ntais :479,5569· 1-butil, iT-ceiil-ll-["3* , 17 'ô>-dihidro>:i estra- 1' , 5‘, 5’(10 trien-17 '«f-il )-l C-uncl e c inamida ("Eli 18 3" ) «Purificada por croautor'rafia ea coluna (he:-:ano—ac etato de exilo 4:6 v/v). ólido branco amorfo (rendimento 83f) : I7y (KBr)5300, 2910, 284 0, I6l0cm"1;ro::.-200J(0301^)0,87 (s,3H); 0,93 e C, o c f r> + i J > ^ ^ »
-CH3
rer.Olo -n-butil, N-rr.etil-(3"-17'/3 -dihidroxi-11 ’ 3 -xethoxi stra Γ, 3l , 5’ (10 ' ) - trien 7 -il) undec:. namida "SI 111") e seus derivados 17/3 -etinil ("Ei·: 121")
4o 41
47
53 54
4 9 3 57 58
Derivador> de 17 ^-ciclopropil IT-rv-ouiily i:-aetil-{!71 o{ -ciclcpropi ira-1' ,3' ,5' -il)undec
) I
liC.ro: e seu:
j vivados de 17’# -cloro-ciclopropilo e 17’-flúor-coclopro-! pilo (53)
CX^CO^Na
41 CH.
X=P , Cl
75 76 77 Ο
80
Exemplo 12
Horiv-.cos lo 17 ^-tioetilo 17-tioctilo ootr-n 11 o (32) o seus ieri- ?T-n-bivtil, Γ-:.ι3til-(3' ,17(3 -1 ihi1 ro:: 1' ,3' ,7' , (10)-trion-7^ -il)untleccn ν·.·,0ο~" lc O.í^c-.lI:.?. to lo o tilo (33).
OH OH
ixe.-iiplo 13 ? r> z Oo 77^—ti 3 · "Ό''ϋθ ÍT-n-butil, ν-::.~±±1-(2'fllp -5.±a±C.T0Z'i 17 b{-tiopr jpil esiru--1',3’^'-Xeriv^ocMc')-tricn-7'^-il)umXGc. naiiX-, (04) e 3cus derivados d-2 dicsulfito de stilo (06)
OH
85 86
Exemplo 14
Derivados do 11 -etilo N-Ií-butil, N-metil-( 3', 17 β -dih.idroxi 170^-etinoilo-11 (^-etil estra l1, 3’, 5* (10 *)-trien-71^-il)undécanamida (97).
88 i
OAc
OH OH
I
96 97 3xe:7iT)lo 15
:ι' ο 1-1 " ’ , 11'-cno::i c d.("ΐ; ΐ3θ:*) ί ς_ · ---1 'τ_·'_ν,·ι+-1 ο --+-1 _ ( ι» ι ~ β _ - -1· ' J , - - ' V- j -I . tr- 1’ , 3’ ,5’ (10 ’) tria.-!1 ο< -il)uir’«*π ("ΐ..: Ur·). ο
112 1) PTSA.PhCH .(Ar) 2) NaBH 2,10coe(ch3)
"%(CH2)10C01!(OE )C H
°A
BzCl, 5 5 c6h5c.2
°2CC6H5 r. ΐ . //(ch2)10con(ch3)c4h9 99 iU.K^CO I o o
LICPBA. CH2C12 r. t. 50 h Ψ °2CC6H5 <ck2)10c°e (ch3)c4h9 C,H„CO, D z> 2
°2CC6H5 ·> o (/ch2)10con(ch3) °4H9 180 181 σ 3?
Εχβ.ηυΐο 16 ::i e7’ 3* 7· {101 T-n-butil, Γ-ίο til-11-(3* ,17'c< -r’ihi.':;) * -- - ---------- -4-.. J #
NaOH 4% LleOH, PhCH^ t.amb.
