DE102007040243A1

DE102007040243A1 - 17Beta-Hydroxysteriod-Dehydrogenase Typ1 Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen

Info

Publication number: DE102007040243A1
Application number: DE102007040243A
Authority: DE
Inventors: Rolf Prof. Hartmann; Martin Dr. Frotscher; Sandrine Dr. Oberwinkler; Emmanuel Bey
Original assignee: Universitaet des Saarlandes
Current assignee: Universitaet des Saarlandes
Priority date: 2007-08-25
Filing date: 2007-08-25
Publication date: 2009-02-26
Also published as: US20110046147A1; WO2009027346A2; WO2009027346A3; EP2190421A2; CA2697827A1; JP2010536922A

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ1 (17betaHSD1) Inhibitoren zur Behandlung und Prophylaxe hormonabhängiger, insbesondere estrogenabhängiger Erkrankungen. Weiterhin werden geeignete Inhibitoren sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung gestellt.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ1 (17betaHSD1) Inhibitoren zur Behandlung und Prophylaxe hormonabhängiger, insbesondere estrogenabhängiger Erkrankungen. Weiterhin werden geeignete Inhibitoren sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung gestellt.
Hintergrund der Erfindung
Steroidhormone sind wichtige chemische Informationsträger, die zur langfristigen und globalen Steuerung von Zellfunktionen dienen. Sie steuern Wachstum, Differenzierung und Funktion vieler Organe. Neben diesen physiologischen Funktionen haben sie aber auch negative Wirkungen: sie können Pathogenese und Fortschreiten von Krankheiten im Organismus wie z. B. Mamma- und Prostatakarzinom begünstigen (Deroo, B. J. et al., J. Clin. Invest., 116: 561-570 (2006); Fernandez, S. V. et al., Int. J. Cancer, 118: 1862-1868 (2006)).
Im Rahmen der Steroidbiosynthese werden in Testes und Eierstöcken Sexualhormone gebildet. Dagegen läuft die Darstellung von Gluco- und Mineralocorticoiden in den Nebennieren ab. Zu dem erfolgen einzelne Syntheseschritte aber auch außerhalb der Drüsen nämlich im Gehirn oder in peripherem Gewebe, z. B. Fettgewebe (Bulun, S. E. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 79:19-25 (2001); Gangloff, A. et al., Biochem. J., 356: 269-276 (2001)). In diesem Zusammenhang prägte Labrie 1988 den Begriff der Intrakrinologie (Labrie, C. et al., Endocrinology, 123:1412-1417 (1988); Labrie, F. et al., Ann. Endocrinol. (Paris), 56:23-29 (1995); Labrie, F. et al., Horm. Res., 54:218-229 (2000)). Damit wurde die Aufmerksamkeit auf die Synthese von Steroiden gelenkt, die lokal in peripherem Gewebe gebildet werden und auch hier ihre Wirkung entfalten, ohne in den Blutkreislauf zu gelangen. Die Wirkstärke der Hormone wird mit Hilfe diverser Enzyme im Zielgewebe moduliert.
So konnte gezeigt werden, dass die 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (17β-HSD1), welche die Umsetzung von Estron zu Estradiol katalysiert, vermehrt in endometriotischem Gewebe und Brustkrebszellen vorkommt, während dort gleichzeitig ein Defizit an 17β-HSD Typ 2 auftritt, welche die Rückreaktion katalysiert (Bulun, S. E. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 79:19-25 (2001); Miyoshi, Y. et al., Int. J. Cancer, 94:685-689 (2001)).
Eine Hauptklasse der Steroidhormone wird von den Estrogenen gebildet, den weiblichen Sexualhormonen, deren Biosynthese v. a. in den Eierstöcken abläuft und unmittelbar vor dem Eisprung ihr Maximum erreicht. Estrogene kommen aber auch im Fettgewebe, Muskeln und einigen Tumoren vor. Zu ihren Hauptaufgaben gehören eine genitale Wirkung, d. h die Ausbildung und Erhaltung der weiblichen Geschlechtsmerkmale sowie eine extragenitale lipid- anabole Wirkung, die zur Entwicklung von subkutanem Fettgewebe führt. Außerdem sind sie an der Entstehung und Proliferation von estrogenabhängigen Krankheiten beteiligt wie z. B. Endometriose, Endometriumkarzinom, Adenomyosis und Brustkrebs (Bulun, S. E. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 79:19-25 (2001); Miyoshi, Y. et al., Int. J. Cancer, 94:685-689 (2001); Gunnarsson, C. et al., Cancer Res., 61: 8448-8451 (2001); Kitawaki, J., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 83: 149-155 (2003); Vihko, P. et al., J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 83: 119-122 (2002); Vihko, P. et al., Mol. Cell. Endocrinol., 215: 83-88 (2004)).
Das potenteste Estrogen ist Estradiol (E2), welches in premenopausalen Frauen hauptsächlich in den Ovarien gebildet wird. Es gelangt auf endokrinem Wege in die Zielgewebe, wo es seine Wirkung durch Interaktion mit den Estrogen-Rezeptoren (ER) α entfaltet. Nach der Menopause sinkt der Plasma E2 Spiegel auf 1/10 des Estradiolspiegels in premenopausalen Frauen (Santner, S. J. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 59: 29-33 (1984)). E2 wird nun hauptsächlich im peripheren Gewebe z. B. Brustgewebe, Endometrium, Fettgewebe, Haut aus inaktiven Vorstufen wie z. B. Estronsulfat (E₁-S), Dehydroepiandrosteron (DHEA) und DHEA-S gebildet. Diese Reaktionen erfolgen unter Beteiligung von verschiedenen steroidogenen Enzymen (Hydroxysteroid Dehydrogenasen, Aromatase), die z. T. verstärkt im peripheren Gewebe ausgebildet werden, wo diese aktiven Estrogene auch ihre Wirkung entfalten. Als Konsequenz dieses intrakrinen Mechanismus zur Bildung von E₂ ist dessen Konzentration im peripheren Gewebe insbesondere in estrogenabhängigen Erkrankungen höher als im gesunden Gewebe. Vor allem das Wachstum vieler Brustkrebzelllinien wird durch eine lokal erhöhte Estradiolkonzentration stimuliert. Des weiteren ist das Auftreten und Fortschreiten von Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyosis, Adenomyosis, Menorrhagie, Metrorrhagie und Dysmenorrhö abhängig von einem signifikant erhöhten Estradiollevel im entsprechend erkrankten Gewebe.
Endometriose ist eine estrogenabhängige Erkrankung, die etwa 5–10% aller Frauen im gebärfähigen Lebensalter betrifft (Kitawaki, J., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 83: 149-155 (2003)). 35–50% der Frauen mit Unterleibschmerzen u./o. Sterilität weisen Zeichen einer Endometriose auf (Urdl, W., J. Reproduktionsmed. Endokrinol., 3: 24-30 (2006)). Diese Erkrankung ist definiert als histologisch nachgewiesenes, ektopes endometriales Drüsen- und Stromagewebe. Diese zu Rezidiven neigende, chronische Erkrankung führt bei entsprechender Ausprägung zu Schmerzen unterschiedlicher Intensität und variierenden Charakters sowie potentiell zu Sterilität. Es werden drei makroskopische Krankheitsbilder unterschieden, die peritoneale Endometriose, retroperitoneale, tief infiltrierende Endometriose, einschließlich Adenomyosis uteri und die zystische Ovarialendometriose. Es gibt verschiedene Erklärungstheorien für die Pathogenese der Endometriose, z. B. die Metaplasietheorie, die Transplantationstheorie und die von Leyendecker (Leyendecker, G. et al., Hum. Reprod., 17: 2725-2736 (2002)) aufgestellte Theorie der Autotraumatisierung des Uterus.
Entsprechend der Metaplasietheorie (Meyer, R., Zentralbl. Gynäkol., 43: 745-750 (1919); Nap, A. W. et al., Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 18: 233-244 (2004)) soll pluripotentes Zölomepithel unter bestimmten Bedingungen auch beim Erwachsenen die Fähigkeit besitzen, auszudifferenzieren und Endometrioseherde zu bilden. Diese Theorie wird unerstützt durch die Beobachtung, dass bei Frauen mit fehlendem Uterus und Gynatresie zum Teil schwere Endometriosen auftreten können. Auch bei Männern, die aufgrund eines Prostatakarzinoms mit hohen Estrogendosen behandelt wurden, konnte in Einzelfällen eine Endometriose nachgewiesen werden.
Nach der von Sampson (Halme, J. et al., Obstet. Gynecol., 64: 151-154 (1984); Sampson, J., Boston Med. Surg. J., 186: 445-473 (1922); Sampson, J., Am. J. Obstet. Gynecol., 14: 422-469 (1927)) postulierten Theorie kommt es durch retrograde Menstruation zum Austritt von normalen Endometriumzellen oder von Fragmenten des eutopen Endometriums in die Bauchhöhle mit potentieller Implantation dieser Zellen im Peritonealraum und Weiterentwicklung zu Endometrioseherden. Die retrograde Menstruation konnte als physiologisches Ereignis nachgewiesen werden. Allerdings erkranken nicht alle Frauen mit retrograder Menstruation an Endometriose, hierbei spielen verschiedene Faktoren wie z. B. Zytokine, Enzyme und Wachstumsfaktoren eine entscheidende Rolle.
Die gesteigerte, autonome, zyklusunabhängige Estrogenproduktion und -aktivität wie auch die verminderte Estrogeninaktivierung stellen eine typische Besonderheit des endometriotischen Gewebes dar. Diese gesteigerte lokale Estrogenproduktion und -aktivität wird durch eine, im Vergleich zum normalen Endometrium, deutliche Überexpression von Aromatase, Expression von 17β-HSD1 und eine verminderte Inaktivierung des potenten E2 aufgrund eines Mangels an 17β-HSD2 verursacht (Bulun, S. E. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 79: 19-25 (2001); Kitawaki, J., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 83: 149-155 (2003); Karger, O. et al., Acta. Obstet. Gynecol. Scand., 83: 699-706 (2004); Zeitoun, K. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 83: 4474-4480 (1998)).
Die polymorphen, durch Endometriose verursachten Symptome umfassen jegliche Schmerzsymptomatik im kleinen Becken, Kreuzschmerzen, Dyspareunie, Dysurie und Defäkationsbeschwerden.
Eine der am häufigsten eingesetzten therapeutischen Massnahmen bei Endometriose ist die chirurgische Entfernung der Endometrioseherde (Urdl, W., J. Reproduktionsmed. Endokrinol., 3: 24-30 (2006)). Die medikamentöse Behandlung bleibt trotz neuer Therapiekonzepte verbesserungswürdig. Die rein symptomatische Behandlung der Dysmenorrhoe erfolgt mittels nichtsteroidaler antiinflamatorischer Medikamente (NSAID) wie z. B. ASS, Indomethacin, Ibuprofen und Diclofenac. Da sowohl in malignen Tumoren als auch im eutopen Endometrium von Frauen mit Endometriose eine COX2 Überexpression beobachtet werden konnte, bieten sich therapeutisch die selektiven COX2 Inhibitoren wie z. B. Celecoxib an (Fagotti, A. et al., Hum. Reprod. 19: 393-397 (2004); Hayes, E. C. et al., Obstet. Gynecol. Surv., 57: 768-780 (2002)). Im Gegensatz zu den NSAID weisen sie zwar ein besseres gastrointestinales Nebenwirkungsprofil auf, allerdings ist das Risiko von Herz-Kreisiauf-Erkrankungen, Infarkt und Schlaganfall besonders bei Patienten mit vorgeschädigtem Herz-Kreislauf-System erhöht (Dogne, J. M. et al., Curr. Pharm. Des., 12: 971-975 (2006)). Die kausale medikamentöse Therapie beruht auf einem Estrogenentzug mit damit verbundenen variablen Nebenwirkungen sowie im Allgemeinen kontrazeptiven Charakter. Einen großen therapeutischen Stellenwert nehmen die Gestagene mit ihrem antiestrogenen und antiproliferativen Effekt auf das Endometrium ein. Zu den am häufigsten eingesetzten Substanzen gehören Medroxyprogesteronacetat, Norethisteron, Cyproteronacetat. Die Verwendung von Danazol ist aufgrund seines androgenen Nebenwirkungsprofil mit potentieller Gewichtszunahme, Hirsutismus und Akne rückläufig. Eine zentrale Bedeutung bei der Behandlung der Endometriose besitzt die Behandlung mit GnRH-Analoga (Rice, V.; Ann. NY Acad. Sci., 955: 343-359 (2001)), allerdings sollte die Therapiedauer einen Zeitraum von 6 Monaten nicht überschreiten, da eine längerfristige Anwendung mit irreversiblen Schäden und einer erhöhten Frakturgefahr verbunden ist. Das Nebenwirkungsprofil der GnRH-Analoga umfasst Hitzewallungen, Amenorrhoe, Libidoverlust und Osteoporose, letztere v. a. im Rahmen einer Langzeitbehandlung.
Einen weiteren Therapieansatz bilden die steroidalen und nichtsteroidalen Aromatasehemmer. Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz des nichtsteroidalen Aromataseinhibitors Letrozol zu einer signifikanten Reduktion von Häufigkeit und Schweregrad einer Dysmenorrhoe und Dypareunie, sowie zu einer Verminderung des Endometriosemarkers CA125 führt (Soysal, S. et al., Hum. Reprod., 19: 160-167 (2004)). Das Nebenwirkungsprofil von Aromataseinhibitoren reicht von Hitzewallungen, Übelkeit, Müdigkeit bis hin zu Osteoporose und kardialen Erkrankungen. Langzeiteffekte können nicht ausgeschlossen werden.
Alle hier erwähnten Therapiemöglichkeiten werden auch in der Bekämpfung von Erkrankungen wie Leiomyosis, Adenomyosis, Menorrhagie, Metrorrhagie und Dysmenorrhö eingesetzt.
Jede vierte Krebserkrankung in der weiblichen Bevölkerung fällt unter die Kategorie der Mammakarzinome. Die Krankheit ist eine Haupttodesurssache in der westlichen weiblichen Bevölkerung im Alter zwischen 35 und 54 Jahren (Nicholls, P. J., Pharm. J., 259: 459-470 (1997)). Viele dieser Tumore zeigen ein estrogenabhängiges Wachstum und werden als so genannte HDBC (hormone dependent breast cancer) bezeichnet. Man unterscheidet ER+ und ER– Tumore. Die Unterteilungskriterien sind wichtig für die Wahl der geeigneten Therapie. Etwa 50% der Brustkrebsfälle bei premenopausalen Frauen und 75% der Brustkrebsfälle bei postmenopausalen Frauen sind ER+ (Coulson, C., Steroid biosynthesis and action, 2nd edition, 95-122 (1994); Lower, E. et al., Breast Cancer Res. Treat., 58: 205-211 (1999)), d. h. das Wachstum des Tumors wird bereits durch physiologische Konzentration an Estrogenen im erkrankten Gewebe gefördert.
Die Therapie der Wahl im Frühstadium des Brustkrebses sind chirurgische Maßnahmen, wenn möglich brusterhaltende Eingriffe. Nur in den wenigsten Fällen wird eine Mastektomie durchgeführt. Um Rezidive zu vermeiden, schließt sich der OP eine Radiotherapie an, oder aber die Radiotherapie wird zunächst durchgeführt, um einen größeren Tumor zu einer operablen Größe zu reduzieren. Im fortgeschrittenen Stadium oder beim Auftreten von Metastasen in Lymphknoten, Haut oder Gehirn ist es nicht mehr Ziel, die Erkrankung zu heilen, sondern eine palliative Kontrolle zu erreichen.
Die Therapie des Mammakarzinoms ist abhängig vom Hormonrezeptorstatus des Tumors, vom Hormonstatus der Patientin und dem Status des Tumors (Paepke, S. et al., Onkologie, 26 Suppl., 7: 4-10 (2003)). Es stehen verschiedene Therapieansätze zur Verfügung, die aber alle auf einer Hormondeprivation (Entzug wachstumsfördernder, körpereigener Hormone) oder aber einer Hormoninterferenz (Zufuhr exogener Hormone) beruhen. Voraussetzung für eine solche Beeinflussbarkeit ist jedoch die endokrine Sensitivität der Tumore, die bei HDBC ER+ Tumoren gegeben ist. Zu den in der endokrinen Therapie eingesetzten Wirkstoffen zählen GnRH-Analoga, Antiestrogene und Aromataseinhibitoren. GnRH-Analoga wie z. B. Goserelin binden im Zielorgan, der Hypophyse, an spezifische membranständige Rezeptoren, was zu einer vermehrten Sekretion von FSH und LH führt. Diese beiden Hormone führen ihrerseits in einer negativen Rückkopplung in den hypophysären Zellen zu einer Verminderung der GnRH-Rezeptoren. Die daraus resultierende Desensitivierung der Hypophysenzellen in Bezug auf GnRH führt zu einer Sekretionshemmung von FSH und LH, so dass der steroidhormonelle Regelkreis unterbrochen wird. Zu den Nebenwirkungen dieser Therapeutika zählen Hitzewallungen, Schweißausbrüche und Osteoporose.
Eine weitere Therapieoption ist der Einsatz von Antiestrogenen, Antagonisten am Estrogenrezeptor. Ihre Wirkung beruht auf der Fähigkeit, kompetitiv an den ER zu binden und damit eine spezifische Bindung des endogenen Estrogens zu vermeiden. Das natürliche Hormon ist damit nicht mehr in der Lage, das Tumorwachstum zu fördern. Therapeutischen Einsatz finden heute sogenannte SERM (selektive Estrogenrezeptor Modulatoren), die einen Estrogen-Agonismus in Geweben wie Knochen oder Leber entwickeln, hingegen antagonistisch und/oder minimal agonistisch in Brustgewebe oder Uterus wirken (Holzgrabe, U., Pharm. Unserer Zeit, 33: 357-359 (2004); Pasqualini, J. R., Biochim. Biophys. Acta., 1654: 123-143 (2004); Sexton, M. J. et al., Prim Care Update Ob Gyns, 8: 25-30 (2001)). Damit sind diese Verbindungen nicht nur effektiv in der Bekämpfung des Brustkrebses, sondern erhöhen auch die Knochendichte und reduzieren damit die Osteoporosegefahr bei postmenopausalen Frauen. Am weitesten verbreitet ist der Einsatz des SERM Tamoxifen. Nach einer Behandlung von ca. 12–18 Monaten kommt es allerdings zur Entwicklung von Resistenzen, einem erhöhten Risiko von Endometriumkarzinomen und thromboembolischen Erkrankungen aufgrund der partialagonistischen Wirkung am ER (Goss, P. E. et al., Clin. Cancer Res., 10: 5717-5723 (2004); Nunez, N. P. et al., Clin. Cancer Res., 10: 5375-5380 (2004)).
Die enzymatisch katalysierte Estrogenbiosynthese kann auch durch selektive Enzyminhibitoren beeinflusst werden. Das Enzym Aromatase, welches C19 Steroide in C18 Steroide umwandelt, war eines der ersten Targets zur Senkung des Estradiolspiegels. Dieser Enzymkomplex, der zu den Cytochrom P-450 Enzymen gehört, katalysiert die Aromatisierung des androgenen A Rings unter Bildung von Estrogenen. Die Methylgruppe in Position 10 des Steroids wird dabei abgespalten. Der erste Aromataseinhibitor, der zur Therapie des Brustkrebses eingesetzt wurde, war Aminogluthetimid. Allerdings beeinflusst Aminogluthetimid mehrere Enzyme der Superfamilie Cytochrom P-450 und hemmt damit eine Reihe anderer biochemischer Umwandlungen. Beispielsweise greift die Verbindung unter anderem so stark in die Steroidproduktion der Nebennieren ein, dass sowohl eine Gluco- als auch eine Mineralocorticoidsubstitution notwendig sein kann. Inzwischen sind potentere und selektivere Aromataseinhibitoren auf dem Markt, die in steroidale und nichtsteroidale Verbindungen unterteilt werden können. Zu den steroidalen Inhibitoren zählt z. B. Exemestan, welches einen positiven Effekt auf die Knochendichte hat, was mit der Affinität zum Androgenrezeptor assoziiert ist (Goss, P. E. et al., Clin. Cancer Res., 10: 5717-5723 (2004)). Allerdings handelt es sich bei diesem Typ von Verbindungen um irreversible Hemmer, die auch eine größere Anzahl an Nebenwirkungen haben wie z. B. Hitzewallungen, Übelkeit, Müdigkeit. Es gibt jedoch auch nichtsteroidale Verbindungen, die therapeutisch eingesetzt werden z. B. Letrozol. Der Vorteil dieser Verbindungen liegt in den geringeren Nebenwirkungen. Sie verursachen keine uterine Hypertrophie, haben jedoch keinen positiven Effekt auf die Knochendichte und führen zu einer Erhöhung von LDL (low density lipoprotein), Cholesterol und Triglyzeriden (Goss, P. E. et al., Clin. Cancer Res., 10: 5717-5723 (2004); Nunez, N. P. et al., Clin. Cancer Res., 10: 5375-5380 (2004)). Aromataseinhibitoren werden heute vorwiegend als second line Therapeutika eingesetzt. Mittlerweile wurden aber in klinische Studien die Gleichwertigkeit oder sogar Überlegenheit der Aromataseinhibitoren gegenüber SERM wie z. B. Tamoxifen unter Beweis gestellt (Geisler, J. et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 57: 53-61 (2006); Howell, A. et al., Lancet, 365: 60-62 (2005)). Damit ist der Einsatz von Aromataseinhibitoren auch als first line Therapeutika begründet. Die Estrogenbiosynthese im peripheren Gewebe beinhaltet aber auch andere Wege zur Bildung von E1 und des potenteren E2 unter Umgehung des lokal im Zielgewebe, z. B. Brusttumoren, vorhandenen Enzyms Aromatase. Es werden zwei Wege zur Bildung von Estrogenen im Brustkrebsgewebe postuliert (Pasqualini, J. R., Biochim. Biophys. Acta., 1654: 123-143 (2004)), der Aromataseweg (Abul-Hajj, Y. J. et al., Steroids, 33: 205-222 (1979); Lipton, A. et al., Cancer, 59: 779-782 (1987)) und der Sulfataseweg (Perel, E. et al., J. Steroid. Biochem., 29: 393-399 (1988)). Der Aromataseweg beinhaltet die Bildung von Estrogenen aus Androgenen unter Beteiligung des Enzyms Aromatase. Bei dem Sulfataseweg, handelt es sich um den Weg zur Bildung von Estron/Estradiol mittels des Enzyms Steroidsulfatase, ein Enzym, welches die Umwandlung von Estronsulfat und DHEA-S zu Estron und DHEA katalysiert. Auf diesem Wege entsteht 10× mehr Estron im Zielgewebe als auf dem Aromataseweg (Santner, S. J. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 59: 29-33 (1984)). Das Estron wird dann mittels des Enzyms 17β-HSD1 zu E2, dem potentesten Estrogen reduziert. Die Steroidsulfatase und 17β-HSD1 stellen neue Targets im Kampf gegen estrogenabhängige Erkrankungen dar, insbesondere zur Entwicklung von Therapeutika gegen Mammakarzinome (Pasqualini, J. R., Biochim. Biophys. Acta., 1654: 123-143 (2004)).
Zahlreiche steroidale Sulfataseinhibitoren konnten gefunden werden, darunter auch der potente, irreversible Hemmer EMATE, der allerdings agonistische Wirkung am Estrogenrezeptor zeigte (Ciobanu, L. C. et al., Cancer Res., 63: 6442-6446 (2003); Hanson, S. R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 43: 5736-5763 (2004)). Es konnten auch einige potente nichtsteroidale Sulfataseinhibitoren gefunden werden, wie z. B. COUMATE und Derivate sowie zahlreiche Sulfamatderivate des Tetrahydronaphthalins, Indanons und Tetralons (Hanson, S. R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 43: 5736-5763 (2004)). Bis heute fand allerdings kein Sulfataseinhibitor den Einzug in die Therapie von estrogenabhängigen Erkrankungen.
Die Hemmung der 17β-HSD1, einem Schlüsselenzym in der Biosynthese von E2, dem potentesten Estrogen, könnte sich als Option in der Therapie estrogenabhängiger Erkrankungen sowohl bei pre- als auch bei postmenopausalen Frauen anbieten (Kitawaki, J., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 83: 149-155 (2003); Allan, G. M. et al., Mol. Cell. Endocrinol., 248: 204-207 (2006); Penning, T. M., Endocr. Rev., 18: 281-305 (1997); Sawicki, M. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 96: 840-845 (1999); Vihko, P. et al., Mol. Cell.. Endocrinol., 171: 71-76 (2001)). Vorteil dieses Ansatzes ist, dass ein Eingriff in den letzten Schritt der Estrogenbiosynthese erfolgt, also die Umwandlung von E1 in das hochpotente E2 gehemmt wird. Der Eingriff erfolgt in den im peripherem Gewebe ablaufenden Biosyntheseschritt, so dass lokal in dem erkrankten Gewebe eine Reduktion der Estradiolbildung stattfindet. Der Einsatz entsprechend selektiver Hemmstoffe wäre voraussichtlich mit geringen Nebenwirkungen verknüpft, da die Synthese anderer Steroide unbeeinflusst bleiben würde. Wichtig wäre, dass diese Inhibitoren keine oder nur eine sehr geringe agonistische Wirkung am ER zeigen, insbesondere am ER α, da eine agonistische Bindung mit einer Aktivierung und damit einer Proliferation und Differenzierung der Targetzelle einhergeht. Im Gegensatz dazu würde eine antagonistische Wirkung dieser Verbindungen am ER ein Binden der natürlichen Substrate an den Rezeptor verhindern und zur weiteren Reduktion der Proliferation der Targetzellen führen. Der Einsatz von selektiven 17β-HSD1 Inhibitoren wird zur Therapie zahlreicher estrogenabhängiger Erkrankungen diskutiert, z. B. Brustkrebs, Tumore der Ovarien, Prostatakarzinom, Endometriumkarzinom, Endometriose, Adenomyose. Hochinteressant und völlig neuartig ist der Vorschlag, selektive Inhibitoren der 17β-HSD1 präventiv bei Vorliegen einer genetischen Disposition für Brustkrebs einzusetzen (Miettinen, M. et al., J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia, 5: 259-270 (2000)).
Hydroxysteroid Dehydrogenasen (HSD) können in verschiedene Klassen eingeteilt werden. Die 11β-HSD modulieren die Aktivität der Glucocorticoide, 3β-HSD katalysiert die Reaktion von Δ5-3β-Hydroxysteroide (DHEA oder 5-androstene-3β,17β-diol) zu Δ5-3βP-Ketosteroiden (Androstenedion oder Testosteron). 17β-HSD wandeln die weniger aktiven 17-Ketosteroide zu den entsprechenden hochaktiven 17-Hydroxyverbindungen um (Androstendion zu Testosteron und E₁ zu E₂) oder umgekehrt (Payne, A. H. et al., Endocr. Rev., 25: 947-970 (2004)); Peltoketo, H. et al., J. Mol. Endocrinol., 23: 1-11 (1999); Suzuki, T. et al., Endocr. Relat. Cancer, 12: 701-720 (2005)). Die HSD spielen also sowohl bei der Aktivierung als auch bei der Inaktivierung von Steroidhormonen eine entscheidende Rolle. In Abhängigkeit vom Bedarf der Zelle an Steroidhormonen, verändern sie die Potenz der Sexualhormone (Penning, T. M., Endocr. Rev., 18: 281-305 (1997)), z. B. wird E₁ mittels 17β-HSD1 zu dem hoch potenten E₂ umgewandelt, während E₂ mit Hilfe von 17β-HSD2 in das weniger potente E₁ konvertiert wird, 17β-HSD2 inaktiviert E2, während 17β-HSD1 E1 aktiviert.
Bis heute wurden vierzehn verschiedene 17β-HSD identifiziert (Lukacik, P. et al., Mol. Cell. Endocrinol., 1: 61-71 (2006) und zwölf dieser Enzyme konnten kloniert werden (Suzuki, T. et al., Endocr. Relat. Cancer, 12: 701-720 (2005)). Sie gehören alle zu der sogenannten Short Chain Dehydrogenase/Reduktase (SDR) Familie, mit Ausnahme von 17β-HSD5, einer Ketoreduktase. Die Aminosäureidentität zwischen den unterschiedlichen 17β-HSD ist mit 20–30% sehr gering (Luu-The, V., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 76: 143-151 (2001)). Zu Familie der 17β-HSD gehören sowohl membrangebundene als auch lösliche Enzyme. Die Röntgenstruktur von 6 humanen Subtypen ist bekannt (1,3,5,10,11,13) (Ghosh, D. et al., Structure, 3: 503-513 (1995); Kissinger, C. R. et al., J. Mol. Biol., 342: 943-952 (2004), Zhou, M. et al., Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr., 58: 1048-1050 (2002)). Bei den 17β-HSD handelt es sich um NAD(H) und NADP(H) abhängige Enzyme. Sie spielen eine entscheidende Rolle in der hormonellen Regulation im Menschen. Die Enzyme unterscheiden sich in ihrer Gewebeverteilung, der katalytischen Präferenz (Oxidation oder Reduktion), Substratspezifität und subzellulären Lokalisation. Derselbe HSD-Subtyp wurde in verschiedenen Geweben gefunden. Es ist wahrscheinlich, dass alle 17β-HSD in den verschiedenen estrogenabhängigen Geweben exprimiert werden, allerdings in unterschiedlichen Konzentrationen. Im erkrankten Gewebe ist das Verhältnis zwischen den verschiedenen Subtypen verändert im Vergleich zum gesunden Gewebe, wobei einige Subtypen überexprimiert werden während andere fehlen können. Dadurch kann eine Erhöhung bzw. Erniedrigung der Konzentration des entsprechenden Steroids erfolgen. Damit kommt den 17β-HSD eine äußerst wichtige Rolle bei der Regulation der Aktivität der Sexualhormone zu. Desweiteren sind sie an der Entwicklung estrogensensitiver Erkrankungen wie z. B. Brustkrebs, Ovar-, Uterus- und Endometriumkarzinome sowie androgenabhängiger Erkrankungen wie Prostatakarzinom, benigne Prostatahyperplasie, Akne, Hirsutismus, etc. beteiligt. Es ist gezeigt worden, dass einige 17β-HSD auch bei der Entwicklung weiterer Erkrankungen involviert sind, z. B. Pseudohermaphrodismus (17β-HSD3 (Geissler, W. M. et al., Nat. Genet., 7: 34-39 (1994))), bifunktionale Enzymdefizienz (17β-HSD4 (van Grunsven, E. G. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 95: 2128-2133 (1998))), polycystische Nierenerkrankungen (17β-HSD8 (Maxwell, M. M. et al., J. Biol. Chem., 270: 25213-25219 (1995))) und Alzheimer (17β-HSD10 (Kissinger, C. R. et al., J. Mol. Biol., 342: 943-952 (2004); He, X. Y. et al., J. Biol. Chem., 274: 15014-15019 (1999); He, X. Y. et al., Mol. Cell. Endocrinol., 229: 111-117 (2005); He, X. Y. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 87: 191-198 (2003); Yan, S. D. et al., Nature, 389: 689-695 (1997))).
Das bestcharakerisierte Mitglied der 17β-HSD ist die Typ 1 17β-HSD. Bei der 17β-HSD1 handelt es sich um ein Enzym der SDR-Familie, das auch als humane Plazentaestradioldehydrogenase bezeichnet wird (Gangloff, A. et al., Biochem. J., 356: 269-276 (2001); Jornvall, H. et al., Biochemistry, 34: 6003-6013 (1995)). Die dabei von der Enzym Kommission vergebene Bezeichnung lautet E.C.1.1.1.62.
Engel und Mitarbeiter (Langer, L. J. et al., J. Biol. Chem., 233: 583-588 (1958)) waren die ersten, die in den fünfziger Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts dieses Enzym beschrieben. In den neunziger Jahren wurden erste Kristallisationsversuche unternommen, so dass man heute bei der Entwicklung von Inhibitoren auf insgesamt 16 kristallographische Strukturen zurückgreifen kann (Alho-Richmond, S. et al., Mol. Cell. Endocrinol., 248: 208-213 (2006)). Es liegen Röntgenstrukturen vom Enzym alleine vor, aber auch binäre und ternäre Komplexe des Enzyms mit dem Substrat und anderen Liganden bzw. Substrat/Ligand und Cofaktor.
17β-HSD1 ist ein lösliches cytosolisches Enzym. Als Cofaktor dient NADPH. Codiert wird die 17β-HSD1 von einem 3,2 kb-Gen, welches aus 6 Exons und 5 Introns besteht und in ein 2,2 kb Transkript umgewandelt wird (Luu-The, V., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 76: 143-151 (2001); Labrie, F. et al., J. Mol. Endocrinol., 25: 1-16 (2000)). Aufgebaut ist es aus 327 Aminosäuren. Das Molekulargewicht des Monomeren liegt bei 34,9 kDa (Penning, T. M., Endocr. Rev., 18: 281-305 (1997)).
17β-HSD1 wird in Plazenta, Leber, Eierstöcken, Endometrium, Prostata, peripherem Gewebe wie z. B. Fettgewebe und Brustkrebszellen exprimiert (Penning, T. M., Endocr. Rev., 18: 281-305 (1997)). Sie wurde zum ersten Mal aus humaner Plazenta isoliert (Jarabak, J. et al., J. Biol. Chem., 237: 345-357 (1962)). Hauptaufgabe der 17β-HSD1 ist die Umwandlung des weniger aktiven Estrons in das hochpotente Estradiol. Es katalysiert allerdings auch in einem geringeren Maße die Reaktion von Dehydroepiandrosteron (DHEA) zu 5-Androsten-3β,17β-diol, ein estrogene Wirkung zeigendes Androgen (Labrie, F., Mol. Cell. Endocrinol., 78: C113-118 (1991); Poirier, D., Curr. Med. Chem., 10: 453-477 (2003); Poulin, R. et al., Cancer Res., 46: 4933-4937 (1986)). In vitro katalysiert das Enzym Reduktion und Oxidation zwischen E1 und E2, während es unter physiologischen Bedingungen nur die Reduktion katalysiert. Diese Bisubstratreaktionen laufen nach einem zufälligen katalytischen Mechanismus ab, d. h. entweder Steroid oder Cofaktor bindet zuerst an das Enzym (Betz, G., J. Biol. Chem., 246: 2063-2068 (1971)). Postuliert wird auch ein katalytischer Mechanismus bei dem der Cofaktor zuerst an das Enzym bindet (Neugebauer, A. et al., Bioorg. Med. Chem., submitted (2005)).
Das Enzym besteht aus einer Substratbindungstelle und einem Kanal, der in die Cofaktorbindungsstelle mündet. Die Substratbindungsstelle ist ein hydrophober Tunnel, der eine hohe Komplementarität zum Steroid aufweist. Die 3-Hydroxy- und 17-Hydroxygruppen im Steroid bilden vier Wasserstoffbrückenbindungen zu den Aminosäureresten His221, Glu282, Ser142 und Tyr155 aus. Die hydrophoben van der Waals Wechselwirkungen scheinen die Hauptinteraktionen mit dem Steroid auszubilden, während die Wasserstoffbrückenbindungen für die Spezifität des Steroids zum Enzym verantwortlich sind (Labrie, F. et al., Steroids, 62: 148-158 (1997)). Als Cofaktorbindungsstelle taucht wie bei allen andern Enzymen dieser Familie auch der Rossmann fold auf, eine aus α-Helices und β-Faltblättern aufgebaute Region (β-α-β-α-β)₂, ein allgemein auftretendes Motiv Gly-Xaa-Xaa-Xaa-Gly-Xaa-Gly sowie eine Nonsense Region Tyr-Xaa-Xaa-Xaa-Lys innerhalb der active site. Wichtig für die Aktivität ist eine katalytische Tetrade bestehend aus Tyr155-Lys159-Ser142-Asn114, die bei der Hydridübertragung das Steroid und die Ribose im Nicotinamid stabilisieren (Alho-Richmond, S. et al., Mol. Cell. Endocrinol., 248: 208-213 (2006); Labrie, F. et al., Steroids, 62: 148-158 (1997); Nahoum, V. et al., Faseb. J., 17: 1334-1336 (2003)).
Das 17β-HSD1 codierende Gen ist mit dem für Mutationen sehr anfälligen und vererbbaren Gen für Mamma- und Ovarialkarzinom, dem BRCA1 Gen auf Chromosom 17q11-q21, verknüpft (Labrie, F. et al., J. Mol. Endocrinol., 25: 1-16 (2000)). Erwiesenermaßen ist die Aktivität von 17β-HSD1 in endometriotischem Gewebe und Brustkrebszellen höher als in gesundem Gewebe, was hohe intrazelluläre Estradiolspiegel nach sich zieht, die wiederum Proliferation und Differenzierung des erkrankten Gewebes bedingen (Bulun, S. E. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 79: 19-25 (2001); Miyoshi, Y. et al., Int. J. Cancer, 94: 685-689 (2001); Kitawaki, J., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 83: 149-155 (2003); Pasqualini, J. R., Biochim. Biophys. Acta., 1654: 123-143 (2004); Vihko, P. et al., Mol. Cell. Endocrinol., 171: 71-76 (2001); Miettinen, M. et al., Breast Cancer Res. Treat., 57: 175-182 (1999); Sasano, H. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 4042-4046 (1996); Yoshimura, N. et al., Breast Cancer Res., 6: R46-55 (2004)). Eine Hemmung von 17β-HSD1 könnte zu einer Senkung des Estradiolspiegels führen und damit eine Regression der estrogenabhängigen Erkrankungen zur Folge haben. Des weiteren könnten selektive Inhibitoren der 17β-HSD1 präventiv bei Vorliegen einer genetischen Disposition für Brustkrebs Einsatz finden (Miettinen, M. et al., J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia, 5: 259-270 (2000)).
Dieses Enzym würde sich damit als Target zur Entwicklung neuer selektiver und nichtsteroidaler Inhibitoren als Therapeutika im Kampf gegen estrogenabhängige Erkrankungen anbieten. Allerdings liegt ein "proof of concept" bislang noch nicht vor.
In der Literatur sind wenige Verbindungen als Inhibitoren der 17β-HSD1 beschrieben (Poirier, D., Curr. Med. Chem., 10: 453-477 (2003)). Dabei handelt es sich bei den meisten Hemmstoffen um steroidale Verbindungen, die durch verschiedenartige Variationen des Estrogengrundgerüstes erhalten wurden (Allan, G. M. et al., J. Med. Chem., 49: 1325-1345 (2006); Deluca, D. et al., Mol. Cell. Endocrinol., 248: 218-224 (2006); WO 2006/003012 ; US 2006/652461 ; WO 2005/047303 ).
Eine weitere Verbindungsklasse, die beschrieben wurde, sind sogenannte Hybridinhibitoren (Qiu, W. et al., FASEB J., 16: 1829-1830 (2002), online: doi 10.1096/fj.02-0026fje), Verbindungen, die aufgrund ihrer Molekülstruktur, nicht nur an der Substratbindungsstelle angreifen, sondern auch Interaktionen mit der Cofaktorbindungsstelle eingehen. Die Hemmstoffe sind dabei folgendermaßen aufgebaut:

• Adenosinanteil oder vereinfachte Derivate, die mit der Cofaktorbindungsstelle interagieren können
• Estradiol- oder Estronteil, der mit der Substratbindungsstelle wechselwirkt und ein
• Spacer verschiedener Länge als Bindeglied zwischen den beiden Teilen

EM1745 Ki = 3,0 ± 0,8 nM IC50 27 nM

In der Reihe dieser Verbindungen sind Inhibitoren synthetisiert worden, die eine gute Hemmung des Enzyms und eine gute Selektivität gegenüber 17β-HSD2 aufweisen (Verbindung B; Lawrence, H. R. et al., J. Med. Chem., 48: 2759-2762 (2005)). Außerdem gehen die Erfinder davon aus, dass durch eine Substitution am C2 des Steroidgerüstes eine geringe estrogene Wirkung erreicht werden kann (Cushman, M. et al., J. Med. Chem., 38: 2041-2049 (1995); Leese, M. P. et al., J. Med. Chem., 48: 5243-5256 (2005)), allerdings wurde dies bislang nicht in Tests nachgewiesen.
Ein Nachteil dieser steroidalen Verbindungen kann allerdings eine geringe Selektivität sein. Bei Steroiden besteht die Gefahr, dass die Verbindungen auch an anderen Enzymen der Steroidbiosynthese angreifen, was zu Nebenwirkungen führt. Außerdem können sie aufgrund ihrer steroidalen Struktur eine Affinität zu Steroidrezeptoren aufweisen und als Agonisten oder Antagonisten fungieren.
Von den Phytoestrogenen, die eine Affinität zum Estrogenrezeptor haben und je nach physiologischen Bedingungen als Estrogene oder Antiestrogene agieren, wurden Flavone, Isoflavone und Lignane auf eine Hemmwirkung getestet (Makels, S. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 217: 310-316 (1998); Makels, S. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 208: 51-59 (1995); Brooks, J. D. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 94: 461-467 (2005)). Dabei erwies sich das Coumestrol als besonders potent, zeigte aber natürlich estrogene Aktivität (Nogowski, L., J. Nutr. Biochem., 10: 664-669 (1999)). Auch Gossypolderivate wurden als Inhibitoren synthetisiert ( US 2005/0228038 ). In diesem Falle wird allerdings nicht die Substratbindungsstelle sondern die Cofaktorbindungsstelle als Angriffspunkt gewählt (Brown, W. M. et al., Chem. Biol. Interact., 143-144, 481-491 (2003)), was Probleme in der Selektivität gegenüber anderen Enzymen, die NAD(H) oder NADP(H) nutzen, nach sich ziehen könnte.

Coumestrol IC₅₀ = 0,2 μM

Neben Diketonen wie beispielweise 2,3-Butandion und Glyoxal, die zu Studien des Enzyms verwendet wurden, wurden auch Suizidinhibitoren getestet. Diese erwiesen sich allerdings nicht als therapeutisch nutzbar, da die Oxidationsrate der Alkohole in die entsprechend reaktive Form, die Ketone, zu schwach war (Poirier, D., Curr. Med. Chem., 10: 453-477 (2003)).
In anderen Studien untersuchten Jarabak und Mitarbeiter (Jarabak, J. et al., Biochemistry, 8: 2203-2212 (1969)) verschiedene nichtsteroidale Inhibitoren auf ihr Hemmwirkung, wobei sich U-11-100 A als potenteste Verbindung in dieser Reihe erwies. Im Vergleich zu anderen nichtsteroidalen Verbindungen ist U-11-100 A hingegen ein schwacher Hemmstoff der 17β-HSD1.

U-11-100 A K_i = 0,61 μM

Als weitere nichtsteroidale Inhibitoren wurden Thiophenpyrimidinone untersucht ( US 2005/038053 ; Messinger, J. et al., Mol. Cell. Endocrinol., 248: 192-198 (2006); WO 2004/110459 ).
Azolderivate mit zwei bzw. drei Hydroxyphenyl Substituenten wurden als neue Estrogen-Rezeptor-Liganden (Fink, B. E., et al., Chem. and Biol., 6: 205-219 (1999)) vorgestellt. Die dort publizierten 4-Alkyl-1,3,5-triarylpyrazole sind potente Liganden während die Bis-(hydroxyphenyl)-Heterozyclen keine Affinität aufweisen.
Die bis-substituerte Azole 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-thiazol und 4,4'-(1,3-thiazol-2,4-diyl)diphenol (Verbindung 25 gemäß der vorliegenden Anmeldung) sind bereits von Fink, B. E., et al., Chem. and Biol., 6: 205-219 (1999) beschrieben worden. Keine der vorstehend angeführten Verbindungen ist als Hemmstoff der 17β-HSD1 aufgeführt worden.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Estradiol ist das Produkt der durch 17β-HSD1 katalysierten Reaktion. Außerdem ist auch Estradiol, dass von allen körpereigenen Estrogenen, das Steroidhormon das die höchste Affinität zu den Estrogen Rezeptoren (ERα und ERβ) zeigt. Daher ist eine hohe Homologie zwischen den Bindetaschen von 17β-HSD1, ERα und ERβ zu erwarten. Bei dem der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden therapeutischen Ansatz sollen die Inhibitoren selektiv 17β-HSD1 hemmen ohne agonistische Wirkung zu den Estrogen-Rezeptoren aufzuweisen.
Ausgehend von den verfügbaren Kristallstrukturen von 17β-HSD1, ERα und ERβ wurde vermutet, dass es Ähnlichkeiten in hydrophoben und hydrophilen Bereichen gibt. Jedoch lassen sich auch deutliche Unterschiede feststellen. Es existieren in der Bindetasche der 17β-HSD1 polare Aminosäuren (Tyr 218 und Ser 222), für die es bei den Estrogen-Rezeptoren keine Analoga gibt. Im Gegensatz zur 17β-HSD1 besitzen die Estrogen-Rezeptoren keine Cofaktordomäne, sodass bei 17β-HSD1 an den Positionen 15 und 16 des Steroids mehr Platz zu Verfügung steht. Die Ausnutzung solche Unterschiede ist von höchster Bedeutung für das Design von selektiven 17β-HSD1 Hemmstoffe. Es wurden eine Vielzahl an Zielverbindungen, unter Anderem auch bis-(methoxyphenyl)- und bis-(hydroxyphenyl)-substituierte (Hetero-)Arylverbindungen synthetisiert und deren Inhibitoraktivität auf 17β-HSD1 und 17β-HSD2 Enzyme in vitro getestet, um eine aktive und selektive Leitstruktur herauszufinden. Zudem wurden Untersuchungen zur ER Affinität durchgeführt. Es wurde gefunden, dass bestimmte diphenylsubstituierte (Hetero-)Arylverbindungen potente Hemmstoff der 17β-HSD1 sind. Die Erfindung betrifft somit

