MX2009002579A

MX2009002579A - Derivados de estratrieno y sus usos como inhibidores de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Info

Publication number: MX2009002579A
Application number: MX2009002579A
Authority: MX
Inventors: Pasi Koskimies; Josef Messinger; Heinrich-Hubert Thole; Bettina Husen; Uwe Schoen; Lila Kallio
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2006-09-19
Filing date: 2007-09-17
Publication date: 2009-03-20
Also published as: RU2469042C2; JP2010503718A; CN102796161A; ES2424395T3; EP2125859A2; EP2125859B1; JP5268917B2; RU2009114753A; AU2007299010A1; AU2007299010B2; HK1131157A1; WO2008034796A3; CA2663242A1; WO2008034796A2

Abstract

Esta invención se refiere a estratrien-triazoles nuevos de fórmula general (I) útiles en la terapia, especialmente para el uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno dependiente de hormonas esteroideas, preferiblemente una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas que requiere la inhibición de una enzima 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17ß-HSD) tal como 17ß-HSD de tipo 1, tipo 2 o tipo 3. (ver fórmula I).

Description

DERIVADOS DE ESTRATRIENO Y SUS USOS COMO INHIBIDORES DE 17BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados nuevos de estratrien-triazol que representan compuestos inhibidores de las enzimas 17/3-hidroxiesteroide deshidrogenasas , preferiblemente de la enzima 17/3-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (17/3-HSD1), de tipo 2 (17/3-HSD2) o de tipo 3 (17/3-HSD3), asi como a las sales de estos compuestos, a las preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a los procesos para la preparación de estos compuestos. Además, la invención se refiere al uso terapéutico de dichos derivados de estratrien-triazol, en particular a su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroideas, tales como enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroideas que requieren la inhibición de las enzimas 17/3-hidroxiesteroide deshidrogenasas, en particular las enzimas 17/3-HSD de tipo I, y/o que requieren la modulación de la concentración de 17 /3-estradiol y/o testosterona endógenas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las publicaciones y otros materiales usados en este documento para aclarar los antecedentes de la invención, y, en particular, los casos para proporcionar detalles adicionales con respecto a la práctica, se incorporan a modo de referencia. Las 17/3-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17/3-HSDs) de mamíferos son enzimas dependientes de NAD(H) o NADP(H) que catalizan las etapas finales de la biosíntesis de las hormonas sexuales masculinas y femeninas. Estas enzimas convierten los 17-ceto-esteroides inactivos en sus formas 17 /3-hidroxiladas activas, o catalizan la oxidación de las formas 17/3-hidroxiladas hasta los 17-ceto-esteroides. Debido a que los estrógenos y los andrógenos tienen la afinidad más elevada por sus receptores en las formas 17/3-hidroxiladas respectivas, las enzimas 17/3-HSD desempeñan un papel esencial en la regulación selectiva de tejido de la actividad de las hormonas sexuales esteroideas. En la actualidad, se han descrito 10 miembros humanos de la familia de enzimas 17/3-HSD (tipos 1-5, 7, 8, 10, 11 y 12) . Los miembros de la familia de 17/3-HSD humanas comparten menos de un 30% de similitud en su estructura primaria. Las 17/3-HSDs se expresan con patrones diferentes, aunque en algunos casos parcialmente coincidentes. Los diferentes tipos de 17/3-HSDs también difieren en sus especificidades por los sustratos y los cofactores. En células intactas en cultivo, las 17/3-HSDs catalizan la reacción de una manera unidireccional: los tipos 1, 3, 5 y 7 usan NADP(H) como cofactor y catalizan la reacción reductora (activación) , mientras los tipos 2, 4, 8 y 10 catalizan la reacción oxidante (inactivación) mediante el uso de NAD(H) como cofactor [véase, por ejemplo, Labrie et al. (2000) . Debido a su papel esencial en la regulación selectiva de tejido de la actividad de las hormonas sexuales esteroideas, las 173-HSDs pueden estar implicadas en la aparición y el desarrollo de patologías sensibles a estrógenos (por ejemplo, cáncer de mama, ovárico, uterino y de endometrio, etc.) y patologías sensibles a andrógenos (por ejemplo, cáncer de próstata, hiperplasia benigna de próstata, acné, hirsutismo, etc.). Además, se ha demostrado que muchos tipos de 17/3-HSD están implicados en la patogénesis de trastornos humanos particulares. Por ejemplo, se sabe que la 17/3-HSD3 está implicada en el desarrollo de pseudohermafroditismo, la 173-HSD8 desempeña un papel en la poliquistosis renal, y la 17/3-HSD4 está relacionada con la aparición de la deficiencia de enzima bifuncional. Por lo tanto, se ha propuesto el tratamiento de enfermedades sensibles a esferoides sexuales mediante la administración de inhibidores específicos de las enzimas 17/3-HSDs, opcio-nalmente en combinación con antiestrógenos y antiandrógenos potentes y específicos [Labrie F et al. (1997) Debido al hecho de que cada tipo de 17/3-HSD tiene una afinidad selectiva por el sustrato, una actividad dirigida (oxidante o reductora) en células intactas, y una distribución tisular particular, se podría conseguir la selectividad de la acción del fármaco seleccionando como objetivo una isoenzima particular de 17/3-HSD. Mediante la modulación individual de las 17/3-HSDs particulares, es posible influir o incluso controlar la concentración local y paracrina de los estrógenos y andrógenos en diferentes tejidos seleccionados como objetivo. El miembro mejor caracterizado de la familia de 17/3-HSD es la 17/3-HSD de tipo 1 [EC 1.1.1.62]. Esta enzima se pudo cristalizar en diferentes estados de funcionalidad (por ejemplo, con y sin ligando y/o cofactor) . La 17/3-HSD1 cataliza in vitro la reducción así como la oxidación entre la estrona (El) y el estradiol (E2) . Sin embargo, en condiciones fisiológicas in vivo la enzima cataliza solamente la reacción reductora desde la estrona (El) hasta el estradiol (E2) . Se ha descubierto que la 17/3-HSD1 se expresa en una diversidad de tejidos dependientes de hormonas, por ejemplo, placenta, tejido de la glándula mamaria o tejido del útero y del endometrio, respectivamente. El estradiol por sí mismo es, especialmente en comparación con la estrona significativamente menos activa, una hormona muy potente, que regula la expresión de una diversidad de genes mediante la unión al receptor de estrógenos nuclear, y desempeña un papel esencial en la proliferación y la diferenciación de la célula objetivo. Las proliferaciones celulares fisiológicas asi como patológicas pueden ser dependientes de estradiol. En especial, muchas células de cáncer de mama se estimulan mediante una concentración de estradiol localmente elevada. Además, la aparición o el desarrollo de patologías benignas tales como endometriosis , leiomiomas uterinos (fibroides o miomas), adenomiosis, menorragia, metrorragia y dismenorrea depende de la existencia de niveles de estradiol significativamente elevados . La endometriosis es un trastorno ginecológico muy conocido que afecta del 10 al 15% de las mujeres en edad reproductiva. Es una enfermedad benigna definida por la presencia de células viables de las glándulas endometriales y del estroma fuera de la cavidad uterina. Se halla muy frecuentemente en el área pélvica. En las mujeres que desarrollan endometriosis, las células endometriales que pasan a la cavidad peritoneal mediante menstruación retrógrada (el mecanismo más probable) tienen la capacidad de adherirse y de invadir la membrana peritoneal, y después pueden implantarse y crecer. Los implantes responden a las hormonas esteroideas del ciclo menstrual de una manera similar al endometrio del útero. Las lesiones infiltrantes y la sangre de estas lesiones que no pueden abandonar el cuerpo provocan la inflamación del tejido circundante. Los síntomas más habituales de la endometriosis son dismenorrea primaria o adquirida, dispareunia y dolor pélvico (crónico) , especialmente antes y durante el periodo de menstruación. Los síntomas adicionales podrían incluir disuria, diversos síntomas genitourinarios secundarios con respecto a la obstrucción uretral y/o la invasión de la vejiga, defecación dolorosa, presión rectal, tenesmo rectal y obstrucción intestinal, anormalidades hemorrágicas , que incluyen menorragia o metrorragia, infertilidad, primaria o secundaria, abortos espontáneos recurrentes. La aparición de estos síntomas no está relacionada con la extensión de las lesiones. Algunas mujeres con endometriosis grave permanecen asintomáticas , mientras otras mujeres con endometriosis leve pueden tener dolores intensos. Hasta ahora, no hay disponibles análisis no invasivos que sean fiables para diagnosticar la endometriosis. Se debe llevar a cabo una laparoscopia para diagnosticar la enfermedad. La endometriosis se clasifica según las 4 etapas establecidas por la American Fertility Society (AFS) . La etapa I corresponde a una enfermedad mínima, mientras la etapa IV es grave, dependiendo de la localización y de la extensión de la endometriosis. La endometriosis se halla hasta en un 50% de las mujeres con infertilidad. Sin embargo, no se ha probado ninguna relación causal entre la endometriosis leve y la infertilidad. La endometriosis moderada a grave puede provocar lesiones tubáricas y adhesiones que conducen a infertilidad. Los objetivos del tratamiento de la endometriosis son el alivio del dolor, la resolución del tejido endometriótico y el restablecimiento de la fertilidad (si se desea) . Los dos tratamientos habituales son la cirugía o la terapia antiinflamatoria y/o hormonal, o una combinación de las mismas. Los leiomiomas uterinos (fibroides o miomas), tumores clónales benignos, surgen de las células musculares lisas del útero humano. Son clínicamente evidentes hasta en el 25% de las mujeres, y son la indicación simple más habitual para la histerectomía . Provocan una morbilidad significativa, que incluye hemorragia menstrual prolongada e intensa, presión y dolor pélvico, problemas urinarios, y, en casos raros, disfunción reproductiva. No se comprende completamente la patofisiología de los miomas. Los miomas se hallan en posición submucosa (por debajo del endometrio) , intramural (dentro del miometrio) y subserosa (proyectándose fuera del compartimento seroso del útero) , pero en su mayor parte son formas mixtas de estos 3 tipos diferentes. La presencia de receptores de estrógeno en las células de leiomioma ha sido estudiada por Tamaya et al.

[1985]. Han demostrado que la proporción de receptores de estrógenos en comparación con los niveles de receptores de progesterona y andrógenos fueron superiores en los leiomiomas que en el miometrio normal correspondiente. La cirugía ha sido durante mucho tiempo el tratamiento principal para los miomas. Además, las terapias médicas que se han propuesto para tratar los miomas incluyen la administración de una diversidad de esteroides tales como los esteroides androgénicos danazol o gestrinona, los agonistas de GnRH y progestágenos , por lo que la administración está asociada a menudo a una diversidad de efectos secundarios graves. Los trastornos por hemorragias uterinas disfuncionales (hemorragia uterina disfuncional o anormal, metrorragia y menorragia, hipermenorrea) son formas de hemorragia patológica que no son atribuibles a cambios orgánicos en el útero (tales como, por ejemplo, carcinoma endometrial, miomas, pólipos, etc.), trastornos de la coagulación sistémica, o un embarazo patológico (por ejemplo, embarazo ectópico, amenaza de aborto) [American College of Obstetricians and Gynecologists , 1982]. La pérdida media de sangre durante la menstruación normal es de alrededor de 30 mi, y el periodo dura una media de 5 días. Si la pérdida de sangre excede los 80 mi, se clasifica como patológica. Las metrorragias se definen como hemorragias que pueden ir acompañadas o no de dolor, y que no se pueden asociar a la menstruación o ciclo. Si dura más de 7 días, la pérdida de sangre excede a menudo los 80 mi. La menorragia es la menstruación que puede ir acompañada o no de dolor, normalmente cada 27-28 días, que, cuando dura más de 7 días, está asociada en la mayoría de los casos a una pérdida de sangre incrementada de más de 80 mi. La menorragia es un síndrome de origen desconocido y uno de los problemas más habituales en ginecología. Un 60% de las mujeres a las que se diagnostica menorragia se someten a una histerectomía en cinco años. La hipermenorrea se define como una menstruación que puede ir acompañada o no de dolor, normalmente cada 27-28 días durante 4-5 días con una pérdida de sangre elevada de más de 80 mi, a veces definida incluso como asociada a una pérdida de sangre incrementada de más de 150 mi. Las formas de hemorragia uterina disfuncional (principalmente metrorragias y menorragias) son típicas de la adolescencia y del momento de la menopausia, cuando se dan en brotes los trastornos de la estimulación de folículos, anovulación, y persistencia de cuerpos lúteos y folículos. La incidencia de la hemorragia uterina disfuncional es elevada, y representa una de las razones más frecuentes para la consulta ginecológica en mujeres en edad reproductiva. Todo lo dicho anteriormente con respecto al tratamiento de los leiomiomas uterinos, la endometriosis y la hemorragia uterina disfuncional se aplica igualmente a otros trastornos ginecológicos benignos, en particular la adenomiosis y la dismenorrea. Estos trastornos ginecológicos benignos son todos sensibles a estrógenos, y se tratan de una manera comparable a la descrita antes en este documento con respecto a los leiomiomas uterinos, la endometriosis y la hemorragia uterina disfuncional. Los tratamientos farmacéuticos disponibles, sin embargo, tienen las mismas desventajas fundamentales, es decir, se deben suspender una vez que los efectos secundarios se hacen más graves que los síntomas a tratar, y los síntomas reaparecen tras la suspensión de la terapia. Debido a que las patologías malignas y benignas anteriormente mencionadas son todas dependientes de 17/3-estradiol, una reducción de la concentración de 17/3-estradiol endógeno en el tejido respectivo dará como resultado una proliferación disminuida o reducida de las células dependientes de 17/3-estradiol en dichos tejidos. Por lo tanto, se puede concluir que los inhibidores selectivos de la enzima 17/3-HSD1 son adecuados para su uso para disminuir la producción endógena de estrógenos, en particular de 17/3-estradiol, en miomas, y en tejido endometriótico, adenomiótico y endometrial. La aplicación de un compuesto que actúa como inhibidor selectivo sobre la 17/3-HSD1, que cataliza preferentemente la reacción reductora, dará como resultado una concentración de estradiol intracelular disminuida, ya que se reduce o se inhibe la conversión reductora de la estrona hasta el estradiol activo. Por lo tanto, los inhibidores reversibles o incluso irreversibles de la 17/3-HSD1 pueden desempeñar un papel significativo en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades dependientes de hormonas esteroideas, en particular de 17/3-estradiol . Además, los inhibidores reversibles o incluso irreversibles de la 17/3-HSD1 no deberían tener actividad de unión, o deberían tener solamente actividad de unión antagonista pura, al receptor de estradiol, en particular al subtipo a del receptor de estrógenos, ya que la unión agonista del receptor de estrógenos conduciría a la activación y por lo tanto, mediante la regulación de una diversidad de genes, a la proliferación y diferenciación de la célula seleccionada como objetivo. En contraste, los antagonistas del receptor de estrógenos, denominados anti-estrógenos , se unen de forma competitiva a la proteína receptora específica evitando así el acceso de los estrógenos endógenos a su sitio de unión específica . En la actualidad se describe en la bibliografía que varias enfermedades malignas como el cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial se pueden tratar mediante la administración de un inhibidor selectivo de 17/3-HSD1. Además, un inhibidor selectivo de 17/3-HSD1 puede ser útil para la prevención de los cánceres dependientes de hormonas anteriormente mencionados, en especial el cáncer de mama (véase, por ejemplo, el documento WO 2004/080271). Además, la solicitud de patente internacional WO 2003/017973 describe el uso de un modulador selectivo' de enzimas estrogénicas (SEEM) en la fabricación de un vehículo de administración de fármacos para administración intravaginal para tratar o prevenir un trastorno ginecológico benigno, tal como endometriosis en una hembra de mamífero. Se conocen en la bibliografía varios inhibidores reversibles o irreversibles de la enzima 173-HSD1 de origen esteroideo o incluso no esteroideo. Las características de estas moléculas inhibidoras, que principalmente tienen una estructura central similar al sustrato o al cofactor, se han informado en la bibliografía [revisada en: Poirier D

[2003].

Los siguientes compuestos o clases de compuestos ya se han descrito como inhibidores de 173-HSDl: Por ejemplo, Tremblay y Poirier describen un derivado de estradiol, 16-[ carbamoil- (bromo-metil ) -alquil ] -estradiol , y se obtienen los mismos resultados en el análisis de su inhibición de la formación de estradiol catalizada por la enzima 17/3-HSD1 [Tremblay & Poirier (1998)]. Poirier y colaboradores describen un derivado de 6/3-tiaheptan-butil-metil-amida de estradiol como un inhibidor potente y selectivo de la enzima 173-HSD1 [Poirier et al. (1998) . Además, Poirier y colaboradores describen derivados nuevos de 173-estradiol con cadenas laterales de N-butil, N-metil alquilamidas largas de tres longitudes diferentes (n=8, 10 ó 12) en la posición 15, que podrían ser inhibidores potenciales de la enzima 17/3-HSD1 [Poirier et al. (1991. También se describieron compuestos similares en la solicitud de patente europea EP 0 367 576. Sin embargo, la actividad biológica de estos compuestos se analizó solamente con respecto a la afinidad de unión a receptores de estrógenos, la actividad estrogénica y anti-estrogénica [Poirier et al. (1996), pero no con respecto a su capacidad de inhibir la enzima 17/3-HSD1. Además, Pelletier y Poirier describen derivados nuevos de 17/3-estradiol con diferentes cadenas laterales de bromo-alquilo, que podrían ser inhibidores potenciales de la enzima 17/3-HSD1 [Pelletier & Poirier (1996)]. Sam y colaboradores describen varios derivados de estradiol con una cadena lateral de alquilo halogenado en la posición 16a o lia del anillo esferoide D que poseen propiedades de inhibición de 173-HSD1 [Sam et al. (1998)]. Además, el hallazgo de que ciertos anti-estrógenos , tales como tamoxifeno, poseen propiedades de inhibición débil de 17/3-HSD1 sugirió que puede ser posible desarrollar un inhibidor potente de 17/3-HSDl que también sea anti-estrogénico [revisado en: Poirier D. (2003)]. Varios de los compuestos ya conocidos anteriormente mencionados exhiben también propiedades anti-estrogénicas (por ejemplo el derivado de 6/3-tiaheptan-butil-metil-amida de estradiol descrito por Poirier y colaboradores [Poirier et al. (1998)]). Ninguno de los compuestos anteriormente mencionados se ha usado clínicamente hasta ahora. Además, la solicitud de patente internacional WO 2004/085457 describe una diversidad de derivados de estrona con diferentes sustituyentes en las posiciones C2, C3, C6, C16 y/o C17 como inhibidores potentes de 173-HSD1. Para algunos de los compuestos, se demostró que la sustitución de los inhibidores de 173-HSD1 basados en esteroides en la posición C2 con grupos hidrofóbicos pequeños hace a los compuestos menos estrogénicos , y son favorables para la distinción entre 173-HSD1 y 173-HSD2 [Lawrence et al (2005). La solicitud internacional WO 2005/047303 describe derivados nuevos de 17/3-estradiol sustituidos en las posiciones 3, 15 con diferentes tipos de cadenas laterales en la posición 15, que son inhibidores potentes y selectivos de 173-HSD1. Se describieron compuestos adicionales que representan inhibidores potenciales de 173-HSD1 en las solicitudes internacionales WO 2006/003012 y WO 2006/003013 en forma de D-homo-estra-1, 3, 5 (10) -tríenos sustituidos en la posición 2 nuevos y estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-17-onas sustituidas en la posición 2 nuevas.

La síntesis de ásteres carboxilicos de estradiol sustituidos en los anillos B, C y D fue descrita por Labaree et al.

[2003]. Sin embargo, estos ésteres se analizaron solamente con respecto a su potencial estrogénico. La solicitud de patente internacional relacionada O 2004/085345 describe compuestos de estradiol sustituidos en la posición 15a que albergan una cadena lateral -(CH2)m-CO-O-R, en la que R es H, un grupo alquilo C1-C5, opcionalmente sustituido con al menos un grupo halógeno, tal como CH2CH2F, u otro grupo (por ejemplo el grupo CH2CHF2, CH2CF3 o CF3) ; y m es 0-5. Estos ésteres de 15a estradiol se describen como estrogenos localmente activos sin acción sistémica significativa. Además, la solicitud internacional O2006/027347 describe derivados de estradiol sustituidos en la posición 15/3 que tienen una actividad selectiva hacia el subtipo a del receptor de estrogenos. Otro miembro bien caracterizado de la familia de 17/3-HSD es la enzima 17/3-HSD de tipo 3 (17/3-HSD3) . La 17/3-HSD3 tiene una característica distinta en comparación con otras 17-HSDs: se ha descubierto que se expresa casi exclusivamente en el testículo, mientras las otras isoenzimas se expresan de manera más generalizada en varios tejidos. 17/3-HSD3 tiene un papel crucial en la biosíntesis de andrógenos. Convierte la 4 -androsten-3 , 17-ona (A) en testosterona (T) . El significado biológico de la 173-HSD3 es de una importancia fisiológica innegable. Se ha descubierto que las mutaciones en el gen de 173-HSD3 conducen a una formación disminuida de T en el testículo fetal, y por lo tanto a un trastorno intersexual humano denominado pseudohermafroditismo masculino [Geissler WM et al.

[1994].

Con respecto a la indicación de cáncer de próstata, las células cancerosas primarias conservan en su mayor parte la sensibilidad a andrógenos en la regulación de la proliferación, diferenciación y muerte celular programada durante cierto período de tiempo. En la actualidad, la privación de andrógenos es la única terapia hormonal sistémica eficaz disponible para el cáncer de próstata. El desarrollo de inhibidores selectivos para 173-HSD3 es una aproximación terapéutica nueva para el tratamiento de las enfermedades dependientes de andrógenos [Labrie et al. (2000)]. Además, Oefelein et al. informaron que el análogo de GnRH de liberación lenta no consigue, en casi un 20% de los casos, alcanzar niveles de castración de T en hombres [Oefelein MG & Cornum R (2000) ] . Para mejorar el índice de respuesta a la terapia endocrina para hombres con cáncer de próstata puede ser importante inhibir de manera selectiva la actividad de la 173-HSD3 testicular. Además del cáncer de próstata, se pueden tratar otras muchas enfermedades sensibles a andrógenos, es decir, enfermedades cuyo inicio o progreso se ve acelerado por la actividad androgénica, mediante la inhibición selectiva de la actividad de 17/3-HSD3. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, prostadinia, hiperplasia benigna de próstata, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal, y síndrome del ovario poliquístico . Además, tomando en consideración el hecho de que la 17/3-HSD3 se halla principalmente en el testículo, el desarrollo de inhibidores potentes podría ser de interés para bloquear la espermatogénesis y como agente anticonceptivo para varones. Se conocen en la bibliografía varios inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas 17/3-HSD3 de origen esteroideo o incluso no esteroideo. Las características de estas moléculas inhibidoras se han informado en la bibliografía [revisadas en: Poirier D. (2003)]. Por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 6.541.463 describe inhibidores derivados de androsterona para 17/3-HSD3. Estos derivados se han sintetizado mediante procedimientos químicos en fase sólida y líquida en paralelo, y algunos de estos compuestos mostraron una actividad de inhibición de 2 a 18 veces mayor que la del sustrato natural de la enzima, A-diona, usado él mismo como un inhibidor. Además, la solicitud de patente internacional O 01/42181 describe bencil-tetralinas , cuya estructura química está relacionada con la del fitoestrógeno biochanina, como inhibidores de 17/3-HSD3. Además, las solicitudes de patentes internacionales WO 99/46279, WO 2003/022835, O 2003/033487, WO 2004/046111, O 2004/060488, WO 2004/110459, WO 2005/032527 y WO 2005/084295 describen compuestos que tienen una actividad inhibidora de 17/3-HSD3 para el tratamiento de enfermedades sensibles a hormonas. Se clonó la 17/3-hidroxiesteroide deshidrogenasa microsomal de endometrio y placenta humana (denominada 17/3-HSD de tipo 2 o 17/3-HSD2) mediante clonación con vectores de expresión, y se descubrió que era igualmente activa mediante el uso de andrógenos y estrógenos como sustratos para la oxidación [Andersson S. (1995). La 17/3-HSD2 recombinante convierte los 17/3-hidroxiesteroides muy activos tales como estradiol (E2), testosterona (T), y deshidrotestosterona (DHT) en sus formas de cetona inactivas. Además, la 173-HSD2 puede, en menor grado, convertir también la 20/3-hidroxiprogesterona (20/3P) en progesterona (P). La distribución tisular amplia junto con la actividad oxidativa predominante de 17/3-HSD2 sugiere que la enzima puede desempeñar un papel esencial en la inactivación de los 17/3-hidroxiesteroides muy activos, lo que da como resultado la acción disminuida de las hormonas sexuales en los tejidos objetivos. Dong y colaboradores demostraron la actividad significativa de 173-HSD2 en osteoblastos humanos cultivados y en células de osteosarcoma MG63 y TE85 similares a osteoblastos, pero no en SaOS-2 [Dong Y et al. (1998)]. El potencial de la interconversión de El a E2, T a A, y DHT a A por las células óseas podría representar por lo tanto un mecanismo importante para la regulación local del aporte de ligandos intracelulares para los receptores de estrógenos y androgenos en los osteoblastos y en otras células sensibles a esteroides. Esta modulación de los niveles de esteroides se puede emplear para una amplia diversidad de indicaciones, que incluyen las siguientes: para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis , para el tratamiento del cáncer ovárico, cáncer de mama o cáncer endometrial, para el tratamiento de la endometriosis , para el tratamiento del cáncer de próstata y/o para el tratamiento de la pérdida de cabello dependiente de androgenos. Se conocen en la bibliografía varios inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas 173-HSD2 de origen esteroideo o incluso no esteroideo. Las características de estas moléculas inhibidoras se han informado en la bibliografía [revisadas en: Poirier D. (2003)]. Además, la solicitud de patente internacional WO 02/26706 describe inhibidores de 17/3-HSD2 de origen no esteroideo . Por lo tanto, todavía existe la necesidad de desarrollar compuestos que sean adecuados para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroideas anteriormente mencionadas mediante la inhibición selectiva de las enzimas 17/3-HSD1, 17/3-HSD3 y/o 173-HSD2, a la vez que de manera ideal no se lleguen a inhibir sustancialmente otros miembros de la familia de proteínas 17/3-HSD u otros catalizadores de la degradación o activación de los esferoides sexuales. En particular, es un objetivo de la presente invención desarrollar inhibidores selectivos de la enzima 17/3-HSD1, por lo que además los compuestos no tienen afinidad de unión, o tienen solamente afinidad de unión antagonista pura, al receptor de estrogenos (ambos subtipos, a y ß) . Además, sería deseable una estabilidad metabólica incrementada de los compuestos, para evitar la conversión de los compuestos en metabolitos con menos potencial inhibidor sobre la enzima 17/3-HSD1.

LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención desarrollar inhibidores nuevos de la enzima 17jS-HSDl y/o 173-HSD2, que tengan propiedades farmacológicas valiosas y que sean adecuados para el tratamiento de las enfermedades y trastornos dependientes de estrogenos.