OH HO
Exemplo 17
Ο η cf & 103 3r.Gn-.ilo 18 -----J ·'. \:d:-
οι ff' I t-.l
0 II aH R3 r (1 e o )
105 R= GH , C2H , C H
3) KaOH o° 6
Exemplo 19 lí-n-butil, lí-rnetil- 11- 4,4’-(1,2-dietil-l,2-etanidil)bis- -fenol-3-il)undecanamida (115)
diet ilst ilbestrol OH TBOIISC1 (1 eq) Imidazole di.iap tbditso
CICOIÍSt2, K2co3 CH^COCH 111 tbd:ío
COlíEt, 112
Ç) [D. 17 BuLi(l eq) , THF rr\ 78°C T3D· o0 113 2) Br(CH2)10 -U. 0
CH2 10 114
1) C1C02 iBu NH(CH nBu 2) NaOH J
10cok(ch ) 115

Claims (7)

  1. ' Ο] ν
    cadeia ram ’ ΐ f* 1 C 3 d 3 ou linear, alcinil 6íi0 0. € c a d e i 3. linear ou j?C i í i c ada , alceniler.o de cadeia linear ou ramificada, fenileno e grupos análogos destes, substituídos oor flúor: ou está ausente ou ê e sc oIh ido no grupo por -0-, _Q_ _<aP_ ^ , — <= , -S0-, -S0„_ s_ _ ΐπ J orou :í3op3-, -rr^co-, -rr^cs-, -co::p.;-, -cs:^-, -coc- .ΟΟΓ'_ _πςς_ _C5->3_ k,’ V U y S O -~J y '-S v»/ W»> y -cos-, -Cfc-, ' r· η, i 1 '~° hidro génio ;-ou alquilo inferior;; ou ur. agrupamento que, junta-ente coe C-, fo: νυ um an: : e azoto, ou =rocíclico que te- pelo menos um áxomo escolhido no mruoo for:-.ado oor al quilo inferior, -CC:rR4-, -CSRP^-, -RR^CC-, - _eT;:Oqq_ :o::r -m^c-riT-, -ro2rr"-, -(po}r4-, -ir^co-^-i-r^sc^, -Ce 3-, -0-, -1 XI ·. .ο Γ- ; a o e s o o - ’ " “~2‘ .hiôoc, ir.d ca er.d ente-· ent c ur. do outro no grupo 7 O 2y" ° 43 Ο Ό O i" Γ. 1 ^ T O ~ £ 3 í O C ^ Ί. ^ ' ϋ O Í í 2Γ i C 2° # c scolhido no --ruoo fo: 0 O ir hidrogénio, lo ou o ec T , for—a um grupe que, anel heterocíelico que tem. ; d 6 aso to, ou sscolhido no drogénic, a],quilo inferior, alc in.ilc inferior, (C-_c7) c ioloalquilo , brcmo-al-ouilo (inferior}, cloro-alquilo (inferior', flúor-—alouilo (inferior), iodo—alquilo (inferior;, ci— ero — n nuilc { inf erior' carbo:··:i — e 1 cuilo ( inferior;, ·· icomic- r b o' enos um tomo grupo formado por hi-alconilo inferior, o ( i ^ f r r i o r} — e.l c u i 1 o (i n f ~ r i c r, , & 0 Λ - - .1 1 Γ Γ*η L ... - - π ι > .--Η ^ ι * ·-* r> ' /’-Ι Ο ν» ·*% Ί "Τ; ττ Γ Ί Q ' 7 *ρ Π - ητ Λ o-fco ' η ί c > --71 ΤΟ C-l - Ο0 oι'.Ί . 0 -'. . -] - - . ΙΑ- β "7 1 . ί ,. -r» 1 - ,- •G : -ίο 1 .;/ 0 'ΊΟ V1 -"Ό 0 1 : ο ^ g ο propor..·'ο- .- η -----·- - - . - -:- 0 0..: ' Ί ; ί η r c' -00.0:1':.-'. 0:0 -:ι'· ·- -^:.:0:1^:0 .Γ.:cϋllif.·'ο . s -- - - , ( 1- \ j_ ..· - -J. ., J? . ..t 0 - -ί: J ... _/ .: '- " 0 -1 _. , -0-. ο v- w “· </**
    ou de bromo 1 n a posição 16. reivindicação 1, caracteri- trutura moral I, incluir um ão 17 . reivind icação 1, car^ctpr1* — trutura geral I, incluir um na 00sicão ld í. i s t u r a r rte veio Uru ε í*3.Z"v.Rcçuti um. diluente q v r\ r\ 9 o ir.ibidor da parxe da nio substitu sncstituinte um átomo de cloro 7- _ processo de acordo com a zado pelo facto de a citada es substituinte alcinilo na posiç 8^ - Processo de acordo com a zado pelo facto de a citada es substituinte hidroxilo ou ceto Q§ — Processo sara a oreoaração de co^oosicõe cas, caracterizado melo facto de se farmacêutica’" ente aceitável ou um s _ uma qu.antida.de terapêutica. Lente éficaz de actividade de esteróide sexual, que te.m, como sua. estrutura ~olecula.r, um núcleo de estreme do ou não, com a seguinte estrutura geral (I)
    estrutura geral I inclui .ainda e s colhido r.c grupo formado por um átomo lã, 16 ca ponte um átomo ca 14, 15 da ponte Llll 0 alquilo inferior li— acima definida e na qual a pelo menos um substituinte 15-halogénio, 1S-halogénio, um (preferivelmente carbono) , (de preferência oxigenic), um 1C“ - Processo de acordo com: a reivindicação 9, rizado -=6lo facto de s citada estrunura geral I, tituída por halo' Iric r.a ^osição lã ou 16. 11 £ rocesso acordoc co::i a reivindicação ic- i ii c _L u i r frizado pelo facto de a citada eslrutura: gsral uma conte de carbono lã, 16. reivindicação 9, caracte· n r·. C7· [ Τ'1 tl- Ti\ ~ 6-2"3i I Í_':C"I UÍ2T
