KR101070025B1 - 신규의 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소타입Ⅰ억제제들 - Google Patents

Abstract

본 발명은 17β-히드록시 스테로이드 탈수소효소 타입1 (17β-HSD1) 효소의 억제화합물들을 나타내는 신규의 3, 15 치환된 에스트론 유도체들, 이들의 염들, 이들 화합물들을 포함하는 약학적 제제들과 이들 화합물들의 제조방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 신규의 3,15 치환된 에스트론 유도체들의 치료상 사용, 특히 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 질환들, 예를 들면, 17β-HSD1 효소의 억제 및/또는 내생의 17β-에스트라디올 농도의 강하를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 질환들의 치료 또는 예방에 이들의 사용에 관한 것이다. 더구나, 본 발명은 양성의 부인과 질환들, 특히 자궁내막증의 치료 및 예방을 위하여 에스트로겐 수용체에 대해 결합 친화도가 전혀 없거나 또는 단지 순수한 길항적 결합친화도를 갖는 선택성 17β-히드록시 스테로이드 탈수소효소 타입1 억제제들의 일반적인 사용에 관한 것이다.

Description

신규의 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입Ⅰ억제제들{NOVEL 17β HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE I INHIBITORS}

본 발명은 17β-히드록시 스테로이드 탈수소효소 타입I(17β-HSD1) 효소의 억제화합물들을 나타내는 신규의 3, 15 치환된 에스트론 유도체들, 이들의 염들, 이들 화합물들을 포함하는 약학적 제제들과 이들 화합물들의 제조방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 신규의 3, 15 치환된 에스트론 유도체들의 치료상 사용, 특히 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 질환들, 예를 들면, 17β-HSD1 효소의 억제 및/또는 내생의 17β-에스트라디올 농도의 강하를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 질환들의 치료 또는 예방에 이들의 사용에 관한 것이다. 더구나, 본 발명은 양성의 부인과 질환들, 특히 자궁내막증의 치료 및 예방을 위하여 에스트로겐 수용체에 대해 결합 친화도가 전혀 없거나 또는 단지 순수한 길항적 결합친화도를 갖는 선택성 17β-HSD1 억제제들의 일반적인 사용에 관한 것이다.

발명의 배경을 분명히 하기 위해 본 명세서 안에서 언급된 간행물들과 다른 자료들, 특히 실시와 관계되는 추가적인 상세내용들을 제공하기 위한 케이스들은 참고로서 본원에 통합된다.

포유류의 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소들(17β-HSDs)은 -다른 반응들 이외에-수컷 및 암컷의 성호르몬 생합성의 최종단계들을 촉매작용하는 NAD(H) 또는 NADP(H) 의존성 효소들이다. 이 효소들은 비활성 17-케토-스테로이드들을 이들의 활성 17β-히드록시-형태들로 전환시키거나 또는 17β-히드록시 형태들의 산화를 촉매작용하여 17-케토-스테로이드들로 만든다. 에스트로겐들과 앤드로겐들이 모두 17β-히드록시 형태에서는 이들의 수용체들에 대해 가장 높은 친화력을 갖기 때문에, 17β-HSD 효소들은 성스테로이드 호르몬들의 활성도의 조직-선택성 조절시에 필수적인 역할을 한다.

최근에, 17β-HSD 효소족의 10개의 인간의 멤버들이 설명되었다(타입 1-5, 7, 8, 10-12). 인간의 17β-HSD족 멤버들은 이들의 기본적인 구조에 있어서 30% 미만의 유사성만을 공유한다. 17β-HSD들은, 비록 다소의 경우들에서는 패턴들이 겹치기는 하나, 구별되어 발현된다. 상이한 유형의 17β-HSD들은 또한 그들의 기질과 보조인자 특성에서 다르다. 배양 중인 완전한 세포들에서, 17β-HSD들은 한쪽방향만의 반응을 촉매화한다: 타입 1, 3, 5 및 7은 NADP(H)를 보조인자로서 사용하고, 환원반응을 촉매화하는 반면에(활성화반응), 타입 2, 4, 8 및 10은 NAD(H)를 보조인자로서 사용하여 산화반응을 촉매화 한다(비활성화 반응)[Labrie 등(2000) Trends Endocrinol Metab, 11:421-7, 및 Adamscki와 Jakob (2001) Mol Cell Endocrinol, 171:1-4].

성스테로이드 호르몬의 조직-선택성 조절에서의 이들의 필수적 역할때문에 17β-HSD들은 에스트로겐-민감성 병상들(예. 유방암, 난소암, 자궁내막암 등)과 엔 드로겐-민감성 병상들(예. 전립선암, 전립샘비대, 여드름, 다모증 등)의 발생과 진행에 관련될 수 있다. 더구나, 수많은 유형의 17β-HSD는 특정의 인간 질환들의 발병에 관련되어 있음을 알 수 있다. 예를 들면, 17β-HSD3는 가성반음양증에 관련되어 있는 것으로 알려져 있고, 17β-HSD8은 다낭성 신장병에서 역할을 하고, 17β-HSD4는 이중 기능성 효소결핍증의 발생에 관계가 있다. 따라서, 17β-HSD 효소들의 특이적 억제제들의 투여에 의한 성스테로이드-민감성 질환들의 치료가 제안되어 왔으며, 선택적으로는 강력하고 특이적인 안티 에스트로겐 및 안티 안드로겐과 조합한 투여가 제안되어 왔다[Labrie F 등, (1997) Steroids, 62:148-58].

17β-HSD의 각 유형이 완전한 세포들 내에서 선택적 기질 친화도, 지향성(환원적 또는 산화적) 활성도를 갖는다는 사실 및 특정한 조직분포 때문에, 약제작용의 선택성은 특정한 17β-HSD 동종효소를 목표로 함으로써 이루어질 수 있다. 특정한 17β-HSD의 개별적인 조정에 의하여, 상이한 목표조직 내에서 에스트로겐과 안드로겐의 국부 농도와 파라크린 농도에 영향을 미치거나 조절할 수도 있다.

17β-HSD족 중 가장 특징적인 것은 17β-HSD1이다[EC 1.1.1.62]. 이 효소는 상이한 기능성 상태로 결정화될 수 있다(예를 들면, 리간드 및/또는 보조인자와 함께 및, 리간드 및/또는 보조인자 없이). 시험관 내에서 17β-HSD1 효소는 에스트론(E1)과 에스트라디올(E2) 사이의 환원 및 산화반응을 촉매화한다. 하지만, 생체 내의 생리적 조건에서 상기 효소는 단지 에스트론(E1)으로부터 에스트라디올(E2)에 이르는 환원반응만을 촉매화한다. 17β-HSD1은 다양한 호르몬 의존조직들, 예를 들면, 태반, 유선조직 또는 자궁과 자궁내막조직 각각에서 발현되는 것으로 알려졌 다. 에스트라디올 그 자체는 특히 상당히 덜 활성적인 에스트론과 비교하는 경우에, 매우 강력한 호르몬이고, 이는 핵 에스트로겐 수용체에 결합함으로써 다양한 유전자들의 발현을 조절하고, 목표세포의 증식과 분화에 핵심적인 역할을 한다. 병리학적 세포증식과 마찬가지로 생리학적 세포증식도 에스트라디올 의존성일 수 있다. 특히 많은 유방암 세포들은 국부적으로 증가된 에스트라디올 농도에 의해 자극된다. 더구나, 자궁내막증, 자궁근종(섬유종 또는 근종들), 샘근육증, 월경과다, 자궁출혈 및 월경통과 같은 양성 병상의 발생과 진행경로는 상당히 높은 에스트라디올 농도의 존재에 좌우된다.

자궁내막증은 가임연령의 여성들의 10~15%에 영향을 미치는 잘 알려진 부인과 질환이다. 이는 자궁강밖의 간질세포들과 생식가능한 자궁내막샘의 존재로써 정의되는 양성질병이다. 이는 골반영역 내에서 가장 자주 발견된다.

여성들에게 발생하는 자궁내막증에서는, 쇠퇴하는 월경에 의해 복막강 내로 들어가는(가장 가능성있는 방법) 자궁 내 세포들은 복막 내벽에 부착하여, 침입한 다음에 이식되어, 성장할 수 있다. 이식체들은 자궁 내의 자궁내막과 유사한 방법으로 월경주기의 스테로이드 호르몬에 대해 반응한다. 침투병소와, 신체를 떠날 수 없는 이들 병소로부터의 혈액은 주위조직의 염증을 야기한다. 자궁내막증들의 가장 일반적인 증상들은 월경통과 성교통증 및 (만성)복통이다. 이 증상들의 발생은 병소의 크기와는 관계가 없다. 심한 자궁내막증을 지닌 어떤 여성들은 병의 아무런 징후도 보이지 않는 반면에, 가벼운 자궁내막증을 지닌 여성들도 심한 통증이 있을 수 있다. 오늘날까지, 자궁내막증을 진단하는데 이용할 수 있는 신뢰할 수 있는 비 침습 시험은 없었다. 이 질병을 진단하는데에는 복강경검사가 실행되어야만 한다. 자궁내막증은 AFS(American Fertility Society)에 의해 세워진 4단계에 따라서 분류된다. 자궁내막증의 위치와 크기에 따라서 1단계는 최소 정도의 질병에 대응되며, 4단계는 심한 정도의 질병에 대응된다. 자궁내막증은 불임 여성들의 50% 정도에서 발견된다. 그러나 가벼운 자궁내막증과 불임 사이에는 인과관계가 없음이 최근에 밝혀졌다. 일반적인 증상에서 중증이 된 자궁내막증은 나팔관의 손상 및 유착을 야기하여, 불임을 초래할 수 있다. 자궁내막증의 치료목적은 통증제거, 자궁내막조직의 분해와 생식능력의 복원(원한다면)이다. 두 가지의 통상적인 치료들은 외과치료 또는 소염치료 및/또는 호르몬치료 또는 이들이 조합된 것들이다.

자궁근종(섬유종 또는 근종들), 양성의 클론 종양들은 인간자궁의 매끄러운 근육세포들로부터 생긴다. 이는 임상학적으로 여성들 중 25%에 이르는 여성들에 있어서 명백하며, 자궁절제술을 위한 하나의 가장 통상적인 표지이다. 이들은 장기간의 과다한 월경 출혈, 골반압과 통증, 비뇨기의 문제점들과, 드문 경우지만 생식기능장애를 포함하는 상당한 이환율을 야기한다. 근종들의 병리생리학은 잘 이해되지 않는다. 근종들은 점막하조직(자궁내막하)에서, 벽 내(자궁근층 내)에서 및 장막하조직(자궁의 장막 구획으로부터 돌출)에서 발견되지만, 대개는 상기 세 가지 유형이 혼합된 형태로 발견된다. 평활근종 세포 내에서 에스트로겐 수용체들의 존재는 Tamaya 등에 의해서 연구되었다[Tamaya 등(1985) Acta Obstet Gynecol Scand. 64:307-9]. 그들은 프로게스테론 및 안드로겐 수용체 농도와 비교되는 에스트로겐 수용체의 비율이 상응하는 정상적인 자궁근층에서 보다 평활근종에서 더 높다는 것 을 밝혔다. 외과치료는 오랜동안 근종에 대한 주된 치료법이었다. 더구나 근종을 치료하기 위해 제안된 의학적인 치료법들은 안드로겐 스테로이드 다나졸 또는 게스트리논, GnRH 작용제 및 프로게스토겐과 같은 다양한 스테로이드들의 투여를 포함하나, 그러한 투여는 종종 다양한 심각한 부작용과 연관된다.

자궁근종과 자궁내막증의 치료에 관하여 위에서 설명된 모든 내용들은 다른 양성의 부인과 질환들, 주목할 만하게는 샘근육증, 기능성 월경과다와 자궁출혈에 동등하게 적용된다. 이 같은 양성의 부인과 질환들은 모두가 에스트로겐 민감성이고, 자궁근종과 자궁내막증에 관해 상기에서 설명된 바와 동등한 방법으로 치료된다. 그러나 이용가능한 약학적 치료는 동일한 주요 결점때문에 어려움이 있는 바, 즉 이들은 치료되어야 하는 증상들보다도 일단 부작용들이 더 심각하게 되면 중단되어야 하고, 증상들이 치료의 중단 후에 다시 나타날 수도 있다.

상술한 악성 및 양성의 병상들은 모두가 17β-에스트라디올 의존성이므로, 각각의 조직 내의 내생의 17β-에스트라디올 농도의 감소는 상술한 조직들 내에서 17β-에스트라디올 세포들의 약화된 또는 감소된 증식을 초래할 것이다. 따라서 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제들은 자궁근종, 자궁내막증, 샘근증 및 자궁내막 조직의 에스트로겐들, 특히 17β-에스트라디올의 내생적 생성을 약화시키는데 사용되기에 아주 적합하다고 결론지을 수 있다. 환원반응을 우선적으로 촉매화하는 17β-HSD1에 대해 선택적 억제제로서 작용하는 화합물의 적용은 에스트론의 활성 에스트라디올로의 환원적 전환을 감소시키거나 또는 억압하기 때문에 세포 내에서 낮은 에스트라디올 농도를 초래할 것이다. 따라서 가역적 또는 심지어 비가역적인 17β- HSD1의 억제제들은 스테로이드-호르몬, 특히 17β-에스트라디올 의존성 질환들 또는 질병들의 예방 및/또는 치료에서 상당한 역할을 할 수 있다. 더구나, 에스트로겐 수용체의 작용적 결합이 활성화를 초래하고, 따라서 다양한 유전자들의 조절에 의해 목표세포의 증식과 분화를 초래하기 때문에, 가역적 또는 심지어 비가역적인 17β-HSD1의 억제제들은 에스트라디올 수용체, 특히 에스트로겐 수용체 α서브 타입에 대해서, 순수한 길항적 결합 활성만을 갖거나 결합 활성을 전혀 갖지 않아야만 한다. 대조적으로, 에스트로겐 수용체의 길항제들, 소위 말하는 안티-에스트로겐들은 특이적 수용체에 경쟁적으로 결합함으로써 그들의 특이적 결합부위에 내생적 에스트로겐의 근접을 막는다.

최근에, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증과 같은 몇 가지의 악성질환들은 선택적 17β-HSD1의 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있다는 사실이 문헌상에 기재되어 있다. 더욱이, 선택적 17β-HSD1의 억제제는 상술한 호르몬 의존성 암들, 특히 유방암의 예방을 위해 유용할 수 있다. 국제특허출원 WO 2004/080271은 17β-HSD1 효소활동에 의해 야기된 질병들, 특히 유방암의 예방 또는 치료를 위하여 특정한 17β-HSD1의 억제제, 소위 화합물A의 사용을 개시하고 있다. 또한, 국제특허출원 WO 03/017973은 암컷 포유동물들의 양성 부인과 질환의 치료 방법 또는 예방 방법으로 사용하기 위하여 약제전달 부형약의 제조시에 선택적 에스트로겐 효소 조정제(SEEM)의 사용을 기재하고 있고, 상기의 양성 부인과 질환은 자궁근종, 자궁내막증, 샘근육증, 기능성 월경과다 및 자궁출혈로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 방법은 상술한 양성 부인과 질환의 증상들을 예방 또는 감소시키기 위한 치료에 효과적인 투여량으로 양성 부인과 질환을 겪고 있는 여성환자에게 SEEM의 질내 투여를 포함하고, 상기의 SEEM은 아로마타제 억제제들, 시클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제들, 17β-HSD1의 억제제들 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

스테로이드성 및 심지어 비스테로이드성 기원의 17β-HSD1 효소의 몇 가지 가역 또는 비가역적 억제제들은 이미 문헌상에 공지되어 있다. 주로 기질 또는 보조인자-유사 중심 구조를 갖는 이들 억제제 분자들의 특징들은 문헌상에 보고되어 있다[참조: Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453-77].

예를 들면, 트렘블래이와 포이리에르는 에스트라디올 유도체, 16-[카르바모일-(브로모메틸)-알킬]-에스트라디올을 기술하고, 효소 17β-HSD1에 의해 촉매화 된 에스트라디올 생성의 억제에 관하여 상기 화합물을 시험했다[Tremblay 및 Poirier (1998) J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 66:179-191]. 포이리에르와 동료들은 17β-HSD1 효소의 강력하고 선택적인 억제제로서 에스트라디올의 6β-티아헵탄-부틸-메틸-아미드유도체를 기술하고 있다[Poirier 등 (1998) J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 64:83-90]. 또한, 포이리에르와 동료들은 17β-HSD1 효소의 잠재적인 억제제일 수 있는, 15위에서 3개의 상이한 길이(n=8, 10 또는 12)를 지닌 N-부틸, N-메틸알킬아미드 곁사슬들을 갖는 17β-에스트라디올의 새로운 유도체들을 기술하고 있다[Poirier 등 (1991) Tetrahedron, 47(37):7751-7766]. 이 화합물들의 생물학적 활성은 단지 에스트로겐 수용체 결합친화도, 에스트로겐과 안티-에스트로겐 활성도에 대해서만 테스트 되었다[Poirier 등 (1996) Bioorg Med Chem Lett 6(21):2537-2542]. 또한, 펠레티에르와 포이디에르는 17β-HSD 효소의 잠재적인 억제제일 수 있는, 상이한 브로모-알킬 곁사슬들을 갖는 신규의 17β-에스트라디올 유도체들을 기술하고 있다[Pelletier 및 Poirier (1996) Bioorg Med Chem, 4(10):1617-1628]. 샘과 동료들은 17β-HSD1의 억제성을 갖고 있는 스테로이달 D고리의 16α 또는 17α 위치에 할로겐화 알킬 곁사슬을 갖는 여러 에스트라디올 유도체들을 기술하고 있다[Sam 등 (1998) Drug Design and Discovery, 15:157-180]. 더구나 타목시펜과 같은 다소의 안티-에스트로겐들이 약한 17β-HSD의 억제성을 갖고 있다는 발견은 안티-에스트로겐인 강력한 17β-HSD1 억제제를 개발할 수도 있음을 암시한다[참조: Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453-77]. 또한, 상술한 이미 알려진 화합물들 중 몇몇은 안티-에스트로겐 성질들을 나타낸다(예를 들면, Poirier와 동료들에 의해 설명된 에스트라디올의 6β-티아헵탄-부틸-메틸-아미드 유도체[Poirier 등 (1998) J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 64:83-90]). 상술한 화합물들 중의 어느 것도 지금까지는 임상적으로 사용된 바 없다.

또한, 국제특허출원 WO 2004/085457은 강력한 17β-HSD1 억제제들로서 C3, C6, C16 및/또는 C17 위에 상이한 치환기를 지닌 다양한 에스트론 유도체들을 개시하고 있다.

더욱이 상이한 B-, C-와 D-고리 치환된 에스트라디올 카르복실 에스테르들의 합성은 라바리 등에 의해 설명되었다[Labaree 등. (2003) J. Med. Chem. 46:1886-1904]. 그러나 이 에스테르들은 그들의 에스트로겐 가능성에 관해서만 분석되었다. 관련된 국제특허출원 WO 2004/085345는 -(CH₂)m-CO-O-R 곁사슬을 갖는 15α 치환된 에스트라디올 화합물들을 개시하고 있으며, 여기에서 R은 H, C₁~C₅알킬기, 선택적으로는 CH₂CH₂F, 또는 다른 기(예. CH₂CHF₂, CH₂CF₃ 또는 CF₃기)와 같은 최소한 하나의 할로겐기로 치환되고; m은 0~5이다. 이 15α 에스트라디올 에스테르들은 상당한 전신작용 없이, 국부적인 활성 에스트로겐으로서 설명되어 있다.

따라서 17β-HSD1 효소를 선택적으로 억제시키는 반면에, 17β-HSD 단백질족의 다른 멤버들 또는 성스테로이드 퇴화 또는 활성화의 다른 촉매들을 실질적으로 바람직하게 억제하지 않음으로써 유방암, 자궁내막증과 자궁근종과 같은 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환들의 치료 및/또는 예방을 위해 적합한 화합물들의 개발 필요성이 있다. 특히 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제들을 개발하는 것이 본 발명의 목적이고, 상기 화합물들은 에스트로겐 수용체(서브타입 α 및 β 모두)에 대해 결합 친화도가 전혀 없거나 또는 단지 순수한 길항적 결합친화도만을 갖는다. 더욱이 에스트로겐 의존성 양성 부인과 질환, 특히 폐경전후의 여성들의 질환들을 위한 새로운 유형의 치료요법을 제공할 필요가 아직도 있으며, 그러한 치료법은 심각한 부작용들을 야기해서는 안된다.

발명의 요약

따라서 본 발명의 목적은 가치있는 약리학적 성질을 갖고, 에스트로겐 의존성 질병과 질환들의 치료를 위하여 적합한 효소 17β-HSD1의 신규한 억제제들을 개발하는 것이다.

15-위에 아미드, 에스테르, 카르보닐, 히드라존, 알콜, 에테르, 우레아, 카바메이트, "레트로"-아미드, 설포닐 우레아, 설파미드, 설파메이트, "레트로"-설폰아미드, "레트로"-카바메이트, "레트로"-에스테르 또는 설포닐 카바메이트 타입의 곁사슬을 갖는 신규의 3, 15 치환된 에스트론 유도체들은 치료, 특히 17β-HSD 효소들의 억제를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환들의 치료 또는 예방에 있어서, 가치가 있다는 사실을 이제야 알게 되었다. 특히, 일반식(I)의 화합물들은 17β-HSD1 효소의 강력한 억제제들을 나타내며, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증과 같은 악성 스테로이드 의존성 질병 또는 질환들뿐만 아니라, 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육증, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 전립샘통증, 전립샘 비대, 비뇨기능장애 또는 하부요로증후군과 같은 양성 스테로이드 의존성 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 대해 가치있는 약리학적 성질을 갖는다. 더욱이 효과량의 본 발명의 화합물로 치료 및/또는 예방될 수 있는 에스트로겐-의존성 질환들은 다수의 경화증, 류마티스 관절염, 결장암, 조직상처들, 피부주름살과 백내장 등이다.

또한, 본 발명의 목적은 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육증, 월경통, 월경과다, 자궁출혈 또는 자궁기능장애와 같은 에스트라디올 의존성 양성 부인과 질병들 또는 질환들을 효과량의 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제를 투여함으로써 치료를 하기 위한 새로운 치료요법을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제는 에스트로겐 수용체에 대하여 결합 친화도를 전혀 갖지 않거나 또는 단지 순수한 길항적 결합 친화도만을 갖는다. 특히 에스트로겐 의존성 양성질환들을 위한 이 같은 신규유형의 치료요법은 폐경전후의 여성들을 위하여 적합하다.

따라서, 본 발명은 다음의 일반식(I)을 갖는 화합물과 이들의 모든 입체 이성질체들, 약리학적으로 허용되는 염들 및 프로드러그들에 관한 것이다:

여기에서,

(i) X는

(a) 결합,

(b) -NR³-, 또는

(c) -0-를 나타내고;

A는

(a) -CO-, 또는

(b) X가 -NR³-를 나타낸다는 조건하에서, A는 -S0₂-를 나타내고;

Y는

(a) -NR⁴-,

(b) X가 결합 또는 -NR³-를 나타낸다는 조건하에서는 -0-이고,

(c) 결합,

(d) X가 -NR³-를 나타내고, A가 -CO-를 나타낸다는 조건하에서는

-NH-SO₂-이고,

(e) X가 -0-를 나타낸다는 조건하에서는 -NH-SO₂-NR⁴-이고, 또는

(f) X가 결합을 나타낸다는 조건하에서는 -NH-NR⁴-이고;

또는

(ii) -X-A-Y- 는 함께 -0-를 나타내고;

그리고

R¹과 R³는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:

(a) -H,

(b) 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶ 또는 -COOR⁶로 선택적으로 치환되는 -(C₁~C₆)알킬; 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 3 이하이고, 상술한 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶, 또는 -COOR⁶ 부분들의 어떠한 조합인 경우에는 2 이하이다,

(c) 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶, -R⁶ 또는 -COOR⁶로 선택적으로 치환되는 -페닐; 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 퍼할로(perhalo)에 이르고, 상술한 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶, -R⁶ 또는 -COOR⁶ 부분들의 어떠한 조합인 경우에는 2 이하이다,

(d) 알킬부분이 3개 이하의 할로겐들로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₄)알킬-페닐; 상기 페닐부분은 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶, -R⁶ 또는 -COOR⁶ 로 선택적으로 치환되고, 상기 페닐부분의 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 퍼할로에 이르고, 상술한 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶, -R⁶ 또는 -COOR⁶ 부분들의 어떠한 조합인 경우에는 2 이하이다;

R²와 R⁴는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:

(a) -H, 여기에서 X가 결합을 나타내고, A가 -CO-를 나타내고, Y가 -O- 또는 결합을 나타낸다면, R²는 -H가 아니고,

(b) 선택적으로 치환된 알킬,

(c) Y가 -NH-NR⁴-를 나타낸다는 조건하에서, 선택적으로 치환된 아실,

(d) 선택적으로 치환된 아릴,

(e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및

(f) 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬;

또는, Y가 -NR⁴-, -NH-NR⁴- 또는 -NH-SO₂-NR⁴-를 나타낸다는 조건하에서,

R²와 R⁴는, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 선택적으로 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고; N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 추가적 헤테로원자들을 선택적으로 포함하며, 추가된 N 원자들의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자들 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 상기 고리는 선택적으로 다수의 축합된 고리-시스템의 일부이고, 상기 고리 또는 고리-시스템은 선택적으로 치환되고;

R⁶은 H, -(C₁~C₄)알킬 또는 할로겐화 -(C₁~C₄)알킬기를 나타내고; 그리고

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고, 만일 X가 -NR³- 또는 -O-를 나타내면, n은 0이 아니다.

따라서, 본 발명은 -X-A-Y-가 함께 다음을 나타내는 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다:

(a) -CO-NR⁴-,

(b) -CO-O-,

(c) -CO-,

(d) -CO-NH-NR⁴-,

(e) -NR³-CO-NR⁴-,

(f) -NR³-CO-O-,

(g) -NR³-CO-,

(h) -NR³-CO-NH-SO₂-,

(i) -NR³-SO₂-NR⁴-,

(j) -NR³-SO₂-O-,

(k) -NR³-SO₂-,

(l) -O-CO-NR⁴-,

(m) -O-CO-,

(n) -O-CO-NH-SO₂-NR⁴-, 또는

(o) -O-.

다른 구체예에서, 본 발명은 다음의 일반식(II)를 갖는 광학적으로 순수한 15α 거울상 이성질체 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염인 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다:

다른 구체예에서, 본 발명은 일반식(II)를 갖는 15α 거울상이성질체에 관한 것이고, 여기에서 X가 -NR³- 또는 -O-를 나타내면 n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고 또는, X가 결합을 나타내면 n은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.

다른 구체예에서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물에 관한 것이고, 이는 다음의 일반식(III)을 갖는 광학적으로 순수한 15α 거울상이성질체 또는 생리학상으로 허용가능한 이들의 염이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 일반식(III)을 갖는 15β 거울상이성질체에 관한 것이고, 여기에서 X가 결합을 나타내면 n은 2, 3, 4 또는 5를 나타내고, 또는 X가 -NR³- 또는 -O-를 나타내면, n은 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.

본 발명의 하나의 바람직한 구체예는 일반식(I)의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 R³가 존재한다면 R¹과 R³는 독립적으로 H, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 및 페닐(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질로부터 선택된다.

본 발명의 더 바람직한 구체예는 일반식(I)의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 R³가 존재한다면 R¹과 R³는 독립적으로 H와 메틸로부터 선택된다.

본 발명의 더 바람직한 구체예는 일반식(I)의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 X가 -NR³- 또는 -O-를 나타내고, Y가 -NR²R⁴-를 나타내면, R⁴는 -H이다.

본 발명의 바람직한 구체예는 일반식(I)의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 R²와 R⁴는 독립적으로 다음으로부터 선택되거나:

(a) -H(여기에서 X가 결합을 나타내고, A가 -CO-를 나타내고, Y가 -O- 또는 결합을 나타내면, R²는 -H가 아니다);

(b) 할로겐, 히드록실, 티올, 니트릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아실, 카르복실, 아실아미노, 아릴(여기에서 아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 아릴은, 결합되어, N, O 또는 S와 같은 3개 이하의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들 각각의 수는 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다), 헤테로아릴(여기에서 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노, 아릴-(C₁~C₄)-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬 및 할로겐화(C₁~C₆)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다), 및 시클로헤테로알킬(여기에서 시클로헤테로알킬은 옥소, (C₁~C₈)-알킬, 아릴, 아릴-(C₁~C₄)-알킬, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)알킬, (C₁~C₄)알콕시, 할로겐화 (C₁~C₄)-알킬 및 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₁₂) 알킬;

(c) 아실-(C=O)-R'(여기에서 R'는 수소, (C₁~C₄)알킬, 아릴, 또는 아릴-(C₁~C₄)알킬 또는 헤테로아릴-(C₁~C₄)알킬을 나타내고, 상기 아릴은 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)알콕시, (C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다);

(d) 아릴(여기에서 아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 니트로, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬설포닐, 아릴설포닐, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 아릴은, 결합되어, N, O 또는 S와 같은 3개 이하의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들 각각의 수는 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다);

(e) 헤테로아릴(여기에서 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 아릴설폭시, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬설포닐, 아릴설포닐, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노, 아릴-(C₁~C₄)-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬 및 할로겐화(C₁~C₆)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다); 또는

(f) 시클로헤테로알킬(여기에서 시클로헤테로알킬은 옥소, (C₁~C₁₄)-알킬, 아릴, 아릴-(C₁~C₄)-알킬, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 및 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 더 치환된다);

또는, Y가 -NR⁴-, -NH-NR⁴- 또는 -NH-SO₂-NR⁴-를 나타낸다면, R²와 R⁴는, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5- ,6- ,7- 또는 8- 원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 포화되거나 또는 부분적으로 불포화이며; N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 추가의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, 추가된 N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들 각각의 수는 0~2이고; 상기 고리는 선택적으로 다수의 축합된 고리시스템의 일부이고, 상기 고리 또는 고리시스템은

(i) (C₁~C₈)-알킬, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 티올, 니트릴, (C₁~C₆)-알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아릴, 아릴-(C₁~C₄)-알킬, 헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 치환되거나(여기에서, 상기 (C₁~C₈)-알킬기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알콕시 또는 할로겐화 (C₁~C₄)-알콕시 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 (C₁~C₄)-알콕시 성분의 알킬 사슬은 히드록실기로 선택적으로 치환되고; 상기 아릴은 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬, 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시 및 카르복실-(C₁~C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 아릴부분은, 결합되어, N, O 또는 S와 같은 3개 이하의 헤테로원자들을 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들의 수는 각각 0~2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬, 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시 및 카르복실-(C₁~C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 상기 시클로헤테로알킬은 옥소, (C₁~C₈)-알킬, 아릴, 아릴-(C₁~C₄)-알킬, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 및 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 더 치환된다); 또는

(ⅱ) 결합되어, 선택적으로 N, O 또는 S와 같은 3개 이하의 헤테로원자들을 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들의 수는 각각 0~2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 4, 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 동일한 탄소원자에 부착된 두 개의 기들에 의해 치환되고, 상기 시클릭고리시스템은 옥소, (C₁~C₆)-알킬, 아릴 및 아릴-(C₁~C₄)-알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기들에 의해 선택적으로 치환된다;

그리고 여기에서 n은

(a) X가 -NR³- 또는 -O-를 나타내는 조건하에서는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고,

(b) X가 결합을 나타내는 조건하에서는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

본 발명의 하나의 바람직한 구체예에서는, 일반식(Ⅰ)의 화합물들에서, R²와 R⁴잔기는 독립적으로 -H를 나타낼 수 있고, 여기에서 X가 결합을 나타내고, A가 -CO- 를 나타내고, Y가 -O-또는 결합을 나타내면, R²는 -H가 아니다.

본 발명의 다른 구체예에 있어서, 용어 "선택적으로 치환된 알킬"(이들로부터 R² 및/또는 R⁴가 독립적으로 선택될 수 있다)은 다음의 것들을 나타낸다:

(i) 다음의 것으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기들로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₈)알킬,

(a) 히드록실,

(b) 니트릴,

(c) -O-R^{7 ,},

(d) -O-페닐,

(e) -O-(C₁~C₄)알킬-페닐,

(f) 알킬아미노,

(g) 알킬아미도, 바람직하게는 카바모일,

(h) -S-R^{7 ,}및

(i) -(C=O)-OR^{8 ,};

상기 알킬부분의 치환기들의 수는 히드록실의 경우에는 5 이하이고, 다른 치환기들의 어떠한 조합에 대해서는 1, 2 또는 3, 더 바람직하게는 2 이하이다; 그리고 여기에서

R^{7 ,}는 (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 (C₁~C₂)알킬을 나타내고, 하나 또는 두 개의 히드록실기로 알킬 사슬에서 선택적으로 치환된다; 그리고

R^{8 ,}는 수소, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 (C₁~C₄)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질을 나타낸다;

(ⅱ) 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 치환된 -(C₁~C₄)알킬,

(a) 아릴, 여기에서 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 중에서 선택되고, 더욱 바람직하게는, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 그리고

상기 아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₄)알킬, 할로겐화(C₁~C₄)알콕시, 설파모일 또는 알킬아미도로 선택적으로 치환되고; 상기 아릴부분의 치환기들의 수는, 할로겐인 경우에는 5 이하, 더욱 바람직하게는 3 이하이고, 상기 다른 치환기들의 그 어떠한 조합에 대해서는 3 이하, 더욱 바람직하게는 2 이하이고, 또는

상기 아릴은, 결합되어, 선택적으로 N 또는 O와 같은 3 이하의 헤테로원자들을 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O원자들의 수는 0~2인 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다;

(b) 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸란 및 벤조[b]티오펜 중에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴 또는 벤조이미다졸릴이고, 상기 헤테로아릴은 (C₁~C₄)알콕시, 바람직하게는 메톡시, 또는 (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하, 바람직하게는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다;

(c) 시클로헤테로알킬, 여기에서 시클로헤테로알킬기는 바람직하게는, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디히드로-1H-피롤릴, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피페라지닐, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐 및 티아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 시클로헤테로알킬기는 피페리디닐 또는 몰포리닐이고, 그리고

상기 시클로헤테로알킬은 옥소, 히드록실, (C₁~C₄)-알킬, 페닐, -(C₁~C₄)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질, -(C=O)-O-(C₁~C₄)알킬 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 상기 시클로헤테로알킬성분은 치환되지 않는다;

(ⅲ) 히드록실기로 선택적으로 치환된 -시클로((C₃~C₈)알킬;

(ⅳ) 히드록실기로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₄)알킬-시클로(C₃~C₈)알킬;

(ⅴ) 6~10개 탄소원자들로 된 비시클릭고리시스템, 바람직하게는 비시클로 [2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.2]노나닐, 비시클로[3.3.1]노나닐, 비시클로[3.3.2]데카닐; 또는

(ⅵ) 10개 이하의 탄소원자들의 축합고리시스템, 바람직하게는 아다만틸.