Es un objetivo adicional de la presente invención desarrollar inhibidores nuevos de la enzima 173-HSD3, que tengan propiedades farmacológicas valiosas y que sean adecuados para el tratamiento de las enfermedades y trastornos dependientes de andrógenos. Se ha descubierto que los derivados de estratrien-triazol descritos en este documento serian valiosos en la terapia, especialmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroideas, tales como las enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroideas que requieren la inhibición de las enzimas 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) . En particular, los compuestos de fórmula I representan inhibidores potentes de las enzimas 173-HSD1, 17/3-HSD3 y/o 173-HSD2 y poseen propiedades farmacológicas valiosas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos malignos dependientes de esteroides tales como cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de próstata, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, pero también para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos benignos dependientes de esteroides tales como endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, disfunción urinaria, prostadinia, hiperplasia benigna de próstata, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal, síndrome del ovario poliquístico y/o síndrome del tracto urinario inferior. Las enfermedades dependientes de estrógenos adicionales que se pueden tratar y/o prevenir con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención son osteoporosis , esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedador y hospedador contra injerto (rechazo de órganos tras el trasplante), diabetes de tipo I y II, asma, carcinoma de células escamosas, cáncer de colon, disfunciones cognitivas, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, dermatitis de contacto, eccema, heridas de tejidos, arrugas cutáneas y/o cataratas. Además, los compuestos de fórmula I pueden ser útiles para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, y para bloquear la espermatogénesis y como agente anticonceptivo para varones. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto que tiene la fórmula estructural I en la que: A representa N y B representa C, o A representa C y B representa N; n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; X, Y representan individualmente F, o X e Y representan juntos =0 R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -H, (b)-alquilo (Ci-C6) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -C00R3; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -C00R3, o que está sustituido opcionalmente con arilo, en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y -alquilo (Ci-C6) , y (c) -fenilo, que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR3, -SR3, -C00R3, o -alquilo (Ci-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y el número de dichos sustituyentes en el resto fenilo es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR3, -SR3, -C00R3 o -alquilo (Ci-C6) , en la que cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 5 ó 3 halógenos, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -alquilo (Ci-Cs) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R4, -0-S02-R4, -NR4R5 , o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de 10 halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; (b) arilo o aril-alquilo (Ci-C8) , en el que el resto arilo es monociclico o biciclico; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -O-SO2-R4, -NRR5, -COOR4, o -COR4; y el número de -|_5 dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NRR5, -COOR4, o - COR4; y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (c) heteroarilo o 20 heteroaril-alquilo (Ci-Cs) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, y en el que el resto 5 heteroarilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -0R4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 o -COR4, y el número de dichos sust ituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -0R4, -R6, -0-S02-R4, -NR R5, -COOR4 o -COR4, y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (d) cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R4, -R6, -0-S02-R4, -NR R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, NR R5, o -COR4, (e) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -O-SO2-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y (f) -alcanoilo (Ci~C8) en la que: cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci- e) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo y aril-alquilo (Ci-Ce) , opcionalmente sustituido en el resto arilo con 1, 2 ó 3 halógenos, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente 1 ó 2 hete-roátomos además del átomo de nitrógeno, en el que los heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, 0 o S, y el número de átomos de N adicionales es 0, 1 ó 2, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, o cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (Ci-Ce) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (a) H, (b) Alquilo (Ci-C4); (c) Alcoxi (Ci-C4)y; (d) resto alcoxi (Ci~C4) -alquilo (Ci-C4) y/o todos los estereoisómeros , y/o sales fisiológicamente compatibles, y/o metabolitos, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos. También están dentro del alcance de la invención las sales fisiológicamente compatibles así como todos los tautómeros, estereoisómeros, racematos, enantiómeros de los compuestos de la invención y las mezclas de los mismos, a menos que la fórmula que representa el compuesto muestre explícitamente una estereoquímica particular. Tales isómeros se pueden aislar mediante técnicas de resolución habituales, que incluyen la cristalización fraccionada y la cromatografía en columna quiral. Además, los compuestos de la invención pueden incluir también compuestos marcados isotópicamente y radiomarcados , así como los profármacos usados habitualmente y los metabolitos activos de estos compuestos . En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto en el que X e Y representan individualmente F, y que por lo tanto tiene la siguiente fórmula: En una realización alternativa, la presente invención se refiere a un compuesto en el que X e Y representan juntos =0, y que por lo tanto tiene la siguiente fórmula: En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, en la que A representa N y B representa C y cuyo compuesto tiene la fórmula (Ix), En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, en la que A representa C y B representa N y cuyo compuesto tiene la fórmula (Iy) .

En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, que es un enantiómero 15/3 ópticamente puro que tiene la fórmula (la) en la que Rl, R2 y R7 son como se definen en este documento, y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos. En una realización adicional, la presente invención se refiere al enantiómero 15/3 que tiene la fórmula (la), en la que n representa 2, 3, 4, 5 ó 6. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, que es un enantiómero 15a ópticamente puro que tiene la fórmula (Ib) en la que Rl, R2 y R7 son como se definen en este documento, y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos. En una realización adicional, la presente invención se refiere al enantiómero 15a que tiene la fórmula (Ib), en la que n representa 3. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, que es un enantiómero 15ß ópticamente puro que tiene la fórmula (Ic) en la que Rl, R2 y R7 son como se definen en este documento, y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos. En una realización adicional, la presente invención se refiere al enantiómero 15ß que tiene la fórmula (Ib), en la que n representa 3. En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, que es un enantiómero 15a ópticamente puro que tiene la fórmula (Id) en la que Rl, R2 y R7 son como se definen en este documento, y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos. En una realización adicional, la presente invención se refiere al enantiómero 15a que tiene la fórmula (Ib), en la que n representa 3 ó 4. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que se seleccionan del grupo que consiste en: 3-Hidroxi-153- [2- (4-fenetil- [ 1, 2, 3] triazol-l-il) -etil] - estra-l,3,5(10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-153-{2 - [4 - ( 3-hidroxi-fenil ) - [1, 2, 3] triazol-l-il] - etil}-estra-l,3,5(10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-15/3-{2- [4 - ( 2 , 4 -difluoro-fenil ) - [ 1 , 2 , 3 ] triazol-1- il]-etil}-estra-l,3,5(10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-153-{2 - [4 - ( 3-metil-butil ) -[1,2, 3 ] triazol-l-il ] - 5 etil}-estra-l,3,5(10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-15/3-{ 2- [4 - (3, 5-difluoro-fenil) - [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l- il] -etil}-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-15/3- [2- ( 4 -ciclohexilmetil- [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-il ) - etil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona 10 3-Hidroxi- 15/3- {2- [4 - (2-fluoro-fenil) - [1, 2, 3] triazol-l-il] - etil}-estra-l,3,5(10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-15/3- [3- ( -fenetil- [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-il ) -propil ] - estra-1, 3, 5 (10) -trien- 17 -ona 3-Hidroxi-15/3-{2- [4 - ( 3-trifluorometil-fenil ) - [ 1 , 2 , 3 ] triazol--j_5 l-il]-etil}-estra-l,3,5(10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-15/3- {2- [4 - (4 -trifluorometil-fenil) - [ 1 , 2 , 3 ] triazol- l-il] -etil}-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 17 -ona 3-Hidroxi-15/3-{2- [4 - ( 4 -metoxi-fenil ) -[1,2, 3] triazol-l-il] - etil}-estra-l,3,5 (10) -trien-17-ona 20 3-Hidroxi- 153- [2- ( 4-iso-butil- [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-il ) -etil] - estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-15/3- { 2- [ 4 - ( -trifluorometoxi-fenil ) - [1,2, 3] triazol-l-il] -etil} -estra-1, 3, 5(10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-15a- [3- (4-fenetil- [1,2, 3] triazol-l-il) -propil] - 5 estra-1, 3, 5 ( 10) -trien-17-ona -Hidroxi-15jS-{ 3- [4 - (3-metil-butil) - [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-il ] - propil } -estra-1 , 3,5(10) -trien-17-ona -Hidroxi-15/3-{ 3- [4- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) - [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l- il ] -propil } -estra-1 , 3, 5 (10) -trien-17 -ona -Hidroxi-15/3- {2- [4- (2-trifluorometil-fenil) - [1, 2, 3] triazol- l-il] -etil}-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 17 -ona -Hidroxi-15ce-{3- [4 - ( -metoxi-fenil ) -[1,2, 3 ] triazol-l-il ] - propil } -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona -Hidroxi-15/3- [3- ( 4 -ciclohexilmetil- [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-il ) - propil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona •Hidroxi-15a- { 3- [4- ( 3-hidroxi-fenil ) - [1,2, 3] triazol-l-il] - propil } -estra-1 , 3, 5 (10) -trien- 17-ona •Hidroxi-15/3- [3- (4 -iso-butil- [1, 2, 3 ] triazol-l-il ) -propil] - estra-1, 3, 5 (10) -trien- 17 -ona ¦Hidroxi-15oí- [3- (4-p-tolil- [1,2, 3] triazol-l-il) -propil] - estra-1, 3, 5 (10) -trien-17 -ona Hidroxi-15/3- { 3- [4 - ( 2 , 4 -di fluoro-fenil ) -[1,2, 3] triazol-l- il] -propil } -estra-1 , 3, 5 (10) -trien- 17-ona Hidroxi-15cc-{ 3- [4 - ( 3-metil-butil ) -[1,2, 3 ] triazol-l-il ] - propil }-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona Hidroxi-15o'- [ 3- ( 4 -iso-butil- [l,2,3]triazol-l-il) -propil ] - estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona Hidroxi-15/3- { 3- [ 4 - ( -trifluorometoxi-fenil ) - [1, 2, 3] triazol-l-il] -propil }-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17- ona Ester metílico de ácido 4 - { 1- [ 3- ( 3-metoxi-15/3-17-oxo-estra- 1, 3, 5 (10) -trien-15-il) -propil ] -1H- [ 1 , 2 , 3 ] triazol-4 -il } - benzoico 15/3-{3-[l-(2, 4-difluorofenil) - lff-1, 2, 3-triazol-4-il] propil } - 3-hidroxiestra-l(10),2,4-trien-17-ona 153- [3- (1-butil-ltf-l, 2, 3-triazol-4-il ) propil ] -3- hidroxiestra-1 (10) ,2,4-trien-17-ona 15/3- { 3- [1- (2, 4-difluorofenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il] propil }- 17, 17-difluoroestra-1 (10) , 2, 4-trien-3-ol y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o los solvatos, y/o los profármacos de los mismos. Según otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar los compuestos de la invención de fórmula I en la que: A representa N y B representa C; n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; X, Y representan individualmente F, o X e Y representan juntos =0 R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a)-H, (b) -alquilo (Ci-C6) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o COOR3; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 6 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -COOR3, o que está sustituido opcionalmente con arilo, en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo o -alquilo (Ci-C6) , y (c) -fenilo, que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3, -COOR3, o -alquilo (Ci-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y el número de dichos sustituyentes en el resto fenilo es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR3, -SR3, -COOR3 y -alquilo (Ci-C6) , en la que cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-Ce) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -alquilo (Ci-Ce) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NRR5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5 y -COR4; (b) arilo o aril-alquilo (Ci-Cs) , en el que el resto arilo puede ser monociclico o biciclico; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -O-SO2-R4, -NR4R5, -COOR4, O -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 y -COR4; y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (c) heteroarilo o heteroaril-alquilo (Ci-C8) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, y en el que el resto heteroarilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5 , -COOR4 o -COR4, y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 o -COR4, y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (d) cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NRR5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, NR4R5, o -COR4, (e) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil- alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R4, - R6, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos 5 sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y (f) - alcanoilo (Ci-Cs) en la que: cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci- 10 Ce) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo y aril-alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido en el resto arilo con 1, 2 ó 3 halógenos, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema -Le, cíclico de anillo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente 1 ó 2 hete- roátomos además del átomo de nitrógeno, en el que los heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que 20 consiste en N, O o S, y el número de átomos de N adicionales es 0, 1 ó 2, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, o cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (Ci- ?e) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halóge- 5 nos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo (C1-C4) , (c) alcoxi (C1-C4) , y (d) resto alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , y/o todos los estereoisómeros , y/o sales fisiológicamente compatibles, y/o metabolitos, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos, caracterizados porque un compuesto de fórmula general XII (XII) en la que X, Y, R7 y n tienen los significados definidos anteriormente y PG es un grupo protector habitual, se hace reaccionar mediante un acoplamiento catalizado por cobre con un alquino terminal de fórmula A, en la que R tiene el significado definido anteriormente, en la que se usan diferentes fuentes de cobre, seleccionadas del grupo que consiste en fuentes de cobre en las que el cobre tiene los estados de oxidación 0, I o II, y en la que el grupo protector se sustituye tras la reacción de acoplamiento por R1, que tiene el significado definido anteriormente . Según otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar los compuestos de la invención de fórmula (Ic) en la que: n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; X, Y representan individualmente F, o X e Y representan juntos =0; R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -H, (b) alquilo (Ci-Ce) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -C00R3; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -C00R3, o que está sustituido opcionalmente con arilo, en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo o -alquilo (Ci-C6) , y (c) -fenilo, que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3, -C00R3, o -alquilo (Cx-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y el número de dichos sustituyentes en el resto fenilo es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3, -COOR3 y -alquilo (Ci-C6) , en la que cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-Ce) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -alquilo (Ci-C8) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NRR5 y -COR4; (b) arilo o aril-alquilo ( Ci-Cs ) , en el que el resto arilo puede ser monociclico o biciclico; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 y -COR4; y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (c) heteroarilo o heteroaril-alquilo (Ci-C8) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2; y en el que el resto heteroarilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -NR4R5, -COOR4 O -COR4, y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 o -COR4, y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (d) cicloalquilo (C3-C8 ) o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, NR4R5, o -COR4, (e) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -O-SO2-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y (f) -alcanoilo (Ci-Ce) en la que: cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci- Ce) / sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo y aril-alquilo (Ci-C6) , opcionalmente sustituido en el resto arilo con 1, 2 ó 3 halógenos, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente 1 ó 2 hete-roátomos además del átomo de nitrógeno, en el que los heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N adicionales es 0, 1 ó 2, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, o cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (Ci~ e) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (a)H, (b) alquilo (Ci-C ) , (c) alcoxi (Ci~C4) , y (d) resto alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , y/o todos los estereoisómeros , y/o sales fisiológicamente compatibles, y/o metabolitos, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos, caracterizados porque un compuesto de fórmula general (XXXII-Ia) en la que R7 y n tienen el significado definido anteriormente y PG es un grupo protector habitual, se hace reaccionar mediante un acoplamiento catalizado por Cu (I) en presencia de una azida (por ejemplo, NaN3) con un haluro de fórmula B, en la que R2 tiene el significado definido anteriormente, en la que una modificación del grupo cetona de C17 proporciona compuestos de fórmula (Ic) con X,Y=F, y en la que el grupo protector se sustituye tras la reacción de acoplamiento por R1, que tiene el significado definido anteriormente . Según otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar los compuestos de la invención de fórmula (Id) en la que: n representa 3 ó 4; X, Y representan individualmente F, o X e Y representan juntos =0; R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -H, (b) alquilo (Ci-C6) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -COOR3; y el número de dichos sust ituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -COOR3, o que está sustituido opcionalmente con arilo, en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo o -alquilo (Ci-C6) , y (c) -fenilo, que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3, -COOR3, o -alquilo (C1-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y el número de dichos sustituyentes en el resto fenilo es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR3, -SR3, -COOR3 y -alquilo (Ci-C6) , en la que cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -alquilo (Ci-C8) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5 y -COR4; (b) arilo o aril-alquilo (Ci-Ce) , en el que el resto arilo puede ser monociclico o biciclico; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -0R4, -R6, -O-SO2-R4, -NR4R5, -COOR4, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -0R4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 y -COR4; y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (c) heteroarilo o heteroaril-alquilo (Ci-Cs) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2; y en el que el resto heteroarilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 o -COR4, y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 o -COR4, y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (d) cicloalquilo (C3-C8 ) o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, O -COR4 , (e) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (Ci-Cs) , en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NRR5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, OR4, -R6, -O-SO2-R4, -NR4R5, o -COR4; y (f) -alcanoilo (Ci-C8) en la que: cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo y aril-alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido en el resto arilo con 1, 2 ó 3 halógenos, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente 1 ó 2 hete-roátomos además del átomo de nitrógeno, en el que los heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N adicionales es 0, 1 ó 2, y el número de átomos de 0 y S es cada uno 0, 1 ó 2, o cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (Cj.- e) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (a)H, (b) alquilo (C1-C4) , (c) alcoxi (C1-C4) , y (d)resto alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , y/o todos los estereoisómeros , y/o sales fisiológicamente compatibles, y/o metabolitos, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos, caracterizados porque un compuesto de fórmula general (XXXII-Ib) (XXXII-lb) en la que R7 tiene el significado definido anteriormente y PG es un grupo protector habitual, se hace reaccionar con un compuesto de triazol alilo de fórmula C, en la que R2 tiene el significado definido anteriormente, en la que una modificación del grupo cetona de C17 proporciona los compuestos de fórmula (Id) con X,Y=F, y en la que el grupo protector se sustituye tras la reacción de acoplamiento por R1, que tiene el significado definido anteriormente . Además, la invención se refiere a un compuesto de la invención para el uso como un medicamento. En otro aspecto, se describe una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacológicamente activa de un compuesto de fórmula (I) como se define en este documento y agentes auxiliares y/o vehículos convencionales. Según otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en este documento, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas en un mamífero, en particular un humano. Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas en un mamífero, en particular un humano. Preferiblemente, la enfermedad o el trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno que requiere la inhibición de una enzima 17/3-hidroxiesteroide deshidrogenasa, preferiblemente la 17/3-HSD de tipo 1, 17/3-HSD de tipo 2 o 17/3-HSD de tipo 3. Preferiblemente, la enfermedad o el trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de estradiol. De forma alternativa, la enfermedad o el trastorno dependiente de esferoides es una enfermedad o trastorno dependiente de androgenos. Además, la invención también se refiere a un método para tratar a un mamífero tal como un humano que tiene una afección relacionada con la actividad de la enzima 173— hidroxiesteroide deshidrogenasa, preferiblemente la actividad de 17/3-HSD1, 17/3-HSD2 o 17/3-HSD3, o cuya afección se puede tratar mediante la inhibición de una o más de dichas enzimas, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal o un profármaco del mismo, cuya cantidad es eficaz para tratar la afección. Se contempla la administración de los compuestos de esta invención en combinación con otros productos farmacéuticos usados en el tratamiento de las afecciones enumeradas . Las afecciones a tratar incluyen, pero sin limitación, las enfermedades o trastornos malignos dependientes de estradiol tales como cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial. Preferiblemente, la enfermedad o el trastorno maligno se caracterizan por un nivel detectable de expresión de 17/3-HSD1 en una muestra de tejido canceroso. Un nivel detectable de expresión de 17 -HSDl significa que se puede detectar un cierto nivel de ARNm de 17/3-HSD1 o de proteína 17/3-HSD1 mediante métodos convencionales de biología molecular tales como hibridación, reacciones de PCR, transferencias de Northern o Western, etc. Un método de detección alternativo para la expresión de 17/3-HSD1 es la medida de la actividad enzimática correspondiente. Según un aspecto adicional de la invención, la enfermedad dependiente de estradiol es cáncer de mama, y el mamífero es una mujer posmenopáusica . Además, las afecciones a tratar incluyen, pero sin limitación, enfermedades o trastornos benignos dependientes de estradiol tales como endometriosis , fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, y disfunción urinaria. En una realización adicional, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para el tratamiento o la prevención de una de las enfermedades o trastornos ginecológicos benignos anteriormente mencionados en un mamífero, en el que el mamífero es un humano, preferiblemente una mujer, y lo más preferiblemente una mujer pre- o peri-menopáusica . Según un aspecto adicional de la presente invención, la enfermedad o el trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos. Preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, prostadinia, hiperplasia benigna de próstata, disfunción urinaria, síndrome del tracto urinario inferior, acné, seborrea, alopecia androgénica, hirsutismo, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal, síndrome del ovario poliquístico y prostatitis.

Según un aspecto adicional de la invención, la enfermedad o el trastorno dependiente de hormonas esteroideas a tratar es una enfermedad o trastorno dependiente de estrógenos o andrógenos que requiere la disminución de la concentración de estrógenos o andrógenos endógenos de una manera generalizada o específica de tejido.

Por lo tanto, las enfermedades dependientes de esferoides adicionales que se pueden tratar con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención se seleccionan del grupo que consiste en carcinoma de células escamosas, cáncer de colon, osteoporosis , artritis reumatoide, diabetes de tipo I y II, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia gravis, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis de contacto, enfermedad de injerto contra hospedador y hospedador contra injerto (rechazo de órganos tras el trasplante), eccema, asma, heridas de tejidos, arrugas cutáneas y cataratas. Además, los compuestos de la invención podrían ser útiles para bloquear la espermatogénesis y como un agente anticonceptivo para varones. Según una realización adicional, se puede usar un compuesto de la presente invención para la potenciación de la función cognitiva, es decir, en el tratamiento o la prevención de las disfunciones cognitivas, tales como demencia senil, que incluyen la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos descritos son también útiles como agentes de diagnóstico (por ejemplo, en equipos de diagnóstico o para el uso en laboratorios clínicos) para cribar en función de la presencia o ausencia de actividad enzimática de 17/3-HSDl, 17 -HSD2 y/o 17/3-HSD3.

ALGUNAS VENTAJAS Una ventaja clave de la presente invención es que los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores selectivos de 17/3-HSDl, 17/3-HSD2 o 173-HSD3. Otra ventaja de los compuestos de la presente invención es que pueden ser potentes in vivo y adecuados para el uso terapéutico en mamíferos, especialmente en humanos. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser compuestos no estrogénicos . En este documento, la expresión "no estrogénico" significa que no exhiben ninguna, o sustancialmente ninguna, actividad estrogénica sobre el receptor de estrógenos. Otra ventaja es que algunos de los compuestos pueden no ser capaces de ser metabolizados hasta compuestos que exhiban o induzcan una actividad hormonal. Algunos de los compuestos de la presente invención son ventajosos también ya que pueden ser activos de forma oral.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones : Los siguientes términos se usan para describir diversos constituyentes de la composición química útil en esta invención. Los términos se definen como sigue: Tal como se emplean en este documento, los términos "comprende" e "incluye" se emplean en su sentido abierto y no limitante. Se entiende que la palabra "compuesto" en este documento cubre todos y cada uno de los isómeros (por ejemplo, enantiómeros , estereoisómeros , diastereoisómeros , rotámeros y tautómeros), racematos o cualquier mezcla de isómeros, profármacos, y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, a menos que la fórmula que representa el compuesto muestre explícitamente una estereoquímica particular. Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, y similares, se considera que significa también un único compuesto, sal, o similar. La expresión "173-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I", o abreviada "173-HSD1", se usa para la enzima EC 1.1.1.62, y reduce la estrona (El) hasta el estrógeno biológicamente activo, estradiol (E2). Los términos "inhibir" e "inhibición" incluyen el significado de reducir y/o eliminar y/o enmascarar y/o prevenir una cierta acción enzimática. La expresión "inhibidor de 173-HSD1", como se usa en este documento con respecto al compuesto de la presente invención, significa un compuesto que puede inhibir la actividad de 17/3-HSD1, tal como para reducir y/o eliminar y/o enmascarar y/o prevenir la acción de 173-HSD1. El inhibidor de 173-HSD1 puede actuar como un inhibidor reversible o irreversible de 173-HSD1. La capacidad de los compuestos de inhibir la actividad de 17/3-HSD1 se puede determinar mediante el uso de lineas celulares que expresan de forma recombinante la enzima 173-HSD1 humana. Los detalles sobre un Protocolo de Ensayo adecuado se presentan en la sección de Ejemplos. Se debe indicar que el compuesto de la presente invención puede tener otras propiedades beneficiosas además de, o de forma alternativa a, su capacidad para inhibir la actividad de 173-HSD1; en particular, un inhibidor de 173-HSD1 puede tener actividad antagonista hacia el receptor de estrogenos nuclear.

Los términos "selectivo" y "selectividad", como se usan en este documento con respecto a los compuestos de la presente invención, significan un compuesto que puede inhibir la actividad de 17/3-HSD1, 17/3-HSD2 y/o 173-HSD3, y que muestra un valor de inhibición superior para estos objetivos particulares que con respecto a otros objetivos enzimáticos, en particular con respecto a la enzima 173-HSDl, y que tiene una afinidad débil o inexistente por los receptores nucleares, en particular que tiene una afinidad débil o inexistente por el RE. Preferiblemente, un compuesto de la presente invención tiene al menos una selectividad de alrededor de 100 veces hacia un objetivo deseado (por ejemplo, 17 -HSDl) , preferiblemente al menos una selectividad de alrededor de 150 veces hacia el objetivo deseado, preferiblemente al menos una selectividad de alrededor de 200 veces hacia el objetivo deseado, preferiblemente al menos una selectividad de alrededor de 250 veces hacia el objetivo deseado, preferiblemente al menos una selectividad de alrededor de 300 veces hacia el objetivo deseado, preferiblemente al menos una selectividad de alrededor de 350 veces hacia el objetivo deseado. El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado alberga uno o más sustituyentes . Cuando cualquier grupo puede portar múltiples sustituyentes y se proporciona una diversidad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente, y no es necesario que sean iguales. La expresión "sin sustituir" significa que el grupo especificado no alberga sustituyentes . La expresión "sustituido opcionalmente" significa que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R) , (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S), la que sea más activa, a menos que la estereoquímica se represente explícitamente en la fórmula del compuesto correspondiente. Los sustituyentes en un enlace doble o en un anillo pueden estar presentes en forma cis ( =Z-) o trans (=E-), a menos que la estereoquímica se represente explícitamente en la fórmula del compuesto correspondiente. Los compuestos de fórmula I tienen una estereoquímica definida en la estructura central esferoide de acuerdo con la configuración natural de los esferoides estrogénicos tales como estradiol: La estereoquímica en la estructura central esferoide se muestra siempre en la fórmula del compuesto correspondiente y no debería variar dentro del alcance de la presente invención, mientras la estereoquímica en los átomos de carbono en la estructura central esteroide que porta cadenas laterales adicionales y la estereoquímica de cualquier átomo de carbono asimétrico en las cadenas laterales no está fijada. Por lo tanto, las expresiones "compuestos de fórmula I" o "compuestos de fórmula II", etc. también comprenden los estereoisómeros de los compuestos representados, a menos que se muestre explícitamente una estereoquímica particular en la fórmula. La estereoquímica mostrada en la fórmula respectiva prevalece sobre el término general "estereoisómeros". Los compuestos de la fórmula I contienen al menos un átomo de carbono quiral adicional, concretamente el átomo de carbono que porta la cadena lateral en la posición 15 de la estructura esteroide. Los compuestos pueden estar presentes así al menos en dos formas estereoisoméricas ópticamente activas o como un racemato. La presente invención incluye tanto las mezclas racémicas como los compuestos isoméricamente puros de la fórmula I. La posición de los sustituyentes en la posición C15 se caracteriza mediante a o ß. Un derivado C15/3 según la presente invención se representa mediante un compuesto de las fórmulas (la) y (Ic) siguientes : mientras un derivado C15a según la presente invención se representa mediante un compuesto de las fórmulas (Ib) y (Id) siguientes : Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos adicionales en la molécula, dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes . En ciertos casos, la asimetría puede estar presente también debido a la rotación restringida alrededor del enlace central adyacente a los dos anillos aromáticos de los compuestos especificados. Se pretende que todos los isómeros (que incluyen los enantiómeros y los diastereoisómeros ) , por la naturaleza de los centros asimétricos o por la rotación restringida como se describió anteriormente, en forma de isómeros separados, puros o parcialmente purificados o de mezclas racémicas de los mismos, estén incluidos dentro del ámbito de la presente invención, a menos que se represente explícitamente una estereoquímica particular en la fórmula que representa un compuesto concreto. El término "halógeno" se refiere a átomos de flúor, bromo, cloro, y yodo. En el contexto de la presente invención se prefieren F, Cl y Br. Los términos "dihalógeno" , "trihalógeno" y "perhalo" se refieren a dos, tres y cuatro sustituyentes de halógeno, respectivamente, cada uno seleccionado individualmente del grupo que consiste en átomos de flúor, bromo, cloro, y yodo.