  2. 122 - Processo de acordo com rizado pelo facto de a c uma ponte de oxigénio em 14,· 1; lp£- - Processo de acordo com a reivird icação S , caracte-rizado oelo facto de a ciisca ss uc.:ure geral I, incluir um a i ns a t uração smi lã, 143 - Processe de acordo com a reivindicação 9, oaracte-rizsdo oelo facto de a citada estrutura geral I incluir η ,· i Π 15?- — Processo de acordo com. a reivindicação i, caractc— rizado o elo facto de a citada estruvo.ra geral I, incluir um sufcstituinie alquilo inferior ligado em Ic-pi. caracte- 16? - Processo de acordo com a reivir.o ícaçai rizado o e1o to um: átomo de cloro :trutura geral I incluir ou bromo na nosição 16, como substitu— P. Ct ~
    i ir. te 173 - Processo de acordo cor a reivindicação 9, caracteri zado pelo facto de a citada estrutura reral I, incluir um substituinte alcinilo reposição 17 X . 18S - Processo de acordo cor a reivindicação 9, caracte-rizado pelo facto de a citada estrutura peral I incluir um substituinte hidroxilo ou ceto na posição 17. I9â - Processo para a preparação de um composto inibidor da actividade de esteróides sexuais, caracterizado pelo facto de se obter um composto que possui comonparte da sua estrutura molecular, um núcleo de estrorênio substituído ou insubstituído, com a estrutura, qeral I
    na qual as linhas tracejadas representam, livações II opcionais e inclui, como outra tarte de sua estrutura role-
    ι indeoçr.dsr.teiescolhidos no grupo
    nte um do outro, ou estão ausentes ou sao forrado por alquileno de cadeia linear :adeia linear ou ramifiçada, i oú ramifiçada, alcmileno de cac _ ^ j alcenileno de ca.deia linear ou ra-.if-^ad—-^nilc.no ^ upos análogos substituídos por fláor, ou está ausente ou é escolhido no grupe^formado por -o-, -s-, -Se-, -SC-, -S02-, -;tr5-,-sírV, 3 -CR^OR1 2 3 -RR^co-, -:;r3cs-, -cg:;r3-, -csrr3-, -cco-, ç» π o -OCC- e fenileno -CC3-, -SCC-, -CSí> —, -ouo—, (sendo R3 hidrogénio ou alquilo inferior, co ' iorma L ou é uri agrupamento que, cor jun i/amen u; ur. anel heterocíclico que ten pelo rrenos um átomo de azoto, ou é escolhido no grupo formado por alquilo inferior, nn.m4, n·^ — UL ..ii — , ς v rr5co::r4-, -RItC-NR4-, -(::o )?.4-, -(P0)R4-, -R -f-, -10- G -S02- (cm y>5c 4 ν··5π·?_ — » —ai1L λ-* J *" ' Λ ·-/ λ-' f ;ão escolhidos in- deoendentsrr.ente ur. do outro no grupo formado por hidrogénio e alquilo inferior; e R° ê escolhido no grupo forcado |or hidrogénio, nitrilo e nitro), e 1 4 ou um arruoamento nue conjuntamente com. 1, forma um 2 anel heterocíclico que tem pelo menos um átomo de azo·· to, ou ê escolhido no grupo forcado por hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcimlo inferior, (C_-C^) cicloalquilo, hrom.o-alquilo inferior, cloro--aíquilo inferior, fláor-alquilo inferior, iodo-alqux·-lo inferior, ciano-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alconicarbonilo inferior, alquilo inferior, 3 arilo (em C,__Cgg), arilalquilo (em ci-ulquil·- 4 am.ino inferior-alquilo inferior e grupos análogos substituídos por fláor*
    da actividads de esteróides sexuais, caracterisado por se obter un composto que, como parte da sua estrutura molecu· lar, possui um núcleo de estrógênio substituído ou insubs titúído, da estrutura geral I
    na qual as linhas tracejadas representam ligsiçôes Tf opcionais e o referido composto inclui como oucra parte de sua estrutura molecular, uma cadeia lateral como substituinte de um átomo de carbono do anel -"a referi-a estrutura ge ral I, pelo menos numa posição escolhid no mruoo formado por 7, li, 15, 15, 17 (preferivelmente 7^,15 y ou 17oi uma cadeia lateral da fórmula acima definida, e na qual a estrutura geral I inclui ainda pelo '· enos um substituinte escolhido ro grupo formado por 15-halogéneo, 16-halogénco, 1 átomo cn ponte 15, 16 (preferivelmente carbono), uri átomo em. ponte 15, 15 (de preferência, oxigénio) um radical alquilo inferior ligado 16-pi.