(1) die Verwendung einer Verbindungen mit der Struktur (I)
worin n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 und 2 ist, A C oder N ist, X ausgewählt ist aus CH, S, N, NH, -HC=N-, -N=CH- und O, Y ausgewählt ist aus CH, -HC=CH-, S, N, O, NH und C=S, Z ausgewählt ist aus CH, N, NH und O, R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, -NO₂, -N(R')₂, -SR', Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Aryl, Heteroaryl, -SO₃R', -NHSO₂R', -R''-NHSO₂R', -SO₂NHR', -R''-SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -R''-NHCOR', -R''-CONHR', -COOR', -OOCR', -R''-COOR', -R''-OOCR', -CHNR', -SO₂R' und -SOR', R₁, R₂, R₃, R₄, und R₅ unabhängig voneinander die für R angegebene Bedeutung haben oder H sind, R' ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R'' ausgewählt ist aus Alkylen, Arylen und Heteroarylen, wobei die Alkyl-, Alkylen-, Aryl-, Arylen-, Heteroaryl- und Heteroarylen-Reste in R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R' und R'' mit 1 bis 5 Resten R''' substituiert sein können und wobei die Reste R''' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, halogeniertes Alkoxy, -SH, Alkylsulfanyl, Arylsulfanyl, Aryl, Heteroaryl, -COOH, -COOAlkyl, -CH₂OH, -NO₂ und -NH₂, und pharmakologisch akzeptable Salze derselben, zur Behandlung und Prophylaxe hormonabhängiger Erkrankungen.
(2) eine Verbindungen mit der Struktur (I)
worin n, A, X, Y, Z, R, R₁, R₂, R₃, R₄, und R₅ die vorstehend in (1) angegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe dass wenn n 1 ist, A C ist, X N ist, Y S ist und Z CH ist, R₁, R₂, R₃, R₄, und R₅, H sind, dann befinden sich die Reste R nicht beide in para Position relativ zu der Verknüpfung zur zentralen (Hetero-)Arylgruppe und sind nicht gleichzeitig OH oder Methoxy, und pharmakologisch akzeptable Salze derselben;
(3) ein Arzneimittel oder eine Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine der Verbindungen wie in (2) definiert und optional einen pharmakologisch geeigneten Träger;
(4) ein Verfahren zur Herstellung der in (2) definierten Verbindungen, das eine Umsetzung gemäß dem folgenden Reaktionsschema umfasst:
wobei die Variablen die vorstehend in (2) angegebene Bedeutung haben; und
(5) ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von hormonabhängiger Erkrankungen bei Mensch oder Tier, umfassend das Verabreichen einer Verbindungen mit der Struktur (I) wie vorstehend unter (1) oder (2) definiert. Insbesondere scheinen die beiden Phenylreste, die eine polare Gruppe, vorzugsweise in p- oder m-Stellung relativ zu dem zentralen (Hetero-)Arylrest tragen (wie z. B. Hydroxyphenylreste), für das Wirkstoffdesign der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wichtig zu sein, da sie die Hydroxygruppen an der Position 3 und 17 des Estradiols imitieren und offensichtlich als hydrophile Ankerpunkte in der 17β-HSD1 Bindetasche dienen. Die Positionen der Heteroatome innerhalb des die beiden Phenylreste verknüpfenden (Hetero-)Arylrings wurden variiert, um ihre Rolle bezüglich der Hemmung des Enzyms zu untersuchen. Auch wurden die Positionen der polaren Gruppen der Phenylreste verändert, um ihre optimale Anordnung zu finden.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In den Verbindungen der Formel (I) der Erfindung haben die Variablen und die zu ihrer Charakterisierung verwendeten Termini die folgende Bedeutung:
"Alkylreste", "Haloalkylreste", "Alkoxyreste" und Haloalkoxyreste" im Sinne der Erfindung können geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein und gesättigt oder (partiell) ungesättigt sein. Bevorzugte Alkylreste und Alkoxyreste sind gesättigt oder weisen eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen auf. Hier sind bei geradkettigen oder verzweigten Alkylresten solche mit 1 bis 10 C-Atomen, besonders solche mit 1 bis 6 C-Atomen, ganz besonders solche mit 1 bis 3 C-Atomen bevorzugt. Bei den cyclischen Alkylresten sind mono- oder bicyclische Alkylreste mit 3 bis 15 C-Atomen, insbesondere monocyclische Alkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen besonders bevorzugt.
"Niederalkylreste", "Haloniederalkylreste", "Niederalkoxyreste" und "Haloniederalkoxyreste" im Sinne der Erfindung sind geradkettige, verzweigte oder cyclische gesättigte Niederalkylreste und Niederalkoxyreste oder solche mit einer Doppel- oder Dreifachbindung. Bei den geradkettigen sind solche mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 3 C-Atomen besonders bevorzugt. Bei den cyclischen sind solche mit 3 bis 8 C-Atomen besonders bevorzugt.
"Aryle" in der Definition von R, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ umfassen mono-, bi- und tricyclische Arylreste mit 3 bis 18 Ringatomen, die optional mit einem oder mehreren gesättigten Ringen anelliert sein können. Besonders bevorzugt sind Anthracenyl, Dihydronaphthyl, Fluorenyl, Hydrindanyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Naphthenyl, Phenanthrenyl, Phenyl und Tetralinyl.
"Heteroarylreste" in der Definition von R, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ sind – falls nicht anders angeführt – mono- oder bicyclische Heteroarylyreste mit 3 bis 12 Ringatomen, die vorzugsweise 1 bis 5 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweisen und die mit einem oder mehreren gesättigten Ringen anelliert sein können. Die bevorzugten stickstoffhaltigen monocyclischen und bicyclischen Heteroaryle umfassen Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Dihydropyranyl, Dithiazolyl, Homopiperidinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isochinolyl, Isoindolyl, Isothiazolidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidin-2-onyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Tetrahydropyrrolyl, Thiadiazolyl, Thiazinyl, Thiazolidinyl, Thiazolyl, Triazinyl und Triazolyl. Besonders bevorzugt sind mono- oder bicyklische Heteroarylreste mit 5 bis 10 Ringatomen, die vorzugsweise 1 bis 3 Stickstoffatome aufweisen, ganz besonders bevorzugt sind Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl und Pyrimidyl.
"Alkylene", "Niederalkylene", "Arylene" und "Heteroarylene" im Sinne dieser Erfindung sind die bivalenten Äquivalente der vorstehend definierten Alkyl-, Niederalkyl-, Aryl- und Heteroarylreste.
"Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
"Pharmazeutisch geeignete Salze" im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen dabei Salze der Verbindungen mit organischen Säuren (wie Milchsäure, Essigsäure, Aminosäure, Oxalsäure usw.), anorganischen Säuren (wie HCl, HBr, Phosphorsäure usw.) und, falls die Verbindungen Säuresubstituenten aufweisen, auch mit organischen oder anorganischen Basen. Bevorzugt sind Salze mit HCl.
Die Verbindungen gemäss Ausführungsform (1) und (2) der Erfindung weisen vorzugsweise folgende (Hetero-)Arylreste als zentalen Ring auf:
n ist 1, A ist N, X ist CH, Y ist C=S und Z ist NH (d. h. der zentrale Ring ist ein 1,4-disubstituiertes 1,3-Dihydro-imidazol-2-thion);
n ist 1, A ist N, X ist CH, Y ist CH und Z ist N (ein 1,4-disubstituiertes 1H-Imidazol);
n ist 1, A ist C, X ist O oder NH, Y ist CH und Z ist N (ein 2,5-disubstituiertes Oxazol oder 1H-Imidazol);
n ist 1, A ist C, X ist N, Y ist O und Z ist CH (ein 2,4-disubstituiertes Oxazol);
n ist 1, A ist C, X ist CH, Y ist O und Z ist N (ein 3,5-disubstituiertes Isoxazol);
n ist 1, A ist C, X ist S, Y ist N oder CH und Z ist CH (ein 2,5-disubstituiertes Thiazol oder Thiophen);
n ist 1, A ist C, X ist N oder CH, Y ist S und Z ist CH (ein 2,4-disubstituiertes Thiazol oder Thiophen);
n ist 0, A ist C, Y ist S und Z ist -HC=CH- (ein 2,3-disubstituiertes Thiophen);
n ist 1, A ist C, X ist CH, Y und Z sind N und NH (ein 3,5-disubstuiertes 1H-Pyrazol);
n ist 1, A ist C, X ist S oder O, Y und Z sind N (d. h. ein 2,5-disubstituiertes [1,3,4]Thiadiazol oder [1,3,4]Oxadiazol);
n ist 1, A ist C, X und Z sind N und Y ist S (ein 3,5-disubstituiertes [1,2,4]Thiadiazol);
n ist 2, A ist C, X sind CH, Y und Z sind CH (ein 1,4-disubstituiertes Benzen);
n ist 1, A ist C, X und Y sind CH und Z ist -HC=CH- (ein 1,3-disubstituiertes Benzen);
n ist 1, A ist C, X ist -N=CH-, Y ist CH und Z ist CH oder N (ein 2,5-disubstituiertes Pyridin oder Pyrazin); und
n ist 2, und X, Y und Z sind N (d. h. ein 3,6 disubstituiertes 1,2,4,5-Tetrazin).
Von den vorstehend genannten Zentralringen sind die Thiophen-, Thiazol-, Thiadiazol-, Benzen-, Pyridin- oder Tetrazinringe besonders bevorzugt.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung ist, wenn die Reste R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, -NO₂, -SH, -NHR', -SO₃R', Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylsulfanyl, Aryl, Heteroaryl, Arylsulfanyl, -NHSO₂R', -R''-NHSO₂R', -SO₂NHR', -R''-SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -R''-NHCOR', -R''-CONHR', -COOR', -OOCR', -R''-COOR', -R''-OOCR', -CHNR', -SO₂R' und -SOR', wobei R' H, Niederalkyl oder Phenyl ist und R'' Niederalkylen oder Phenylen ist. Hiervon bevorzugt als Reste R sind Halogen, Hydroxy, -CN, -NO₂, -SH, -NHR', -SO₃R', Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy, Haloniederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Aryl, Heteroaryl, Arylsulfanyl, -NHSO₂R', -SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -COOR', -OOCR', -SO₂R' und -SOR' (wobei R' H, Niederalkyl oder Phenyl ist) und besonders bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, -NO₂, -SH, -NH₂, SO₃R', Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Arylsulfanyl, -NHSO₂R', -SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -COOR', -OOCR', -SO₂R' und -SOR', wobei R' H Niederalkyl oder Phenyl ist.
Dabei ist im Sinne der Erfindung bevorzugt, dass die Reste R sich in meta oder para Position relativ zu der Verknüpfung zur zentralen (Hetero-)Arylgruppe befinden. Ebenfalls bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Hydroxy, -CN, Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Aryl, Heteroaryl, Arylsulfanyl, -NHSO₂R', -SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -COOR', -OOCR', -SO₂R' und -SOR', wobei R' H, Niederalkyl oder Phenyl ist. Hiervon bevorzugt für die genannten Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Hydroxy, -CN, Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy, Haloniederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, -NHSO₂R', -SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -COOR', -OOCR', -SO₂R' und -SOR', wobei R' H oder Niederalkyl ist.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen die Reste R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, -COOH, -NO₂, -NH₂, -SH, -SO₃H, SO₂NH₂, -NHSO₂-Niederalkyl, Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy und Haloniederalkoxy, vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, -COOH, -NHSO₂CH₃, -SH, -CN und C_1-3-Alkoxy, und sich sich in meta oder para Position relativ zu der Verknüpfung zur zentralen (Hetero-)Arylgruppe befinden. Besonders bevorzugt sind dann die Verbindungen, in denen die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Haloniederalkyl und Niederalkyl und vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, CF₃ und CH₃.
Besonders zu nennende Verbindungen mit der Struktur (I) sind 4-(3-Hydroxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion (1); 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(3-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion (2); 1,4-bis-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion (3); 3-[1-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-4-yl]phenol (4); 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-4-yl]phenol (5); 4,4'-bis-(1H-Imidazol-1,4diyl)-diphenol (6); 4,4'-(1,3-Oxazol-2,5-diyl)diphenol (7); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]phenol (8); 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]phenol (9); 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]phenol (10); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl]phenol (11); 4,4'-(1H-Imidazol-2,5-diyl)diphenol (12); 4,4'-(1H-Pyrazole-3,5-diyl)diphenol (13); 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]phenol (14); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenol (15); 4,4'-Isoxazol-3,5-diyldiphenol (16); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl) isoxazol-3-yl]phenol (17); 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)isoxazol-5-yl]phenol (18); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]phenol (19); 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]phenol (20); 4,4'-(1,3-Thiazol-2,5-diyl)diphenol (21); 3,3'-(1,3-Thiazol-2,5-diyldiphenol (22); 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]phenol (23); 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol (24); 4,4'-(1,3-Thiazol-2,4-diyl)diphenol (25; nicht umfasst von Ausführungsform (2)); 3,3'-(1,3-Thiazol-2,4-diyl)diphenol (26); 4,4'-Thien-2,3-diyldiphenol (27); 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (28); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (29); 4-4'-Thien-2,5-diyldiphenol (30); 3,3'-Thien-2,5-diyldiphenol (31); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-3-thienyl]phenol (32); 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (33); 3,3'-Thien-2,4-diyldiphenol (34); 3-3'-(1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyldiphenol (35); 3-3'-(1,3,4-Thiadiazol-2,5-diyldiphenol (36); 3,3'-(1,2,4-Thiadiazol-2,5-diyl)diphenol (37); 3-[3-(4-Methoxyphenyl)-[1,2,4]thiadiazol-5-yl]-phenol (38); 4-4'-(1,2,4-Thiadiazol-3,5-diyl)diphenol (39); 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]phenol (40); [1,1',3',1'']Terphenyl-4,4''-diol (41); [1,1',4',1'']Terphenyl-3,3'-diol (42); [1,1',3',1'']Terphenyl-4,3''-diol (43); [1,1',4',1'']Terphenyl-4,3''-diol (44); 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]-2-methylphenol (45); 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]benzen-1,2-diol (46); 2-Fluor-4-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (47); 2,6-Difluor-4-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (48); 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]-2-(trifluormethyl)phenol (49); 3-[5-(3-Fluorphenyl)-2-thienyl]phenol (50); N-{3-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenyl}methansulfonamid (51); 3-(5-Phenyl-2-thienyl)phenol (52); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]-5-methylphenol (53); 3-[5-(4-Fluorphenyl)-2-thienyl]phenol (54); 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-3-thienyl]-2-methylphenol (55); 4-[2-(3-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-methylphenol (56); 3,3'-Pyridin-2,5-diyldiphenol (57) und 3,3'-(1,2,4,5-Tetrazin-3,6-diyldiphenol (59),
wobei die Verbindungen (19), (20), (22), (24), (26), (29), (31), (32), (33), (36), (37), (42), (45), (46), (47), (48), (49), (55), (56), (57) und (59) besonders bevorzugt sind.
Die vorstehend genannten Verbindungen mit der Struktur (I) werden in bevorzugten Ausführungsformen von (1), (3) und (5) zur Behandlung und Prophylaxe estrogenabhängiger Erkrankungen, insbesondere von Endometriose, Endometriumkarzinom, Adenomyosis und Brustkrebs eingesetzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in jeder dem Fachmann geläufigen Applikationsform verabreicht werden, wobei jedoch die orale Applikation die bevorzugte Applikationsform ist.
Das Verfahren zur Herstellung gemäss Ausführungsform (4) der Erfindung umfasst vorzugsweise eine sogenannte Suzuki Kopplung. Die 2,5-disubstituerten Thiophene gemäss der vorliegenden Erfindung können gemäss dem folgenden Syntheseweg hergestellt werden:
R₁ = R₂ = H: Verbindung (29)
R₁ = H, R₂ = CH₃: Verbindung (45)
R₁ = H, R₂ = OH: Verbindung (46)
R₁ = H, R₂ = F: Verbindung (47)
R₁ = H, R₂ = CF₃, Verbindung (49)
R₁ = F, R₂ = F: Verbindung (48)
Die Menge verabreichten Wirkstoff, d. h. die eingesetzte Dosis, richtet sich dabei nach der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit, der Applikations- und Therapieform, dem Alter und der konstitutionellen Beschaffenheit des Patienten und wird von dem behandelnden Arzt individuell im Rahmen seines allgemeinen Fachwissens an die gegebene Situation angepasst.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, die jedoch die Erfindung nicht einschränken.
Beispiele
Material und Analysenmethoden:
IR-Spektren aus Pulvern wurden auf einem Bruker Vektor 33 FT-Infrarotspektrometer aufgenommen. ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektren wurden auf einem Bruker AW-500 (500 MHz)-Gerät aufgenommen. Chemische Verschiebungen werden in Parts per million (ppm) angegeben, TMS war interner Standard für Aufnahmen in CDCl₃, CD₃OD, CD₃COCD₃ und DMSO-d₆. Alle Kopplungskonstanten (J) sind in Hz angegeben. Die Massenspektren werden an einem TSQ Quantum vorgenommen. Reagenzien und Lösungsmittel stammen aus kommerziellen Quellen und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Säulenchromatographien wurden über Silicagel (63–70 μm) durchgeführt, der Reaktionsverlauf wurde mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie über Alugram SilG/UV₂₅₄-Platten (Macherey-Nagel, Düren) nachgewiesen. Die präparativen DC Glasplatten (SilG100/UV₂₅₄) wurden bei der Firma Macherey-Nagel gekauft. Die Schichtdicke beträgt 1 mm. Die Reaktionen, die eine Mikrowellenquelle benötigen, wurden an einem CEM „Discover DU5200" durchgeführt.
Allgemeine Synthesevorschriften:
Methode A (Suzuki):
Ein Äquivalent Arylbromid, 1,2 Äquivalente Borsäure, 2 Äquivalente einer 10% Natriumcarbonat Lösung und 0,02 Äquivalenten Palladiumtetrakistriphenylphosphin werden unter Stickstoff in 10 ml Sauerstoff freien Toluol gelöst und 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 20 ml Wasser dazugegeben. Nach Extraktion der organischen Phase wird die Wasserphase mit Ethylacetat gewaschen, die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Schluss abrotiert. Das entstandene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt.
Methode B (Suzuki):
Ein Äquivalent Arylbromid, 1,2 Äquivalente Borsäure, 2 Äquivalente einer 10% Cäsiumcarbonatlösung und 0,02 Äquivalenten Palladiumtetrakistriphenylphosphin werden unter Stickstoff in 10 ml Sauerstoff freien Toluol gelöst und 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 20 ml Wasser dazugegeben. Nach Extraktion der organischen Phase wird die Wasserphase mit Ethylacetat gewaschen, die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Das entstandene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt.
Methode C (Suzuki):
Ein Äquivalent Arylbromid, 1,2 Äquivalente Borsäure, 2 Äquivalente einer 10% Cäsiumcarbonatlösung und 0,02 Äquivalente Palladiumtetrakistriphenylphosphin werden unter Stickstoff in 10 ml Sauerstofffreiem Tetrahydrofuran gelöst und 20 h unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 20 ml Wasser dazugegeben. Nach Extraktion der organischen Phase wird die Wasserphase mit Ethylacetat gewaschen, die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Das entstandene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt.
Methode D (Etherspaltung):
Ein Äquivalent des di-Methoxyderivates wird in 10 ml wasserfreien Dichloromethan gelöst. 75 Äquivalenten Bortrifluorid-schwefel-methyl Komplex werden zum Reaktionsgemisch zu getropft und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. 15 ml Wasser werden zum Reaktionsgemisch gegeben und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird mit 15 ml Ethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abrotiert und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt.
Methode E (Etherspaltung):
Ein Äquivalent des di-Methoxyderivates wird in 10 ml wasserfreien Dichloromethan gelöst und auf –78°C gekühlt. 6 Äquivalenten einer 1 M Bortribromidlösung werden zum Reaktionsgemisch zugetropft und 20 h gerührt. 15 ml Wasser wird zum Reaktionsgemisch zugegeben und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird mit 15 ml Ethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abrotiert und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt.
Beispiel 1 Chemische und Physikalische Charakterisierung der synthetisierten Verbindungen:
1. 1-(3-Methoxyphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)amino]ethanon
Synthese: In gekühltem DMF werden 1,87 mmol p-Anisidin, 1,87 mmol 3-Methoxyphenacylbromid und 1,87 mmol Triethylamin 7 Stunden gerührt und danach auf Eis gegossen. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, getrocknet und durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 6:4) gereinigt; Ausbeute: 70%, gelbes Pulver, Rf: (Hexan/Ethylacetat 5:5) 0,79; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,55-7,57 (dt, J = 1,50 Hz und J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,51 (m, 1H, Harom), 7,38 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,12-7,14 (ddd, J = 0,60 Hz, J = 2,50 Hz und J = 8,80 Hz, 1H, Harom), 6,80 (dd, J = 2,20 Hz und J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,66 (dd J = 2,20 Hz und J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 4,54 (s, 2H), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,73 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 195,40, 160,00, 152,45, 141,45, 136,35, 129,85, 120,15, 120,10, 115,00, 114,35, 112,25, 55,80, 55,50, 51,45; IR: 3383, 2693, 1686, 1511, 1232, 784 cm^–1.
2. 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxy-phenylamino)-ethanon
Synthese: In gekühltem DMF werden 1,87 mmol m-anisidin, 4,40 mmol 3-Methoxyphenacylbromid und 4,40 mmol Triethylamin 2 Stunden gerührt und danach auf Eis gegossen. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, getrocknet und durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 6:4) gereinigt; Ausbeute: 70%, gelbes Pulver. Rf: (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,76; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,97 (m, 2H, Harom), 7,12 (t, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 6,96 (m, 2H, Harom), 6,30 (m, 2H, Harom), 6,29 (t, J = 2,20 Hz, 1H, Harom), 4,54 (s, 2H), 3,87 (s, 3H, OMe), 3,78 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 192,15, 163,10, 159,90, 147,15, 129,15, 129,05, 113,05 (2C), 105,50, 102,30, 98,50, 54,55, 49,15; IR: 3403, 1681, 1210, 827 cm^–1.
3. 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxy-phenylamino)-ethanon
Synthese: In gekühltem DMF werden 8,10 mmol p-Anisidin, 8,10 mmol 4-Methoxyphenacylbromid und 8,10 mmol Triethylamin 2 Stunden gerührt und danach auf Eis gegossen. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, getrocknet und durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 6:4) gereinigt; Ausbeute: 98%, gelbes Pulver. Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,78; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,98 (d, J = 9,10 Hz, 2H, Harom), 6,95 (d, J = 9,10 Hz, 2H, Harom), 6,80 (m, 2H, Harom), 6,73 (m, 2H, Harom), 4,53 (s, 2H), 3,87 (s, 3H, OMe), 3,74 (s, 3H, OMe). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 193,65, 164,05, 152,80, 140,95, 130,10, 127,95, 115,05, 114,95, 114,05, 55,80, 51,35; IR: 3065, 1512, 1251, 750 cm^–1.
4. 4-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion
Synthese: 6,11 mmol 1-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxy-phenylamino)-ethanon werden in 20 ml Methanol gelöst und 5 min zum Sieden erhitzt. 6,11 mmol Kalium thiocyanat und 60 μl konzentrierte Salzsäure werden dazugegeben und das Gemisch wird 18 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen zur Raumtemperatur werden 50 ml Wasser dazugegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und säulenchromatographisch gereinigt (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 28%, Weiß-gelbes Pulver. Rf (Ethylacetat): 0,71; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,36 (d, J = 9,40 Hz, 2H, Harom) 7,26-7,30 (m, 2H, Harom), 7,10 (d, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 6,84 (m, 1H, Harom), 6,81 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,72 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 175,45, 160,05, 159,65, 129,70, 127,55, 117,45, 114,15 (2C), 113,95, 110,00, 55,45, 55,40, IR: 1626, 1514, 1222, 1037, 824 cm^–1; MS(APCI): 313:(M+H)⁺.
5. 4-(4-Methoxyphenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion
Synthese: 2,90 mmol 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenylamino)-ethanon werden in 20 ml Methanol gelöst und 5 min zum Sieden erhitzt. 2,90 mmol Kalium thiocyanat und 60 μl konzentrierte Salzsäure werden dazugegeben und das Gemisch wird 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen zur Raumtemperatur werden 50 ml Wasser dazugegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und säulenchromatographisch gereinigt (Hexan/Ethylacetat 9:1). Ausbeute: 16%, weißes Pulver, Rf (D/M 4%): 0,60. ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,51 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 6,97 (dd, J = 2,50 Hz und J = 8,50 Hz, 1H, Harom), 6,89 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 3,84 (s, 3H, OMe), 3,79 (s, 3H, OMe). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 188,00, 160,00, 129,95, 126,50, 118,00, 114,65 (2C) , 111,80, 55,60, 55,35; IR: 3055, 1601, 1455, 1181, 825 cm^–1; MS (ESI): 313 (M+H)⁺.
6. 1,4-bis-(4-Methoxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion
Synthese: 7,40 mmol 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxy-phenylamino)-ethanon werden in 20 ml Methanol gelöst und 5 min zum Sieden erhitzt. 7,40 mmol Kalium thiocyanat und 60 μl konzentrierte Salzsäure werden dazugegeben und das Gemisch wird 5 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 50 ml Wasser dazugegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und säulenchromatographisch gereinigt (Hexan/Ethylacetat 9:1). Ausbeute: 79%, weiß-gelbes Pulver; Rf (Ethylacetat): 0,77; ¹H NMR (CDCl₃ +2 Tropfen CD₃OD, 500 MHz): 7,42 (dd, J = 8,80 Hz und J = 1,80 Hz, 2H, Harom), 7,39 (dd, J = 8,80 Hz und J = 1,80 Hz, 2H), 6,92 (m, 3H, Harom), 6,87 (dd, J = 8,80 Hz und J = 1,80 Hz, 2H, Harom), 3,77 (s, 3H, OMe), 3,76 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃ +2 Tropfen CD₃OD, 125 MHz): 157,50, 157,15, 156,75, 124,95 (2C), 123,65 (2C), 112,20 (2C), 111,95 (2C), 53,15, 52,95; IR: 3373, 2958, 1673, 1512, 1237, 816 cm^–1. MS (APCI): 313: (M+H)^.+.
7. 4-(3-Hydroxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion (1)
Synthese: Dargestellt aus 0,32 mmol 4-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion nach Methode D. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat). Ausbeute: 61%, oranges Pulver; Rf (Ethylacetat): 0,61; ¹H NMR (CD₃SOCD₃, 500 MHz): 12,76 (s, 1H, SH), 7,64 (s, 1H, Harom), 7,39 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,15-7,19 (m, 2H, Harom), 7,09 (s, 1H, Harom), 6,84 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,69-6,71 (m, 1H, Harom). ¹³C NMR (CD₃SOCD₃, 125 MHz): 162,30, 157,60, 156,85, 129,90, 129,20, 128,95, 127,15, 116,15, 115,10 (2C), 114,85, 111,10; IR: 3214, 1604, 1514, 1395, 1101, 833, 750 cm^–1; MS (APCI): 283:M^.+.
8. 4-(4-hydroxyphenyl)-1-(3-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion (2)
Synthese: Dargestellt aus 0,32 mmol 4-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thion nach Methode D. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat). Ausbeute: 37%, gelbes Pulver; Rf (E pure): 0,59; ¹H NMR (CD₃SOCD₃, 500 MHz): 12,75 (s, 1H, SH), 7,62 (s, 1H, Harom), 7,40 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,13-7,18 (m, 2H, Harom), 7,07 (s, 1H, Harom), 6,83 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,66-6,79 (m, 1H, Harom. ¹³C NMR (CD₃SOCD₃, 125 MHz): 162,35, 157,65, 156,95, 129,85, 129,00, 128,90, 127,20, 116,20 (2C), 115,05, 114,90, 111,25; IR: 3213, 1600, 1514, 1392, 1100, 845, 750 cm^–1; MS (APCI): 283: M^.+.
9. 1,4-bis-(4-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion (3)
Synthese: Dargestellt aus 0,32 mmol 4-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion nach Methode D. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat). Ausbeute: 36%. Rf (Ethylacetat): 0,60; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,49 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom) 7,42 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,34 (s, 1H, Harom), 6,92 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,87 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom);
¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 162,00, 159,05, 158,80, 131,20, 131,10, 131,00, 128,55, 127,30, 120,55, 116,90, 116,50, 115,95; IR: 3135, 2469, 2072, 1511, 1116, 973, 836 cm^–1; MS(APCI): 285: (M)^.+, 286: (M+H)⁺.
10. 4-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol
Synthese: 0,48 mmol 4-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-thion werden in 5 ml gekühltem Eisessig gelöst. 0,16 mmol Natriumnitrit werden in einer 33% wässrigen Salpetersäurelösung gelöst und langsam über 20 Minuten zum Reaktionsgemisch zugetropft. Die Reaktion wird mit Ammoniumhydroxid gestoppt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol 2%) gereinigt; Ausbeute: 52%, weißes Pulver; Rf: (Ethylacetat): 0,44; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,90 (s, 1H, Harom) 7,62 (s, 1H, Harom), 7,56 (s, 1H, Harom), 7,46 (m, 3H, Harom), 7,35 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,09 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,97 (dd, J = 1,80 Hz und J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 3,94 (s, 3H, OMe), 3,88 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 161,10, 160,45, 136,10, 133,00, 130,50, 127,00, 123,80, 118,00, 117,10, 115,75, 111,00, 56,05, 55,80; IR: 2976, 1514, 1260, 850 cm^–1; MS (ESI): 281 (M+H)⁺.
11. 4-(4-Methoxyphenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol
Synthese: 0,48 mmol 4-(4-Methoxyphenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-thion werden in 5 ml gekühltem Eisessig gelöst. 0,16 mmol Natriumnitrit werden in einer 33% wässrigen Salpetersäurelösung gelöst und über 20 Minuten langsam zum Reaktionsgemisch zugetropft. Die Reaktion wird mit Ammoniumhydroxid gestoppt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, getrocknet und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol 2%) gereinigt; Ausbeute: 48%, leicht gelbes Pulver; Rf: (Ethylacetat): 0,44; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,90 (s, 1H, Harom) 7,60 (s, 1H, Harom), 7,53 (s, 1H, Harom), 7,48 (m, 3H, Harom), 7,32 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,02 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,99 (dd, J = 1,80 Hz und J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 3,95 (s, 3H, OMe), 3,85 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 161,15, 160,55, 136,15, 133,10, 130,20, 127,20, 123,85, 117,90, 117,15, 115,85, 110,50, 56,25, 55,60; IR: 3200, 2966, 1520, 1255, 855 cm^–1; MS (ESI): 281 (M+H)⁺.
12. 1,4-bis-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol
Synthese: 0,67 mmol 4-(4-Methoxyphenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-thion werden in 5 ml gekühltem Eisessig gelöst. 0,22 mmol Natriumnitrit werden in einer 33% wässrigen Salpetersäurelösung gelöst und über 20 Minuten langsam zum Reaktionsgemisch zugetropft. Die Reaktion wird mit Ammoniumhydroxid gestoppt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt; Ausbeute: 43%, gelbes Pulver; Rf (Ethylacetat): 0,60; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,05 (s, 1H, Harom) 7,70 (d, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,40 (s, 1H, Harom), 7,33 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,97 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,79 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 160,10, 115,35, 114,65, 114,55, 55,75, 55,35; IR: 2961, 2840, 1515, 1247, 1027, 828 cm^–1.
13. 3-[1-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-4-yl]phenol (4)
Synthese: Dargestellt aus 4-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol nach Methode D. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat). Ausbeute: 28%, gelbes Öl; Rf(Ethylacetat): 0,55; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 9,32 (d, J = 1,20 Hz, 1H, Harom), 8,33 (d, J = 1,20 Hz, 1H, Harom), 7,70 (dd, J = 8,80 Hz und J = 2,20 Hz, 2H, Harom), 7,33-7,36 (m, 2H, Harom), 7,29 (t, J = 1,90 Hz, 1H, Harom), 7,06 (dd, J = 8,80 Hz und J = 2,20 Hz, 2H, Harom), 6,99 (m, 1H, Harom). ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 159,70, 158,95, 134,95, 131,60, 129,10, 128,10, 124,95, 118,25, 117,95, 117,80, 117,35, 113,35; IR: 3563, 1684, 1629, 1048, 836 cm^–1; MS (ESI): 253: (M)^.+.
14. 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-4-yl]phenol (5)
Synthese: Dargestellt aus 4-(4-Methoxyphenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol nach Methode D. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat). Ausbeute: 26%, gelbes Öl; Rf (Ethylacetat): 0,52; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 9,50 (d, J = 1,50 Hz, 1H, Harom), 8,40 (d, J = 1,50 Hz, 1H, Harom), 7,77 (m, 2H, Harom), 7,50 (t, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 7,34-7,36 (m, 2H, Harom), 7,16 (dd, J = 2,20 Hz und J = 8,80 Hz, 1H, Harom), 7,04 (dt, J = 2,20 Hz and J = 8,20 Hz, 2H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 137,45, 132,50, 128,80 (2C), 118,35, 117,50, 114,35, 110,70; IR: 3542, 3160, 2955, 1699, 1630, 1062, 841 cm^–1; MS (ESI): 253: (M)^.+.
15. 4,4'-bis-(1H-Imidazol-1,4-diyl)-diphenol (6)
Synthese: Dargestellt aus 1,4-bis-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol nach Methode D. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat). Ausbeute: 26%, gelbes Pulver; Rf (Ethylacetat): 0,57; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 9,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Harom), 8,32 (d, J = 1,50 Hz, 1H, Harom), 7,74 (dd, J = 8,80 Hz und J = 2,20 Hz, 2H, Harom), 7,71 (dd, J = 8,80 Hz und J = 2,20 Hz, 2H, Harom), 7,10 (dd, J = 8,80 Hz und J = 2,20 Hz, 2H, Harom), 7,08 (dd, J = 8,80 Hz und J = 2,20 Hz, 2H, Harom). ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 160,40, 128,70 (2C), 125,30, 117,70 (2C), 117,45 (2C), 117,25; IR: 3563, 3155, 1684, 1048, 931, 836 cm^–1; MS (ESI): 253: (M)^.+. 16. 2-Azido-1-(3-methoxyphenyl)ethanon
Synthese: 3,50 mmol 3-Methoxyphenacylbromid werden in 3 ml DMF gelöst. 17,12 mmol Natriumazid werden zum Reaktionsgemisch gegeben und bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die Lösung wird danach auf Eis gegossen, 1 Stunde gerührt, abfiltriert, zusätzlich mit 50 ml Wasser gewaschen und über nacht im Exsiecator getrocknet. Ausbeute: 90%, roter Feststoff; Rf (Ethylacetat): 0,55; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,42-7,44 (m, 2H, Harom), 7,38 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,15 (ddd, J = 8,20 Hz J = 2,50 Hz und J = 1,00 Hz, 1H, Harom), 4,53 (s, 2H, CO-CH₂), 3,85 (s, 3H, -OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 193,05, 160,10, 135,70, 129,95, 120,60, 120,30, 112,25, 55,50, 54,95; IR: 2966, 2838, 2105, 1697, 1257, 779, 685 cm^–1.
17. 2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxoethananium Chlorid
Synthese: 8,90 mmol 2-Azido-1-(3-methoxyphenyl)ethanon werden in 5 ml absolutes Ethanol gelöst. 3,12 mmol Lindlar Katalysator wird dazugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wird abfiltriert und 8,90 mmol 1 M-Salzsäure in Etherlösung werden Tropfweise zum Filtrat gegeben. Das entstandene Hydrochlorid wird abfiltriert. Ausbeute: 13%, weißes Pulver; Rf (CTZZ): 0,32; ¹H NMR (CD₃SOCD₃, 500 MHz): 8,5 (s, 3H, NH₃ ⁺, Cl^–), 7,61 (dd, J = 0,90 Hz und J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,50-7,53 (m, 2H, Harom), 7,31 (m, 1H, Harom), 4,58 (d, J = 4,40 Hz, 2H, CO-CH₂), 3,85 (s, 3H, OMe). ¹³C NMR (CD₃SOCD₃, 125 MHz): 192,75, 159,50, 135,00, 130,20, 120,55, 120,45, 112,65, 55,50, 44,85. IR: 2876, 2630, 1695, 1585, 1454, 1272, 984, 784 cm^–1.
18. 3-methoxy-N[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]-benzamid
Synthese: 4,90 mmol 2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethanaminium Chlorid 4,90 mmol 3-methoxy-benzoylchlorid und 9,80 mmol Triethylamin werden 8 h in 3 ml trockenem Ether bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und Wasser wird zum Filtrat gegeben. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und über Nacht im Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 95%, gelbes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,26; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,10-8,05 (dt, J = 1,50 Hz und J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,58 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H, Harom), 7,20-7,18 (ddd, J = 0,60 Hz und J = 2,50 Hz and J = 8,80 Hz, 1H, Harom), 6,70 (dd, J = 2,20 Hz und J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,53 (dd, J = 2,20 Hz and J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 4,54 (s, 2H, CO-CH₂-N), 3,85 (s, 3H, -OMe), 3,83 (s, 3H, -OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 196,20, 193,40, 162,00, 152,45, 141,45, 136,35, 129,85, 120,15, 118,10, 117,00, 114,35, 111,25, 55,80, 55,50, 45,50; IR: 3427, 2985, 2840, 1735, 1241, 1038, 840, 755 cm^–1.
19. 3-methoxy-N[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]-benzamid
Synthese: 4,90 mmol 2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxoethanaminium Chlorid, 4,90 mmol 4-Methoxy-benzoylchlorid und 9,80 mmol Triethylamin werden 8 Stunden in 3 ml trockenen Ether bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und Wasser wird zum Filtrat gegeben. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und über Nacht im Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 91%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,24; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,08-8,04 (dt, J = 1,50 Hz und J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,51 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H, Harom), 7,20-7,18 (ddd, J = 0,60 Hz und J = 2,50 Hz und J = 8,80 Hz, 1H, Harom), 6,75 (dd, J = 2,20 Hz und J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,53 (dd, J = 2,20 Hz and J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 4,57 (s, 2H, CO-CH₂-N), 3,83 (s, 3H, -OMe), 3,80 (s, 3H, -OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 196,10, 193,40, 161,80, 152,45, 141,50, 135,35, 129,95, 121,15, 118,10, 117,20, 114,15, 111,05, 55,90, 55,80, 46,10; IR: 3017, 2982, 2800, 1733, 1251, 1038, 840 cm^–1.
20. 4-Methoxy-N-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]benzamid
Synthese: 4,90 mmol 2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethanaminium Chlorid, 4,90 mmol 4-methoxy-benzoylchlorid und 9,80 mmol Triethylamin werden 18 h in 3 ml trockenem Ether bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und Wasser wird zum Filtrat gegeben. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, und über Nacht im Exsikkator getrocknet. Ausbeute 93%; weißes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,28; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,05 (d, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,93 (d, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,77 (s, 1H, NH), 7,06 (d, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,00 (d, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 4,84 (d, J = 4,40 Hz, 2H, -CO-CH₂-N), 3,90 (s, 3H, -OMe), 3,86 (s, 3H, -OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 195,20, 192,60, 164,40, 164,45, 133,45, 132,15, 129,60 (2C), 114,15 (2C), 114,10 (2C), 54,80, 53,60, 45,40; IR: 3423, 2988, 2840, 1735, 1680, 1241, 1032, 833, 750 cm^–1.
21. 2,5-bis(4-Methoxyphenyl)-oxazol
Synthese: 0,50 mmol 4-Methoxy-N-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]benzamid werden mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 24 h zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgefäß wird in ein Eisbad getaucht und tropfweise wird (bis pH 7) eine 1 M Salzsäurelösung dazugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und über Nacht im Exsikkator getrocknet. Ausbeute 85%, weißer Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,55; ¹H NMR (CD₃SOCD₃, 500 MHz): 8,05 (d, J = 2,50 Hz, 1H, Harom), 7,98 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,96 (dd, J = 2,50 Hz and J = 8,50 Hz, 1H, Harom), 7,58 (s, 1H, Harom), 7,11 (m, 3H, Harom), 3,83 (s, 3H, -OMe), 3,82 (s, 3H, -OMe); ¹³C NMR (CD₃SOCD₃, 125 MHz): 160,95, 159,70, 156,35, 150,20, 136,10, 127,45, 127,45, 124,20, 122,25, 119,60, 114,60 (2C), 112,55, 55,70, 55,35; IR: 2947, 2843, 1646, 1485, 1253, 1098, 828 cm^–1; MS (ESI): 281: (M)^.+.
22. 5-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)-oxazol
Synthese: 1,16 mmol 3-Methoxy-N-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]-benzamid, 12 ml Phosphoroxychlorid werden 8 Stunden in 20 ml Pyridin zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis gestellt und mit 40 ml Ethylacetat verdünnt. Danach wird es in eine gesättigte Natriumhydrogenocarbonatlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5) gereinigt; Ausbeute: 36%; weis-gelbliches Öl; Rf: (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,42; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,79 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,70 (dt, J = 1,00 Hz and J = 8,80 Hz, 1H, Harom), 7,64 (q, J = 1,00 Hz, 1H, Harom), 7,53 (s, 1H, Hoxazole), 7,44 (t, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 7,08 (m, 3H, Harom), 3,90 (s, 3H, OMe), 3,86 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 161,05, 160,95, 152,40, 130,95, 129,85, 126,65, 123,15, 121,65, 119,15, 116,95, 115,40, 111,85, 55,75, 55,70; IR: 2937,1612, 1253, 1010, 872 cm^–1 23. 4,4'-(1,3-Oxazol-2,5-diyl)diphenol (7)
Synthese: 0,18 mmol 2,5-bis(4-Methoxyphenyl)-oxazol und 4,68 mmol Pyridinium Hydrochlorid werden 18 Stunden zu 220°C erhitzt. Nach Abkühlen zur Raumtemperatur, werden 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat dazugegeben. Die Wasserphase wird zweimal mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abfiltriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat: 5/5) gereinigt; Ausbeute: 82%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5/5): 0,30; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,89 (d, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,32 (s, 1H, Harom), 6,86-6,91 (m, 4H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 162,35, 161,30, 159,35, 152,78, 132,80, 129,00 (2C), 126,80 (2C), 125,80 (2C), 116,90 (2C); IR: 3387, 1611, 1506, 1170, 834 cm^–1. MS (ESI): 254: (M+H)⁺.
24. 3-[5-(4-hydroxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]phenol (8)
Synthese: Hergestellt aus 0,35 mmol 2-(3-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-phenyl)oxazol nach Methode E. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 65%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5/5): 0,38; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,80 (s, 1H, OHarom), 8,75 (s, 1H, OHarom), 7,69 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 7,60 (m, 2H, Harom), 7,46 (s, 1H, Hoxazole), 7,35 (t, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 6,98-6,95 (m, 3H, Harom). ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 160,90, 158,95, 158,75, 152,55, 130,95, 129,80, 126,80, 122,50, 120,65, 118,25 (2C), 118,15, 116,85, 115,40, 113,55, IR: 3480, 1602, 1510, 852 cm^–1. MS(ESI): (M-H)⁺: 252.
25. 4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)oxazol
Synthese: 3,33 mmol 3-Methoxy-acetophenon, 3,99 mmol HDNIB (Hydroxy(2,4-dinitrobenzensulfonyloxy)-iodo)benzen) in Acetonitril werden 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird kurz zur Raumtemperatur abgekühlt und 9,99 mmol 4-methoxybenzonitril zugefügt und dann 10 h unter Rückfluss erhitzt. Acetonitril wird abgedampft und der Feststoff wird mit Dichloromethan gelöst. Die organische Phase wird danach mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Ausbeute 50%, weißes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 6:4): 0,55; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,23 (s, 1H, Hoxazole), 7,90 (d, J = 9,20 Hz, 2H, Harom), 7,32 (m, 2H, Harom), 7,20 (t, J = 7,50 Hz, 1H, Harom), 6,93 (d, J = 9,20 Hz, 2H, Harom), 6,76 (1H, Harom), 3,73 (s, 3H, OMe), 3,70 (s, 3H, OMe); IR: 3015, 2925, 1625, 789 cm^–1.
26. 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]phenol (9)
Synthese: Hergestellt aus 0,21 mmol 4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)oxazol nach Methode E, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Rf (Hexan/Ethylacetat 6:4): 0,62; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,27 (s, 1H, Hoxazole), 7,93 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,37 (s, 1H, Harom), 7,33 (d, J = 7,60 Hz, 1H, Harom), 7,20 (t, J = 7,60 Hz, 1H, Harom), 6,97 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,79 (m, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD_3, 125 MHz): 161,80, 159,70, 157,75, 141,55, 133,70, 132,90, 129,70; 128,05, 119,25, 116,70, 115,75, 114,90, 112,35; IR: 3300, 1595, 1259, 804 cm^–1; MS(ESI): (M-H)⁺: 282.
27. 2-(3-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol.
Synthese: 0,20 mmol 3-Methoxy-N-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]benzamid und 1,60 mmol Ammoniumacetat werden in 15 ml Eisessig gelöst und 2 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach abgedampft, der Feststoff wird in Ethanol und Wasser gelöst und 50 ml Dichloromethan dazugegossen. Die organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 6%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,48; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,04 (s, 1H, Harom), 7,85 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 7,28-7,24 (m, 3H, Harom), 6,88 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 6,78 (dq, J = 7,60 Hz and J = 1,50 Hz, 1H, Harom), 3,79 (s, 3H, OMe), 3,77 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 164,00, 132,35 (2C), 130,15, 120,60, 119,85, 113,75, 112,65, 55,60, 55,50; IR: 3077, 2965, 1678, 1468, 1240, 1031, 742 cm^–1; MS (ESI): 281: (M)^.+.
28. 2-(4-Methoxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol.
Synthese: 0,20 mmol 4-Methoxy-N-2-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]benzamid und 1,6 mmol Ammoniumacetat werden in 15 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach abgedampft, der Feststoff in Ethanol und Wasser gelöst und 50 ml Dichloromethan dazugegossen. Die organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 25%, weißer Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat: 5/5): 0,45; ¹H NMR (CD₃SOCD₃, 500 MHz): 8,07 (d, J = 2,50 Hz, 1H, Harom), 7,98 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,78 (d, J = 8,50 Hz, 1H, Harom), 7,57 (s, 1H, Harom), 7,37 (s, 1H, Harom), 7,12-7,08 (m, 3H, Harom), 6,75 (s, 1H, Harom), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,82 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CD₃SOCD₃, 125 MHz): 162,10, 160,85, 151,40, 137,50, 128,65 (2H), 127,25, 125,40, 123,35, 120,75, 115,75 (2C), 113,70, 56,80, 56,50; IR: 3070, 2950, 1578, 1242, 742 cm^–1; MS (ESI): 281: (M)^.+.
29. 2,5-bis-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazol
Synthese: 0,20 mmol 4-Methoxy-N-2-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]benzamid und 1,60 mmol Ammoniumacetat werden in 15 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach abgedampft und der Feststoff wird in Ethanol und Wasser gelöst und 50 ml Dichloromethan dazugegossen. Die organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 32%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat): 0,51; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,03 (d, J = 9,10 Hz, 2H, Harom), 7,80 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,43 (s, 1H, Harom), 7,02 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,95 (d, J = 9,10 Hz, Harom), 3,84 (s, 3H, OMe), 3,81 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 161,00, 159,45, 145,05, 130,35, 129,00 (2C), 128,00 (2C), 121,25, 117,75 (2C), 114,00 (2C), 55,70, 55,20; IR: 1672, 1394, 1149, 874 cm^–1. 30. 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]phenol (10)
Synthese: Hergestellt aus 0,14 mmol 2-(3-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol nach Methode D. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat: 5/5); Ausbeute: 45%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,58;
¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,58 (s, 1H, Harom), 7,42 (t, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,42 (m, 1H, Harom), 7,33 (m, 1H, Harom), 7,27 (t, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,05 (dd, J = 0,90 Hz und J = 1,50 Hz, 1H, Harom), 6,90 (dd, J = 0,90 Hz und J = 1,50 Hz, 1H, Harom), 6,47 (s, 1H, N-H arom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 168,95, 168,90, 158,25, 137,90, 136,95, 130,10 (2C), 119,40, 119,10, 118,70, 115,25; IR: 3450, 2950, 1604, 1580, 785 cm^–1. MS(ESI): (M+H)⁺: 253.
31. 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl]phenol (11)
Synthese: Hergestellt aus 0,14 mmol 2-(4-Methoxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol nach Methode D. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat: 5/5); Ausbeute: 42%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,58;
¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,56 (s, 1H, Harom), 7,40 (t, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,39 (m, 1H, Harom), 7,37 (m, 1H, Harom), 7,25 (t, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 6,99 (dd, J = 0,90 Hz und J = 1,50 Hz, 1H, Harom), 6,97 (dd, J = 0,90 Hz und J = 1,50 Hz, 1H, Harom), 6,47 (s, 1H, N-H arom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 168,95, 168,90, 158,25, 137,95, 136,90, 130,15 (2C), 119,30 (2C), 118,95, 115,40; IR: 3350, 3045, 2922, 1664, 1582, 760 cm^–1. MS(ESI): (M+H)⁺: 253.
32. 4,4'-(1H-Imidazol-2,5-diyl)diphenol (12)
Synthese: Hergestellt aus 0,29 mmol 2-(4-Methoxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-imidazol nach Methode D. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Dichloromethan/Methanol 1%); Ausbeute: 17%, gelb-brauner Feststoff; Rf (Ethylacetat): 0,30; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,83 (d, J = 8,70 Hz, 2H, Harom), 7,62 (d, J = 8,70 Hz, 2H, Harom), 7,60 (s, 1H, Harom), 7,03 (d, J = 8,70 Hz, 2H, Harom), 6,92 (d, J = 8,70 Hz, 2H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 131,30, 129,15, 120,15, 120,15, 119,80, 119,80, 115,55 (2C), 114,75 (2C), 114,30; IR: 2590, 1645, 1488, 1114, 841 cm^–1; MS (ESI): 253: (M+H)⁺ 33. 1-(3-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propenon
Synthese: Zu einer frischhergestellten Natriumethanolatlösung werden bei Raumtemperatur, 7,30 mmol 3-Methoxyacetophenon und 7,30 mmol 4-Methoxybenzaldehyd hinzugegeben und 2 Stunden gerührt. Das Ethanol wird abgedampft und das Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat 7:3); Ausbeute: 33%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,72; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,61-7,58 (d, J = 15,40 Hz, 1H, Hethylen), 7,42 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,38-7,36 (m, 3H, Harom), 7,24-7,20 (d, J = 15,40 Hz, 1H, Hethylen), 7,18 (t, J = 8,10 Hz, 1H, Harom), 6,91 (dd, J = 8,10 Hz and J = 2,00 Hz, 1H, Harom), 6,71 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 3,64 (s, 3H, OMe), 3,58 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 190,90, 162,75, 160,90, 145,60, 140,90, 131,30 (2C), 130,55, 128,60, 122,00, 120,65, 119,90 (2C), 114,00, 56,35, 56,30; IR: 1735, 1658, 1571, 1280, 1170, 1025, 791 cm^–1.
34. 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-propenon
Synthese: Zu einer frischhergestellte Natriumethanolatlösung werden bei Raumtemperatur 7,30 mmol 3-Methoxyacetophenon und 7,30 mmol 4-Methoxybenzaldehyd hinzugegeben und 2 Stunden gerührt. Das Ethanol wird abgedampft und das Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat 7:3); Ausbeute: 75%; weißes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,89; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,00 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,74-7,70 (d, J = 15,50 Hz, 1H, Hethylen), 7,50-7,46 (d, J = 15,50 Hz, 1H, Hethylen), 7,29 (t, J = 8,10 Hz, 1H, Harom), 7,21 (d, J = 8,10 Hz, 1H, Harom), 7,11 (m, 1H, Harom), 6,96-6,94 (m, 3H, Harom), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,82 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 189,05, 163,70, 160,15, 144,15, 136,65, 131,25 (2C), 130,10, 122,45, 121,20, 116,30 (2C), 114,05, 113,65, 58,40, 55,70; IR: 1657, 1592, 1251, 1166, 1018, 830 cm^–1.
35. 1,3-bis-(4-Methoxyphenyl)-propenon
Synthese: Zu einer frischhergestellte Natriumethanolatlösung werden bei Raumtemperatur 7,30 mmol 4-methoxyacetophenon und 7,30 mmol 4-methoxybenzaldehyd hinzugegeben und 2 Stunden gerührt. Das Ethanol wird abgedampft und das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat 7:3); Ausbeute: 98%, weißes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,80; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,75 (d, J = 15,50 Hz, 1H, Hethylen), 7,48 (d, J = 15,50 Hz, 1H, Hethylen), 7,30 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,19 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 6,89 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 3,84 (s, 3H, OMe), 3,79 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 189,20, 162,70, 160,10, 145,20, 131,10 (2C), 130,20, 122,60, 121,10, 117,10, 116,30, 114,05, 113,65, 58,60, 55,80; IR: 2980, 1687, 1552, 1251, 850 cm^–1.
36. 3,5-bis(4-Methoxyphenyl)-1H-pyrazol
Synthese: 0,94 mmol 1,3-bis(4-Methoxy-phenyl)propane-1,3-dion werden in einen THF/DMF-Gemisch (1:3) gelöst. 0,94 mmol Hydrazinmonohydrat werden Tropfweise dazugegeben und 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 10 ml einer gesättigten Lithiumchloridlösung und 10 ml Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. 0,94 mmol einer 1 M Salzsäurelösung in Ether werden dazugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Ether gewaschen. Ausbeute: 91%, weißes Pulver; Rf (Ethylacetat): 0,48, ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,79 (d, J = 8,20 Hz, 4H, Harom), 7,09 (s, 1H, Harom), 7,03 (d, J = 8,20 Hz, 4H, Harom), 3,80 (s, 6H, OMe). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 159,55, 127,00, 114,45, 98,80, 55,40, IR: 3009, 2944, 2577, 1619, 1518, 1265, 803 cm^–1.
37. 3-(4-Methoxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-pyrazol
Synthese: 0,93 mmol 1-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-propenon werden in Ethanol gelöst. 3,72 mmol Hydrazinmonohydrat und 3,72 mmol Eisessig werden Tropfweise dazugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert. Wasser und Ethylacetat werden zum Filtrat gegeben. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch zu erst Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5) und danach präparative Dünnschichtchromatographie (Dichloromethan/Methanol 1%) gereinigt. Ausbeute: 25%, gelbes Öl; Rf (Dichloromethan/Methanol 1%): 0,18; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,55 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,21-7,19 (m, 2H, Harom), 7,18 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 6,78-6,75 (m, 3H, Harom), 6,62 (s, 1H, Harom), 3,74 (s, 3H, OMe), 3,62 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 159,85, 159,55, 129,70, 126,85, 126,85, 118,10, 114,15 (2C), 114,10, 110,50, 99,35, 55,20, 55,05; IR: 2933, 2837, 1601, 1439, 1250, 1033, 834 cm^–1.
38. 3-(3-Methoxy-phenyl)-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrazol
Synthese: 1,03 mmol 2,3-Dibromo-1-(3-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propenon werden in Ethanol gelöst. 4,12 mmol Hydrazinmonohydrat und 4,12 mmol Eisessig werden Tropfweise dazugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert. Wasser und Ethylacetat werden zum Filtrat gegeben. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5) gereinigt; Ausbeute: 16%, weißer Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,70; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,96 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,67 (t, J = 2,30 Hz, 1H, Harom), 7,50 (d, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,38 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,02-6,99 (m, 3H, Harom), 6,88 (s, 1H, Harom), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,84 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 161,80, 160,30, 147,60, 130,35, 128,90, 127,20, 119,50, 117,85, 114,80 (2C), 111,90, 109,80, 100,23, 55,90, 55,45; IR: 1611, 1480, 1258, 1022, 818 cm^–1.
39. 4,4'-(1H-Pyrazole-3,5-diyl)diphenol (13)
Synthese: Hergestellt aus 0,25 mmol 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyrazol nach Methode E. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie: (Dichloromethan/Methanol 8%). Ausbeute: 55%, gelbes Pulver; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 8,59 (d, J = 8,50 Hz, 4H, Harom), 7,84 (d, J = 8,50 Hz, 4H, Harom), 7,76 (s, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 159,50, 150,50, 128,60, 124,10, 117,00, 99,80, 80,60, 69,50; IR: 3400, 3200, 1613, 1509, 1460 cm^–1; MS (ESI): 253.
40. 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]phenol (14)
Synthese: Hergestellt aus 0,25 mmol 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyrazol nach Methode E. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie: (Dichloromethan/Methanol 8%). Ausbeute: 55%, Oranges Pulver; Rf (D/M 8%): 0,25; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,65 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,22 (m, 1H, Harom), 6,83 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,81 (s, 1H, Harom), 6,72-6,74 (m, 3H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 160,50, 131,85, 122,10, 122,10, 117,05, 116,80, 116,00, 113,30 (2C), 102,15; IR: 3500, 2935, 1620, 790 cm^–1; MS (ESI): (M+H)⁺: 253.
41. 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenol (15)
Synthese: Hergestellt aus 0,157 mmol 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyrazol nach Methode E. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie: (Dichloromethan/Methanol 10%). Ausbeute: 39%, Oranges Pulver; Rf (D/M 10%): 0,42; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,62 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,24-7,21 (m, 3H, Harom), 6,85 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,79 (s, 1H, Harom), 6,78- 6,76 (m, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 159,00, 130,85, 128,10, 128,10, 118,05, 116,65, 116,10, 113,55 (2C), 100,05; IR: 3411, 2925, 1614, 1459, 785 cm^–1; MS (ESI): (M+H)⁺: 253.
42. 2,3-Dibromo-1(3-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propan-1-on
Synthese: 1,03 mmol 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-propenon werden in 5 ml absoluten Ether gelöst und in ein Eisbad gestellt. 1,03 mmol Brom werden in 2 ml absoluten Ether verdünnt und zur Mischung zugetropft. Nach ca. 1 h wird der gelbe Niederschlag abfiltriert und mit Ether gewaschen. Ausbeute: 97%, weißer Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,80; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,65 (d, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 7,59 (t, J = 2,30 Hz, 1H, Harom), 7,44-7,41 (m, 3H, Harom), 7,19-7,17 (dd, J = 8,20 Hz and J = 2,30 Hz, 1H, Harom), 6,92 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 5,76 (d, J = 11,40 Hz, 1H, CH-Br), 5,63 (d, J = 11,40 Hz, 1H, CH-Br), 3,88 (s, 3H, OMe), 3,82 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 191,20, 160,20, 160,15, 135,90, 130,30, 129,90, 129,65 (2C), 121,25, 120,70, 114,25 (2C), 113,30, 55,55, 55,35, 50,25, 47,25; IR: 2966, 2840, 1684, 1597, 1254, 1022, 756 cm^–1.
43. 2,3-Dibromo-1(4-methoxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-propan-1-on
Synthese: 0,93 mmol 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-propenon werden in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und in ein Eisbad gestellt. 0,93 mmol Brom werden in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff verdünnt und zur Mischung zugetropft. Nach ca. 1,5 h wird der Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 96%, braunes Öl; Rf (Dichloromethan): 0,72; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,06 (d, J = 9,10 Hz, 2H, Harom), 7,31 (t, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 7,11 (d, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 7,03 (t, J = 1,80 Hz, 1H, Harom), 6,99 (d, J = 9,10 Hz, 2H, Harom), 6,89 (dd, J = 7,88 Hz und J = 1,80 Hz, 1H, Harom), 5,75 (d, J = 11,40 Hz, 1H, CH-Br), 5,60 (d, J = 11,40 Hz, 1H, CH-Br), 3,89 (s, 3H, OMe), 3,84 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 189,65, 164,45, 159,70, 140,00, 131,35 (2C), 129,85, 127,25, 120,65, 114,50, 114,30, 114,25, 55,65, 55,35, 49,90, 46,70; IR: 1675, 1597, 1255, 1028, 844 cm^–1. 44. 3,5-bis-(4-Methoxyphenyl)-isoxazol
Synthese: 4 mmol 1,3-bis-(4-Methoxyphenyl)-1,3-propandion werden 7 Stunden mit 4,20 mmol Hydroxylamin Hydrochlorid und 10 ml absoluten Ethanol unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, mit kühlem Wasser gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 97%, leicht gelbes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat: 8:2); ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,83 (s, 1H, Hisoxazol), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,78 (d, J = 9,10 Hz, 2H, Harom), 7,00 (d, J = 9,20 Hz, 2H, Harom), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 2H Harom), 3,87 (s, 3H, Harom), 3,85 (s, 3H, Harom); ¹³C NMR (CDCl₃, 500 MHz): 146,60, 131,80, 128,10, 129,90, 114,10, 54,00, 52,20; IR: 2920, 1603, 1501, 1254, 850 cm^–1. 45. 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-isoxazol