Para el propósito de la presente invención, el contenido de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono del resto, es decir, el sufijo Ci-Cj define el número de átomos de carbono presentes desde el número entero "i" hasta el número entero "j", ambos incluidos. Así, alquilo-Ci-C4 se refiere a un alquilo de 1-4 átomos de carbono, ambos incluidos, o metilo, etilo, propilo, butilo y las formas isoméricas de los mismos . El término "alquilo" representa un radical de hidrocarburo que puede ser lineal o ramificado, con ramificación simple o múltiple, en el que el grupo alquilo comprende el número de átomos de carbono indicado por el sufijo. El término alquilo (Ci-Cg) se ejemplifica mediante grupos tales como metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; isobutilo; tert-butilo; n-pentilo; isopentilo; neopentilo; tert-pentilo; 2- o 3-metilpentilo; n-hexilo; isohexilo, heptilo, octilo y similares. El grupo alquilo o alquilo (Ci-C8 ) puede estar parcialmente insaturado, formando grupos tales como, por ejemplo, vinilo, propenilo (alilo) , butenilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, octadienilo, y similares. La expresión "cicloalquilo (C3-C8) " comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y las formas isoméricas de los mismos tales como metilciclopropilo ; 2- o 3-metilciclobutilo; 2-, o 3-metilciclopentilo, y similares. El grupo "cicloalquilo" también puede estar parcialmente insaturado, formando grupos tales como, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctadienilo, y similares. Además, la expresión "cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C4) ", que se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se describió anteriormente sustituido con un grupo cicloalquilo (C3-C8) como se describió anteriormente, comprende grupos tales como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo o ciclohexeniletilo . El término "alcoxi (C1-C4) " se refiere a un grupo -0- alquilo (C1-C4) con el grupo alquilo (C1-C4) como se definió anteriormente . El término "amino" se refiere a un grupo -NRR' , en el que R y R' son residuos como se definen en particular en este documento. El término "amido" se refiere a un grupo -(C=0)-NRR', en el que R y R' son residuos como se definen en particular en este documento. El término "alcanoilo" se refiere a un grupo -(C=0)-alquilo. Preferiblemente, alcanoilo es -alcanoilo (Ci-C8) , que se refiere a un grupo - (C=0) -alquilo (Ci-C8) , con -alquilo (Ci~ C ) como se define en este documento. El alcanoilo más preferido es -alcanoilo (C1-C4) , que se refiere a un grupo - (C=0) -alquilo (C1-C4) , con -alquilo (C1-C4) como se define en este documento. El término "acilo" se refiere a un grupo -(C=0)-R, también representado como -COR, en el que R es un residuo como se define en particular en este documento. El término "carboxilo" se refiere a un grupo - (C=0) -0-R también representado como -COOR, en el que R es un residuo como se define en particular en este documento. El término "arilo" se refiere a un grupo carbociclico aromático que comprende 6 a 14, más preferiblemente 6 a 10, átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. Preferiblemente, arilo es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-naftalen-1-ilo o incluso bifenilo. Además, el término "arilo" incluye bencilo . El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos arilo seleccionados independientemente; preferiblemente, el término "arilalquilo" se refiere a "aril-alquilo- (Ci-C8) " o aril-alquilo- (C1-C4) , en el que el arilo es un grupo arilo como se definió anteriormente. Aril-alquilo (C1-C4) es preferiblemente bencilo (-CH2-fenilo) o fenetilo (-CH2-CH2-fenilo) . El término "cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo heterociclico de cuatro a ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo, tal como N, 0 o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, cuyo sistema puede ser saturado, parcialmente insaturado o hidroaromático, y cuyo anillo puede ser parte de un sistema de anillos múltiples condensados en el que algunos anillos pueden ser aromáticos. Los ejemplos de tales cicloheteroalquilos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepa-nilo, dihidro-lH-pirrolilo, 3 , 6-dihidro-2H-piridinilo, 1,3- dihidro-benzoimidazolilo y similares. Los ejemplos preferidos de tales grupos cicloheteroalquilo son pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o azepanilo. El grupo cicloheteroalquilo puede estar sustituido opcionalmente, en el que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono o de nitrógeno del resto cicloheteroalquilo . El término "heteroarilo" se refiere a un grupo carbociclico aromático que tiene un anillo simple de 4 a 8 miembros o anillos múltiples condensados que comprenden 6 a 14, más preferiblemente 6 a 10, átomos en el anillo y que contienen al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, en al menos un anillo, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3 y el número de átomos de 0 y S es cada uno 0, 1 ó 2; en cuyo grupo al menos un anillo heterociclico es aromático. Los ejemplos de tales grupos incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, benzo [b] tiofeno y similares . Preferiblemente, el heteroarilo es quinolinilo, furilo, benzoimidazolilo, piridinilo, tienilo, indolilo, benzo [b] tiofeno, piridinilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo . Se expone que cuando dos cadenas laterales se hallan en un único N, se pueden combinar, incluyendo el N al que están unidas, en un anillo heterociclico de 5, 6, 7 ó 8 átomos, que puede estar saturado o contener uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo puede contener opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, 0 o S, y el número de átomos de N adicionales es 0, 1 ó 2 y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, o cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno; y cuyo anillo puede ser parte de un sistema de anillos múltiples condensados, en el que algunos anillos pueden ser aromáticos. Los ejemplos preferidos de tales sistemas de anillos, que incluyen N, a los que están unidas las cadenas laterales respectivas, comprenden: La siguiente tabla enumera términos y los grupos estructurales específicos a los que se refieren: Tabla 1: descripción de grupos estructurales específicos El término "profármaco", como se usa en este documento, representa derivados de los compuestos de la invención que son precursores de fármacos que, tras la administración a un paciente mediante cualquier vía conocida, liberan el fármaco in vivo por medio de un proceso químico o fisiológico. Como se usa en este documento, el término "profármaco" incluye los precursores metabólicos. Los profármacos son derivados biorreversibles de moléculas farmacológicas utilizadas para superar algunas barreras a la utilidad de la molécula farmacológica de origen. Estas barreras incluyen, pero sin limitación, la solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones en la selección del objetivo (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, Ettmayer et al.

[2004], J.Med.Chem.,

[2004]). En particular, los profármacos son derivados de los compuestos de la invención en los que los grupos funcionales portan sustituyentes adicionales que pueden escindirse en condiciones fisiológicas in vivo y, con ello, liberar el principio activo del compuesto (por ejemplo, un profármaco que, tras llevarse a pH fisiológico o a través de una acción enzimática, se convierte en la forma de fármaco deseada) . Los profármacos de los compuestos mencionados anteriormente también están dentro del alcance de la presente invención. Los profármacos que se metabolizan hasta compuestos que tienen la fórmula (I) pertenecen a la invención. En particular, esto se refiere a compuestos con grupos amino o hidroxilo primarios o secundarios. Tales compuestos se pueden hacer reaccionar con ácidos orgánicos para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (I) en los que hay presente un grupo adicional que se elimina fácilmente tras la administración, por ejemplo, pero sin limitación, amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxi-metileno, un derivado de 0-(carbamato de aciloximetileno ) , carbamato, áster, amida o enaminona. Las expresiones "grupo protector habitual" y "grupos protectores convencionales" se refieren a grupos introducidos en una molécula mediante modificación química de grupos funcionales específicos para obtener quimioselectividad en ciertas reacciones. Los ejemplos de grupos protectores incluyen, pero sin limitación, bencilo, trimetilsililo, tert-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, dimetilacetal . La expresión "sales fisiológicamente compatibles" se refiere a las formas de sales que son fisiológicamente compatibles (es decir, farmacológicamente aceptables) y sustancialmente atóxicas para el sujeto al que se administran los compuestos de la invención. Las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de fórmula I incluyen las sales de adición de ácido o las sales de adición de base convencionales estequiométricas formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas atóxicas. Las sales de adición de ácido, por ejemplo, de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico se forman preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógenos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílieos , fosfónicos, o sulfónicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutírico, ácido málico, ácido malénico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glutárico, ácido 2- o 3-glicerofosfórico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos para los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Los compuestos que contienen sustituyentes ácidos pueden formar también sales con bases orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de bases adecuadas para la formación de sales incluyen, pero sin limitación, bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio, o magnesio) , y las derivadas de hidróxidos de amonio (por ejemplo, un hidróxido de amonio cuaternario tal como hidróxido de tetrametilamonio) . También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas , hidroxialquilaminas , N-metilglucamina , bencilaminas , piperidinas, y pirrolidinas , y similares. Ciertos compuestos serán de naturaleza ácida, por ejemplo los compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico . Las sales de fenoles se pueden producir calentando compuestos ácidos con cualquiera de las bases anteriormente mencionadas según procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica. El término "metabolitos" se refiere a compuestos activos derivados del catabolismo de un compuesto de fórmula I tras la introducción en un medio biológico, tal como un humano. El término "metabolitos" incluye los metabolitos primarios asi como los metabolitos secundarios de un compuesto de fórmula I. El término "solvatos" se refiere a la asociación de moléculas de disolvente orgánico adecuado con moléculas o iones de un compuesto de fórmula I. Tal como se emplea en este documento, el término "solvatos" se refiere tanto a solvatos estables, que contienen un número definido de moléculas de disolvente por molécula de un compuesto de fórmula I, como a complejos de inclusión, que son menos estables y contienen un número variable de moléculas de disolvente por molécula de un compuesto de fórmula I . El término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas . La frase "cantidad eficaz", como se usa en este documento, significa una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar de manera significativa y positiva los síntomas y/o las afecciones a tratar (por ejemplo, para proporcionar una respuesta clínica positiva) . La cantidad eficaz de un ingrediente activo para el uso en una composición farmacéutica variará con la afección particular a tratar, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el/los ingrediente ( s ) activo (s) particular (es ) a emplear, el/los excipiente ( s ) /vehículo ( s ) farmacéuticamente aceptable (s) particular ( es ) utilizado ( s ) , y factores similares que están dentro del conocimiento y la experiencia del médico que aplica el tratamiento.

REALIZACIONES (SUBREIVINDICACIONES Y REALIZACIONES ADICIONALES) Se apreciará que los compuestos y métodos de la presente invención se pueden incorporar en forma de una diversidad de realizaciones, de las cuales solamente se describen algunas en este documento. Será aparente para el experto en este campo que existen otras realizaciones que no se apartan del espíritu de la invención. Así, las realizaciones descritas son ilustrativas, y no se deberían considerar restrictivas. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (Ix) o (Iy), en las que n representa 2, 3, 4, 5 ó 6, preferiblemente n representa 2, 3, 4 ó 6, más preferiblemente n representa 3 ó 4. Otra realización se refiere a los compuestos definidos previamente, en los que R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo (??-?e) , -fenilo o -alquil (Ci-C4) -fenilo, preferiblemente de -H, -metilo o -bencilo. Según otra realización, la invención describe compuestos de fórmulas (Ib), (Ic), (Id), (Ix) o (Iy), en las que X e Y representan individualmente F, o X e Y representan juntos =0, en las que R7 es etilo, metoxi, etoxi, metoxietilo, propilo o hidrógeno (-H) , preferiblemente R7 es hidrógeno . Una realización se refiere a compuestos de la invención en los que R2 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -alquilo (Ci-C ) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, -OR4, -0-S02-R4, -NR R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, -OR4, -NR R5, -0-S02-R4 y -COR4; preferiblemente -alquilo (Ci-C6) , que está sustituido opcionalmente con -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5; y el número de dichos sustituyentes es 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de -OR4, -0-S02-R4 y -NR R5; más preferiblemente -alquilo (C1-C5) , que está sustituido opcionalmente con bencenosulfoniloxi , bencil-metil-amino, ciclohexilo, dimetilamino, dioxotiomorfolin-4 -ilo, formilo, hidroxilo, metoxi, o fenilo, (b) arilo o aril-alquilo (C1-C4) , en el que el resto arilo es monociclico o biciclico; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -NR R5, -COOR4, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -NR4R5, -COOR4 y -COR4; y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; preferiblemente arilo o aril-alquilo (C1-C2) , en el que el resto arilo es fenilo, bencilo o naftilo; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -NR4R5, o -COOR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -NR4R5 y -COR4; más preferiblemente fenilo o naftilo, que están sustituidos opcionalmente con carbonitrilo, dimetilamino, formilo, hidroxilo, hidroximetilo, metoxi, metoxicarbonilo, metilo, nitro, trihalometoxi , trihalometilo, o 1 ó 2 halógenos, m (c) heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C4) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de 0 y S es cada uno 0, 1 ó 2, y en el que el resto heteroarilo está sustituido opcionalmente con halógeno, nitro, -OR4, -R6, -NR4R5, -COOR4 o -COR4, y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, nitro, -OR4, -R6, -NRR5, -COOR4 y -COR4, y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; preferiblemente, heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C2) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N es 0, 1 ó 2, y el número de átomos de O y S es cada uno 0 ó 1, y que está sustituido opcionalmente con -R6; más preferiblemente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, fur-2-ilo, fur-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, o imidazol-4-ilo, y que están sustituidos opcionalmente con metilo, (d) cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C4) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -OR4, -R6, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, -OR4, -R6, -NR4R5 y -COR4; preferiblemente, cicloalquilo (C3-Ce) o cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci~ C2) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -OR4 y -R6; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, -OR4, o -R6; más preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, y que están sustituidos opcionalmente con hidroxilo, (e) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (Ci~C4 ) , en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -OR4, o -R6; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, -OR4 y -R6; y cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (C1-C2) , en el que el resto cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazilo, pirilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, azepanilo y tetrahidrotienilo, y en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con -0R4 o -R6; y (f) alcanoilo (C1-C4 ) , preferiblemente acetilo. En el sustituyente R2, los residuos R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (C1-C4) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo y aril-alquilo (C1-C4) , sustituidos opcionalmente en el resto arilo con 1, 2 ó 3 halógenos, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 6 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (C1-C4) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo. Preferiblemente, cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (C1-C4 ) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con hidroxilo; y fenilo o fenil-alquilo (Ci-C2) , o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 6 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (C1-C4) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con hidroxilo.

FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO El método de la invención está destinado principalmente al tratamiento en un mamífero, preferiblemente en humanos y otros primates, de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroideas, en particular de enfermedades o trastornos dependientes de estradiol, en los que la enfermedad o el trastorno dependiente de hormonas esteroideas requiere preferiblemente la inhibición de una enzima 17/3-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) , preferiblemente la enzima 17/3-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) de tipo 1 [EC 1.1.1.62]. Los compuestos se pueden administrar de forma oral, dérmica, parenteral, mediante inyección, mediante administración pulmonar o nasal, o de forma sublingual, rectal o vaginal en formulaciones de dosis unitarias. La expresión "administrado mediante inyección" incluye las inyecciones intravenosas, intraarticulares , intramusculares (por ejemplo, mediante inyección de una preparación de liberación lenta en la que los compuestos activos se liberan lentamente en la sangre desde la preparación de liberación lenta y son transportados desde allí hacia los órganos seleccionados como objetivo), intraperitoneal , intradérmica , subcutánea e intratecal, asi como mediante el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o la administración transdérmica . Puede haber presentes uno o más compuestos en asociación con uno o más agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables atóxicos tales como excipientes, adyuvantes (por ejemplo tampones) , vehículos, diluyentes sólidos inertes, agentes de suspensión, conservantes, rellenos, estabilizantes, antioxidantes, aditivos alimentarios, potenciadores de la biodisponibilidad, materiales de revestimiento, agentes de granulación y de desintegración, agentes aglutinantes, etc., y, si se desea, otros ingredientes activos. La composición farmacéutica se puede formular, por ejemplo, en forma de liberación inmediata, liberación sostenida, liberación pulsátil, liberación en dos o más etapas, liberación lenta o en otro tipo de formulaciones de liberación . La fabricación de las composiciones farmacéuticas según la invención se puede llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica, y se explicará con más detalle más adelante. Se pueden usar los agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables conocidos y usados habitualmente, asi como otros diluyentes, aromatizantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, etc. adecuados, dependiendo del modo de administración deseado asi como de las características particulares del compuesto activo a usar, tales como la solubilidad, biodisponibilidad, etc. Los agentes auxiliares e ingredientes adicionales adecuados pueden ser aquellos recomendados para el uso en farmacia, productos cosméticos y campos relacionados, y que se enumeran preferiblemente en la Farmacopea Europea, han sido aprobados por la FDA o se citan en la lista "GRAS" (lista de la FDA de aditivos alimentarios que son 'generalmente reconocidos como seguros' (GRAS) . Un modo de aplicación de los compuestos de fórmula general I o de las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos es la aplicación oral, por ejemplo, mediante comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, gránulos, esferas, disoluciones acuosas, lipídicas, aceitosas o de otro tipo, emulsiones tales como emulsiones aceite en agua, liposomas, suspensiones acuosas o aceitosas, jarabes, elixires, emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables . Para la preparación de composiciones farmacéuticas para administración oral, los compuestos adecuados para los fines de la presente invención como se definieron anteriormente se pueden mezclar con adyuvantes y excipientes conocidos y usados habitualmente tales como, por ejemplo, goma arábiga, talco, almidón, carbohidratos (tales como, por ejemplo, manitosa, metilcelulosa, lactosa), gelatina, agentes tensoactivos , estearato magnésico, disolventes acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes de reticulación, dispersantes, emulgentes, lubricantes, agentes conservantes, agentes aromatizantes (por ejemplo, aceites etéreos), potenciadores de la solubilidad (por ejemplo, benzoato de bencilo o alcohol bencílico) o potenciadores de la biodisponibilidad (por ejemplo Gelucire™) . En la composición farmacéutica, los ingredientes activos se pueden dispersar también en una composición de micropartículas , por ejemplo de nanopartículas . Para la administración parenteral, los agentes activos se pueden disolver o suspender en un diluyente fisiológicamente aceptable, tal como, por ejemplo, agua, tampón, aceites con o sin solubilizantes, agentes tensoactivos , dispersantes o emulgentes. Como aceites, se pueden usar por ejemplo, y sin limitación, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo. En términos más generales, para la administración parenteral el agente activo puede estar en forma de una disolución o suspensión acuosa, lipidica, aceitosa o de otro tipo, o incluso se puede administrar en forma de liposomas o nano-suspensiones .

La aplicación transdérmica se puede llevar a cabo mediante parches adecuados, como se conoce en general en la técnica, diseñados específicamente para la administración transdérmica de agentes activos, opcionalmente en presencia de potenciadores de la permeabilidad específicos. Además, también se pueden usar emulsiones, pomadas, pastas, cremas o geles para la administración transdérmica. Otro modo de administración adecuado es por medio de dispositivos intravaginales (por ejemplo, anillos vaginales) o sistemas intrauterinos (SIU) y dispositivos intrauterinos (DIU), respectivamente, que contienen reservorios para la liberación controlada de agentes activos a lo largo de períodos de tiempo prolongados. Tales SIU o DIUs (como, por ejemplo, MIRENA™) se introducen en la cavidad uterina donde liberan continuamente cantidades definidas de hormonas durante hasta 5 años (o hasta que se extrae el sistema) . Para la administración rectal o vaginal del fármaco, los compuestos se pueden administrar también en forma de supositorios. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a la temperatura ambiental, pero liquido a la temperatura rectal o vaginal, y por lo tanto se fundirá en el recto o la vagina para liberar el fármaco. Una formulación de fármaco adicional es una formulación destinada a la administración tópica, local y/o regional del compuesto en los órganos reproductores, en particular en una región del cuerpo seleccionada del grupo que consiste en el útero, trompas de Falopio, espacio peritoneal, fondo de saco pélvico, ovarios, y tracto genitourinario, en cantidades eficaces para tratar diversas afecciones, en particular enfermedades locales del sistema reproductor femenino, tales como enfermedades pélvicas, uterinas, cervicales y vaginales, como se describe, por ejemplo, en los documentos EP 0 977 555 Al, US 5.993.856, US 6.652.874, o US 6.416.778. La formulación comprende partículas de fármaco, preferiblemente en forma de micro- o nano-partículas , adecuadas para la administración regional de una cantidad eficaz de fármaco, en la que la cantidad eficaz es una dosis que da como resultado niveles bajos de fármaco en suero y efectos secundarios reducidos en comparación con la administración sistémica del fármaco. En particular, la formulación comprende un vehículo que estimula la absorción rápida del fármaco hacia el torrente sanguíneo, un vehículo que manipula la liberación del fármaco, o un vehículo que estimula la adhesión del fármaco seleccionado del grupo que consiste en una suspensión o dispersión liquida, una suspensión o dispersión de hidrogel, una pomada tópica, una crema, una loción, y una espuma. Otro modo de aplicación es mediante la implantación de un implante de liberación lenta que comprende un material portador inerte, tal como polímeros o siliconas sintéticas biológicamente degradables tales como, por ejemplo, goma silicónica. Tales implantes están diseñados para liberar el agente activo de una manera controlada a lo largo de un período de tiempo prolongado (por ejemplo, 3 a 5 años) . Los expertos en la técnica apreciarán que el método particular de administración dependerá de una diversidad de factores, todos los cuales se consideran de manera rutinaria al administrar compuestos terapéuticos. Las dosis exactas necesarias de los agentes de esta invención para cualquier paciente dado dependerán de una diversidad de factores, que incluyen, pero sin limitación, la actividad del compuesto específico empleado, la afección particular relacionada con 17/3 HSD de tipo 1, de tipo 2 o de tipo 3 a tratar, la composición particular formulada, el modo de administración, el momento y la duración de la administración, la vía de administración y el lugar particular a tratar, y además la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, la velocidad de excreción, las combinaciones de fármacos, y la gravedad de la afección que se somete a terapia. Un experto en la técnica apreciará además que el curso de tratamiento óptimo, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado durante un número definido de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica mediante el uso de ensayos de tratamiento convencionales. Las dosis óptimas para un grupo dado de afecciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica mediante el uso de ensayos convencionales de determinación de dosis a la vista de los datos experimentales para un compuesto dado. Para la administración oral, una dosis diaria ejemplar empleada en general será de alrededor de 0.001 g/kg a alrededor de 10 mg/kg del peso corporal total, por lo cual los cursos de tratamiento se pueden repetir a intervalos de tiempo apropiados. La administración de profármacos se puede dosificar en pesos que son químicamente equivalentes a los pesos de los compuestos completamente activos. La dosis diaria para administración parenteral será en general de alrededor de 0.001 g/kg a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal total. Un régimen de dosis rectal diaria será en general de alrededor de 0.001 g/kg a alrededor de 20 mg/kg de peso corporal total. Un régimen de dosis vaginal diaria será en general de alrededor de 0.001 µg/kg a alrededor de 10 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosis tópica diaria será en general de alrededor de 0.01 µg a alrededor de 10 mg administrados de una a cuatro veces por día. La concentración transdérmica será en general la necesaria para mantener una dosis diaria de 0.001 µg/kg a 10 mg/kg de peso corporal total. La dosis total de las formas de administración que liberan el compuesto farmacológico durante un periodo de tiempo prolongado, es decir, de alrededor de varias semanas a algunos años, depende del momento de la administración, del tipo de dispositivo (dispositivos intravaginales , sistemas intrauterinos, dispositivos intrauterinos, implantes, etc.) y del tipo de comportamiento de liberación del dispositivo particular. En general, la dosis liberada diaria del compuesto activo será de alrededor de 0.001 g/kg a alrededor de 1 mg/kg de peso corporal total. Ya que a menudo es necesario que los dispositivos alcancen solamente una cierta concentración local y/o regional de compuesto activo, la dosis liberada diariamente puede ser menor en comparación, por ejemplo, con la administración oral.

ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS Como se emplea en este documento, las siguientes expresiones tienen los significados indicados. 9-BBN 9-BORABICICLO [3.3.1] NONANO MeOH METANOL 18- 1,4,7,10,13, 16-hexaoxaciclo- MgS04 sulfato magnésico corona-6 octadecano Ac20 anhídrido acético MS espectroscopia de masas ac . acuoso MsCl cloruro de mesilo Bn bencilo MTBE Metil-tert-butiléter salmuera disolución saturada de µ? micromolar cloruro sódico Celite ® CAS N° 68855-54-9 NaCl cloruro sódico Cul yoduro de cobre nM nanomolar CuS04 sulfato de cobre NMO N-óxido de 4- metilmorfolina DAST trifluoruro de N, N- NaN3 azida sódica dietilaminosulfuro DCM dielorómetaño Na2S04 sulfato sódico Diglima dietilenglicol dimetil éter Na2S205 metabisulfito sódico DMAP 4- { Dimetilamino) -piridina NaBH4 borohidruro sódico DMF Dimetil formamida NADPH nicotinamida adenina dinucleótido fosfato- oxidasa DMSO sulfóxido de dimetilo NH3 amoniaco Et3N trietil amina NH„C1 cloruro amónico EtOAc acetato de etilo NH„OOC formiato amónico H EtOH alcohol etílico NaHC03 bicarbonato sódico GRAS generalmente reconocido como NMO N-óxido de N- seguro metilmorfolina h. horas RMN resonancia magnética nuclear H2 hidrógeno o- orto H20 agua p- para HCl ácido clorhídrico PG grupo protector hept . heptano ph- fenilo HMPA hexametilfos foramida Pd/C catalizador de paladio sobre carbono HPLC cromatografía líquida de ppm partes por millón alto rendimiento i - iso TA temperatura ambiente I2 yodo sat . saturado SIU sistemas intrauterinos Si02 dióxido de silicio K2C03 carbonato potásico T temperatura KH2P04 fosfato monopotásico TBAF fluoruro de tetra-n- butilamonio KH hidruro potásico TBME tert-butil metil éter KOH hidróxido potásico THF tetrahidrofurano LC-MS cromatografía líquida con MS CCF Cromatografía en Capa Fina LiCl cloruro de litio TMNO N-óxido de trimetilamina, hidrato m- meta TMS trimetilsililo Me3N trimetilamina TMSC1 cloruro de trimetilsililo Me3NO>< óxido de trimetilamina- TPAP perrutenato de 2H20 dihidrato tetrapropilamonio ME metilo TsOH/ ácido toluensulfónico MeO metoxi TosOH Tabla 2: expresiones con los significados indicados MÉTODOS PREPARATIVOS GENERALES Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos. Sin embargo, los siguientes métodos preparativos generales se presentan para ayudar al lector a sintetizar los inhibidores de 17-/3-hidroxiesteroide deshidrogenasa, con detalles específicos proporcionados más adelante en la sección experimental para ilustrar los ejemplos de trabajo. Todos los grupos variables de estos métodos son como se describieron en la descripción genérica, si no se definen específicamente más adelante. Se reconoce que los compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional reivindicado tal vez no se preparen mediante cada uno de los métodos enumerados más adelante. Dentro del alcance de cada método, pueden aparecer sustituyentes opcionales en reactivos o intermedios que pueden actuar como grupos protectores o de otra manera no participantes. Mediante la utilización de métodos bien conocidos para los expertos en la técnica, estos grupos se introducen y/o se eliminan durante el transcurso de los esquemas sintéticos que proporcionan los compuestos de la presente invención. La síntesis de derivados de estratrieno sustituidos que albergan un triazol sustituido en la posición C15 y que portan opcionalmente modificaciones adicionales de la estructura central esferoide en las posiciones C2, C3 y/o Ci7 se puede presentar en el siguiente orden de modificaciones químicas generales.