  3. 215 - Processo para. a preparação de uma campo: clutica, carac terisado pslc facto de se r ismurar um diluí te ou um agente veicular farmaceuticam.entc aceitável com uma Quantidade tsraoeuticamenee eficaz de um mibidor ;a activida.d' cs es' t p-’" como e h da sua estrutura molecular, ur:. núcleo de estrogênio sabs-tutuído ou não substituído da estrutura geral II: AS0 na oual Et carbor noilo *(
    Et e Rb s ão hidro énio, 0 > alcar.o ilo n„. n _n ~ '-'-j· ^ Q Q 1 rt n “ ^ on > aro ilo er Cr~—C alcenoilo cu C_-C, i i: iltri nus as linhas tracejadas representar. ligações^i opcionais; e é escolhido no grupo forrado por carbono, enxofre e a zo 10 ; q ou 0 P ausente ou 6 escolhíd-0 no grupo forrado po ur. radi cal ΓΓ. 6 tile no biv-al enxe e ur radi c al etileno biva- lente; li15 ✓ escolhido no grupo forcado p 0 r ura ligação 0 irec ta de C: cor 0 d toro de carbono cor 0 número 5, um.a 1 i ~ a ç a 0 ^ U- . 1 tt υ il cno do áto~o e c 0 r 0 á 10 " 0 d e carbono nú- ero 5 e ur a τ ira o ao etileno do á ic- o e coe 0 átomo de carbono 5 ; incluindo 0 citado inib id or de esteróides s xuais ainda, coro carie da sua es trutura rolecular, ur. substituinte constituía^ por una cadeia. lateral na ci- tada estrutura geral (II), na qual a teral tem a forra geral :ferida cadeia la- -R1- [e-P2-) xI-G, na qual eelo meno' ura das mencionadas cadeias laterais £ substituída numa posição escolhida r.o grupo forrado carbono 1, ca rbono 2, carbori carbono 11, c - rbono lã átomo ur numero int e iroç entre 0 e dos símbolos L s Π s uno. part f, , carbor.o 5, carbono mos na oual ceio colar distanciada do
    referido átomo de carbono do anel pelo reros três áto-os ir '------: - - -- - "* " η o prapo tèrpcs L. os , e na qual R outro, ou estão ausent o por alquileno de cad s ou são escolhidos deia linear ou ramificada, alcinileno de cadeia linear ou ramifidada alcenileno, de cadeia linear ou ramificada, fenileno. ç -r fa o U v- o u~ f 0 cadeia linea lo-os destes substituídas por flúor; tá ausente ou ê escolhido no prupo for D S“ 2 * 3 ou estí -0-, -S- ríl^CC-, Τ-τρ 0 rt a a . x L O *J y ^ q o 'w/ kJ *J y QQ — —00 0 alquilo inferior); T. ' o u ur d içais a d o por COS-, má- te ou ê escolhido ge-, -SC-, -SC2_, -:TR3_> _sír32_> _CR3CR3_f-COlu^-, -CSRR^-, -coo-, -cos-, -scc-, e fenileno (sendo Hf liidrocen - rup heteroc ic ou é escolhido no ---.ii. -, -OO..U > r- v pénic· ou e u t o q u e , j u n t an e r. ts c o r o , f o rra a ur. lico que ter pelo nonos u:n átomo de asoto, rruD O f ΟΪΤ.cid O oor 3.1 o u il o inf srior, r q z: λ _ττ;? J n r\_ i-p nq _'TT? ^ Η'!? ^ .11 — M ‘'τ-η I? ri T.m Η - c "-ií C-r;ii - οΟρΙΤΙΓ--hlí^coO-, -"sPnI 0 ^ p Ό i il> O L· L css-, -scs-, -(::c)íi4-, Λ _ _P_ -'U·"1"- _qp_ p , C , -Ui- , ^ , 'J O - . n d e u VI) 0o a -<il ol-j - "* ^ ~ O1 e s c o 1 h i d o s , de f o " arl o oor h i d r o y é n do no prupo forcado po rP í (;Π í v ’Λ (pc)ií*-, O r\ J — n >a τ cl v. O * 2TU O O f C Γ: 3 3 rl O *0 0 2Γ h 1 ί 2ΓΟ :r 6 Π i O 6 3 C Ί* : nitro); ' é ou un 1 - - r: «j lh ido no "ruoo í p 1 n ter ulnu inferior; hidro.pênio, ni trilo O v> couin ; apru^ •ro cicl π '·Ί ’ i C O 0 u !.r.crte cor. 1, foma um. c e η o s ur. â tono de asoto, "! q —‘ "i n - O escolhido no -ruço fora. ferior, alcer.ilo inferior, axc cicloalquilo, ''roe.o-al^uilo ( inferior), (inferior, f1úor-alquilo (inferior), iodo-alquilo (inferior), ciano-alquilo (inferior) carbori-clquilo (inferior) , alcoricarbonilo (inferior), - .alquilo (inferioi ado per hidrepénio, ,n \ alcinilo in e (ir1 (^ _o \ ^ -"y ''r, 1 cloro-?.; 3 lUilo ilo f εν, o... C r< ) p ^ Ò^IC'» il a 1 c u il o (st η n U'_U n:iU;-’'vUo -γ-Tl /, --1 ---; --1 J -C _ 1 - ± ^ rior )- alquilo (inf orior) a > ^ radicais ar.álopos Substituídos por flúor.