Synthese: 0,90 mmol 2,3-Dibromo-1-(3-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1-on werden 24 Stunden mit 0,90 mmol Hydroxylamin Hydrochlorid und 10 ml absoluten Ethanol unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die resultierenden organischen Phasen werden mit einer gesättigte Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet über Magnesiumsulfat und durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat 7:3); Ausbeute: 12%, leicht gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,72; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,76 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 7,41-7,38 (m, 3H, Harom), 6,98-6,96 (m, 3H, Harom), 6,67 (s, 1H, Harom), 3,86 (s, 3H, OMe), 3,85 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 170,40, 162,85, 161,15, 160,00, 130,55, 129,90, 127,45, 127,45, 120,30, 119,30, 116,05 (2C), 114,45, 111,75, 96,25, 55,40; IR: 3003, 2927, 2837, 1613, 1473, 1253, 1177, 836 cm^–1.
46. 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon
Synthese: 4,40 mmol Benzotriazol wird in 2 ml wasserfreien THF gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4,40 mmol Natriumhydrid werden in mehrere kleinen Portionen dazugegeben. Nach 45 Minuten werden 4,40 mmol 4-Methoxyphenacylbromid dazugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird mit Wasser und danach mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat 9:1). Ausbeute: 55%, weißes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,38; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,09 (d, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 8,00 (d, J = 9,15 Hz, 2H, Harom), 7,45-7,38 (m, 2H, Harom), 7,36-7,34 (m, 1H, Harom), 7,95 (d, J = 9,15 Hz, 2H, Harom), 6,00 (s, 2H, CH₂-CO), 3,86 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 189,80, 165,60, 147,15, 134,90, 131,75, 131,75, 128,75 (2C), 128,10, 125,00, 121,10, 115,40, 110,70, 56,65, 54,65; IR: 2966, 2931, 1688, 1601, 1239, 1169, 824, 756 cm^–1.
47. 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)-1-(3-methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one
Synthese: 0,56 mmol 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanon und 0,56 mmol 4-Methoxybenzaldehyd werden in 5 ml Ethanol gelöst. 0,28 mmol Piperidin werden zum Reaktionsgemisch gegeben und bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das Rohprodukt wird in Wasser/Ethylacetat (1:1) gegossen. Die Wasserphase wird mit Ethylacetat gewaschen, die resultierenden organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat 9:1). Ausbeute: 51%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,25; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 8,04 (d, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,75 (s, 1H, Harom), 7,31-7,29 (m, 3H, Harom), 7,21 (t, J = 7,55 Hz, 1H, Harom), 7,19 (m, 2H, Harom), 7,00-6,95 (m, 1H, Harom), 6,66 (d, J = 8,82 Hz, 2H, Harom), 6,58 (d, J = 8,82 Hz, 2H, Harom), 3,66 (s, 3H, OMe9, 3,62 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 189,95, 161,30, 158,65, 144,85, 141,60, 137,30, 132,30, 131,65, 131,65, 128,55, 127,35, 123,30, 120,45, 119,15 (2C), 118,05, 113,55 (2C), 112,40, 109,05; IR: 1655, 1595, 1259, 1175, 745 cm^–1.
48. 5-(3-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-isoxazol
Synthese: 0,28 mmol 2-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)-1-4(4-methoxyphenyl)-3(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-on und 0,56 mmol Hydroxylamin Hydrochlorid werden unter Rückfluss gerührt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Wasser/Ethylacetat (1:1) gegossen. Die Wasserphase wird mit Ethylacetat gewaschen, die resultierenden organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zuerst durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1) und danach durch präparative Dünnschichtchromatographie (Dichloromethan/Methanol 1%) gereinigt; Ausbeute: 45%, gelbes Pulver; Rf (Dichloromethan/Methanol 1%): 0,41; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,20 (m, 2H, Harom), 6,75 (dd, J = 7,50 Hz und J = 2,00 Hz, 1H, Harom), 6,80 (d, J = 7,50 Hz, 1H, Harom), 6,76 (s, 1H, Harom), 6,74 (s, 1H, Harom), 6,70 (m, 1H, Harom), 6,45 (d, J = 7,50 Hz, 2H, Harom), 3,72 (s, 3H, OMe), 3,56 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 171,65, 164,15, 162,40, 161,25, 131,80, 131,20, 128,70, 128,70, 121,60, 120,60, 117,35, 115,70, 113,00, 97,50; IR: 2925, 2853, 1602, 1248, 746 cm^–1 49. 4,4'-Isoxazol-3,5diyldiphenol (16)
Synthese: Hergestellt aus 1,00 mmol 3,5-bis(4-Methoxyphenyl)isoxazol nach Methode E. Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat: 4:6); Ausbeute: 93%, gelber Feststoff; Rf (Dichloromethan/Methanol 9:1): 0,73; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 8,70-8,72 (m, 4H, Harom), 7,92 (s, 1H, Harom), 7,89 (m, 4H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 172,10, 164,50, 161,10, 160,80, 132,60, 130,00, 129,50, 128,70, 121,70, 117,10, 116,90, 96,80; IR: 3321, 1610, 1509, 1443, 850 cm^–1; MS(ESI): (M+H)⁺: 254, 50. 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)isoxazol-3-yl]phenol (17)
Synthese: Hergestellt aus 0,16 mmol 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)isoxazol nach Methode E. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie: (Dichloromethan/Methanol 5%). Ausbeute: 36%, gelbes Pulver; Rf (Dichloromethan/Methanol 9:1): 0,62; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,89 (s, 1H, Harom), 7,42 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,20-7,17 (m, 3H, Harom), 6,93 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,77 (m, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 164,50, 162,00, 130,90, 128,20 (2C), 118,05, 116,65, 116,20, 115,55 (2C), 98,90; IR: 3369, 2905, 1652, 859 cm^–1; MS (ESI): (M+H)⁺: 254.
51. 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)isoxazol-5-yl]phenol (18)
Synthese: Hergestellt aus 0,80 mmol 5-(3-Methoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)isoxazol nach Methode E. Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie: (Dichloromethan/Methanol 5%). Ausbeute: 36%, gelbes Pulver; Rf (Dichloromethan/Methanol 9:1): 0,64; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,85 (s, 1H, Harom), 7,32 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,10-7,07 (m, 3H, Harom), 7,05 m, 1H, Harom), 6,90 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 165,60, 164,90, 138,20, 126,20, 126,20, 118,05, 118,05, 112,60, 115,80, 115,70, 98,80; IR: 3409, 2905, 1652, 870 cm^–1; MS (ESI): (M+H)⁺: 254.
52. 5-Bromo-2-(3-methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 2,06 mmol 2,5-Dibromothiophen und 2,47 mmol 3-Methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Dichloromethan/Methanol 5%); Ausbeute: 50%, gelber Feststoff; Rf (Dichloromethan): 0,82; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,45 (s, 1H, Harom), 7,16 (s, 1H, Harom), 7,13 (dt, J = 1,20 Hz and J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 7,05 (t, J = 8,20 Hz, 8,20 Hz), 6,70 (m, 1H, Harom), 3,59 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 159,00, 128,90, 123,10, 117,30, 112,00, 110,30, 54,30. IR: 2985, 1485, 992, 837 cm^–1.
53. 5-Bromo-2-(4-methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 2,06 mmol 2,5-Dibromothiophen und 2,47 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Dichloromethan/Methanol 5%); Ausbeute: 50%, gelber Feststoff; Ausbeute: 65%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 7:3): 0,61; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,52 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,39 (s, 1H, Hthiazol), 6,66 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 3,57 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 168,35, 160,35, 142,95 (2C), 134,75, 127,00 (2C), 113,35, 54,35; IR: 1934, 2837, 1603, 1240, 1170, 827 cm^–1.
54. 5-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 0,68 mmol 5-Bromo-2-(3-methoxyphenyl)-thiazol und 1,37 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat: 9:1); Ausbeute: 58%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 7:3): 0,58; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,89 (s, 1H, Hthiazol), 7,51-7,49 (m, 4H, Harom), 7,32 (t, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 6,93-6,91 (m, 3H, Harom), 3,86 (s, 3H, OMe), 3,82(s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 165,20, 159,05, 158,85, 138,35, 137,05, 128,95, 127,00 (2C), 117,95, 115,30, 113,55, 109,75, 54,75, 54,40; IR: 2980, 1580, 1240, 830 cm^–1.
55. 5-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 0,95 mmol 5-Bromo-2-(3-methoxyphenyl)-thiazol und 1,37 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat: 9:1); Ausbeute: 50%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 7:3): 0,60; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,98 (s, 1H, Hthiazol), 7,53 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,51 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,33 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,19 (d, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,11 (t, J = 2,50 Hz, 1H, Harom), 6,85 (m, 1H, Harom), 3,87 (s, 3H, OMe), 3,84 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 165,20, 159,05, 158,85, 138,35, 137,05, 128,95, 127,00 (2C), 117,95, 115,30, 113,55, 109,75, 54,75, 54,40; IR: 2978, 1602, 1238, 852 cm^–1.
56. 2,5-bis-(4-methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 2,06 mmol 2,5-Dibromo-thiazol und 4,94 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Dichloromethan/Methanol 5%); Ausbeute: 10%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 7:3): 0,45; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,94 (s, 1H, Hthiazol), 7,74 (d, J = 8,82 Hz, 2H, Harom), 6,95-6,90 (m, 4H, Harom), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,82 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 160,90, 158,90, 150,25, 137,00 (2C), 135,60, 127,25 (2C), 122,70, 113,80, 113,25, 112,45, 54,40, 54,15; IR: 2980, 1605, 1250, 837 cm^–1; MS(ESI): (M+H)⁺: 298.
57. 2,5-bis(3-Methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 2,06 mmol 2,5-Dibromo-thiazol und 4,94 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 40%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,38; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,99 (s, 1H, Hthiazol), 7,55 (s, 1H, Harom), 7,51 (d, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 7,34-7,31 (m, 2H, Harom), 7,17 (d, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 7,10 (s, 1H, Harom), 6,97 (dd, J = 8,20 Hz and J = 2,50 Hz, 1H, Harom), 6,89 (J = 8,20 Hz and J = 2,50 Hz, 1H, Harom), 3,87 (s, 3H, OMe), 3,85 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 160,10, 130,20, 130,05, 119,15, 116,80, 113,95, 112,40, 110,95, 55,50, 55,40; IR: 2984, 1608, 865 cm^–1.
58. 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]phenol (19)
Synthese: Hergestellt aus 0,13 mmol 5-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)thiazol nach Methode E, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 80%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,52; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,80 (s, 1H, Hthiazol), 7,39 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,30 (m, 2H, Harom), 7,19 (t, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 6,80-6,74 (m, 3H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 167,70, 159,35, 159,25, 141,35, 138,25, 135,85, 131,25 (2C), 129,05, 123,60, 118,60, 118,30, 117,05 (2C), 113,80; IR: 3351, 2927, 1607, 1457, 830 cm^–1; MS(ESI): (M+H)⁺: 270.
59. 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]phenol (20)
Synthese: Hergestellt aus 0,13 mmol 5-(3-Methoxypheny))-2-(4-methoxyphenyl)thiazol nach Methode E, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 77%, gelber Feststoff; Rf (H/E 5:5): 0,65. ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 8,01 (s, 1H, Hthiazol), 7,39 (m, 2H, Harom), 7,28 (m, 2H, Harom), 7,13 (d, J = 7,80 Hz, 1H Harom), 7,07 (s, 1H, Harom), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 6,78 (d, J = 7,80 Hz, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 168,80, 159,30, 140,95, 139,70, 135,75, 133,45, 131,40 (2C), 131,20, 118,85, 118,85, 118,70, 116,70, 114,25, 113,90; IR: 3367, 2925, 2854, 1454, 1032, 750 cm^–1; MS(ESI): (M+H)⁺: 270.
60. 4,4'-(1,3-Thiazol-2,5-diyl)diphenol (21)
Synthese: Hergestellt aus 0,13 mmol 5-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)thiazol nach Methode E, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 95%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,50; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,73 (s, 1H, Hthiazol), 7,66 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,37 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,77-6,73 (m, 4H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 168,25, 160,95, 159,20, 140,10, 137,85, 133,05, 129,95, 128,95, 128,90, 117,00, 116,90; IR: 3500, 1609, 1455, 836 cm^–1; MS (ESI): (M+H)⁺: 270.
61. 4,4'-(1,3-Thiazol-2,5-diyl)diphenol (22)
Synthese: Hergestellt aus 0,51 mmol 5-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)thiazol nach Methode E, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 85%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,42; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,62 (s, 2H, OH), 8,11 (s, 1H, Hthiazol), 7,52 (t, J = 2,50 Hz, 1H, Harom), 7,48 (m, 1H, Harom), 7,34 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,28 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,19-7,16 (m, 2H, Harom), 6,97 (m, 1H, Harom), 6,87 (m, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 158,95, 158,85, 140,35, 140,00, 135,90, 133,45, 131,25, 131,10, 118,75, 118,50, 118,15, 116,40, 114,15, 113,60; IR: 3517, 1695, 1453, 1242, 866 cm^–1; MS(ESI): (M+H)⁺: 270.
62. 4-Bromo-2-(3-methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 2,06 mmol 2,4-Dibromothiazol und 2,47 mmol 3-Methoxyphenyl boronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 50%, gelbes Öl; Rf (Dichloromethan): 0,78; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,50 (t, J = 2,50 Hz, 1H, Harom), 7,48 (dt, J = 7,80 Hz and J = 2,50 Hz, 1H, Harom), 7,34 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,20 (s, 1H, Hthiazol), 7,00-6,98 (m, 1H, Harom), 3,86 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 167,80, 159,00, 132,75, 129,00, 124,90, 117,80, 115,95, 115,55, 110,00, 54,45; IR: 3118, 2935, 2835, 1598, 1458, 1252, 1015, 782 cm^–1.
63. 4-Bromo-2-(4-methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 2,06 mmol 2,4-Dibromothiazol und 2,47 mmol 4-methoxyphenyl boronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 55%, gelber Feststoff; Rf (Dichloromethan): 0,78; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,84 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,10 (s, 1H, Hthiazol), 6,91 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 3,82 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 167,85, 161,00, 126,85, 124,65, 124,50, 114,35, 113,30, 54,40; IR: 3114, 1603, 1466, 1258, 825 cm^–1.
64. 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 0,55 mmol 4-Bromo-2-(3-methoxyphenyl)thiazol und 0,77 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 79%, weißer Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 9:1): 0,45;
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,93 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,62 (s, 1H, Harom), 7,61 (d, J = 7,88 Hz, 1H, Harom), 7,36 (t, J = 7,88 Hz, 1H, Harom), 7,30 (s, 1H, Hthiazol), 6,98-6,96 (m, 3H, Harom), 3,88 (s, 3H, Harom), 3,83 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 166,45, 159,00, 158,65, 155,00, 134,10, 128,90, 127,00 (2C), 118,15, 115,00, 113,05 (2C), 110,45, 109,95, 54,40, 54,30; IR: 3108, 2961, 2837, 1596, 1481, 1249, 1173, 1036, 834 cm^–1.
65. 4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 0,55 mmol 4-Bromo-2-(4-methoxyphenyl)thiazol und 0,77 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 65%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,62; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,97 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,59 (s, 1H, Harom), 7,55 (dt, J = 2,50 Hz and J = 7,25 Hz, 1H, Harom), 7,37 (s, 1H, Harom), 7,34 (t, J = 7,25 Hz, 1H, Harom), 6,95 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,90 (m, 1H, Harom), 3,87 (s, 3H, OMe), 3,83 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 166,65, 160,15, 158,95, 154,80, 134,95, 128,95, 128,65 (2C), 127,05, 125,70, 117,85, 113,30 (2C), 112,00, 111,05, 54,35, 54,30; IR: 2954, 1596, 1250, 855 cm^–1.
66. 2,4-bis-(4-Methoxyphenyl)-thiazol
Synthese, physikalische und chemische Charakterisierung schon von (Fink, B. E., et al., Chem. and Biol., 6: 205-219 (1999)) beschrieben.
67. 2,4-bis-(4-methoxyphenyl)-thiazol
Synthese: Hergestellt aus 2,06 mmol 2,4-Dibromothiazol und 4,94 mmol 3-Methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 18%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,40; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,92 (s, 1H, Hthiazol), 7,65-7,59 (m, 4H, Harom), 7,35 (t, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 7,33 (t, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 7,05 (m, 1H, Harom), 6,93 (m, 1H, Harom), 3,87 (s, 3H, OMe), 3,85 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 160,35, 160,25, 130,20, 129,75, 118,75, 118,65, 115,90, 113,65, 111,85, 111,40, 54,85, 54,70; IR: 3012, 2929, 1642, 1250, 812 cm^–1.
68. 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]phenol (23)
Synthese: Hergestellt aus 0,30 mmol 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)thiazol nach Methode E, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 80%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,45; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,71 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,39 (s, 1H, Hthiophen), 7,36 (s, 1H, Harom), 7,34 (d, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 6,76-6,74 (m, 3H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 169,30, 159,15, 158,85, 157,70, 136,25, 131,20, 129,20, 128,95, 127,70, 118,90, 118,25, 116,75, 116,50, 114,10, 112,00; IR: 3671, 2988, 1609, 1480, 970, 836 cm^–1; MS (ESI): (M-H)⁺: 268;
69. 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol (24)
Synthese: Hergestellt aus 0,30 mmol 4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)thiazol nach Methode E, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 78%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,52; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,87 (s, 1H, OH), 8,40 (s, 1H, OH), 7,93 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,91 (s, 1H, Hthiazole), 7,73 (s, 1H, Harom), 7,60 (d, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,25 (t, J = 7,80 Hz, 1H Harom), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,83 (m, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 170,95, 168,35, 160,35, 158,65, 156,55, 137,00, 130,55, 128,90, 126,60, 118,45, 116,70, 115,90, 114,20, 112,90; IR: 3351, 2962, 1689, 1587, 836 cm^–1; MS (ESI): (M-H)⁺: 268.
70. 4,4'-(1,3-Thiazole-2,4-diyl)diphenol (25)
Synthese, physikalische und chemische Charakterisierung schon von (Fink, B. E., et al., Chem. and Biol., 6: 205-219 (1999)) beschrieben.
71. 3,3'-(1,3-Thiazole-2,4-diyl)diphenol (26)
Synthese: Hergestellt aus 0,24 mmol 2,4-bis-(3-Methoxyphenyl)-thiazol nach Methode E, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 78%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,52; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,86 (s, 1H, Hthiazol), 7,59 (m, 2H, Harom), 7,54 (m, 2H, Harom), 7,35 (t, J = 8,00 Hz, 1H, Harom), 7,29 (t, J = 8,00 Hz, 1H, Harom), 6,97 (m, 1H, Harom), 6,85 (m, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 159,85, 158,85, 135,95, 135,05, 130,20, 129,70, 117,70, 117,25, 115,10, 112,35; IR: 3312, 1635, 1622, 759 cm^–1; MS(ESI): (M-H)⁺: 268.
72. 2-Bromo-5-(4-methoxyphenyl)thiophen
Synthese: Hergestellt aus 2,1 mmol 2,5-Dibromo-thiophen und 2,52 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure nach Methode C, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1), Ausbeute: 75%, weißes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,72; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,41 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,97 (d, J = 3,78 Hz, 1H, Hthiophen), 6,91 (m, 3H, 2Harom + Hthiophen), 3,81 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 158,50, 144,80, 129,70, 126,70 (2C), 121,15, 113,40, 109,15, 54,35; IR: 2955, 1606, 1501, 1252, 791 cm^–1.
73. 2-(3-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)thiophen
Synthese: Hergestellt aus 0,93 mmol 2-bromo-5-(4-methoxyphenyl)thiophen und 1,11 mmol 3-methoxyphenylboronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1), Ausbeute: 75%, gelbes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,65; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,47 (d, J = 8,82 Hz, 2H, Harom), 7,20 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,17 (m, 1H, Hthiophen), 7,10 (m, 1H, Harom), 7,07 (m, 2H, Harom + Hthiophen), 6,84 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,76 (dd, J = 7,80 Hz and J = 2,50 Hz, 1H, Harom), 3,77 (s, 3H, OMe), 3,75 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 158,95, 158,30, 142,70, 141,30, 134,75, 128,30, 126,20, 125,95, 123,15, 121,85, 118,70, 117,20, 113,35, 111,85, 110,20, 54,35, 54,30; IR: 2934, 1575, 1463, 1242, 1032, 811 cm^–1
74. 2,5-bis-(4-Methoxyphenyl)thiophen
Synthese: Hergestellt aus 2,10 mmol 2,5-Dibromo-thiophen und 2,52 mmol 4-methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1), Ausbeute: 10%, weißes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,62 ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,15 (d, J = 8,50 Hz, 4H, Harom), 6,90 (s, 2H, Hthiophen), 6,53 (d, J = 8,50 Hz, 4H, Harom), 3,34 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 158,85, 126,40, 120,40, 114,50, 55,20; IR: 2854, 1598, 758 cm^–1.
75. 2,5-bis-(3-Methoxyphenyl)thiophen
Synthese: Hergestellt aus 2,10 mmol 2,5-Dibromo-thiophen und 2,52 mmol 3-Methoxyphenylboronsäure nach Methode A, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1), Ausbeute: 8%, weißes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,57; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,28 (t, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,05 (s, 2H, Harom), 7,15 (m, 2H, Harom), 7,10 (m, 2H, Harom), 6,82 (s, 2H, Hthiophen), 3,83 (s, 6H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 161,00, 142,30, 133,25, 129,15, 123,85, 120,00, 118,60, 109,45, 54,50; IR: 2930, 1600, 1242, 820 cm^–1.
76. 3-Bromo-2(4-methoxyphenyl)thiophen
Synthese: Hergestellt nach Methode A aus 3,01 mmol 2,3-Dibromo-thiophen und 3,04 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan); Ausbeute: 70%, grüner Feststoff; Rf (Hexan-Ethylacetat 9:1): 0,92; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,54 (d, J = 9,20 Hz, 2H, Harom), 7,33 (d, J = 1,30 Hz, 1H, Hthiophen), 7,22 (d, J = 1,30 Hz, 1H, Hthiophen), 6,94 (d, J = 9,20 Hz, 2H, Harom), 3,77 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 161,00, 127,80, 126,65, 125,40, 122,25, 115,40, 110,85, 55,75; IR: 2936, 1612, 1254, 852 cm^–1.
77. 3-Bromo-2(4-methoxyphenyl)thiophen
Synthese: Hergestellt nach Methode C aus 0,88 mmol 2,3-Dibromo-thiophen und 0,97 mmol 3-methoxyphenylboronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan); Ausbeute: 58%, gelbes Öl; Rf (Hexan-Ethylacetat 9:1): 0,90; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,32 (t, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 7,26 (d, J = 5,40 Hz, 1H, Hthiophen), 7,20 (m, 2H, Harom), 7,03 (d, J = 5,40 Hz, 1H, Hthiophen), 6,91-6,89 (m, 1H, Harom), 3,83 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 159,50, 138,10, 134,05, 131,70, 129,55, 125,70, 125,00, 121,50, 114,50, 114,05, 107,60, 55,35; IR: 3001, 2925, 1625, 1244, 869 cm^–1.
78. 2,3-bis(4-Methoxyphenyl)thiophen
Synthese: Hergestellt nach Methode A aus 0,31 mmol 3-Bromo-2-(4-methoxyphenyl)thiophen und 0,34 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan); Ausbeute: 83%, gelbes Pulver; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,41 (d, J = 5,00 Hz, 1H, Hthiophen), 7,22-7,19 (m, 4H, Harom), 7,14 (d, J = 5,00 Hz, 1H, Hthiophen), 6,87-6,84 (m, 4H, Harom), 3,84 (s, 3H, OMe), 3,79 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 158,70, 158,20, 130,55, 129,75, 129,70, 129,45, 128,40, 128,20, 126,85, 126,25, 113,60, 113,40, 113,20, 54,10, 54,05; IR: 2952, 1612, 1253, 752 cm^–1 79. 3-(4-Methoxyphenyl)-2(3-methoxyphenyl)thiophen
Synthese: Hergestellt nach Methode C aus 1,95 mmol 3-Bromo-2(4-methoxyphenyl)thiophen und 2,34 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 7:3); Ausbeute 40%, weisses Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 7:3): 0,35; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,22 (d, J = 5,20 Hz, 1H, Hthiophen), 7,13 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,03 (d, J = 5,20 Hz, 1H, Hthiophen), 7,10 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 6,77 (d, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 6,76-6,74 (m, 3H, Harom), 6,70 (dd, J = 2,50 Hz und J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 3,77 (s, 3H, OMe), 3,59 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 158,40, 157,60, 136,85, 136,60, 134,80, 129,45, 129,20, 128,40, 128,05, 123,00, 120,70, 113,45, 112,80, 112,30, 54,20, 54,10; IR: 3011, 2836, 1605, 1252, 861 cm^–1.
80. 4,4'-Thien-2,3-diyldiphenol (27)
Synthese: Hergestellt nach Methode E aus 1,00 mmol 2,3-bis-(4-Methoxyphenyl)thiophen, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5), Ausbeute: 70%, grünes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,49; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,09-7,03 (m, 5H, Harom), 6,81 (d, J = 5,50 Hz, 1H, Hthiophene), 6,69-6,65 (m, 4H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 131,70, 131,55, 128,45, 123,95, 122,55, 119,10, 116,50, 116,25, 116,15, 116,10, 113,10, 108,80; MS(ESI): 269.
81. 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (28)
Synthese: Hergestellt nach Methode E aus 0,49 mmol 3-(4-Methoxyphenyl)-2(3-methoxyphenyl)thiophen, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethyl-acetat 5:5); Ausbeute: 56%, grünes Pulver; Rf (H/E 5:5): 0,51; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,35 (d, J = 5,50 Hz, 1H, Harom), 7,09-7,06 (m, 4H, H), 6,75-6,72 (m, 5H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 139,30, 131,90, 131,20, 130,50, 129,30, 124,80, 121,65, 117,10, 116,20, 115,35; IR: 3520, 2925, 1652, 825 cm^–1. MS(ESI): (M+H)⁺: 269.
82. 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (29)
Synthese: Hergestellt aus 0,10 mmol 2-(3-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)thiophen nach Methode E, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 93%, gelbes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,48; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,57 (s, 1H, OH), 8,48 (s, 1H, OH), 7,53 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,33 (d, J = 3,78 Hz, 1H, Hthiophen), 7,25-7,20 (m, 3H, 2 Harom + Hthiophen), 7,15-7,13 (m, 2H, Harom), 6,89 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,78 (m, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 157,90, 157,35, 143,70, 135,65, 130,05, 126,80, 124,20, 122,75, 116,60, 115,85, 114,50, 112,00; IR: 3301, 2967, 1242, 1033, 803 cm^–1; MS(ESI): (M+H)⁺: 269.
83. 4-4'-Thien-2,5-diyldiphenol (30)
Synthese: Hergestellt aus 0,30 mmol 2,5-bis-(4-Methoxyphenyl)thiophen nach Methode E, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 95%, gelbes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,47; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,51 (s, 2H, OH), 7,50 (d, J = 8,80 Hz, 4H, Harom), 7,21 (s, 2H, Hthiophen), 6,89 (d, J = 8,80 Hz, 4H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 158,05, 143,20, 127,55, 127,05, 123,55, 116,70; IR: 3305, 1593, 798 cm^–1; MS (ESI): 269: (M+H)⁺.
84. 3,3'-Thien-2,5-diyldiphenol (31)
Synthese: Hergestellt aus 1,20 mmol 2,5-bis-(3-Methoxyphenyl)thiophen nach Methode E, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 95%, gelbes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,45; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,50 (s, 2H, -OHArom), 7,38 (s, 2H, Harom), 7,24 (t, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,17 (m, 4H, Harom), 6,81 (m, 2H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 158,85, 144,10, 136,35, 131,00, 125,20, 117,65, 115,65, 113,05; IR: 3325, 2985, 1489, 852 cm^–1; MS(ESI): 269: (M+H)⁺.
85. 4-Bromo-2-(4-methoxyphenyl)-thiophen
Synthese: Hergestellt aus 1,10 mmol 2,4-Dibromo-thiophen und 1,23 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure nach Methode C, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 78%, weißes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,79; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,46 (d, J = 8,82 Hz, 2H, Harom), 7,08 (d, J = 1,20 Hz, 1H, Hthiophen), 7,07 (d, J = 1,20 Hz, 1H, Hthiophen), 6,90 (d, J = 8,82 Hz, 2H, Harom), 3,81 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 159,75, 145,40, 127,10 (2C), 126,05, 124,65, 120,90, 114,40, 110,35, 55,35; IR: 2937, 1606, 1291, 745 cm^–1.
86. 4-Bromo-2-(3-methoxyphenyl)-thiophen
Synthese: Hergestellt aus 1,10 mmol 2,4-Dibromo-thiophen und 1,23 mmol 3-Methoxyphenylboronsäure nach Methode C, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 72%, farbloses Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,80; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,31 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,18 (d, J = 2,00 Hz, 1H, Hthiophen), 7,15 (d, J = 2,00 Hz, 1H, Hthiophen), 7,12 (m, 1H, Harom), 7,06 (m, 1H, Harom), 6,85 (dd, J = 7,80 Hz und J = 2,20 Hz, 1H, Harom), 3,83 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 159,05, 144,30, 133,25, 129,05, 124,85, 121,00, 120,60, 117,70, 117,30, 112,75, 110,45, 109,45, 54,30; IR: 2970, 1650, 1252, 885, 770 cm^–1.
87. 4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-thiophen
Synthese: Hergestellt aus 0,73 mmol 4-Bromo-2-(4-methoxyphenyl)-thiophen und 0,88 mmol 3-Methoxyphenylboronsäure nach Methode C, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 70%, leicht gelbliches Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,68; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,51-7,48 (m, 3H, 2 Harom + 1 Hthiophen), 7,38 (d, J = 1,25 Hz, 1H, Hthiophen), 7,20 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,14 (m, 1H, Harom), 7,09 (m, 1H, Harom), 6,84 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,74 (m, 1H, Harom). ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 173,00, 158,85, 158,55, 146,50, 144,30, 138,60, 130,85, 128,40, 128,10, 127,95, 127,45, 121,85, 119,25, 118,65, 116,75, 115,15, 114,00; IR: 3305, 2835, 1612, 750 cm^–1; MS(ESI): (M-H)⁺: 267.
88. 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)thiophen