ESQUEMAS GENERALES DE SÍNTESIS a) Un compuesto de fórmula (Ix) se puede sintetizar mediante la introducción del sustituyente R7 en la posición C2, si está presente en el compuesto final, lo cual tiene que tener lugar primero, partiendo del 17/3-estradiol mediante el uso de métodos bien conocidos en la técnica (Etapas A) . En paralelo, la función C17-OH se puede oxidar hasta la función cetona correspondiente. Dependiendo de la naturaleza deseada de R1, se puede introducir en este punto un grupo adecuado que funcione también como grupo protector. Después, el derivado de estrona se convierte en el intermedio central, la estrona insaturada en las posiciones 15, 16 (Etapas B) , que se derivatiza adicionalmente en la posición C15 mediante la introducción de la cadena lateral de azida básica para generar el intermedio central (Etapas C-I) · Si se desea, la modificación de la función de la posición C17 tiene lugar antes de finalizar la introducción de la cadena lateral de azida (Etapas C-II) . Los compuestos de la presente invención se pueden preparar después mediante un proceso que comprende acoplar el intermedio de azida obtenido con un alquino terminal H-C=C-R2 como se representa más adelante (Etapa D) . Si es necesario, la función cetona de la posición Ci7 se podría proteger con grupos protectores convencionales durante esta etapa de acoplamiento. Finalmente, si se desea, el grupo protector de la posición Ci se puede separar para proporcionar el derivado de C3-OH, o se puede sustituir adicionalmente con una cadena lateral R1 alternativa (Etapas E) . Síntesis de un compuesto de fórmula (Ix) : en la que R1, R2, R7, X e Y tienen los significados definidos en este documento, y PG es un grupo protector habitual tal como bencilo. Etapa A: La síntesis de derivados de estratrieno con variaciones en la posición C2 se describe en general y para compuestos ejemplares con detalle en la solicitud de patente internacional WO 2006/032885 y en la solicitud PCT WO 2006/125800.

Etapa B: La preparación del derivado de estrona insaturado en las posiciones 15, 16 se describe con detalle en la solicitud PCT WO 2005/047303 y en la solicitud PCT WO 2006/125800. Etapa C-I: La síntesis del derivado de azida sustituido en Ci5 se podría conseguir mediante métodos de síntesis convencionales como ya se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 2005/047303 y en la solicitud PCT WO 2006/125800 y como se describe en este documento más adelante. Etapa C-II: Además de la reacción de la Etapa C-I, hay que llevar a cabo la . difluoración del átomo Ci7 de la estructura central de estrona. Es una reacción bien conocida en la técnica, y ya se describió en las patentes de EE.UU. US 3.413.321 y US 3.347.878. Además, la difluoración del átomo C17 de la estructura central de estrona se puede llevar a cabo mediante el uso del reactivo DAST [Liu et al (1992). Dependiendo de la naturaleza del intermedio de azida o para permitir la síntesis de bibliotecas, podría ser necesario que algunas de las etapas de reacción para introducir la cadena lateral de azida en la posición C15 tengan que llevarse a cabo después de haber introducido el grupo fluoro respectivo (véase también la solicitud PCT WO 2006/125800 para algunos ejemplos) . Una situación típica podría ser que tras la introducción opcional del residuo de R7 en la posición C2, se prepare el intermedio insaturado en las posiciones 15, 16. Éste se derivatiza adicionalmente hasta el intermedio de alcohol (véase la sección "Intermedios"). Después, el grupo fluoro se introduce en la posición Ci7 de la estructura central esteroide. El intermedio asi obtenido se usa después para la modificación adicional de la cadena lateral de la posición Ci5 y para la introducción del sustituyente R2. Finalmente, se podría eliminar cualquier grupo protector de la posición C3. Etapa D: El acoplamiento de la azida con un alquinilo terminal que proporciona los derivados de triazol deseados se puede llevar a cabo mediante el uso de un método para la formación de triazoles disustituidos en las posiciones 1,4 bien conocido para un experto en la técnica de síntesis orgánica (véase, por ejemplo, los documentos WO 2006/063585 y WO 2003/101972 y las referencias citadas en esos documentos ) . Etapa E: En caso de que R1 represente -H, o alquilo (Ci-C6) , fenilo o -alquil (Ci-C6) -fenilo opcionalmente sustituido, entonces el sustituyente se puede haber introducido ya durante la síntesis de los Intermedios como se explicó para R1 = H, R1 = metilo y R1 = bencilo, o se puede introducir ahora mediante la sustitución o la derivatización del sustituyente R1 presente. b) Un compuesto de fórmula (Ic) se puede sintetizar mediante la introducción del sustituyente R7 en la posición C2, si está presente en el compuesto final, lo cual tiene que tener lugar primero, partiendo del 17/3-estradiol mediante el uso de métodos bien conocidos en la técnica (Etapas A) . En paralelo, la función C17-OH se puede oxidar hasta la función cetona correspondiente. Dependiendo de la naturaleza deseada de R1, se puede introducir en este punto un grupo adecuado que funcione también como grupo protector. Después, el derivado de estrona se convierte en el intermedio central, la estrona insaturada en las posiciones 15, 16 (Etapas B) , que se derivatiza adicionalmente en la posición C15 mediante la introducción del compuesto de alquino correspondiente en una reacción de Grignard (Etapas F) . Los compuestos de fórmula (Ic) se preparan después a partir de los haluros de R2 correspondientes por medio de azidas generadas in situ en presencia de azidas (por ejemplo, NaN3) (Etapas G) . Después, si se desea, tiene lugar la modificación de la función de la posición Ci7 (Etapas H) . Finalmente, si se desea, el grupo protector de la posición Ci se puede separar para proporcionar el derivado de C3-OH, o se puede sustituir adicionalmente con una cadena lateral R1 alternativa (Etapas J) . Síntesis de un compuesto de fórmula (Ic): / R2 en la que R1, R2, R7, X e Y tienen los significados definidos en este documento, y PG es un grupo protector habitual tal como bencilo. Etapa A: La síntesis de derivados de estratrieno con variaciones en la posición C2 se describe en general y para compuestos ejemplares con detalle en la solicitud de patente internacional O 2006/032885 y en la solicitud PCT WO 2006/125800. Etapa B: La preparación del derivado de estrona insaturado en las posiciones 15, 16 se describe con detalle en la solicitud PCT WO 2005/047303 y en la solicitud PCT WO 2006/125800. Etapa F: La estrona insaturada en las posiciones 15, 16 se acopla con el compuesto de alquino correspondiente en una reacción de Grignard. Etapa G: Los triazoles se preparan a partir del derivado de estrona sustituido con alquino y los haluros de R2 correspondientes por medio de azidas generadas in situ. La síntesis en un solo recipiente de aril triazoles específicos se describe con detalle en Andersen et al. 2005. Etapa H: La fluoración con Deoxofluor da como resultado la conversión de los ceto triazoles en los di-fluoro triazoles correspondientes Etapa J: Desprotección del oxígeno mediante la introducción del grupo Rx . c) Los compuestos de fórmula (Id) se pueden sintetizar mediante la introducción del sustituyente R7 en la posición C2, si está presente en el compuesto final, lo cual tiene que tener lugar primero, partiendo del 173-estradiol mediante el uso de métodos bien conocidos en la técnica (Etapas A) .

En paralelo, la función C17-OH se puede oxidar hasta la función cetona correspondiente. Dependiendo de la naturaleza deseada de R1, se puede introducir en este punto un grupo adecuado que funcione también como grupo protector. Después, el derivado de estrona se convierte en el intermedio central, la estrona insaturada en las posiciones 15, 16 (Etapas B) , que se derivatiza adicionalmente en la posición C15 mediante la introducción del compuesto de alqueno correspondiente (Etapas K) . El acoplamiento con el compuesto de triazol alilo sintetizado (Etapas N) a partir del alil alquino correspondiente proporciona los alil triazoles (Etapas M) . La reducción del enlace doble conduce al compuesto de triazol. Después, si se desea, tiene lugar la modificación de la función de la posición Ci7 (Etapas H) . Finalmente, si se desea, el grupo protector de la posición Ci se puede separar para proporcionar el derivado de C3-OH, o se puede sustituir adicionalmente con una cadena lateral R1 alternativa (Etapas J) . Síntesis de los compuestos de fórmula (Id) : Etapa A: La síntesis de derivados de estratrieno con variaciones en la posición C2 se describe en general y para compuestos ejemplares con detalle en la solicitud de patente internacional WO 2006/032885 y en la solicitud PCT WO 2006/125800. Etapa B: La preparación del derivado de estrona insaturado en las posiciones 15, 16 se describe con detalle en la solicitud PCT WO 2005/047303 y en la solicitud PCT WO 2006/125800. Etapa K: La preparación del derivado de alilo insaturado en las posiciones 15, 16 se describe con detalle en el documento WO 2006/125800. Etapa L: Introducción del resto de triazol sintetizado a partir del alil alquino correspondiente (Etapa N) y la elongación de la cadena (por ejemplo, por medio de metátesis ) . Etapa M: La reducción del enlace doble conduce a los triazoles O-protegidos . Etapa H: La fluoración con Deoxofluor da como resultado la conversión de los ceto triazoles en los di-fluoro triazoles correspondientes Etapa J : Desprotección del oxígeno mediante la introducción del grupo Ri .

SECCIÓN EXPERIMENTAL Se proporcionan ejemplos de preparaciones de los compuestos de la invención en los siguientes procedimientos sintéticos detallados. En las tablas de compuestos que siguen, se hace referencia a la síntesis de cada compuesto respecto de estas etapas preparativas ejemplares. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante el uso de las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes que son apropiados con respecto a los reactivos y los materiales empleados, y que son adecuados para las transformaciones que se están efectuando. Además, en los métodos sintéticos descritos más adelante, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, lo que incluye la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se eligen para que sean condiciones estándar para esa reacción, lo cual debería ser fácilmente reconocido por un experto en la técnica. Un experto en la técnica de síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en las diversas posiciones de las moléculas usadas como compuestos de partida o intermedios en las síntesis debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. No todos los compuestos de fórmula I pertenecientes a una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción necesarias en algunos de los métodos descritos. Tales restricciones de sustituyentes o grupos funcionales que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente aparentes para un experto en la técnica, y se pueden usar métodos alternativos. En la síntesis de compuestos simples así como en la síntesis combinatoria, todas las reacciones se agitaron de forma magnética o con un agitador orbital, a menos que se indique de otra manera. Los líquidos y soluciones sensibles se transfirieron por medio de una jeringa o de una cánula, y se introdujeron en los recipientes de reacción a través de tapones de goma, y en estos casos la reacción se llevó a cabo bajo una presión positiva de argón seco o de nitrógeno seco. Se usaron reactivos y disolventes de grado comercial sin purificación adicional. Todas las temperaturas se informan sin corregir en grados Celsius (°C) . A menos que se indique de otra manera, todas las partes y porcentajes están en volumen. Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina (CCF) en placas 60A F-254250 um de Merck® de gel de sílice sobre vidrio pre-revestido o láminas de aluminio. La visualización de las placas se llevó a cabo mediante una o más de las siguientes técnicas: (a) iluminación ultravioleta (254 nm o 266 nm) , (b) exposición a vapor de yodo, (c) pulverización de la placa con una disolución de reactivo de Schlittler seguida de calentamiento, (d) pulverización de la placa con una disolución de anisaldehido seguida de calentamiento, y/o (e) pulverización de la placa con una disolución de reactivo de Raux seguida de calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía por desorción súbita) se llevó a cabo mediante el uso de gel de sílice 60A de ICN SiliTech de malla 230-630. Los espectros de XH-RMN se midieron con un espectrómetro Bruker ARX (400 MHz) o Bruker ADVANCE (500 MHz) con el disolvente indicado. Los HPLC-espectros de masas por electronebulización (HPLC ES-MS) se obtuvieron mediante el uso del siguiente método y equipo: Las muestras se separaron mediante cromatografía líquida de alta presión en fase inversa (RP-HPLC) acoplada a MS de cuadrupolo. La HPLC se llevó a cabo a un caudal de 1000 ul/min mediante el uso de columnas C18 Xter-MS (d. i. 4.6 mm, longitud 50 iran, tamaño de partículas 2.5 um) o columnas Luna C18 (2) de Phenomenex de 30*4,6 mm. Para la mayoría de las muestras, se utilizó un gradiente del 0% del eluyente B al 95% de B en 10 min, y el eluyente A consistió en agua, acetato amónico 10 mM a pH 5 + 5% de acetonitrilo, y el eluyente B consistió en acetonitrilo. Se usaron dos sistemas diferentes: 1. aters Alliance 2795 acoplado a Waters ZQ MS, un detector de red de diodos Waters 2996 (DAD) y un detector evaporativo de dispersión de luz (ELSD, EL-ELS1000, PolymerLabs ) . Ionización: modo positivo y negativo de electronebulización, ES +/-. o 2. Bomba LC200 (PE) acoplada a un API100 MS (Applied Biosystems Sciex) , un detector de longitud de onda variable aters 2487 ajustado a 225 nm, y un ELSD (Sedex 75), ES+. En ambas versiones de los sistemas, los espectros se barrieron con un intervalo de barrido de m/z de 100 a 800 o de 100 a 900. Los análisis de cromatografía de gases-espectros de masas (GC-MS) se llevaron a cabo con un cromatógrafo de gases Agilent 6890 equipado con una columna DB-5MS (0.25 de d.i., longitud de 30 m) y un detector de cuadrupolo Agilent 5973 MSD (ionización por impacto de electrones (El) a 70 eV; temperatura de la fuente 230°C) . Los espectros de RMN, LRMS, los análisis elementales y HRMS de los compuestos fueron coherentes con las estructuras asignadas.

Síntesis de derivados de estrona de fórmula Ix Intermedios de los compuestos de fórmula Ix La síntesis de los derivados de estratrieno con variaciones en la posición C2 se describe con detalle en la solicitud PCT WO 2006/125800· La síntesis de derivados de estrona que portan una cadena lateral de alquilo con un grupo azida en la osición C15 como se representa en la siguiente fórmula general Se describe para los compuestos con R7=H en la posición C2 en la solicitud de patente WO 2005/047303, y para los compuestos con R7?H en la posición C2 o con un grupo difluoro opcional en la posición Ci7 en la solicitud PCT WO 2006/125800 (compuestos intermedios de fórmula general XLIII) . En general, se usan los derivados de alcohol correspondientes como intermedios para la síntesis de la azida . Una posible ruta de síntesis para obtener tales intermedios de alcohol, también con una longitud de cadena diferente en el sustituyente de C15 y una estereoquímica diferente en C15, se describe para los compuestos con R7=H en la posición C2 en la solicitud de patente WO 2005/047303, y para los compuestos con R7?H en la posición C2 o con un grupo difluoro opcional en la posición Ci en la solicitud PCT WO 2006/125800 (compuestos intermedios de fórmula general XXXI y XXXII) . De forma alternativa, ciertos intermedios de azida con X e Y =0 para la síntesis de los compuestos de fórmula (Ix) se pueden preparar de manera estereoselectiva por medio de la siguiente ruta (esquema 1) .

(Xii-i) esquema 1: ruta de preparación del intermedio de azida (XII- I), R7 es como se definió en la fórmula (I) y PG es un grupo protector habitual La preparación del educto (IV) con PG = bencilo y R7=H se describe con detalle en la solicitud PCT WO 2005/047303iError! n° definido. # La enona (IV) se puede convertir adicionalmente en el compuesto de alilo (V) correspondiente en una reacción de Grignard. En una etapa posterior, el alcohol se oxida hasta la cetona (VI) correspondiente, mientras el grupo alilo se introduce en la posición 15 de la estrona. Tras la protección de la cetona, el alilo se hidroxila (VIII) y después se mesila (IX) . Tras la azidación del alcohol protegido con mesilo (IX), la cetona (XII-I) se desprotege en dos etapas para obtener la azida (XII-I) deseada.

Síntesis detallada de un ejemplo seleccionado de XII-I con R1=bencilo y R7=H según el esquema 1 17-Alil-3-benciloxi-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14 , 17-octahidro-6H-ciclopenta [a] fenantren-17-ol (Va) Se suspenden 100 g de (IV) en 1 L de THF, y después se enfría a 0°C. Se añade cuidadosamente cloruro de alil magnesio (1.7 M en THF, 3.1 eq. ) a una velocidad tal que -5°C < T < 0°C. Tras completar la adición, la mezcla se agita durante 4 h a TA, y después se vierte en NH4C1 sat. helado (3.5 L) . La capa acuosa se extrae dos veces con DCM (2x 750 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre a2S04, se concentran y se realiza la desorción con THF (250 mL) para proporcionar (Va) en forma de un sólido amarillo (113.5 g cuant . ) . 15-Alil-3-benciloxi-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15,16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (Vía) Se lava KH del 30% en aceite mineral (5,2 eq. ) con heptano (2x 250 mL) y se suspende en THF (400 mL) . Se añadió cuidadosamente una disolución de (Va) (57,1 g, 143 mmol) y 18-corona-6 (191 g, 722 mmol) en THF (1,1 L) . Durante la adición se genera H2, T se eleva de 18°C a 26°C y el color se oscurece. La mezcla se agita durante 4 h a TA y después se vierte en NH4CI sat. (2.5 L) . La mezcla se extrae con EtOAc (3x 500 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (500 mL) , se secan sobre Na2S04, se concentran y se realiza la desorción con tolueno. El residuo bruto se resuspende en tolueno, se filtra y se concentra para proporcionar (Vía) bruto en forma de un aceite rojo/marrón.

Este se purifica (con una columna) con Si02 (DCM : heptano 2:1, más tarde 7:2) para proporcionar (Vía) (72%) en forma de un sólido blanco.

Ester 15-alil-3-benciloxi-13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6H-ciclo-penta [a] fenantren-17-?lico de ácido acético (Vlla) Al esteroide (Vía) (204 mmol) en THF (1225 mL) y agua (325 mL) se le añade NaBH4 (4 eq.) en porciones con refrigeración en un baño de agua. Después de 0,5 h la mezcla de reacción se calienta a 20°C con un baño de agua. La mezcla de reacción se agita durante 3,5 h, tras lo cual se añade NH4C1 sat. (870 mL) de forma muy cuidadosa, a la vez que se aplica refrigeración con un baño de agua. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (3x 750 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (750 mL) , se secan durante la noche sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar 15-Alil-3-benciloxi-13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6H ciclopenta [a] fenantren-17-ol (97%) en forma de un aceite amarillo/verde espeso que se disuelve en piridina (840 mL) . Se añade cuidadosamente DMAP (0.5 g) y Ac20 (373 mL) . Tras la adición de aprox. 40 mL, la temperatura se eleva unos grados. Después de haberse estabilizado la temperatura, se continúa con la adición. El color cambia a amarillo, y la reacción se agita durante la noche a TA. Tras poner de manifiesto mediante análisis de CCF la conversión prácticamente completa, la mezcla se vierte en 2500 mL de agua y 400 mL de hielo. La mezcla resultante se extrae con DCM (3x 840 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (840 mL) y salmuera (840 mL) , se secan sobre a2S04 y se concentran para proporcionar el acetato (Vlla) bruto. El aceite bruto, que contenia piridina, se resuspende en DCM y se lava con ácido cítrico 1 M (2x 500 mL) y NaHC03 sat . (500 mL) . La capa de DCM se seca sobre Na2S04 y se concentra para proporcionar el acetato (Vlla) (78.5 mL, 90%) en forma de un aceite naranja que se usa sin purificación en la siguiente etapa. Ester 3-benciloxi-15- (3-hidroxi-propil) -13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantren-17-?lico de ácido acético (Villa) Al alilo (Vlla) (47.2 mmol) en THF (300 mL) se le añade 9-BBN 0.5 M (1,5 eq.) a 10°C rápidamente. Tras agitar a TA durante 2 h, se añade una porción adicional de 9-BBN 0.5 M (0.8 eq. ) , y la mezcla se agita durante 2.5 horas adicionales a TA. Se añade diglima (430 mL) , EtOH (150 mL) y Me3NO. 2H20 (6.8 eq. ) y la mezcla se calienta a 150°C, mientras se elimina Me3N, THF y EtOH con un aparato Dean-Stark. La mezcla se mantiene una hora adicional a 150 °C y después se enfría a TA durante la noche. Tras poner de manifiesto mediante análisis de RMN la conversión completa, se añade agua (500 mL) y EtOAc (500 mL) . Las capas se separan, la capa acuosa se extrae con EtOAc (2x 500 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavan con un 10% de Na2S205 (500 mL) , agua (500 mL) y salmuera (500 mL) . El secado sobre Na2S04 y la concentración proporciona (Villa) bruto. La mayoría de la diglima se elimina mediante destilación de Kugelrohr, que proporciona 23.0 g de un aceite amarillo/naranja. El aceite se purifica con 1.3 L de Si02 (DCM : MeOH, 97:3) para proporcionar (Villa) (89%) en forma de un aceite amarillo . Ester 3-benciloxi-15- ( 3-metanosulfoniloxi-propil ) -13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantren-17-?lico de ácido acético (IXa) Se refrigera el alcohol (Villa) (42 mmol) en THF (400 mL) con un baño de agua y se añade Et3N (1.2 eq.) seguido de la adición gota a gota de MsCl (1.2 eq. ) . La mezcla se agita a TA y se monitoriza mediante CCF. Después de 1 h se observa la conversión completa mediante CCF, y se añade EtOAc (500 mL) y agua (300 mL) . Las capas se separan, y la capa orgánica se lava con NaHC03 sat . (300 mL) . Las capas acuosas combinadas se extraen con EtOAc (500 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (300 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar el mesilato (IXa) (24.4 g) (contiene pequeñas cantidades de disolvente, cuant . ) en forma de un aceite amarillo claro. Ester de 15- ( 3-azido-propil ) -3-benciloxi-13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantren-17-?lico de ácido acético (Xa) Al mesilato (IXa) (42 mmol) en DMF (430 mL) se le añade NaN3 (3 eq. ) , y la mezcla resultante se agita 4 h a 70°C y después durante la noche a TA. Tras poner de manifiesto mediante análisis de RMN la conversión completa, la mezcla de reacción se vierte en 1 L de hielo/agua, se extrae con EtOAc (1 L, 750 mL, 500 mL) y se lava con agua ( 6x 300 mL) y salmuera (400 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para proporcionar (Xa) (19.8 g, cuant . ) en forma de un aceite naranj a . 15- ( 3-Azido-propil) -3-benciloxi-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-decahidro-6H-ciclo-penta [a] fenantren-17-ol (Xla) A la azida (Xa) (29 mmol) en THF (150 mL) y MeOH (140 mL) se le añade KOH (4 1/3 eq.) en agua (140 mL) . La reacción se agita 2.5 h a 55°C tras lo cual se pone de manifiesto mediante análisis de RMN la conversión completa, y la mezcla se enfria a 30°C. Se añade EtOAc (400 mL) , las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (160 mL, 240 mL) . Las capas acusas combinadas se extraen con EtOAc (2x 240 mL) y se combinan las capas orgánicas, se lavan con salmuera (320 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar el azido-alcohol (Xla) (98%) en forma de un aceite amarillo que cristaliza en reposo en forma de un sólido blanco. 15- ( 3-Azido-propil ) -3-benciloxi-13-metil-6,7,8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XII-Ia) Al azido-alcohol (Xla) (28.3 mraol) en acetona (200 mL), refrigerado con un baño de hielo, se le añade NMO (3 eq.) seguido de la adición de TPAP (994 mg, 2.8 mmol, 0.1 eq. ) . El baño de hielo se retira, y la reacción se agita a TA y se monitoriza mediante análisis de CCF. Después de 0.5 h la reacción alcanza la conversión completa, y la mezcla de reacción se filtra con Celite®. La Celite® se lava exhaustivamente con acetona, y el filtrado se concentra para proporcionar 17.7 g de (XII-Ia) bruto en forma de un aceite negro. El aceite se purifica mediante cromatografía en columna con Si02 (1 L, DC ) para proporcionar (XII-Ia) (86%) en forma de un aceite amarillo claro. De forma alternativa, ciertos intermedios con X e Y =0 de compuestos de fórmula (Ix) se pueden preparar de manera estereoselectiva por medio de la siguiente ruta (esquema 2).

Esquema 2: ruta de preparación del intermedio de azida (XII II), R7 es como se definió anteriormente, m = 0,1,2,3 y PG es un grupo protector habitual tal como bencilo La estrona (IV) se puede convertir de manera selectiva en una única etapa en el alquenilo (XIII) correspondiente a través de una adición mediada por cobre. Tras la protección de la cetona, el alquenilo se hidroxila (XVI) y después se mesila (XVII). Tras la azidación del alcohol protegido con mesilo (XVII), la cetona (XVIII) se desprotege en dos etapas para obtener el intermedio de azida (XII-II) deseado.

Síntesis de ejemplos seleccionados de XII-II con R =bencilo, R7=H y m = 0 (a), 1 (b) , 2(c), 3 (d) 3-Bencil-15ß-vinilestrona (XI I la ) Se carga un matraz con LiCl (197 mmol) y Cul (197 mmol) en THF (240 mL) y se agita durante 1 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución verde oscura se enfria a -78 °C y se añade una disolución de bromuro de vinilmagnesio 1 M en THF (200 mmol) gota a gota mientras se mantiene la temperatura entre -80 y -70°C. Después de añadir TMSC1 (167 mmol) a T = -75°C, se añade una disolución de bencildeshidroestrona (66,7 mmol) en THF (240 mL) gota a gota a T = -80 y -72°C. La mezcla de reacción marrón oscura se agita durante 2 ½ h a -74 °C. Después de dejar que la mezcla alcance una temperatura de 15°C, se para con NH4C1 sat. (300 mL) . La suspensión formada se filtra con Celite®, y el residuo se lava con agua y THF. El filtrado se diluye con HC1 1 M (250 mL) . La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con HC1 1 (300 mL) . La suspensión formada se filtra con Celite®, y se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con amoniaco 2 M (2 x 300 mL) hasta que el color azul de la capa acuosa prácticamente desaparece, se lava con salmuera (300 mL) , se seca sobre MgS04 y se concentra en vacio dejando un sólido marrón (25 g) . El sólido se purifica mediante cromatografía en columna (SÍO2, DC /hept = 7:3) lo que proporciona (XlIIa) (24%) en forma de un sólido amarillo. 3-Bencil-15 -alilestrona (XlIIb) Sintetizada según el procedimiento de (XlIIa) mediante el uso de LiCl (125 mmol), Cul (125 mmol), THF (250 mL) , disol. de bromuro de alilmagnesio 1 M en Et02 (125 mmol), TMSC1 (104 mmol), bencildeshidroestrona (41.8 mmol) en THF (250 mL) , lo que proporciona (XlIIb) (90%). 3-Bencil-15ß-buten-3-ilestrona (XIIIc) Preparación de bromuro de -butenil-magnesio : Se activan virutas de Mg (223 mmol) con cristales de I2 bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade una mezcla de 4-bromobuteno (195 mmol) en THF (200 mL) gota a gota a una velocidad tal que la disolución se mantiene a reflujo. Tras la finalización de la adición, la mezcla se somete a reflujo durante 30 min. adicionales antes de enfriarla a temperatura ambiente. Además, se usa el mismo procedimiento como se describió para 3-bencil-15 -vinilestrona (XlIIa) , mediante el uso de LiCl (200 mmol), Cul (201 mmol), THF (280 mL) , disolución de bromuro de 4-butenil-magnesio recién preparado, TMSC1 (201 mmol), bencildeshidroestrona (55.8 mmol) en THF (260 mL) , para proporcionar (XIIIc) (75%) tras una purificación en columna.