    2p_& _ Processo do acordo coa a reivindicação 21, caracte-risa^o pelo facto da citada estrutura perai II incluir un substituirte hidroxi em pelo veros ura das oosições •7 - -) ^ j C ±*1 · te ou cor aperte veicular larr.aceuticas.erte aceitavel Qc'r u-a orar· tidade -,-4*4 ^or da activid; _ __ ___ ’ o - £ - raceuticarente eíicas e st cróides sexuais ou cs ur inici- ctivida d ε ^ c parte d a sua estrutura reolecular, u;;. núcleo de trrur r.io substituído ou insubstituido da estrutura pol II te:;., coro
    '.oilo e~ CpCL-n r OP/ na qu c n rhor1 ii 0 ? riA. c c. r.cilo eu n n nio aiouilo inferior , aâcoxi- , n -- a e , alcono ilo aroiio er: o. i _ 1 í ~ • L-> — '3' Ί e alquilo-sililo; na 3 ~ 2 0 ’ ic r .1 a d ? s são lipaçõec pi opcionais er que ?3® — Processo d s a c 0 rd 0 cor a reivindicação 21, caracte risado pelo fac to de a citada 3"trutura peral II incluir ur substituirte al quilo e:n "-T^4 r.a posição 7. 2e5 - Processo para a preparação do c0:'ρ0siç3es _ A 0 -ν'-*—···! o * ·* ticas, caracterisado pelo facto c -e se risturarr ur diluer υ c C 1 * O r, p . A rte: iracõ^e ”i 00cionai2 nao estão "ente ovando daí resulta sse a aroraticids.de 0 è. »ο::.ο _e escolhido no crupo f or:tar’ 0 por carbono, enxofre e ssoto; acerte ou 6 esaoll ido rc prupo forrado por ur a“ruamento bivalcn t^ derivado de retilo e ur aprovar vento b i vai e n t e d e r i vs c. o de retilo e ur ap r up ar cn 10 ci —
    valente derivado de eiíiío; ê escolhido no grupo fomado por ur. substituinte olauilo inferior urna ligação directa do átoro e_ cor. o átomo de carbono nuasro 5, uma ligação de metileno do átomo _e com o carbono numero 5 e uma ligação deti-leno do átomo e_ como o carbono numero 5; incluindo ainda citado inibidor de esteróides sexuais como outra parte de sua estrutura molecular, um substiiuirte formado uor uma cadeia lateral na citada estrutura geral II, na qual a referida cadeia lateral tcrn a formula gsral -R1- B-H2- X-G, Ύ- na cual pelo menos uma das mencionadas cadeias laterais e substituída numa posição escolhida, no grupo formado por carbono 1, carbono 2, carbono 4, carbono 5, carbono 7, carbono 10, carbono 11, carbono 13, átomo q e c; X é um numero inteiro entre 0 e 5 , e na qual pelo menos um. dos símbolos 1 e G έ um agrupamento polar distanciado do referido átomo dç carbono do anel por pelo menos três átomos inte ruostos e na ouai: ”1-2 ^ e ri , md ep end er.t em ente um do outro, ou estão ausentes ou sao escolhidos no gruoo fomado per alouileno de cadhia linear ou ramificada, alcifiileno de cadeia - me; ou ramificada, alcenileno de cadeia linear ou i T mo, e radicais análogos destes, substituídos por flúor; 3 ou está ausente ou ê escolhido no grupo formado por -0-, -S-, -Se-, -S0-, - SC-2_, -ER3-, -Sifi3p-, -Cí^OíL3-, -i:r3co-, -iir3cs~, -cc:ir^-, -csim3-, -coo-,^-ccs-, -sco-, -CS3-, -SCS-, -OCO-, e fenilero (sendo R? hidrogénio ou •?-lquilo inferior; to que, juntamente con G, forma um oue tem nelo menos um átoe '0 de aso- L ou ê um a-rupam anel het-rociclico oue
    ί to,,ou é esçolhid© ro grupo formado por alquilo inferior, -ccitr'1-, -cs:;r4-, -iir5co-, -:tr~5cs-, -i:R5cc::R4-t ?.TD ^ -2ír5c-:tr^_? -so2:tr4-, -css-, -scs-, -(:;c)r4-, -(pc)r4-, -ITR5COC-, -l'IB.