Synthese: Hergestellt aus 3,01 mmol 4-Bromo-2-(3-methoxyphenyl)-thiophen und 3,60 mmol 4-methoxyphenylboronsäure nach Methode C, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 22%, leicht gelbliches Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 7:3): 0,48; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,42 (m, 3H, 2 Harom + 1H thiophen), 7,19 (t, J = 7,88 Hz, 1H, Harom), 7,13 (d, J = 1,50 Hz, 1H, Hthiophen), 7,07 (m, 1H, Harom), 6,82 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,74 (m, 1H, Harom), 3,73 (s, 3H, OMe), 3,70 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 159,00, 157,95, 143,70, 141,70, 134,90, 128,90, 127,65, 126,40, 121,40, 117,40, 113,15, 112,10, 110,50, 54,25, 54,20; IR: 2965, 1605, 1491, 1252, 1030, 826 cm^–1.
89. 2,4-bis-(3-Methoxyphenyl)thiophen
Synthese: Hergestellt aus 1,03 mmol 4-Bromo-2-(3-methoxyphenyl)-thiophen und 3,66 mmol 3-Methoxyphenylboronsäure nach Methode C, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 9:1); Ausbeute: 72%, leicht gelbliches Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,68; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,47 (d, J = 1,50 Hz, 1H, Hthiophen), 7,27 (d, J = 1,50 Hz, 1H, Hthiophen), 7,20 (t, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,15-7,12 (m, 2H, Harom), 7,13-7,10 (m, 2H, Harom), 6,77-6,75 (m, 2H, Harom), 3,76 (s, 6H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 159,00, 143,85, 141,90, 136,25, 134,60, 128,95, 128,80, 121,55, 118,95, 117,85, 117,45, 112,20, 111,60, 111,15, 110,50, 54,30; IR: 2938, 1580, 1165, 777 cm^–1.
90. 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-3-thienyl]phenol (32)
Synthese: Hergestellt aus 0,28 mmol 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)thiophen nach Methode E, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 80%, gelbes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,48; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,51-7,48 (m, 3H, 2 Harom + 1 Hthiophen), 7,38 (d, J = 1,20 Hz, 1H, Hthiophen), 7,20 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,14 (m, 1H, Harom), 7,09 (m, 1H, Harom), 6,84 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,74 (1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 173,00, 158,85, 158,55, 146,50, 14,30, 138,60, 130,85, 128,40, 128,10, 127,95, 127,45, 121,85, 119,25, 118,65, 116,75, 115,15, 114,00; MS(ESI): (M-H)⁺: 267.
91. 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (33)
Synthese: Hergestellt aus 0,22 mmol 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)thiophen nach Methode E, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 85%, graues Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,48; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,56 (d, J = 1,50 Hz, 1H, Hthiophen), 7,45 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,30 (d, J = 1,50 Hz, 1H, Hthiophen), 7,10 (t, J = 7,80 Hz, 1H, Harom), 7,05 (m, 2H, Harom), 6,76 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,67 (m, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 158,75, 157,75, 145,40, 143,95, 136,50, 130,90, 128,35, 128,25, 123,10, 118,55, 117,75, 116,45, 116,40, 115,60, 113,30; IR: 3502, 2985, 1601, 850 cm^–1; MS (ESI): (M-H)⁺: 267.
92. 3,3'-Thien-2,4-diyldiphenol (34)
Synthese: Hergestellt aus 0,22 mmol 2,4-bis-(3-Methoxyphenyl)thiophen nach Methode E, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 88%, gelbes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,47; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,61 (d, J = 1,50 Hz, 1H, Hthiophen), 7,46 (d, J = 1,50 Hz, 1H, Hthiophen), 7,20 (m, 2H, Harom), 7,14 (m, 2H, Harom), 7,09 (m, 2H, Harom), 6,73 (m, 2H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 158,95, 158,80, 146,05, 144,30, 138,40, 136,85, 130,95, 130,80, 123,10, 120,40, 118,55, 117,95, 115,65, 115,15, 113,55, 113,30; IR: 3480, 2925, 1652, 855 cm^–1; MS (ESI): (M-H)⁺: 267.
93. 3-Methoxy-benzoesäure-N-3-(methoxybenzoyl)-hydrazid
Synthese: 11,77 mmol Benzoylchlorid werden in 3 Tropfen DMF gelöst und in ein Eisbad gekühlt. 5,88 mmol Hydrazinmonohydrat und 2 ml Triethylamin werden tropfweise dazugegeben. Nach 30 min, wird der weißer Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Exsikkator getrocknet; Ausbeute: 90%, weißer Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 1:9): 0,25; ¹H NMR (CD₃SOCD₃, 500 MHz): 10,31 (s, 2H, NH-CO), 7,53-7,42 (m, 6H, Harom), 7,16 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 3,85 (s, 6H, OMe); ¹³C NMR (CD₃SOCD₃, 125 MHz): 159,45, 148,25, 134,30, 129,60, 119,80, 117,75, 112,95, 55,50; IR: 3252, 1709, 1695, 1453, 866 cm^–1.
94. 2,5-bis-(3-Methoxyphenyl)-[1,3,4]oxadiazol
Synthese: 1,74 mmol 3-Methoxy-benzoesäure-N-3-(methoxybenzoyl)-hydrazid, 2,09 mmol Burgess-Reagenz werden in 10 ml THF gelöst und während 10 Minuten unter Mikrowellenbedingungen (100 W, 100°C) erhitzt. Nach Abkühlen zur Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der THF abrotiert; Ausbeute: Quantitativ, weißer Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,65; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,75 (m, 2H, Harom), 7,69 (m, 2H, Harom), 7,52 (t, J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 7,20 (ddd, J = 1,00 Hz and J = 2,50 Hz and J = 7,80 Hz, 2H, Harom), 3,93 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 165,25, 161,20, 131,35, 126,15, 119,90, 118,60, 112,65, 55,95; IR: 2920, 1515, 1254, 854 cm^–1.
95. 2,5-bis-(3-Methoxyphenyl)-[1,3,4]-thiadiazol
Synthese: 0,83 mmol 3-Methoxy-benzoesäure-N-3-(methoxybenzoyl)-hydrazid und 1,67 mmol Lawesson-Reagenz werden in 10 ml THF gelöst und während 20 Minuten unter Mikrowellenbedingungen (300 W, 90°C) erhitzt. Nach Abkühlen zur Raumtemperatur, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat: 8:2); Ausbeute: 70%, weiß-gelber Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 7:3): 0,52; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,62-7,59 (m, 4H, Harom), 7,50 (t, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 7,15 (dd, J = 2,50 Hz and J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 3,92 (s, 6H, OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 168,65, 161,30, 131,40, 121,15, 118,00, 113,35, 55,90; IR: 2947, 1605, 1503, 1253, 835 cm^–1.
96. 3-3'-(1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl)diphenol (35)
Synthese: Hergestellt nach Methode E mit 0,18 mmol 2,5-bis-(3-Methoxyphenyl)[1,3,4]oxadiazol, Reinigung: präparative Dünnschichtchromato-graphie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 92%, gelber Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,33; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,87 (s, 2H, OH), 7,64 (m, 4H, Harom), 7,44 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 7,11 (ddd, J = 0,90 Hz and J = 2,50 Hz and J = 8,20 Hz, 2H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 165,22, 158,90, 131,40, 126,15, 119,85, 118,85, 114,20; IR: 3450, 2925, 1615, 752 cm^–1; MS(ESI): (M-H)⁺: 253, 97. 3-3'-(1,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl)diphenol (36)
Synthese: Hergestellt nach Methode E mit 0,30 mmol 2,5-bis-(3-Methoxyphenyl)[1,3,4]thiadiazol, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 82%, gelber Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,42; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,83 (s, 2H, OHarom), 7,58 (s, 2H, Harom), 7,50 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 7,39 (t, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 7,05 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 158,95, 132,40, 131,45, 120,10, 119,25, 114,90; IR: 3399, 2854, 1612, 875 cm^–1; MS(ESI): (M-H)⁺: 269.
98. 3-Hydroxy-thiobenzamid
Synthese: 4,19 mmol 3-Hydroxybenzonitril, 4,19 mmol einer 50% Ammoniumsulfitlösung und 5 ml Methanol werden unter Mikrowellenbedingungen (130°C, 130 W, 5 bar) während 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen zur Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Hydrogenosulfitlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Ausbeute: Quantitativ, oranges Öl; Rf: (Hexan/Ethylacetat 6:4): 0,42; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,93 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H, Harom), 7,41 (d, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 7,22 (t, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 6,98 (dd, J = 1,00 Hz and J = 8,20 Hz, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 156,95, 141,35, 128,95, 118,10, 117,85, 114,80; IR: 3500, 2924, 1633, 1380, 889 cm^–1.
99. 3,3'-(1,2,4-Thiadiazol-2,5-diyl)diphenol (37)
Synthese: 0,17 mmol 3-Hydroxy-thiobenzamid und 3 ml konzentrierter Salzsäure werden in 10 ml DMSO bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 92%, leicht gelblicher Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,33; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,72 (s, 2H, OHarom), 7,87 (m, 2H, Harom), 7,59 (m, 2H, Harom), 7,45 (t, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 7,38 (t, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 7,11 (d, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 7,02 (d, J = 8,20 Hz, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 158,20, 131,70, 130,70, 129,85, 119,50, 119,25, 118,75, 117,55, 114,85, 113,65; IR: 3396, 1610, 1445, 1286, 852 cm^–1; MS(ESI): (M-H)⁺: 269.
100. 3,5-bis-(4-Methoxyphenyl)-[1,2,4]thiadiazol
Synthese: 1,90 mmol 4-Methoxyphenyl-thiobenzamid, 1,90 mmol 3-Hydroxythiobenzamid und 1,90 mmol konzentrierter Salzsäure werden in 5 ml DMSO bei 35°C während 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach in Wasser gegossen und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Exsikkator getrocknet. Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 8:2); Ausbeute: 13%; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,55; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,33 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 8,10 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,16 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,10 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 3,93 (s, 3H, OMe), 3,90 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 162,55, 130,60, 130,60, 130,05 (2C), 115,65 (2C), 114,90 (2C), 56,00, 55,75, IR: 2985, 1618, 1254, 854, 788 cm^–1.
101. 3-[3-(4-Methoxyphenyl)-[1,2,4]thiadiazol-5-yl]-phenol (38)
Synthese: 1,90 mmol 4-Methoxyphenyl-thiobenzamid, 1,90 mmol 3-Hydroxythiobenzamid und 1,90 mmol konzentrierter Salzsäure werden in 5 ml DMSO bei 35°C während 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach in Wasser gegossen und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Exsikkator getrocknet. Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 8:2); Ausbeute: 30%, gelbes Pulver; Rf (Hexan/Ethylacetat 8:2): 0,48; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,95 (s, 1H, OHarom), 8,33 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,88 (s, 1H, Harom), 7,60 (d, J = 7,60 Hz, 1H Harom), 7,44 (t, J = 7,60 Hz, 1H, Harom), 7,16 (d, J = 8,80 Hz, 211, Harom), 7,11 (d, J = 7,60 Hz, 1H, Harom), 3,89 (s, 3H, OMe); IR: 3452, 2932, 1632, 1242, 839 cm^–1.
102. 4-4'-(1,2,4-Thiadiazol-3,5-diyl)diphenol (39)
Synthese: Hergestellt nach Methode E mit 0,24 mmol 3,5-bis-(4-Methoxyphenyl)[1,2,4]thiadiazol, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 92%, gelber Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,33; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 9,20 (s, 1H, OHarom), 8,84 (s, 1H, OHarom), 8,24 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 8,00 (d, J = 8,50 Hz, 2H Harom), 7,04 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,96 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 161,95, 130,80, 130,20, 125,95, 117,05, 116,35; IR: 3300, 1700, 1609, 837 cm^–1; MS(ESI): (M-H)⁺: 269.
103. 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]phenol (40)
Synthese: Hergestellt nach Methode E mit 0,55 mmol 3,5-bis-(4-Methoxyphenyl)[1,2,4]thiadiazol, Reinigung: präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5:5); Ausbeute: 91%, gelbes Öl; Rf (Hexan/Ethylacetat 5:5): 0,35; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,86 (s, 1H, OHarom), 8,82 (s, 1H, OHarom), 8,23 (d, J = 8,50 Hz, 211, Harom), 7,57 (s, 1H, Harom), 7,54 (d, J = 7,60 Hz, 1H, Harom), 7,38 (t, J = 7,60 Hz, 1H, Harom), 7,07 (d, J = 7,60 Hz, 1H, Harom), 6,98 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 187,85, 159,80, 158,15, 157,70, 131,85, 131,85, 130,65, 129,95, 124,85, 114,90 (2C); IR: 3310, 1695, 1609, 852 cm^–1; MS(ESI): (M-H)⁺: 269.
104. 3-Bromo-4'-methoxy-biphenyl
Synthese: Hergestellt nach Methode A mit 3,18 mmol 1,3-Dibromo-benzen und 3,50 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5%); Ausbeute: 50%, weißer Feststoff; Rf (Hexan/Ethylacetat 9:1): 0,48; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,76 (t, J = 1,90 Hz, 1H, Harom), 7,59 (m, 3H, Harom), 7,46 (m, 1H, Harom), 7,36 (t, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 7,01 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 3,83 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 160,85, 144,00, 132,50, 131,55, 130,30, 130,05, 128,95, 126,20, 115,30, 55,70; IR: 3035, 2933, 1610, 1517, 1248, 782 cm^–1 105. 4,4''-Dimethoxy-[1,1';3',1'']terphenyl
Synthese: Hergestellt nach Methode A mit 3,18 mmol 1,3-Dibromo-benzen und 3,50 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5%); Ausbeute: 12%, weißer Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 9:1): 0,25; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,69 (s, 1H, Harom), 7,56 (d, J = 8,80 Hz, 4H, Harom), 7,46 (m, 3H, Harom), 6,97 (d, J = 8,80 Hz, 4H, Harom), 3,84 (s, 6H, OMe); IR: 2957, 1607, 1517, 1249, 790 cm^–1.
106. 4'-Bromo-3-methoxy-biphenyl
Synthese: Hergestellt nach Methode B mit 3,18 mmol 1,4-Dibromo-benzen und 3,50 mmol 3-Methoxyphenylboronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5%); Ausbeute: 35%, weißer Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 9:1): 0,50; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,56 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,35 (m, 1H, Harom), 7,14 (d, J = 7,60 Hz, 1H, Harom), 7,09 (s, 1H, Harom), 6,92 (dd, J = 2,50 Hz, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 3,74 (s, 3H, OMe). IR: 3341, 2958, 1601, 1476, 1213, 777 cm^–1 107. 3,3''-Dimethoxy-[1,1';4',1'']terphenyl
Synthese: Hergestellt nach Methode B mit 3,18 mmol 1,4-Dibromo-benzen und 3,50 mmol 3-Methoxyphenyl boronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5%); Ausbeute: 14%, weißer Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 9:1): 0,27; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,75 (s, 4H, Harom), 7,39 (t, J = 7,90 Hz, 2H, Harom), 7,28 (d, J = 7,90 Hz, 2H, Harom), 7,24 (s, 2H, Harom), 6,96 (dd, 3 = 2,50 Hz, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 3,88 (s, 6H, OMe); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 130,80, 128,25, 119,95, 113,85, 113,20, 55,60; IR: 2925, 1581, 1479, 1221, 773 cm^–1 108. 4,3''-Dimethoxy-[1,1';3',1'']terphenyl
Synthese: Hergestellt nach Methode A mit 1,33 mmol 1,3-Bromo-4'-methoxybiphenyl und 1,46 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5%); Ausbeute: 56%, weißer Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 9:1): 0,29; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,66 (s, 1H, Harom), 7,49 (d, J = 8,85 Hz, 2H, Harom), 7,43 (m, 2H, Harom), 7,37 (t, J = 7,30 Hz, 1H, Harom), 7,26 (t, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 7,13 (d, J = 9,10 Hz, 1H, Harom), 7,08 (s, 1H, Harom), 6,90 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,81 (d, 1H, Harom), 3,76 (s, 3H, OMe), 3,74 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 129,80, 129,15, 128,30, 125,90, 125,80, 125,65, 119,80, 114,30, 113,05, 112,80, 55,40, 55,35; IR: 2923, 1558, 1252, 888 cm^–1.
109. 4,3''-Dimethoxy-[1,1';4',1'']terphenyl
Synthese: Hergestellt nach Methode B mit 1,06 mmol 4'-Bromo-3-methoxybiphenyl und 2,33 mmol 4-Methoxyphenylboronsäure, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5%); Ausbeute: 90%, weißer Feststoff; Rf: (Hexan/Ethylacetat 9:1): 0,29; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,62 (m, 4H, Harom), 7,56 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 7,35 (t, J = 7,90 Hz, 1H, Harom), 7,21 (d, J = 7,60 Hz, 1H, Harom), 7,15 (t, J = 1,90 Hz, 1H, Harom), 6,98 (d, J = 8,80 Hz, 2H, Harom), 6,88 (dd, J = 2,50 Hz, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 3,10 (s, 3H, OMe), 3,79 (s, 3H, OMe); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 129,80, 128,05, 127,50, 127,00, 119,55, 114,30, 112,65, 55,35, 55,30; IR: 2975, 1685, 1259, 850 cm^–1.
110. [1,1';3',1'']Terphenyl-4,4''-diol (41)
Synthese: Hergestellt nach Methode E mit 0,24 mmol 4,4''-Dimethoxy[1,1'; 3',1'']terphenyl, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 7:3); Ausbeute: 90%, gelbes Pulver; Rf: (H/E 5:5): 0,52; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,66 (t, 1H, Harom), 7,94 (d, J = 8,80 Hz, 4H, Harom), 7,39 (m, 3H, Harom), 7,86 (d, J = 8,50 Hz, 4H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 130,10, 129,20, 125,65, 116,65; IR: 3485, 2989, 1609, 1517, 1238, 790 cm^–1; MS (ESI): 261: (M-H)⁺.
111. [1,1',4',1'']Terphenyl-3,3'-diol (42)
Synthese: Hergestellt nach Methode E mit 0,24 mmol 3,3''-Dimethoxy[1,1';4',1'']terphenyl, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 7:3); Ausbeute: 90%, gelbes Pulver; Rf: (H/E 5:5): 0,53; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,64 (s, 4H, Harom), 7,25 (t, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 7,12 (d, J = 7,60 Hz, 2H, Harom), 7,07 (t, J = 2,20 Hz, 2H, Harom), 6,77 (d, J = 7,90 Hz, 2H, Harom); ¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 130,90, 128,25, 119,20, 115,35, 114,65; IR: 3371, 2974, 1406, 1250, 1046, 780 cm^–1; MS(ESI): 261: (M-H)⁺ 112. [1,1';3',1'']Terphenyl-4,3''-diol (43)
Synthese: Hergestellt nach Methode E mit 0,52 mmol 4,3''-Dimethoxy[1,1'; 3',1'']terphenyl, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 7:3); Ausbeute: 97%, gelbes Pulver; Rf: (H/E 5:5): 0,52; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,45 (s, 1H, OHarom), 8,41 (s, 1H, OHarom), 7,78 (s, 1H, Harom), 7,54 (m, 4H, Harom), 7,44 (t, J = 7,60 Hz, 1H, Harom), 7,27 (t, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 7,17 (d, J = 8,20 Hz, 2H, Harom), 6,94 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,85 (m, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 129,90, 129,20, 128,15, 125,35, 125,00, 118,30, 115,75, 114,40, 113,90; IR: 3361, 1593, 1463, 1241, 776 cm^–1; MS(ESI): 261: (M-H)⁺.
113. [1,1';4',1'']Terphenyl-4,3''-diol (44)
Synthese: Hergestellt nach Methode E mit 0,52 mmol 4,3''-Dimethoxy[1,1';4',1'']terphenyl, Reinigung: Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 7:3); Ausbeute: 97%, gelbes Pulver; Rf: (H/E 5:5): 0,52; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,42 (s, 1H, OHarom), 8,37 (s, 1H, OHarom), 7,62 (s, 4H, Harom), 7,51 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 7,22 (t, J = 8,20 Hz, 1H, Harom), 7,11 (m, 2H, Harom), 6,89 (d, J = 8,50 Hz, 2H, Harom), 6,70 (d, J = 8,20 Hz, 1H, Harom); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 130,75, 128,75, 128,05, 127,50, 118,80, 116,65, 115,15, 114,40; IR: 3220, 1590, 1454, 1202, 780 cm^–1; MS(ESI): 261: (M-H)⁺.
114. 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]-2-methylphenol (45)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,42; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,25 (s, 1H, OH), 8,23 (s, 1H, OH), 7,44 (d, J = 1,50 Hz, 1H, arom. H), 7,34 (m, 2H, arom. H), 7,25-7,22 (m, 2H, arom. H), 7,14 (m, 2H, arom. H), 6,86 (d, J = 8,20 Hz, 1H, arom. H), 6,78 (dd, J = 1,50 Hz und 8,20 Hz, 1H, arom. H), 2,25 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 149,15, 140,90, 135,25, 131,05, 131,05, 129,35, 129,30, 127,75, 121,75, 120,35, 119,65, 117,15, 20,50; IR(Reinsubstanz): 3514, 2928, 2853, 1598, 798 cm^–1; MS(ESI): 281 (M-H)⁺.
115. 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]benzen-1,2-diol (46)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,12; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,33 (d, J = 3,80 Hz, 1H, Thiophen H), 7,21 (m, 2H, arom. H), 7,17 (d, J = 2,20 Hz, 1H, arom. H), 7,14 (m, 2H, arom. H), 7,06 (dd, J = 8,20 Hz und J = 2,20 Hz, 1H, arom. H), 6,88 (d, J = 8,20 Hz, 1H, arom. H), 6,79 (m, 1H, arom. H); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 146,40, 146,20, 144,75, 143,00, 130,95, 125,05, 123,65, 118,30, 117,50, 116,70, 115,35, 113,50, 112,90; IR(Reinsubstanz): 3319, 2989, 2901, 1581, 1221, 774 cm^–1; MS(ESI): 283 (M-H)⁺.
116. 2-Fluor-4-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (47)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,48; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,86 (s, 1H, OH), 8,51 (s, 1H, OH), 7,44 (d, J = 12,20 Hz, 1H, arom. H), 7,36-7,32 (m, 3H, arom. H), 7,23 (t, J = 8,80 Hz, 1H, arom. H), 7,15 (m, 2H, arom. H), 7,07 (t, J = 8,80 Hz, 1H, arom. H), 6,95 (d, J = 7,90 Hz, 1H, arom. H); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 158,90, 153,50, 151,60, 145,60, 145,45, 143,60, 143,10, 143,05, 136,35, 131,00, 127,70, 127,65, 125,20, 124,65, 122,80, 122,75, 119,25, 119,20, 117,60, 115,60, 114,00, 113,80, 113,00; IR(Reinsubstanz): 3332, 1582, 1550, 780 cm^–1; MS(ESI): 285 (M-H)⁺.
117. 2,6-Difluor-4-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (48)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,41; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,39 (d, J = 3,80 Hz, 1H, Thiophen-H), 7,37 (d, J = 3,80 Hz, 1H, Thiophen-H), 7,30 (d, J = 1,50 Hz, 1H, arom. H), 7,28 (d, J = 1,50 Hz, arom. H), 7,22 (d, J = 8,00 Hz, 1H, arom. H), 7,13 (m, 2H, arom. H), 6,79 (m, 1H, arom. H); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 157,95, 143,55, 135,25, 130,20, 124,80, 124,45, 120,00, 116,80, 114,90, 112,20, 108,85, 108,80, 108,70, 108,65; IR(Reinsubstanz): 3436, 2962, 1583, 1487, 1244, 772 cm^–1; MS(ESI): 303 (M-H)⁺.
118. 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]-2-(trifluormethyl)phenol (49)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,47; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,71 (d, J = 2,30 Hz, 1H, arom. H), 7,66 (dd, J = 8,50 Hz und J = J = 2,30 Hz, 1H, arom. H), 7,29 (m, 2H, arom. H), 7,14 (t, J = 7,90 Hz, 1H, arom. H), 7,06-7,03 (m, 3H, arom. H), 6,67 (m, 1H, arom. H); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 158,90, 143,90, 136,70, 131,40, 131,0, 125,30, 124,90, 118,70, 117,60, 115,70, 113,05; IR(Reinsubstanz): 3491, 3387, 1583, 1490, 799 cm^–1; MS(ESI): 285 (M-H)⁺.
120. 3-[5-(3-Fluorphenyl)-2-thienyl]phenol (50)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 6:4): 0,52; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,20 (s, 1H, OH), 7,39 (m, 2H, arom. H), 7,34-7,29 (m, 3H, arom. H), 7,13 (t, J = 7,90 Hz, 1H, arom. H), 7,06 (s, 1H, arom. H), 7,04 (s, 1H, arom. H), 6,95 (m, 1H, arom. H), 6,71 (m, 1H, arom. H); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 163,10, 158,85, 145,15, 142,30, 137,40, 137,35, 136,10, 131,90, 131,10, 126,30, 125,40, 122,20, 117,70, 115,90, 115,05, 114,90, 113,15, 112,75, 112,60; IR(Reinsubstanz): 2989, 2901, 1580, 1242, 1057, 775 cm^–1; MS(ESI): 269 (M-H)⁺.
121. N-{3-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenyl}methansulfonamid (51)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 4:6): 0,42; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,68 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,67 (s, 1H, arom. H), 7,47 (d, J = 8,20 Hz, 1H, arom. H), 7,42 (m, 3H, arom. H), 7,31 (d, J = 8,80 Hz, 1H, arom. H), 7,25 (t, J = 7,90 Hz, 1H, arom. H), 7,17 (m, 2H, arom. H), 6,83 (d, J = 8,20 Hz, 1H, arom. H) 3,05 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 160,00, 143,60, 142,65, 135,30, 130,15, 130,10, 129,30, 124,85, 124,75, 124,30, 121,20, 120,20, 119,15, 117,85, 116,85, 112,95, 110,80, 32,00; IR(Reinsubstanz): 3279, 1587, 1470, 1142, 783 cm^–1; MS(ESI): 344 (M-H)⁺.
122. 3-(5-Phenyl-2-thienyl)phenol (52)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 7:3): 0,62; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,51 (s, 1H, OH), 7,70 (d, J = 8,50 Hz, 2H, arom. H), 7,44-7,42 (m, 4H, arom. H), 7,30 (t, J = 7,20 Hz, 1H, arom. H), 7,19 (t, J = 7,25 Hz, 1H, arom. H), 7,18 (m, 2H, arom. H), 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H, arom. H); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 158,85, 114,30, 144,00, 136,35, 135,05, 131,05, 129,95, 129,95, 128,50, 126,25, 126,25, 125,30, 125,25, 117,65, 115,70, 113,05; IR(Reinsubstanz): 3416, 1582, 1442, 1180, 752 cm^–1; MS(ESI): 351 (M-H)⁺.
123. 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]-5-methylphenol (53)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E).
Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,42; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,57 (s, 1H, OH), 8,36 (s, 1H, OH), 7,51 (d, J = 8,50 Hz, 2H, arom. H), 7,29 (d, J = 3,60 Hz, 1H, Thiophen-H), 7,21 (d, J = 3,60 Hz, 1H, Thiophen-H), 6,96 (s, 1H, arom. H), 6,92 (s, 1H, arom. H), 6,88 (d, J = 8,50 Hz, 2H, arom. H), 6,60 (s, 1H, arom. H), 2,26 (s, 3H, CH₃aliphatic); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 157,85, 157,35, 143,45, 142,05, 139,95, 135,40, 126,85, 126,80, 125,95, 124,05, 122,65, 117,45, 115,85, 115,25, 109,30, 20,55; IR(Reinsubstanz): 3308, 2948, 1593, 1220, 827 cm^–1; MS(ESI): 281 (M-H)⁺.
124. 3-[5-(4-Fluorphenyl)-2-thienyl]phenol (54)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,74; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,48 (s, 1H, OH), 7,75-7,72 (m, 2H, arom. H), 7,40 (m, 2H, arom. H), 7,25-7,16 (m, 5H, arom. H), 6,81 (m, 1H, arom. H); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 135,50, 133,15, 127,15, 126,55, 120,10, 117,45; IR(Reinsubstanz): 3482, 2925, 1585, 799 cm^–1; MS(ESI): 269 (M-H)⁺.
125. 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-3-thienyl]-2-methylphenol (55)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,42; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,49 (s, 1H, OH), 8,30 (s, 1H, OH), 7,73 (s, 1H, arom. H), 7,52 (s, 1H, arom. H), 7,46 (s, 1H, arom. H), 7,42 (d, J = 8,20 Hz, 1H, arom. H), 7,22-7,19 (m, 3H, arom. H), 6,87 (d, J = 8,20 Hz, 1H, arom. H), 6,81 (m, 1H, arom. H), 2,25 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 170,95, 158,80, 155,85, 145,25, 144,10, 136,70, 130,95, 129,65, 128,30, 125,50, 125,40, 123,20, 118,40, 117,75, 115,85, 115,55, 113,24, 16,30; IR(Reinsubstanz): 3288, 2916, 1600, 782 cm^–1; MS(ESI): 281 (M-H)⁺.
126. 4-[2-(3-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-methylphenol (56)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,55; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 7,97 (s, 1H, arom. H), 7,49 (s, 1H, arom. H), 7,45 (m, 2H, arom. H), 7,32 (m, 1H, arom. H), 7,30 (t, J = 8,20 Hz, 1H arom. H), 6,90 (m, 2H, arom. H), 2,25 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 170,95, 158,80, 155,85, 145,25, 144,10, 136,70, 130,95, 129,65, 128,30, 125,50, 125,40, 123,20, 118,40, 117,75, 115,85, 115,55, 113,24, 16,30; IR(Reinsubstanz): 3300, 2906, 1572, 1222, 817 cm^–1; MS(ESI): 281 (M-H)⁺.
127. 3,3'-Pyridin-2,5-diyldiphenol (57)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,46; ¹H-NMR (500 MHz, CD₃COCD₃): 8,91 (dd, J = 0,90 Hz, J = 2,5 Hz, 1H, arom. H) 8,63 (s, 2H, OH), 8,04 (dd, J = 8,20 Hz, J = 2,20 Hz, 1H, arom. H), 7,92 (d, J = 8,20 Hz, 1H, arom. H), 7,71 (t, J = 2,50 Hz, 1H, arom. H), 7,61 (d, J = 7,60 Hz, 1H, arom. H), 7,30-7,35 (m, 2H, Arom. H), 7,20-7,21 (m, 2H, arom. H), 6,91-6,96 (m, 2H, arom. H). ¹³C-NMR (125 MHz, CD₃COCD₃): 159,00, 158,80, 156,45, 148,50, 141,25, 139,80, 135,80, 135,70, 131,15, 130,65, 120,95, 118,95, 118,80, 116,95, 116,05, 114,50, 114,45. IR(Reinsubstanz) 3258, 1692, 1586, 1207, 781 cm^–1. MS(ESI): 263 (M-H)⁺.
128. 3,3'-Pyrazin-2,5-diyldiphenol (58)
Synthese: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion (Methode A) und anschließende Etherspaltung mit Bortribromid (Methode E). Rf: (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,31; ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz): 8,93 (s, 1H, arom. H), 8,92 (s, 1H, arom. H), 8,79 (s, 1H, arom. H), 7,61 (m, 2H, arom. H), 7,38 (t, J = 7,90 Hz, 1H, arom. H), 7,01 (dd, J = 7,90 Hz und J = 2,00 Hz, 1H, arom. H); ¹³C NMR (CD₃COCD₃, 125 MHz): 146,55, 142,00, 130,20, 117,95, 117,30, 113,60; IR(Reinsubstanz): 3321, 2959, 1607, 1456, 810 cm^–1; MS(ESI): 263 (M-H)⁺.
127. 3,3'-(1,2,4,5-Tetrazin-3,6-diyl)diphenol (59)
Synthese: Zu einer gerührten Mischung aus 3-Hydroxybenzonitril (1,0 g, 8,4 mmol) und Schwefelpulver (135 mg, 4,2 mmol) in wenigen ml Ethanol gibt man Hydrazinmonohydrat (0,8 ml, 16,8 mmol) und erhitzt anschließend 2 h unter Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man Natriumnitrit (926 mg) zu und erhitzt weitere 2 h auf 50°C. Die resultierende Suspension wird filtriert und der Feststoff säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 49 mg (6%), roter Feststoff. Rf (Hexan/Ethylacetat 1:1): 0,57; ¹H-NMR (500 MHz, CD₃COCD₃): 7,36 (m, 2H, arom. H), 7,14-7,20 (m, 6H, arom. H); ¹³C-NMR (125 MHz, CD₃COCD₃): 158,70, 131,60, 124,10, 121,40, 119,40, 119,25, 113,85. IR(Reinsubstanz): 3362, 2239, 1583, 1283, 784, 678 cm^–1; MS(ESI): 265 (M-H)⁺.
Beispiel 2 Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der potentiellen Hemmstoffe: Hemmung von 17β-HSD1 und 17β-HSD2:
Als Enzymquelle dient in beiden Fällen humane Plazenta (Lin, S.-X. et al., J. Biol. Chem., 267: 16182-16187 (1992)).
Im 17β-HSD1-Test wird als Cosubstrat NADH in einer Endkonzentration von 500 μM eingesetzt, um die mit NADPH auftretende Produkthemmung zu vermeiden. Die Enzympräparation wird mit Testpuffer so verdünnt, dass der Kontrollumsatz bei 10 bis maximal 20% liegt (ca. 1:650). Als Substrat wird Estron in einer Endkonzentration von 500 nM verwendet, wovon 3 nM tritiiert sind. 2,4,6,7-[³H]-Estron wird von Perkin-Elmer, Boston bezogen. Der Hemmstoff wird als Lösung in DMSO hinzugefügt (Kontrolle: reines DMSO ohne Hemmstoff; die Endkonzentration an DMSO im Assay beträgt in allen Fällen 1%). Nach Zugabe des Substrats wird 10 Minuten bei 37°C inkubiert und danach durch Zugabe von HgCl₂ (Endkonzentration von HgCl₂: 1,66 mM) gestoppt.
Im 17β-HSD2-Test wird das natürliche Cosubstrat NAD⁺ in einer Endkonzentration von 1500 μM verwendet. Die Mikrosomenfraktion wird in Testpuffer verdünnt, so dass ein Kontrollumsatz von 20 bis 30% resultiert (ca. 1:350). Als Substrat wird Estradiol in einer Endkonzentration von 500 nM eingesetzt wovon 3 nM tritiiert sind. 2,4,6,7-[³H]-Estradiol wird ebenfalls von Perkin-Elmer, Boston bezogen. Der Hemmstoff wird als Lösung in DMSO hinzugefügt (Kontrolle: reines DMSO ohne Hemmstoff; die Endkonzentration an DMSO im Assay beträgt in allen Fällen 1%). Nach Zugabe des Substrats erfolgt eine Inkubation von 20 Minuten bei 37°C. Die Reaktion wird durch Zugabe von HgCl₂ (Endkonzentration von HgCl₂: 0,166 mM) gestoppt.