Sintetizada según el procedimiento de (XIIIc) mediante el uso de LiCl (159 mmol), Cul (159 mmol), THF (225 mL) , virutas de Mg (4.3 g) , 5-bromo-l-penteno (18.4 mL) en THF (150 mL) , TMSC1 (159 mmol), bencildeshidroestrona (44 mmol) en THF (210 mL) para proporcionar (XlIId) (19.6 g) que se usa sin purificación adicional. 3-Bencil-15 -vinilestradiol (XlVa) A una disolución de (XHIa) (16.4 mmol) en THF (90 mL) se le añade agua (25 mL) . Posteriormente se añade NaBH4 (64 mmol) por partes. La mezcla se agita durante 3 h y después se para con NH4C1 ac. sat. Las capas se separan, y la capa ac. se extrae con EtOAc (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran en vacio para proporcionar (XlVa) (7.45 g) en forma de un sólido amarillo, que se usa sin purificación adicional . 3-Bencil-^-alilestradiol (XlVb) Sintetizado según el procedimiento de (XlVa) con (XlIIb) (37 mmol), NaBH4 (177 mmol), THF (260 mL) , agua (70 mL) para proporcionar (XlVb) (83%) en forma de un vidrio pálido, que se usa sin purificación adicional. 3-Bencil-15p-buten-3-ilestradiol (XIVc) Sintetizado según el procedimiento de (XlVa) con (XIIIc) (42 mmol), NaBH4 (174 mmol), THF (260 mL) , agua (70 mL) para proporcionar (XIVc) (17.5 g) en forma de un aceite pálido, que se usa sin purificación adicional. 3-Bencil-15 -penten-4-ilestradiol (XlVd) Sintetizado según el procedimiento de (XlVa) con (XHId) (32 mmol), NaBH4 (127 mmol), THF (200 mL) , agua (50 mL) para proporcionar (XlVd) (98%) en forma de un aceite amarillo, que se usa sin purificación adicional. 3-Bencil-15 -vinil-17-acetilestradiol (XVa ) Se añade anhídrido acético (373 mmol) a una disolución de (XlVa) (7.45 g) en piridina (85 mL) . La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y se calienta durante 3 h adicionales a 60°C. La mezcla se concentra en vacío. El residuo se resuspende en una mezcla de agua (150 mL) y DCM (200 mL) . Se añaden 2 cucharadas de NaCl para mejorar la separación de las fases. Las capas se separan, y la capa ac. se extrae con DCM (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran en vacío para proporcionar (XVa) (7.9 g) en forma de un aceite marrón (que contiene piridina residual). La purificación mediante cromatografía en columna automatizada con Isco-Companion (100% heptano ? 100% DCM) proporciona (XVa) (67%) en forma de un aceite incoloro. 3-Bencil-15 -alil-17-acetilestradiol (XVb) Sintetizado según el procedimiento de (XVa) a partir de (XlVb) (31.5 mmol), Ac20 (690 mmol), piridina (160 mL) para proporcionar (XVb) (91%) en forma de un aceite amarillo tras cromatografía en columna (Si02, DCM/hept. = 7/3). 3-Bencil-^-buten-3-il-17-acetilestradiol (XVc) Sintetizado según el procedimiento de (XVa) a partir de (XIVc) (42 mmol), Ac20 (1.08 mol), piridina (212 mL) para proporcionar (XVc) (91 %) en forma de un aceite amarillo tras cromatografía en columna (Si02, DCM/hept. = 7/3). 3-Bencil-15p-penten-4-nil-17-acetilestradiol (XVd) Sintetizado según el procedimiento de (XVa) a partir de (XlVd) (31 mmol), Ac20 (692 mmol), piridina (212 mL) para proporcionar (XVd) (80%) en forma de un sólido blanco tras cromatografía en columna (Si02, EtOAc/hept. = 1/9). 3-Bencil-15 - ( 2-hidroxietil ) -17-acetilestradiol (XVIa) Se enfría una disolución de (XVa) (11 mmol) en THF (75 mL) a 10°C. Tras la adición de 9-BBN (0.5 M en THF, 16.3 mmol) la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se añade una cantidad adicional de 9-BBN (16 mL) y la mezcla se agita durante otras 2.5 horas a temperatura ambiente. Se añade diglima (125 mL) , etanol (40 mL) y TMNO (75 mmol). La mezcla se calienta a 150°C, mientras se elimina mediante destilación la trimetilamina, THF y etanol con un aparato Dean-Stark. La mezcla se agita durante 1 h a 150°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua (250 mL) y EtOAc (250 mL) . Las capas se separan y la capa ac. se extrae con EtOAc (2x250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con un 10% de Na2S205 (250 mL) y se secan sobre Na2S04. La capa se concentra en vacío. El residuo se calienta en alto vacio a 200°C para eliminar los componentes volátiles residuales para proporcionar (XVIa) bruto (6.3 g) . La purificación mediante cromatografía en columna automatizada en la Isco-Companion proporciona (XVIa) (41%) en forma de un aceite amarillo. 3-Bencil-15 - ( 3-hidroxipropil ) -17-acetilestradiol (XVIb) Sintetizado según el procedimiento de (XVIa) a partir de (XVb) (47.2 mmol), THF (260 mL) , 9-BBN 0.5 M en THF (70 mmol), Me3NO-H20 (323 mmol), EtOH (140 mL) , diglima (430 mL) para proporcionar (XVIb) (86 %) en forma de un aceite pálido tras cromatografía en columna (Si02, DCM/MeOH = 97/3) . 3-Bencil-15p- ( -hidroxibutil ) -17-acetilestradiol (XVIc) Sintetizado según el procedimiento de (XVIa) a partir de (XVc) (38 mmol), THF (350 mL) , 9-BBN 0.5 M en THF (57.5 mmol), Me3NO-H20 (267 mmol), EtOH (118 mL) , diglima (431 mL) para proporcionar (XVIc) (83 %) en forma de un aceite pálido tras cromatografía en columna (Si02, DCM/MeOH = 97/3) . 3-Bencil-15 - ( 5-hidroxipentil ) -17-acetilestradiol (XVId) Sintetizado según el procedimiento de (XVIa) a partir de (XVd) (30 mmol), THF (150 mL) , 9-BBN 0.5 M en THF (45 mmol), Me3NO-H20 (211 mmol), EtOH (80 mL) , diglima (300 mL) para proporcionar el compuesto (XVId) (89 %) en forma de un aceite amarillo tras cromatografía en columna (Si02, EtOAc/MeOH = 17/3) . 3-Bencil-15 - (2-O-mesiletil ) -17-acetilestradiol (XVIIa) A una disolución de alcohol (XVIa) (4.6 mmol) en THF (50 mL) se le añade Et3N (5.5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (5.5 mmol). La suspensión resultante se agita durante la noche. La mezcla se extrae con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lava con NaHC03 sat . (50 mL) . Las capas ac. combinadas se extraen con EtOAc (2x75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera. La capa orgánica se seca sobre a2S04 y se concentra en vacio para proporcionar (XVIIa) (58%) en forma de un aceite. 3-Bencil-15 - ( 3-O-mesilpropil ) -17-acetilestradiol (XVI Ib) Sintetizado según el procedimiento de (XVIIa) a partir de (XVIb) (40.6 mmol), MsCl (48.8 mmol), NEt3 (48.8 mmol), THF (400 mL) para proporcionar (XVIIb) (96 %) en forma de un sólido pálido, que se usa sin purificación adicional. 3-Bencil-15 - ( 4 -O-mesilbutil ) -17-acetilestradiol (XVIIc) Sintetizado según el procedimiento de (XVIIa) a partir de (XVIc) (31.7 mmol), MsCl (38 mmol), NEt3 (38 mmol), THF (160 mL) . Proporciona (XVIIc) (18.1 g) en forma de un sólido pálido, que se usa sin purificación adicional. 3-?????1-15ß- ( 5-O-mesilpentil ) -17-acetilestradiol (XVIId) Sintetizado según el procedimiento de (XVIIa) a partir de (XVId) (24 mmol), MsCl (30 mmol), NEt3 (30 mmol), THF (100 mL) para proporcionar (XVIId) (14.0 g) en forma de un aceite amarillo, que se usa sin purificación adicional. 3-?????1-15ß- (2-azido-etil) -17-acetilestradiol (XVIIIa) Se añade azida sódica (8.1 mmol) a una disolución de (XVIIa) (2.6 mmol) en DMF (25 mL) . La mezcla se calienta a 70°C durante 4 h. La reacción se enfria a temperatura ambiente y se vierte sobre agua helada (500 mL) . La mezcla se extrae con EtOAc (3x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran en vacio para proporcionar (XVIIIa) bruto (1.35 g) . La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, DCM) proporcionó (XVIIa) (79%) en forma de un aceite incoloro, que solidificó en reposo. 3-Bencil-15 - (3-azido-propil) -17-acetilestradiol (XVIIIb) Sintetizado según el procedimiento de (XVIIIa) a partir de (XVIIb) (39 mmol), NaN3 (117 mmol), DMF (430 mL) para proporcionar (XVIIIb) (88%) en forma de un sólido pálido tras cromatografía en columna (Si02, DCM) . 3-Bencil-15 - (4-azido-butil) -17-acetilestradiol (XVIIIc) Sintetizado según el procedimiento de (XVIIIa) a partir de (XVIIc) (18.1 g, máx. 31.7 mmol), NaN3 (98.6 mmol), DMF (350 mL) para proporcionar (XVIIIc) (85 %) en forma de un aceite amarillo tras cromatografía en columna (Si02, DCM) . 3-Bencil-15 - (5-azido-pentil) -17-acetilestradiol (XVIIId) Sintetizado según el procedimiento de (XVIIIa) a partir de (XVIId) (14 g) , NaN3 (50 mmol), DMF (120 mL) para proporcionar (XVIIId) (87 %) . 3-Bencil-15 - ( 2-azido-etil ) -estradiol (XlXa) A una disolución de (XVIIIa) (2.1 mmol) en THF (12 mL) se le añade MeOH (10 mL) y KOH (10 mL, 5%) . La mezcla se agita durante 3 h a 55°C. La reacción se monitoriza mediante CCF. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se extrae con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lava con agua (50 mL) . Las capas ac. combinadas se extraen con EtOAc (2x50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SC>4 y se concentran en vacio para proporcionar (XlXa) (95%) en forma de un aceite, que se usa sin purificación adicional. 3-?????-15ß- ( 3-azido-propil ) -estradiol (XlXb) Sintetizado según el procedimiento de (XlXa) a partir de (XVIIIb) (32.2 mmol), KOH, (143 mmol), MeOH (160 mL) , THF (175 mL) , H20 (160 mL) para proporcionar (XlXb) (14.7 g) en forma de un aceite amarillo, que se usa sin purificación adicional . 3-?e???1-15ß- ( 4 -azido-butil ) -estradiol (XIXc) Sintetizado según el procedimiento de (XlXa) a partir de (XVIIIc) (27 mmol), KOH, (117 mmol), MeOH (130 mL) , THF (145 mL) , H20 (130 mL) para proporcionar (XIXc) (13.4 g) en forma de un aceite amarillo, que se usa sin purificación adicional . 3-Bencil-15 - ( 5-azido-pentil ) -estradiol (XlXd) Sintetizado según el procedimiento de (XlXa) a partir de (XVIIId) (21 mmol), KOH (94 mmol), eOH (50 mL) , THF (120 mL) , H20 (105 mL) para proporcionar (XlXd) (95 %) en forma de un aceite pálido, que se usa sin purificación adicional. 3-Bencil-15 - ( 2-azido-etil ) -estrona (XII -Ha) Se añade NMO (6 mmol) y TPAP (0.2 mmol) a una disolución de (XlXa) (2.0 mmol) en acetona (25 mL) . La mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente.

La mezcla se filtra sobre Celite®, y la torta de filtración se lava con acetona (2x50 mL) . El filtrado se concentra en vacio para proporcionar (XII-IIa) (730 mg) en forma de un sólido marrón. La purificación mediante filtración sobre Si02 con DC proporciona (XII-IIa) (66%) en forma de un sólido blanco. 3-Bencil-15ß- ( 3-azido-propil ) -estrona (XII-IIb) Sintetizada según el procedimiento de (XII-IIa) a partir de (XlXb) (14.7 g) , PAP, (3.3 mmol), NMO (99.1 mmol), acetona (300 mL) para proporcionar (XII-IIb) (86 %) en forma de un sólido pálido. 3-?????1-15ß- ( 4-azido-butil ) -estrona (XII-IIc) Sintetizada según el procedimiento de (XII-IIa) a partir de (XIXc) (13.5 g) , TPAP, (2.70 mmol), NMO (81 mmol), acetona (260 mL) para proporcionar (XII-IIc) (85 %) en forma de un sólido blanquecino tras filtración sobre S1O2 con DCM como eluyente. 3-?????1-15ß- ( 5-azido-pentil ) -estrona (XII-IId) Sintetizada según el procedimiento de (XII-IIa) a partir de (XlXd) (20 mmol), TPAP, (2 mmol), NMO (61 mmol), acetona (200 mL) para proporcionar (XII-IId) (67%) en forma de un sólido blanco tras cromatografía en columna (S1O2, EtOAc/hept. = 1/9 ? 3/17). De forma alternativa, ciertos intermedios con X e Y =0 de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de manera estereoselectiva por medio de la siguiente ruta (esquema 3) .

(Xll-lll) Esquema 3: ruta de preparación del intermedio de azida (XII-III), R7 es como se definió anteriormente, 1=3-5 y PG es un grupo protector habitual tal como bencilo La estrona (IV) se puede convertir en una reacción de Grignard en el derivado de alcoxi-THP (XXI) correspondiente. Sin la protección de la cetona, se hidroxila adicionalmente (XXII) y después se mesila (XVII) . Tras la azidación del alcohol protegido con mesilo (XVII), la cetona (XVIII) se desprotege en dos etapas para obtener el intermedio de azida (XII-II) deseado.

Síntesis de ejemplos seleccionados de XII-III con R^bencilo, R=H y 1=5 2- ( 6-Bromo-hexiloxi ) -tetrahidro-pirano (XX) Se disuelve bromohexanol (54.67 g) en TBME (250 mL) y se seca sobre Na2SC>4. Tras la filtración, se añade TsOH (0.6 mmol) y la disolución se enfría en un baño de hielo. Se añade gota a gota 3 , 4 -dihidropirano (394 mmol), mientras se mantiene la temperatura a alrededor de 2-3°C. Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lava con NaHC03 sat. (2 x 200 mL) . La capa acuosa se extrae con TBME (200 mL) , y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (200 mL) . Tras secar sobre a2S04 (que contiene algo de K2C03) , el disolvente se evapora para proporcionar (XX) en forma de un aceite incoloro (90%), que se almacena a 4°C sobre K2C03 y se usa sin purificación adicional . 3-Bencil-15 - [6- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -hexil] -estrona (XXIa) Se activan virutas de magnesio (5.9 eq. ) con I2 y dos gotas de (XX) puro. Después se añade gota a gota (XX) (4 eq. ) en THF (seco, 400 mL) a una velocidad tal que se man-tiene el reflujo. La mezcla de reacción se calienta para evitar que la reacción pare. Tras la finalización de la adición, la mezcla se somete a reflujo durante 45 minutos y después se enfria a temperatura ambiente. El reactivo de Grignard se transfiere a un matraz que contiene Cul (0.35 eq.) y HMPA (4.3 eq. ) ; después se enfria a -40°C. Se añade enona (IV) (67 mmol) y TMSC1 (2.2 eq. ) en THF (seco, 400 mL) gota a gota a una temperatura entre -45°C y -40°C. Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción negra se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se vierte después sobre una disolución helada de NH4C1 (10%, 500 mL) . Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 400 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con una disolución de HC1 1 M (2 x 200 mL) , disolución (ac.) de NH3 del 25%, salmuera (200 mL) , y se secan sobre Na2S04. El disolvente se evapora y el aceite marrón obtenido (XXIa) (>100%) se usa sin purificación en la siguiente etapa. 3-?e???1-15ß- ( 6-hidroxihexil ) -estrona (XXIIa) El esteroide bruto (XXIa) (73.54 g) se disuelve en eOH (240 mL) y se añade TsOH (0.62 eq. comparado con (IV)). La disolución naranja se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añade agua (150 mL) y se evapora el disolvente. Se añade más agua (70 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (250 mL, 200 mL) . Las capas orgánicas se secan sobre Na2S04 y se evapora el disolvente. El aceite marrón restante (50 g) se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc = 3/7), lo que proporciona (XXII) en forma de un aceite amarillo (20.60 g, 0.045 mol, 67% en 2 etapas). Al ser aún visibles algunas impurezas mediante RMN, se lleva a cabo una recristalización (EtOAc/heptano = 1/3) y se obtiene (XXII) en forma de un sólido blanco (26 mmol) . 3-Bencil-15 - ( 6-O-mesilhexil ) -estrona (XXIIIa) Se disuelve (XXIIa) (43 mmol) en THF (250 mL) ; se añade trietilamina (1.5 eq. ) y cloruro de metanosulfonilo (1.5 eq.). Tras agitar durante dos horas a temperatura ambiente se completa la conversión, y se añade EtOAc (500 mL) . La mezcla se lava con agua (250 mL) y con NaHC03 sat. (400 mL) . Las capas acuosas combinadas se extraen con EtOAc (400 mL) ; las capas orgánicas se lavan con salmuera (250 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran en vacio para proporcionar 23 g en forma de un aceite amarillo (XXIIIa), que se usa en las siguientes etapas sin purificación adicional . 3-Bencil-15 - ( 6-0-azido-hexil ) -estrona (XII-IIIa) Se disuelve (XXIIIa) (43 mmol) en DMF (230 mL) y se añade azida sódica (2 eq. ) . La mezcla se agita a 70 °C durante 3 horas, y después se enfria a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc (600 mL) y se lava con agua (400 mL, 300 mL) . Las capas acuosas se extraen con EtOAc (400 mL) , y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (300 mL) . Después de secar la fase orgánica sobre a2S04 y de filtrar, el disolvente se elimina a presión reducida. Las últimas trazas de disolvente se eliminan en alto vacio (7 mbares) a 65°C, y se obtiene (XII-IIIa) en forma de un aceite naranja (97%) . Una ruta de síntesis de ciertos intermedios de azida (XII) con R7=H de fórmula (I) partiendo de los alcoholes respectivos se describe en la solicitud de patente WO 2005/047303iError! no definido. y CQn Ri?H &n la solicitud PCT WO 2006/125800. Esquema de síntesis para los compuestos de fórmula (Ix) de la invención Ciertos compuestos de fórmula Ix se pueden preparar por medio de la siguiente ruta: 2 Esquema 4 : ruta de preparación I de los compuestos de fórmula (Ix) con la configuración en C15 de o ß y X, Y, R2, R7 y n como se definieron anteriormente, síntesis de bibliotecas .

Los triazoles disustituidos en las posiciones 1,4 (XXIV) se pueden sintetizar mediante' un acoplamiento catalizado con cobre de una azida (XIIa-I, II, III) con un alquino terminal en presencia de ascorbato sódico como agente reductor y una cantidad menor de agua (véase, por ejemplo, Sharpless

[2002] y el documento WO 2003/101972) . Una alternativa posible es el método catalizado con cobre (I) a temperatura ambiente o superior (por ejemplo, = 80°C). También se pueden usar diferentes fuentes de cobre, con el cobre en diferentes estados de oxidación tales como 0, I o II, de lo cual son ejemplos no limitantes CuX (con X=C1, Br, I), CuOAc y Cu (véase, por ejemplo, el documento WO 2006/063585) . En general, se usa una cantidad de la fuente de Cu en el intervalo del 0.1 al 10% molar respecto de la cantidad de alquino o azida a temperaturas bajas en disolventes tales como MeOH, EtOH, tert-BuOH 1,4-dioxano, AcN, DMSO, acetona, DMF, NMP o THF. El acoplamiento anterior se puede llevar a cabo también térmicamente, y asi sin un catalizador de Cu. Sin 5 embargo, este proceso puede conducir también a triazoles disustituidos en las posiciones 1, 5.

Síntesis de XXIV Se añaden juntos 0.05 mmoles de azida (XIIa-I , II , III ) , ]_0 0.05 mmoles de derivados de alquino, aprox. 1 mg de ascorbato sódico y 0.5 mg de CuS04 y se disuelven en 4 mi de agua/etanol (2:1). Tras la irradiación de las muestras en un horno de microondas (tubos de 10 mi sellados, Personal Chemistry, Emrys Optimizer) durante 300 seg a 120°C, la ^ mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 4 mi de acetato de etilo, y se extrae con salmuera . La capa orgánica se separa, y después de secar sobre Na2S04 se evapora hasta sequedad en una centrífuga de vacío. 0 Después de un control de calidad mediante LC-MS, los compuestos se usan para el análisis biológico. De forma alternativa, los compuestos de fórmula (Ix) se pueden preparar mediante la siguiente ruta (esquema 5) : 5 Esquema 5: ruta de preparación I de los compuestos de fórmula (Ix) con la configuración en Ci5 de a o ß y R2, R7 y n como se definió anteriormente, síntesis de bibliotecas Síntesis de XXIX Compuestos XXVI Se agitan la azida (XIIb-I, II, III) (25 mmol), ortoformiato de trietilo (7.5 eq. ) , etilenglicol (11 eq. ) y TsOH (0.06 eq.) a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo/agua (1 L) que contiene piridina (5 mL) y se agita durante 2 h. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 350 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (300 mi) y salmuera (300 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar (XXVI) bruto, que se purifica dos veces mediante cromatografía en columna con Si02 (1 L y 700 mL, DCM) para proporcionar (XXVI) . Compuestos XXVII Se añaden juntos 0.09 mmoles de azida XXVI, 0.09 mmoles de derivados de alquino, aprox. 2 mg de ascorbato sódico y 1 mg de CuS04 y se disuelven en 5 mi de agua/etanol (2:1) . Tras la irradiación de las muestras en un horno de microondas (tubos de 10 mi sellados, Personal Chemistry, Emrys Optimizer) durante 300 seg a 120°C, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 4 mi de acetato de etilo, y se extrae con salmuera. La capa orgánica se separó, y después de secar sobre Na2S04 se evaporó hasta sequedad en una centrífuga de vacío. Después del control de calidad mediante LC-MS, los compuestos (XXVII) se usan para la síntesis posterior sin purificación . Compuestos XXVIII A los derivados de triazol (XXVII) se les añaden 0.75 mmoles de formiato amónico, 50 mg de Pd/C (10%) y 5 mi de metanol. Tras la irradiación de las muestras en un horno de microondas (tubos de 10 mi sellados, Personal Chemistry, Emrys Optimizer) durante 120 seg a 90°C, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre Celite® y se lava dos veces con 1 mi de metanol. La disolución de metanol se evapora hasta sequedad en una centrifuga de vacío. El producto bruto se separa entre 4 mi de EtOAc y 4 mi de agua. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora hasta sequedad en una centrífuga de vacío . Después de un control de calidad mediante LC- S, los compuestos (XXVIII) se usan para la síntesis posterior sin purificación . Compuestos XXIX A los derivados de triazol desbencilados (XXVIII) se les añaden 50 mg de ácido para-toluensulfónico unido a un polímero y 5 mi de metanol/agua (1:1). Tras la irradiación de las muestras en un horno de microondas (tubos de 10 mi sellados, Personal Chemistry, Emrys Optimizer) durante 300 seg a 150°C, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el metanol se evapora en una centrífuga de vacío. Al residuo se le añaden 4 mi de EtOAc y 4 mi de agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04 y se evapora hasta sequedad en una centrífuga de vacío. Después de un control de calidad mediante LC-MS, los compuestos se usan para el análisis biológico.

Ejemplos seleccionados para la preparación de XXVI con R7=H Acetal de etilenglicol de bencil-5- ( 3-azido-propil ) -3-hidroxi-13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXVI-Ia) Se agita la cetona (XII-Ia) (25 mmol), ortoformiato de trietilo (7.5 eq. ) , etilenglicol (11 eq. ) y TsOH (0.06 eq. ) a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo/agua (1 L) que contiene piridina (5 mL) y se agita durante 2 h. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 350 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (300 mi) y salmuera (300 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar (XXVI-Ia) bruto (15.2 g) en forma de un aceite amarillo. El aceite bruto se purificó dos veces mediante cromatografía en columna con Si02 (1 L y 700 mL, DCM) para proporcionar (XXVI-Ia) (73%) en forma de un aceite amarillo claro. A temperatura baja se forma una espuma blanca que se funde a TA. l-{2- [3- (Benciloxi) -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidrospiro [ciclopenta [a] fenan-tren-17, 2 ' - [1, 3] dioxolan] -15-il] etil } triaza-1, 2-dien-2-io (XXVI- Ha) Se añade etilenglicol (3 mL) y TsOH (0.05 mmol) a una suspensión de (XII-IIa) (1.3 mmol) en ortoformiato de trietilo (10 mL) . La mezcla de reacción se agita a 55°C (externa) durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de agua helada (90 mL) y piridina (0.3 mL) y se agita durante 3 h. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan exhaustivamente con agua (9x75 mL) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra en vacio para proporcionar (XXVI-IIa) (910 mg) en forma de un aceite. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, DCM) proporciona (XXVI-IIa) (67%) en forma de un aceite incoloro. l-{3- [3- (benciloxi) -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidrospiro [ciclopenta [a] fenantren-17 , 21 - [ 1 , 3 ] dioxolan] -15-il] propil} triaza-1, 2-dien-2-io (XXVI-IIb) Sintetizado según el procedimiento de (XXVI-IIa) a partir de (XII-IIb) (27.5 mmol), ortoformiato de trietilo (165.2 mmol), etilenglicol (220 mmol), TsOH (2.75 mmol) para proporcionar (XXVI-IIb) (73%) en forma de un aceite pálido tras cromatografía en columna (Si02, DCM) . l-{4- [3- (benciloxi) -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidrospiro [ciclopenta [a]fenantren-17,2'-[l,3]dioxolan]-15-il] butil} triaza-1, 2-dien-2-io (XXVI-IIc) Sintetizado según el procedimiento de (XXVI-IIa) a partir de (XII-IIc) (22.9 mmol), ortoformiato de trietilo (169 mmol), etilenglicol (250 mmol), TsOH (1.35 mmol) para proporcionar (XXVI-IIc) (95 %) en forma de un aceite pálido tras cromatografía en columna (Si02, DCM) . l-{ 5- [3- (benciloxi) -13-metil-6 , 7 , 8 , 9, 11, 12, 13, 14, 15,16-decahidrospiro [ciclopenta [a] fenantren-17 , 21 - [1, 3] dioxolan] -15-il] pentil } triaza-1, 2-dien-2-io (XXVI-IId) Sintetizado según el procedimiento de (XXVI-IIa) a partir de (XII-IId) (14mmol), ortoformiato de trietilo (82mmol), etilenglicol (109mmol), TsOH (lmmol) para proporcionar (XXVI-IId) (99%) en forma de un aceite amarillo . l-{ 6- [3- (benciloxi) -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15,16-decahidrospiro [ciclopenta [a ] fenantren-17 , 21 - [ 1 , 3 ] dioxolan] -15-il] hexil } triaza-1, 2-dien-2-io (XXVI- II la) Sintetizado según el procedimiento de (XXVI-IIa) a partir de (XII-IIa) (4 lmmol), ortoformiato de trietilo (273mmol) , etilenglicol (332 mmol), TsOH (4mmol) para proporcionar (XXVI-IIIa) (22g) en forma de un aceite amarillo .