^30,-, -0-, -PR4-, -S-, -S0- e -SO,-, /-R4 z. x c v e R são escolhidos, de forma independentemente, no grupo formado por hidrogénio e alquilo inferior; e R° ê escolhido no grupo formado por hidrogénio, nitrilo e nitro}; e G ou ê um agrupamento que, juntamente com 1, forma um anel heterociclico que tem pelo menos um átono de azoto, ou é escolhido no grupo formado por hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, (C^Cy)cicloa.lquilo, bromo alquilo (inferior), cloro (alquilo (inferior), fléior - alquilo (inferior), iodo--alquilo (inferior), ciano-alquilo (inferior), carboxi-alouilo (inferior), alcoxicarbonilo (inferior)-alquilo (inf-rior), arilo ( C6-C10), arilalquilo (em 0γ-011)» d i - al q u il am i η o (inferi or 1 namertos arélo os substi t 1 25^ - Processo ce acordo teriza do pelo facto da :on substituirte hidroxi p ilauilo (inferior), e agru- reivindicação 2é , carac- incluir um çães 3 6 li .o enos nas oosi- pra _ processo de acordo com a reivindicação 24, carac-terisado pelo facto de a citada estrutura geral (II) incluir um substituinte alquilo em 0^4 na posição 7. omposições far- 27& - Processo para a preparaçao ^aceuticas, caracterizado pelo facto de se misturar um diluentc ou um a aceitáveis cor U"ia .gente veicular farms-ceuticamcr.te .T.iarticlade teraoeuticamente eficaz
    de pelo menos ura coxoosto de inibição de esteróides sexuais, escolhidos no ~rupo formado por f-n-butil-íT-mebil-ll- (ΐβ ' ^ -brorao-3', 17'^ -di-hidroxi estra 1' , 3’ , 5'- (10' )-trien-7'ç/ -il)-undecanamida ( "Ei: 105’’} OH
    .'-n-bu^il-x-r.c t il-11- (li ' ¢( -cloro-3 ’ , 17' (- -di-hidroxi 1·, 3', 5' (10' ) —trien— 7’ -il)-undcearam ida- f η m \
    j: N-n-butil-N-metil -11-(16 ' 7\-cloro-3 ' , 17 ' X -di-hidroxi-estra ; 1' , 3', 5' (10 ' )-trien-7 ' ,^-il)-un.dscanamiàa ("ELI 170”)
    I íi-n-butil-Ii-motil-ll- 16'/-iodo^' , 17'^- -di-hidroxi-estra 1'? 3', !i 5' (10 ’)-trien-7 ' ,X-il) -undecanamida ("Eli 156") I OH
    12 N-n-butil-N-aeti-ll-(3'-hidroxi-17'-oxo-estra- 1,' 3', 5' (10’), 15 '-tetraen-7 ' -il)-undecanamida ("EL! 112") O
    CON (cn3)cíh9 j U-n-butil-IÍ-raetil-ll-( 3 1 , 17'(’ -di-hidroxi-17' -etinil-estra- : I 1', 3', 5' (10'), 151-tetraen-71y -il)-undecanamida ("ELI 123") OH
    j \ Ií-n-butil-ll-metil-ll-( 3 ' , 1Ί' fi -di-hidroxi-17'.X etinil-estra-1' , í 3', 5' (10'), 14'- tetraen-7',Χ-il)-undecanandda ("EM 140") OH
    N-n-butil-N-metil-ll-O' , 17'Π -di-hidroxi-15'f^ ,16*f3 v V V ^etileno- -estra-1 * , 3’, 5’ (10*), 15 '-trien-7 ’ C*-il)-undecanamida (m?n i^)
    ::-n-butil-!í-metil-ll-(3» , 17 ' (i -di-hidroxi-17' ^ -etinil-estra-15 '(3 16* (* -metileno-estra-1* , 3', 5' (10 ·)-trien-7 ' K-il) -undecanamida ("31.: 138”)
    11-n-but il-IT-rnet il-ll-( 3 ' -hidroxi-15 ' β 16' β -metileno-17 ' oxo-estra--1', 3', 5' (10 ')-trien-7 ' ^ -il)-undecananida ("3Γ.Ι 137”)
    '"K),oC0n(ch
    ί IÍ-n-butil-II-metil-11- (3' -hidroxi- 1β 1 -netileno-17 ' oxo-estra--i; 3’, 5' (10 ')—trien-7 ' 0^-il)-undecanamida ("ΞΙ.Ι175") OH
    II-n-butil-i:-nietil-ll-( 3 ' , 17'í^ -dibenzo il-14' Q_ , 15'[? -spoxi-es-tra-estra-1' , 3', 5' (10 ' )-trien-7 ' ^-il) -undecanar.ida ("ELI 180")
    ll-n-but il-II-met il-11-(3 ' , 17'^ -dibonzoil-14'C*- 13 ' ^-epoxi-estra--estra-l’, 3', 5' (10 ' )-trion-7 1 Cv.-il)-undecanarr.ida ("ELI 181")
    f í Ií-n-butil-Ií-me 17 1 (? -di-hidiOxi-estra-11 , 3', 5' (10') -trien-15'x -il)-undecananiâa '"EU 108") OH
    N-n-butil-N-metil-13-(3' 17'b -di-hidroxi-estra-1', 3’, 5' (10') trien-17 1 ^-il)-12-tridec±namida ( "ΞΙ.Ι 163")
    :;-n-butil-J-metil-14--(3' , 17' - -di-hidroxi-estra- 1', 3’,5' (10') trien-17 ' ^ -il)-13-tetradecinamida ("ELI 195") OH
    9
    l'I-n-butil-II-metãl-8-( 3' , 17 ’ -di-hidroxi- estra-1',3', 5' (10') trien-17'oc-il)-7-octinanida ("EU 157") OH
    L -n-but il-K-me t il-11- ( 6 1 -hidroxi-2 '-(4"-hidroxifenil)-3'-etil--indol-I!' -il) -undecanaraida \
    "oxifenil-1' , 2'-di- -hidro-naf taleno-3 ' - il) -undecanaraida
    Ιϊ-η-butil-IT-met il-11-(4,4* -(l,2-dietil-l,2-etanodiil)-bis-fenol--3-il)-undecanamida.
    oH (cH ) CONÍch ) C H v i'1o >. y 4 9 28ã - Processo para inibir a actividade de esteróides sexuais, caracterisado pelo facto de se administrar a um ser humano ou outro animal de sangue quenteuma quantidade farmacêuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, numa dosagem diária preferivelmente compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de lOOmg de ingrediente activo por 50 Kg de peso corporal. 29ã - Processo para inibir a actividade de esteróides sexuais, caracterizado pelo facto de se administrar a um ser humano ou _ a outro animal de sangue quente una quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, numa dosagem diária preferivelmente compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg de ingrediente activo por 50 Kg de peso corporal. 30ã - Processo para inibir a actividade de esteróides sexuais, caracterizado pelo facto de se administrar a um ser humano ou a outro animal de sangua quente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, numa dosagem diária preferivelmente compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de lOOmg de ingrediente activo por 50 Kg de peso corporal.
    31£ - Processo para inibir a actividade de esteróides sexuais , caracterizado pelo facto de se administrar a um ser humano ou a outro animal de sangue quente uma quantidade farmacêutica eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, numa dosagem diária preferivelmente compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg de ingrediente activo por 50 Kg de peso corporal. ^2.ã - Processo para inibir a actividade de esteróides sexuais, caracterizado pelo facto de se administrar a um ser humano ou a outro animal de sangue quente uma quantidade farmacêutica efi- i caz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação j 27, numa dosagem diaria preferivelmente compreendida entre cerca | de 10 mg e cerca de lOOmg de ingrediente activo por 50 Kg de peso j corporal. i i 33§ - Processo para o tratamento de uma doença provocada por um j i estrogénio, caracterizado pelo facto de se administrai? a um pa- : ciente atacado pelo referida doença uma quantidade farmaceutica-mente eficaz de una composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, numa dosagem como a indicadana reivindicação 28.. 34§ - Processo para o tratamento de uma doença provocada por um estrogénio, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente atacado pela referida doença uma quantidade farmacêutica- | mente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a rei- j I vindicaçao 9, numa dosagem como a indicada na reivindicação 28» \ j 35a - Processo para o tratamento de uma doença provocada por um : estrógenio, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente atacado pela referida doença una quantidade farmaceuticamen-te eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, numa dosagem como a indicada na reivindicação 28.
  4. 365 - Processo para o tratamento de uma doença provocada por um estrogénio y caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente atacado pela referida doença uma quantidade farmaceuti-camente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24> numa dosagem como a indicada na reivindicação 28. 37§ - Processo para o tratamento de uma doença provocada por um estrogénio, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente atacado pela referida doença uma quantidade farmaceutica-mente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, numa dosagem como a indicada na reivindicação 28. i |j jj 385 - Processo para o tratamento de uma doença provocada por um antrogenio , caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente ^atacado pela referida doença uma quantidade farmaceutica-nente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, numa dosagem como a indicada na reivindicação 28.
  5. 395 - Processo para o tratamento de uma doença provocs.da por um antrogenio? caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente atacado pela referida doença una quantidade farmaceuticã-mente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, numa dosagem como a indicada na reivindicação 28.
  6. 405 - Processo para o tratamento de uma doença provocada por um androgénio, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente atacado pela referida doença uma quantidade farmaceuticamen-te eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, numa dosagem como a indicada na reivindicação 28.