본 발명의 다른 구체예에서, 용어 "선택적으로 치환된 아실"(Y가 -NH-NR⁴-를 나타낸다는 조건하에서, 이들로부터 R² 및/또는 R⁴가 독립적으로 선택될 수 있다)은 아실-(C=O)-R^,을 나타내고, 여기에서 R^,은 수소, (C₁~C₄)알킬, 아릴 또는 아릴-(C₁~C₄)알킬 또는 헤테로아릴-(C₁~C₄)알킬을 나타내고; 상기 아릴 또는 아릴-(C₁~C₄)알킬은 아릴성분, 바람직하게는 페닐성분에서, 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)알콕시, (C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 용어 "선택적으로 치환된 아릴"(이들로부터 R² 및/또는 R⁴가 독립적으로 선택될 수 있다)은 아릴을 나타내고, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐과 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 중에서 선택된다. 본 발명의 한 측면에 따르면, 상기 아릴은 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다:

(ⅰ) 히드록실,

(ⅱ) 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소,

(ⅲ) (C₁~C₆)알콕시, 바람직하게는 (C₁~C₂)알콕시,

(ⅳ) (C₁~C₆)알킬, 바람직하게는 (C₁~C₄)알킬,

(ⅴ) 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 바람직하게는 할로겐화(C₁~C₄)알킬, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸,

(ⅵ) 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 바람직하게는 할로겐화(C₁~C₄)알콕시, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메톡시;

(ⅶ) -(C₁~C₄)알킬-(C=O)-OR^{8 ,},

(ⅷ) 니트릴,

(ⅸ) 니트로,

(x) 설파모일,

(xi) -(C=O)-R^{8 ,},

(xii) -(C=O)-OR^{8 ,},

(xiii) -NH-(C=O)-R^{8 ,},

(xiv) -S-R^{8 ,},

(xv) -SO₂-R^{8 ,},

(xvi) 알킬아미노,

(xvii) 알킬아미도, 바람직하게는 카바모일,

(xviii) 페닐, 및

(ⅹⅸ) (C₁~C₄)알킬로 선택적으로 치환된 다른 헤테로아릴기, 바람직하게는 6-메틸벤조티아졸릴,

여기에서 R^{8 ,}는 수소, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 (C₁~C₄)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질이고;

또는 상기 아릴은, 결합되어, N, O 또는 S와 같은 3개 이하의 헤테로원자들을 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들의 수는 각각 0~2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 상기 아릴 부분(이들로부터 R² 및/또는 R⁴ 가 독립적으로 선택될 수 있다)은 할로겐, (C₁~C₆)알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 할로겐화 메틸, 니트로, 니트릴, -CO-(C₁~C₄)알킬, -CO-O-(C₁~C₄)알킬, -NH-CO-(C₁~C₄)알킬, (C₁~C₄)-알킬-설포닐, 페닐 또는 헤테로 아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴 부분에 치환된 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 퍼할로(perhalo)이고, 상기 (C₁~C₆)알콕시 또는 할로겐화(C₁~C₄)알킬 성분들의 어떠한 조합인 경우에는 2 이하이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 용어 "선택적으로 치환된 헤테로 아릴"(이들로부터 R² 및/또는 R⁴가 독립적으로 선택될 수 있다)은 헤테로아릴을 뜻하고, 바람직하게는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸란 및 벤조[b]티오펜 중에서 선택되고; 더욱 바람직하게는 헤테로아릴은 푸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 벤조[b]티오펜이다. 상기 헤테로아릴은 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다:

(ⅰ) 할로겐,

(ⅱ) (C₁~C₄)알킬,

(ⅲ) 히드록실,

(ⅳ) 할로겐화 (C₁~C₄)알킬,

(ⅴ) -(C₁~C₄)알콕시,

(ⅵ) -(C₁~C₄)알킬-(C=O)-OR^{8 ,},

(ⅶ) -O-Ar^{1 ,},

(ⅷ) -SO₂-Ar^{1 ,},

(ⅸ) 페닐,

(ⅹ) -(C₁~C₄)알킬-페닐,

(xi) 니트릴,

(xⅱ) 알킬아미노, 및

(xⅲ) 알킬아미도, 바람직하게는 카바모일;

여기에서,

R^{8 ,}은 수소, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 (C₁~C₄)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질; 그리고

Ar^{1 ,}은 3개 이하의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐을 나타낸다.

또한, 상기 헤테로아릴 부분(이들로부터 R² 및/또는 R⁴가 독립적으로 선택될 수 있다)은 할로겐, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 할로겐화(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 할로겐화메틸, -(C₁~C₄)알킬-(C=O)-O-(C₁~C₄)알킬, -SO₂-페닐, -O-페닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 용어 "선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬"(이들로부터 R² 및/또는 R⁴가 독립적으로 선택될 수 있다)은 시클로헤테로알킬을 뜻하고, 바람직하게는, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로-1H-피롤릴, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피페라지닐, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐 및 티아제파닐 중에서 선택되고; 더욱 바람직하게는 시클로헤테로알킬은 피롤리디닐, 몰포리닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 아제파닐이고, 상기 시클로헤테로알킬은 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환된다:

(ⅰ) 옥소,

(ⅱ) (C₁~C₄)알킬,

(ⅲ) 페닐,

(ⅳ) -(C₁~C₄)알킬-페닐,

(ⅴ) 히드록실,

(ⅵ) (C₁~C₄)알콕시, 및

(ⅶ) -(C₁~C₄)알킬-(C=O)-OR^{8 ,};

여기에서,

R^{8 ,}은 수소, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 (C₁~C₄)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질이다.

또한, 상기 시클로헤테로알킬기(이들로부터 R² 및/또는 R⁴가 독립적으로 선택될 수 있다)는 옥소, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 및 (C₁~C₄)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기에서, Y가 -NR⁴-, -NH-NR⁴- 또는 -NH-SO₂-NR⁴-를 나타낸다는 조건하에서, R²와 R⁴는, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 원자 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 이는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 추가적인 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 추가되는 N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들의 수는 각각 0~2이고, 상기 고리는 다수의 축합고리시스템의 일부일 수 있다. 하나의 구체예에 따르면, 상기 고리 또는 고리시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

더욱 바람직하게는, 상기 고리 또는 고리시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 고리 또는 고리-시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다:

(ⅰ) 히드록실

(ⅱ) 2개 이하의 히드록실기 및/또는 (C₁~C₄)-알콕시기로 선택적으로 치환된 (C₁~C₄)-알킬, 상기 (C₁~C₄)-알콕시 부분의 알킬-사슬은 2개 이하, 바람직하게는 하나의 히드록실기로 선택적으로 더 치환될 수 있고;

(ⅲ) 시클로 (C₃~C₈)알킬;

(ⅳ) -(C=O)-O-(C₁~C₄)-알킬;

(ⅴ) 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸, (C₁~C₄)-알콕시, 또는 할로겐화 (C₁~C₄)-알킬, 바람직하게는 할로겐화메틸로 선택적으로 치환된 페닐, 상기 페닐 부분상에서 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 3 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 1 또는 2이다;

(ⅵ) 3개 이하의 할로겐에 의해 페닐기에서 선택적으로 치환되거나, 또는 결합되어 선택적으로 2개 이하의 O-원자들을 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5- 또는 6- 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 페닐기에서 선택적으로 치환된 페닐-(C₁~C₄)-알킬, 바람직하게는 벤질:

(ⅶ) 알킬아미도, 바람직하게는 카바모일;

(ⅷ) 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는, 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 또는 벤조[b]티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 헤테로아릴은 피리디닐이다; 그리고

(ⅸ) 시클로헤테로알킬, 여기에서 시클로헤테로알킬은 바람직하게는, 피롤리디닐, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 몰포리닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐과 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 시클로헤테로알킬기는 피롤리디닐 또는 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴이고, 상기 시클로헤테로알킬기는 옥소로 선택적으로 치환된다.

다르게는, 상기 고리 또는 고리시스템은, 결합되어, 선택적으로 N, O 또는 S와 같은 3개 이하의 헤테로원자들을 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들의 수는 각각 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 4, 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 동일한 탄소원자에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 시클릭고리시스템은 옥소와 페닐로부터 독립적으로 선택된 두 개 이하의 치환기들로 선택적으로 더 치환될 수 있다.

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 R⁴는 다음을 나타낸다:

(a) X가 -NR³-를 나타내거나 또는 X는 결합을 나타내고, Y가 -NR⁴-를 나타낸다는 조건하에서 -H,

(b) 다음으로부터 선택된 알킬기:

(ｉ) 히드록실, 니트릴, 알킬아미노, -O-(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기들로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₆)알킬, 상기 알킬 부분 상에서 치환기들의 수는 히드록실인 경우에는 5 이하, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하, 더욱 바람직하게는 2 이하;

(ⅱ) 아릴과 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택된 2개 이하, 바람직하게는 하나의 치환기로 치환된 -(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 -(C₁~C₂)-알킬, 여기에서 상기 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 피리디닐이다;

(ⅲ) 시클로(C₃~C₈)알킬, 바람직하게는 시클로(C₃~C₆)알킬;

(ⅳ) 시클로(C₃~C₈)알킬-(C₁~C₄)알킬-, 바람직하게는 시클로(C₃~C₆)알킬-(C₁~C₂)알킬-; 또는

(c) 시클로헤테로알킬, 여기에서 시클로헤테로알킬은 바람직하게는 피페리디닐이고, 상기 시클로헤테로알킬기는 하나 또는 두 개, 바람직하게는 하나의 (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸기로 선택적으로 치환된다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 다음의 일반식(Ⅵ)의 화합물에 관한 것이고,

여기에서,

R¹은 H, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 페닐(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타내고; 그리고 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타낸다.

이 구체예에서, R²는 바람직하게는 다음을 나타내고,

(ｉ) -(C₁~C₄)알킬,

(ⅱ) -(C₃~C₈)시클로알킬,

(ⅲ) -(C₁~C₄)알킬-아릴, 여기에서 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐은 히드록실, 할로겐 및 (C₁~C₄)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 페닐은, 결합되어 1 또는 2개의 O원자들을 포함하는 포화 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환되고; 또는

(ⅳ) 헤테로아릴 또는 -(C₁~C₄)알킬-헤테로아릴, 여기에서 상기 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴 또는 벤조이미다졸릴이고, 그리고 상기 헤테로아릴은 -(C₁~C₄)알킬 및 -(C₁~C₄)알킬-(C=O)-O-(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환되고;

그리고 바람직하게는 R⁴는 H 또는 -(C₁~C₄)-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는

R²와 R⁴는, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 고리 또는 고리시스템을 형성할 수 있고, 이는 몰포린과 티오몰포린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 다음의 일반식(XL)의 화합물에 관한 것이고,

여기에서,

R³는 상기 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R³는 H를 나타내고;

Y는 -NH-, 결합, 또는 -O-를 나타내고;

R¹은 H, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 페닐(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타내고;

n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.

본 발명의 다른 구체예는 다음의 일반식(XⅦ)의 화합물에 관한 것이고,

여기에서,

R³는 상기 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R³는 H를 나타내고;

R¹은 H, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 페닐(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타내고;

n은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 3 또는 4를 나타낸다.

이 구체예에서, R²는 바람직하게는 다음을 나타낸다:

(ｉ) -(C₁~C₄)알킬;

(ⅱ) -(C₃~C₈)시클로알킬;

(ⅲ) -(C₁~C₄)알킬-(C₃~C₈)시클로알킬;

(ⅳ) 아릴, 여기에서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,

상기 페닐은 히드록실, 할로겐, -CO-O(C₁~C₄)알킬 및 (C₁~C₄)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 페닐은, 결합되어 1 또는 2개의 O 원자를 포함하는 포화된 5 또는 6원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다;

(v) -(C₁~C₄)알킬-페닐.

본 발명의 다른 구체예는 다음의 일반식(XXⅢ)의 화합물에 관한 것이고,

여기에서,

R³는 상기 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R³는 H를 나타내고;

R¹은 H, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 페닐(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타내고;

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.

이 구체예에서, R²는 바람직하게는 다음을 나타낸다:

(ｉ) -(C₁~C₄)알킬;

(ⅱ) -(C₃~C₈)시클로알킬;

(ⅲ) -(C₁~C₄)알킬-(C₃~C₈)시클로알킬;

(ⅳ) -O-(C₁~C₄)알킬과 -O-(C₁~C₄)알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 치환된 -(C₁~C₄)알킬;

(ⅴ) 페닐,

상기 페닐은 할로겐과 (C₁~C₄)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기들로 선택적으로 치환된다;

(ⅵ) -(C₁~C₄)알킬-페닐; 또는

(ⅶ) 아다만틸.

본 발명의 다른 구체예는 다음의 일반식(XXⅣ)의 화합물에 관한 것이고,

여기에서,

R³는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R³는 H 또는 -(C₁~C₄)알킬을 나타내고;

R¹은 H, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 페닐(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타내고;

n은 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.

이 구체예에서, R²는 바람직하게는 다음을 나타낸다:

(ｉ) 아릴, 여기에서 아릴은 페닐과 나프틸 중에서 선택되고, 상기 아릴은 할로겐, 니트로, (C₁~C₄)알콕시와 -(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 또는

(ⅱ) 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐 또는 티아졸릴 또는 인돌릴이고, 상기 헤테로아릴은 -SO₂-페닐과 (C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 다음의 일반식(XXⅥ)의 화합물에 관한 것이고,

여기에서,

R¹은 H, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 페닐(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타내고;

n은 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.

이 구체예에서, R²는 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 나타내고,

상기 페닐은 히드록실, 할로겐, 니트로, -CO-O(C₁~C₄)알킬, (C₁~C₄)알콕시와 할로겐화(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 또는

상기 페닐은, 결합되어 1 또는 2개의 O원자들을 포함하는 포화 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다.

본 발명의 다른 구체예는 다음의 일반식(XXⅧ)의 화합물에 관한 것이고,

여기에서,

R¹은 H, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 페닐(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타내고;

n은 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.

이 구체예에서, R²는 다음을 나타낸다:

(ｉ) -(C₁~C₄)알킬,

(ⅱ) -(C₃~C₈)시클로알킬,

(ⅲ) -(C₁~C₄)알킬-페닐,

(ⅳ) 페닐, 또는

(ⅴ) 헤테로아릴 또는 -(C₁~C₄)알킬-헤테로아릴, 여기에서 상기 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 또는 벤조이미다졸릴이고;

그리고 바람직하게는, R⁴는 H, -(C₁~C₄)알킬 및 -(C₁~C₄)알킬-페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는

R²와 R⁴는, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고, 상기 고리는 몰포린, 티오몰포린 및 피페라질로 이루어진 군으로부터 선택되고, (C₁~C₄)-알킬로 선택적으로 치환된다.

본 발명의 다른 구체예는 다음의 일반식(XXXI)의 화합물에 관한 것이고,

여기에서,

R¹은 H, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 페닐(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타내고;

n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, 바람직하게는 3 또는 4이다.

본 발명의 바람직한 구체예들은 다음의 화합물들에 관한 것이다:

No.1. 3-히드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온

No.2. 3-메톡시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온

No.3B. N-벤질-4-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르아미드

No.3A. N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르아미드

No.31. 4-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-부티르아미드

No.36. 4-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-부티르아미드

No.37. N-(2,4-디플루오로-벤질)-4-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르아미드

No.38. N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-메틸-부티르아미드

No.39. N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티르아미드

No.40. 3-히드록시-15α-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온

No.105. 3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-카르복실산(5-메틸-티아졸-2-일)-아미드

No.310. N-시클로헥실-3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드

No.311. N-시클로옥틸-3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드

No.313. N-시클로헥실-3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-메틸-프로피온아미드

No.324. N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드

No.329. 3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드

No.331. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산 시클로헥실아미드

No.332. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산 시클로옥틸아미드

No.333. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산(푸란-2-일메틸)-아미드

No.335. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드

No.338. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산(피리딘-3-일메틸)-아미드

No.339. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산(피리딘-4-일메틸)-아미드

No.340. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산 벤질아미드

No.341. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산 2-메톡시-벤질아미드

No.342. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산 3-플루오로-벤질아미드

No.343. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산 4-클로로-벤질아미드

No.344. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산 벤질-메틸-아미드

No.345. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산 부틸아미드

No.346. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드

No.347. 5-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-펜탄산[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드

No.348. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산 시클로헥실아미드

No.350. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산(푸란-2-일메틸)-아미드

No.353. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드

No.354. 3-메톡시-15β-(6-몰포린-4-일-6-옥소-헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온

No.355. 3-메톡시-15β-(6-옥소-6-티오몰포린-4-일-헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온

No.356. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산(피리딘-3-일메틸)-아미드

No.357. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산(피리딘-4-일메틸)-아미드

No.359. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산 벤질아미드

No.360. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산 2-메톡시-벤질아미드

No.361. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산 3-플루오로-벤질아미드

No.363. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드

No.364. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산 벤질-메틸-아미드.

No.365. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산 부틸아미드

No.366. 6-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-헥산산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드

No.433. 1-[3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일]-프로필]-3-(3-메톡시-페닐)-우레아

No.446. 1-[3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일]-프로필]-3-(4-메톡시-페닐)-우레아

No.449. 1-이소프로필-3-[3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로필]-우레아

No.450. 1-시클로헥실-3-[3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로필]-우레아

No.452. 1-벤질-3-[3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로필]-우레아

No.464. 1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로필]-우레아

No.465. 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-[3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로필]-우레아

No.477. 1-벤질-3-[4-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부틸]-우레아

No.488. 1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부틸]-우레아

No.490. 4-{3-[4-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부틸]-우레이도}-벤조산 에틸에스테르

No.491. 1-시클로헥실메틸-3-[4-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부틸]-우레아

No.661. 나프탈렌-2-설폰산(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-아미드

No.662. 티오펜-2-설폰산(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-아미드

No.664. N-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-벤젠설폰아미드

No.665. 4-플루오로-N-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-벤젠설폰아미드

No.668. N-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-4-메톡시-벤젠설폰아미드

No.677. N-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-3-메틸-벤젠설폰아미드

No.681. 나프탈렌-2-설폰산(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-메틸-아미드

No.682. 티오펜-2-설폰산(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-메틸-아미드

No.684. N-[3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드

No.685. 4-플루오로-N-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드

No.688. N-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-4-메톡시-N-메틸-벤젠설폰아미드

No.693. 3-클로로-N-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드

No.694. N-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-3,N-디메틸-벤젠설폰아미드

No.696. 4-벤젠설포닐-티오펜-2-설폰산(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일메틸)-메틸-아미드

No.748. 벤조[1,3]디옥솔-5-일-카르바민산 3-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일]-프로필에스테르

No.828. 3-히드록시-15β-(3-히드록시프로필)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온

또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 화합물들의 통상적으로 사용되는 프로드러그들 및 활성 대사산물들 뿐만 아니라 이들 화합물들의 약리학적으로 허용가능한 염들도 본 발명의 범위 내에 속한다.

추가로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 활성약제로서 한 가지 이상의 본 발명의 화합물들 또는 이들의 염들 또는 프로드러그들 및 최소한 한 가지의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에 있어서 스테로이드 호르몬 의존성 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위하여 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 바람직하게는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환이다.

더욱이, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에 있어서, 스테로이드 호르몬 의존성 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용에 관한 것이다. 바람직하게는, 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 17β-HSD 효소, 바람직하게는 인간 17β-HSD1 효소의 억제를 필요로 한다.

더구나, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이들의 염 또는 프로드러그 일정량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 17β-HSD1 활성에 연관된 상태를 보이는 인간과 같은 포유동물의 치료방법에 관한 것이고, 여기에서 상기 일정량은 상기 상태를 치료하기에 효과적인 양이다. 열거된 상태들을 치료하는데 사용되는 다른 약제들과 조합한 본 발명의 화합물들의 투여도 고려된다.

치료되는 질병은 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증 등과 같은 악성 에스트라디올 의존성 질환 또는 질병을 포함하나, 이들에 제한되지는 않는다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 에스트라디올 의존성 질병은 유방암이고, 포유동물은 인간인 폐경 후 여성이다.

더구나, 치료되는 질병은 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육증, 월경통, 월경과다, 자궁출혈 및 비뇨기능장애와 같은 양성 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환들을 포함하나, 이들에 제한되지는 않는다.

다른 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 상기 양성의 부인과 질환 또는 질병들 중의 하나를 치료 또는 예방하기 위하여 본 발명의 화합물의 효과량을 사용하는 것에 관한 것이고, 상기 포유동물은 인간이고, 바람직하게는 여성이며, 가장 바람직하게는 폐경 전후의 여성이다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 전립선암, 전립샘통증, 양성 전립샘 비대 및 비뇨기능장애와 하부요로증후군 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 치료되는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 일반적 및/또는 조직 특이적 방법으로 내생의 17β-에스트라디올 농도를 낮추는 것을 필요로 한다.

따라서, 효과량의 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 에스트로겐-의존성 질병들은 류마티스 관절염, 결장암, 조직상처들, 피부주름 및 백내장이다.

또한, 개시된 화합물들은 17β-HSD1 활성의 존재 또는 부재에 대한 스크리닝(screening)을 위한 진단제(예, 임상검사실에서의 사용을 위한 진단용 킷트)로서 유용하다.

더욱이, 본 발명은 포유동물, 특히 인간, 바람직하게는 여성, 가장 바람직하게는 폐경전후의 여성에서 양성 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제의 사용에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 양성의 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용되는 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제는 에스트로겐 수용체에 대하여 결합 친화도가 전혀 없거나 또는 단지 순수한 길항적 결합 친화도만을 갖는다.

또한, 본 발명은 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제 일정량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 양성의 에스트라디올 의존성 질병을 갖고 있는 인간과 같은 포유동물의 치료방법에 관한 것이고, 상기 억제제는 바람직하게는 에스트로겐 수용체에 대하여 결합 친화도가 전혀 없거나 또는 단지 순수한 길항적 결합 친화도만을 가지며, 상기 일정량은 질병의 치료의 효과량이다. 본 발명의 에스트로겐 수용체에 대해 결합 친화도가 전혀 없거나 또는 단지 순수한 길항적 결합 친화도만을 부가적으로 갖는 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제를, 열거된 질병들의 치료시에 사용되는 다른 약제들과 조합하여 투여하는 것도 고려된다.

17β-HSD1 효소의 선택적 억제제로써 치료될 수 있는 양성의 에스트라디올 의존성 질병들은 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육증, 월경통, 월경과다, 자궁출혈 및 비뇨기능장애를 포함하나 이들에 제한되지는 않는다.

또한, 본 발명은 포유동물에서 양성의 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위하여 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제의 사용에 관한 것이다. 상기 양성의 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환은 바람직하게는 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육증, 월경통, 월경과다, 자궁출혈 및 비뇨기능장애이다. 더구나, 상기 17β-HSD1 효소의 억제제는 에스트로겐 수용체에 대해 결합 친화도가 전혀 없거나 또는 단지 순수한 길항적 결합 친화도만을 갖는다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 양성의 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위하여 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제의 효과량의 사용에 관한 것이며, 상기 포유동물은 인간이며, 바람직하게는 여성, 가장 바람직하게는 폐경전후의 여성이다.

더구나, 본 발명은 폐경 후의 여성의 유방암의 예방을 위하여, 에스트로겐 수용체에 대해 결합 친화도가 전혀 없거나 또는 단지 순수한 길항적 결합 친화도만을 갖는 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제의 사용과, 폐경 후 여성에서 유방암의 예방을 위한 의약의 제조를 위하여 상술한 선택적 억제제들의 사용에 관한 것이다.

발명의 설명

정의:

다음의 용어들은 본 발명에서 유용한 화학적 조성물의 여러 가지 구성성분을 설명하기 위해 사용된다. 용어들은 다음과 같이 정의된다:

여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"과 "함유하는"은 이들의 열린, 비제한적 의미로서 여기에서 사용된다.

단어 "화합물"은 어떠한 그리고 모든 이성질체들(예를 들면, 거울상 이성질체들, 입체 이성질체들, 부분입체 이성질체들, 로토머들(rotomers), 호변 이성질체들) 또는 이성질체들의 혼합물, 상기 화합물의 프로드러그들 및 어떠한 약학적으로 허용가능한 염을 망라하는 것으로 이해될 수 있다.

화합물들, 염들 등에 복수형이 사용될 경우, 이는 단일 화합물, 염 등의 의미도 갖는다.

용어 "치환된"은 특정한 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기들을 갖는 것을 의미한다. 어떤 기가 다수의 치환기들을 가질 수 있고, 치환가능한 치환기들이 다수일 경우에는, 치환기들은 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다. 용어 "비치환"은 특정한 기가 치환기를 전혀 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정한 기가 하나 이상의 치환기들로 치환되거나 또는 비치환되는 것을 의미한다.

어떤 비대칭 탄소원자들은 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-구조, 바람직하게는, (R)- 또는 (S)-구조로 존재할 수 있고, 어느 것이나 큰 활성을 갖는다. 이중결합이나 고리에서의 치환기들은 시스-(=Z-) 또는 트랜스(=E-)형태로 존재할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물들은 최소한 하나의 키랄 탄소 원자, 즉 스테로이드 구조의 15-위치에서 측쇄를 갖는 탄소원자를 포함한다. 따라서 화합물들은 두 개의 광학적으로 활성이 있는 입체 이성질체 형태, 즉 라세미체로 존재할 수 있다. 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 라세미체 혼합물들과 순수한 이성질체 화합물 양쪽 모두를 포함한다. C15 위치에서 치환기들의 위치는 α 또는 β로 특정된다. 본 발명에 따른 C15α 유도체는 다음의 일반식(Ⅱ)의 화합물로 표시되고,

반면에, 본 발명에 따른 C15β 유도체는 다음의 일반식(Ⅲ)의 화합물로 표시된다.

본 발명의 화합물들은 다양한 치환기들의 성질에 따라서 분자 상에 비대칭 중심들을 더 포함할 수 있다. 어떤 예들에서, 비대칭성은 특정 화합물들의 두 개의 방향족 고리들을 결합시키는 중심결합에 대한 제한된 회전에 기인되어 존재할 수도 있다. 비대칭성 중심의 성질에 따라, 또는 상기 제한된 회전에 따라 분리되거나 순수한 또는 부분적으로 순수한 이성질체들로서, 또는 이들의 라세미체로서 모든 이성질체(거울상 이성질체들과 부분입체 이성질체들을 포함)는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다.

용어 "할로겐"은 불소(F, 플루오로-), 브롬(Br, 브로모-), 염소(Cl, 클로로-)와 요오드(I, 아이오도-)원자들을 뜻한다.

용어 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐"은 각각 불소, 브롬, 염소 및 요오드 원자들로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 2개, 3개 및 4개의 치환기들을 뜻한다.

용어 "히드록실"은 -OH기를 뜻한다.

용어 "옥소"는 =O기를 뜻한다.

용어 "카바모일"은 -CO-NH₂기를 뜻한다.

용어 "티오"는 =S기를 뜻한다.

용어 "티올"은 -SH기를 뜻한다.

용어 "설파닐"은 -S-기를 뜻한다.

용어 "설폭시" 또는 "설포닐"은 -SO₂-기를 뜻한다.

용어 "설파모일"은 -SO₂-NH₂기를 뜻한다.

용어 "니트로"는 -NO₂기를 뜻한다.

용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 -CN기를 뜻한다.

본 발명의 목적을 이루기 위하여, 여러 가지 탄화수소 함유 부분들의 탄소함량은 그 부분 내에서의 탄소원자들의 최소 및 최대 수를 지시하는 접두어에 의해 표시된다. 즉, 접두어 C_i~C_j는 정수 "i"로부터 정수 "j"까지의 존재하는 탄소원자들의 수를 정의한다. 따라서, C₁~C₄-알킬은 탄소원자들 1~4개를 갖는 알킬, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성질체들을 뜻한다.

용어 "알킬"은 선형, 고리형 또는 단일 또는 다수의 분지를 갖는 분지형일 수 있는 탄화수소기를 의미하고, 그에 따라 알킬기는 1~12개 탄소원자들을 포함한다. 하나의 구체예에서 용어 "알킬"은 1~8개의 탄소원자들로 된 선형 또는 분지형(단일 또는 다수 분지인)의 알킬사슬을 의미하고, 용어 (C₁~C₈)알킬로서 예시되며, 더욱 바람직하게는 1~6개의 탄소원자들로 된 알킬사슬을 의미하고, 용어 (C₁~C₆)알킬로서 예시된다. 용어 (C₁~C₈)알킬은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; sec-부틸; 이소부틸; t-부틸; n-펜틸; 이소펜틸; 네오펜틸; t-펜틸; 2-또는 3-메틸펜틸; n-헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등과 같은 기로 더 예시된다. 알킬 또는 (C₁~C₈)알킬기는 부분적으로 불포화될 수 있고, 예를 들면, 비닐, 프로페닐(알릴), 부테닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 옥타디에닐 등과 같은 기들을 형성한다. 용어 "알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 메틸시클로프로필; 2- 또는 3-메틸시클로부틸; 2- 또는 3-메틸시클로펜틸 등과 같은 그들의 이성질체형을 뜻하는 시클로알킬기들, 바람직하게는 시클로(C₃~C₈)알킬을 더 포함한다. 또한, 시클로알킬기는 부분적으로 불포화될 수도 있고, 예를 들면, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로옥타디에닐 등과 같은 기들을 형성한다. 또한, 용어 "알킬"은 4~12개 탄소원자들을 포함하는 시클로알킬-알킬기, 바람직하게는 "-(C₁~C₄)알킬-시클로(C₃~C₈)알킬"을 포함하고, 이는 위에서 설명된 바와 같은 시클로(C₃~C₈)알킬기로 치환된 1~4개의 탄소원자들의 알킬기를 뜻하고, 예를 들면, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 시클로펜틸에틸 또는 시클로헥세닐에틸 같은 기들을 형성한다. 용어 "알킬"은 6~10개의 탄소원자들의 비시클릭(bicyclic) 고리시스템을 더 포함하고, 바람직하게는 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.2]노나닐, 비시클로[3.3.1]노나닐, 비시클로[3.3.2]데카닐 등을, 바람직하게는 비스클로[2.2.1]헵틸 및 아다멘틸 등과 같은 10개 이하의 탄소원자들로 이루어진 축합고리 시스템을 더 포함한다.

알킬기는 여기에서 정의된 바의 할로겐, 히드록실, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬, 티올, 니트로, 니트릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아실, 카르복실 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의, 더욱 바람직하게는 3개 이하의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이 치환기들은 알킬 부분의 어떤 탄소 원자에도 부착가능하다. 치환된 알킬은 바람직하게는, 할로겐, 니트릴, 히드록실, C₁~C₄-알콕시(여기에서 알킬사슬은 3개 이하의 히드록실기들로 더 치환될 수 있음), 페녹시, 벤질옥시, C₁~C₄-알킬티오, 알킬아미노, 카르복실기-(C=0)-OR' 및 알킬아미도(바람직하게는 카바모일)로 치환되고, 상기 알킬 부분의 치환기들의 수는 히드록실인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하, 더 바람직하게는 2 이하이며; 치환된 알킬은 여기에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로헤테로아릴로도 치환될 수 있다. 시클로알킬은 바람직하게는 히드록실로 치환된다.

3개 이하의 독립적으로 선택된 아릴기들로 치환된 알킬기는 바람직하게는 "아릴-(C₁~C₄)-알킬" 또는 디아릴-(C₁~C₄)-알킬을 뜻하고, 여기에서 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일이고, 바람직하게는 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 예를 들면 벤질, 디페닐메틸, 펜에틸, 페닐프로필, 디페닐프로필, 페닐부틸, 나프틸메틸 또는 나프틸에틸과 같은 기를 형성한다. 알킬사슬은 위에서 정의된 바와 같이 더 치환될 수 있고; 예를 들면, 알킬사슬은 추가로 히드록실기를 가질 수 있다. 또한, 알킬사슬은 비닐기와 같이, 부분적으로 불포화될 수도 있다. 아릴부분은 여기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 아릴부분은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)-알콕시, (C₁~C₆)-알킬, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬, 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시, 알킬아미도, 바람직하게는 카바모일, 및 설파모일로서 이루어진 군으로부터 선택된 치환기들로 치환되고; 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기의 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다. 또한, 상기 아릴은, 결합되어, 선택적으로 N 또는 O와 같은 3개 이하의 헤테로원자들을 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O원자들의 수는 0~2인 포화 시클릭 5- 또는 6- 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 예를 들면, [1.3]-디옥솔기로 치환될 수 있다.

독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로아릴기로 치환된 알킬기는 "헤테로아릴-(C₁~C₄)-알킬"을 뜻하고, 여기에서 헤테로아릴은 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜이고, 바람직하게는 헤테로아릴은 푸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 피리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고, 예를 들면, 벤조이미다졸릴메틸, 피리디닐메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 인돌릴에틸, 티에닐에틸, 피리디닐에틸 또는 이미다졸릴프로필과 같은 기들을 형성한다. 헤테로아릴 부분은 여기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다; 바람직하게는 헤테로아릴부분은 (C₁~C₄)-알콕시, 바람직하게는 메톡시, (C₁~C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기들로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 상기 치환기들의 어떠한 조합에 대해서도 2 이하이다.

3개 이하의 독립적으로 선택된 시클로헤테로 알킬기들로 치환된 알킬기는 바람직하게는 "시클로헤테로알킬-(C₁~C₄)-알킬"을 뜻하고, 여기에서 시클로헤테로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오페닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐 또는 티아제파닐이고, 바람직하게는 시클로헤테로알킬은 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 몰포리닐이고, 예를 들면, 몰포리닐에틸, 몰포리닐프로필, 피페리디닐에틸 또는 피롤리디닐에틸과 같은 기들을 형성한다.

용어 "알콕시"는 -OR기를 뜻하고, 여기에서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 알킬(여기에서 알킬사슬은 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 바람직하게는 3개 이하의 히드록실기 또는 5개 이하의 할로겐 잔기들로 더 치환가능하다), 카르보닐 또는 아실일 수 있다. 바람직하게는, 용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C₁~C₆)알킬기를 갖는 -O-(C₁~C₆)알킬 (또는 (C₁~C₆)알콕시)를 뜻하고, 3개 이하의 히드록실기들로 선택적으로 치환된다.

용어 "아릴옥시"는 -OAr기를 뜻하고, 여기에서 Ar은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴을 나타내고, 이는 5개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐 (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환되고; 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다. 바람직하게는, 아릴옥시는 위에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 페녹시를 뜻한다.

용어 "아릴알킬옥시"는 -O-(C₁~C₄)알킬-Ar기를 뜻하고, 여기에서, Ar은 아릴기를 나타내며, 5개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환되고; 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다. 바람직하게는, 아릴알킬옥시는 위에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 벤질옥시를 뜻한다.

용어 "아실"은 -(C=O)-R기를 뜻하고, 여기에서 R은 수소, 알킬(본 명세서에서 정의된 바와 같은 5개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐 또는 (C₁~C₄)-알콕시로 알킬사슬에서 선택적으로 치환된다.), 아릴 또는 아릴-(C₁~C₄)-알킬(양쪽 모두는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다.), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C₁~C₄)-알킬(양쪽 모두는 위에서 정의된 바와 같은 3개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들로 헤테로아릴기에서 선택적으로 치환된다.)일 수 있다. 바람직하게는, 용어 "아실"은 -(C=O)-R^,기를 뜻하고, 여기에서 R^,는 수소, (C₁~C₄)알킬, 페닐 또는 페닐-(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질, 또는 헤테로아릴-(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 인돌릴-메틸을 나타내고; 상기 페닐부분은 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)알콕시, (C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)알킬로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다.

용어 "카르보닐"은 용어 "아실"의 바람직한 선택을 나타내고, -CHO기를 뜻한다.

용어 "알킬아실"은 용어 "아실"의 바람직한 선택을 나타내고, -(C=O)-알킬, 바람직하게는 -(C=O)-(C₁~C₄)알킬을 뜻한다.

용어 "카르복실"은 -(C=O)-OR기를 뜻하고, 여기에서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, 알킬(본 명세서에서 정의된 바와 같은 5개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐 또는 (C₁~C₄)알콕시로 알킬사슬에서 선택적으로 치환된다.), 아릴 또는 아릴-(C₁~C₄)-알킬(양쪽 모두는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다.), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C₁~C₄)-알킬(양쪽 모두는 위에서 정의된 바와 같은, 3개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들로 헤테로아릴기에서 선택적으로 치환된다.)일 수 있다. 바람직하게는 용어 "카르복실"은 -(C=O)-OR^,을 뜻하고, 여기에서 R^,는 수소, (C₁~C₄)알킬, 페닐, 또는 페닐-(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타내고; 상기 페닐부분은 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)알콕시, (C₁~C₄)-알킬, 할로겐화(C₁~C₄)알킬 및 할로겐화(C₁~C₄)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다.

용어 "카르복실-(C₁~C₆)알킬"과 "카르복실-(C₁~C₄)알킬"은 각각 -(C₁~C₆)알킬-(C=O)-OR기와 -(C₁~C₄)알킬-(C=O)-OR기를 뜻하고, 위에서 설명된 바와 같이 -(C=O)-OR기로 치환된, 각각 탄소원자들을 1~6개와 1~4개를 갖는 알킬기를 뜻한다. 바람직하게는 카르복실기는 -(C=O)-OR^,기를 뜻하고, 여기에서 R^,는 수소, (C₁~C₄)-알킬, 페닐, 또는 (C₁~C₄)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질을 나타낸다. 이러한 카르복실-(C₁~C₆)알킬기들의 바람직한 예들은 아세트산메틸 에스테르, 아세트산에틸 에스테르, 프로피온산벤질 에스테르, 프로피온산에틸에스테르, 부티르산메틸 에스테르 및 3-메틸부티르산메틸 에스테르를 포함한다.

용어 "아미노"는 -NRR^,기를 나타내고, 여기에서 R과 R^,는 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 수소, 알킬(본 명세서에서 정의된 바와 같은, 5개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들, 특히, 히드록실, 할로겐 또는 (C₁~C₄)-알콕시로 알킬사슬에서 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 아릴-(C₁~C₄)-알킬(양쪽 모두는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 5개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5개 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C₁~C₄)-알킬(양쪽 모두는 위에서 정의된 바와 같은 3개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들로 헤테로아릴기에서 선택적으로 치환된다)일 수 있다.

용어 "알킬아미노"는 용어 "아미노"의 바람직한 선택이고, -NRR^,기를 뜻하며, 여기에서 R과 R^,는 독립적으로 수소 또는 (C₁~C₄)알킬일 수 있다.

용어 "알킬티오" 또는 "알킬설파닐"은 -SR기를 뜻하고, 여기에서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 5개 이하의 치환기들, 바람직하게는 히드록실, (C₁~C₄)-알콕시 또는 할로겐으로 알킬사슬에서 선택적으로 치환된 알킬; 바람직하게는, 위에서 정의된 바와 같이 R은 (C₁~C₆)알킬, 특히 (C₁~C₄)알킬을 나타낸다.

용어 "아릴티오" 또는 "아릴설파닐"은 -S-Ar기를 나타내고, 여기에서 Ar은 아릴을 나타내고, 이는 위에서 정의된 바와 같은, 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다. 바람직하게는 아릴티오는 위에서 정의된 바와 같은 페닐설파닐을 뜻한다.

용어 "아릴알킬티오" 또는 "아릴알킬설파닐"은 -S-(C₁~C₄)-알킬-Ar기를 뜻하고, 여기에서 Ar은 아릴을 나타내고, 이는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다. 바람직하게는, 아릴알킬티오는 위에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 벤질설파닐을 뜻한다.

용어 "알킬설포닐"은 -SO₂-R기를 뜻하고, 여기에서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 5개 이하의 치환기들, 바람직하게는 히드록실, (C₁~C₄)알콕시 또는 할로겐으로 알킬사슬에서 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고; 바람직하게는 R은 (C₁~C₆)알킬, 특히 위에서 정의된 바와 같은 (C₁~C₄)알킬을 나타낸다.

용어 "아릴설포닐"은 -SO₂-Ar기를 뜻하고, 여기에서 Ar은, 위에서 정의된 바와 같은 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환된 아릴을 나타내고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다. 바람직하게는, 아릴설포닐은 위에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 벤젠설포닐을 뜻한다.

용어 "아릴알킬설포닐"은 -SO₂-(C₁~C₄)알킬-Ar기를 뜻하고, 여기서는 Ar은 아릴이고, 이는 위에서 정의된 바와 같은 독립적으로 선택된 치환기들, 특히, 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다. 바람직하게는, 아릴알킬설포닐은 위에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 벤질설포닐을 뜻한다.

용어 "아미도"는 -(C=O)-NRR^,기를 뜻하고, 여기에서 R과 R^,는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, 알킬(여기에서 정의된 바와 같은, 5개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐 또는 (C₁~C₄)-알콕시로 알킬사슬에서 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 아릴-(C₁~C₄)-알킬(양쪽 모두는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다.), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C₁~C₄)알킬(양쪽 모두는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 3개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들로 헤테로아릴기에서 선택적으로 치환된다)일 수 있다.

용어 "알킬아미도"는 용어 "아미도"의 바람직한 선택을 나타내고, -(C=O)-NRR^,기를 나타내고, 여기에서 R과 R^,는 수소 또는 (C₁~C₄)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.

용어 "아실아미노"는 -NH-CO-R^,기를 뜻하고, 여기에서 R과 R^,는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, 알킬(여기에서 정의된 바와 같은, 5개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐 또는 (C₁~C₄)-알콕시로 알킬사슬에서 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 아릴-(C₁~C₄)-알킬(양쪽 모두는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 아릴기에서 선택적으로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다), 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C₁~C₄)-알킬(양쪽 모두는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 3개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들로 헤테로아릴기에서 선택적으로 치환된다)일 수 있다. 바람직하게는 아실아미노는 -NH-CO-(C₁~C₄)-알킬기를 뜻한다.

용어 "카르보닐 아미노"는 용어 "아실아미노"의 바람직한 선택을 나타내고, -NR-CO-CH₂-R^,기를 뜻하고, 여기에서 R과 R¹는 수소 또는 (C₁~C₄)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.

용어 "설폰아미드"는 -SO₂-NRR'기를 뜻하고, 여기에서 R과 R'는 수소 또는 (C₁~C₄)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.

할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 및 할로겐화 알킬티오는 알킬부분들이(바람직하게는 (C₁~C₆)알킬, 더 바람직하게는 (C₁~C₄)알킬, 가장 바람직하게는 메틸) 할로겐들, 대개는 염소 및/또는 불소로써 부분적으로 또는 완전히 치환된 치환기들이다. 이러한 치환기들의 바람직한 예들은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 디클로로프로필, 플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다.

용어 "시클로헤테로알킬"은 N, O 또는 S와 같은 최소한 하나의 헤테로 원자들을 포함하는 4~8개 원자로 된 헤테로시클릭 고리를 뜻하고, N 원자들의 수는 0~3이고, O와 S 원자들의 수는 0~1이고, 이 시스템은 포화될 수도 있고, 부분적으로 불포화될 수도 있고, 또는 히드로방향족일 수도 있고, 고리는 다수의 축합고리시스템의 일부일 수 있고, 여기에서 몇 개의 고리들은 방향족일 수 있다. 이러한 시클로헤테로알킬들의 예들은 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴, 3,6-디히드로-2H-피리디닐, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴 등을 포함한다. 이러한 시클로헤테로알킬기들의 바람직한 예들은 피롤리디닐, 몰포리닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 아제파닐이다.

시클로헤테로알킬기는 여기에서 정의된 바와 같은 옥소, 알킬, 아릴 또는 아릴-(C₁~C₄)-알킬, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, 할로겐화 (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오 또는 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 아릴기들은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화 (C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화 (C₁~C₄)-알콕시로써 선택적으로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다.

시클로헤테로알킬기들의 치환기들은 시클로헤테로알킬 부분의 어떤 탄소 원자에도 부착될 수 있다. 치환된 시클로헤테로알킬은 바람직하게는 옥소, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 페닐 및/또는 페닐-(C₁~C₄)알킬, 특히 벤질로써 치환된다.

용어 "아릴" 또는 "Ar"은 6~14개, 더욱 바람직하게는 6~10개의 탄소원자들을 포함하고, 최소한 하나의 방향족 고리 또는 최소한 하나의 고리는 방향족인 다수의 축합고리들을 갖는 방향족 카르보시클릭기를 뜻한다. 바람직하게는 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일이다.

용어 "헤테로아릴"은 6~14개, 더 바람직하게는 6~10개의 고리원자들을 포함하고 최소한 하나의 고리 내에 N, O 또는 S와 같은 최소한 하나의 헤테로 원자들 포함하는 단일의 4~8 원자 고리 또는 다수의 축합고리들을 갖는 방향족 카르보시클릭기를 뜻하고, N 원자들의 수는 0~3이고, O와 S 원자들의 수는 각각 0~1이고; 여기에서 최소한 하나의 헤테로시클릭고리는 방향족이다. 이러한 기들의 예들은, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜 등을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 퀴놀리닐, 푸릴, 벤조이미다졸릴, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 벤조[b]티오펜, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이다.

아릴과 헤테로아릴기는 여기에서 정의된 바와 같은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화 (C₁~C₆)알킬, 할로겐화 (C₁~C₆)알콕시, 카르복시-(C₁~C₆)알킬, 옥소, 티올, 니트로, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오 또는 아릴알킬티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다; 상기 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴티오 또는 아릴알킬티오기는 여기에서 정의된 바와 같은 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화 (C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화 (C₁~C₄)-알콕시로써 아릴 부분에서 더 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다. 헤테로아릴기는 아릴기로써 더 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 아릴기는 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화 (C₁~C₆)알킬 또는 할로겐화 (C₁~C₆)알콕시로써 아릴 부분에서 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기의 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다. 아릴기는 헤테로아릴기 또는 이차 아릴기로써 더 선택적으로 치환될 수 있다.

치환된 아릴은 바람직하게는, (C₁~C₄)알킬, 할로겐, 할로겐화 (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 할로겐화 메틸, (C₁~C₆)알콕시, 할로겐화 (C₁~C₆)알콕시, 히드록실, 알킬아실, 카르복실, 니트로, 니트릴, 아실아미노, (C₁~C₄)알킬설포닐, 아릴설포닐 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기들로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3이하, 바람직하게는 2 이하이다. 바람직하게는 치환된 아릴은 치환된 페닐이다.

아릴은, 결합되어, N, O 또는 S와 같은 3개 이하의 헤테로 원자들을 포함하고, N 원자들의 수는 0~3이고, O와 S 원자들의 수는 각각 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 더 치환될 수 있다. 바람직하게는, 인접한 탄소 원자들에 부착된 두 개의 기들은 결합되어 포화시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 만들고, 이는 선택적으로 N 또는 O와 같은 3개 이하의 헤테로 원자들을 포함하고, N 원자들의 수는 0~3이고, O 원자들의 수는 0~2이다. 이 시클릭 고리시스템은 옥소기에 의해 선택적으로 더 치환될 수 있다. 이러한 치환된 아릴기들의 바람직한 예들은 벤조[1,3]디옥솔과 1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온이다.

치환된 헤테로아릴은 바람직하게는 할로겐, (C₁~C₄)-알콕시, (C₁~C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸, 할로겐화 (C₁~C₄)-알킬, 바람직하게는 할로겐화 메틸, 할로겐화 (C₁~C₄)-알콕시, 페녹시(3개 이하, 바람직하게는 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환됨), 벤질옥시, 벤젠설포닐, 페닐 또는 카르복실기 -(C=O)-OR'(여기에서 R'는 수소, (C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 (C₁~C₄)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질을 나타낸다)를 갖는 카르복실-(C₁~C₄)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하, 바람직하게는 2개의 치환기들에 의해 치환된다.

단일 질소원자에 두 개의 측쇄들이 있는 경우에, 이들은 결합되어, 부착되어 있는 N과 함께 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8 원자의 헤테로시클릭 고리를 만들 수 있고, 상기 고리는 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족일 수 있고, N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 추가의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고, N 원자들의 수는 0~3개이고, O와 S 원자들의 수는 각각 0~2이고; 이 고리는 다수의 축합고리시스템의 일부일 수 있고, 여기에서 몇 개의 고리들은 방향족일 수 있다. 이러한 각각의 측쇄들이 부착된 N을 포함하는 헤테로시클릭 고리시스템의 바람직한 예들은 다음과 같다:

상술한 헤테로시클릭 고리시스템은 헤테로시클릭 고리시스템의 어떤 탄소 원자 또는 질소 원자에 부착될 수 있는 3개 이하의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로시클릭 고리시스템의 바람직한 예들은 다음과 같다:

상기 헤테로시클릭 고리시스템에 치환될 수 있는 3개 이하의 독립적으로 선택되는 선택적 치환기들은 여기에서 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬, 할로겐, 히드록실, 옥소, 티올, 니트로, 니트릴, (C₁~C₆)-알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아실, 카르복실 및 아실아미노 중에서 선택될 수 있고, 상기 모든 아릴 또는 헤테로아릴 부분들은 여기에서 정의된 바와 같은 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 독립적으로 선택된 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.

바람직하게는, 상기 헤테로시클릭 고리시스템은 히드록실, 옥소, 카르복실, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 아미도; 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬; 아릴 또는 아릴-(C₁~C₄)-알킬(양쪽 모두는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시 중에서 독립적으로 선택된 치환기들로 아릴기에서 선택적으로 치환되고, 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이고, 또는 상기 아릴 부분은, 결합되어, 선택적으로 N, O 또는 S와 같은 3개 이하의 헤테로 원자들을 포함하고, N 원자들의 수는 0~3이고, O와 S 원자들의 수는 각각 0~2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다), 헤테로아릴 및 (C₁~C₈)알킬(히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알콕시 또는 할로겐화 (C₁~C₄)-알콕시 중에서 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 (C₁~C₄)-알콕시 부분의 알킬사슬은 3개 이하의 히드록실로써 더 선택적으로 치환된다.)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기들로 선택적으로 치환되며, 상기 치환기들의 수는, 상기 치환기들의 어떤 조합에 대해서도 3 이하, 더욱 바람직하게는 2 이하이다.

아주 더 바람직하게는, 상기 헤테로시클릭 고리시스템은 히드록실, 옥소, 알킬아미도, 바람직하게는 카바모일; (C₁~C₄)-알킬; 시클로(C₃~C₈)알킬; 카르복실기 -(C=0)-OR', 여기에서 R'는 수소 또는 (C₁~C₄)-알킬; 두 개 이하의 히드록실 및/또는 (C₁~C₄)-알콕시기들(상기 (C₁~C₄)-알콕시 부분의 알킬 사슬은 두 개 이하, 바람직하게는 하나의 히드록실기로써 더 치환될 수 있다)로써 선택적으로 치환된 (C₁~C₄)-알킬; 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, 바람직하게는 메틸, (C₁~C₄)-알콕시 또는 할로겐화 (C₁~C₄)-알킬, 바람직하게는 할로겐화 메틸로써 선택적으로 치환된 페닐(상기 페닐 부분 상에서 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기의 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다); 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시 또는 할로겐화 (C₁~C₄)-알킬 중에서 독립적으로 선택된 치환기들, 바람직하게는 할로겐에 의해 페닐기에서 선택적으로 치환되거나(상기 치환기의 수는 할로겐인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 3 이하이다), 또는 결합되어 선택적으로 두 개 이하의 O 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 페닐기에서 선택적으로 치환된 페닐-(C₁~C₄)알킬, 바람직하게는 벤질; 헤테로아릴, 바람직하게는 피리디닐, 헤테로아릴-(C₁~C₄)-알킬, 또는 시클로헤테로알킬기가 옥소로 선택적으로 치환되는 시클로헤테로알킬, 바람직하게는 피롤리디닐 또는 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기들로 선택적으로 치환된다.

또한, 상술한 헤테로시클릭 고리시스템은, 결합되어, 선택적으로 N, O 또는 S와 같은 3개 이하의 헤테로원자들을 포함하고, N 원자들의 수는 0~3이고, O와 S 원자들의 수는 각각 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 4, 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 동일한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기들에 의해 치환될 수 있다. 이 시클릭 고리시스템은 옥소, (C₁~C₆)-알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐, 및 아릴-(C₁~C₄)-알킬, 바람직하게는 벤질로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 더 치환될 수 있다. 이러한 치환된 헤테로시클릭 고리시스템들의 바람직한 예들은 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온이다.

여기에서 사용된 용어 "프로-드러그"는 환자에 투여된 다음에, 화학적 또는 생리학적인 과정을 통해서 생체 내에서 의약을 방출하는 의약 전구물질인 본 발명의 화합물들의 유도체들을 나타낸다. 특히, 프로-드러그들은 본 발명 화합물들의 유도체들이고, 여기에서 작용기들은 생체 내에서 생리적 조건하에서 분해될 수 있는 추가적인 치환기들을 갖고, 이로 인하여 화합물의 활성물질을 방출한다(예를 들면, 효소작용을 통하여 또는 생리학적 pH에 이르게 된 프로드러그는 원하는 의약형태로 전환된다).

용어 "약학적으로 허용가능한 염들"은 본 발명의 화합물들을 환자에게 투여시에 실질적으로 무독성이고, 약물학적으로 허용가능한 염 형태들을 뜻한다. 일반식(I)의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은 적당한 비독성 유기산들, 무기산들 또는 무기염기들로부터 형성되는 기존의 화학양론적인 산 부가염들 또는 염기 부가염들을 포함한다. 예를 들면, 염기성 질소 원자를 갖는 일반식(I)의 화합물들로부터의 산 부가염들은 바람직하게는 유기산들 또는 무기산들을 사용하여 생성된다. 적당한 무기산들은 예를 들면, 염산과 같은 할로겐산, 황산 또는 인산이다. 적당한 유기산들은 예를 들면, 카르복실산, 포스폰산 또는 설폰산들이고, 이는 예로서 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 히드록시부티르산, 말산, 말렌산, 말론산, 살리실산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 타타르산, 시트르산, 글루타르산, 2- 또는 3- 글리세로인산 및 당업자들에게 잘 알려져 있는 다른 미네랄산과 카르복실산들이다. 염들은 유리상태의 염기형태를 염을 만들기 위한 충분한 량의 원하는 산과 접촉시키는 기존의 방법들로써 제조된다. 산성 치환기들을 포함하는 화합물들 또한 무기염기 또는 유기염기들과 염을 만든다. 염 생성을 위하여 적합한 염기들의 예들은, 제한을 하지는 않지만, 알칼리 또는 알칼리 토금속(예; 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물들과 같은 무기염기들과 수산화암모늄들로부터 유래된 것들(예; 테트라메틸암모늄 하이드록사이드와 같은 4차 암모늄 하이드록사이드)을 포함한다. 또한, 암모니아, 알킬아민, 히드록시알킬아민, N-메틸글루카민, 벤질아민, 피페리딘 및 피롤리딘 등과 같은 약학적으로 인정받을 수 있는 아민들로 생성된 염들도 고려된다. 어떤 화합물들은 본래 산성일 수가 있으며, 예를 들면, 카르복실 또는 페놀히드록실기를 갖는 화합물들이다. 페놀의 염들은 당업자들에 잘 알려진 절차들에 따라서 상술한 염기들 중의 어느 것과 함께 산성화합물들을 가열시킴으로써 얻어질 수 있다.

여기에서 사용된 용어 "조성물"은 직접 또는 간접적으로, 특정한 양의 특정한 성분들을 조합시켜서 결과로 얻어지는 어떤 생성물뿐만 아니라, 특정한 양의 특정한 성분들을 포함하는 생성물을 망라하는 것이다.

여기에서 사용된 바의 문구 "효과량"은 치료되는 징후들 및/또는 질병들을 상당하게 그리고 양성적으로 개선(예를 들면, 양성진료반응을 제공)시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 약학적 조성물 내에서 사용되는 활성성분의 효과량은 치료되는 특정 질병, 질병의 중대성, 치료의 기간, 협력치료의 성질, 이용되는 특정한 활성성분(들), 이용되는 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제(들)/담체(들) 및 주치의사의 지식과 전문적 지식들에 속하는 요인들과 같은 것에 따라서 달라질 수 있다.

투여형태:

본 발명의 방법은 주로 포유동물, 바람직하게는 인간들과 다른 영장류 동물들에서 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환들, 특히 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환들의 치료를 위한 것이고, 여기에서 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 바람직하게는, 17β-HSD 효소, 바람직하게는 17β-HSD1 효소의 억제를 필요로 한다.

화합물들은 경구, 표피, 비경구, 주사, 폐, 또는 코, 또는 혀 밑으로, 또는 직장으로, 또는 질 내로 투약량 단위제제에 따라 투여될 수 있다. 용어 "주사로 투여되는"은 주입기술의 사용뿐만 아니라, 정맥내, 관절내, 근육내(예. 활성화합물이 데포(depot)로부터 혈액내로 서서히 방출되고, 그곳으로부터 목표가 되는 기관으로 운반되는 데포주사), 복막내, 표피내, 피하 및 수막강내 주사를 포함한다. 표피투여는 국소처리 또는 경피적(transdermal) 투여를 포함한다. 한 가지 이상의 화합물들이 부형제, 어쥬반트(예; 완충액), 담체, 불활성 고체 희석제, 현탁제, 방부제, 충전제, 안정화제, 산화방지제, 식품첨가제, 생체이용률 강화제, 피복제, 입제, 붕해제 및 결합제 등과 같은 하나 이상의 무독성의 약학적으로 허용가능한 보조제들과, 만일에 원한다면 다른 활성 성분들과 함께 공동으로 존재할 수 있다.

약학적 조성물은, 예를 들면, 즉시 방출, 지속 방출, 맥동 방출, 둘 이상 단계 방출, 데포 또는 다른 부류의 방출제제로서 조제될 수 있다.

본 발명에 따르는 약학적 조성물의 제조는 당업자들에 공지된 방법들에 따라서 실시될 수 있고, 아래에서 더 상세히 설명될 것이다. 더 적합한 희석제들, 향료들, 감미제들, 착색제들 등과 통상적으로 공지되고 사용되는 약학적으로 허용가능한 보조제들이, 사용될 활성화합물의 특별한 특성들, 예를 들면, 용해도, 생체이용률 등뿐만 아니라 의도된 투여방법에 따라서 사용될 수 있다. 약학과 화장품 및 관련분야를 위하여 적합한 보조제들과 다른 활성성분들이 추천될 수 있고, 이들은 바람직하게는 유럽 약전에 기재되어 있거나, FDA가 승인을 했거나 또는 "GRAS" 목록('일반적으로 안전하다고 인정된'(GRAS) 식품첨가물의 FDA 목록)에 인용되어 있다.

일반식(I)의 화합물들 또는 상기 화합물들의 한 가지 이상을 포함하는 약학적 조성물의 한 가지 적용방법은 예를 들면, 정제, 알약(pills), 당의정, 단단하고 부드러운 겔 캡슐, 입제, 펠릿, 수용제, 지질, 오일성 또는 다른 용액제, 수중유적형(oil-in-water) 에멀젼과 같은 에멀젼, 리포솜, 수성 또는 오일성 현탁액제, 시럽, 엘릭서제, 고체 에멀젼, 고체 분산제 또는 분산가능한 분말과 같은 경구투여방법이다. 경구투여를 위한 약학적 조성물들의 제조를 위하여, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 목적을 이루기 위해 적합한 화합물들은, 예를 들면, 아라비아껌, 활석, 전분, 당(예; 만니토스, 메틸셀룰로오스, 락토스), 젤라틴, 계면활성제, 마그네슘 스테아레이트, 수성 또는 비수성 용매들, 파라핀 유도체들, 가교제, 분산제, 유화제, 윤활제, 방부제, 향미제(예; 에테르성 오일들), 용해도 강화제(예; 벤질벤조에이트 또는 벤질알코올) 또는 생체이용률 강화제들(예; Gelucire^TM)과 같은 통상적으로 알려지고 사용되는 보조제들 및 부형제들과 함께 혼합될 수 있다. 약학적 조성물에서, 활성성분들은 미세입자로, 예를 들면, 나노입자 조성물로 분산될 수 있다.

비경구적 투여의 경우에 활성제들은 생리학적으로 허용가능한 희석제, 예를 들면, 물, 완충액, 가용화제를 첨가하거나 첨가하지 않은 오일, 계면활성제, 분산제 또는 유화제 내에 용해 또는 현탁될 수 있다. 오일의 경우에, 예를 들면 제한없이, 올리브유, 땅콩유, 면실유, 대두유, 피마자유와 참깨 기름이 사용될 수 있다. 더 일반적으로 말하자면, 비경구적 투여를 위해서는, 활성제는 수용액, 지질, 오일 또는 다른 부류의 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있고, 리포솜 또는 나노 현탁액의 형태로도 투여된다.

경피적 투여는 당기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같이, 활성제들의 경피적 전달을 위해 특별히 디자인된 적합한 패치들(patches)에 의해 이루어질 수 있고, 이는 선택적으로 특정한 침투강화제의 존재하에서 이루어질 수 있다. 또한, 에멀젼, 연고, 페이스트, 크림 또는 겔들도 경피적 전달을 위해 사용될 수 있다.

다른 적당한 투여방법은 질내 장치들(예; 질내 고리들) 또는 장기간의 시간에 걸쳐서 활성제의 조절된 방출을 위하여 저장조를 포함하는 자궁내 시스템(IUS)을 통해 하는 것이다. 약제의 직장 내 또는 질 내 투여를 위해서는, 화합물들은 좌약의 형태로 투여될 수도 있다. 이 조성물들은 약제를 통상 온도에서는 고체이지만 직장 또는 질 내 온도에서는 액체이어서 약제 방출을 위하여 직장 또는 질 내에서 용해될, 적합한 무자극성 부형제와 함께 혼합시켜 제조가능하다.

다른 투여방법은 생분해가능한 중합체들 또는 실리콘 고무와 같은 합성 실리콘과 같은 불활성 담체 물질을 포함하는 데포 임플란트의 이식에 의한 것이다. 이러한 임플란트들은 장기간의 시간에 걸쳐서(예; 3~5년) 조절된 방법으로 활성약제를 방출하도록 디자인된다.

특정 투여법은 다양한 요인들, 치료제 투여시에 관례로서 고려되는 모든 것에 따라서 달라질 것임을 당업자는 이해할 것이다. 그러나 어떤 주어진 환자를 위하여 본 발명의 약제들의 실질적 복용량은, 제한을 두지는 않지만, 이용되는 특정 화합물의 활성, 조제된 특정 조성물, 투여방법, 투여시간, 투여경로와 특정 지점, 숙주 및 치료되는 질병, 더구나 환자의 나이, 환자의 체중, 환자의 일반적 건강상태, 환자의 성, 환자의 식이, 배설속도, 약제 조합 및 치료를 받고 있는 동안 질병상태의 중대성 등을 포함하는 다양한 요인들에 따라서 달라질 것임을 이해해야 할 것이다. 치료의 최적과정, 즉 치료방법과 정해진 날짜동안 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 주어진 이들의 염의 일일 복용횟수는 기존의 치료테스트를 사용하여 당업자들에게 확인될 수 있음을 당업자는 이해할 수 있을 것이다. 주어진 질병들의 집합을 위한 최적의 복용량은 주어진 화합물에 대한 실험적 데이타를 고려하여 기존의 복용량 결정테스트를 사용하여 당업자들에게 확인될 수 있다. 경구투여의 경우에, 일반적으로 이용되는 예시적인 하루 복용량은 총체중 kg당 약 0.01㎍/kg에서부터 약 100mg/kg에 이를 것이고, 그에 따라 치료과정은 적절한 시간간격으로 반복될 것이다. 프로드러그들의 투여는 전적으로 활성있는 화합물들의 중량 수준과 화학적으로 동등한 중량 수준으로 복용될 수 있다. 비경구적 투여를 위한 일일 복용량은 일반적으로 총체중 kg당 약 0.01㎍/kg에서부터 약 100mg/kg에 이를 것이다. 매일의 직장투여요법은 일반적으로 총체중 kg당 약 0.01㎍/kg에서부터 약 200mg/kg에 이를 것이다. 매일의 질내투여요법은 일반적으로 총체중 kg당 약 0.01㎍/kg에서부터 약 100mg/kg에 이를 것이다. 매일의 경피적 투여요법은 일반적으로 하루에 1회~4회 약 0.1㎍으로부터 약 100mg을 투여할 것이다. 경피적 투여농도는 일반적으로 총체중 kg당 약 0.01㎍/kg으로부터 약 100mg/kg에 이르는 일일 투여량을 유지하는데 필요한 농도일 수 있다.

약자와 두문자어 :

여기에서 이용된 바와 같이, 다음의 용어들은 다음에 지시된 의미들을 갖는다.

ACN 아세토니트릴

Bn 벤질

BOC t-부톡시카르보닐

conc. 농축된

EtOAc 에틸아세테이트

d 일(들)(day(s))

DCM 디클로로메탄, CH₂Cl₂

DHP 3,4-디히드로-[2H]-피란

Dibal 디이소부틸-알루미늄 하이드라이드

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

E1 에스트론

E2 에스트라디올

EDCl·HCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

ER 에스트로겐 수용체

h 시간(들)

HMPA 헥사메틸 포스포아미드

HOBT 1-히드록시 벤조트리아졸 하이드레이트

HSD 히드록시 스테로이드 탈수소효소

NAD(P)[H] 니코틴아미드-아데닌-디뉴클레오티드(포스페이트)[환원된 NAD(P)]

NMR 핵자기공명

MeOH 메탄올

min 분(들)

PG 보호기

pTosOH 파라-톨루엔설폰산

RT 실온

TBME t-부틸메틸 에테르

THF 테트라하이드로퓨란

THP 테트라하이드로피란

TLC 박층 크로마토그래피

TMSCl 트리메틸 실릴클로라이드

일반적 제조방법들

본 발명의 화합물들은 공지된 화학반응들과 절차들을 사용하여 제조될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 다음의 일반적인 제조방법들은, 작업예를 기술하는 이하의 실험 섹션에서의 상세내용들과 함께 17β-HSD1 억제제들을 합성하는데 있어서 독자를 돕기 위해서 제공된다.

이 방법들의 모든 다양한 군들은, 만일 그들이 아래에서 특별히 정의되지 않는다면, 일반적 내용으로 설명된다.

각각의 특허청구된 선택적 작용기를 갖는 본 발명의 화합물들은 아래에 열거된 각 방법들에 의해 제조되지 않을 수 있다. 각각의 방법의 범위내에서, 선택적 치환기들은 보호기로서 또는 그렇지 않으면 비참가기로서 작용할 수 있는 시약들 또는 중간체들 상에 나타날 수 있다. 당업자들에게 잘 알려진 방법들을 이용함으로써 이 기들은 본 발명의 화합물들을 제공하는 합성체계의 과정 동안에 도입 및/또는 제거된다.

흐름도

X는 결합을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH 또는 NR⁴를 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 Ia에 설명된 반응에 의해 제조될 수 있다:

흐름도 Ia

유리산(IV)는 SOCl₂, COCl₂, PCl₅ 또는 PBr₃ 등과의 반응에 의해 반응성 아실할라이드(V), 특히 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 아미드 유도체(VI)는 염기촉매화 부가-제거반응에 의해 제조될 수 있고, 여기에서 할로겐 잔기는 염기, 예를 들면 DIPEA 존재하에서, 적절한 아민 R²NH₂ 또는 R²NHR⁴로 치환된다. 다르게는, n 〉2인 유도체들을 위해 특히 적합하게, 아미드 유도체들은 적절한 아민으로의 친핵성 치환에 의해 유리산들로부터 직접 제조될 수 있다. 다르게는, 아미드 유도체들은 흐름도 Ib에 나타낸 바와 같은 적절한 아민으로의 친핵성 치환에 의해 유리산들로부터 직접 제조가능하다:

흐름도 Ib

X가 결합을 나타내고, A가 CO를 나타내고, Y가 O를 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 II에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다:

흐름도 II

에스테르 유도체들(VII)은 적절한 알코올 R²-OH와의 에스테르화 반응에 의해 유리산(IV)으로부터 제조될 수 있다.

X가 결합을 나타내고, A가 CO를 나타내고, Y가 결합을 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 III에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다:

흐름도 III

알코올(XXXI)은 데스-마틴 산화반응을 통해서 상응하는 알데히드(XXXIII)로 전환될 수 있다. 그 후에 알데히드는 그리냐르 시약 또는 다른 유기금속 시약과 함께 친핵성 부가-제거반응에 의해 적절한 R₂ 잔기로 치환되어, 상응하는 2차 알코올(XXI)로 전환되고, 그 다음에 원하는 케톤(VIII)으로 다시 산화될 수 있다.

X는 결합을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH-NR⁴ 또는 NH-NH를 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 IVa에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다:

흐름도 IVa

유리산(IV)은 SOCl₂, COCl₂, PCl₅ 또는 PBr₃ 등과의 반응에 의해 반응성 아실할라이드(V), 특히 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 히드라지드 유도체(XLI)는 염기 촉매화 부가-제거반응에 의해 제조될 수 있고, 여기에서 할로겐 잔기는 염기, 예를 들면 DIPEA 존재하에서, 적절한 히드라진 H₂N-NHR² 또는 H₂N-NR²R⁴로 치환된다. 다르게는, n 〉2인 유도체들을 위해 특히 적합하게, 히드라지드 유도체들은 흐름도 IVb에 나타낸 바와 같이, 폴리머 바운드 카르보디이미드, HOBT 및 DCM을 사용하여 적절한 히드라진과 함께 친핵성 치환에 의해 유리산들로부터 직접적으로 제조가능하다:

흐름도 IVb

X는 NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 Va에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다:

흐름도 Va

일반식(XVII)의 우레아 유도체들은 적절하게 치환된 이소시아네이트(R²-N=C=O)와 아민 빌딩 블록(XV)의 반응을 통해 제조될 수 있다. 상기 첨가반응 후에, 케탈 작용기는 케토 작용기로 전환된다. 다르게는, 아민은 먼저 반응성 카바모일 화합물을 형성하기 위해, 카르보디이미다졸 또는 트리포스겐과 반응한 후에, 적당한 아민 R²R⁴-NH와 더 반응할 수 있다. 다른 합성 변형예는 흐름도 Vb에서 보듯이 적절하게 치환된 이소시아네이트(R²-N=C=O)와의 반응을 위한 출발물질로 비보호 아민(XXIX)을 사용할 수 있다:

흐름도 Vb

X가 NR³을 나타내고, A가 SO₂를 나타내고, Y가 NH를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 VI에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다:

흐름도 VI

첫째 단계에서, 아민 빌딩 블록(XV)은 적절히 보호된 클로로설포닐 이소시아네이트와의 반응에 의하여 보호된, 예를 들면, Boc-보호된, 설파미드 화합물로 전환될 수 있다. 둘째 단계에서, 보호된 설파미드 화합물은 적절한 브로모-시약(R²-Br)과 반응을 하여 여전히 보호된, 치환된 일반식(XVIII)의 설파미드 유도체를 제공한다. 탈보호 후에, 원하는 N-치환된 일반식(XIX)의 설파미드 유도체가 얻어진다.

X가 NR³을 나타내고, A가 CO를 나타내고, Y가 O를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 VII에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다:

흐름도 VII

일반식(XX)의 카바메이트 유도체들은 적절한 클로로포름산 에스테르(R²-O-CO-Cl)와 아민 빌딩 블록(XV)의 반응에 의해 제조가능하다. 부가-제거반응 후에, 둘째 단계에서 케탈 작용기는 케토 작용기로 전환된다.

X가 NR³를 나타내고, A는 SO₂를 나타내고, Y는 O를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 VIII에 나타낸 반응에 의해 제조가능하다:

흐름도 VIII

일반식(XXII)의 설파메이트 유도체들은 아민 빌딩 블록(XV)과 적절한 클로로설폰산 에스테르(R²-O-SO₂-Cl)의 반응에 의해 제조가능하다. 부가-제거반응후에, 둘째 단계에서, 케탈 작용기는 케토 작용기로 전환된다.

X는 NR³를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 IXa에 나타낸 반응에 의해 제조가능하다:

흐름도 IXa

일반식(XXIII)의 "레트로"-아미드 유도체들은 아민 빌딩 블록(XV)과 적절한 산 할라이드, 예를 들면, 산 클로라이드(R²-CO-Cl)와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 부가-제거 반응 후에, 둘째 단계에서, 케탈 작용기는 케토 작용기로 전환된다. 다르게는, 적절한 산 할라이드, 예를 들면, 산 클로라이드(R²-CO-Cl)와의 반응은 다음의 흐름도 IXb에 나타낸 바와 같이 출발물질로서 에스트론(XXIX)의 아미노-하이드로클로라이드 염을 사용하여 실시가능하다:

흐름도 IXb

X는 NR³를 나타내고, A는 SO₂를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 Xa에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다;

흐름도 Xa

일반식(XXIV)의 설폰아미드 유도체들은 아민 빌딩 블록(XV)과 적절한 설폰산할라이드, 예를 들면, 설폰산 클로라이드(R²-SO₂-Cl)와의 반응에 의해 제조가능하다. 부가-제거반응 후에, 둘째 단계에서 케탈 작용기는 케토 작용기로 전환된다. 다르게는, 적절한 설폰산 할라이드, 예를 들면, 설폰산 클로라이드(R²-SO₂-Cl)와의 반응은 다음의 흐름도 Xb에서 나타낸 바와 같이 출발물질로서 에스트론(XXIX)의 아미노-하이드로 클로라이드 염을 사용하여 실시될 수 있다:

흐름도 Xb

X는 NR³을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH-SO₂를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 XI에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다:

흐름도 XI

일반식(XXV)의 설포닐 우레아 유도체들은 아민 빌딩 블록(XV)과 적절히 치환된 설포닐 이소시아네이트(R²-SO₂-N=C=O)와의 반응에 의해 제조가능하다. 부가반응 후에, 케탈 작용기는 케토 작용기로 전환된다.

X가 O를 나타내고, A가 CO를 나타내고, Y가 NR⁴를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 XII에 나타낸 반응에 의해 제조가능하다:

흐름도 XII

일반식(XXVI)의 "레트로"-카바메이트 유도체들은 에스트론 알코올 빌딩 블록(XXXI)과 적절히 치환된 이소시아네이트(R²-N=C=O)와의 반응에 의해 제조될 수 있고, 이어서 정제된다.

X는 O를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 XIII에 나타낸 반응에 의해 제조가능하다:

흐름도 XIII

일반식(XXVII)의 "레트로"-에스테르 유도체들은 에스트론 알코올 빌딩 블록(XXXI)과 적절한 카르복실산 R²-COOH와의 에스테르화 반응에 의해 제조될 수 있고, 이어서 정제된다.

X가 O를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH-SO₂-NR⁴를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 XIV에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다:

흐름도 XIV

일반식(XXVIII)의 설포닐 카바메이트 유도체들은 두 단계 합성방법에 의해 제조될 수 있다: 첫째 단계에서, 에스트론 알코올 빌딩 블록(XXXI)은 클로로설포닐 이소시아네이트와의 반응에 의해서 클로로설포닐 카바메이트 중간체로 전환된다. 이어서, 중간체는 원하는 설포닐 카바메이트 유도체를 제공하기 위하여 적절한 일차 또는 이차 아민 HNR²R⁴와 반응한다.

X-A-Y가 O를 나타내고, R²는 H와는 상이한 일반식(I)의 화합물들은 흐름도 XV에 나타낸 반응에 의해 제조가능하다:

흐름도 XV

일반식(XXX)의 에테르 유도체는 적절한 그리냐르 시약 BrMg-(CH₂)_n-O-R²(n=3~6)과 일반식(X)의 15,16-불포화 에스트론 유도체와의 반응에 의해 제조가능하다. 다르게는, 에테르 유도체들은 일반식(XXXI)의 상응하는 알코올의 유도체화 반응에 의해 제조가능하다.

X-A-Y가 O를 나타내고, R²가 H를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 합성방법은 "중간체들" 섹션에서 설명되어 있다.

화합물 식들과 중간체들의 넘버링 :

일반일반식들은 전형적으로 로마식으로 숫자를 표시하고, 다음으로, 만일 필요하면, 에스트론 중심의 C15 원자에서 입체화학을 나타내는 α 또는 β에 의해 표시된다.

C15 위치에 부착된 메틸렌 기들의 숫자가 정해지면(즉, "n"의 값), 로마숫자 다음에 하이픈(hyphen)과 메틸렌 기들의 양을 나타내는 숫자가 위치한다. 마지막으로, 문자 a, b 또는 c는 숫자 "n" 다음에 붙어서 에스트론 중심의 C3 위치 내의 O 원자에서 치환기 R¹의 성질을 나타낸다(a=수소, b=메틸 및 c=벤질).

예를 들면, 화합물IV는 일반적인 산 빌딩 블록이다:

따라서, 화합물 IVβ-3a는 C15에서의 β입체화학, C3 위치에서 3개의 메틸렌기 및 하나의 히드록실기를 갖는 일반식(IV)의 유도체를 나타낸다. 즉:

하나의 일반식에 해당하는 합성된 예들의 특정한 구조들이 제공되면, 이 예의 특정한 숫자가 일반식의 뒤에 표시된다. 즉, 일반식(XXXIIIα-1a)-652의 실시예 No.652

이 실시예 652는 일반식(XXXIIIα-1a)의 특정한 화합물이고, 여기에서 R2는 4-플루오로-페닐잔기이다.

중간체들:

I. 일반식(X)의 15,16-불포화 에스트론

보호기로서 R¹=벤질을 지닌 일반식(X)의 에논중간체는 Labaree에 의해 설명되고, 다음의 반응도 1[Labaree 등. (2003) J. Med. Chem. 46:1886-1994]에 나타낸 과정에 따라서 제조가능하다.

반응도 1

예를 들면, 일반식(IXa)의 출발물질-케탈-은 Nambara[Nambara 등. (1976) Steroids 27:111-122]에 따라서 제조가능하다. 일반식(IXb, R1=CH₃)의 메틸 유도체는 MeJ와 아세톤을 사용하여 제조되는 반면에, 일반식(IXc, R1=벤질)의 벤질 유도체는 벤질브로마이드, DIPEA 및 아세톤을 사용하여 제조된다. R¹에서 다른 치환기들, 특히 선택적으로 치환된 C₁~C₄-알킬을 갖는 에논 중간체들은 적절한 선택적으로 치환된 C₁~C₄-알킬-브로마이드 또는 C₁~C₄-알킬-아이오다이드를 사용하여 제조가능하다. 마지막으로, 케탈 유도체는 가수분해되어 적당한 에논-유도체 X(Xb인 경우에는 R1=CH₃이고, Xc인 경우에는 R1=벤질)를 제공한다. 다르게는, 일반식(X)의 에논 중간체는 Poirier 등[Poirier 등 (1991) Tetrahedron, 47(37):7751-7766]에 의해 나타낸 방법에 따라 제조가능하다.

II . 일반식( XIII -0)의 에스트론-15α-일- 카르브알데히드의 케탈 유도체

R¹=CH₃(XIIIb) 또는 R¹=벤질(XIIIc)인 일반식(XIII-0)의 보호된 알데히드 중간체는 다음의 반응도 2에 나타낸 과정에 따라서 제조될 수 있다:

반응도 2

일반식(X)의 15,16-불포화된 에스트론은 D-고리에서 시안화물 마이클 부가반응에 의해 상응하는 시아노-에스트론(XI)으로 전환된다. 니트릴은 2D-NMR에 의해 확인된 바로는 베타 구조 내에 도입된다. 이 입체중심의 에피머화 반응은 다음의 단계를 통해 이루어진다. 첫째, 케톤 작용기는 아세탈(XII)로써 보호되고, 이어서 니트릴은 니트릴에서의 Dibal-H 부가에 의해 상응하는 알데히드(XIII-0)로 전환되고, 연속적으로 이민생성물의 가수분해가 이어진다. 이 단계에서 에피머화 반응은 약 90%(2D-NMR 확인) 일어났다. 다음으로, 수성 비카보네이트로써 혼합물을 세척하면, d.e≤98%를 갖는 α-이성질체를 얻는다.

상세한 합성방법

시아노에스트론 XIb :3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β- 카르보니트릴

시아노에스트론 XIc :3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β- 카르보니트릴

KCN(17.0g, 261mmol)(NaCN도 사용가능)을 주위온도에서 DMF(200mL)에 첨가했다. 물(100~200mL;최소량)을 거의 투명한 용액이 얻어질 때까지 첨가했다. 불포화 에스트론 Xb 또는 Xc(25mmol)을 DMF(400ml) 내에 용해하고, 8~10시간동안 가능한 한 천천히 KCN 용액에 적가하고, 그동안에 투명용액을 유지되게 했다. 첨가가 끝난 후에, 반응혼합물을 밤새 교반시켰다. 물(1~2ℓ)을 교반되는 반응혼합물에 서서히 첨가했다. 생성물을 여과에 의해 분리시키고, H₂O와 함께 2회에 걸쳐서 분쇄했다. 백색고체를 DCM에 용해시키고, 잔류된 물을 제거하고, 유기층을 Na₂SO₄로써 건조시켰다. 증발건조시켜 백색의 거품으로서 시아노에스트론 XIb를 얻었고, 수율은 54~90%로 다양했다(0.21몰 규모).

시아노에스트론 XIc는 컬럼크로마토그래피(DCM/TBME, 농도구배 0~20%)에 의해 추가적인 정제를 필요로 하였다: 20mmol 규모로 실시시, 백색거품으로서 수율 51%.

케탈 XIIb :3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β- 카르보니트릴의 케탈

케탈 XIIc :3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β- 카르보니트릴의 케탈

디글림(500mL) 중의 시아노 에스트론 XIb 또는 XIc(89.2mmol), 에틸렌글리콜(11.7ml, 178mmol) 및 p-TSA(0.5g, cat.)의 현탁액을 밤새 교반했다. 대부분의 경우에 투명용액을 얻었다. 침전이 시작될 때까지 반응혼합물을 70℃에서 수조 위에서 진공농축시켰다. 실온으로 식힌 후에, 여과시켜서 생성물을 얻었다. 모액을 건조증발시키고, 잔여물을 디글림으로부터 재결정시켰다. XIIb의 수율:백색의 조각들로서 28.6g(100%). 4.4mmol의 규모로, 화합물 XIIc도 100%수율로 얻었다.

알데히드 XⅢ-0b:3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α- 카르브알데히드의 케탈

알데히드 XⅢ- Oc :3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α- 카르브알데히드의 케탈

무수 THF(50ml)중의 케탈 XIIb 또는 XIIc(3.7mmol)의 용액을 -80℃에서 THF중의 Dibal-H(20ml, 톨루엔 중의 25% 용액, 30mmol)에 적가했다. 첨가가 완결된 후에, 반응을 20분간 교반시키고, 실온이 될 때까지 밤새 서서히 가열했다. 기체가 더 이상 발생되지 않을 때까지 H₂O(100~300ml)중의 30% AcOH 용액을 적가하여 -10~0℃로 반응을 급랭시키면, 투명한 용액이 얻어진다. EtOAc(200ml)를 첨가하고 층들을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(3×200ml)로써 추출했다. 모아진 유기층들을 기체가 더 이상 발생되지 않을 때까지 NaHCO₃(aq)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 컬럼크로마토그래피 처리하여(불순물들을 제거시키기 위해서 DCM, 생성물을 모으기 위해서 TBME/DCM(1:1)) 62% 수율의 XIII-0c(1.0g) 및 85% 수율의 XIII-0b를 얻었다(0.14몰 플래쉬 CH₂Cl₂).

Ⅲ. 일반식(Ⅳ)의 화합물들(산 빌딩 블록):에스트론-15-일- C ₀ ~ C ₅ - 알킬 - 카르복실산

산 빌딩 블록 Ⅳ-0:(n=0)

Ⅳ-0b:(n=0 및 R1 = CH ₃ ):3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일- 카르복실산

Ⅳ-0c:(n=0 및 R1 = Bn ):3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일- 카르복실산

일반식(Ⅳ-Ob)의 산 빌딩 블록의 합성반응의 각 단계들은 다음의 반응도 3에 나타나 있다.

반응도 3

일반식(XⅢ-0)의 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일-카르브알데히드의 케탈 유도체는 산화되어 상응하는 카르복실산으로 되고, 일반식(Ⅳ-0)의 비보호 15α-치환된 에스트론 유도체로 전환된다.

상세한 합성방법

Ⅳ-0b:(n=0 및 R1 = CH ₃ ):3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일- 카르복실산

H₂O(80ml)중에 용해된 KMnO₄(7.5g, 47.6mmol)을 45℃<T<55℃의 정도로 아세톤(400mL)중의 알데히드 XⅢ-0b(10.0g, 28mmol)의 용액에 적가했다. 첨가가 완결된 후에, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 식히고, 자주빛 색깔이 사라질 때까지 NaHSO₃(aq)으로 처리(적가)했다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과하고, 이어서 H₂O(400ml)와 AcOH(20ml)를 첨가했다. 여기서 얻은 에멀젼을 플라스크의 바닥에 끈끈한 오일이 얻어질 때까지 증발시켰다. 경사법(decantation)에 의해 투명한 상등액을 제거했다. 진공으로 오일을 건조시켜, 황색 거품을 얻었다(10.0g, 100% 수율). 이 거품을 CH₂Cl₂(100~200ml)중에 용해시키고, 주말동안 HCl(100ml, H₂O 중의 30%)과 함께 교반시켰다. 수성층을 CH₂Cl₂ (2×200ml)로써 추출했다. 모아진 유기층을 4N NaOH(3x200ml)로써 추출했다. 수성층을 pH~1로 산성화시키고 CH₂Cl₂ 로써 추출했다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, ~20ml로 농축시키고, 실리카컬럼(CH₂Cl₂)으로 옮겼다. CH₂Cl₂/AcOH 99:1로 용리시켜, 화합물 Ⅳ-Ob(4.6g, 50%, 90% 순도)를 얻었다. 최종의 정제는 주변압력과 환류온도에서 결정화가 일어날 때까지 CH₂Cl₂의 증발에 의한 CH₂Cl₂/헵탄(3x)으로부터의 재결정화이었다.

산 빌딩 블록 IV -1:(n=1):

Ⅳ-1b:(n=1 및 R1 = CH ₃ ):3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일-아세트산

Ⅳ-1c:(n=1 및 R1 = Bn ):3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일-아세트산

산 빌딩 블록 Ⅳ-1은 두 개의 다른 경로들을 통해서 합성될 수 있다. 산 빌딩 블록 Ⅳ-1의 첫째 합성방법의 개별적 단계들은 다음의 반응도 4에 나타나 있다. 동일한 종류의 방법이 n=2 및 R¹ 위치 내의 다른 측쇄들에 대해 적용될 수 있다.

반응도 4

일반식(XⅢ-0)의 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일-카르브알데히드의 케탈 유도체는 MeOCH₂LiP(Ph)₃와의 비티히 반응을 통해서 일반식(XXXⅣ)의 메틸에놀에테르로 전환된다. HCl(aq)을 이용한 가수분해는 비보호 아세트알데히드 유도체 XXXⅢ-1를 산출한다. 그 후에 아세트알데히드 유도체는 산화되어 상응하는 카르복실산 Ⅳ-1로 된다.

상세한 합성방법

XXX Ⅳb:3- 메톡시 -15α-(2- 메톡시 -비닐)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

n-BuLi(16.8ml, 2.5M, 헥산 중의 42mmol)을 -78℃에서 THF(120ml)중의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(14.4g, 42mmol)의 현탁액에 적가했다. 반응을 서서히 실온으로 가열했을 때, 오렌지색 현탁액은 진한 붉은색의 투명용액으로 변했다. 3시간 후에 반응혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(100ml)중의 알데히드 XⅢ-0b의 용액(10.0g, 28mmol)을 첨가했다. 반응혼합물을 밤새 실온으로 가열하고, 증발건조시켰다. 잔여물을 NaOH(1N, 200ml)내에 현탁시켰다. CH₂Cl₂로 추출시킨 다음에 주불순물들(OP(Ph)₃)을 제거시키기 위해 플래쉬 컬럼크로마토그래피(CH₂Cl₂/헵탄, 1:1) 처리하여 백색 거품으로서 XXXⅣb의 조생 혼합물(8.9g)을 얻었다.

XXX Ⅲ-1b:3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일-아세트알데히드

HCl(aq)(6N, 200ml)을 CH₂Cl₂에 용해된 XXXⅣb(8.9g)을 포함하는 혼합물에 첨가하고, 이 반응혼합물을 밤새 교반했다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 증발건조시킨 후에 컬럼크로마토그래피(CH₂Cl₂/헵탄, 1:1, 점차로 극성을 CH₂Cl₂/TBME, 8:3으로 증가시킴) 처리하였다. 알데히드 XXXⅢ-1b는 주생성물(2.89g, 30%)로서 분리됐다.

Ⅳ-1b:(n=1 및 R1 = CH ₃ ):3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일-아세트산

Ⅳ-0b에 관한 방법과 유사하게(상기 내용 참조) XXXⅢ-1b(2.3g, 6.7mmol)의 산화로 화합물 Ⅳ-1b(2.1g, 91%, 거의 95% 순도)를 얻었다. 생성물을 컬럼크로마토그래피(CH₂Cl₂/AcOH, (95:5))로써 더 정제하고, 이어서 CH₂Cl₂/헵탄(3x)으로부터 결정화시켰다.

산 빌딩 블록 Ⅳ-1:(n=1)에 대한 다른 합성경로

Ⅳ-1b:(n=1 및 R1 = CH ₃ ):3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일-아세트산

다르게는, 화합물 Ⅳ-1b는 다음의 반응도 5에 따라서 일반식(X)의 에논 유도체로부터 직접적으로 제조될 수 있다:

반응도 5

에논 유도체에 디메틸말로네이트-음이온의 마이클 부가반응은 디에스테르 XXXⅥb를 산출하고, 이는 환류 아세트산 내에서 염기성 에스테르 가수분해와 탈카르복실화반응에 의해 일반식(Ⅵ-b)의 산 빌딩 블록으로 전환되었다.

상세한 합성방법

XXX Ⅵb:에스트론- 카르브알데히드의 디메틸에스테르

디메틸말로네이트 음이온은 0℃에서 THF(200ml)중의 디메틸말로네이트(18.7g, 142mmol) 용액을 THF(200ml)중의 NaH(7.42g, 170mmol) 현탁액에 적가해서 제조됐다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응혼합물은 에논 Xb(10g, 35.5mmol, THF 240ml 중에서)의 적가에 의한 반응시에 사라지는 회색의 고체 덩어리로 되고, 주말 동안에 실온에서 교반했다. 반응물을 H₂O를 적가하면서 냉각시켰다. 이어서 H₂O(400ml)를 첨가하고, 대부분의 THF를 진공증발시켜 제거했다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 헵탄과 함께 분쇄했다. 고체를 EtOAc(200~300ml)에 용해시키고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 증발건조시켜 무색의 오일로서 XXXⅥb(11.0g, 84%)를 얻었고, 이를 방치하면 고체화된다.

Ⅳ-1b:(n=1 및 R1 = CH ₃ ):3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일-아세트산

디에스테르 XXXⅥb(11.0g, 29.8mmol)를 THF내에 용해시키고, 진한 NaOH(aq)(50ml)를 첨가하고, 밤새 교반하여 가수분해시켰다. 유기용매를 진공증발시켜 제거하고, 잔여물을 pH~1이 될 때까지 HCl(30%)로 산성화시켰다. 생성물을 CH₂Cl₂(2×200ml)로써 추출했다. 모아진 유기층들을 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발건조시켰다. 잔여물은 화합물들(부분적으로 탈카르복실화된)의 혼합물이었다. 잔여물을 AcOH(200ml) 내에 용해시키고, 밤새 환류시켜 탈카르복실화를 완료시켰다. 증발건조시키고 컬럼크로마토그래피(CH₂Cl₂/AcOH, (95:5)) 처리하고, 이어서 CH₂Cl₂/헵탄(3x)으로부터 결정화시켰다.

산 빌딩 블록들 Ⅳβ-2, Ⅳβ-3, Ⅳβ-4, Ⅳβ-5, Ⅳβ-6 (n=2, 3, 4, 5, 6):

Ⅳβ-3b(n=3 및 R1 = CH ₃ ): 4-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산

일반식(Ⅳβ-3b)의 산 빌딩 블록의 합성반응에서 개별적 단계들은 다음의 반응도 6에 나타나 있다. 동일한 종류의 방법이 그리냐르 시약으로서 적당한 BrMg-C₅~C₇-알콕시-THP를 사용하여 n=4, 5 또는 6, 및 R¹ 위치 내의 다른 알킬 측쇄들에 대하여 적용가능하다. 더구나, 이 반응도는 또한 일반식(XXXⅠβ-4b)의 중간체 형태인 에스트론-알코올 빌딩 블록을 만든다.

반응도 6

4-브로모-부탄올-THP 에테르는 환류 THF에 HBR용액을 첨가시켜 제조됐다. 결과로 얻은 브로마이드를 CH₂Cl₂에 용해시키고, p-TosOH와 DHP를 0℃에서 첨가하여 보호된 알코올을 얻었다. 이를 SiO₂ 위에서 여과하고 컬럼크로마토그래피로 더 정제하여, 2단계에 걸쳐서 수율 9.3%를 얻었다. 보호된 알코올을 THF 내에 용해시키고, 활성화된 마그네슘에 첨가하고, 결과의 그리냐르 시약을 HMPA 중의 CuI₂에 첨가했다. 무수 THF와 TMSCl에 용해된 일반식(Xb)의 15,16-불포화된 에스트론 유도체를 40±5℃에서 첨가했다. 이어서, 실릴에테르의 가수분해 후에, 결과로 얻은 화합물 XXX-4b-THP를 p-TosOH/MeOH로 탈보호하여, 알코올 유도체 XXXI-4b를 얻었고, 이는 정제 없이, 존스 산화반응에 의해 유리산 Ⅳ-3b로 전환됐다. 오일을 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 3단계에 걸쳐서 수율 30%로 일반식(Ⅳ-3b)의 유리산이 수득됐다.

상세한 합성방법:

4- 브로모 - 부탄올

HBr용액(물 중의 48% HBr, 1280ml, 11.22mol)을 2.25시간에 걸쳐서 환류 무수 THF(810ml, 9.99mol)에 적가했다. 첨가가 완료된 후에, 샘플의 1H-NMR분석은 반응이 완결됐음을 보여주었다. 반응혼합물을 실온으로 식히고, 10ℓ 반응플라스크로 옮기고, 기계적으로 교반시키고, NaHCO₃용액으로 조심스럽게 중화시켰다. 층들이 분리되었고, 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거시켰다. 결과로 얻은 황색오일은 더 정제 없이 다음 단계에서 사용됐다.

2-(4- 브로모 - 부톡시 )- 테트라히드로 -피란

조생성물 4-브로모-부탄올을 DCM(500ml)내에 용해시키고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, pTosOH(500㎎)을 첨가했다. 디히드로피란(1181ml)을 0℃에서 적가하고, 첨가하는 동안에 온도를 8℃ 이하로 유지되게 했다. 반응을 밤새 실온에 도달하게 하고, 포화 NaHCO₃용액(2x300ml)과 염수(9.3ℓ)로써 세척했다. 수성층을 TBME(300ml)로써 세척하고, 모아진 유기층들을 무수 K₂CO₃ 위에서 건조시켰다. 혼합물을 여과제거하고 용매를 회전식 증발기 상에서 제거시켰다. 이로써 593g을 수득했다(수율:2단계에 걸쳐 25%). 얻어진 4-브로모-부탄올-THP 에테르를 SiO₂ 위에서 두 차례 여과했다(1% MeOH 중의 DCM). 마지막으로, 화합물을 컬럼크로마토그래피(20ℓ SiO₂, 1% MeOH 중의 DCM)에 의해 정제했다. 이로써 2-(4-브로모-부톡시)-테트라히드로-피란(수율=2단계에 걸쳐 9.3%) 220.6g을 TLC-순수 연황색 오일로서 얻었다.

3- 메톡시 -15β-[4-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-부틸]- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX -4b- THP )

마그네슘(29.6g, 2.0mol)을 불꽃으로 건조시킨 3구 플라스크 내의 N₂하에서 깨어진 유리조각과 함께 밤새 교반시켰다. 마그네슘은 다소의 요오드첨가와 몇 방울의 순수한 2-(4-브로모-부톡시)-테트라히드로-피란의 첨가에 의해 더 활성화됐다. 그리냐르 반응이 시작된 후에, 무수THF 500ml 중의 2-(4-브로모-부톡시)-테트라히드로-피란(121g, 510mmol)을 적가하고, 환류를 천천히 유지시켰다. 반응혼합물의 첨가가 완결된 후에, 0.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 요오드화 제1구리(9g, 47mmol)와 HMPA(100ml)를 포함하는, 불꽃으로 건조시킨 3구 플라스크 내로 옮겼다. 결과로 얻은 반응혼합물을 -40±5℃로 냉각한 후에, 무수THF(500ml)에 용해된 일반식(Xb)의 15,16-불포화 에스트론(24g, 85mmol)과 TMSCl(21ml, 196mmol)의 혼합물을 적가했다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 3일간에 걸쳐서 실온에 도달되게 했다.

10% NH₄Cl(물과 얼음 중에서, 1ℓ)을 반응혼합물에 첨가했다. 층들이 분리되었고, 수성층을 EtOAc(2×500ml)로 추출했다. 모아진 유기층들을 염수(500ml)로 세척하고, NaSO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거시켰다. 이로써 HMPA를 포함하는 황색 오일 103.6g을 수득했다. 그 후에, 실릴에테르를 가수분해하기 위하여 상기 오일을 N₂하에서 메탄올(2.75ℓ) 중에서 K₂CO₃(12.1g, 87mmol)와 함께 교반했다. 가수분해에 이어서 TLC처리(EtOAc/헵탄 : 1/9)하였고, 40분 후에 반응이 완결되었다. 물 0.75ℓ를 첨가하고, 대부분의 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거했다. EtOAc 500ml를 첨가하고, 층들을 분리하고, 물층을 EtOAc(2×500ml)로 추출했다. 유기층들을 모으고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 위에서 제거했다. 이로써 생성물 XXX-4b-THP, HMPA 및 실릴잔여물들을 포함하는 황색 오일 82.5g을 수득했다.

15β-(4-히드록시-부틸)-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXXI β-4b)

조생의 화합물 XXX-4b-THP(82.5g 황색 오일)을 MeOH(2.5ℓ) 내에 용해시키고, p-TosOH(6g, 32mmol)을 가했다. 반응 후에 TLC(톨루엔/아세톤:3/1)와 1H-NMR로 처리했다. 1시간 후에 반응은 완결됐다. 대부분의 MeOH를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 그 후 물 1ℓ를 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 DCM(3x400ml)으로 추출했다. 유기층들을 모으고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거했다. 이로써 46.8g을 수득했고, 컬럼크로마토그래피(400g SiO₂ 톨루엔/아세톤:3/1)로 정제하여, 불순한 황색 오일로서 XXXIβ-4b 31.9g을 수득했다.

4-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산(Ⅳβ-3b)

0℃에서 아세톤(1ℓ) 중의 알코올 XXXIβ-4b(31.9g, 89mmol)의 냉각된 용액에 존스 시약(물 700ml, H₂SO₄ 300ml, CrO₃ 100g으로부터 제조됨) 140ml를 적가했다. 각 방울은 오렌지색을 띄우다가 생성된 후에는 바로 사라진다. 결과적으로 색깔은 녹색으로 변화된다. 첨가가 완결된 후에, 반응물을 TLC(EtOAc/헵탄:1/1)처리하고, 10분 후에 완결됐다. 반응물을 30분 동안 더 교반시킨 후에 차가운 포화 NaS₂O₃용액 500ml와 물 500ml로 냉각시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc(3x400ml)로써 추출했다. 유기층들을 모으고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거했다. 결과로 얻은 오일을 컬럼크로마토그래피(SiO₂;톨루엔/아세톤:3/1)로 정제했다. 이로써 일반식(Ⅳβ-3b)의 화합물 9.2g(3단계에 걸쳐 30%)을 순도 93%를 지닌 황색 고체로서 수득했다.

Ⅳβ-2b(n=2 및 R1 = CH ₃ ):3-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로판산

n=2인 경우에, 상응하는 카르복실산 Ⅳβ-2b는 카르복실산 Ⅳβ-3b의 제조방법에 따라서 일반식(XXXIβ-3b)의 알코올 유도체의 산화반응에 의해 제조가능하다(XXXIβ-3b의 합성을 위하여 아래의 알코올 유도체들의 제조를 위한 섹션 참조).

LC-MS(ES-):rt 5.25분, m/z (rel. Intens) 355[(M-H)^-, 100%]

[α]_D ²⁰= +79.6(c=0.304, MeOH)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) (ppm) 1.05 (s, 3H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.63-1.81 (m, 3H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 1H), 2.28-2.51 (m, 7H), 2.85-3.01 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H).

¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 17.8, 25.5, 26.0, 26.7, 29.5, 33.6, 33.9, 34.0, 36.0, 42.0, 44.6, 47.1, 52.7, 55.3, 111.5, 114.0, 126.0, 132.2, 137.7, 157.8, 178.5, 220.4.

산 빌딩 블록 Ⅳβ-3c: 4-(3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산

일반식(Ⅳβ-3c)의 산 빌딩 블록의 합성에서 각각의 단계들은 반응도 7에 나타낸 과정에 따라서 실시된다. 더구나, 이 반응도는 일반식(XXXIβ-4c)의 중간체 형태인 에스트론-알코올 빌딩 블록을 또한 산출한다. 동일한 종류의 과정이 그리냐르 시약으로서 적절한 BrMg-C₅~C₇-알콕시-THP를 사용하여, n=4, 5 또는 6 및 R¹ 위치 내의 다른 알킬아릴 치환체들에 대해 적용될 수 있다.

반응도 7

4-브로모-부탄올-THP 에테르는 환류THF에 HBr용액을 첨가함으로써 제조됐다.

결과로 얻은 브로마이드를 CH₂Cl₂에 용해하고, p-TosOH와 DHP를 0℃에서 첨가하여 보호된 알코올을 얻었다. 이를 SiO₂위에서 여과하고, 컬럼크로마토그래피로 더 정제시켜, 2단계에 걸쳐서 수율 9.3%를 얻었다. 보호된 알코올을 THF에 녹이고, 활성화된 마그네슘에 첨가하고, 결과의 그리냐르 시약을 HMPA 중의 CuI₂에 첨가했다. 무수 THF와 TMSCl 내에 용해된 일반식(Xc)의 15,16-불포화 에스트론 유도체를 -40±5℃에서 첨가했다. 이어서, 결과로 얻은 화합물 XXX-4c-THP를 p-TosOH/MeOH로써 탈보호시켜, 2단계에 걸쳐서 XXXIβ-4c를 47%로 얻었고, 이는 정제없이 존스 산화반응에 의해 수율 96%로 유리산 Ⅳβ-3c로 전환됐다.

상세한 합성방법:

4- 브로모 - 부탄올 및 2-(4- 브로모 - 부톡시 )- 테트라히드로 -피란 :상기 내용 참조

3- 벤질옥시 -15β-[4-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-부틸]- 에스트라 - 1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX -4c- THP )

마그네슘(10g, 425mmol)을 불꽃으로 건조시킨 3구 플라스크 내의 N₂하에서 깨진 유리조각과 함께 교반했다. 마그네슘은 다소의 요오드 첨가와 몇 방울의 순수한 2-(4-브로모-부톡시)-테트라히드로-피란의 첨가에 의해 더 활성화됐다. 그리냐르 반응이 시작된 후에, 무수 THF 200ml 중의 2-(4-브로모-부톡시)-테트라히드로-피란(25.2g, 106mmol)을 적가하고, 느리게 환류시켰다. 반응혼합물의 첨가가 완료된 후에, 0.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 요오드화 제1구리(1.8g, 9.5mmol)와 HMPA(20ml)을 포함하는 불꽃으로 건조시킨 3구-플라스크로 옮겼다. 결과로 얻은 반응혼합물을 -40±5℃로 냉각시킨 후 무수 THF(100ml)중에 용해된 일반식(Ⅹc)의 15,16-불포화 에스트론 유도체(6g, 18mmol)와 TMSCl(4.5ml, 35mmol)의 혼합물을 적가했다. 첨가가 완결된 후에, 혼합물을 3일간에 걸쳐서 실온에 도달하게 했다.

10% NH₄Cl(물과 얼음 중에서, 200ml)을 반응혼합물에 첨가했다. 층들을 분리하고, 물층을 EtOAc(2x150ml)로 추출했다. 모아진 유기층들을 염수(150ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거했다. 이로써 HMPA를 포함하는 황색오일 22.7g을 수득했다. 그 후 실릴에테르를 가수분해시키기 위하여 N₂하에서 MeOH(650ml) 중에서 상기 오일을 K₂CO₃(3g, 22mmol)와 함께 교반시켰다. 가수분해에 이어서 TLC(EtOAc/헵탄: 1/9)처리했고, 60분 후에 반응이 완결됐다. 물 200ml를 첨가하고, 대부분의 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거시켰다. 층들을 분리하고, 물층을 EtOAc(2×150ml)로써 추출했다. 유기층들을 모으고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거했다. 이로써 생성물 HMPA와 실릴 잔여물을 포함하는 황색오일 15.1g을 수득했다.

3- 벤질옥시 -15β-(4-히드록시-부틸)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXXI β-4c)

조생의 화합물(XXX-4c-THP)(15.1g 황색오일)을 MeOH(500ml) 중에 용해하고 pTosOH(1.2g, 6.3mmol)을 첨가했다. 반응 후에 TLC(톨루엔/아세톤 : 3/1) 및 1H-NMR처리했다. 1.5시간 후에 반응이 완결됐다. 대부분의 MeOH는 회전식 증발기 상에서 제거됐고, 이후에 물 200ml를 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 DCM(3x100ml)으로 추출했다. 유기층들을 모으고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 용매를 회전식 증발기 상에서 제거시켰다. 이로써 생성물 8.2g을 수득했고, 컬럼크로마토그래피(400g, SiO₂, 톨루엔/아세톤:3/1)에 의해 정제하여, 황색오일로서 XXXIβ-4c 3.6g(8.3mmol, 2단계에 걸쳐서 47%)을 얻었다.

4-(3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산(Ⅳβ-3c)

0℃에서 아세톤(100ml)중의 알코올 XXXIβ-4c의 냉각된 용액에(3.6g, 8.3mmol) 존스 시약 13.3ml(물 700ml, H₂SO₄ 300ml 및 CrO₃ 100g으로부터 제조)를 적가했다. 각각의 방울은 오렌지색을 띄다가 생성된 후에는 바로 사라진다. 결과적으로 색깔은 초록색으로 변한다. 첨가가 완결된 후에, 반응은 TLC(EtOAc/헵탄:1/1)처리하고, 10분 후에 완결됐다. 그 후에, 온도가 6℃부터 18℃로 올라가는 동안에 반응을 차가운 포화 NaS₂O₃용액 100ml, 물 300ml 및 EtoAc 200ml로 냉각시켰다. 결과로 얻은 혼합물을 밤새 교반시킨 다음에 층들을 분리하고, 물층을 EtOAc(2x100ml)로 추출했다. 유기층들을 모으고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거했다. 이로써 황색고체로서 Ⅳβ-3c 3.6g(8.0mmol, y=97%)을 수득했다.

C15 에서 α-입체화학을 지닌 산 빌딩 블록:

Ⅳα-3a(n=3 및 R1 =H):4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티르산

일반식(Ⅳα-3a)의 산 빌딩 블록의 합성방법에서 각각의 단계들은 반응도 8에 나타낸 과정에 따라서 실시된다. 더구나, 이 반응도는 일반식(XLIVα-1c)의 중간체 형태인 케탈-보호된 에스트론-알코올 빌딩 블록도 산출한다. 탈벤질화반응과 탈보호는 에스트론-알코올 XXXIα-1a를 산출한다.

반응도 8

NaBH₄(EtOH, 2시간, 실온)로 알데히드 XⅢ-0c를 환원시켜, 알코올 XLIVα-1c를 제조하고, 이를 요오드, 트리페닐포스핀과 이미다졸로 더 처리하여, 요오드화물 XLV를 제조하였다. 이어서, 에틸아크릴레이트를 요오드 XLV로 커플링시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 XLVI를 얻었다. 화합물 XLVI의 환원은 H₂ 분위기하에서 실시하여 화합물 XLVII를 얻었고, 이는 비누화 반응에 의해 보호된 카르복실산 빌딩 블록 XLVⅢα-3a로 변형되었다. 카르복실산 Ⅳα-3a는 탈보호에 의해 얻어졌다.

상세한 합성방법

3- 벤질옥시 -15- 히드록시메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 17-케탈유도체( XLIV α-1c)

알데히드 XⅢ-0c(1.23g, 2.84mmol)을 EtOH(13ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaBH₄(32.8㎎, 0.89mmol)을 첨가하고, 온도를 실온으로 되게 했다. 실온에서 2시간 후에, 아세트산(0.313ml)과 H₂O(33ml)를 조심스럽게 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 이어서 CH₂Cl₂(2×25ml)로써 추출했다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시켜 무색의 오일 1.2g을 얻었다. 컬럼크로마토그래피(용리액:헵탄/에틸아세테이트 3:1, Rf=0.3)로 정제했고, 백색 고체로서 알코올 XLIVα-1c 1.09g (88%)을 얻었다.

3- 벤질옥시 -15- 아이오도메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈유도체( XLV )

이미다졸(749㎎, 11.0mmol), PPh₃(1.44g, 5.5mmol)과 I₂(1.33g, 5.2mmol)를 CH₂Cl₂(20ml)중에서 30분간 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. CH₂Cl₂(10ml)중의 알코올 XLIVα-1c(1.09g, 2.50mmol)의 용액을 10분간에 걸쳐서 적가했다. 반응용 플라스크를 알루미늄호일로 덮고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 고체들을 셀라이트 위에서 여과시켜 제거하고, 여액을 10% 수성 Na₂S₂O₄로 세척했다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 얻고, 이를 컬럼크로마토그래피로 정제시켜, 백색 거품으로서 요오드화물 XLV 0.944g(69%)을 얻었다.

4-(3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 부티르산에틸에스테르의 케탈유도체( XLVI )

NiCl₂·6H₂O(409㎎, 1.72mmol)을 피리딘(7.3ml)내에 현탁시켰다. 이어서 활성 아연(566mg, 8.66mmol)과 에틸아크릴레이트(868㎕, 8.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 56℃에서 20분간 교반했다. 촉매량의 요오드를 첨가하고, 가열을 멈추게 했다. 온도가 40℃가 됐을 때, 피리딘(5.2ml)중의 XLV(944㎎, 1.73mmol)의 용액을 적가하고, 교반을 실온에서 90분간 계속했다. 고체를 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시켰다. EtOAc(25ml)를 첨가하고, 유기층을 염수(3x10ml)로 세척했다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시켜 오일 1.18g을 얻었고, 이를 컬럼크로마토그래피(용리액:헵탄/에틸아세테이트 5:1, Rf=0.4)로 정제시켜, 무색오일로서 에틸에스테르 XLVI 0.449g(50%)을 얻었다.

4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 부티르산에틸에스테르의 케탈유도체( XLVII )

에틸에스테르 XLVI(0.449g, 0.86mmol)을 THF(15ml) 중에 용해시켰다. THF(2ml)중의 Pd/C의 현탁액을 작은 스푼량으로 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 1bar 수소압력하에서 3일 동안 교반시켰다. 고체를 셀라이트 위에서 여과제거하고, THF(10ml)로 세척했다. 유기층을 농축시켜, 황색 거품으로서 화합물 XLVII 0.375㎎을 얻었다. 정제는 컬럼크로마토그래피(용리액:헵탄/에틸아세테이트 5:1, Rf=0.2)로 실시하였고, 백색고체로서 화합물 XLVII 0.313g(84%)을 얻었다.

4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부티르산의 케탈유도체( XLV Ⅲα-3a)

MeOH(12ml) 중의 페놀 XLVII(0.313g, 0.73mmol)의 가열된(60℃)용액에 2N 수성 KOH(3.52ml)를 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 30분간 교반했다. 혼합물에 얼음을 가하여 식혔다. 5N 수성 HCl을 사용하여 조심스럽게 pH를 3~4로 조절했다. 카르복실산 XLVⅢα-3a를 TBME(50ml)로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축하여 카르복실산 XLVⅢα-3a 0.266g(91%)을 얻었다. 정제는 필요 없었다.

4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부티르산(Ⅳα-3a)

필요하다면, 무기산으로 케탈 유도체 XLVⅢα-3a의 처리 및 이어지는 정제에 의해서 비보호된 카르복실산이 얻어질 수 있다.

Ⅳ. 일반식( XXXI )의 화합물들(알코올 유도체들):15-히드록시- C ₁ ~ C ₆ - 알킬에스트론

알코올 XXXI α-1a : 15α- 히드록시메틸 -3-히드록시- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

알코올 XXXI α-1b : 15α- 히드록시메틸 -3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

알코올 XXXI α-1c : 3- 벤질옥시 -15α- 히드록시메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

알코올 유도체들, XXXIα-1a(R¹=H), XXXIα-1b(R¹=CH₃) 및 XXXIα-1c(R¹=벤질)의 합성은 다음의 반응도 9에 나타나 있다 :

반응도 9

NaBH₄를 사용하여 알데히드 XⅢ-0b 또는 XⅢ-0c를 환원한 후에 케탈 가수분해시켜 상응하는 알코올 XXXⅠα-1b 및 XXXⅠα-1c를 얻었다. 알코올 XXXⅠα-1c를 Pd/C와 5bar 수소압력을 사용하여 탈벤질화시켜 XXXⅠα-1a를 얻었다.

상세한 합성방법

알코올 XXX Ⅰα-1b: 15α- 히드록시메틸 -3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

알코올 XXX Ⅰα-1c: 3- 벤질옥시 -15α- 히드록시메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

NaBH₄(500㎎, 13.2mmol)을 THF(20ml)중의 알데히드 XⅢ-0b 또는 XⅢ-0(2.3mmol)의 용액에 10분당 100㎎의 등분량으로 첨가하고, 반응을 밤새 계속했다. 반응은 MeOH(20ml)를 첨가시에 냉각됐다. 반응혼합물을 증발건조(고진공)시켰다. 잔기를 CH₂Cl₂(50ml)에 용해하고, HCl(15%, 50ml)과 72시간 동안 교반했다. CH₂Cl₂(50ml)를 첨가하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발건조시켰다. 양쪽 생성물들(HPLC-MS:90% 순도)이 95~98%의 수율로 얻어졌다. 생성물을 공기 중에 방치시켜, CH₂Cl₂/MeOH로부터의 결정화에 의해 95% 순도를 지닌 XXXI-1b(230㎎)의 샘플을 얻었다. 화합물 XXXIα-1c는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.

알코올 XXX Ⅰα-1a:15α- 히드록시메틸 -3-히드록시- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

MeOH(100ml)중의 에스트론 XXXIα-1c(0.81g, 90% 순도), Pd/C(50~100㎎, cat)의 현탁액을 5bar 수소압력에서 30분 동안 교반했다. Pd/C를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거했다. 증발건조시키고(0.52g, 90% 순도), MeOH로부터 잔여물을 재결정화시켜 회백색고체로서 XXXⅠα-1a(308㎎)을 얻었다.

알코올 빌딩 블록 XXX Ⅰ-3(n=3):

15β-(3-히드록시프로필)-3- 메톡시에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX Ⅰ-3b):

상세한 합성방법:

질소 분위기하 -78℃에서 무수 THF(50ml) 중의 2-(3-브로모프로필옥시)-테트라히드로-2H-피란(4.45g, 19.95mmol)의 용액에 t-BuLi(펜탄 중의 1.5M용액, 25ml, 37.5mmol)을 첨가했다. 30분간 교반시킨 후에, CuCN(0.89g, 9.94mmol)을 첨가했다. 혼합물을 추가로 30분간 더 교반시키는 동안에 반응혼합물을 -40℃에 도달하게 했다. -78℃로 냉각시킨 후에, THF 50ml 중의 일반식(Xb)의 15,16-불포화 에스트론 유도체(1.50g, 5.24mmol) 및 TMSCl(1.3ml, 10mmol)의 용액을 15분간에 걸쳐서 적가했다. 혼합물을 0℃에 도달하게 했다(4시간에 걸쳐서). 그 후에 포화 NH₄Cl 용액을 첨가하고, 층들을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트로 추출했다. 조생성물을 메탄올(250ml)에 용해시키고 K₂CO₃(0.80g, 5.97mmol)을 첨가했다. 실온에서 2시간 교반시킨 다음에, 물(50ml)을 첨가하고, 대부분의 메탄올을 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출했다. 모아진 유기층들을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 메탄올(250ml) 중에 용해시키고, p-TosOH(0.08g, 4.21mmol)을 첨가했다. 반응혼합물을 90분간 교반시켰다. 대부분의 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거했다. 물을 첨가하고, 수상을 DCM(3×)으로 추출했다. 모아진 유기층들을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 제거했다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피(SiO₂, 시클로헥산/에틸아세테이트 1:1)로 정제시켜, 무색오일로서 화합물 XXXⅠ-3b(0.81g, 45%)를 수득했다.

LC-MS (ES+): rt 5.75분, m/z (rel. Intens) 343 [(M+H)⁺, 40%], 360 [(M+NH₄)⁺, 100 %]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 1.03 (s, 3H), 1.44-1.76 (m, 9H), 1.88-1.92 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 1H), 2.27-2.48 (m, 5H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H).

¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 17.8, 25.5, 26.8, 27.2, 29.5, 32.8, 34.0, 34.2, 36.1, 42.7, 44.6, 47.1, 52.9, 55.2, 62.6, 76.7, 77.0, 77.4, 111.5, 113.9, 126.0, 132.4, 137.7, 157.7, 221.0.

[a]_D ²⁰ = +79.6 (c = 0.314, MeOH)

알코올 빌딩 블록 XXX Ⅰ-3c와 XXX Ⅰ-3a(n=3, R ¹ =벤질, n=3, R ¹ =H) ;

3- 벤질옥시 -15β-(3-히드록시프로필)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX Ⅰ-3c)

3-히드록시-15β-(3-히드록시프로필)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX Ⅰ-3a)

일반식(XXXⅠ-3c) 및 (XXXⅠ-3a)의 알코올 빌딩 블록들의 합성은 다음의 반응도 10에 나타나 있다.

반응도 10

상세한 합성방법

3- 벤질옥시 -15β-( 프로프 -2- 에닐 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX Ⅴ-3c)

3구 플라스크를 CuI(18.76g; 98.5mol)와 염화리튬(4.17g; 98.4mol)으로 채우고, N₂(2x)로 퍼지했다. THF(무수, 150ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 결과로 얻은 투명한 녹색용액을 -78℃로 냉각했다. 알릴마그네슘 브로마이드(디에틸에테르 중 1.0M; 100ml; 100mmol)를 -78℃에서 적가했다. 첨가가 완결된 후에, 트리메틸실릴클로라이드(9.1ml; 71.2mol)를 첨가하고, 바로 이어서 THF(무수, 120ml) 중의 15,16-불포화 에스트론 Xc(10.08g; 28.1mol)의 용액을 적가했다. 첨가가 완결된 후, 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 덥히고, 3일 동안 교반했다. 포화 NH₄Cl용액(500ml)을 첨가하고, 층들을 분리했다. 수성층을 EtOAc(2x300ml)로 추출했다. 모아진 유기층들을 HCl(1M, 2x300ml)과 암모니아 수용액(25%, 3x300ml)으로 세척했다. 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 결과로 얻은 갈색오일을 EtOAc로 결정화시켜, XXXⅤ-3c(5.81g; 51%)를 수득했다.

3- 벤질옥시 -15β-( 프로프 -2- 에닐 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-디옥솔란( XXX Ⅴ-3c- 케탈 )

트리에틸오르소포르메이트(25ml; 150mmol)와 에틸렌글리콜(11ml; 197mmol)을 XXXⅤ-3c(10g; 215.0mmol)에 첨가했다. p-TosOH(0.40g; 2.10mmol)을 밤새 35℃로 가열된 슬러리에 첨가했다. 그 후 반응혼합물을 얼음(100ml)에 쏟고 피리딘(3ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트(100ml)로 추출했다. 유기층들을 물(2x100ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피(헵탄/EtOAc 9:1)로 정제시켜, XXXⅤ-3c-케탈(9.94g:90%)을 얻었다.

3- 벤질옥시 -15β-(3-히드록시프로필)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17- 디옥솔란 XXXII -3c

화합물 XXXⅤ-3c-케탈(9.94g; 22.36mmol)을 THF(500ml)에 용해시켰다. 보란 디메틸설파이드(디에틸에테르 중 2M; 72ml; 144mmol)을 첨가하고 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열했다. 그 후에 용액을 얼음조 내에서 냉각시키고, NaOH(3M; 99ml)를 적가했다. 그 후에 H₂O₂(35%; 50ml)를 첨가하고, 결과로 얻은 2상(biphasic) 시스템을 40℃에서 밤새 교반했다. 여분의 과산화물은 디메틸설파이드의 첨가에 의해 분해됐다. 워크-업(work-up) 후에, XXXII-3c(8.22g)가 얻어졌고, 이는 ~40%의 부산물을 포함한다. 조생성물은 더 정제 없이 다음 단계에 사용됐다.

3- 벤질옥시 -15β-(3-히드록시프로필)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온- XXX -3c

조생의 화합물 XXXII-3c(8.82g)을 아세톤(88ml) 및 물(22ml)중에 녹이고, p-TosOH(0.36g; 1.89mmol)를 첨가했다. 용액을 실온에서 3일간 교반했다. 워크-업 후에 조생성물을 컬럼크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:1, Rf 0.3)로 정제시켜 화합물 XXX-3c(2.90g : 2단계에 걸쳐서 31%)를 수득했다.

3-히드록시-15β-(3-히드록시프로필)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온 XXX -3a

화합물 XXX-3c(2.90g; 6.93mmol)를 MeOH(250ml)중에 용해시키고, Pd/C를 MeOH 중의 슬러리로서 첨가했다. 혼합물을 H₂ 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 생성물을 EtOAc(50ml)내에 용해시키고, 세척하여 침상으로 결정화하고, 펜탄으로 세척시켜 화합물 XXX-3a(1.63g; 72%)를 수득했다(LC-MS (ES-):rt 5.75분, m/z (rel Intens) 327 [(M-H)⁺, 100 %]).

알코올 빌딩 블록들 XXX Ⅰ-4b, XXX Ⅰ-5b, XXX Ⅰ-6b (n=4, 5, 6):

15β-(4-히드록시- C ₄ ~ C ₆ - 알킬 )-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온:

일반식(XXXⅠ-4/5/6b)의 알코올 빌딩 블록의 일반적 합성방법은 다음의 반응도 11에 나타나 있다.

반응도 11

일반적 방법

마그네슘(3~10당량)을 N₂분위기하에서 건조된 3구 플라스크에 첨가하고, 요오드로 활성화한다. 무수 THF에 용해시킨 브로모 화합물(2~6.5당량)을 상기 마그네슘에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 또는 환류하에서 1~2시간동안 반응시킨다. 용액을 -40℃로 냉각된 무수 THF 중에 CuI(0.06~0.7당량) 및 DMPU 또는 HMPA(2~7당량)을 포함하는 건조된 3구-플라스크내로 옮긴다. 결과로 얻은 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반시킨 다음에 THF중에 용해된 일반식(X)의 15,16-불포화 에스트론 유도체(1당량)와 TMSCl(2~2.5당량)의 혼합물을 적가한다. 첨가가 완결된 후에, 혼합물을 실온이 되게 한다. 그 후 NH₄Cl 용액을 가하고 층들을 분리하고, 수상을 에틸아세테이트(3x)로 추출한다. 모은 유기상들을 Na₂SO₄위에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 조생성물을 메탄올에 녹이고, 실릴에테르를 가수분해시키기 위하여 K₂CO₃(1당량)을 첨가한다. 가수분해가 완료된 후에, 물을 첨가하고, 대부분의 메탄올을 증발시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층들을 분리하고, 물층을 EtOAc로 추출한다. 모아진 유기층들을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 결과로 얻은 일반식(XXX)의 생성물은 그 후에 더 워크-업시켜, 일반식(XXXI)의 알코올을 얻는다.

상세한 합성방법

XXXI -4b (n=4 및 R1 = CH ₃ ):15β-(4- 히드록시부틸 )-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

이 화합물의 상세한 합성방법은 상기 일반식(Ⅳ-3b)의 산 빌딩 블록의 합성을 위한 섹션에서 이미 기술하였다.

XXXI -5b (n=5 및 R1 = CH ₃ ):15β-(5- 히드록시펜틸 )-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

반응도 11에 나타낸 일반적인 과정에 따라서, 구리시약은 THF중의 마그네슘(3.80g, 156mmol), 2-(5-브로모펜틸옥시)-THP(23.6g, 94.00mmol), CuI(0.54g, 2.83mmol) 및 DMPU(12ml, 100mmol)로부터 제조됐다. THF중의 일반식(Xb)의 에스트론 유도체(13.68g, 48.5mmol)와 TMSCl(13ml, 100mmol)의 혼합물을 적가했다. 반응혼합물을 실온에 도달하도록 하고 2일간 교반했다. 워크-업 및 실릴에테르의 가수분해 후에, 조생성물을 메탄올(50ml)중에 녹이고, p-TosOH(11.4g, 60mmol)를 첨가했다. 반응혼합물을 밤새 교반했다. 대부분의 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거했다. 물을 첨가하고, 수상을 DCM(3x)으로 추출했다. 모아진 유기층들을 Na₂SO₄위에서 건조시키고, 용매를 제거했다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피(SiO₂, 시클로헥산/에틸아세테이트 10:1로부터 2:1까지의 농도구배)로 정제하여 XXX-5b(14.21g, 79%)를 수득했다.

LC-MS (ES+): rt 6.31분, m/z (rel. Intens) 388 [(M+NH₄)⁺, 100%]

[α]_D ²⁰ = +85.7 (c = 0.105, CH₂Cl₂)

XXXI -6b (n=6 및 R1 = CH ₃ ):15β-(6- 히드록시헥실 )-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

상기의 반응도 11에 나타낸 일반적인 과정에 따라서, 구리시약은 THF중의 마그네슘(2.19g, 91.00mmol), 2-(6-브로모헥실옥시)-THP(20.67g, 78.00mmol), CuI(1.98g, 10.40mmol) 및 DMPU(9.4ml, 78mmol)로부터 제조되었다. THF 중의 일반식(Xb)(7.33g, 26.00mmol)의 에스트론 유도체 및 TMSCl (5.56g, 52.00mmol)의 혼합물을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 도달하게 하고, 2일간 교반했다. 워크-업과 실릴에테르의 가수분해 후에 조생성물을 메탄올(200ml)에 용해시키고 p-TosOH(0.95g, 5.00mmol)를 첨가했다. 반응혼합물을 1시간 동안 교반했다. 대부분의 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거했다. 물을 첨가하고 수상을 DCM(3x)으로 추출했다. 모아진 유기층들을 Na₂SO₄위에서 건조시키고, 용매를 제거했다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피(SiO₂, 시클로헥산/에틸아세테이트, 10:1로부터 2:1까지의 농도구배)로 정제하여, XXXI-6b(7.50g , 75%)를 얻었다.

LC-MS(ES-): rt 6.63분, m/z (rel. Intens) 443 [(M+OAc)^-, 100 %]

알코올 빌딩 블록 XXXI -4c(n=4, R ¹ =벤질) 및 XXXI -4a(n=4, R ¹ =H)

3- 벤질옥시 -15β-(4- 히드록시부틸 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXXI -4c)

3-히드록시-15β-(4- 히드록시부틸 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXXI -4a)

이 화합물의 상세한 합성방법은 상기 일반식(IV-3c) 의 산 빌딩 블록의 합성을 위한 섹션에서 이미 설명되었다. 3-히드록시-유도체는 XXXI-4c 화합물의 가수분해에 의해 얻어질 수 있다.

알코올 빌딩 블록 XXXI -5c 및 XXX1 -5a(n=5, R ¹ =벤질, n=3, R ¹ =H):

3- 벤질옥시 -15β-(5- 히드록시펜틸 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXXI -5c)

3-히드록시-15β-(5-히드록시 펜틸 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXXI -5a)

일반식(XXXI-5c) 및 (XXXI-5a)의 알코올 빌딩 블록의 합성은 다음의 반응도 12에 나타나있다.

반응도 12

상세한 합성방법

3- 벤질옥시 -15β-( 펜트 -4- 에닐 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX Ⅴ-5c)

마그네슘 조각들(4.43g; 0.182mol)은 I₂결정의 첨가와 순수한 브롬화물 한방울의 첨가에 의해 활성화됐다. THF(무수, 160ml)중의 5-브로모-1-펜텐(19.5ml; 0.164mol)의 용액을 적가하고, 그동안은 환류를 유지했다. 첨가가 완결된 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 3구 플라스크를 CuI(30.47g; 0.159mol) 및 염화리튬(6.78g; 0.159mol)으로 채우고, N₂(2x)로 퍼지했다. THF(무수, 240ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반했다. 결과로 얻은 투명한 녹색 용액을 -78℃로 냉각했다. 그리냐르 시약을 -78℃와 -70℃ 사이에서 적가했다. 첨가가 완결된 후에, 트리메틸실릴클로라이드(20.4ml; 0.159mol)를 -78℃에서 갈색 반응 혼합물에 첨가하고, 바로 그 다음에, THF(무수, 280ml)중의 15,16-불포화 에스트론 Xc(22.94g; 0.064mol)의 용액을 적가했다. 첨가가 완결된 후에, 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온이 되게 하고 3일간 교반했다. 포화 NH₄Cl용액(500ml)을 첨가하고 층들을 분리했다. 수성층을 EtOAc(2x300ml)로 추출했다. 모아진 유기층들을 HCl(1M, 2x300ml)과 암모니아 수용액(25%, 3x300ml)으로 세척했다. 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 결과로 얻은 갈색의 오일을 EtOAc로부터 결정화시켜 XXXV-5c(18g; 66%)를 얻었다.

3- 벤질옥시 -15β-( 펜트 -4- 에닐 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-디옥솔란( XXX Ⅴ-5c- 케탈 )

트리에틸오르소포르메이트(42ml; 252mmol) 및 에틸렌글리콜(19ml; 340mmol)을 화합물 XXXⅤ-5c(18g; 42.0mmol)에 첨가했다. pTosOH(0.67g; 3.52mmol)를 밤새 35℃로 가열된 슬러리에 첨가했다. 그 후에 반응혼합물을 얼음(100ml)에 쏟고 피리딘(3ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성층들을 에틸아세테이트(100ml)로 추출했다. 유기층들을 물(2x100ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피(헵탄/EtOAc 9:1)로 정제하여, XXXⅤ-5c-케탈(18.85g; 95%)을 얻었다.

3- 벤질옥시 -15β-(5- 히드록시펜틸 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-디옥솔란(XXXⅡ-5c)

화합물 XXXⅤ-5c(18.85g; 39.88mmol)를 THF(850ml)중에 용해시켰다. 보란 디메틸설파이드(디메틸에테르 중에서 2M; 128ml; 256mmol)를 첨가하고, 용액을 환류하면서 2시간동안 가열했다. 그 후 용액을 얼음조에서 냉각시키고, NaOH(3M; 176ml)를 적가했다. 그 후, H₂O₂(35%; 89ml)를 가하고, 결과로 얻은 2상 시스템을 40℃에서 밤새 교반했다. 여분의 과산화물은 디메틸설파이드(380ml)의 첨가에 의해 분해되었다. 용매를 증발시키고, 물(500ml)과 에틸아세테이트(500ml)를 첨가했다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트(500ml)로 추출했다. 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 XXXⅡ-5c(15.36g)를 수득했다. 조생성물은 더 정제하지 않고 다음의 반응단계에서 사용되었다.

3- 벤질옥시 -15β-(5- 히드록시펜틸 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXXI -5c)

조생의 화합물 XXXII-5c(15.36g)를 아세톤(135ml)에 용해시키고, 물(35ml)과 p-TosOH(0.62g; 3.26mmol)를 첨가했다. 용액을 실온에서 3일간 교반했다. 포화 NaHCO₃ 용액(50ml)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액(20ml)을 더 가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂(2x100ml)로써 추출했다. 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:1, Rf 0.3)로 정제하여, XXXI-5c(8.65g; 2단계에 걸쳐서 49%)를 얻었다.

3-히드록시-15β-(5- 히드록시펜틸 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔 17-온( XXXI -5a)

화합물 XXXI-5c(8.65g; 19.37mmol)를 MeOH(95ml)에 용해시키고, Pd/C(2.3g)를 약간의 MeOH 중의 슬러리로서 첨가했다. 암모늄 포르메이트(9.77g; 154.9mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반했다. 1시간 45분후에 NMR(CD₃OD 중에서)은 완전히 전환 되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 셀라이트 위에서 여과하고 MeOH(300ml)로 세척했다. 여액을 증발시키고, 남아있는 끈적끈적한 물질을 실온에서 물(100ml)중에 교반시켰다. 화합물은 고체가 되었고, 5시간 후에 물을 따라냈다. EtOH(100ml)를 첨가하고, 물을 증발제거시켰다. 오일을 EtOAc(100ml)로부터 두차례 증발시켜, 백색거품 6g을 수득하였으며, 이는 불순물로서 이차 알콜 10%를 포함한다. 부산물을 아세트산에스테르(피리딘 및 아세트산 무수물과 함께)로 변형시켜서 제거하고, 컬럼크로마토그래피로 분리했다(헵탄/EtOAc 2:1~1:2). 에스테르는 MeOH중의 탄산칼륨과 함께 가열함으로써 분해됐다. 워크-업 후에 생성물 XXXI-5 a(2.21g; 32%)는 무색거품으로서 얻어졌다.

LC-MS (ES-): rt 5.23분, m/z (rel Intens) 355 [(M-H)⁺, 100 %]

알코올 빌딩 블록 XXXI -6c 및 XXXI -6a(n=6, R ¹ =벤질, N=3, R ¹ =H):

3- 벤질옥시 -15β-(6- 히드록시헥실 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXXI -6c)

3-히드록시-15β-(6- 히드록시헥실 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXXI -6a)

3- 벤질옥시 -15β-(6- 히드록시헥실 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXXI -6c)

반응도 11에서 나타낸 일반적 과정에 따라서, 구리시약은 THF중의 마그네슘(6.56g, 270mmol), 2-(6-브로모헥실옥시)테트라히드로-2H-피란(47.2g, 180mmol), CuI(3.18g, 17mmol) 및 HMPA(33ml, 190mmol)로부터 제조되었다.

THF 중의 15,16-불포화 에스트론 유도체 Xc(10.1g, 28.00mmol)와 TMSCl(8ml, 63mmol)의 혼합물을 적가했다. 반응혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 밤새 교반했다. 워크-업과 실릴에테르의 가수분해 후에, 조생성물을 메탄올(890ml)에 용해시키고, p-TosOH(3.30g, 17.35mmol)를 첨가했다. 반응혼합물을 밤새 교반했다. 대부분의 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거했다. 물을 첨가하고, 수상을 DCM(3x)으로 추출했다. 모아진 유기층들을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 제거했다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피(SiO₂, 헵탄/에틸아세테이트 2:1)로 정제하여, XXXI-6c(7.99g, 62%)를 얻었다.

3-히드록시-15β-(6- 히드록시헥실 )-3- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX I -6a)

화합물 XXXI-6c(7.99g; 17.35mmol)를 MeOH에 용해시켰다. Pd/C(물 중에서; 2.3g)를 첨가하고, 이어서 암모늄포르메이트(8.58g; 136mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에 혼합물을 셀라이트 위에서 여과했다. 여액을 증발시키고, EtOAc(200ml)와 물(150ml)에 용해시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 컬럼크로마토그래피(SiO₂, 헵탄/EtOAc 1:1)로 정제하여, XXXI-6a(2.69g : 42%)를 얻었다.

LC-MS(ES-): rt 5.49분, m/z (rel Intens) 369 [(M-H)⁺, 100%]

V. 일반식( XV )의 화합물들(보호된 아민 빌딩 블록)(n=1~6); R ₃ 은 바람직하게는 H

XV -1:(n=1)

XV -1b:15α- 아미노메틸 -3- 메록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈 유도체

XV -1c:15α- 아미노메틸 -3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈 유도체

일반식(XV-1)의 아민 빌딩 블록의 합성의 각각의 단계들은 다음의 반응도 13에 나타나 있다.

반응도 13

벤질아민 중에 알데히드 XⅢ-0b(R¹=CH₃) 또는 XⅢ-0c(R¹=벤질)를 용해시키고, THF중에서 잔류 이민을 환원시켜, XⅣ-1b(R¹=CH₃) 및 XⅣ-1c(R¹=벤질)를 얻고, 이를 Pd/C와 5bar의 수소를 사용하여 XⅤ-1b(R¹=CH₃) 및 XⅤ-1a(R¹=H)로 탈벤질화시키고, 묽은 염산에 용해시켜 각각 염화암모늄 XXIX-1b(R¹=CH₃)와 XXIX-1a(R¹=H)를 얻었다. 표준 정제방법들은 이들 암모늄염들의 불안전성의 가능성 때문에 적당하지 않았다. 이들 아민에 대해서는 HCl의 염으로 처리해야만 하는 것으로 알려져 있는데, 이는 유리 아민이 안정하지않으나(ene-amines), 상기 염들은 적어도 열민감성인 것으로 여겨지기 때문이다. 조생의 반응혼합물은 ~90%의 순도를 갖는다(HPLC-MS).

상세한 합성방법

XⅣ-1b:15α-( 벤질아미노 - 메틸 )-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈

XⅣ-1c:15α-( 벤질아미노 - 메틸 )-3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈

알데히드 XⅢb 또는 XⅢc(0.93mmol)를 벤질아민(0.4ml, 3.9mmol)과 MeOH(10ml)에 가열하면서 용해시키고, 혼합물을 30분간 교반하고, 증발건조시켰다. 잔여물을 무수 THF에 용해시키고, NaBH₄ 50mg의 분취량을 300mg(4.0mmol)이 첨가될 때 까지 매시간 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반했다:단지 기선점을 TLC(TBME)상에서 관찰했다. 혼합물을 증발건조시키고, 잔여물을 더 이상의 기체 발생이 없을 때까지 NaHCO₃(aq)(200mL)와 함께 교반했다. 현탁액을 CH₂Cl₂(2x200ml)로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 증발건조시켜, 화합물 XIVb와 XIVc를 무색오일로서 얻었다:수율 92~100%.

XV -1b:15α- 아미노메틸 -3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈 유도체

XV -1a:15α- 아미노메틸 -3-히드록시- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈 유도체

MeOH(500ml)중의 벤질아민 XIVb 또는 XIVc(22mmol)와, Pd/C(10%, 1.0g, cat)의 현탁액을 수소압 5bar에서 48시간 동안 교반했다. 셀라이트를 통해 여과하고 증발건조시켜, 조생의 아민 XV-1a와 XV-1b를 얻었다. 아민 XV-1a를 컬럼크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH(7N NH₃);925:75)로 정제하여 무색오일로서 XV-1a를 얻었다(5.0g, 알데히드 XⅢc로부터 출발하여 3단계 동안 63%). 아민 XV-1b는 밤새 방치시에 여러 생성물들로 분해되었다. 따라서, 2차 시도에서는 정제 없이 다음 단계에서 즉시 사용되었다.

XXIX -1b:15α- 아미노메틸 -3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온/ HCl

XXIX -1a:15α- 아미노메틸 -3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온/ HCl

MeOH(10ml)중의 아민 XV-1b(1.1mmol)의 용액을 HCl(5ml, H₂O중의 30%)에 첨가했다. 반응혼합물을 밤새 교반하고 결정화가 시작될 때까지 농축시켰다. 여과하여, 생성물 XXIX-1b(130mg, 33%)를 얻었다.

XXIX-1a의 순수한 샘플(95%+)은, 1N HCl(20mL)중에 XV-1a를 용해시키고, 예비 HPLC(반응혼합물의 1ml 투입 20회 실시)를 통해서 XXIX-1a를 분리시킴으로써 얻어졌다. 40~45℃의 진공 내에서 용리액의 증발은 3~4%의 생성물의 분해를 일으켰다.

화합물 XIV-1은 본 발명에 따르는 화합물들의 추가 합성을 위한 빌딩 블록으로서 사용될 수 있는 이차아민을 대한 예이고, 여기에서 R³ 잔기는 수소 이외의 것이다. 빌딩 블록으로서 사용될 수 있는 일반식(XⅣ-1)에 따르는 또 다른 이차아민들은 상기 반응도 13의 첫째 단계에서 적절한 일차아민의 첨가에 의해 합성될 수 있다.

빌딩 블록으로서 사용될 수 있는 이차아민에 대한 또 다른 예는 15α-(메틸아미노-메틸)-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온이다:

XXX Ⅷ-1a:15α-( 메틸아미노 - 메틸 )-3-히드록시- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈

XXX Ⅷ-1b:15α-( 메틸아미노 - 메틸 )-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17- 온 의 케탈

XXX Ⅷ-1c:15α-( 메틸아미노 - 메틸 )-3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈

일반식(XXXⅧ-1a)의 이차아민 빌딩 블록의 합성에서 각각의 단계들은 다음의 반응도 14에 나타나 있다.

반응도 14

Ti(i-OPr)₄를 사용하여 알데히드 XⅢc를 메틸이민으로 전환시키고, 이어서 이민-환원시켜, 메틸아민 XXXⅧ-1c를 얻었다. XXXⅧ-1c의 탈벤질화를 통해 XXXⅧ-1a를 얻었다. 묽은 염산에 XXXⅧ-1a를 용해시키고, MeOH/H₂O로 결정화시켜 XXXIX-1a를 얻었다.

일반식(XXXⅧ-1b)와 (XXXⅧ-1c)의 이차아민 빌딩 블록의 합성에서 각각의 단계들은 다음의 반응도 15에 나타나 있다.

반응도 15

알데히드 XⅢb(R¹=CH₃)와 XⅢc(R¹=벤질)를 Ti(i-OPr)₄를 사용하여 메틸이민으로 전환시키고, 이어서 이민-환원시켜, 각각의 메틸아민 XXXⅧ-1c와 XXXⅧ-1b를 얻었다. 묽은 염산에 XXXⅧ-1c 또는 XXXⅧ-1b를 용해시키고, MeOH/H₂O로 결정화시켜, XXXIX-1b(R¹=CH₃)와 XXXIX-1c(R¹=벤질)을 얻었다.

상세한 합성방법

XXX Ⅷ-1b:15α-( 메틸아미노 - 메틸 )-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈

XXX Ⅷ-1c:15α-( 메틸아미노 - 메틸 )-3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈

NH₂Me(9.26ml, MeOH 중의 2.0M, 18.52mmol)을 Ti(i-OPr)₄(0.84ml, 2.78mmol)중의 알데히드 XⅢb 또는 XⅢc(1.85mmol)의 현탁액에 첨가했다. 현탁액은 2.5시간동안 교반시에 투명용액으로 되었다. 이 반응물은 TLC(TBME/CH₂Cl₂, 1:1) 처리가 이어져야만 한다. 반응이 완결되면, NaBH₄(500㎎, 13.2mmol)를 첨가하고, 반응을 밤새 계속했다. NaHCO₃(aq)(200ml)를 첨가하고, 혼합물을 증발건조시켰다. 잔여물을 초음파를 사용하여 CHCl₃(100ml)로 추출했다. 이 추출은 최소한 75%의 수율이 얻어질 때까지 반복됐다.

XXX Ⅷ-1a:15α-( 메틸아미노 - 메틸 )-3-히드록시- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈

MeOH(500ml)중에서, 수소압력 5bar에서 48시간 동안 Pd/C(10%, 1.0g, cat)로써 XXXⅧ-1c를 탈벤질화 반응시켜 조생의 아민 XXXⅧ-a를 얻었다.

XXX Ⅷ-1a:15α-( 메틸아미노 - 메틸 )-3-히드록시- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

XXX Ⅷ-1b:15α-( 메틸아미노 - 메틸 )-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

MeOH(10ml)중의 아민 XXXⅧ-1b 또는 XXXⅧ-1a(1.1mmol)의 용액을 HCl(5ml, H₂O 중 30%)에 첨가했다. 반응혼합물을 밤새 교반하고, 증발건조시켰다. XXX1X-1a의 경우에, 잔여물(~90% 순도)을 MeOH로부터 분별재결정화시켜 순수한 물질(110㎎)의 샘플을 얻었다. XXXIX-1b의 경우에, 샘플(100㎎)은 컬럼크로마토그래피(CH₃Cl/NEt₃/MeOH, 17:2:1)에 의해 분리됐다.

아민 빌딩 블록 XV α-3:(n=3):

XV α-3a:15α-아미노프로필-3-히드록시- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈 유도체.

XV α-3b:15α-아미노프로필-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈 유도체.

일반식(XVα-3)의 아민 빌딩 블록의 합성에서 각각의 단계들은 다음의 반응도 16에 나타나 있다.

반응도 16

일반식(XⅢα-0)의 보호된 알데히드 유도체는 비티히 반응에 의하여 상응하는 아미노프로페닐로 전환된다(반응도 4 참조). 아미노프로페닐(XXXVII-3)은 이어서 일반식(XVα-3)의 15-아미노프로필 유도체로 환원된다. 보호케탈기는 산가수분해를 통해 17-옥소기로 전환된다.

동일한 종류의 과정이 더 긴 측쇄들(즉, n=4, 5 또는 6)을 지닌 아민 빌딩 블록들을 얻기 위하여 일반식 Hal(Ph)₃P-(CH₂)_n=3~5-R*의 다른 비티히 시약들을 사용하여 적용될 수 있다. 여기에서 R*은, 예를 들면, -N=P(Ph)₃, -N₃, 또는 -NH-CO-O-CH₃를 나타낸다.

아민 빌딩 블록 XV α-4:(n=4):

XV α-4a:15α- 아미노부틸 -3-히드록시- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈 유도체

XV α-4b:15α- 아미노부틸 -3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈 유도체

또한, 아민 빌딩 블록 XVα-4b는 비티히 시약으로서 HalPh₃P-CH₂-CH₂-CH₂-N₃를 사용하여 반응도 16에 상응하게 합성됐다. (LC-MS (ES+): rt 4.57분, m/z (rel. Intens) 386 [(M+H)+, 100%])

XV β-4:(n=4):

XV β-1b:15β- 아미노부틸 -3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온의 케탈유도체

XV β-1c:15β- 아미노부틸 -3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-온의 케탈 유도체

스테로이드 중심의 C15 원자에서 β-구조를 지닌 일반식(XVβ-4)의 아민 빌딩 블록의 합성에서 각각의 단계들은 다음의 반응도 17에 나타나 있다.

반응도 17

첫째 단계에서, 일반식(XXXIβ-4)(XXXIβ-4의 합성에 대해서는 상기 내용 참조)의 부탄올 유도체의 17 옥소 작용기는 케탈기(일반식(XXXIIβ-4)의 화합물)로 전환된다. 그 후에, 알코올 작용기는 선택적으로 환원되어 일반식(XⅢβ-3)의 화합물인 알데히드로 된다. 일반식(XⅢβ-3)의 보호된 알데히드 유도체는 벤질아민의 첨가와 이어지는 환원(환원적 아민화)에 의해 이차아민으로 전환된다. 또한, 이차아민의 환원을 통해 여전히 보호된 일반식(XVβ-4)의 아민 빌딩 블록이 얻어진다. 보호 케탈기는 산가수분해를 통해서 17-옥소기로 전환될 수 있다.

동일한 종류의 과정이 n=5 또는 6인 경우 및 R¹ 위치 내의 다른 치환기들에 대해 적용될 수 있다.

또한, 화합물 X1Vβ-4는 본 발명에 따르는 화합물들의 추가 합성을 위한 빌딩 블록으로 사용될 수 있는 이차아민을 위한 예이고, 여기에서 R³잔기는 수소 이외의 것이다. 빌딩 블록으로서 사용될 수 있는 또 다른 이차아민들은 상기 반응도 17의 첫째 단계에서 적절한 일차아민의 첨가에 의해 합성될 수 있다.

아민 빌딩 블록(n=1~6);일반식( XXIX )의 R ³ 은 바람직하게는 H

다르게는, 일반식(XXIX)의 아민 빌딩 블록의 합성은 다음의 반응도 18에 따라 활성화된 알코올 작용기에서 출발하여, 이어지는 치환반응으로 실시될 수 있고, 에스트론-C17 케토 작용기의 어떠한 보호도 필요로 하지 않는다.

반응도 18

실시예 : XXIX β-4b:15β- 아미노부틸 -3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

상세한 합성방법

XLII β-4b: 메탄설폰산 4-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부틸 에스테르 ( C15 에 β 구조와 n=4 및 R ¹ = CH ₃ 를 지닌 XL Ⅱ)

THF 50ml 중에 용해된 4g(11.22mmol)의 알코올(XXXIβ-4b)을 TEA 1당량과 메탄설폰산 클로라이드 1당량을 적가하기 전에 무수 조건하에서 0℃이하로 냉각시켰다. 0℃에서 3시간 교반한 후에, 0.25당량의 TEA와 메탄설폰산 클로라이드를 더 첨가하고; 이 과정을 반복실시하여 2시간 후에 반응을 완결시켰다. 워크-업을 위하여, 다음날 아침에 반응혼합물을 얼음/물에 쏟았다. 물을 EE로써 두 차례 추출하고, 모은 후에 1몰의 NaHCO₃ 용액으로 세척했다. 증발시킨 후에, 화합물 XLIIβ-4b(LC MS: MH+ 435, rt 6.50분, 약간의 용매 잔여물을 포함)를 포함하는 오일 5.19g을 얻었고, 이는 어떤 정제를 하지 않고 더 사용됐다.

XL Ⅲβ-4b:15-(4- 아지도 -부틸)-3- 메톡시 -13- 메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온(n=4 와 R ¹ = CH ₃와 C15 에 β 구조를 지닌 XL Ⅲ )

이전 단계에서 얻은 XLⅡβ-4b 5.19g(약 11mmol)과 NaN₃ 0.91g을 에탄올 150ml에 용해시키고, 10시간 동안 환류시켰다. 다음날 아침에 감압하에서 에탄올을 증류제거했다. 이어서, 물과 EE사이에서 잔여물을 분리했다. 물층을 EE로써 2차례 추출했다. 유기층들을 모으고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜, XLⅢβ-4b(LC-MS: MH+=382, rt 7.32분, 약간의 용매 잔여물을 포함) 4.4g을 수득했다. 이는 더 정제 없이도 사용가능하다.

XXIX β-4b:15β- 아미노부틸 -3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

아지드(XLⅢβ-4b) 3.3g을 에탄올 300ml에 용해시켰다. 18% HCl_aq 20ml와 5% Pd/C 50㎎을 첨가했다. 현탁액을 6시간 동안 수소압 6bar로 가압된 진탕기에 넣었다. 여과를 한 후에, 여액을 증발시키고 남은 고체를 진공건조기 내에서 60℃로 4시간동안 건조시켜, 3.2g의 아민 히드로클로라이드 염 XXIXβ-4b를 얻었다.(LC-MS: MH+: 356; rt: 4.84분)

실험

본 발명의 화합물들의 제조 실시예는 다음의 상세한 합성과정들에서 제공된다. 이어지는 화합물들의 표들에서, 각각의 화합물의 합성방법에 대하여 이들 예시적인 제조 단계들이 다시 언급된다.

조합된 합성과정과 마찬가지로 단일화합물의 합성에서도 모든 반응들은 다른 지시가 없는 한, 자석 교반기를 사용하여 교반을 하고, 궤도 진탕기를 사용하여 진탕시켰다. 민감한 액체들과 용액들은 주사기 또는 캐뉼라를 통해서 옮기고, 고무 격벽(rubber septa)을 통해서 반응용기로 주입시켰다. 이 경우들에서, 반응은 무수질소 또는 무수 아르곤의 정압하에서 실시됐다. 상용등급의 시약들과 용매들은 추가 정제없이 사용됐다.

다른 언급이 없는 한, 용어 "감압하에서 농축"은 수은 약 15mm에서 부치(Buchi)또는 하이돌프(Heidolph) 회전식 증발기(Rotavapor) 또는 진공원심기(GeneVac)의 사용을 뜻한다. 모든 온도는 보정없이 섭씨온도 스케일(℃)로 보고된다. 다른 언급이 없는 한, 모든 %와 부분(part)은 체적비이다.

TLC(박층 크로마토그래피)는 메르크사(Merck

)의 사전 피복된 유리로 보강된 실리카겔 또는 알루미늄판 60A F-254 250㎛ 플레이트 상에서 실시됐다. 플레이트들의 시각화는 한 가지 이상의 다음 기술들에 의해 수행되었다: ⒜ 자외선 투광 (254nm 또는 266nm), ⒝ 요오드 증기에 노출, ⒞ 쉴리틀러(Schlicttler's) 시약 용액을 플레이트에 분무 후 가열, ⒟ 아니스알데히드를 플레이트에 분무 후 가열, 및/또는 ⒠ Rauxz 시약 용액을 플레이트에 분무 후 가열. 컬럼크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피)는 230~630 메쉬 ICN, SiliTech 60A 실리카겔을 사용하여 실시됐다.

용융점(mp)은 Reichert Thermovar 용융점 측정 장치 또는 자동 용융점 측정장치인 Mettler DSC822를 사용해 측정하고, 보정하지 않았다.

퍼킨 엘머 분광광도계를 사용하여 푸리에 변환 적외선 스펙트럼을 얻었다.

양성자(1H) 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은, 표준으로서 Me₄Si(δ0.00) 또는 잔류양자화 용매 (CHCl₃ δ7.26; CHD₂OD δ3.30; DMSO-d₅ δ2.50) 중의 하나를 사용하여 Bruker ARX(400 MHz) 또는 Bruker ADVANCE(500 MHz) 분광기로써 측정했다. 탄소(¹³C)NMR 스펙트럼은 표준으로서 Me₄Si(δ0.00)또는 용매(CDCl₃ δ77.05; CD₃OD δ49.0; DMSO-d₆ δ39.45)들 중의 하나를 사용하여 Bruker ARX(100MHZ) 분광기로써 측정했다.

HPLC 전기분무 질량 스펙트럼(HPLC ES-MS)은 다음의 방법과 장비를 사용하여 얻었다: 샘플들은 4극자 MS에 커플링된 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 분리됐다. HPLC는 XterraMS Cl8 컬럼(내경 4.6mm, 길이 50mm, 입자크기 2.5㎛) 또는 페노메넥스 루나 C18(2) 30*4.6mm 컬럼을 사용하여 1000㎕/분의 유속에서 실시됐다. 대부분의 샘플들에 있어서, 0% 용리액 B로부터 95% B에 이르는 농도구배(gradient)는 물, pH 5의 10mM 암모늄 아세테이트 및 5% 아세토니트릴로 이루어진 용리액 A 및 아세토니트릴로 이루어진 용리액 B로 10분 내에 실시됐다. 두 개의 상이한 장치가 사용됐다: 1. Waters ZQ MS에 커플링된 Waters Alliance 2795, Waters 2996 다이오드 배열 검출기(DAD) 및 증발 광산란 탐지기(ELSD, EL-ELS1000, PolymerLabs). 이온화: 전기분무 양성 및 음성 모드 ES +/-. 또는 2. API100 MS(Applied Biosystems Sciex.)에 커플링된 LC200 펌프 (PE), 225nm로 설정된 가변성 파장 탐지기 Waters 2487, 및 ELSD(Sedex 75), ES+. 상기 두 가지 장치구성에서, 스펙트럼은 스캔 범위 m/z 100~800 또는 100~900으로 스캔 되었다.

기체크로마토그래피-질량 스펙트럼(GC-MS)분석은 DB-5MS 컬럼(0.25내경, 길이 30m)이 장착된 Agilent 6890 기체크로마토그래프 및 Agilent 5973 MSD 4극자 탐지기(70eV에서 전자충격(EI)으로 이온화; 소스 온도 230℃)로써 실시됐다.

원소분석은 C, H 및 N의 측정을 위하여 VarioEL 원소분석기(Elementar Analysen-systeme)에 의해 실시됐다. 아세트아닐리드는 조절과 교정을 위해 사용됐다.

화합물들의 NMR 스펙트럼, LRMS, 원소분석 및 HRMS는 지정된 화학구조들과 일치했다.

본 발명의 특성 및 실시방법을 더욱 상세히 설명하기 위하여 다음의 실시예들을 나타내나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1, 2, 3A, 3B 및 4B:

1. 3-히드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(Ⅵβ-3a)-1

2. 3-메톡시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(Ⅵβ-3b)-2

3.A. N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르아미드(Ⅵβ-3a)-3A

3.B. N-벤질-4-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르아미드(Ⅵβ-3b)-3B

4.B. 4-(3-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-메틸-부티르아미드(Ⅵβ-3b)-4B

실시예 1, 2, 3.A, 3.B 및 4.B의 합성에 있어서 각각의 단계들은 다음의 반응도 19에 나타나 있다.

반응도 19

일반식 Ⅳβ-3b의 유리 산 빌딩 블록(free acid building block)으로부터 출발하여, 옥사릴클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드를 제조하였다. 화합물 1 및 2의 합성에 대하여 몰포린을 나타내고, 화합물 3A 및 3B에 대해서는 벤질아민을 나타내며, 화합물 4B에 대해서는 메틸아민을 나타내는, 일반식 R²R⁴NH의 아민과 산 클로라이드를 반응시켜, 첫번째 합성단계 후에 일반식 (Ⅵβ-3b)의 아미드 들; 화합물 2(-NR²R⁴=몰포린), 3B(-NR²R⁴=-NH-벤질) 및 4B(-NR²R⁴=-NH-CH₃)를 얻었다. 화합물 3B는 컬럼크로마토그래피로 정제한 다음에 Et₂O로 분쇄한 후, 8%의 수율로 분리되었다. 화합물 4B는 Et₂O와 MeOH로 분쇄하여 정제하고, 48%의 수율로 분리되었다.

화합물 2는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 33%의 수율로 얻어졌다.

BBr₃를 사용하여 화합물 2 및 3B에 대해서 3-히드록시기의 탈메틸화 반응을 수행하였고, 그 결과 화합물 1 및 3A를 나타내는 일반식 (Ⅵβ-3a)의 아미드를 각각 21% 및 48%의 수율로 얻었다. 컬럼크로마토그래피 후에, 화합물 1을 α와 β 이성질체의 혼합물로서 얻었다. 화합물 3A의 정제는 컬럼크로마토그래피로 수행되었다.

상세한 합성방법

실시예 2:

일반식 (Ⅵβ-3b)-2의 3- 메톡시 -15β-(4- 몰포린 -4-일-4-옥소-부틸)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

산 빌딩 블록 Ⅳβ-3b(1.1g, 2.7mmol)를 DCM(20㎖)에 용해시키고, DMF 한방울을 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥사릴클로라이드(0.25㎖, 2.7mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반한 후에, 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 산 클로라이드를 DCM(20㎖)에 용해시키고, 몰포린(0.31㎖, 3.51mmol)을 적가하였다. 반응혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 물(20㎖)과 DCM(30㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리한 다음에, 수층을 DCM(2×25㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기층들을 물(20㎖)과 염수(60㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 이로써 황색 오일 1.3g을 얻었고, 이를 TBME와 Et₂O/EtOH에 용해시켜, 약간의 갈색 고체를 침전시켰다. 액상을 따라내고, 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 이로써 황색/백색 고체 865mg을 얻었다. HPLC 분석결과는 상기 화합물이 약 80% 정도의 순도를 가짐을 보여주었다. 고체를 컬럼크로마토그래피로 정제하였다(50g SiO₂, EtOAc/헵탄:1/2). 이로써 HPLC에 의한 순도가 86%인 670mg을 얻었다. 컬럼크로마토그래피(25g SiO₂, EtOAc/헵탄:2/1)에 의한 2차 정제의 결과, 목적 화합물 2를 HLPC에 의한 순도가 96%인 백색고체로서 414mg(0.94mmol, 33%)을 얻었다[MS m/z 439.1].

실시예 1 :

일반식 (Ⅵβ-3a)-1의 3-히드록시-15β-(4- 몰포린 -4-일-4-옥소-부틸)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

메톡시화합물 (Ⅵβ-3b)-2(898mg, 2.0mmol)을 DCM(20㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. BBr₃ 용액(12.3㎖, CH₂Cl₂중의 1M)을 적가하고, 그 동안에 온도는 0℃로 유지시켰다. 색깔 변화는 무색으로부터 황색/오렌지색으로, 오렌지/적색으로, 핑크색으로 변하였다. 반응은 TLC(SiO₂, EtOAc)로 확인하였고, 1 3/4시간 후에 반응은 종결되었다. 40㎖의 물을 첨가한 다음에 30㎖의 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하고, 물 200㎖를 더 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층들을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 이로써 황색 오일성 고체 915mg을 얻었다. 생성물을 컬럼크로마토그래피(50g SiO₂, 톨루엔/아세톤:3/1)에 의해 정제시켜, 순도 95%를 지닌 황색 고체로서 목적 화합물 1을 183mg(0.43mmol, 21%) 얻었다[MS m/z, 425.2].

실시예 3B :

일반식 (Ⅵβ-3b)의 (N-벤질-4-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)- 부티르아미드

산 빌딩 블록 Ⅵβ-3b(1.2g, 3.3mmol)를 DCM(20㎖)에 용해시키고, DMF 한방울을 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥사릴클로라이드(0.28㎖, 3.3mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 회전 증발 기상에서 제거하였다. 산 클로라이드를 DCM 20㎖에 용해시키고, 벤질아민(0.48㎖, 4.34mmol)을 적가하였다. 황색/오렌지 용액은 불투명한 황색/백색으로 변하였다. 교반은 실온에서 0.5시간 동안 계속되었고, 이어서 물 20㎖와 DCM 25㎖를 첨가하였다. 수층을 DCM(2×20㎖)으로 추출하고, 모아진 유기층들을 물(20㎖)과 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 이로써 황색오일 1.3g을 수득하였고(HPLC 분석에 의한 순도 56%), 그 후에 이를 컬럼크로마토그래피(53g SiO₂, TBME/헵탄:2/1)로 정제하였다. 상기 정제로써 백색고체 668mg(44%, HPLC 분석에 의한 87% 순도)을 얻었다. 400mg에 대해 (Ⅵβ-3a)-3A를 제조하기 위해 탈메틸화 반응을 하였다; 268mg을 Et₂O로 분쇄하고, HPLC에 의한 94%의 순도를 갖는 백색 고체(0.27mmol, 8%) 124mg을 얻었다[MS m/z, 459.1].

실시예 3A :

일반식 (Ⅵβ-3a)-3A의 N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)- 부티르아미드

0℃에서 DCM(100㎖)중의 메톡시화합물 (Ⅵβ-3a)-3B(400mg, 0.87mmol)의 용액에 DCM중의 1M의 BBr₃용액 5.2㎖를 온도가 0℃로 유지되는 속도로 적가하였다. 색깔 변화는 무색에서 오렌지색으로 변화하였다. 첨가를 종결한 후에, 반응을 TLC(EtOAC/헵탄:2/1)로 모니터했다. 반응은 1.5시간 후에 종결되었다. 그런 다음 물(40㎖), 포화 NaHCO₃ 용액과 물(150㎖)을 더 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수층을 DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 유기층들을 모으고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 이로써 적색/자주색 생성물 310mg을 얻었고, 이를 컬럼크로마토그래피(15g SiO₂, 톨루엔/아세톤:3/1)로 정제하여, 순도 82%의 황색 거품(foam)을 173mg 얻었다. 생성물을 다시 컬럼크로마토그래피(11g SiO₂, 톨루엔/아세톤:3/1)로 정제하였다. 상기 정제로써 HPLC에 의한 순도 93%의 황색고체(0.36mmol, 41%)를 160mg 얻었다[MS m/z 445.1].

실시예 4B:

일반식 (Ⅵβ-3b)-4B의 4-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N- 메틸 - 부티르아미드

산 빌딩 블록 Ⅳβ-3b(846mg, 2.3mmol)를 DCM(20㎖)에 용해시키고, DMF 한방울을 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥사릴클로라이드(0.20㎖, 2.3mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 산 클로라이드를 DCM(20㎖)에 용해시키고, THF중의 2M의 메틸아민 용액 5.7㎖를 적가하였다. 반응혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)과 DCM(25㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리한 후에, 수층을 DCM(2×25㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기층들을 물(20㎖)과 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 이로써 고체 593mg을 얻었고, 이를 Et₂O와 약간의 MeOH 내에서 교반하였다. 백색 고체를 분리하고, 여과하고 건조했다. 이로써 HPLC에 의한 95%의 순도를 갖는 생성물 424mg(1.1mmol, 48%)을 얻었다[MS m/z 383.2].

실시예 4A 및 4C:

4A. 4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N- 메틸 - 부 티르 아미드 (Ⅵβ-3a)

4C. 4-(3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N- 메틸 - 부티르아미드 (Ⅵβ-3a)

실시예 4A(화합물 (Ⅵβ-3a)-4A) 및 4C(화합물 (Ⅵβ-3c)-4C)의 합성에서 각각의 단계들은 다음의 반응도 20에 나타나 있다(일반 흐름도 Ib에 따름).

반응도 20

일반식 Ⅳβ-3c의 유리 산 빌딩 블록으로부터 출발하여, 옥사릴클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드를 제조하였고, 이는 아미드 (Ⅵ-β3c)-4C(y=26%)로 전환되었다. 최종적으로, 상기 아미드는 탈벤질화되어 순도 83%의 백색고체로서 화합물 (Ⅵβ-3a)-4A(y=13%)를 얻었다(α 및 β 이성질체의 혼합물).

상세한 합성방법

4C: 4-(3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N- 메틸 - 부티르아미드 (Ⅵβ-3c)-4C

산 빌딩 블록 Ⅳβ-3c(1.9g, 4.4mmol)를 DCM(40㎖)에 용해시키고, DMF 한방울을 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥사릴클로라이드(0.38㎖, 4.4mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 산 클로라이드를 DCM(20㎖)중에 용해시키고, THF중의 2M의 메틸아민용액 13.1㎖를 적가하였다. 반응혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 연한 황색 혼합물에 물(40㎖)과 DCM(50㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리한 후에 수층을 DCM(2×40㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기층들을 물(40㎖)과 염수(40㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 컬럼크로마토그래피(42g SiO₂, 톨루엔/아세톤:3/1)에 의해 고체 1.4g을 얻었다. HPLC에 의한 순도 91%의 황색/백색 고체로서 화합물 (Ⅵβ-3c)-4C 509mg(11.2mmol, 26%)을 얻었다.

4A: 4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N- 메틸 - 부티르아미드 (Ⅵβ-3a)-4A

화합물 (Ⅵβ-3c)-4C(509mg, 11.2mmol)를 MeOH(75㎖)에 용해시키고, 질소 기체를 통과시켜 수분동안 거품을 일게 했다. Pd/C(500mg)를 첨가하고, H₂ 풍선을 플라스크 상에 두었다. 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 결정화가 시작될 때까지 MeOH를 회전 증발기상에서 제거하였다. 백색 침전을 여과하고 건조했다. 상기 정제로써 HLPC에 의한 83%의 순도를 갖는 α 및 β 이성질체의 혼합물로서 화합물 (Ⅵβ-3a)-4A(13%) 54mg(0.146mmol)을 얻었다[MS m/z 369.1].

실시예 5~35

X가 결합을 나타내고, A가 CO를 나타내고, Y는 NR⁴를 나타내고, n은 3이고, R¹은 CH₃을 나타내고, C15는 β위치에서 치환되는, 다양한 일반식 I의 화합물들(실시예 5~35)은 다음의 반응도 21에 나타난 바와 같은 반응을 사용하는 평행화학에 의해 제조되었다(일반 흐름도 Ib에 따름).

반응도 21

일반식 (Ⅳβ-3b)의 산 빌딩 블록 0.13mmol, 각각의 아민(R²-NH₂ 또는 R²-NH-R⁴) 0.19mmol, 히드록시벤조트리아졸 0.19mmol, N-메틸몰포린 0.19mmol 및 EDCl 0.19mmol의 혼합물을 DCM 중에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. DCM을 증발시키고, EtOAC로 대체했다. 유기층을 물로 2회 세척하였다. 필요하다면, 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후에 물질을 LC-MS로 분석하였다.

다음 그룹의 화합물들이 상기 방법에 의해 제조되었다(표 1):

표 1: 일반식 Ⅵβ-3b의 화합물(여기에서 R ⁴ 는 H이고, R ² 는 다양하다), 일반 명칭은 N-" R ² "-4-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15일)- 부티르아미드 :

실시예 36~38

또한, 일반식 (Ⅵβ-3a)의 다음의 화합물 36~38은 용매로 THF를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4A의 합성에 대해 설명된 방법에 의해 산 빌딩 블록(Ⅳβ3c)을 탈벤질화한 후, 반응도 21에 설명된 방법에 따라 상응하는 아민과 얻어진 산 빌딩 블록(Ⅳβ3a)과의 반응에 의해 제조되었다.

36: 4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-[2-(7- 메 틸 -1H-인돌-3-일)-에틸]- 부티르아미드 (Ⅵβ-3a)-36

37: N-(2,4- 디플루오로 -벤질)-4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)- 부티르아미드 (Ⅵβ-3a)-37

38: N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-메틸- 부티르아미드 (Ⅵβ-3a)-38

실시예 39 : N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)- 부티르아미드 (Ⅵα-3a)-39

화합물 (Ⅵα-3a)-39는 다음의 반응도 22에 나타난 바와 같이 케탈 보호된 산 빌딩 블록 XLⅧα-3a로부터 출발하여 2단계 합성법으로 제조되었다. 1단계에서, 산 빌딩 블록 XLⅧα-3a를 커플링제로서 EDCi, HOBt를 사용하여 벤질아민과 함께 반응시키고, 이어서 정제시킨다. 케톤의 탈보호에 의해 목적 화합물(Ⅵα-3a)을 얻었다.

반응도 22

상세한 합성방법

N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)- 부티르 아미드의 케탈 ( XL Ⅸα-3a)

THF(12.4㎖)중의 카르복실산 XLⅧα-3a(0.266g, 0.664mmol)의 용액에 벤질아민(85mg, 796mmol), N-메틸몰포린(218㎕, 1.98mmol), HOBt(107mg, 793mmol)과 EDCi(152mg, 796mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반하고, 농축시키고, CH₂Cl₂(50㎖)에 투입하고, 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 농축시켜 조벤질아미드(crude benzylamide) XLⅨα-3a 0.353g을 수득하였다. 정제는 컬럼크로마토그래피에 의해 수행되었고(용리액:헵탄/에틸아세테이트 1:1, Rf=0.4), 거의 백색오일로서 벤질아미드 XLⅨα-3a 0.220g(67%)을 얻었다.

N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)- 부티르아미드 (Ⅵα-3a)-39

THF(11㎖)중의 벤질아미드 XLⅨα-3a(0.220g, 0.44mmol)의 용액에 4N 수성 HCl(2.8㎖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에 CH₂Cl₂(25㎖)와 H₂O(25㎖)를 첨가하였다. 유기층은 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 거품 0.178g을 얻었다. 정제는 컬럼크로마토그래피에 의해 수행되었고(용리액:에틸아세테이트, Rf=0.8), 백색고체 0.170g을 얻었다. 상기 고체를 Et₂O(50㎖)내에서 30분 동안 교반하여 더 정제하였다. 고체를 여과하고, Et₂O(20㎖)로 세척하고, 건조시켜 백색고체로서 순수한 (Ⅵα-3a)-39 120mg(60%)을 얻었다. (LC-MS를 근거로 순도 95+%)

실시예 40

3-히드록시-15α-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온(Ⅵα-3a)-40

또한, 화합물 1의 α-입체이성질체를 나타내는 일반식 (Ⅵα-3a)의 다음의 화합물 40은 일반식 XLⅧα-3a의 산 빌딩 블록 및 적합한 아민(몰포린)으로부터 출발하여 반응도 22에 나타낸 방법에 따라 제조되었고, 이어서 화합물 39의 합성에 대해 설명된 과정에 따라 케탈 분해되었다.

실시예 41~309-아미드들

X가 결합을 나타내고, A가 CO를 나타내고, Y가 NR⁴를 나타내고, R¹은 CH₃를 나타내고, n은 0(반응도 23) 또는 1(반응도 24)이고, C15는 α위치에서 치환되는, 다양한 일반식 I의 화합물들(실시예 41~309)은 다음의 반응도 23과 24에서 나타낸 바와 같은 반응을 사용하는 평행화학에 의해 제조되었다(일반 흐름도 Ia에 따름).

반응도 23

반응도 24

산 클로라이드들 V- Ob 및 V-1b의 제조 :

화합물 Ⅳ-0b(5.219mmol) 1.714g을 톨루엔 85㎖에 용해시키고, 25㎖의 용액이 얻어질 때까지 톨루엔에 SOCl₂ 5.613g을 용해시켜서 제조된 0.189M SOCl₂ 용액 55.2㎖(10.438mmol, SOCl₂)를 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 여전히 종결되지 않았으므로, 다시 0.189M SOCl₂ 용액(10.438mmol, SOCl₂) 55.2ml를 첨가하고, 실온에서 24시간 더 교반하였다. LC-MS의 분석결과는 추출물의 96%가 산 클로라이드 V-0b로 전환된 것을 보여준다(피롤리딘으로 검출).

화합물 Ⅳ-1b(4.877mmol) 1.670g을 톨루엔 85㎖에 용해시키고, 25㎖의 용액이 얻어질 때까지 톨루엔에 SOCl₂ 5.613g을 용해시켜서 제조된 0.189M SOCl₂ 용액(9.754mmol SOCl₂) 51.6ml를 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. LC-MS의 분석결과는 추출물의 99%가 산 클로라이드 V-1b로 전환된 것을 보여준다(피롤리 딘으로 검출).

두 가지 용액들을 회전 증발기를 사용하여 40℃에서 증발시켰다. 오일성 잔여물들을 0.25M 농도의 THF에 용해시켰다.

아미드들 Ⅵ-0b와 Ⅵ-1b의 제조 :

DIPEA를 THF에 용해시켜 0.25M 용액을 얻었다. 다른 아민 R²NH₂와 R²NHR⁴의 저장용액(B)을 0.25M 농도로 THF에서 제조하였다. 반응들을 24웰 포맷 내에서 수행하였다. 각각의 웰에서 각각의 100㎕의 산 클로라이드 V-0b 또는 V-1b를 아민용액(B) 100㎕와 DIPEA 용액 100㎕와 함께 혼합시켰다. 24웰 플레이트 내의 반응혼합물들을 30℃에서 17시간 동안 교반하면서 반응시키고, 15℃에서 48시간 동안 교반하면서 더 반응시켰다. 용액을 GeneVac을 사용하여 최종 압력 5mbar에서 180분 동안 40℃에서 증발시켰다. 각각의 오일성 잔여물에 5% NaHCO₃ 용액 1000㎕를 첨가하였다. 용액을 EtOAC 1.5㎖로 2회 추출하고, 얻어진 추출물을 물 500㎕로 2회 세척하였다. 세척된 EtOAC-용액들을 수집 바이알에 옮기고, 상기와 같은 조건하에서 GeneVac에서 증발시켰다. 얻어진 생성물들을 ESI-MS로 분석했다.

다음 그룹의 화합물들은 상기 방법에 의해 제조되었다(n=0인 경우 표 2~4 및 n=1인 경우 표 5~7).

표 2: 일반식 Ⅵ-0b의 화합물(여기에서, R ⁴ 는 H이고, R ² 는 다양하다), 일반명칭은 3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15- 카르복실산 " R ² "-아미드:

표 3 : 일반식 Ⅵ-0b의 화합물(여기에서, 결합된 질소원자와 함께 R ² 및 R ⁴ 는 다양한 고리 또는 고리계를 형성하고, 일반 명칭은 15-["(- NR ² R ⁴ )"-카르보닐]-3-메 톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온):

표 4 : 일반식 Ⅵ-0b의 화합물(여기에서, R ² 및 R ⁴ 는 각각 다양하다), 일반 명칭은 3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15- 카르복실산 " R ² "-" R ⁴ "-아미드

표 5 : 일반식 Ⅵ-1b의 화합물(여기에서, R ⁴ 는 H이고, R ² 는 다양하다) 일반명칭은 2-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-N-( R ² )- 아세트아미드 :

표 6 : 일반식 Ⅵ-1b의 화합물(여기에서, 결합된 질소원자와 함께 R ² 및 R ⁴ 는 다양한 고리 또는 고리계를 형성한다), 일반명칭은 15-[2-("- NR ² R ⁴ ")-2-옥소-에틸]-3-메 톡 시- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온:

표 7 : 일반식 Ⅵ-1b의 화합물(여기에서, R ² 및 R ⁴ 는 각각 다양하다), 일반명칭은 2-(-3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-N-" R ² "-N-" R ⁴ "-아세 트아미드 :

실시예 310~368-아미드들

X는 결합을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NR⁴를 나타내고, R¹은 CH₃을 나타내며, C15는 β위치에서 다양한 길이(n=2, n=4 및 n=5)의 측쇄들로 치환되는, 일반식 I의 화합물들(실시예 310~368)은 출발물질로서 다음의 빌딩 블록들(Ⅳ-2b, Ⅳ-4b 및 Ⅳ-5b)을 사용하여 반응도 21에서 나타낸 바와 같은 반응을 사용하여 평행화학에 의해 제조되었다.

다음 그룹의 화합물들은 상기 방법에 의해 제조되었다(표 8, 9와 10).

표 8 : 일반식 Ⅵ-2b의 화합물들:

표 9 : 일반식 Ⅵ-4b의 화합물들:

표 10 : 일반식 Ⅵ-5b의 화합물들:

실시예 329A:

3-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-N-(5- 메틸 -티아졸-2-일)- 프로피온아미드

일반식 (Ⅵ-2a)-329A의 실시예 329A는 출발물질로서 산 빌딩 블록 Ⅳβ-2c 및 적합한 아민을 사용하여 반응도 20에 나타낸 방법에 따라 합성되었고, 이어서 화합물 4C 및 4A의 합성에 대하여 설명된 과정들에 따라 탈벤질화되었다.

실시예 363A :

6-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-헥사논산[2-(4-히드록시- 페닐 )-에틸]-아미드

일반식 (V1-5a)-363A의 실시예 363A는 출발물질로서 산 빌딩 블록 Ⅳβ-5c와 적절한 아민을 사용하여 반응도 20에 나타낸 방법에 따라 합성되었고, 이어서 화합물 4C와 4A의 합성에 대해서 설명된 과정들에 따라 탈벤질화되었다.

실시예 369: 6-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 헥사논산 이소프로필에스테르

X는 결합을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 O를 나타내고, n은 5이고, C15는 β 위치에서 치환되는, 일반식 I의 하나의 화합물 (Ⅶ-5b-369)은 다음의 반응도 25에 나타낸 바와 같은 반응에 의해 제조되었다(일반 흐름도 Ⅱ에 따름):

반응도 25

6-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 헥사논산 이소프로필에스테르 (Ⅶ-5b)-369

일반식 (Ⅳ-5b)의 유리산 0.13mmol, 이소프로판올 0.26mmol, 히드록시-벤조트리아졸 0.26mmol, N-메틸몰포린 0.26mmol 및 EDCl·HCl 0.26mmol의 혼합물을 DCM에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 여과 후에 유기층을 1M KHSO₄ 용액으로 2회 세척하였다. 결과물질을 증발시킨 후에 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EE 5:1→4:1)로 정제하여, 백색 거품 (Ⅶ-5b)-369 29mg을 얻었다(LC-MS: MH+ 441; rt 7.81분).

실시예 370: 3- 메톡시 -15-(3-옥소- 펜틸 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온

X는 결합을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 2이고, C15는 β위치에서 치환되는, 일반식 I의 하나의 화합물(Ⅷ-2b-370)은 다음의 반응도 26에 나타낸 바와 같은 반응에 의해 제조되었다(일반 흐름도 Ⅲ에 따름):

반응도 26

상세한 합성방법

3-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-프로피온알데히드( XXXIII -2b):

알코올(XXX1-3b)(1.47mmol) 505mg을 DCM 50㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 데스마틴시약 4.5㎖(2.2mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응혼합물을 1시간 더 교반하였다. 그 후에 유기층을 포화 NaHCO₃로 세척하고, 1M Na₂S₂O₃로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(용매 시클 로헥산/EE 3:1)에 의해 물질을 정제한 후에, 고체물질 XXXIII-2b를 420mg 얻었다.

15-(3-히드록시- 펜틸 )-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온 ( XXI -2b)-370

일반식 XXXIII-2b의 알데히드를 무수 THF 20㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 온도에서, 각각 용해된 에틸마그네시아브로마이드와 테트라메틸디아미노에탄을 서서히 첨가하였다. 2시간 더 교반한 후에 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치했다. 그 후에 포화 NH₄Cl 용액 5㎖를 첨가하고, 혼합물을 50㎖의 EE로 수차례 추출하였다. Na₂SO₄상에서 모아진 유기층들을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후에, (XXI-2b)-370의 고체물질 160mg을 얻었고, 이는 더 정제없이 다음 단계에 사용되었다(LCMS: MH+: 371; rt 6.35분)

3- 메톡시 -15-(3-옥소- 펜틸 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온 (Ⅷ-2b)-370

앞에서 얻어진 알코올 (XXI-2b)-370을 아세톤 10㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 온도에서 반응혼합물의 색상이 초록색으로 유지될 때까지 존스시약을 첨가하였다. 이소프로판올 2㎖를 첨가하여 과량의 존스시약을 분해시키기 전에, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응혼합물을 200㎖의 EE 및 100㎖의 포화 NaCl용액으로 희석하였다. 유기층을 분리한 후, NaCl용액으로 2회 세척하고, 포화 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 감압하에서 증발 건조시켰다. 얻어진 물질은 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/EE 3:1)로 정제하여 고체물질 (Ⅷ-2b)-370 33mg을 얻었다.

실시예 371~418- 히드라지드들

X는 결합을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH-NR⁴ 또는 NH-NH를 나타내고, C15는 β위치에서 다양한 길이(n=2, 3, 4 또는 5)의 측쇄들로 치환되는, 일반식 I의 다양한 화합물들은 다음의 반응도 27에서 나타낸 바와 같은 반응을 사용하는 평행화학에 의해 제조되었다(일반 흐름도 Ⅳb에 따름):

반응도 27

일반식 Ⅳ의 산들(반응당 0.057mmol)을 DCM중의 저장용액으로 사용하였고, 각각의 히드라진 H₂N-NR²R⁴(0.8당량), 폴리머 바운드 카르보디이미드(3당량), HOBT(1.7당량) 및 5㎖의 DCM의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반 후에, 과량의 산을 제거하기 위해 약 40mg의 폴리머 바운드 트리스아미노메틸을 첨가하였다. 추가의 24시간의 반응 후에, 현탁액을 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 일반식 XLI의 얻어진 생성물들을 LC-MS에 의해 분석하였다.

상기 방법에 의해 제조된 일반식 XLI-2b, XLI-3b, XLI-4b, XLI-5b에 따르는 4개 그룹의 화합물들을 다음의 표 11, 12, 13 및 14에 나타내었다.

표 11 : 일반식 XLI -2b의 화합물들:

표 12 : 일반식 XLI -3b의 화합물들:

표 13 : 일반식 XLI -4b의 화합물들:

표 14 : 일반식 ( XLI -5b)의 화합물들:

실시예 419~440- 우레아 유도체들 :

X는 NH 또는 NCH₃를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH를 나타내고, n은 1을 나타내고, C15는 α위치에서 치환되는, 일반식 I의 다양한 화합물들은 다음의 반응도 28A 및 28B에서 각각 나타낸 바와 같은 반응을 사용하는 평행화학에 의해 제조되었다(일반 흐름도 Va에 따름):

반응도 28A

반응도 28B

상세한 합성방법

단계 1: 0.11mmol의 이소시아네이트(R²-N=C=0)를 ACN 2㎖에 용해시켰다. 이 용액에 ACN에 용해된 일반식 XV-1a 또는 XXXⅧ-1a(0.09mmol)의 아민 빌딩 블록 2㎖를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 미반응의 이소시아네이트 또는 아민을 제거하기 위해 폴리머 바운드 이소시아네이트와 트리스아민을 첨가하였다. 다시 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공원심분리기로 증발시켰다. 상기 물질은 더 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.

단계 2: 상기의 단계 1에서 얻어진 물질을 아세톤 2㎖에 용해시켰다. 2mg의 pTsOH를 첨가하였다. 반응혼합물을 150℃에서 3분 동안 마이크로웨이브 오븐 중의 밀봉된 튜브 내에 보관하였다. 그 후에, 용매를 진공원심분리기에서 제거하였다. 얻어진 물질을 EtOAC와 NaHCO₃ 용액 사이에서 분리하였다. 유기층을 모으고, 다시 증발시켰다. 그 후에 물질을 LC-MS로 분석했다.

다음의 표 15 및 16에 나타낸 바와 같은 일반식 XⅦ-1b에 따르는 두 그룹의 화합물들이 상기 방법에 의해 제조되었다.

표 15 : R ³ =H인 일반식 XⅦ-1b의 화합물들:

표 16 : R ³ =- CH ₃ 인 일반식 XⅦ-1b의 화합물들:

실시예 441~489-우레아 유도체들

X는 NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH를 나타내고, n은 3 또는 4를 나타내고, C15는 β위치에서 치환되는, 일반식 I의 또 다른 화합물들은 다음의 반응도 29A와 29B에서 나타낸 바와 같은 반응을 사용하는 평행화학에 의해 제조되었다(일반 흐름도 Vb에 따름):

반응도 29A

반응도 29B

상세한 합성방법

0.11mmol의 이소시아네이트(R²-N=C=O)를 ACN 2㎖에 용해시켰다. 상기 용액에, ACN에 용해된 일반식 XXIX-3b 또는 XXIX-4b의 아민 빌딩 블록(0.09mmol) 2㎖와 폴리머 바운드 디이소프로필에틸아민 약 40mg을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 미반응된 이소시아네이트 또는 아민을 제거하기 위하여 폴리머 바운드 이소시아네이트와 트리스아민을 첨가하였다. 다시 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공원심분리기에서 증발시켰다. 얻어진 물질은 LC-MS로 분석하였다.

다음의 표 17과 18에 나타낸 바와 같은 일반식 XⅦ-3b와 XⅦ-4b에 따르는 두 그룹의 화합물들이 상기 방법에 의해 제조되었다.

표 17 : 일반식 XⅦ-3b의 화합물들:

표 18 : 일반식 XⅦ-4b의 화합물들:

실시예 490~492-우레아 유도체들

X는 NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH를 나타내고, n은 4를 나타내고, C15는 α위치에서 치환되는, 일반식 I의 또 다른 3개의 화합물들은 반응도 28C에서 나타낸 바와 같은 반응과 반응도 28A에 대해서 상기에서 설명된 반응을 사용하는 각각의 합성법에 의해 제조되었다(일반 흐름도 Va에 따름).

일반식 XⅦα-4a의 각각의 화합물들은 표 19에 나타나 있다.

반응도 28C

표 19 : 일반식 XⅦα-4a의 화합물들:

실시예 493~537- 설파미드들

X가 NH를 나타내고, A는 SO₂를 나타내고, Y는 NH를 나타내고, n은 2를 나타내고, C15는 α-위치에서 치환되는, 일반식 I의 다양한 화합물들은 다음의 반응도 30에서 나타낸 바와 같은 반응을 사용하는 평행화학에 의해 제조될 수 있다(일반 흐름도 Ⅵ에 따름):

반응도 30

상세한 합성방법

단계 1: DCM 30㎖중의 터셔리-부틸알코올(6.5㎖=5.13g=69.3mmol)을 DCM 40㎖ 중의 클로로설포닐이소시아네이트 6.0㎖(9.76g=68.9mmol)의 차가운 용액에 적가한다. 30분 후에, 혼합물을 0.854몰 저장용액을 얻기 위하여 100㎖까지 DCM으로 희석시킨다(18.29g/100㎖; 밀도 1.318g/㎖; LC-MS에 의해 질량 M+H 216으로 분석되었다). 상기 용액 2㎖를 0℃에서 DCM에 용해된 일반식 XV-1b의 아민 빌딩 블록(0.5mmol)과 트리에틸아민(1mmol)에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응혼합물을 DCM/물로 액체/액체 추출에 의해 워크업한다. 조생성물을 용리액으로서 DCM으로 실리카겔상에서 정제한다.

단계 2: 상기 단계 1에서 얻어진 Boc-보호된 설파미드 0.1mmol을 아세톤에 용해시킨다. 0.3mmol의 K₂CO₃와 0.1mmol의 브로모-알칸(또는 브로모 시약에 상응)을 첨가한다. 반응을 60℃에서 24시간 동안 유지시킨다. 여과와 농축 후에, 조혼합물을 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제한다.

단계 3: 상기 단계 2에서 얻어진 물질을 아세톤 2㎖에 용해시킨다. 2mg의 p-TosOH를 첨가한다. 반응혼합물을 150℃에서 3분간 마이크로웨이브 오븐 중의 밀봉된 튜브 내에서 보관한다. 그 후에 용매를 진공원심분리기에서 제거한다. 얻어진 물질은 EtOAC와 NaHCO₃용액 사이에서 분리한다. 유기층을 모으고, 다시 증발시킨다. 그 후 물질을 LC-MS로 분석한다.

일반식 XIX-2b에 따른 한 그룹의 화합물이 상기 방법에 의해 제조될 수 있 다; 표 20에 개시된 화합물들은 일반식 XV-2b의 화합물과 브로모-시약(R²-Br)과의 반응생성물들을 나타낸다.

표 20 : 다양한 R ² - Br 화합물들과의 반응에 의해 제조된 일반식 XIX -2b의 화합물들

실시예 538 및 539- 카바메이트들

X가 NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 O를 나타내고, n은 1을 나타내고, C15는 α위치에서 치환되는, 일반식 I의 두 가지 화합물들은 다음의 반응도 31에서 나타낸 바와 같은 반응을 사용하여 제조되었다(일반 흐름도 Ⅶ에 따름).

반응도 31

상세한 합성방법

단계 1: 클로로포름산 에스테르(R²-O-CO-Cl) 0.132mmol을 2㎖의 DCM에 용해시켰다. 이 용액에 DCM 중에 용해된 일반식 XV-1a의 아민 빌딩 블록(0.112mmol) 2㎖를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 미반응의 클로로포름산 에스테르 또는 아민을 제거하기 위해서 폴리머 바운드 이소시아네이트와 트리스아민을 첨가하였다. 다시 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공원심분리기에서 증발시켰다. 이 물질은 더 정제없이 다음의 단계에 사용되었다.

단계 2: 상기 단계 1에서 얻어진 물질을 아세톤 2㎖에 용해시켰다. 2mg의 p-톨루엔 설폰산을 첨가하였다. 반응혼합물을 150℃에서 3분간 마이크로웨이브 오븐중의 밀봉튜브 내에서 보관했다. 그 후에 용매를 진공원심분리기에서 제거하였다. 얻어진 물질을 EtOAC와 NaHCO₃ 용액 사이에서 분리했다. 유기층을 모으고, 다시 증발시켰다. 그 후에 물질을 LC-MS에 의해 분석했다.

표 21에 나타낸 바와 같은 일반식 XX-1a에 따른 두 가지 화합물들이 상기 방법에 의해서 제조되었다.

표 21 : 일반식 XX -1a의 화합물들:

실시예 540~543- 설파메이트들

X는 NH를 나타내고, A는 SO₂를 나타내고, Y는 O를 나타내고, n은 예를 들면, 1을 나타내고, C15는 α위치에서 치환되는, 일반식 I의 다양한 화합물들은 다음의 반응도 32에서 나타낸 바와 같은 반응을 이용하는 평행화학에 의해 제조될 수 있다(일반 흐름도 Ⅷ에 따름).

반응도 32

상세한 합성방법

단계 1: DCM 2㎖ 중의 0.132mmol의 클로로설폰산 에스테르(R²-O-SO₂-Cl)의 용액에 DCM 2㎖중에 용해된 0.112mmol의 아민 빌딩 블록 XV-1b와 과량의 폴리머 바운드 몰포린을 -40℃에서 연속적으로 첨가한다. 1시간 후에 반응혼합물을 20℃로 가열하고 하룻밤동안 방치한다. 미반응의 클로로설폰산 에스테르와 아민을 제거하기 위하여, 폴리머 바운드 이소시아네이트와 트리스아민을 첨가한다. 다시 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 고체 물질을 여과에 의해 제거한다. 용매를 진공원심분리기에서 증발시킨다. 상기 물질은 더 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

단계 2: 상기 단계 1에서 얻어진 물질을 아세톤 2㎖에 용해시키고, 2mg의 p-TosOH를 첨가한다. 반응혼합물을 150℃에서 3분간 마이크로웨이브 오븐 중의 밀봉된 튜브 내에서 보관한다. 그 후 용매를 진공원심분리기에서 제거한다. 얻어진 물질을 EtOAC와 NaHCO₃ 용액 사이에서 분리한다. 유기층을 모으고 다시 증발시킨다. 그 후 물질을 LC-MS에 의해 분석한다.

일반식 XXII-1b에 따른 한 그룹의 화합물들은 상기 방법에 의해 제조될 수 있다; 상기 화합물들은 일반식 XV-1b의 화합물과 클로로설폰산 에스테르(R²-O-SO₂-Cl)와의 반응생성물을 나타낸다. 표 22는 상응하는 클로로설폰산 에스테르(R²-O-SO₂-Cl)와 함께 많은 반응생성물들을 보여준다.

표 22 : ( R ² -O- SO ₂ - Cl )과의 반응에 의해 제조된 일반식 XXII -1b의 화합물들:

실시예 544~570-" 레트로 "-아미드들

X는 -NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 1을 나타내고, R¹은 CH₃을 나타내고, R²는 다양하며, C15는 α위치에서 치환되는, 다양한 일반식 I의 화합물들은 다음의 반응도 33에 나타낸 바와 같은 반응을 사용하는 평행화학에 의해 제조되었다(일반 흐름도 IXa에 따름). 상기 방법에 의해 제조된 한 그룹의 화합물들은 아래의 표 23에 기재되어 있다.

반응도 33

상세한 합성방법

단계 1: 적절한 산 클로라이드 R²-CO-Cl 0.132mmol을 DCM중에 용해시켰다. DCM중에 용해된 일반식 XV-1b의 아민 빌딩 블록 2㎖(0.112mmol)와 폴리머 바운드 몰포린 160mg을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 미반응의 산 클로라이드 또는 아민을 제거하기 위해서 폴리머 바운드 이소시아네이트와 트리스아민을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공원심분리기에서 증발시켰다. 이 물질은 더 정제 없이 다음의 단계에 사용되었다.

단계 2: 상기 단계 1에서 얻어진 물질을 아세톤 2㎖에 용해시키고, 2mg의 p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 반응혼합물을 150℃에서 3분 동안 마이크로웨이브 오븐중의 밀봉튜브내에서 보관했다. 그 후에 용매를 진공원심분리기에서 제거하였다. 얻어진 물질을 EtOAC와 NaHCO₃ 용액 사이에서 분리했다. 유기층을 모으고, 다시 증발시켰다. 그 후에 물질을 LC-MS에 의해 분석했다.

표 23 : 일반식 XXIII -1b의 화합물들(여기에서 R ² 는 다양하다):

실시예 571~593-" 레트로 "-아미드들:

X는 -NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 4를 나타내고, R¹은 H를 나타내고, R²는 다양하며, C15는 α위치에서 치환되는, 다양한 일반식 I의 화합물들은 다음의 반응도 34에 나타낸 바와 같은 반응을 사용하고, 반응도 33에 대해 상기에서 개시된 평행화학에 의해 제조되었다(일반 흐름도 IXa에 따름). 화합물들은 표 24에 개시되어 있다.

반응도 34

표 24 : 일반식 XXIII α-4a의 화합물들(여기에서, R ² 는 다양하다):

실시예 594~651-" 레트로 "-아미드들

X는 -NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 3 또는 4를 나타내고, R¹은 H 또는 CH₃를 나타내고, R²는 다양하고, C15는 α 또는 β위치에서 치환되는, 다양한 일반식 I의 화합물들은 다음의 반응도 35A, 35B 및 35C에서 나타낸 바와 같은 반응을 사용하는 평행화학에 의해서 제조되었다(일반 흐름도 IXb에 따름).

반응도 35A

반응도 35B

반응도 35C

상세한 합성방법:

적절한 산 클로라이드 R²-CO-Cl 0.132mMol을 DCM 2ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 DCM 중에 용해된 일반식 XXIXα-3a, XXIXβ-3b, 또는 XXIXβ-4b의 아민 빌딩 블록 2ml(0.112mMol)와 몰포린 폴리머 바운드 160mg을 첨가했다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반했다. 미반응 산 클로라이드 또는 아민 폴리머 바운드 이소시아네이트를 제거하기 위해서 트리스아민을 첨가하였다. 다시 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해서 제거하였다. 용매를 진공 원심분리기로 증발시켰다. 그 후에 물질을 LC-MS에 의해 분석하였다.

이러한 방법에 의해, 각각 다음의 표 25, 26 및 27에 나타낸 일반식 XXⅢα-3a, XXⅢβ-3b, 및 XXⅢβ-4b에 따른 3개 군의 화합물들이 제조되었다.

표 25: 일반식 XX Ⅲα-3a의 화합물들, 여기에서 R2 는 다양하다:

표 26: 일반식 XX Ⅲβ-3b의 화합물들, 여기에서 R2 는 다양하다:

표 27: XX Ⅲβ-4b의 화합물들, 여기에서 R2 는 다양하다:

실시예 652~660 - " 레트로 "-아미드들

또는, X가 -NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, R2는 다양한 일반식 I의 특정 화합물들은, 산 클로라이드 R2-CO-Cl 대신에 적절한 유리산 R2-COOH를 사용하여, 각각 다음의 반응도 36(일반 흐름도 IXb에 따름)에 나타난 반응을 사용하여 제조되었다.

반응도 36

상세한 합성방법:

적절한 산 클로라이드(R2-COOH) 0.132mMol을 DCM 2ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 DCM 중의 일반식 XXIX의 아민 빌딩 블록 저장액 2ml(각각의 바이알 0.112mmol), 폴리머 바운드 몰포린 약 120mg, 폴리머 바운드 카보디이미드 120mg 및 폴리머 바운드 HOBT 125mg을 첨가했다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반했다. 미반응 산과 아민을 적절히 제거하기 위해서, 폴리머 바운드 이소시아네이트와 트리스아민 40mg을 첨가하였다. 다시 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후에, 고체 물질을 여과에 의해 제거하였다. 감압하에서 용매를 제거한 후에, 샘플들을 LC-MS에 의해 분석하였다.

실시예 652: 4- 플루오로 -N-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일메틸)- 벤즈아미드

일반식 (XXXⅢα-1a)-652의 실시예 652는 출발 물질로서 XXIXα-1a를 사용하여 반응도 36을 따라 합성되었다(MH+ 422; Rt 5.34분).

실시예 653: 3,4- 디클로로 -N-[3-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-프로필]- 벤즈아미드

일반식 (XXXⅢα-3a)-653의 실시예 653은 출발 물질로서 XXIXα-3a를 사용하여 반응도 36을 따라 합성되었다(MH+ 500; Rt 4.17분).

실시예 654: 3,4- 디클로로 -N-[4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부틸]- 벤즈아미드

일반식 (XXXⅢα-4a)-654의 실시예 654는 출발 물질로서 XXIXα-4a를 사용하여 반응도 36을 따라 합성되었다(MH+ 514; Rt 6.31분).

실시예 655: 2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3, 5(10)-트리엔-15-일)-부틸]- 아세트아미드

일반식 (XXXⅢα-4a)-655의 실시예 655는 출발 물질로서 XXIXα-4a를 사용하여 반응도 36을 따라 합성되었다(MH+ 478; Rt 5.72분).

실시예 656: 4- 플루오로 -N-[4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부틸]- 벤즈아미드

일반식 (XXXⅢα-4a)-656의 실시예 656은 출발 물질로서 XXIXα-4a를 사용하여 반응도 36을 따라 합성되었다(MH+ 464; Rt 5.70분).

실시예 657: 2,4- 디플루오로 -N-[4-(3-히드록시-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부틸]- 벤즈아미드

일반식 (XXXⅢα-4a)-657의 실시예 657은 출발 물질로서 XXIXα-4a를 사용하여 반응도 36을 따라 합성되었다(MH+ 482; Rt 5.86분).

실시예 658: N-[5-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 펜틸 ]- 벤즈아미드

일반식 (XXXⅢβ-5b)-658의 실시예 658은 출발 물질로서 XXIXβ-5b를 사용하여 반응도 36을 따라 합성되었다(MH+ 474; Rt 6.80분).

실시예 659: N-[5-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 펜틸 ]- 아세트아미드

일반식 (XXXⅢβ-5b)-659의 실시예 659는 출발 물질로서 XXIXβ-5b를 사용하여 반응도 36을 따라 합성되었다(MH+ 412; Rt 6.90분).

실시예 660: 4- 플루오로 N-[5-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 펜틸 ]- 벤즈아미드

일반식 (XXXⅢβ-5b)-660의 실시예 660은 출발 물질로서 XXIXβ-5b를 사용하여 반응도 36을 따라 합성되었다(MH+ 492; Rt 6.68분).

실시예 661~697 - " 레트로 "- 설폰아미드

X는 NH 또는 NCH₃를 나타내고, A는 SO₂를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 1을 나타내고, C15는 α위치에서 치환되는, 일반식 I의 다양한 화합물들은, 다 음의 반응도 37(일반 흐름도 Xa에 따름)에 나타낸 반응을 사용하는 평행 화학에 의해 제조되었다. 일반식 XXIV-1a 및 XXIV-1a^*에 따른 2개 군의 화합물들은 이러한 방법에 의해 제조되었고, 하기 표 28 및 29에 기재되어 있다.

반응도 37

상세한 합성방법:

단계 1: 각각의 설폰산 클로라이드 R2-SO₂-Cl 0.062mMol을 DCM 2ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 DCM 중에 용해된 일반식 XV1-a 또는 XXXVⅢ-1a의 아민 빌딩 블록 2ml(0.056mMol)와 몰포린 폴리머 바운드 100mg을 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반했다. 미반응 설폰산 클로라이드를 제거하기 위해서 폴리머 바운드 트리스아민을 첨가했다. 다시 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 고체 물질을 여과에 의해 제거했다. 용매를 진공 원심분리기 내에서 증발시켰다. 더 정제하지 않고 이 물질을 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2: 단계 1에서 얻어진 물질을 아세톤/메탄올/물(1:10:0.1) 2ml에 용해시켰다. p-TosOH 2mg을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중의 밀봉 튜브에서 3분 동안 150℃로 유지시켰다. 그 후에 용매를 진공 원심분리기에서 제거하였다. 얻어진 물질은 EtOAc 및 NaHCO₃ 용액 사이에서 분리되었다. 유기층을 모으고 다시 증발시켰다. 그 후에 물질을 LC-MS에 의해 분석하였다.

일반식 XXIV-1a 및 XXIV-1a^*에 따른 2개 군의 화합물들을 이러한 방법에 의해 제조하였다(표 28 및 29)

표 28: 일반식 XXIV -1a의 화합물들:

표 29: 일반식 XXIV -1a ^* 의 화합물들:

실시예 698~737 - " 레트로 "- 설폰아미드

X는 NH를 나타내고, A는 SO₂를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 3 또는 4를 나타내고, C15는 β위치에서 치환되는, 일반식 I의 또 다른 화합물들은, 다음의 반응도 38A 및 38B(일반 흐름도 Xa에 따름)에 나타낸 반응을 사용하는 평행 화학에 의해 제조되었다:

반응도 38A

반응도 38B

상세한 합성방법

각각의 설폰산 클로라이드 R2-SO₂-Cl 0.062mMol을 DCM 2ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 DCM 중에 용해된 일반식 XXIXβ-3b 또는 XXIXβ-4b의 아민 빌딩 블록 2ml(0.056mMol)와 몰포린 폴리머 바운드 100mg을 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반했다. 미반응 설폰산 클로라이드를 제거하기 위해서 폴리머 바운드 트리스아민을 첨가했다. 다시 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 고체 물질을 여과에 의해 제거했다. 감압하에서의 용매 제거 후에 샘플들을 LC-MS에 의해 분석하였다.

일반식 XXIVβ-3b 또는 XXIVβ-4b에 따른 2개 군의 화합물들을 이러한 방법에 의해 제조하였다(표 30 및 31)

표 30: 일반식 XXIV β-3b의 화합물들:

표 31: 일반식 XXIV β-4b의 화합물들:

실시예 738 및 739 - " 레트로 "- 설폰아미드

X는 NH 또는 NCH₃를 나타내고, A는 SO₂를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 3 또는 5를 나타내고, C15는 β위치에서 치환되는, 일반식 I의 또 다른 2개의 화합물들은, 각각 출발 물질로서 아민 빌딩 블록들을 사용하여, 반응도 38A 및 38B(일반 흐름도 Xb에 따름)에 나타낸 반응에 따라 개별적으로 합성되었다.

실시예 738:

N-[3-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-프로필]-4- 메틸 -벤젠설폰아미드

일반식 (XXIVβ-3b)-738의 실시예 738은 출발 물질로서 XXIXβ-3b를 사용하여 반응도 38A를 따라 합성되었다(MH+ 496; Rt 6.85분).

실시예 739:

N-[3-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 펜틸 ]-4- 메틸 - 벤젠설폰아미드

일반식 (XXIVβ-5b)-739의 실시예 739는 출발 물질로서 XXIXβ-5b를 사용하여 반응도 38B를 따라 합성되었다(MH+ 524; Rt 6.91분).

실시예 740~743 - 설포닐우레아 유도체

X는 NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH-SO₂-를 나타내고, n은 예를 들어 2를 나타내고, C15는 α위치에서 치환되는, 일반식 I의 다양한 화합물들은, 다음의 반응도 39(일반 흐름도 XI에 따름)에 나타낸 반응을 사용하는 평행 화학에 의해 제조되었다:

반응도 39

상세한 합성방법

단계 1: 적절한 설포닐이소시아네이트 0.224mMol을 THF 2ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 THF 중에 용해된 일반식 XV-b의 아민 빌딩 블록 2ml(0.112mMol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반했다. 미반응 설포닐이소시아네이트를 제거하기 위해서 폴리머 바운드 트리스아민을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 고체 물질을 여과에 의해 제거했다. 용매를 진공 원심분리기 내에서 증발시켰다. 더 정제하지 않고 이 물질을 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2: 단계 1에서 얻어진 물질을 아세톤 2ml에 용해시켰다. p-TosOH 2mg을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로 오븐 중의 밀봉 튜브에서 3분 동안 150℃로 유지시켰다. 그 후에 용매를 진공 원심분리기에서 제거하였다. 얻어진 물질은 EtOAc 및 NaHCO₃ 용액 사이에서 분리되었다. 유기층을 모으고 다시 증발시켰다. 그 후에 물질을 LC-MS에 의해 분석하였다.

일반식 XXV-2b에 따른 1개 군의 화합물들을 이러한 방법에 의해 제조할 수 있다; 이 화합물들은 설포닐이소시아네이트(R²-SO₂-N=C=O)를 갖는 일반식 XV-2b의 화합물의 반응 생성물들을 나타낸다. 표 17은 상응하는 설포닐이소시아네이트(R²-SO₂-N=C=O)와 함께 여러 반응 생성물들을 나타낸다.

표 32: 다양한 설포닐이소시아네이트 ( R ² - SO ₂ -N=C=O) 화합물들과의 반응에 의해 제조될 수 있는, 일반식 XXV -2b의 화합물들:

실시예 744~773 - " 레트로 "- 카바메이트

X는 O를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH를 나타내고, R¹은 CH₃을 나타내고, n은 3, 4, 5 또는 6을 나타내고, C15는 β위치에서 치환된, 다양한 일반식 I의 화합물들은 다음의 반응도 40(일반 흐름도 XⅡ에 따름)에 나타낸 반응을 사용하는 평행 화학에 의해 제조되었다:

반응도 40

상세한 합성방법

에스트론-알코올 XXXI 0.06mmol을 아세토니트릴 5ml에 용해시켰다. 이 용액에 각각의 이소시아네이트 0.072mmol을 첨가했다. 전체 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 폴리머 바운드 트리스아미노-에틸아민(약 20mg)을 첨가하므로써 과량의 이소시아네이트를 제거한 후에 추가로 4시간 동안 교반했다. 현탁액을 여과했다. 고체 잔여물을 0.5ml 아세토니트릴로 2회 세척했다. 여과물을 진공 원심분리기 내에서 감압하에서 증발시켰다. LC-MS에 의한 처리는 정제가 더 필요한 것을 나타내고, 따라서 상기 기술된 바와 같이 동일한 방법으로 잔여 에스트론-알코올을 제거하기 위해서 폴리머 바운드 이소시아네이트를 첨가했다. 정제가 더 필요한 경우에, 플래쉬 크로마토그래피 또는 예비 HPLC가 사용되었다.

다음의 군들의 화합물들은 이러한 방법에 의해 제조되었다(표 33에 있어서 n = 3, 표 34에 있어서 n = 4, 표 35에 있어서 n = 5, 그리고 표 36에 있어서 n = 3):

표 33: 일반식 XXVI β-3b의 화합물들:

표 34: 일반식 XXVI β-4b의 화합물들:

표 35: 일반식 XXVI β-5b의 화합물들:

표 36: 일반식 XXVI β-6b의 화합물들:

실시예 774 및 775 - " 레트로 "-에스테르

X는 O를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, R¹은 CH₃을 나타내고, n은 4 또는 5이고, C15는 β위치에서 치환되는, 2개의 일반식 I의 화합물들은 다음의 반응도 41(일반 흐름도 XⅢ에 따름)에 나타난 반응에 의해 개별적으로 제조되었다:

반응도 41

상세한 합성방법

No .774: 2,2-디메틸-프로피온산 4-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부틸 에스테르

에스트론-알코올 XXXIβ-4b 124.6mg(0.35mmol), 피발산 71.4(0.4mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.7mmol, 및 EDCl 0.7mmol을 무수 디클로로메탄 50ml에 용해시키고, 실온에서 20시간 동안 교반했다. TLC로 처리하여 완전한 전환이 이루어졌음을 알았다. 워크업을 위해서, 혼합물을 1M KHSO₄ 용액 20ml 및 1M NaHCO₃ 용액 20ml로 2회 추출했다. 증발시킨 후에, 시클로헥산/에틸아세테이트(99/1~90/10 비율)로 실리카겔 60 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제했다. 오일 184mg을 얻고, 에테르 내에서 밤새 결정화시켰다; 결정들을 여과하고, 건조시켜 순수 물질 (XXVⅡβ-4b)-774 87mg을 얻었다.

Mp: 75~84℃

LC-MS: MH+ 441, Rt 7.85분

No .775: 2,2-디메틸-프로피온산 5-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 펜틸 에스테르

화합물 (XXVⅡβ-5b)-775는 출발 물질로서 에스트론-알코올 XXXIβ-5b를 사용하여 제조되었다.

LC-MS: MH+ 455, Rt 8.07분

실시예 776~819 - 설포닐카바메이트

X는 O를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH-SO₂-NR⁴를 나타내고, R₁은 CH₃을 나타내고, n은 3, 4, 5 또는 6이고, C15는 β위치에서 치환되는, 다양한 일반식 I의 화합물들은 다음의 반응도 42(일반 흐름도 XIV에 따름)에 나타난 반응을 사용하는 평행 화학에 의해 제조되었다:

반응도 42

상세한 합성방법

DCM 1ml에 용해된 에스트론-알코올 XXXI(0.055mmol)을 DCM 0.5ml 중의 1.1당량의 클로로설포닐 이소시아네이트(CSI)의 식힌 용액에 한방울씩 적가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 방치했다. 그 후에 1.2당량의 DIPEA 및 1.1당량의 아민을 첨가하고, 용액을 밤새 교반했다. 원한다면 TCL(실리카겔 60; 용리액: 80 톨루엔/ 20 에탄올/1 암모니아)이 반응을 처리하기 위해서 사용될 수 있다. 반응 혼합물의 워크업은 1M 시트르산으로의 추출에 의해 실시되었다. 증발 후에 고체 물질이 얻어졌고, 이는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제되었다. 이러한 공정은 라이브러리 생성과 마찬가지로 단일 화합물 합성을 위해서 사용되었다.

다음 군들의 화합물들은 이러한 방법에 의해 제조되었다(표 37에 있어서 n = 5(단일 화합물 합성), 표 38에 있어서 n = 3, 표 39에 있어서 n = 4, 표 40에 있어서 n = 5, 그리고 표 41에 있어서 n = 6, 모두 라이브러리 생성):

표 37: 일반식 XXV Ⅲβ-5b의 화합물들, 이들은 개별적으로 제조되었다:

상기 생성물들 이외에, 2개의 부산물들이 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있고, 이들은 대부분 반응 혼합물의 물 오염에 기인하여 얻어지며, 다음의 구조들을 나타낸다.

실시예 785

카르밤산 5-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 펜틸 에스테르( XXVI β-5b)-785

LC-MS rt: 4.53분, MH+ 414

실시예 786

설팜산 5-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 펜틸 에스테르(786)

LC-MS rt: 4.37분, MH+ 450

표 38: 일반식 XXV Ⅲβ-3b의 화합물들, 이들은 라이브러리 합성방법에 의해 제조되었다:

표 39: 일반식 XXV Ⅲβ-4b의 화합물들, 이들은 라이브러리 합성방법에 의해 제조되었다:

표 40: 일반식 XXV Ⅲβ-5b의 화합물들, 이들은 라이브러리 합성방법에 의해 제조되었다:

표 41: 일반식 XXV Ⅲβ-6b의 화합물들, 이들은 라이브러리 합성방법에 의해 제조되었다:

실시예 820~834 - 알코올

또한 17β-HSD1 억제 특성들을 나타내는, 다음의 일반식 XXXI의 에스트론-알코올 유도체들의 합성방법들은 "중간체들, IV장" 부분에 기술되어 있다.

실시예 820: 15α-히드록시메틸-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIα-1a)

실시예 821: 15α-히드록시메틸-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIα-1b)

실시예 822: 3-벤질옥시-15α-히드록시메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIα-1c)

실시예 823: 3-히드록시-15β-(3-히드록시프로필)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-3a)

실시예 824: 15β-(3-히드록시프로필)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-3b)

실시예 825: 3-벤질옥시-15β-(3-히드록시프로필)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-3c)

실시예 826: 3-히드록시-15β-(4-히드록시부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-4a)

실시예 827: 15β-(4-히드록시부틸)-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-4b)

실시예 828: 3-벤질옥시-15β-(4-히드록시부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔- 17-온(XXXIβ-4c)

실시예 829: 3-히드록시-15β-(4-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-5a)

실시예 830: 15β-(5-히드록시펜틸)-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-5b)

실시예 831: 3-벤질옥시-15β-(5-히드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-5c)

실시예 832: 3-히드록시-15β-(6-히드록시헥실)-3-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-6a)

실시예 833: 15β-(6-히드록시헥실)-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-6b)

실시예 834: 3-벤질옥시-15β-(6-히드록시헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXIβ-6c)

실시예 835 및 836 - 에테르 유도체

X-A-Y는 O를 나타내고, R¹은 CH₃를 나타내고, n은 3 또는 4이며, C15는 β위치에서 치환된, 일반식 I의 2개의 화합물들은 일반 흐름도 XV에 따라 개별적으로 제조되었다.

실시예 835: 3- 메톡시 -15β-(3- 메톡시프로필 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX β-3b)-835

화합물 (XXXβ-3b)-835는 다음의 반응도 43에 나타낸 바와 같이 제조되었다.

반응도 43

상세한 합성방법

반응도 11에 기술된 일반적인 공정에 따라서, 구리 시약은 THF 중의 마그네슘(0.252g, 10.50mmol), 1-브로모-3-메톡시프로판(0.813g, 5.31mmol), CuI(0.200mg, 1.05mmol) 및 DMPU(0.53mL, 4.40mmol)로부터 제조되었다. THF 중의 15,16-불포화 에스트론 Xb(0.500mg, 1.77mmol) 및 TMSCl(0.56mL, 4.38mmol)의 혼합물을 한방울씩 적가했다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 밤새 교반했다. 워크업 및 가수분해 후에, 화합물 (XXXβ-3b)-835(0.605g, 96%)가 얻어졌다(HPLC에 의한 순도>99%).

LC-MS(ES+): rt 6.8분, m/z(rel. Intens) 374[(M+NH₄)⁺, 100%]

실시예 836: 3- 메톡시 -15β-(4- 페녹시부틸 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX β-4b)-836

화합물 (XXXβ-4b)-836은 다음의 반응도 44에 나타낸 바와 같이 제조되었다.

반응도 44

상세한 합성방법

반응도 11에 기술된 일반적인 공정에 따라서, 구리 시약은 THF 중의 마그네슘(0.212g, 8.72mmol), 3-페녹시부틸브로마이드(0.917g, 4.00mmol), CuI(0.133mg, 0.70mmol) 및 DMPU(0.45mL, 3.73mmol)로부터 제조되었다. THF 중의 15,16-불포화 에스트론 Xb(0.282mg, 1.00mmol) 및 TMSCl(0.32mL, 2.5mmol)의 혼합물을 한방울씩 적가했다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 밤새 교반했다. 실릴에테르의 워크업 및 가수분해 후에, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 시클로헥산/에틸아세테이트 10:1)에 의해서 정제하여, (XXXβ-4b)-836(0.240g, 55%)을 얻었다.

LC-MS(ES+): rt 7.77분, m/z(rel Intens)450[(M+NH₄)⁺, 100%]

생물학적인 테스트 물질 및 방법

1. 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소의 억제

17β- HSD1 정제: 재조합 배큘로바이러스는 "Bac to Bac 발현 시스템"(Invitrogen)에 의해 생성되었다. 재조합 bacmid를 "Cellfectin 시약"(Invitrogen)을 사용하여 Sf9 곤충 세포에 형질감염시켰다. 60시간 후에 세포들 을 수확하고, Puranen 등(1994)에 의해 기술된 바와 같이, 과립체 분획을 분리했다. 효소 활성도가 결정될 때까지 분액을 동결 저장했다.

평가 - 재조합 인간 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제:

재조합 단백질(0.1μg/ml)을 1μM 또는 0.1μM의 농도의 잠재 억제제들의 존재하에서, 실온에서 30분 동안 3H-에스트론 30nM과 NADPH 1mM이 있는 pH7.4의 20mM KH₂PO₄ 내에서 배양시켰다. 억제제 저장액은 DMSO내에서 제조되었다. DMSO의 최종 농도는 모든 샘플들에서 1%로 조절되었다. 효소 반응은 10% 트리클로로아세트산(최종 농도)의 첨가에 의해 멈추었다. 샘플들을 마이크로타이터 플레이트에서 4000rpm으로 10분간 원심분리했다. 상등액은 Waters Sentry Guard 컬럼이 장착된, Waters Symmetry C18 컬럼상에서 역상 HPLC로 처리되었다. 등용매 HPLC 실험은 실온에서 진행용매로서 48:52의 아세토니트릴:물을 사용하여 유속 1ml/분에서 수행되었다. 방사능은 Packard Flow Scintillation Analyzer에 의해 용리물 내에서 모니터되었다. 에스트론과 에스트라디올에 대한 총 방사능이 각각의 샘플에서 결정되었고, 에스트라디올에 대한 에스트론의 전환율은 다음식에 따라서 계산되었다:

억제율은 다음과 같이 계산되었다: 억제% = 100 - %전환율

"억제율%" 값은 예시된 화합물들에 대해서 결정되었고, 결과들은 표 42에 요약되어 있다.

표 42: 17β- HSD 효소 타입 1의 억제

2. 에스트로겐 수용체 결합 분석

에스트로겐 수용체 α 및 에스트로겐 수용체 β에 대한 본 발명 화합물들의 결합 친화력은 Koffmann 등[Koffmann 등(1991) J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 38:135]에 의해 기술된, 시험관내 ER 결합 분석에 따라서 결정될 수 있다. 또는, 에스트로겐 수용체 결합 분석은 국제특허출원 PCT/US/17799(WO 00/07996으로서 공개)에 따라서 수행될 수 있다.

3. 에스트로겐 수용체 트랜스액티베이션 분석

에스트로겐 수용체에 대한 결합 친화력을 나타내는 본 발명의 화합물들은, 그들의 개별적인 에스트로겐 또는 안티-에스트로겐 가능성(ERα 또는 ERβ에 대한 작용적 결합 또는 길항적 결합)에 관하여 더 테스트될 수 있다. 에스트로겐 수용체의 작용제 활성도의 결정은 예컨대, 미국특허출원 No.10/289079(US 2003/0170292로 공개)에 기술된 MMTV-ERE-LUC 리포터 시스템을 사용하는 시험관내 분석 시스템에 따라서 수행될 수 있다.

에스트로겐 수용체의 작용제 활성도를 분석하기 위해서, 헬라(Hela) 세포들 은 24-웰 마이크로타이터 플레이트내에서 성장시키고, 그 다음에 리포펙타민을 사용하여 일시적으로 2개의 플라스미드들과 함께 공동-형질감염시킨다. 첫번째 플라스미드는 DNA 인코딩 인간 에스트로겐 수용체(ER-α 또는 ER-β)를 포함하고, 두번째 플라스미드는 다음을 포함하는 에스트로겐-추진 리포터 시스템을 포함한다: 루시페라제 리포터 유전자(LUC), 이것의 전사는 마우스 유선 종양 바이러스(MMTV) 프로모터(리포터 시스템에 대한 풀-네임은 "MMTV-ERE-LUC"이다)내로 클로닝된 비텔로게닌 에스트로겐 응답 요소(ERE)의 4가지 카피들을 포함하는 상류 조절 요소들의 조절하에 있다. 세포들을 10% 챠콜-처리된 태아 송아지 혈청, 2mM L-글루타민, 0.1mM 비-필수 아미노산들 및 1mM 소듐 피루베이트로 보충된 RPMI 1640 배지 내에서, 5% 카본 디옥사이드 인큐베이터내에서, 37℃에서, 42~48시간 동안 본 발명의 화합물에 노출시킨다. 동시에, 양성 대조군으로서의 역할을 하는 에스트라디올(1nM)에 세포들을 노출시킨다. 본 발명의 화합물들이 용해된 용매(즉, 에탄올 또는 메탄올)에 노출된 복제 웰들은 음성대조군으로서 사용된다. 42~48시간 항온 처리후에, 세포들을 인산염으로 완충된 염수(PBS)로 헹구고, 세포 용해 완충액(Promega사제)을 첨가하고, 세포 용해 생성물(lysates)을 광도계로 루시페라제 활성도의 측정을 위해서 수집한다. 본 발명 화합물들의 에스트로겐 활성도는 음성 대조군 세포들에서 관찰된 것들과 비교시에 루시페라제 활성도에 있어서 배로 증가된(fold-increase) 값으로 나타난다.

또는, 에스트로겐 수용체 트랜스액티베이션 활성도(에스트로게니시티 분석 또는 작용제 분석)와 트랜스액티베이션 활성의 억제 효능(안티-에스트로게니시티 분석 또는 길항제 평가)의 평가는 국제특허출원 PCT/US/17799(WO 00/07996으로 공개)에 따라서 수행될 수 있다.

참고문헌

Claims (50)

1. 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 모든 입체이성질체들, 또는 약학적으로 허용가능한 염들:

   

   여기에서,

   (i) X는

   (a) 결합,

   (b) -NR³-, 또는

   (c) -O-를 나타내고;

   A는

   (a) -CO-, 또는

   (b) X가 -NR³-를 나타낸다는 조건하에서, -SO₂-를 나타내고;

   Y는

   (a) -NR⁴-,

   (b) X가 결합 또는 -NR³-를 나타낸다는 조건하에서, -O-,

   (c) 결합,

   (d) X가 -NR³-를 나타내고, A가 -CO-를 나타낸다는 조건하에서,

   -NH-SO₂-,

   (e) X가 -O-를 나타낸다는 조건하에서, -NH-SO₂-NR⁴-, 또는

   (f) X가 결합을 나타낸다는 조건하에서, -NH-NR⁴-를 나타내고;

   또는

   (ii) -X-A-Y- 는 함께 -O-를 나타내고;

   그리고

   R¹과 R³는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:

   (a) -H,

   (b) 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶ 또는 -COOR⁶로 선택적으로 치환되는 -(C₁~C₆)알킬; 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 3 이하이고, 상기 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶, 또는 -COOR⁶ 부분들의 어떠한 조합인 경우에는 2 이하이다,

   (c) 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶, -R⁶ 또는 -COOR⁶로 선택적으로 치환되는 -페닐; 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 퍼할로(perhalo)에 이르고, 상기 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶, -R⁶ 또는 -COOR⁶ 부분들의 어떠한 조합인 경우에는 2 이하이다,

   (d) 알킬부분이 3개 이하의 할로겐들로 선택적으로 치환되는 -(C₁~C₄)알킬-페닐; 상기 페닐부분은 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶, -R⁶ 또는 -COOR⁶ 로 선택적으로 치환되고, 상기 페닐부분의 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 퍼할로에 이르고, 상기 할로겐, 니트릴, -OR⁶, -SR⁶, -R⁶ 또는 -COOR⁶ 부분들의 어떠한 조합인 경우에는 2 이하이다;

   R²와 R⁴는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:

   (a) -H(여기에서 X가 결합을 나타내고, A가 -CO-를 나타내고, Y가 -O- 또는 결합을 나타낸다면, R²는 -H가 아니다),

   (b) 선택적으로 치환된 알킬,

   (c) Y가 -NH-NR⁴-를 나타낸다는 조건하에서, 선택적으로 치환된 아실,

   (d) 선택적으로 치환된 아릴,

   (e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및

   (f) 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬;

   또는, Y가 -NR⁴-, -NH-NR⁴- 또는 -NH-SO₂-NR⁴-를 나타낸다는 조건하에서,

   R²와 R⁴는, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 선택적으로 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고; N, O 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 추가적 헤테로원자들을 선택적으로 포함하며, 추가된 N 원자들의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자들 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 상기 고리는 선택적으로 다수의 축합된 고리-시스템의 일부이고, 상기 고리 또는 고리-시스템은 선택적으로 치환되고;

   R⁶은 H, -(C₁~C₄)알킬 또는 할로겐화 -(C₁~C₄)알킬을 나타내고;

   그리고, 여기에서 n은

   (a) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내거나, 또는

   (b) X가 결합을 나타낸다는 조건하에서는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, 상기 R²와 R⁴는 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:

   (a) -H(여기에서 X가 결합을 나타내고, A가 -CO-를 나타내고, Y가 -O- 또는 결합을 나타내면, R²는 -H가 아니다);

   (b) 할로겐, 히드록실, 티올, 니트릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아실, 카르복실, 아실아미노, 아릴(여기에서 아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 아릴은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들 각각의 수는 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다), 헤테로아릴(여기에서 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노, 아릴-(C₁~C₄)-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬 및 할로겐화(C₁~C₆)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다), 및 시클로헤테로알킬(여기에서 시클로헤테로알킬은 옥소, (C₁~C₈)-알킬, 아릴, 아릴-(C₁~C₄)-알킬, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)알킬, (C₁~C₄)알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 및 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₁₂) 알킬;

   (c) 아실-(C=0)-R'(여기에서 R'는 수소, (C₁~C₄)알킬, 아릴, 또는 아릴-(C₁~C₄)알킬 또는 헤테로아릴-(C₁~C₄)알킬을 나타내고, 상기 아릴은 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)알콕시, (C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다);

   (d) 아릴(여기에서 아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 니트로, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬설포닐, 아릴설포닐, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 아릴은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들 각각의 수는 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다);

   (e) 헤테로아릴(여기에서 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 아릴설폭시, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬설포닐, 아릴설포닐, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노, 아릴-(C₁~C₄)-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬 및 할로겐화(C₁~C₆)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다); 또는

   (f) 시클로헤테로알킬(여기에서 시클로헤테로알킬은 옥소, (C₁~C₁₄)-알킬, 아릴, 아릴-(C₁~C₄)-알킬, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C₁~C₆)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 및 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 더 치환된다);

   또는, Y가 -NR⁴-, -NH-NR⁴- 또는 -NH-SO₂-NR⁴-를 나타낸다면, R²와 R⁴는, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5- ,6- ,7- 또는 8- 원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 포화되거나 또는 부분적으로 불포화이며; N, O 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 추가의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, 추가된 N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들 각각의 수는 0~2이고; 상기 고리는 선택적으로 다수의 축합된 고리시스템의 일부이고, 상기 고리 또는 고리시스템은

   (i) (C₁~C₈)-알킬, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 티올, 니트릴, (C₁~C₆)-알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아릴, 아릴-(C₁~C₄)-알킬, 헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 치환되거나(여기에서, 상기 (C₁~C₈)-알킬기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알콕시 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 (C₁~C₄)-알콕시 성분의 알킬 사슬은 히드록실기로 선택적으로 치환되고; 상기 아릴은 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬, 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시 및 카르복실-(C₁~C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로서 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 아릴부분은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자들을 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들의 수는 각각 0~2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬, 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시 및 카르복실-(C₁~C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 상기 시클로헤테로알킬은 옥소, (C₁~C₈)-알킬, 아릴, 아릴-(C₁~C₄)-알킬, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, 카르복실-(C₁~C₆)알킬 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 및 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 더 치환된다); 또는

   (ⅱ) 결합되어, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자들을 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들의 수는 각각 0~2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 4, 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 동일한 탄소원자에 부착된 두개의 기들에 의해 치환되고, 상기 시클릭고리시스템은 옥소, (C₁~C₆)-알킬, 아릴 및 아릴-(C₁~C₄)-알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기들에 의해 선택적으로 치환되고;

   그리고, 여기에서 n은

   (a) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내거나, 또는

   (b) X가 결합을 나타내는 조건하에서는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제2항에 있어서, 상기 R²와 R⁴는 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:

   (a) -H(여기에서 X가 결합을 나타내고, A가 -CO-를 나타내고, Y가 -O- 또는 결합을 나타내면, R²는 -H가 아니다);

   (b) 할로겐, 히드록실, 니트릴, -O-R⁷, -O-Ar¹, -O-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, 알킬아미노, 알킬아미도, -S-R⁷, -S-Ar¹, -S-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, -(C=O)-OR⁸, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₁₂)알킬(여기에서 상기 아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, -(C₁~C₆)알킬-(C=O)-OR⁸, 니트릴, 설파모일, -(C=O)-OR⁸, -O-Ar¹, -O-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, (C₁~C₆)알킬티오, -S-Ar¹, -S-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, 알킬아미노 및 알킬아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 아릴은, 결합되어, N 및 O로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O원자들의 수는 0~2인 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, -(C₁~C₆)알킬-(C=O)-OR⁸, 니트릴, 설파모일, -(C=O)-OR⁸, -O-Ar¹, -O-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, (C₁~C₆)알킬티오, -S-Ar¹, -S-(C₁~C₄)-알킬-Ar¹, 알킬아미노, 알킬아미도, -(C₁~C₄)알킬-Ar¹ 및 Ar¹으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 상기 시클로헤테로알킬기는 옥소, (C₁~C₈)-알킬, Ar¹, -(C₁~C₄)알킬-Ar¹, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, -(C₁~C₆)알킬-(C=O)-OR⁸, 니트릴, -(C=O)-OR⁸, -O-Ar¹, -O-(C₁~C₄)-알킬-Ar¹, (C₁~C₆)알킬티오, -S-Ar¹, -S-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, 알킬아미노 및 알킬아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다);

   (c) 아릴(여기에서 아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, -(C₁~C₆)알킬-(C=O)-OR⁸, 니트로, 니트릴, 설파모일, -(C=O)-OR⁸, -(C=O)-R⁸, -O-Ar¹, -O-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, (C₁~C₆)알킬티오, -S-Ar¹, -S-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, (C₁~C₆)알킬설포닐, -SO₂-Ar¹, 알킬아미노, 알킬아미드, -NH-CO-R⁸, Ar¹ 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 아릴은, 결합되어, N 및 O로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O원자들의 수는 0~2인 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다);

   (d) 헤테로아릴(여기에서 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, -(C₁~C₆)알킬-(C=O)-OR⁸, 니트릴, 설파모일, -(C=O)-OR⁸, -O-Ar¹, -O-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, (C₁~C₆)알킬티오, -S-Ar¹, -S-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, (C₁~C₆)알킬설포닐, -SO₂-Ar¹, 알킬아미노, 알킬아미도, -(C₁~C₄)알킬-Ar¹ 및 Ar¹로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다); 또는

   (e) 시클로헤테로알킬(여기에서 시클로헤테로알킬기는 옥소, (C₁~C₈)-알킬, Ar¹, -(C₁~C₄)알킬-Ar¹, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, -(C₁~C₆)알킬-(C=O)-OR⁸, 니트릴, -(C=O)-OR⁸, -O-Ar¹, -O-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, (C₁~C₆)알킬티오, -S-Ar¹, -S-(C₁~C₄)알킬-Ar¹, 알킬아미노 및 알킬아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다);

   상기에서, R⁷은 (C₁~C₆)알킬을 나타내고, 이는 알킬사슬 또는 할로겐화(C₁~C₆)알킬에서 3개 이하의 히드록실기들로 선택적으로 치환되고,

   R⁸은 수소, (C₁~C₄)알킬, 페닐 또는 (C₁~C₄)알킬-페닐을 나타내고, 여기에서 페닐 부분은 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)알콕시, (C₁~C₄)알킬, 할로겐화(C₁~C₄)알킬 및 할로겐화(C₁~C₄)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 그리고

   Ar¹은 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 이는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다;

   또는 Y가 -NR⁴-, -NH-NR⁴- 또는 -NH-SO₂-NR⁴-를 나타낸다는 조건하에서, R²와 R⁴가 부착된 질소 원자와 함께 R²와 R⁴에 의해 형성된 고리 또는 고리시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   

   상기 고리 또는 고리시스템은

   (i) (C₁~C₈)-알킬, 옥소, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, -(C₁~C₆)알킬-(C=O)-OR^8', 니트릴, -(C=0)-OR^8', -O-Ar², -O-(C₁~C₄)알킬-Ar², (C₁~C₆)알킬티오, 알킬아미노, 알킬아미도, 아릴, 아릴-(C₁~C₄)알킬, 헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되거나(여기에서 상기 아릴과 아릴-(C₁~C₄)알킬기는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬, 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시 및 카르복실-(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 아릴 부분에서 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 아릴 부분은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들 각각의 수는 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다; 상기 (C₁~C₈)-알킬기는 히드록실, 할로겐, 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시 또는 (C₁~C₄)-알콕시 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 상기 (C₁~C₄)-알콕시 부분의 알킬사슬은 3개 이하의 히드록실로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬, 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시 및 카르복실-(C₁~C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 상기 시클로헤테로알킬은 옥소, (C₁~C₈)-알킬, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, -(C=0)-OR⁹ 및 -(C₁~C₆)알킬-(C=O)-OR⁹으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다); 또는

   (ii) 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O와 S원자들 각각의 수는 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 4, 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 동일한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환되고,

   상기 시클릭 고리시스템은 옥소, (C₁~C₆)-알킬, 아릴 및 아릴-(C₁~C₄)-알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고,

   상기에서,

   Ar²는 페닐 또는 나프틸기를 나타내고, 이는 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)-알킬 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되고,

   R⁹는 수소, (C₁~C₄)알킬, 페닐, 또는 (C₁~C₄)알킬-페닐을 나타내고, 여기에서 페닐은 히드록실, 할로겐, (C₁~C₄)알콕시, (C₁~C₄)-알킬, 할로겐화(C₁~C₄)알킬 및 할로겐화(C₁~C₄)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제3항에 있어서, 상기 R²와 R⁴는 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:

   (a) -H(여기에서 X가 결합을 나타내고, A가 -CO를 나타내고, Y가 -O- 또는 결합을 나타내면, R²는 -H가 아니다),

   (b) 다음으로부터 선택된 알킬기,

   (i) 히드록실, 니트릴, -O-R⁷, -O-페닐, -O-(C₁~C₄)알킬-페닐, 알킬아미노, 알킬아미도, -S-R^7, 및 -(C=O)-OR⁸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기들로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₈)알킬; 상기 알킬 부분에서 치환기들의 수는 히드록실인 경우에는 5 이하이고, 상기의 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 1, 2 또는 3이다;

   (ii) 아릴, 헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₄)알킬,

   여기에서 상기 아릴은 할로겐, 히드록실, (C₁~C₆)알콕시, (C₁~C₆)알킬, 할로겐화(C₁~C₄)알킬, 할로겐화(C₁~C₄)알콕시, 설파모일 또는 알킬아미도로써 선택적으로 치환되고, 상기 아릴 부분 상의 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 3 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 1 또는 2이고; 또는 상기 아릴은, 결합되어, N 및 O로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O원자들의 수는 0~2인 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환되고;

   상기 헤테로아릴은 (C₁~C₄)알콕시 또는 (C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환된다;

   (iii) 히드록실로 선택적으로 치환된 -시클로(C₃~C₈)알킬;

   (iv) 히드록실로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₄)알킬-시클로(C₃~C₈)알킬;

   (v) 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.2]노나닐, 비시클로[3.3.1]노나닐 및 비시클로[3.3.2]데카닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6~10개의 탄소원자들로 된 비시클릭 고리시스템; 및

   (ⅵ) 아다만틸;

   (c) 아릴,

   여기에서 상기 아릴은 할로겐, (C₁~C₆)알콕시, 할로겐화(C₁~C₄)알킬, 할로겐화(C₁~C₆)알콕시, 니트로, 니트릴, -CO-(C₁~C₄)알킬, -CO-O-(C₁~C₄)알킬, -NH-CO-(C₁~C₄)알킬, (C₁~C₄)알킬-설포닐, 페닐 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴부분상의 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 3 이하이고, 상기 다른 부분들의 어떠한 조합인 경우에는 1 또는 2이고; 또는 상기 아릴은, 결합되어, N 및 O로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, N원자들의 수는 0~3이고, O원자들의 수는 0~2인 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다;

   (d) 헤테로아릴,

   여기에서 상기 헤테로아릴은 할로겐, (C₁~C₄)알킬, 할로겐화(C₁~C₄)알킬, -(C₁~C₄)알킬-(C=O)-OR^8,, -O-Ar^1,, -SO₂-Ar^1, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기들로 선택적으로 치환된다; 또는

   (e) 시클로헤테로알킬,

   여기에서 상기 시클로헤테로알킬은 옥소, (C₁~C₄)알킬 및 (C₁~C₄)알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환된다;

   상기에서,

   R^7,은 (C₁~C₄)알킬을 나타내고, 이는 하나 또는 두 개의 히드록실기에 의해 알킬사슬에서 선택적으로 치환되고;

   R^8,은 수소, (C₁~C₄)알킬 또는 (C₁~C₂)알킬-페닐을 나타내고; 그리고

   Ar^1,은 3개 이하의 할로겐원자들로 선택적으로 치환된 페닐을 나타낸다;

   또는 Y가 -NR⁴-, -NH-NR⁴- 또는 -NH-SO₂-NR⁴-를 나타낸다는 조건하에서,

   R²와 R⁴가 그들이 부착된 질소원자와 함께 형성하는 고리 또는 고리시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   

   상기 고리 또는 고리시스템은 다음의 것들로 선택적으로 치환되거나:

   (ⅰ) 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기들,

   (a) 히드록실,

   (b) 옥소,

   (c) 두 개 이하의 히드록실 또는 (C₁~C₄)-알콕시기들 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환된 (C₁~C₄)-알킬, 상기 (C₁~C₄)-알콕시부분의 알킬사슬은 하나 또는 두 개의 히드록실기로 선택적으로 더 치환될 수 있다;

   (d) 시클로(C₃~C₈)알킬;

   (e) -(C=O)-O-(C₁~C₄)-알킬;

   (f) 할로겐, (C₁~C₄)-알킬, (C₁~C₄)-알콕시 또는 할로겐화(C₁~C₄)-알킬로 선택적으로 치환된 페닐, 상기 페닐부분상의 상기 치환기들의 수는 할로겐인 경우에는 3 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 1 또는 2이다;

   (g) 3개 이하의 할로겐에 의해 페닐기에서 선택적으로 치환되거나, 또는, 결합되어, 선택적으로 2개 이하의 0원자들을 포함하는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 페닐기에서 선택적으로 치환되는 페닐-(C₁~C₄)-알킬;

   (h) 알킬아미도;

   (i) 헤테로아릴, 여기에서 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴 또는 벤조[b]티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다; 및

   (j) 시클로헤테로알킬, 여기에서 상기 시클로헤테로알킬은 피롤리디닐, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 몰포리닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 시클로헤테로알킬기는 옥소로 선택적으로 치환된다; 또는

   (ⅱ) 결합되어, 선택적으로 N 및 O로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로 원자들을 포함하고, N 원자들의 수는 0~3이고, O원자들의 수는 0~2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6 또는 7 원자 고리시스템을 형성하는, 동일한 탄소원자에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환되고,

   상기 시클릭 고리시스템은 옥소와 페닐로부터 독립적으로 치환된 두 개 이하의 치환기들로 선택적으로 더 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 일반식(Ⅱ)를 갖는 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 생리학적으로 허용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.

   
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 일반식(Ⅲ)을 갖는 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 생리학적으로 허용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.

   
7. 제1항에 있어서, 상기 R¹은 H, (C₁~C₄)알킬 또는 페닐(C₁~C₄)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
8. 제7항에 있어서, 상기 R¹은 H, 메틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
9. 제1항에 있어서, 상기 R³가 존재하는 경우에 상기 R³는 H, (C₁~C₄)알킬 또는 페닐(C₁~C₄)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
10. 제9항에 있어서, 상기 R³는 H, 메틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
11. 제1항에 있어서, 상기 R⁴가 존재하는 경우에 상기 R⁴는 다음을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:

    (a) -H,

    (b) 다음으로부터 선택된 알킬기,

    (ⅰ) 히드록실, 니트릴, 알킬아미노, (C₁~C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기들로 선택적으로 치환된 -(C₁~C₆)알킬,

    상기 알킬부분상에서 치환기들의 수는 히드록실인 경우에는 5 이하이고, 상기 다른 치환기들의 어떤 조합인 경우에는 2 이하이다;

    (ⅱ) 아릴-(C₁~C₄)알킬 또는 헤테로아릴-(C₁~C₄)알킬, 여기에서 아릴은 페닐이거나 나프틸이고, 헤테로아릴은 피리디닐이다;

    (ⅲ) 시클로(C₃~C₆)알킬;

    (ⅳ) 시클로(C₃~C₆)알킬-(C₁~C₂)알킬-; 또는

    (c) (C₁~C₄)알킬기로 선택적으로 치환된 피페리디닐.
12. 제11항에 있어서, X가 -NR³- 또는 -O-를 나타내고, Y가 -NR²R⁴-를

    나타내는 경우에, R⁴는 -H인 것을 특징으로 하는 화합물.
13. 제1항에 있어서,

    X는 결합을 나타내고;

    A는 -CO-를 나타내고,

    Y는

    (a) -NR⁴-,

    (b) -O-,

    (c) 결합 또는

    (d) -NH-NR⁴- 를 나타내고;

    그리고 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
14. 제13항에 있어서, 상기 Y는 -NR⁴-를 나타내고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
15. 제14항에 있어서, 상기 R²는 다음을 나타내고,

    (ⅰ) -(C₁~C₄)알킬;

    (ⅱ) -(C₃~C₈)시클로알킬;

    (ⅲ) -(C₁~C₄)알킬-아릴, 여기에서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,

    상기 페닐은 히드록실, 할로겐 및 (C₁~C₄)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 또는

    상기 페닐은, 결합되어, 1 또는 2개의 O원자들을 포함하는 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환된다; 또는

    (ⅳ) 헤테로아릴 또는 -(C₁~C₄)알킬-헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴 또는 벤조이미다졸릴이고,

    상기 헤테로아릴은 (C₁~C₄)알킬 및 -(C₁~C₄)알킬-(C=O)-O-(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환된다;

    그리고 R⁴는 H 또는 -(C₁~C₄)-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는

    R²와 R⁴는 그들이 부착된 질소원자와 함께 고리 또는 고리시스템을 형성하고, 이는 몰포린, 티오몰포린 및 피페라질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
16. 제1항에 있어서,

    X는 -NH-를 나타내고;

    A는 -CO-를 나타내고;

    Y는

    (a) -NH-

    (b) -O-, 또는

    (c) 결합을 나타내고,

    그리고 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
17. 제16항에 있어서,

    X는 -NH-를 나타내고,

    Y는 -NH- 또는 결합을 나타내고,

    그리고 n은 1, 2, 3, 또는 4를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
18. 제17항에 있어서, 상기 Y는 -NH-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
19. 제18항에 있어서, 상기 R²는 다음을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:

    (ⅰ) -(C₁~C₄)알킬;

    (ⅱ) -(C₃~C₈)시클로알킬;

    (ⅲ) -(C₁~C₄)알킬-(C₃~C₈)시클로알킬;

    (ⅳ) 아릴, 여기에서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,

    상기 페닐은 히드록실, 할로겐, -CO-O(C₁~C₄)알킬 및 (C₁~C₄)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 페닐은, 결합되어, 1 또는 2개의 O원자들을 포함하는 포화된 시클릭 5- 또는 6-원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두개의 기들로 선택적으로 치환된다; 또는

    (ⅴ) -(C₁~C₄)알킬-페닐.
20. 제17항에 있어서, 상기 Y는 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
21. 제20항에 있어서, 상기 R²는 다음을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:

    (ⅰ) -(C₁~C₄)알킬;

    (ⅱ) -(C₃~C₈)시클로알킬;

    (ⅲ) -(C₁~C₄)알킬-(C₃~C₈)시클로알킬;

    (ⅳ) -O-(C₁~C₄)알킬 및 -O-(C₁~C₄)알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적 으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 치환된 -(C₁~C₄)알킬;

    (ⅴ) 페닐, 여기에서 페닐은 할로겐 및 (C₁~C₄)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기들로 선택적으로 치환된다;

    (ⅵ) -(C₁~C₄)알킬-페닐; 또는

    (ⅶ) 아다만틸.
22. 제1항에 있어서,

    X는 -NR³-를 나타내고;

    A는 -SO₂-를 나타내고;

    Y는

    (a) -NH-,

    (b) -O-, 또는

    (c) 결합을 나타내고,

    그리고 n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
23. 제22항에 있어서, 상기 Y는 결합을 나타내고, R³는 H 또는 -(C₁~C₄)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
24. 제23항에 있어서, 상기 R²는

    (ⅰ) 아릴, 여기에서 아릴은 페닐과 나프틸 중에서 선택되고,

    상기 아릴은 할로겐, 니트로, (C₁~C₄)알콕시 및 -(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환된다; 또는

    (ii) 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐 또는 티아졸릴 또는 인돌릴이고,

    상기 헤테로아릴은 -SO₂-페닐과 (C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
25. 제1항에 있어서,

    X는 -O-를 나타내고;

    A는 -CO를 나타내고;

    Y는

    (a) -NH-,

    (b) 결합 또는

    (c) -NH-SO₂-NR⁴-를 나타내고;

    그리고 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
26. 제25항에 있어서, 상기 Y는 -NH-를 나타내고, n은 3, 4, 5 또는 6을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
27. 제26항에 있어서, 상기 R²는 페닐 또는 나프틸을 나타내고,

    상기 페닐은 히드록실, 할로겐, 니트로, -CO-O(C₁~C₄)알킬과 (C₁~C₄)알콕시 및 할로겐화(C₁~C₄)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기들로 선택적으로 치환되거나, 또는

    상기 페닐은, 결합되어, 1 또는 2개의 O원자들을 포함하는 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소원자들에 부착된 두 개의 기들에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
28. 제25항에 있어서, 상기 Y는 -NH-SO₂-NR⁴-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
29. 제28항에 있어서, 상기 R²는

    (ⅰ) -(C₁~C₄)알킬,

    (ⅱ) -(C₃~C₈)시클로알킬,

    (ⅲ) -(C₁~C₄)알킬-페닐,

    (ⅳ) 페닐, 또는

    (ⅴ) 헤테로아릴 또는 -(C₁~C₄)알킬-헤테로아릴이고, 여기에서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴 또는 벤조이미다졸릴이고;

    그리고 R⁴는 H, -(C₁~C₄)-알킬 및 -(C₁~C₄)알킬-페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는

    R²와 R⁴는 그들이 부착된 질소원자와 함께 고리를 형성하고, 이는 몰포린, 티오몰포린 및 피페라질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이는 (C₁~C₄)-알킬로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
30. 제1항에 있어서, 상기 -X-A-Y-는 -O-를 나타내고, R²는 -H를 나타내고, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
31. 제1항에 있어서, 화합물들 1, 2, 3B, 3A, 31, 36, 37, 38, 39, 40, 105, 310, 311, 313, 324, 329, 331, 332, 333, 335, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 350, 353, 354, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 366, 443, 446, 449, 450, 452, 464, 465, 477, 488, 490, 491, 661, 662, 664, 665, 668, 677, 681, 682, 684, 685, 688, 693, 694, 696, 748 및 823 또는 생리학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
32. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 효과량으로 포함하는, 포유동물에서 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용되는 화합물로,

    (i) 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환이고,

    상기 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환은:

    1. 악성이며, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    2. 양성이고, 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육증, 월경통, 월경과다, 자궁출혈 및 비뇨기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    (ii) 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 전립선암, 전립샘 통증, 양성의 전립샘 비대, 비뇨기능장애 및 하부요로증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

    (iii) 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환의 치료 또는 예방은 일반화된 또는 조직특이적 방식으로 내생의 17β-에스트라디올의 농도를 낮추는 것을 필요로 하고, 류마티스 관절염, 결장암, 조직상처, 피부주름살 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
33. 제1항에 따른 상기 일반식(I)의 화합물을 활성 약제로서 효과량으로 포함하고, 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로,

    (i) 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환이고,

    상기 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환은:

    1. 악성이며, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    2. 양성이고, 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육증, 월경통, 월경과다, 자궁출혈 및 비뇨기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    (ii) 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 전립선암, 전립샘 통증, 양성의 전립샘 비대, 비뇨기능장애 및 하부요로증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

    (iii) 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환의 치료 또는 예방은 일반화된 또는 조직특이적 방식으로 내생의 17β-에스트라디올의 농도를 낮추는 것을 필요로 하고, 류마티스 관절염, 결장암, 조직상처, 피부주름살 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
34. 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 효과량으로 포함하는, 포유동물에서 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환의 치료 또는 예방용 의약으로,

    (i) 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환이고,

    상기 에스트라디올 의존성 질병 또는 질환은:

    1. 악성이며, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    2. 양성이고, 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육증, 월경통, 월경과다, 자궁출혈 및 비뇨기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되고;

    (ii) 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환은 전립선암, 전립샘 통증, 양성의 전립샘 비대, 비뇨기능장애 및 하부요로증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

    (iii) 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환의 치료 또는 예방은 일반화된 또는 조직특이적 방식으로 내생의 17β-에스트라디올의 농도를 낮추는 것을 필요로 하고, 류마티스 관절염, 결장암, 조직상처, 피부주름살 및 백내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약.
35. 제34항에 있어서, 상기 에스트라디올 의존성 질환은 유방암이고, 상기 포유동물은 폐경후의 인간 여성인 것을 특징으로 하는 의약.
36. 제34항에 있어서, 상기 포유동물은 폐경전후의 인간 여성인 것을 특징으로 하는 의약.
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