Ejemplos seleccionados para la preparación de XXIX con R7=H I. con R2 = m-OH-fenilo Acetal de etilenglicol de 3-benciloxi-15- [3- ( 4-m-hidroxifenil- [1, 2, 3] triazol-l-il) -propil ] -13-metil-6,7,8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXVII-Ia-I) Se calienta la azida (XXVI-Ia) (1.4 mmol), 3-hidroxifenilacetileno (2 eq.), sal sódica del ácido L-ascórbico (0.1 eq. ) y CuS04 · 5 H20 (0.01 eq. ) en un microondas en una mezcla agua: EtOH 2:1 (8 mL) a 120°C durante 10 min. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz con MeOH y los alcoholes se eliminan mediante evaporación. Se añade agua (30 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (3x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mL) , se secan sobre a2S04 y se concentran para proporcionar 948 mg de (XXVII-Ia-I) bruto en forma de un aceite naranja. Este se purifica mediante cromatografía en columna automatizada (Rf = 0.27 con DCM con un 2.5% de MeOH) para proporcionar (XXVII-Ia-I) (43%) en forma de una espuma blanca. Acetal de etilenglicol de 3-hidroxi-15- [ 3- ( 4-m-hidroxifenil-[l,2,3]triazol-l-il)-propil] -13-metil-6,7,8,9,11,12,13,14,15, 16-decahidro-ciclopenta [a ] fenantren-17-ona (XXVIII-Ia-I) Se calienta (XXVII-Ia-I) (1.1 mmol), NH4OOCH (7.2 eq.) y un 10% de Pd/C (650 mg) en MeOH (25 mL) en el microondas durante 3 min a 90°C. Después de enfriar, la mezcla se filtra con Celite®, y la Celite® se lava con MeOH (200 mL) . El filtrado se concentra, y el residuo se resuspende en EtOAc (200 mL) y se lava con agua (30 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para proporcionar (XXVIII-Ia-I ) (81%) en forma de una espuma blanca . 3-Hidroxi-15- [ 3- ( -m-hidroxifenil- [1, 2, 3] triazol-l-il) -propil] -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXIX-Ia-I), denominada además compuesto 22 Se calienta (XXVI I I-Ia-I ) (0.89 ramol) y unos cuantos mg de TsOH en MeOH:agua 1:1 (20 mL) con unas cuantas gotas de acetona en el microondas durante 5 min a 150°C. La mezcla se transfiere a un matraz y se evapora el eOH . Al residuo se le añade agua (30 mL) y unas cuantas gotas de NaHC03, y la mezcla se extrae con EtOAc (3x 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mL) , se secan sobre Na2S0 y se concentran para proporcionar (XXIX-Ia-I) (88%) en forma de un sólido blanquecino. 1H-R N (CD3OD/5/ppm) : 0.75, m, 1H; 1.0, s, 3 H; 1.2-1.6, m, 7 H; 1.8, m, 3 H; 2.0, m, 4 H; 2.2-2.4, m, 3 H; 2.6-2.9, m, 3 H; 4.5, t, 2 H; 6.4, m, 1 H; 6.5, dd, 1 H; 7.1, d, 1 H, 7.3, m, 3 H; 8.3, s, 1 H II. con R2 = p-Me-fenilo Acetal de etilenglicol de 3-benciloxi-15- [3- (4-p-tolil- [1, 2, 3] triazol-l-il) -propil] -13-metil- 6,7,8,9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXVII-Ia-II) Se calienta la azida (XXVI-Ia) (2.9 mmol), p-tolilacetileno (2 eq. ) , sal sódica de ácido L-ascórbico (0.1 eq. ) y CuS04-5 H2O (0.01 eq. ) en un microondas en una mezcla agua: EtOH 2:1 (16 mL) a 120°C durante 10 min. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz con MeOH y EtOAc. El MeOH, EtOH y EtOAc se eliminan mediante evaporación y se añade agua (30 mL) al residuo, que se extrae con EtOAc (3x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar 1.68 g de (XXVII-Ia-II ) en forma de un sólido amarillo claro. Este se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (Rf = 0.32 con DCM con un 2.5% de IPA) para proporcionar (XXVII-Ia-II) puro (83%) en forma de una espuma blanca. Acetal de etilenglicol de 3-hidroxi-15- [ 3- ( 4-p-tolil- [1,2, 3]triazol-l-il) -propil ] -13-metil- 6,7,8,9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXVIII-Ia-II ) Se suspende (XXVII-Ia-II) (2.4 mmol), NH4OOCH (7.2 eq.) y un 10% de Pd/C (1.4 g) en MeOH (25 mL) , y la mezcla se calienta en el microondas durante 3 min a 90°C. Tras la filtración sobre Celite®, la Celite® se lava con 300 mL de MeOH y el filtrado se concentra. El residuo se resuspende en 250 mL de EtOAc y se lava con agua (50 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para proporcionar aprox. 300 mg del producto anterior. La Celite® se lava con 200 mL de DCM y el filtrado se concentra. El residuo se resuspende en 250 mL de EtOAc y se lava con agua (50 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04 , se combina con la fracción de EtOAc y se concentra para proporcionar 956 mg de una mezcla del producto y del material de partida. Este se purifica mediante cromatografía en columna automatizada (Rf = 0.42 con EtOAc: heptano 1: 1) para proporcionar (XXVIII-Ia-II ) (30%) en forma de un sólido blanco. 3-Hidroxi-15- [3- (4-p-tolil- [1, 2, 3] triazol-l-il) -propil] -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXIX-Ia-I I ) , denominada además compuesto 25 Se calienta (XXVIII-Ia-II) (0.71 mmol) y unos cuantos mg de TsOH en 15 mL de MeOH: agua (1:1) y unas cuantas gotas de acetona en el microondas durante 5 min a 150°C. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz y se elimina el MeOH.

Se añade agua (30 mL) y unas cuantas gotas de NaHC03 sat. La mezcla se extrae con EtOAc (75 mL) y DCM (2x 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, y se concentran para proporcionar (XXIX-Ia-II) (73%) . 1H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 1.0, s, 3H; 1.3, m, 3 H; 1.5, m, 1 H; 1.7, m, 4 H; 1.8-2.1, m, 4 H; 2.2, m, 2 H; 2.4, s, 4 H; 2.8, m, 3 H; 4.4, t, 2 H; 4.6, s, 1 H; 6.5, m, 1 H; 6.6, dd, 1 H; 7.1, d, 1 H; 7.2, m, 2 H; 7.7, m, 3 H III. con R2 = p-MeO-fenilo Acetal de etilenglicol de 3-benciloxi-15- [3- ( 4-0-anisoil- [1,2, 3] triazol-l-il) -propil] -13-metil-6,7,8,9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXVII-Ia-III) Se calienta la azida (XXVI-Ia) (3.06 mmol), etinil-p-anisoilo (2 eq. ) , sal sódica de ácido L-ascórbico (0.1 eq. ) y CuS04-5 H20 (0.01 eq.) en un microondas en una mezcla agua: EtOH 2:1 (16 mL) a 120°C durante 10 min. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz con EtOAc, y se elimina el EtOAc y EtOH mediante evaporación. Se añade agua (30 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (3x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar 2 g de (XXVII-Ia-III) bruto. Este se purificó mediante cromatografía automatizada (Rf = 0.44 con DCM con un 2.5% de IPA) para proporcionar el (XXVII-Ia-III ) (47%) en forma de un sólido blanco . Acetal de etilenglicol de 3-hidroxi-15- [ 3- ( 4-0-anisoil-[l,2,3]triazol-l-il) -propil ] -13-metil- 6,7,8,9,11,12,13,14,15, 16-decahidro-ciclopenta [a ] fenantren-17-ona (XXVIII-Ia-III ) Se calienta (XXVII-Ia-III) (1.45 mmol), NH400CH (7.2 eq.) y un 10% de Pd/C (750 mg) en MeOH (50 mL) en el microondas durante 5 min a 90°C. La mezcla se filtra con Celite® y el residuo se lava con 100 mL de MeOH y 100 mL de DCM. El filtrado se concentra y el residuo se resuspende en EtOAc (250 mL) , se lava con agua (50 mL) , se seca sobre Na2S04 y se concentra para proporcionar (XXVIII-Ia-III) (91%) en forma de un aceite incoloro. 3-Hidroxi-15- [3- ( 4 -0-anisoil- [1, 2, 3] triazol-l-il) - propil] -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro- ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXIXI-Ia-III ) , denominada además compuesto 20 5 Se calienta (XXVIII-Ia-III ) (1.45 mmol) y TsOH (unos cuantos mg) en agua: MeOH 1:1 (30 mL) que contiene unas cuantas gotas de acetona en el microondas a 150°C durante 300 seg. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz y se elimina el MeOH mediante evaporación. Se añaden unas 10 cuantas gotas de NaHC03 sat. y agua (30 mL) al residuo, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc (3x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar una mezcla de (XXVIII-Ia-III) y (XXIXI-Ia-III ) (492 mg) en forma de una -j_5 espuma blanca. Esta se suspende en agua: MeOH 1:1 (30 mL) que contiene unas cuantas gotas de acetona, y se añaden unos cuantos mg de TsOH. La mezcla se calienta en el microondas a 150°C durante 300 seg. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz, y se elimina el MeOH mediante evaporación. Se 0 añaden unas cuantas gotas de NaHC03 sat. y agua (30 mL) al residuo, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc (50 mL) y DCM (2x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar (XXIXI-Ia- III) . 5 1H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 1.0, s, 3H; 1.30, m, 2 H; 1.4-1.60, m, 3 H; 1.80, m, 2 H; 1.8-2.10, m, 5 H; 2.1-2.40, m, 3 H; 2.80, m, 3 H; 3.80, s, 3 H; 4.40, m, 2 H; 4.70, s, 1 H; 6.50, m, 1 H; 6,60, dd, 1 H; 7.00, d, 2 H; 7.10, d, 1 H; 7.70, s, 1 H; 7.80, d, 2 H IV. con R2 = i-butilo Acetal de etilenglicol de 3-benciloxi-15- [ 3- ( 4 -isobutil- [1,2, 3]triazol-l-il) -propil ] -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXVII-Ia-IV) Se calienta la azida (XXVI-Ia) (1.88 mmol), 4-metil-l-pentino (1 eq. ) , sal sódica de ácido L-ascórbico (0.1 eq. ) y CuS04 · 5 H2O (0.01 eq. ) en un microondas en una mezcla agua: EtOH 2:1 (8 mL) a 120°C durante 300 seg. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz con MeOH, y el MeOH y EtOH se eliminan mediante evaporación. Se añade agua (30 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (3x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar (XXVII-Ia-IV) (76%) en forma de una espuma blanca. Acetal de etilenglicol de 3-hidroxi-15- [ 3- ( 4-isobutil-[ 1 , 2, 3]triazol-l-il) -propil] -13-metil- 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXVIII-Ia-IV) Se calienta (XXVII-Ia-IV) (1.4 mmol), NH4OOCH (7.2 eq.) y un 10% de Pd/C (1 g) en MeOH (28 mL) en el microondas a 90°C durante 3 minutos. La mezcla de reacción se filtra con Celite® en caliente (lo que lleva a cierta pérdida de material debido al aumento de la presión) y se lava Celite® con MeOH (100 mL) . El filtrado se concentra y el residuo se resuspende en EtOAc (100 mL) , se lava con agua (20 mL) , se seca sobre a2S04 y se concentra para proporcionar (XXVIII-Ia-IV) (76%) en forma de un aceite amarillo claro. 3-Hidroxi-15- [3- (4-isobutil- [1, 2, 3 ] triazol-l-il ) -propil] -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXIX-Ia-IV) , denominada además compuesto 31 Se calienta (XXVIII-Ia-IV) (0.36 mmol) y TsOH (unos cuantos mg) en agua: MeOH 1:1 (8 mL) que contiene unas cuantas gotas de acetona en el microondas a 150°C durante 300 seg. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz y se elimina el MeOH mediante evaporación. Se añaden unas cuantas gotas de NaHC03 sat. y agua (20 mL) al residuo, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc (3x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar (XXIX-Ia-IV) (99%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 1.0, m, 9H; 1.2, m, 3H; 1.4-1.6, m, 1H; 1.7, m, 3H; 1.8-2.1, m, 7H; 2.1-2.5, m, 4H; 2.6, d, 2H; 2.8, m, 3H; 4.3, m, 2H; 4.8, b, 1H; 6.5, m, 1H; 6.6, m, 1H; 7.1, d, 1H V. con R2 = CH2CH2-fenilo Acetal de etilenglicol de 3-benciloxi-15- [ 3- ( 4- ( 2-feniletano )-[l,2,3]triazol-l-il) -propil ] -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXVII-Ia-V) Se calienta la azida (XXVI-Ia) (2.9 mmol), 4-fenil-l-butino (2 eq. ) , sal sódica de ácido L-ascórbico (0.1 eq. ) y CuS04 · 5 H20 (0.01 eq. ) en un microondas en una mezcla agua: EtOH 2:1 (16 mL) a 120°C durante 10 min. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz con EtOAc, y el EtOAc y EtOH se eliminan mediante evaporación. Se añade agua (30 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (3x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar (XXVII-Ia-V) bruto (1.85 g) en forma de un aceite rojo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna automatizada (Rf = 0.43 con DCM: IPA 97.5: 2.5) para proporcionar (XXVII-Ia-V) (61%) en forma de una espuma rosada pegajosa. Acetal de etilenglicol de 3-hidroxi-15- [3- ( 4- (2-feniletano) -[l,2,3]triazol-l-il) -propil] -13-metil-6,7,8,9,11,12,13,14,15, 16-decahidro-ciclopenta [a ] fenantren-17-ona (XXVIII-Ia-V) Se calienta (XXVII-Ia-V) (1.76 mmol), NH4OOCH (7.2 eq. ) y un 10% de Pd/C (1 g) en MeOH (50 mL) en el microondas durante 5 min a 90°C. La mezcla se filtra sobre Celite® y el residuo se lava con 250 mL de MeOH. El filtrado se concentra y el residuo se resuspende en EtOAc (250 mL) , se lava con agua (50 mL) , se seca sobre a2S04 y se concentra para proporcionar (XXVIII-Ia-V) (75%) en forma de un aceite amarillo claro que solidifica en forma de un sólido blanco. 3-Hidroxi-15- [3- (4- (2-feniletano) -[1,2, 3] triazol-1-il) -propil] -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXIX-Ia-V) , denominada además compuesto 16 Se calienta (XXVIII-Ia-V) (1.3 mmol) y unos cuantos mg de TsOH en 30 mL de MeOH: agua 1:1 con unas cuantas gotas de acetona en el microondas durante 5 min a 150°C. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz y se elimina el MeOH mediante evaporación. Se añaden unas cuantas gotas de NaHC03 sat. y agua (30 mL) al residuo, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc (3x 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mL) , se secan sobre Na2S04, se concentran y proporcionan (XXIX-Ia-V) (504 mg con una pureza de >94% según la HPLC) . 1H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 1.0, s, 3H; 1.3, m, 3H; 1.4-1.6, m, 2H; 1.7-1.8, m, 3H 1.8-2.0, m, 4H; 2.1-2.4, m, 3H; 2.8, m, 3H; 3.0, m, 4H; 3.3-3.8, b, 1H; 4.3, t, 2H; 6.5, m, 1H; 6.6, dd, 1H; 7.1-7.3, m, 7H VI. con R2 = CH2CH2-CH (CH3) 2 Acetal de etilenglicol de 3-benciloxi-15- [ 3- ( 4-isopentil- [l,2,3]triazol-l-il)-propil] -13-meti1- 6,7,8,9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona (XXVII-Ia-VI ) Se calienta la azida (XXVI-Ia) (2.99 mmol), 5-metil-l-hexino (2 eq. ) , sal sódica de ácido L-ascórbico (0.1 eq. ) y CuS04 · 5 H20 (0.01 eq. ) en un microondas en una mezcla aguarEtOH 2:1 (16 mL) a 120°C durante 10 min. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz con EtOAc, y se elimina el EtOAc y EtOH mediante evaporación. Se añade agua (30 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (3x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mL) , se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar (XXVII-Ia-VI) (78%) en forma de un aceite naranja. Acetal de etilenglicol de 3-hidroxi-15- [ 3- ( 4-isopentil- [1,2, 3]triazol-l-il) -propil ] -13-meti1-6,7,8,9,11,12,13,14,15, 16-decahidro-ciclopenta [ a ] fenantren-17-ona (XXVIII-Ia-VI ) Se calienta (XXVII-Ia-VI) (2.35 mmol), NH4OOCH (7.2 eq.) y un 10% de Pd/C (1.25 g) en MeOH (50 mL) en el microondas durante 5 min a 90°C. La mezcla se filtra sobre Celite® y el residuo se lava con 250 mL de MeOH. El filtrado se concentra y el residuo se resuspende en EtOAc (250 mL) , se lava con agua (50 mL) , se seca sobre Na2S04 y se concentra para proporcionar (XXVIII-Ia-VI ) (56%) en forma de un aceite naranja. 3-Hidroxi-15- [3- ( 4 -isopentil- [1,2, 3]triazol-l-il) -propil] -13-metil-6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16-decahidro-ciclopenta [a] fenantren-17-ona WH0507-07 (XXIX-Ia-VI ) , denominada además compuesto 30 Se calienta (XXVIII-Ia-VI) (1.3 mmol) y unos cuantos mg de TsOH en 30 mL de MeOH: agua 1:1 con unas cuantas gotas de acetona en el microondas durante 5 min a 150°C. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz y se elimina el MeOH mediante evaporación. Se añaden unas cuantas gotas de NaHCC>3 sat . y agua (30 mL) al residuo, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc (3x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mL) , se secan sobre Na2S04, se concentran y proporcionan (XXIX-Ia-VI) (295 mg, con una pureza de >94% según la HPLC) . 1H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 1.0, d, 9H; 1.2-1.4, m, 2 H; 1.4-1.6, m, 11H; 1.6-1.8, m, 2H; 1.8-2.0, m, 5H; 2.0-2.4, m, 4H; 4.4, m, 2H; 6.5, m, 1H; 6.6, dd, 1H; 7.1, d, 1H; 7.3, s, 1H Ejemplos seleccionados de compuestos de fórmula I 3-Hidroxi-15B- [2- (4-fenetil- [1, 2, 3] triazol-l-il) -etil]-estra-l,3,5(10) -trien-17-ona (1) El compuesto n° 1 se sintetiza según el esquema 5.