Nach der Reaktion werden Substrat und Produkt durch Ausschütteln mit Ether extrahiert, chromatographisch aufgetrennt (HPLC) und mittels Radiodetektion quantifiziert. Verbindungen (1)–(7), (9)–(17), (21), (24)–(25), (27), (30), (35) und (39) zeigen keine Hemmung von 17β-HSD1 bei einer Konzentration von 1 μM. Verbindung (24) zeigt 49% Hemmung bei 1 μM von 17β-HSD1. Die Hemmaktivitäten weiterer Verbindungen sind als IC₅₀-Werte ausgedrückt und in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1: Hemmung von 17β-HSD1 und HSD2

Verbindung	IC₅₀ 17β-HSD1 (nM)	IC₅₀ 17β-HSD2 (nM)	Selektivität IC₅₀ 17β-HSD2/IC₅₀ 17β-HSD1
8	570	1020	1,8
18	560	800	1,4
19	50	4000	80
20	180	3100	17
22	280	2500	8,9
23	320	n. b.	-
26	410	2220	5,4
28	3400	1800	0,5
29	60	1950	33
31	110	750	6,8
32	130	1700	13
33	70	1270	18
34	170	560	3,3
36	510	n. b.	-
37	180	600	3,3
38	820	n. b.	-
40	360	2200	6,1
41	1600	2200	1,4
42	110	2300	21
43	1410	3100	2,2
44	240	4500	19
45	40	1970	49
46	800	1640	2,1
47	10	940	94
48	50	230	4,6
49	40	n. b.	-
50	530	n. b.	-
51	520	n. b.	-
52	340	2340	6,9
53	450	n. b.	-
54	720	n. b.	-
55	100	870	8,7
56	100	2020	20
57	100	3400	34
58	1000	5500	5,5
59	200	5100	26