  7. 415 - Processo para o tratamento de uma doença provocada por um andrgénio cracterizado pelo facto de se administrar a um paciente atacado nela referida doença uma quantidade farmaceuticamen-
    te eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, numa dosagem como a indicada na reivindicação 28. 42§ - Processo para tratamento de uma doença provocada por um androgénio, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente atacado pela referida doença uma quantidade farmaceuticamen-te eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, numa dosagem como a indicada na reivindicação 28. 43§ - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, nos compostos com a estrutura geral I, incluir um substituinte na posição 11, escolhido no grupo formado por alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo em Cg-C^0, alauil-sulfonilo, aril--sulfonilo, um anel heterociclico pentagonal,Kexagonal ou heptago-nal que tem pelo menos um heteroátomo, -(CH^)^’*? (sendo W nitrilo hi-droxilo, azida, nitroso, nitro, tionitrilo, alogéneo, alquilsulfoni-lo, arilsulfonilo e s é um numero inteiro entre 1 e 6), escolhido no grupo formado por - OR^g (sendo R^g-SE-, -S- ou -0-, e sendo R hidrogénio ou alouilo inferior), =S, =ITP. e =II0R a (sendo R hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo (em C -C„)). S £θ 1 { !44ã - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a mencionada estrutura geral (X) incluir um radical alquilo inferior alogenado ligado em 16-pi. 45ã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar um diluente ou um agente veicular farmaceuticamente aceitavel com uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um inibidor da actividade de esteróides sexuais, que tem, como parte da sua estrutura molecular, um núcleo de estro-génio substituído ou não substituído, com a seguinte estrutura geral II.
    li y
    na aual R._ e R, são hidrogénio, alcoxicarbonilo, alauilo inferior, 3 o alcanoilo (em C^-C^q) , alcenoilo (em C^-C^q) , alcinoilo (em aroilo (em e alquil-sililo; na qual as linhas tracejadas são ligações pi opcionais; na qual e_ é escolhido no grupo formado por um átomo de carbono, azoto e enxofre; q está ausente ou é escolhido no grupo formado por um agrupamento bivalente derivado de metilo e um agrupamento bivalente deri-15 vado de etilo; R é escolhido no grupo formado por um substituinte alquilo inferior, uma ligação directa de e com 0 átomo de carbono do numero 5, uma interligação metileno entre e e o carbono numero 5 e uma interligação etileno entre e e 0 carbono numero 5; incluindo ainda 0 citado ir.ibidor de esteróides sexuais como ou-j tra parte da sua estrutura molecular, vim substituinte que constitui uma cadeia lateral pelo menos numa. posição escolhida no grupo formado por carbono 1, carbono 2, carbono 4, carbono 5, carbono 10, carbono 11, carbono 13 e 0 átomo q, a citada estrutura geral II na qual a mencionada cadeia lateral tem a formula geral
    -b-r2Jxl-g , na qual x é um numero inteiro entre 0 e 6, na qual pelo menos um dos símbolos L e G representa um agrupamento polar distanciado do referido átomo de carbono do anel por pelo menos três átomos interpostos e na qual
    H e R , independentemente um do outro, ou estão ausentes ou são escolhidos no grupo formado por alquileno de cadeia linear ou ra- j mifiçada, alcinileno de cadeia linear ou remificada ou alcenileno, j I de cadeia linear ou ramificada, fenileno, e radicais análogos substituídos por fiuor; B ou está ausente ou é escolhido no grupo formado por -0-, -S-, -Se-, -S0-, -S0?-, -1TR3-, -SiR32 -CR3OR3-, -NR3C0-, -RR3CS-, -CONR3-, -CS1TR3-, -COO-, -COS-, -SCO-, -CSS-, -SCS-, -OCO- e fe- 3 nileno ( sendo R hidrogénio ou alquilo inferior); po forrado por alquilo inferior, -COIIR^-, -CSITR^-, -1ÍR3C0-, -KR3CS-, L é um agrupamento que, juntamente com G, forma um anel heteroci-clico que tem pelo menos um átomo de azoto, ou é escolhido no gru-
    escolhidos, de forma independente no grupo formado por hidrogénio e alquilo inferior; 6 * e R é escolhido no grupo formado por hidrogénio, nitrilo e nitro); e G ê um agrupamento que, conjuntamente com L, forma um anel hetaro-ciclico que tem pelo menos um átomo de azoto, ou ê escolhido no grupo formado por hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, (C^-C^)cicloalquilo, bromo-alquilo (inferior^, cloro-alquilo (inferior), flúor-alquilo (inferior), iodo-alquilo-(inferior), ciano-alquilo (inferior), carboxi-alquilo (inferior), alcoxi-carbonilo (inferior)-alquilo (inferior), arilo (em C^-C^) » arilalquilo (eia yc^), di-alquilamino (inferior)-alquilo (inferior) , e radicais análogos substituídos por flúor. Lishoa 0 Agente Oficial da Prooriedade Industrial
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