XH-RMN (CDCl3/5/ppm) : 1.00, s, 3H; 1.33 - 1.43, m, 1H; 1.42 -1.54, m, 2H; 1.62 - 1.72, m, 2H; 1.74 - 1.80, m, 1H; 1.83 - I.92, m, 2H; 2.19 - 2.27, m, 4H; 2.32 - 2.41, m, 2H; 2.78 -2.89, m, 2H; 2.98 - 3.03, m, 2H; 3.05 - 3.09, m, 2H; 4.21 -4.28, m, 1H; 4.36. ddd, J=13.5. 7.7, 5.3 Hz, 1H; 6.44, s, 1H; 6.63, d, J=2.7 Hz, 1H; 6.67, dd, J=8.4. 2,6 Hz, 1H; 7.08, s, 1H; 7.10, d, J=8.2 Hz, 1H; 7.15 - 7.20, m, 3H; 7.23 - 7.29, m, 2H 3-Hidroxi-15B-{2- [4 - ( 3 , 5-difluoro-fenil ) - [1, 2, 3] triazol-l-il] -etil }-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona (5) El compuesto n° 5 se sintetiza según el esquema 5. 1H-RMN (DMSO-d6/5/ppm) : 0.96, s, 3H; 1.23 - 1.30, m, J=17.8, II.7, 5.6 Hz, 1H; 1.32 - 1.37, m, 2H; 1.58 - 1.66, m, 1H; 1.67 - 1.73, m, J=11.6, 7.0 Hz, 2H; 1.74 - 1.80, m, 1H; 1.91 - 1.99, m, J=12.6, 12.6, 6.2, 6.2 Hz, 1H; 2.11 - 2.30, m, 4H; 2.30 - 2.38, m, 1H; 2.40 - 2.46, m, 1H; 2.64 - 2.72, m, 1H; 2.77 - 2.85, m, 1H; 4.41 - 4.50, m, 2H; 6.46, d, J=2.4 Hz, 1H; 6.51, dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H; 7.03, d, J=8.5 Hz, 1H; 7.17 - 7.23, m, J=9.4, 9.4, 2.3, 2.1 Hz, 1H; 7.53 - 7.58, m, J=8.7, 2.3 Hz, 2H; 8.77, s, 1H; 9.00, s, 1H 3-Hidroxi-15 -{3- [4- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -[l,2,3]triazol-l-il] -propil } -estra-1 , 3, 5 (10) -trien-17-ona (18) El compuesto n° 18 se sintetiza según el esquema 5. 1H-RMN (DMSO-d6/5/ppm) : 0.90, s, 3H; 1.21 - 1.42, m, 4H; 1.41 - 1.58, m, 2H; 1.61 - 1.73, m, 2H; 1.74 - 1.82, m, 1H; 1.97 - 2.05, m, 2H; 2.12 - 2.20, m, 1H; 2.21 - 2.29, m, 2H; 2.36 - 2.39, m, 2H; 2.58 - 2.65, m, J=9.8, 6.3, 6.0 Hz, 2H; 4.40 - 4.49, m, 2H; 6.37, d, J=2.4 Hz, 1H; 6.50, dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H; 7.01, d, J=8.2 Hz, 1H; 7.21, tt, J=9.3, 2.4 Hz, 1H; 7.56, ddd, J=15.8, 7.1, 2.1 Hz, 2H; 8.75, s, 1H; 9.00, s, 1H Ester metílico de ácido 4- { 1- [ 3- ( 3-metoxi-15 -17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -trien-15-il ) -propil ] -1H- [ 1 , 2 , 3] triazol-4-il}-benzoico (89) El compuesto n° 89 se sintetiza según el esquema 5. 13C-RMN (CD3OD/5/ppm) : 17.7, q, 1C; 25.5, t, 1C; 26.8, t, 1C; 27.9, t, 1C; 29.4, t, 1C; 30.4, t, 1C; 33.9, t, 1C; 34.0, d, 1C; 36.0, d, 1C; 42.4, t, 1C; 44.5, d, 1C; 47.1, s, 1C; 50.3, t, 1C; 52.1, q, 1C; 52.7, d, 1C; 55.2, q, 1C; 111.6, d, 1C; 113.8, d, 1C; 120.2, d, 1C; 125.5, d, 2C; 126.0, d, 1C; 129.7, s, 1C; 130.3, d, 2C; 132.1, s, 1C; 134.9, s, 1C; 137.6, s, 1C; 146.9, s, 1C; 157.8, s, 1C; 166.8, s, 1C; 220.0, s, 1C ^-RMN (CD3OD/5/ppm) : 0.99, s, 3H; 1.38-1.49, m, 5H; 1.60-1.68, m, 4H; 1.68-1.77, m, 1H; 1.83-2.00, m, 2H; 2.06-2.18, m, 1H; 2.23-2.30, m, 1H; 2.31-2.51, m, 2H; 2.78-2.85, m, 2H; 3.77, s, 3H; 3.94, s, 3H; 4.39-4.51, dd, 2H; 6.56-6.61, s, 1H; 6.67-6.74, d, 1H; 7.13-7.19, d, 1H; 7.84, s, 1H; 7.88-7.94, d, 2H; 8.10-8.11, d, 2H Se enumeran compuestos ejemplares adicionales de fórmula (Ix) con X e Y =0, preparados mediante la síntesis de bibliotecas, en la Tabla 3: R CONF. MS RT COMP R1 R2 7 N Cl5 (?/?) (???) 1 H fenetilo H 2 ß 469.27 5.67 2 H m-hidroxi-fenilo H 2 ß 457.24 5.1 3 H ?,?-difluoro-fenilo H 2 ß 477.22 5.91 4 H 3-metil-butilo H 2 ß 435.29 5.77 5 H í7?,jn-difluoro-fenilo H 2 ß 477.22 5.97 6 H ciclohexilmetilo H 2 ß 461.3 6.01 7 H o-fluoro-fenilo H 2 ß 459.23 5.79 8 H fenetilo H 3 ß 483.29 5.84 9 H ffl-trifluoro-fenilo H 2 ß 509.23 6.14 p-trifluorometil- 10 H H 2 ß 509.23 6.15 fenilo 11 H p-metoxi-fenilo H 2 ß 471.25 5.56 12 H i-butilo H 2 ß 421.27 5.47 p-trifluorornetoxi- 13 H H 2 ß 525.22 6.2 fenilo 16 H fenetilo H 3 a 483.29 5.85 17 H 3-metil-butilo H 3 ß 449.3 5.92 18 H ffl,m-difluoro-fenilo H 3 ß 491.24 6.1 19 H o-trifluoro-fenilo H 2 ß 509.23 5.91 20 H p-metoxi-fenilo H 3 ?? 485.27 5.72 21 H ciclohexilmetilo H 3 ß 475.32 6.16 22 H /n-hidroxi-fenilo H 3 ?? 471.25 5.26 24 H i-butilo H 3 ß 435.29 5.64 R CONF. MS RT COMP R1 R2 7 N Cl5 (?/?) (???) 25 H p-metil-fenilo H 3 Oí 469.27 5.97 28 H ?,?-difluoro-fenilo H 3 ß 491.24 6.06 30 H 3-metil-butilo H 3 Oí 449.3 5.94 31 H i-butilo H 3 Oí p-trifluorometoxi- 32 H H 3 ß 539.24 6.31 fenilo 33 H fenetilo H 4 ß 497.3 6.06 34 H ciclohexil-metilo H 3 a 475.32 6.22 36 Me i-butilo H 3 ß 449.3 6.65 37 Me o-nitro-fenilo H 3 ß 514.26 6.65 38 H p-benzaldehido H 3 a 483.25 5.58 39 H m-metoxi-fenilo H 3 a 485.27 5.78 p-trifluorometoxi- 40 H H 3 a 539.24 6.35 fenilo 41 Me trifluorometoxi H 3 ß 433.27 6.26 42 H i-butilo H 4 ß 449.3 5.89 43 H m-hidroxi-fenilo H 3 ß 471.25 5.22 6-metoxi-naftalen-2- 44 H H 3 a 535.28 6.19 ilo p-trifluorometil- 45 H H 3 ß 523.24 6.28 fenilo 46 H o-fluoro-fenilo H 3 a 473.25 5.97 48 H 3-metil-butilo H 4 ß 463.32 6.17 49 H p-trifluoro-fenilo H 3 ?? 523.24 6.3 50 Me propilo H 3 ß 435.29 6.42 51 H m-metoxi-fenilo H 3 ß 485.27 5.75 52 H M,m-di£luoro-fenilo H 3 a 491.24 6.14 53 Me /n-hidroxi-fenilo H 4 ß 499.28 6.34 53 H m-hidroxi-fenilo H 4 ß 485.27 5.43 54 H ciclohexilmetilo H 4 ß 489.34 6.46 55 H 2-hidroxi-etilo H 3 ß 423.25 4.55 R CONF. MS RT COMP R1 R2 7 N Cis (?/?) (???) ilo 87 Me ffl,m-difluoro-fenilo H 3 ß 505.25 7 88 Me ?,?-difluoro-fenilo H 3 ß 505.25 7 90 Me p-metoxi-fenilo H 4 ß 513.3 6.89 o-trifluorometil- 91 Me H 3 ß 537.26 6.99 fenilo 92 H o,p-difluoro-fenilo H 4 ß 505.25 6.29 93 H metoxi-metilo H 6 ß 465.3 5.6 94 Me o-metoxi-fenilo H 3 ß 499.28 6.78 95 H 2-hidroxi-etilo H 6 ß 465.3 5.15 96 Me hidroximetilo H 3 ß 423.25 5.38 97 Me propilo H 4 ß 449.3 6.75 98 Me acetilo H 3 ß 435.25 6.1 99 Me ciclohexil-metilo H 4 ß 503.35 7.5 100 H t?-hidroxi-fenilo H 6 ß 513.3 5.84 101 H hidroxil-metilo H 3 a 409.24 4.53 102 Me benzo-p-nitrilo H 3 ß 494.27 103 H metoxi-metilo H 3 a 423.25 4.92 104 Me bencilmetil-amino H 3 ß 526.33 6.26 105 H hidroxi-metilo H 6 ß 451.28 5.13 106 Me piridin-2-ilo H 3 ß 470.27 6.2 107 H metoxi-metilo H 3 ß 423.25 4.92 108 Me p-benzaldehido H 4 ß 513.3 6.18 109 Me piridin-4-ilo H 3 ß 470.27 5.91 1-hidroxi- 110 Me H 3 ß 477.3 5.91 ciclopentilo 111 Me ciclopropilo H 4 ß 447.29 6.55 112 Me p-metil-fenilo H 4 ß 497.3 7.21 113 Me piridin-3-ilo H 3 ß 470.27 5.91 114 Me 2-hidroxietilo H 3 ß 437.27 5.37 115 Me p-dimetilamino-fenilo H 4 ß 526.33 7.05 R CONF. MS RT COMP R1 R2 7 N Cis (?/?) (???) 116 Me o-fluoro-fenilo H 4 ß 501.28 7.2 o-trifluorometil- 117 H H 4 ß 537.26 6.29 fenilo 118 H hidroxi-metilo H 3 ß 409.24 4.52 6-metoxi-naftalen-2- 119 Me H 3 ß 549.3 7.03 ilo dioxo-tiomorfolin-4- 120 Me H 4 ß 554.29 5.79 il-metilo 121 Me o-cloro-fenilo H 4 ß 517.25 7.36 122 Me hidroxil-metilo H 4 ß 437.27 5.66 123 Me m-metoxi-fenilo H 4 ß 513.3 6.96 p-trifluorometoxi- 124 Me H 3 ß 553.26 7.19 fenilo 3-metil-3/í-imidazol- 125 Me H 3 ß 473.28 4-ilo 126 Me o-nitro-fenilo H 4 ß 528.27 6.92 127 H ?,?-difluoro-fenilo H 4 ß 533.29 6.74 128 H fenetilo H 4 ß 525.34 6.49 129 Me ciclohexilo H 4 ß 489.34 7.3 130 H 2-hidroxi-etilo H 4 ß 437.27 4.73 p-trifluorometil- 131 Me H 3 ß 537.26 7.14 fenilo 132 Me p-benzonitrilo H 4 ß 508.28 6.85 dioxo-tiomorfolin-4 - 133 Me H 3 ß 540.28 5.53 il-metilo 134 H p-metil-fenilo H 6 ß 511.32 6.62 135 H p-metoxi-fenilo H 6 ß 527.31 6.32 136 Me piridin-4-ilo H 4 ß 484.28 6.24 137 H m-metoxi-fenilo H 6 ß 527.31 6.41 138 H 2-hidroxi-etilo H 3 a 423.25 4.56 139 Me i-butilo H 4 ß 463.32 6.94 140 H in-trifluorometil- H 4 ß 537.26 6.49 R CONF. MS RT COMP R1 R2 7 N Cl5 (?/?) (???) fenilo 141 H metoxi-metilo H 4 ß 437.27 5.14 142 Me metoxi-metilo H 4 ß 451.28 6.18 6-metoxi-naftalen-2- 143 H H 6 ß 577.33 6.77 ilo 144 Me 3-metil-butilo H 4 ß 477.34 7.22 145 Me ,?,???-difluoro-fenilo H 4 ß 519.27 7.25 146 Me ?,?-difluoro-fenilo H 4 ß 519.27 7.28 147 Me acetilo H 4 ß 449.27 6.42 148 H ffl,/n-difluoro-fenilo H 4 ß 533.29 6.74 149 H hidroxi-metilo H 2 ß 395.22 4.36 150 Me o-metoxi-fenilo H 4 ß 513.3 7.08 p-trifluorometil- 151 H H 4 ß 537.26 6.49 fenilo 152 H ciclohexilmetilo H 6 ß 517.37 6.94 153 Me p-nitro-fenilo H 3 ß 514.26 6.78 154 Me piridin-3-ilo H 4 ß 484.28 6.22 o-trifluorometil- 155 Me H 4 ß 551.28 7.25 fenilo ffl-trifluorometil- 156 Me H 3 ß 537.26 7.14 fenilo o-trifluorometil- 157 H H 6 ß 565.29 6.72 fenilo 158 e p-nitro- fenilo H 4 ß 528.27 7.05 p-trifluorometoxi- 159 Me H 4 ß 567.27 7.42 fenilo 160 Me 2 -hidroxi-etilo H 4 ß 451.28 5.68 p-trifluorometoxi- 161 H H 4 ß 581.29 6.92 fenilo 162 Me piridin-2-ilo H 4 ß 484.28 6.53 zn-trifluorometil- 163 Me H 4 ß 551.28 7.39 fenilo R CONF. MS RT COMP R1 R2 7 N Cl5 (?/?) (???) m-trifluorometil- 164 H H 6 ß 565.29 6.89 fenilo bencenosulfonil- 165 e H 4 ß 577.26 5.43 metilo p-trifluorometil- 166 H H 4 ß 565.29 6.88 fenilo 6-metoxi-naftalen-2- 167 Me H 4 ß 563.31 7.3 ilo 168 H o-fluoro-fenilo H 6 ß 515.29 6.65 p-trifluorometil- 169 Me H 4 ß 551.28 7.38 fenilo 170 H hidroxi-metilo H 4 ß 423.25 4.72 Tabla 3: ejemplos seleccionados de compuestos de fórmula Todos los compuestos según esta invención se pueden preparar como se representó con más detalle anteriormente en los esquemas 1 a 5. Es evidente de los compuestos sustituidos o modificados de otra manera definidos por la fórmula (Ix) de las reivindicaciones se pueden preparar de manera análoga, por ejemplo mediante el uso de análogos sustituidos o modificados del compuesto de alquino de partida descrito esquemas 4 ó 5. Los ejemplos seleccionados presentados no se deberían considerar limitantes.

Síntesis de los derivados de estrona de fórmula (Iy) : Intermedios de los compuestos de fórmula síntesis de los derivados de estratrienos con variaciones en C2 se describe con detalle en la solicitud PCT WO 2006/125800. Ciertos intermedios de estrona-alquino con X e Y =0 para la síntesis de compuestos de fórmula (Iy) se pueden preparar mediante la siguiente ruta: Esquema 6: ruta de preparación de los intermedios de alquino (XXXII) La preparación del educto (IV), por ejemplo, con R1 = bencilo y R7=H se describe con detalle en la solicitud PCT WO 2005/047303. Primero se convierte el reactivo de Grignard (XXX) recién preparado en el cuprato para dirigir la regioselectividad en el C15 de la enona (IV). Después de la desprotección mediante la escisión del grupo TMS, se obtiene el alquino (XXXII) respectivo.

Síntesis detallada de un ejemplo seleccionado de XXXII con R7=H y n=3 según el esquema 6 Cloruro de 5-trimetilsililpent-4-inilmagnesio (XXX) A una mezcla de magnesio (60 mmol) en THF seco (2.5 mL) se le añade una pequeña cantidad de ( 5-cloropent-l-inil) trimetilsilano y yoduro. Se añade gradualmente más disolución de ( 5-cloropent-l-inil ) trimetilsilano (60 mmol) en THF seco (17 mL) , y se aplica calentamiento adicional para mantener la reacción. Tras la finalización de la adición, la mezcla se agita durante 2.5 h a temperatura de reflujo. La disolución verdosa obtenida que contiene (XXX) se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional . 3-0-Bencil-15- (5-trimetilsililpent-4-inil) estrona XXXIa Se prepara una disolución de yoduro de cobre (I) (60 mmol) y cloruro de litio (63 mmol) en THF seco (120 mL) . La mezcla se enfria a -78°C y se añade una disolución del reactivo de Grignard (XXX) recién preparado (60 mmol) en THF seco de manera que la temperatura se mantiene por debajo de -77°C. Tras la finalización de la adición, se añade lentamente TMSC1 (60 mmol) y una disolución de 3-bencildeshidroestrona (17 mmol) en THF seco (85 mL) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. La mezcla de reacción se filtra después y se vierte en una disolución acuosa sat. de NH4C1. La mezcla se extrae con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavan con HC1 1 N, 30% de amoniaco acuoso (3x), y salmuera. La disolución se seca con Na2SC>4 y se evapora el disolvente. Tras la purificación mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente de heptano/EtOAc 10% ? 15%) se obtiene el compuesto (XXXIa) (90%) en forma de un jarabe amarillento . 1H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 7.31-7.17, m, 5H; 7.05, d, 1H; 6.64, dd, 1H; 6.60, d, 1H; 4.87, s, 2H; 2.81-2.74, m, 2H; 2.28-2.08, m, 6H; 1.96-1.88, m, 1H; 1.80-1.72, m, 1H; 1.64-1.24, m, 10H; 0.90, s, 3H; 0.00, s, 9H. 3-0-Bencil-15- (pent-4 -inil ) estrona (XXXIIa) A una disolución de compuesto (XXXIa) (15 mmol) en THF (46 mL) se le añadió una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se siguió mediante CCF. Después de 1 h la reacción se completó y se paró con agua. La mezcla se extrajo con MTBE (3x), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron con Na2S04. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto (XXXIIa) (99%) en forma de un jarabe amarillo. 1H-R N (CDCl3/5/ppm) : 7.45-7.32, m, 5H; 7.20, d, 1H; 6.79, dd, 1H; 6.75, d, 1H; 5.04, s, 2H; 2.93-2.90, m, 2H; 2.44- 2.21, m, 6H; 2.12-2.03, m, 1H; 1.97, t, 1H; 1.95-1.90, m, 1H; 1.74-1.45, m, 6H; 1.04, s, 3H. Ciertos compuestos de fórmula (Iy) se pueden preparar a partir de los intermedios de alquino por medio de la siguiente ruta: Esquema 7 : ruta de preparación de compuestos de triazol ( Iy-I ) El compuesto de alquino (XXXII) se transforma en el compuesto de triazol (XXXIII) correspondiente por medio de una azida generada in situ mediante el uso de trans-N,N-dimetil-1 , 2-ciclohexanodiamina como ligando para Cu (I). Tras la desprotección, se proporciona el triazol (Iy-I) correspondiente .

Síntesis detallada de un ejemplo seleccionado de (Iy-I) con R1, R7=H y n=3 según el esquema 7 3-0-Bencil-15- (3- ( 1-butil-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il) propil) estrona (XXXIIIa) Se calienta una mezcla de compuesto (XXXII) (1.2 mmol) , 1-yodobutano (1.2 mmol), azida sódica (2.3 mmol), ascorbato sódico (0.1 mmol), trans-N, N-dimetil-1 , 2-ciclohexanodiamina (0.2 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.1 mmol) en H20/DMSO 5:1 (3.5 mL) en un microondas durante 1.5 h a 100°C. Se añade agua y la mezcla se extrae con EtOAc (3x) . Las capas org. combinadas se lavan con agua y se secan con Na2S04. La evaporación del disolvente y la purificación mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente de heptano/EtOAc 30%?50%) proporciona (XXXIIIa) (56%) en forma de un jarabe lechoso. ^"H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 7.45-7.31, m, 5H; 7.25, s, 1H; 7.19, d, 1H; 6.78, dd, 1H; 6.74, d, 1H; 5.04, s, 2H; 4.32, t, 2H; 2.91-2.87, m, 2H; 2.75-2.73, m, 2H; 2.43-2.32, m, 5H; 2.04-1.95, m, 1H; 1.92-1.63, m, 8H; 1.49-1.26, m, 6H; 1.00, s, 3H; 0.95, t, 3H. 15- [3- ( 1-butil-lH-l , 2, 3-triazol-4-il)propil] -3-hidroxiestra-1 (10) , 2, 4-trien-17-ona (300) Se carga una mezcla de (XXXIIIa) (0.65 mmol) y Pd/C (40 mg) en MeOH (6 mL) y EtOAc (3 mL) con H2 atmosférico. La reacción se sigue mediante CCF, y después de 1 d de conversión baja se añade más catalizador. Tras la finalización de la reacción, el catalizador se elimina mediante filtración con Celite®, que se lava con MeOH. La evaporación del disolvente proporciona un jarabe gris, que se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente de heptano/EtOAc 50%?70%) .

La evaporación del disolvente proporciona el compuesto (300) (72%) en forma de una espuma blanquecina. XH-RMN (CDCl3/5/ppm) : 7.27, s, 1H; 7.11, d, 1H; 6.63, dd, 1H; 6.61, d, J1H; 5.65, s ancho, 1H; 4.33, t, 2H; 2.86-2.82, m, 2H; 2.76-2.74, m, 2H; 2.42-2.30, m, 5H; 1.90-1.61, m, 9H; 1.46-1.31, m, 6H; 0.98, s, 3H; 0.95, t, 3H De forma alternativa, si R2 es por ejemplo 2,4-difluoro, ciertos compuestos de fórmula (Iy) se pueden preparar a partir de los intermedios de alquino por medio de la siguiente ruta (esquema 8) : Esquema 8: ruta de preparación alternativa de triazoles con R2= difluorofenilo La diazotación de 2 , 4-difluoroanilina y la sustitución posterior con azida sódica conduce a la azida (XXXIV) (véase Suginome et al., 1989). El acoplamiento catalizado mediante Cu (I) con el compuesto de alquino (XXXII) da como resultado un triazol (XXXV) protegido. Tras la desprotección, se proporciona el triazol (Iy-II) correspondiente.

Síntesis detallada de un ejemplo seleccionado de (Iy-II) con R1, R7=H y n=3 según el esquema 8. 2, -Difluorofenil azida (XXXIVa) Se disuelve 2 , 4-difluoroanilina (99 mmol) en una mezcla de ácido trifluoroacético (86 mL) y ácido sulfúrico (17 mL) . La mezcla se enfría en un baño de hielo, y se añade lentamente una disolución de nitrito sódico (129 mmol) en agua (86 mL) , mientras se mantiene T<10°C. La mezcla se agita durante otros 30 min a 0°C antes de añadir gota a gota una disolución de azida sódica (11.3 g, 174 mmol) en agua (63 mL) [Precaución: formación enérgica de gas] . La temperatura se mantiene por debajo de 12°C durante la adición. La mezcla se agita a TA durante la noche y después se extrae con MTBE (3x) . Las capas org. combinadas se lavan con una disolución acuosa de NaOH 2.5 N hasta que se elimi-nan todas las trazas de ácido trifluoroacético . Se lava con agua y se seca con Na2S04. La evaporación del disolvente y la purificación en una columna corta (Si02, pentano) proporciona (XXXIV) (85%) en forma de un líquido amarillo. 1H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 7.06-6.98, m, 1H; 6.91-6.83, m, 2H 19F-RMN (CDCl3/5/ppm) : -114.3, m, 1F; -122.1, m, 1F 3-0-Bencil-15- (3- (1- (2, 4-difluorofenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il) propil) estrona (XXXVa) A (XXXII) (5.0 mmol) y (XXXIV) (5.5 mmol) en tert-butanol (4 x 10 mL) se le añade una disolución de ascorbato sódico (1.0 mmol) en agua (4 x 0.5 mL) y una disolución de sulfato de cobre (II) pentahidrato (1 mmol) en agua (4 x 0.5 mL) . Las cargas se calientan después en un microondas (Biotage, 30 min a 100°C) y se vierten en agua. La mezcla se extrae con CH2CI2 (3x) y se lava con agua (2x) y salmuera. El secado con Na2S04 y la evaporación del disolvente proporciona un jarabe amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente de heptano/EtOAc 20%?35%) produce el compuesto (XXXVa) (82%) en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 7.94-7.92, m, 1H; 7.77, d, 1H; 7.45- 7.32, m, 5H; 7.19, d, 1H; 7.10-7.03, m, 2H; 6.79, dd, 1H; 6.73, d, 1H; 5.04, s, 2H; 2.89-2.83, m, 4H; 2.45-2.34, m, 5H; 2.04-1.96, m, 1H; 1.94-1.84, m, 2H; 1.75-1.71, m, 4H; 1.50-1.44, m, 4H; 1.02, s, 3H 19F-RMN (CDCl3/5/ppm) : -108.3, m, 1F; -119.7, m, 1F 15ß-{3-[1-(2, -difluorofenil) -1H-1, 2, 3-triazol- -il ] propil } - 3-hidroxiestra-l (10) , 2, -trien-17-ona (301) A una mezcla de (XXXVa) (0.70 mmol) en EtOH (15 mL) se le añade una suspensión espesa de un 10% de Pd/C (400 mg) en EtOH (10 mL) . La mezcla se carga con H2-gas (1 atm) y se agita durante 18 h a TA. Después de comprobar mediante análisis de CCF que la reacción ha finalizado, la mezcla se filtra con un filtro de Celite® y se lava con MeOH. La evaporación del disolvente y la purificación mediante cromatografía en columna proporciona 301 (79%) en forma de una espuma blanca. 1H-RMN (CDCl3/6/ppm) : 7.97-7.89, m, 1H; 7.78, d, 1H; 7.14-7.02, m, 3H; 6.65, dd, 1H; 6.59, d, 1H; 5.19, s, 1H; 2.87-2.81, m, 4H; 2.45-2.27, m, 5H; 2.00-1.88, m, 3H; 1.77-1.69, m, 4H; 1.52-1.44, m, 4H; 1.01, s, 3H. 19F-RMN (CDCl3/5/ppm) : -108.2, m, 1F; -119.7, m, 1F De forma alternativa, si X,Y=F, se pueden preparar ciertos compuestos de fórmula (Iy) a partir de los cetona-triazoles (XXXIII) por medio de la siguiente ruta (esquema 9) : Esquema 9: ruta de preparación de ciertos di-fluoro-triazoles (Iy-III) Los cetona-triazoles (XXXIII) se fluoran con Deoxofluor. La desprotección del oxigeno mediante la escisión del grupo protector proporciona los triazoles (Iy-III) .

Síntesis detallada de un ejemplo seleccionado de (Iy-III) con R1, R7=H y n=3 según el esquema 9. 3-0-bencil-15- (3- (1- (2, 4 -difluorofenil ) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il) propil) -17, 17-difluoroestrona (XXXVIa) A una disolución de (XXXIII) (12.4 mmol) en CH2C12 (25 mL) a 0°C se le añade una disolución de Deoxofluor del 50% en tolueno (113 mmol). Tras la adición de unas cuantas gotas de EtOH, la mezcla se calienta a TA y se agita durante 18 h. Se añade más CH2CI2 para mantener una disolución clara, y unas cuantas gotas más de EtOH. La mezcla se calienta a temperatura de reflujo y se agita durante 2.5 días. Después de mostrar una conversión suficiente mediante CCF, la mezcla de reacción se vierte cuidadosamente en una disolución saturada fría de NaHCC>3 (400 mL) . La mezcla se extrae con CH2CI2 (3x130 mL) , y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera. Después del secado con Na2SC>4 y de la evaporación del disolvente, se obtuvo un sólido marrón (8.0 g) , que se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente de heptano/CH2Cl2/EtOAc 5 : 4 : 1?4 : 5 : 1 ) . El sólido resultante (5.6 g) se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna de fase inversa (columna RediSep de 120 g, gradiente de H20/MeCN 25%?100%, caudal de 55 ml/min) , lo que proporciona (XXXVIa) (12%) en forma de un sólido cristalino blanco. 1H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 7.97-7.89, m, 1H; 7.76, d, 1H; 7.45-7.32, m, 5H; 7.19, d, 1H; 7.09-7.02, m, 2H; 6.78, dd, 1H; 6.72, d, 1H; 5.04, s, 2H; 2.84-2.78, m, 4H; 2.44-2.19, m, 5H; 2.17-1.83, m, 2H; 1.79-1.58, m, 6H; 1.54-1.35, m, 3H; 1.02, s, 3H. 19F-RMN (CDCl3/5/ppm) : -105.2, m, 1F; -108.3, m, 1F; -116.2, m, 1F; -119.7, m, 1F 15- {3- [1- (2, 4-difluorofenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4 -il ] propil } -17, 17-difluoroestra-l (10) , 2, 4-trien-3-ol (302) . A una mezcla de (XXXVIa) (1.44 mmol) en EtOH (10 mL) se le añade una suspensión espesa de un 10% de Pd/C (450 mg) en EtOH (20 mL) . El matraz se carga con H2-gas (1 atm) y se agita 18 h a TA. Después de mostrar la conversión completa del material de partida mediante análisis de CCF, la mezcla se filtra con Celite®, que se lava después con MeOH. Tras la evaporación del disolvente se obtiene un jarabe incoloro (778 mg) . La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente de heptano/EtOAc 20%?30%) proporciona (302) (87%) en forma de una espuma blanca. 1H-RMN (CDCl3/5/ppm) : 7.96-7.88, m, 1H; 7.78, d, 1H; 7.13-7.02, m, 3H; 6.65, dd, 1H; 6.59, d, 1H; 5.68, s ancho, 1H; 2.84-2.75, m, 4H; 2.50-2.37, m, 1H; 2.34-2.16, m, 3H; 2.06-1.87, m, 2H; 1.84-1.49, m, 7H; 1.46-1.26, m, 3H; 0.99, s, 3H 19F-R N (CDCl3/5/ppm) : -105.2, m, 1F; -108.1, m, 1F; -116.2, m, 1F; -119.6, m, 1F MATERIALES Y MÉTODOS DE ANÁLISIS BIOLÓGICO ESTRATEGIA DE CRIBADO El cribado se lleva a cabo en cinco etapas principales : • Ensayo de HPLC de 17/3HSD1 y 17/3HSD2 recombinantes • Ensayo de 173HSDl-células MCF-7 · Ensayo funcional y de unión a receptores de estrogenos • Ensayos in vivo, por ejemplo ensayo UWT, modelo de tumor, y • Modelos orientados a enfermedades, y asi se centra primero en el efecto sobre la actividad enzimática de 173-HSD1 humana recombinante y en la selectividad hacia la 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 humana recombinante (17/3-HSD2), la enzima que cataliza la reacción inversa de 173-HSD1 mediante la conversión de E2 a El (métodos descritos en el documento WO2005032527 ) . Estos análisis basados en proteínas van seguidos por los ensayos basados en células correspondientes (documento WO2005032527 ) . Otro factor importante es la selectividad hacia el receptor de estrogenos, que se estudia en un ensayo de unión disponible comercialmente (PanVera LCC, Madison, WI) asi como en un ensayo con gen de receptor ERE-LUC funcional descrito por Burow et al. (2001). Después de determinar la estabilidad metabólica y fisicoquímica de un compuesto, se inicia el primer grupo de experimentos in vivo. La carencia de actividad estrogénica in vivo se demuestra mediante el uso del ensayo de crecimiento uterino clásico en ratas inmaduras (Lauson et al. (1939)). La eficacia de la inhibición de 173-HSD1 se demuestra mediante la reducción del crecimiento dependiente de 173HSD1 de xenoinjertos tumorales en ratones inmunodeficientes como describió Husen et al. (2006). Finalmente, los modelos orientados a enfermedades descritos por Grümmer et al. (2001) y Einspanier et al. (2005) determinan la prueba de concepto de estos compuestos. Algunos de los ensayos mencionados anteriormente, así como ensayos alternativos, se describen con más detalle a continuación : Inhibición de la enzima 17 /3-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 Purificación de 173-HSD1: Se generó un baculovirus recombinante mediante el "Bac to Bac Expression System" ( Invitrogen) . Se transfectó el bácmido recombinante en las células de insecto Sf9 mediante el uso del "Cellfectin Reagent" (Invitrogen) . 60 h más tarde se recogieron las células; la fracción microsomal se aisló como describió Puranen et al. (1994). Se almacenaron alícuotas congeladas hasta la determinación de la actividad enzimática. Ensayo - Inhibición de 17/3-HSD1 humana recombinante: Se incubó la proteína recombinante (0.1 µg/ml) en KH2P04 20 mM de pH 7.4 con 3H-estrona 30 nM y NADPH 1 mM durante 30 min a TA, en presencia de los inhibidores potenciales a concentraciones de 1 µ? o 0.1 µ?. Se prepararon disoluciones de reserva de inhibidores en DMSO. La concentración final de DMSO se ajustó al 1 % en todas las muestras. La reacción enzimática se paró mediante la adición de un 10 % de ácido tricloroacético (concentración final). Las muestras se centrifugaron en una placa de microtitulación a 4000 rpm durante 10 min. Los sobrenadantes se aplicaron a una HPLC de fase inversa en una columna Symmetry C18 de Waters, equipada con una columna Sentry Guard de Waters. Se llevaron a cabo HPLC isocráticas a TA a un caudal de 1 ml/min de acetonitrilo : agua 48:52 como disolvente de elución. Se monitorizó la radiactividad en el eluido mediante un Packard Flow Scintillation Analyzer. Se determinó la radiactividad total de la estrona y del estradiol en cada muestra, y se calculó el porcentaje de conversión de estrona a estradiol según la fórmula siguiente: % de conversión = 100 x { (cpm de estradiol en la muestra con inhibidor) / [ (cpm de estrona en la muestra con inhibidor) + (cpm de estradiol en la muestra con inhibidor) ] } { (cpm de estradiol en la muestra sin inhibidor) / [ (cpm de estrona en la muestra sin inhibidor) + (cpm de estradiol en la muestra sin inhibidor) ] } .

El porcentaje de inhibición se calculó como sigue: % de inhibición = 100 - %conversión Los valores de "% de inhibición" se determinaron para los compuestos ejemplificados, y los resultados se resumen en la Tabla 4 (para 17/3-HSD1) .

Tabla 4: valores de inhibición de HSD 1 en % de los compuestos seleccionados de fórmula I Inhibición de la enzima 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 Los compuestos se cribaron con respecto a la actividad de la enzima 17ß-?3?3 in vitro en lineas de células MCF-7 establecidas, que expresaban cada una de manera estable la enzima 17 -HSD3. La interconversión del sustrato mediante 17 -HSD3 y la actividad de inhibición de 17ß-?3?3 de los compuestos químicos en estas lineas celulares se detectaron mediante un sistema de HPLC. Se incubaron cantidades variables de los compuestos de ensayo en el medio de cultivo de las células que expresaban 17ß-??03 junto con androstendiona marcada con tritio (2 n ) . Las muestras de medio se extrajeron tras el tiempo exacto de incubación, y la reacción se paró mediante ácido tricloroacético (TCA) . Las muestras se analizaron mediante análisis de centelleo de flujo acoplado a HPLC. Conversión: La actividad inhibidora de 17 -HSD3 de un compuesto de ensayo individual se calculó comparando la conversión de una muestra de control sin compuesto de ensayo (denominada "Control Negativo") respecto de la conversión (reducción) de la muestra de ensayo que contenía el compuesto particular a ensayar (denominada "Muestra de Ensayo" ) .

Conversión en el Control Negativo - Conversión en la Muestra de Ensayo % de inhibición = 100 x Control Negativo de Conversión Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3 siguiente. Se usaron dos concentraciones de cada compuesto. El número del compuesto se refiere a los números indicados en la Sección Experimental.

Los valores de "% de inhibición" se determinaron para los compuestos ejemplificados, y los resultados se resumen en la Tabla 5 (HSD 3) .

Tabla 5: valores en % de inhibición de 17ß-?3?3 de los compuestos seleccionados de fórmula I Ensayo de Unión a Receptores de Estrogenos La afinidad de unión de los compuestos de la invención al receptor a de estrogenos y al receptor ß de estrogenos se puede determinar según los ensayos de unión a RE descritos por Koffmann et al.

[1991]. De forma alternativa, se puede llevar a cabo un ensayo de unión a receptores de estrogenos según la solicitud de patente internacional PCT/US/17799 (publicada como WO 00/07996) .

Ensayos de Transactivación de Receptores de Estrogenos Los compuestos de la invención que muestran afinidad de unión hacia el receptor de estrogenos se pueden ensayar adicionalmente con respecto a su potencial estrogénico o anti-estrogénico individual (unión agonista o unión antagonista al REOÍ o al RE/3) . La determinación de la actividad agonista en los receptores de estrogenos se puede llevar a cabo según un sistema de ensayo in vitro mediante el uso del sistema indicador MMTV-ERE-LUC que se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente de EE.UU. n° 10/289079 (publicada como US 2003/0170292) : Para ensayar la actividad agonista en los receptores de estrogenos, se cultivan células Hela en placas de microtitulación de 24 pocilios y después se co-transfectan de manera transitoria con dos plásmidos mediante el uso de lipofectamina . El primer plásmido comprende ADN que codifica el receptor de estrogenos humano (RE-OÍ O RE-/3) , y el segundo plásmido comprende un sistema indicador controlado por estrogenos que comprende: un gen indicador de luciferasa (LUC) cuya transcripción está bajo el control de elementos reguladores en posición 5', que comprenden 4 copias del elemento de respuesta a estrogenos de vitelogenina (ERE) clonado en el promotor del virus de tumor mamario de ratón (MMTV) (el nombre completo del sistema indicador es "MMTV-ERE-LUC"). Las células se exponen a los compuestos de la invención en medio RPMI 1640, complementado con un 10% de suero bovino fetal tratado con carbono, L-glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales 0.1 mM y piruvato sódico 1 mM durante 42-48 horas a 37 °C en un incubador con un 5% de dióxido de carbono. Al mismo tiempo, las células expuestas a estradiol (1 nM) sirven como controles positivos. Los pocilios duplicados expuestos al disolvente en el que están disueltos los compuestos de la invención (es decir, etanol o metanol) se usan como controles negativos. Tras el periodo de incubación de 42-48 h, las células se lavan con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se añade tampón de lisis (Promega Corp), y los lisados celulares se recogen para la medida de la actividad de luciferasa con un luminómetro. La actividad estrogénica de los compuestos de la invención se expresa como la proporción de incremento de la actividad de luciferasa en comparación con la observada en las células de los controles negativos.

De forma alternativa, la determinación de la actividad de transactivación de los receptores de estrógenos (ensayo de estrogenicidad o ensayo de agonismo) y de la potencia de inhibición de la actividad de transactivación (ensayo de anti-estrogenicidad o ensayo de antagonismo) se puede llevar a cabo según la solicitud de patente internacional WO 00/07996.

CONCLUSIÓN Los compuestos de la invención muestran un buen potencial inhibidor de las enzimas 17/3-HSD1, 17/3-HSD2 y/o 17/3-HSD3. Como se explicó con más detalle anteriormente, los compuestos de la invención se consideran por lo tanto adecuados para el tratamiento de varias enfermedades y trastornos dependientes de estrógenos y andrógenos, respectivamente. En particular, ya que varias patologías malignas y benignas tales como, por ejemplo, el cáncer de mama, endometriosis y leiomiomas uterinos son todas dependientes de 17/3-estradiol , una reducción de la concentración de 17/3-estradiol endógeno en el tejido respectivo dará como resultado una proliferación disminuida o reducida de las células dependientes de 17/3-estradiol en dichos tejidos, tal como se puede demostrar mediante los ensayos in vivo descritos anteriormente. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de la enzima 17/3-HSD1 descritos en este documento son muy adecuados para disminuir también la producción endógena de estrógenos, en particular de 17/3-estradiol, en miomas, en tejido endometriótico, adenomiótico y endometrial. La aplicación de un compuesto que actúe como inhibidor selectivo en la enzima 17/3-HSD1, que cataliza preferentemente la reacción reductora, dará como resultado una concentración de estradiol intracelular disminuida, ya que la conversión reductora de la estrona en el estradiol activo se reduce o se inhibe, y por lo tanto disminuirá o incluso reducirá la proliferación de las células dependientes de 173-estradiol en el tejido maligno o benigno .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula general (I) en la que: A representa N y B representa C, o A representa C y B representa N; n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; X, Y representan individualmente F, o X e Y representan juntos =0 R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -H, (b)-alquilo (Ci-C6) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitr ilo , -0R3, -SR3 o -C00R3; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 y -C00R3,o que está sustituido opcionalmente con arilo, en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y -alquilo ( i-C¿) , y (c) -fenilo, que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR3, -SR3, -C00R3, o -alquilo (Ci-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y el número de dichos sust ituyentes en el resto fenilo es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3, -COOR3 y -alquilo (Ci-C6) , en la que cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo { i- ¿) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -alquilo (Ci-C8) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5 y -COR4; (b) arilo o aril-alquilo (Ci-Ce) , en el que el resto arilo es monociclico o biciclico; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -NR4R5, -COOR4, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5 , -COOR4 y -COR4; y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (c) heteroarilo o heteroaril-alquilo (Ci-Cs) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0 o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, y en el que el resto heteroarilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R5, - -NR4R5, -COOR4 o -COR4, y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 y -COR4, y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (d) cicloalquilo (C3-C8 ) o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Ci~C8) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, y -COR4, (e) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02- -NRR5, O -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5 y -COR4; y (f) -alcanoilo (Ci-C8) en la que: cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo y aril- alquilo (Ci-C6) , opcionalmente sustituido en el resto arilo con 1, 2 ó 3 halógenos, o R4 y R5 forman junto con el átomo 5 de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente 1 ó 2 hete- roátomos además del átomo de nitrógeno, en el que los 10 heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, 0 o S, y el número de átomos de N adicionales es 0, 1 ó 2, y el número de átomos de 0 y S es cada uno 0, 1 ó 2, o cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (Ci~ -¡_5 Ce) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo (Ci-C4) , (c) alcoxi (C1-C4) , y (d) resto alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , y/o todos los estereoisómeros , 0 y/o sales fisiológicamente compatibles, y/o metabolitos, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos.

2. Compuesto de la fórmula general (I) según la Reivindicación 1, en el que A representa N y B representa C, 5 y cuyo compuesto tiene la fórmula (Ix) en la que Rl, R2 y R7 son como se definieron en la reivindicación 1, y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o los solvatos, y/o los profármacos de los mismos .

3. Compuesto de la fórmula general (I) según la Reivindicación 1, en el que A representa C y B representa y cuyo compuesto tiene la fórmula (Iy) en la que Rl, R2 y R7 son como se definieron en la reivindicación 1, y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o los solvatos, y/o los profármacos de los mismos .

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que n representa 2, 3, 4, 5 ó 6.

5 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que n representa 2, 3, 4 ó 6.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que n representa 3 ó 4. 10

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X e Y representan individualmente F.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones ]_5 1-3, en el que X e Y representan juntos =0.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en - H, -alquilo (Ci-C6) , -fenilo o -alquil (Ci-C4) -fenilo. 0

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, -metilo o - bencilo . 5

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que R7 es -H.

12. Compuesto de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que es un enantiomero ópticamente puro que tiene la fórmula (la) en la que Rl, R2 y R7 son como se definieron en la reivindicación 1, y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o los solvatos, y/o los profármacos de los mismos .

13. Compuesto de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que es un enantiomero ópticamente puro que tiene la fórmula (Ib) en la que Rl, R2 y R7 son como se definieron en la reivindicación 1, y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o los solvatos, y/o los profármacos de los mismos .

14. Compuesto de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, que es un enantiomero ópticamente puro que tiene la fórmula (Ic) en la que Rl, R2 y R7 son como se definieron en la reivindicación 1, y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o los solvatos, y/o los profármacos de los mismos .

15. Compuesto de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, que es un enantiomero ópticamente puro que tiene la fórmula (Id) y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o los solvatos, y/o los profármacos de los mismos.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en: 5 (a) -alquilo (C1-C7) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, - OR4, -NR4R5, -O-SO2-R4 y -COR4; (b) arilo o aril-alquilo (Ci- 10 C4) , en el que el resto arilo es monociclico o biciclico; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -NRR5, -COOR4, o - COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de ]_5 dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, - NR4R5, -COOR4 y -COR4; y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; ( c ) heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C4) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos 20 seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, y en el que el resto heteroarilo está sustituido opcionalmente con halógeno, nitro, -OR4, -R6, -NR4R5, -COOR4 o -COR4, y el 5 número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, nitro, -OR4, -R6, -NR4R5, -COOR4 y -COR4, y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (d) cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C1-C4) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, OR4, -R6, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, -OR4, -R6, -NRR5 y -COR4, (e) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (Ci-C4) , en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, -OR4, o -R6; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, -OR4 y -R6; y (f) -alcanoilo (Ci~C4) en la que: cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C4 ) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo y aril-alquilo (C1-C4 ) , sustituidos opcionalmente en el resto arilo con 1, 2 ó 3 halógenos, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 6 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo ( C 1-C4) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo.

17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -alquilo ( C 1-C6) , que está sustituido opcionalmente con -0R4, -O- SO2-R4, -NR4R5; y el número de dichos sustituyentes es 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos -0R4, -0-S02-R4 y -NRR5; (b) arilo o aril-alquilo ( C1 - C2 ) en el que el resto arilo es fenilo, bencilo o naftilo; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -0R4, -R6, -NR4R5, O -COOR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -0R4, -R6, -NR4R5 y -COR4; (c) heteroarilo o heteroaril-alquilo ( C 1 - C2 ) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0 o S, y el número de átomos de N es 0, 1 ó 2, y el número de átomos de O y S es cada uno 0 ó 1, y que está sustituido opcionalmente con -R6; (d) cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquil (C3-C6) -alquilo ( C 1 -C2 ) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, OR4 y -R6; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, -0R4, o -R6, (e) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (C1-C2) , en el que el resto cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazilo, pirilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, azepanilo y tetrahidrotienilo, y en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con -0R4 o -R6; y (f)-alcanoilo (C1-C4 ) en la que: cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-C4), sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con hidroxilo; y fenilo o fenil-alquilo (C1-C2 ) , o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 6 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (C1-C4 ) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con hidroxilo.

18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -alquilo (C1-C5) , que está sustituido opcionalmente con bencenosulfoniloxi , bencil-metil-amino, ciclohexilo, dimetilamino, dioxotiomorfolin-4 -ilo, formilo, hidroxilo, metoxi, o fenilo, (b) fenilo o naftilo, que están sustituidos opcionalmente con carbonitrilo, dimetilamino, formilo, hidroxilo, hidroximetilo, metoxi, metoxicarbonilo, metilo, nitro, trihalometoxi , trihalometilo, o 1 ó 2 halógenos, (c) piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, fur-2-ilo, fur-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, o imidazol-4-ilo, y que están sustituidos opcionalmente con metilo, (d) ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, y que están sustituidos opcionalmente con hidroxilo, y (e) acetilo; en el que cada halógeno se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl o Br.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que se selecciona del grupo que consiste en: 3-Hidroxi-15/3- [2- ( 4 -fenetil- [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-il ) -etil ] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-153- { 2- [4- (3-hidroxi-fenil) - [1, 2, 3] triazol-l-il] -etil }-estra-l, 3,5(10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-150- { 2- [ 4- (2, 4-difluoro-fenil ) - [l,2,3]triazol-l-il]-etil}-estra-l,3,5(10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-153-{2- [4 - (3-metil-butil) - [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-il ] -etil}-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15/3- { 2- [ 4- (3,5-difluoro-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-etil}-estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15/3- [2- ( 4-ciclohexilmetil-[1,2, 3] triazol-l-il) -etil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona ; 3- Hidroxi-15/3- {2- [4 - (2-fluoro-fenil) - [1,2, 3] triazol-l-il] -etil}-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15/3- [3- (4-fenetil- [1,2, 3]triazol-l-il) -propil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15/3- { 2- [ 4- ( 3-trifluorometil-fenil ) - [1, 2, 3] triazol-l-il ] -etil } -estra-1 , 3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15/3-{2- [4 - (4-trifluorometil-fenil ) -[1,2, 3] triazol-l-il ] -etil } -estra- 1 , 3,5(10) -trien-17-ona ; 3-Hidroxi-15/3- { 2- [ 4- (4-metoxi-fenil) -[1,2, 3 ] triazol-l-il ] -etil } -estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona; 3-Hidroxi-15/3- [2- ( -iso-butil- [l,2,3]triazol-1-il) -etil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15/3- { 2- [4- (4-trifluorometoxi-fenil) -[1,2,3] triazol-l-il] -etil}-estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15cr- [3- (4-fenetil-[1,2, 3] triazol-l-il) -propil] -estra-1,3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-153-{3- [4- ( 3-metil-butil ) - [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-il ] -propil } -estra-1 , 3, 5 (10) -trien-17-ona ; 3-Hidroxi-153- { 3- [4-(3, 5-difluoro-fenil ) -[1,2, 3] triazol-l-il] -propil } -estra-1,3,5 (10) -trien- 17 -ona; 3-Hidroxi-15/3- { 2 - [ 4 - (2-trifluorometil-fenil ) -[l,2,3]triazol-l-il]-etil}-estra-1,3,5(10) -trien- 17 -ona; 3-Hidroxi-15o'- { 3- [4 - (4-metoxi-fenil)- [1,2, 3] triazol-l-il] -propil } -estra-1 , 3, 5 (10) -trien- 17-ona ; 3-Hidroxi-153-[3-( 4 -ciclohexilmetil- [l,2,3]triazol-1-il) -propil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15ce-{ 3- [4- ( 3-hidroxi-fenil ) -[l,2,3]triazol-l-il] -propil } -estra-1,3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-153- [ 3- (4-iso-butil-[1,2, 3] triazol-l-il) -propil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15a- [ 3- ( 4 -p-tolil- [1,2, 3]triazol-l-il) -propil] -estra-1, 3,5(10) -trien-17-ona ; 3-Hidroxi-15/3- { 3- [ 4 - ( 2 , 4-difluoro-fenil ) -[l,2,3]triazol-l-il] -propil } -estra-1,3,5 (10) -trien- 17-ona; 3-Hidroxi-15ce- { 3- [ 4- ( 3-metil-butil ) - [l,2,3]triazol-l-il] -propil }-estra-l,3,5(10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15o'- [3- ( 4 -iso-butil- [1,2, 3]triazol-l-il) -propil] -estra-1, 3,5(10) -trien-17-ona; 3-Hidroxi-15/3- { 3- [4 - (4-trifluorometoxi-fenil ) - [1, 2, 3] triazol-l-il] -propil } -estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-17-ona; Ester metílico de ácido 4-{l-[3-(3-metoxi-15/3-17-oxo-estra-l, 3,5(10) -trien-15-il ) -propil] -1H- [1,2, 3] tria zol-4-il} -benzoico; 15/3-{3-[l-(2,4-difluorofenil ) -lfl-1, 2, 3-triazol-4-il] propil } -3-hidroxiestra-1(10) , 2, 4-trien-17-ona; 153- [ 3- ( 1-butil-lH-l , 2 , 3-triazol-4 -il ) propil ] -3-hidroxiestra-l ( 10 ) , 2 , 4-trien-17-ona, y; 153- {3- [1- (2, 4 -difluorofenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4 -il ] propil } -17 , 17-difluoroestra-1 ( 10 ) , 2 , 4-trien-3-ol . y/o las sales fisiológicamente compatibles, y/o los solvatos, y/o los profármacos de los mismos.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para el uso como un medicamento.

21. Composición farmacéutica, que contiene una cantidad farmacológicamente activa de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y agentes auxiliares y/o vehiculos convencionales.

22. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de 5 fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-19 precedentes para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas en un humano o mamífero. 0

23. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 22, en el que la enfermedad o el trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de estradiol. _5

24. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 23, en el que la enfermedad o el trastorno dependiente de estradiol es maligno, y se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial. 0

25. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 24, en el que la enfermedad o el trastorno maligno se caracteriza por un nivel detectable de expresión de 17beta-HSDl en una muestra de tejido canceroso. 5

26. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 23, en el que la enfermedad dependiente de estradiol es cáncer de mama y el mamífero es una mujer posmenopáusica .

27. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 23, en el que la enfermedad o el trastorno dependiente de estradiol es benigno, y se selecciona del grupo que consiste en endometriosis , fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, y disfunción urinaria.

28. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 22-27, en el que el humano es una mujer pre- o peri-menopáusica .

29. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 22, en el que la enfermedad o el trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de androgenos.

30. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 29, en el que la enfermedad o el trastorno dependiente de hormonas esteroideas se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, prostadinia, hiperplasia benigna de próstata, disfunción urinaria, síndrome del tracto urinario inferior, prostatitis, acné, seborrea, alopecia androgénica, hirsutismo, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal y síndrome del ovario poliquístico .

31. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 22, en el que la enfermedad o el trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de estrógenos o andrógenos que requiere la disminución de la concentración de estrógenos o andrógenos endógenos de una manera generalizada o específica de tejido.

32. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 31, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células escamosas, cáncer de colon, osteoporosis , artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia gravis, disfunciones cognitivas, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diabetes de tipo I y II, psoriasis, dermatitis de contacto, arrugas cutáneas, eccema, lesiones de tejidos, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de injerto contra hospedador, rechazo de órganos tras el trasplante, cataratas y asma.

33. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (Ix) en la que: n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; X, Y representan individualmente F, o X e Y representan juntos =0 R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -H, (b) alquilo (0?-0e) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -COOR3; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -COOR3, o que está sustituido opcionalmente con arilo, en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo o -alquilo (Ci-C6) , y (c) -fenilo, que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3, -COOR3, o -alquilo (Ci-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y el número de dichos sustituyentes en el resto fenilo es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cual- quier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3, -COOR3 y -alquilo (Ci-C6) , en la que cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (a) -alquilo (Ci-C8) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5 , o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5 y -COR4; (b) arilo o aril-alquilo (Ci-C8) , en el que el resto arilo es monociclico o biciclico; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NRR5, -COOR4 y -COR4; y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (c) heteroarilo o heteroaril-alquilo (Ci-Ca) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, y en el que el resto heteroarilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 O -COR4, y el número de dichos sust ituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR R5, -COOR4 y -COR4, y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (d) cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, NR4R5, y -COR4, ( e ) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (Ci-Cs ) , en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -O-SO2-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5 y -COR4; y (f)-alcanoilo (Ci-Ce) en la que: cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-Ce) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo y aril-alquilo (Ci-C6) , opcionalmente sustituido en el resto arilo con 1, 2 ó 3 halógenos, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente 1 ó 2 hete-roátomos además del átomo de nitrógeno, en el que los heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N adicionales es 0, 1 ó 2, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, o cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (Ci-Ce) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo (Ci-C4) (c) alcoxi (C1-C4 ) , y (d) resto alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , y/o todos los estereoisómeros , y/o sales fisiológicamente compatibles, y/o metabolitos, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos, caracterizados porque un compuesto de fórmula general (XII) en la que X, Y, R7 y n tienen los significados definidos anteriormente y PG es un grupo protector habitual, se hace reaccionar mediante un acoplamiento catalizado por cobre con un alquino terminal de fórmula A, en la que R2 tiene el significado definido anteriormente, en la que se usan diferentes fuentes de cobre, seleccionadas del grupo que consiste en fuentes de cobre en las que el cobre tiene los estados de oxidación 0, I o II, y en la que el grupo protector se sustituye tras la reacción de acoplamiento por R1, que tiene el significado definido anteriormente .

34. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general (Ic) (Ic) en la que: A representa C y B representa N; n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; X, Y representan individualmente F, o X e Y representan juntos =0 R1 se selecciona del grupo que consiste en: (d) -H, (e) -alquilo (Ci-C6) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR3, -SR3 o -COOR3; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR3, -SR3 o -COOR3, o que está sustituido opcionalmente con arilo, en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo o -alquilo (Ci-C6) , y (f) -fenilo, que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR3, -SR3, -COOR3, o -alquilo (Ci-Ce) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y el número de dichos sustituyentes en el resto fenilo es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR3, -SR3, -COOR3 y -alquilo (Ci~C6) , en la que cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-Ce) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (g) -alquilo (Ci-C8) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5 y -COR4; (h) arilo o aril-alquilo (Ci-C8) , en el que el resto arilo es monociclico o biciclico; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 y -COR4; y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (i) heteroarilo o heteroaril-alquilo (Ci-Cs) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, y en el que el resto heteroarilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 o -COR4, y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -O-SO2-R4, -NR4R5, -COOR4 y -COR4, y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (j) cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquil (C3-C8 ) -alquilo (Ci-Cs) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -O-SO2-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NRR5, y -COR4, (k) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5 y -COR4; y (1) -alcanoilo (Ci~C8) en la que: cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-C6) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo y aril-alquilo (Ci-C6) , opcionalmente sustituido en el resto arilo con 1, 2 ó 3 halógenos, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente 1 ó 2 hete-roátomos además del átomo de nitrógeno, en el que los heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, O o S, y el número de átomos de N adicionales es 0, 1 ó 2, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, o cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (Ci-C6) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halóge- nos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (e) H, (f) alquilo (C1-C4) , (g) alcoxi (C1-C4) , y (h) resto alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , y/o todos los estereoisómeros , y/o sales fisiológicamente compatibles, y/o metabolitos, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos, caracterizados porque un compuesto de fórmula general (XXXII-Ia) en la que R7 y n tienen el significado definido anteriormente y PG es un grupo protector, se hace reaccionar mediante un acoplamiento catalizado por Cu (I) con un haluro de fórmula B, en la que R tiene el significado definido anteriormente, en la que una modificación opcional del grupo cetona de Ci7 proporciona compuestos de fórmula (Ic) con X,Y=F, y en la que el grupo protector se sustituye tras la reacción de acoplamiento por R1, que tiene el significado definido anteriormente .

35. Proceso para la preparación de un compuesto fórmula general (Id) en la que: A representa C y B representa N; n representa 3 ó 4; X, Y representan indi idualmente F, o X e Y representan juntos =0; R1 se selecciona del grupo que consiste en: (g) -H, (h) -alquilo (C1-C6) / que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -C00R3; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3 o -C00R3, o que está sustituido opcionalmente con arilo, en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo o -alquilo (Ci-C6) , e (i)-fenilo, que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3, -C00R3, o -alquilo (Ci-C6) sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y el número de dichos sustituyentes en el resto fenilo es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -0R3, -SR3, -COOR3 y -alquilo (Ci-C6) , en la que cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci-Ce) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (m) -alquilo (Ci-Cs) , que está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -0-S02-R4, -NR4R5 y -COR4; (n) arilo o aril-alquilo (C!-C8) , en el que el resto arilo es monociclico o biciclico; y en el que el resto arilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 y -COR4; y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (o) heteroarilo o heteroaril-alquilo (Ci-Cs) , en el que el resto heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0 o S, y el número de átomos de N es 0, 1, 2 ó 3, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, y en el que el resto heteroarilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 O -COR4, y el número de dichos sustituyentes es 1, 2, 3 ó 4 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, nitro, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5, -COOR4 y -COR4, y en el que el resto alquilo está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos; (p) cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Ci-C8) , en el que el resto cicloalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5 , o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, NR4R5, y -COR4 (q) cicloheteroalquilo o cicloheteroalquil-alquilo (Ci-Ce) , en el que el resto cicloheteroalquilo está sustituido opcionalmente con halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -O-SO2-R4, -NR4R5, o -COR4; y el número de dichos sustituyentes es 1, 2 ó 3 para el halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos de halógeno, carbonitrilo, -OR4, -R6, -0-S02-R4, -NR4R5 y -COR4; y (r) -alcanoilo (Ci-Cs) en la que: cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (Ci~ e) , sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; y arilo y aril-alquilo (Ci-C6) , opcionalmente sustituido en el resto arilo con 1, 2 ó 3 halógenos, o R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un sistema cíclico de anillo de 5, 6, 7 ó 8 miembros, que está saturado o que contiene uno o más enlaces dobles entre los átomos del anillo, y cuyo anillo contiene opcionalmente 1 ó 2 hete-roátomos además del átomo de nitrógeno, en el que los heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, 0 o S, y el número de átomos de N adicionales es 0, 1 ó 2, y el número de átomos de O y S es cada uno 0, 1 ó 2, o cuyo anillo contiene opcionalmente un resto sulfóxido además del átomo de nitrógeno, y R6 representa -alquilo (Ci-Ce) , que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 halógenos y/o sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 restos hidroxilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en: (i) H, (j) alquilo (Ci-C4) , ( k) alcoxi (Ci-C4 ) , y (1) resto alcoxi (Ci-C4) -alquilo (C1-C4) , y/o todos los estereoisómeros , y/o sales fisiológicamente compatibles, y/o metabolitos, y/o solvatos, y/o profármacos de los mismos, caracterizados porque un compuesto de fórmula general (XXXII-Ib) (XXXII-lb) en la que R tiene el significado definido anteriormente y PG es un grupo protector, se hace reaccionar con un compuesto de triazol alilo de fórmula C, en la que R2 tiene el significado definido anteriormente, en la que una modificación opcional del grupo cetona de Ci7 proporciona compuestos de fórmula (Id) con X,Y=F, y en la que el grupo protector se sustituye tras la reacción de acoplamiento por R1, que tiene el significado definido anteriormente .