n. b.: nicht bestimmt

Affinität zum Estrogen-Rezeptor α:
Die Affinitäten der Hemmstoffe zum Estrogenrezeptor α wurden entsprechend der von Zimmermann et al. (Zimmermann, J. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 94: 57-66 (2005)) beschriebenen Methode bestimmt. Es wurden geringfügige Änderungen vorgenommen: Der jeweilige Hemmstoff wurde 2 h bei RT unter Schütteln inkubiert. Nach Zugabe von Hydroxyl-Apatit wurde für 15 min auf Eis gelagert und alle 5 min gevortext.
Die Rezeptor-Affinitäten sind als RBA-(relative Bindungsaffinitäts)-Werte ermittelt. Der RBA-Wert der Referenz Estradiol ist dabei auf 100% gesetzt. Untersucht wurden die Hemmstoffe (19), (22), (31), (37), (47), (48), (49), (52), (55) und (57). In allen Fällen liegen die RBA-Werte unter 0,1%.

Arzneistoff-Interaktionen (Hemmung hepatischer CYP-Enzyme): Untersucht wurde die Hemmung von sechs humanen, hepatischen Cytochrom P450-Enzymen durch ausgewählte Verbindungen mit Hilfe des Kits der Firma Becton Dickinson GmbH (Heidelberg). Die Daten sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2 Hemmung hepatischer CYP-Enzyme

	IC₅₀ (Mittelwert ± SD) [μM]
Verbindung	CYP1A2	CYP2B6	CYP2C9	CYP2C19	CYP2D6	CYP3A4
22	4,92 ± 0,09	14,22 ± 0,44	0,790 ± 0,018	4,57 ± 0,05	7,76 ± 0,03	1,95 ± 0,01
28	5,35 ± 0,24	18,82 ± 2,05	2,98 ± 0,02	3,37 ± 0,12	6,99 ± 0,02	7,36 ± 0,49
32	8,68 ± 0,29	11,21 ± 0,64	2,10 ± 0,09	4,43 ± 0,17	37,58 ± 1,00	0,84 ± 0,036
42	17,20 ± 1,16	7,68 ± 0,92	1,94 ± 0,10	4,20 ± 0,29	22,03 ± 0,29	2,13 ± 0,13
Positivkontrolle	Furafyllin	Tranylcypromin	Sulfaphenazol	Tranylcypromin	Chinidin	Ketoconazol
IC₅₀ [μM]	3,04 ± 0,08	6,96 ± 0,025	0,250 ± 0,027	3,04 ± 0,17	0,011 ± 0,001	0,054 ± 0,001

Verhalten ausgewählter Verbindungen im CaCo2-Assay:

Caco-2 Zellkultur- und Transportexperimente wurden gemäß Yee (Yee, S., Pharm. Res., 14(6): 763-766 (1997)) durchgeführt, allerdings wurden geringfügige Modifikationen vorgenommen. Durch Erhöhung der Aussaatdichte von 6,3·10⁴ auf 1,65·10⁵ Zellen pro well wurde die Kultivierungszeit von 21 auf 10 Tage reduziert. Vier Referenzverbindungen (Atenolol, Testosteron, Ketoprofen und Erythromycin) wurden in jedem Assay zur Validierung der Transporteigenschaften der Caco-2 Zellen herangezogen. Die Anfangskonzentration der Verbindungen im Donorkompartiment war 50 μM (in Puffer mit 1% Ethanol oder DMSO). Nach 60, 120 und 180 min wurden Proben von der Akzeptorseite entnommen sowie nach 0 und 180 min von der Donorseite. Zu Glykoprotein P (P-gp) Studien wurden bidirectionale Experimente durchgeführt. Es wurde die absorptive und sekretorische Permeabilität (P_{app (a-b)} und P_{app (b-a)}) bestimmt. Hierzu wurde Erythromycin als Substrat verwendet und Verapamil als Inhibitor von P-gp. Jedes Experiment wurde dreimal durchgeführt. Die Integrität des Monolayers wurde mittels TEER (transepithelialer elektrischer Widerstand) und für jeden Assay die Permeabilität mittels Lucifer Gelb bestimmt. Alle Proben der Caco-2 Transport Experimente wurden mittels IC/MS/MS nach Verdünnung mit Puffer (1:1, mit 2% Essigsäure) analysiert. Der apparente Permeabilitätskoeffizient (P_app) wurde mittels der unten aufgeführten Formel berechnet, wobei dQ/dt die Wiederfindungsrate der Masse im Akzeptorkompartiment widerspiegelt, A die Oberfläche der Transwellmembran und c₀ die Anfangskonzentration im Donorkompartiment. Die Daten ausgewählter Inhibitoren sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3:

Verbindung	P_app [cm/sec ± rel. SD]	Permeabilität
8	(7,9 ± 0,8)·10^–6	mittel-hoch
18	(7,3 ± 0,9)·10^–6	mittel-hoch
19	(7,8 ± 2,5)·10^–6	mittel-hoch
20	(11,7 ± 8,1)·10^–6	hoch
28	(11,5 ± 7,7)·10^–6	hoch
29	(22,0 ± 1,0)·10^–6	hoch
32	(14,4 ± 8,3)·10^–6	hoch
37	(3,6 ± 0,5)·10^–6	mittel
41	(12,6 ± 7,2)·10^–6	hoch
42	(12,5 ± 9,0)·10^–6	hoch
53	(24,2 ± 6,9)·10^–6	hoch

Test auf metabolische Stabilität (Rattenlebermikrosomen):
Die Stocklösungen (10 mM in Acetonitril (AcCN)) werden verdünnt, so dass Arbeitskonzentrationen in 20% AcCN erhalten wurden, die um das 10fache höher sind als die Inkubationskonzentrationen der Verbindungen.
Die Inkubationslösung (180 μl) besteht aus 90 μl einer microsomalen Suspension aus 0,33 mg/ml Protein in Phosphatpuffer 100 mM pH 7,4 mit 90 μl NADP⁺-regenerierendem System (NADP⁺: 1 mM, Glucose-6-phosphat 5 mM, Glucose-6-phosphat-dehydrogenase: 5 U/ml, MgCl₂ 5 mM).
Die Reaktion wird durch Zugabe von 20 μl der zu testenden Verbindung in 20 AcCN zu der bei 37°C präinkubierten Mikrosomen/Puffer Mischung gestartet. 200 μl Probenlösung werden nach 0, 15, 30 und 60 Minuten entnommen und einer AcCN Präzipitation unterzogen. Die Isolierung der Verbindungen erfolgt durch Zugabe von 200 μl AcCN, welches den internen Standard (1 μM) enthält zu 200 μl Probenlösung und Kalibrierungsstandard. Nach 10 s Schütteln und Zentrifugation bei 4000 g wird ein Aliquot des Überstandes der IC-MS/MS zugeführt. Es werden zwei Kontrollen mitlaufen gelassen: eine Positivkontrolle mit 7-Ethoxycoumarin als Referenz zur Kontrolle der Aktivität der mikrosomalen Enzyme sowie eine Negativkontrolle, bei der Mikrosomen benutzt werden, die für 25 Minuten erhitzt wurden, ohne regenerierendes System, um sicher zu stellen, dass der Substanzverlust tatsächlich auf Metabolisierung zurück geht.
Die Menge an Verbindung einer Probe wird ausgedrückt als prozentualer Anteil der verbleibenden Verbindung im Vergleich zum Zeitpunkt t = 0 (100%). Der prozentuale Anteil wird gegen die Zeit aufgetragen.
In Tabelle 4 sind die so ermittelten Halbwertszeiten ausgewählter Inhibitoren sowie der Referenzsubstanzen Diazepam und Diphenhydramin zusammengefasst. Tabelle 4:

Verbindung Halbwertszeit [min]

22 12,6

28 10,6

32 18,6

42 22,7

Diazepam 40,77

Diphenhydramin 6,80
In vivo-Pharmakokinetik (Ratte)

Die Verbindungen 29, 45, 47 und 59 sowie eine Referenzverbindung wurden im Cassette-dosing Verfahren adulten männlichen Wistar-Ratten (n = 4) peroral verabreicht (Vehikel: Labrasol/Wasser 1/1). Die Plasma-Profile wurden mittels IC-MS/MS ermittelt. Die erhaltenen Daten sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Tabelle 5

	Verbindung
Parameter	Interne Ref.	29	45	47	59
Dosis (mg/kg)	10	10	10	10	10
C_{max obs} (ng/ml)	43,2	7,8	905,0	1388,2	106,0
C_z (ng/ml)	0,38	6,56	43,35	24,97	54,03
t_{max obs} (h)	2,0	8,0	4,0	8,0	3,0
t_z (h)	24,0	10,0	24,0	24,0	10,0
t_1/2z (h)	2,4	1,5	3,8	2,7	1,2
AUC_0-tz (ng·h/ml)	539,0	99,2	12037,3	19310,9	1204,5
AUC_0-∞ (ng·h/ml)	540,3	99,2	12275,4	19407,1	1204,5

C_max obs:: höchste gemessene Konzentration
C_z:: letzte analytisch quantifizierbare Konzentration
t_max obs:: Zeit bis zum Erreichen der höchsten gemessenen Konzentration
t_z:: Zeit bis zur Entnahme der letzten Probe mit analytisch quantifizierbarer Konzentration
t_1/2z:: Halbwertszeit (bestimmt aus der Steigung des abfallenden Teils der Konzentrations-Zeit-Kurve)
AUC_0-tz:: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bis zur Zeit t_z
AUC_0-∞:: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, extrapoliert bis ∞

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
worin n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 und 2 ist, A C oder N ist, X ausgewählt ist aus CH, S, N, NH, -HC=N-, -N=CH- und O, Y ausgewählt ist aus CH, -HC=CH-, S, N, O, NH und C=S, Z ausgewählt ist aus CH, N, NH und O, R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, -NO₂, -N(R')₂, -SR', Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Aryl, Heteroaryl, -SO₃R', -NHSO₂R', -R''-NHSO₂R', -SO₂NHR', -R''-SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -R''-NHCOR', -R''-CONHR', -COOR', -OOCR', -R''-COOR', -R''-OOCR', -CHNR', -SO₂R' und -SOR', R₁, R₂, R₃, R₄, und R₅ unabhängig voneinander die für R angegebene Bedeutung haben oder H sind, R' ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R'' ausgewählt ist aus Alkylen, Arylen und Heteroarylen, wobei die Alkyl-, Alkylen-, Aryl-, Arylen-, Heteroaryl- und Heteroarylen-Reste in R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R' und R'' mit 1 bis 5 Resten R''' substituiert sein können und wobei die Reste R''' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, halogeniertes Alkoxy, -SH, Alkylsulfanyl, Arylsulfanyl, Aryl, Heteroaryl, -COOH, -COOAlkyl, -CH₂OH, -NO₂ und -NH₂, und pharmakologisch akzeptable Salze derselben, zur Behandlung und Prophylaxe hormonabhängiger Erkrankungen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei (i) n 1 ist, A N ist, X CH ist, Y C=S ist und Z NH ist; oder (ii) n 1 ist, A N ist, X CH ist, Y CH ist und Z N ist; oder (iii) n 1 ist, A C ist, X O oder NH ist, Y CH ist und Z N ist; oder (iv) n 1 ist, A C ist, X N ist, Y O ist und Z CH ist; oder (v) n 1 ist, A C ist, X CH ist, Y O ist und Z N ist; oder (vi) n 1 ist, A C ist, X S ist, Y N oder CH ist und Z CH ist; oder (vii) n 1 ist, A C ist, X N oder CH ist, Y S ist und Z CH; oder (viii) n 0 ist, A C ist, Y S ist und Z -HC=CH- ist; oder (ix) n 1 ist, A C ist, X CH ist, Y und Z sind N und NH; oder (x) n 1 ist, A C ist, X S oder O ist, Y und Z N sind; oder (xi) n 1 ist, A C ist, X und Z N sind und Y S ist; oder (xii) n 2 ist, A C ist, X CH sind, Y und Z CH sind; oder (xiii) n 1 ist, A C ist, X und Y CH sind und Z -HC=CH- ist; oder (xiv) n 1 ist, A C ist, X -N=CH- ist, Y CH ist und Z CH oder N ist; oder (xv) n 2 ist, und X, Y und Z N sind, wobei (iv) bis (viii) und (x) bis (xv) besonders bevorzugt sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei (i) die Reste R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, -NO₂, -SH, -NHR', -SO₃R', Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylsulfanyl, Aryl, Heteroaryl, Arylsulfanyl, -NHSO₂R', -R''-NHSO₂R', -SO₂NHR', -R''-SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -R'' -NHCOR', -R''-CONHR', -COOR', -OOCR', -R''-COOR', -R''-OOCR', -CHNR', -SO₂R' und -SOR' (wobei R' H, Niederalkyl oder Phenyl ist und R'' Niederalkylen oder Phenylen ist), bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, -NO₂, -SH, -NHR', -SO₃R', Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy, Haloniederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Aryl, Heteroaryl, Arylsulfanyl, -NHSO₂R', -SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -COOR', -OOCR', -SO₂R' und -SOR' (wobei R' H, Niederalkyl oder Phenyl ist) und besonders bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, -NO₂, -SH, -NH₂, SO₃R', Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Arylsulfanyl, -NHSO₂R', -SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -COOR', -OOCR', -SO₂R' und -SOR' (wobei R' H Niederalkyl oder Phenyl ist); und/oder (ii) die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Hydroxy, -CN, Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Aryl, Heteroaryl, Arylsulfanyl, -NHSO₂R', -SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -COOR', -OOCR', -SO₂R' und -SOR' (wobei R' H, Niederalkyl oder Phenyl ist), bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Hydroxy, -CN, Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy, Haloniederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, -NHSO₂R', -SO₂NHR', -NHCOR', -CONHR', -COOR', -OOCR', -SO₂R' und -SOR' (wobei R' H oder Niederalkyl ist); und/oder (iii) die Reste R sich in meta oder para Position relativ zu der Verknüpfung zur zentralen (Hetero-)Arylgruppe befinden.
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei (i) der zentrale aromatische Ring ausgewählt ist aus einem Thiophen-, Thiazol-, Thiadiazol-, Benzen-, Pyridin- und Tetrazinring; und/oder (ii) R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, -COOH, -NO₂, -NH₂, -SH, -SO₃H, SO₂NH₂, -NHSO₂-Niederalkyl, Niederalkyl, Haloniederalkyl, Niederalkoxy und Haloniederalkoxy, vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, -COOH, -NHSO₂CH₃, -SH, -CN und C_1-3-Alkoxy, und sich sich in meta oder para Position relativ zu der Verknüpfung zur zentralen (Hetero-)Arylgruppe befinden; und/oder (iii) R₁, R₂, R₃, R₄, und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, Haloniederalkyl und Niederalkyl und vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, CF₃ und CH₃.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen mit der Struktur (I) ausgewählt ist aus 4-(3-Hydroxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion (1); 4-(4-Hydroxyphenyl)-1-(3-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion (2); 1,4-bis-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-thion (3); 3-[1-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-4-yl]phenol (4); 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-4-yl]phenol (5); 4,4'-bis-(1H-Imidazol-1,4-diyl)-diphenol (6); 4,4'-(1,3-Oxazol-2,5-diyl)diphenol (7); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]phenol (8); 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]phenol (9); 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-S-yl]phenol (10); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl]phenol (11); 4,4'-(1H-Imidazol-2,5-diyl)diphenol (12); 4,4'-(1H-Pyrazole-3,5-diyl)diphenol (13); 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]phenol (14); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenol (15); 4,4'-(Isoxazol-3,5-diyl)diphenol (16); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)isoxazol-3-yl]phenol (17); 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)isoxazol-5-yl]phenol (18); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]phenol (19); 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]phenol (20); 4,4'-(1,3-Thiazol-2,5-diyl)diphenol (21); 3,3'-(1,3-Thiazol-2,5-diyl)diphenol (22); 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]phenol (23); 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol (24); 4,4'-(1,3-Thiazol-2,4-diyl)diphenol (25); 3,3'-(1,3-Thiazol-2,4-diyl)diphenol (26); 4,4'-(Thien-2,3-diyl)diphenol (27); 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (28); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (29); 4-4'-(Thien-2,5-diyl)diphenol (30); 3,3'-(Thien-2,5-diyl)diphenol (31); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-3-thienyl]phenol (32); 3-[4-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (33); 3,3'-(Thien-2,4-diyl)diphenol (34); 3-3'-(1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl)diphenol (35); 3-3'-(1,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl)diphenol (36); 3,3'-(1,2,4-Thiadiazol-2,5-diyl)diphenol (37); 3-[3-(4-Methoxyphenyl)-[1,2,4]thiadiazol-5-yl]-phenol (38); 4-4'-(1,2,4-Thiadiazol-3,5-diyl)diphenol (39); 3-[3-(4-Hydroxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]phenol (40); [1,1',3',1'']Terphenyl-4,4''-diol (41); [1,1',4',1'']Terphenyl-3,3'-diol (42); [1,1',3',1'']Terphenyl-4,3''-diol (43); [1,1',4',1'']Terphenyl-4,3''-diol (44); 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]-2-methylphenol (45); 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]benzen-1,2-diol (46); 2-Fluor-4-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (47); 2,6-Difluor-4-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenol (48); 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]-2-(trifluormethyl)phenol (49); 3-[5-(3-Fluorphenyl)-2-thienyl]phenol (50); N-{3-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]phenyl}methansulfonamid (51); 3-(5-Phenyl-2-thienyl)phenol (52); 3-[5-(4-Hydroxyphenyl)-2-thienyl]-5-methylphenol (53); 3-[5-(4-Fluorphenyl)-2-thienyl]phenol (54); 4-[5-(3-Hydroxyphenyl)-3-thienyl]-2-methylphenol (55); 4-[2-(3-Hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-methylphenol (56); 3,3'-(Pyridin-2,5-diyl)diphenol (57) und 3,3'-(1,2,4,5-Tetrazin-3,6-diyl)diphenol (59) wobei die Verbindungen (19), (20), (22), (24), (26), (29), (31), (32), (33), (36), (37), (42), (45), (46), (47), (48), (49), (55), (56), (57) und (59) besonders bevorzugt sind.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Verbindung mit der Struktur (I) zur Behandlung und Prophylaxe estrogenabhängiger Erkrankungen, insbesondere von Endometriose, Endometriumkarzinom, Adenomyosis und Brustkrebs geeignet ist.
Verbindungen mit der Struktur (I)
worin n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 und 2 ist, A C oder N ist, X ausgewählt ist aus CH, S, N, NH, -HC=N-, -N=CH- und O, Y ausgewählt ist aus CH, -HC=CH-, S, N, O, NH und C=S, Z ausgewählt ist aus CH, N, NH und O, R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, -NO₂, -N(R')₂, -SR', Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Aryl, Heteroaryl, -SO₃R', -NHSO₂R', -R''-NHSO₂R', SO₂NHR', R''-SO₂NHR', NHCOR', CONHR', R''-NHCOR', -R''-CONHR', -COOR', -OOCR', -R''-COOR', -R''-OOCR', -CHNR', -SO₂R' und -SOR', R₁, R₂, R₃, R₄, und R₅ unabhängig voneinander die für R angegebene Bedeutung haben oder H sind, R' ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R'' ausgewählt ist aus Alkylen, Arylen und Heteroarylen, wobei die Alkyl-, Alkylen-, Aryl-, Arylen-, Heteroaryl- und Heteroarylen-Reste in R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R' und R'' mit 1 bis 5 Resten R''' substituiert sein können und wobei die Reste R''' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, -CN, Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, halogeniertes Alkoxy, -SH, Alkylsulfanyl, Arylsulfanyl, Aryl, Heteroaryl, -COOH, -COOAlkyl, -CH₂OH, -NO₂ und -NH₂, mit der Massgabe dass wenn n 1 ist, A C ist, X N ist, Y S ist und Z CH ist, R₁, R₂, R₃, R₄, und R₅, H sind, dann befinden sich die Reste R nicht beide in para Position relativ zu der Verknüpfung zur zentralen Heteroarylgruppe und sind nicht gleichzeitig OH oder Methoxy und pharmakologisch akzeptable Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung der Formel (I) wie in Ansprüchen 2 bis 5 definiert ist.
Arzneimittel oder Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Ansprüchen 7 oder 8 und optional einen pharmakologisch geeigneten Träger.
Arzneimittel oder Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die zur Behandlung und Prophylaxe hormonabhängiger, insbesondere estrogenabhängiger Erkrankungen, besonders bevorzugt zur Behandlung und Prophylaxe von Endometriose, Endometriumkarzinom, Adenomyosis, und Brustkrebs geignet sind.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Ansprüchen 7 bis 8, das eine Umsetzung gemäß dem folgenden Reaktionsschema umfasst:
wobei die Variablen die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben.