BR112021010598A2 - Compostos, método para preparação de um composto e composição farmacêutica - Google Patents

Compostos, método para preparação de um composto e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS, MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A invenção refere-se a compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos sendo que R1 a R4 são conforme definidos nas reivindicações. A invenção refere-se, ainda, ao seu uso como inibidores de 17ß-HSD 1 e no tratamento ou prevenção de distúrbios ou doenças dependentes de hormônio esteroide, tais como distúrbios ou doenças dependentes de hormônio esteroide que requerem a inibição da enzima 17ß-HSDl e/ou que exige uma redução da concentração de estradiol endógeno. A presente invenção também se refere à preparação dos compostos supracitados e a composições farmacêuticas que compreendem como ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) um ou mais dos compostos supracitados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTOS, MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a novos derivados esteroidais C-15, a seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus usos na terapia. A invenção refere-se, ainda, a composições farmacêuticas que compreende esses compostos como ingredientes ativos e aos métodos para sua preparação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] 17β-hidroxiesteroide desidrogenases (17β-HSDs), também conhecida como 17-cetosteroides redutases (17-KSR) são enzimas de álcool oxirredutase dependentes de NAD(H) e/ou NAPD(H) que catalisam a última e principal etapa na formação de todos os estrogênios e androgênios. Mais especificamente, as 17β-HSDs catalisam a desidrogenação (oxidação) de 17-hidroxiesteroides em 17-cetosteroides correspondentes ou hidrogenação (redução) de 17-cetosteroides inativas em 17- hidroxiesteroides ativas correspondentes.
[003] Uma vez que tanto estrogênios quanto androgênios têm a maior afinidade para seus receptores na forma 17β-hidróxi, as 17β-HSD/KSRs regulam a atividade biológica dos hormônios sexuais. No presente, 15 membros humanos de 17β-HSDs (tipo 1 a 15) foram descritos. Diferentes tipos de 17β-HSD/KSRs diferem em suas especificidades de substrato e cofator. As atividades de 17KSR convertem precursores de baixa atividade em formas mais potentes, enquanto as atividades de 17β-HSD diminuem a potência de estrogênios e androgênios e, consequentemente, podem proteger os tecidos da ação hormonal excessiva.
[004] Cada tipo de 17β-HSD tem uma afinidade de substrato seletiva e uma distinta – embora, em alguns casos, sobreposta – distribuição de tecido.
[005] O tipo 1 de 17β-hidroxiesteroide desidrogenase (17β-HSD1) é mais abundantemente expressa nas células da granulosa dos ovários dos folículos em desenvolvimento nos ovários e na placenta humana, ambos sendo tecidos biossintéticos de estrogênio. Além disso, 17β-HSD1 se expressa em tecidos-alvo de estrogênio, incluindo mama, endométrio e osso. A 17β-HSD1 humana é específica para substratos estrogênicos e, in vivo, catalisa a redução da estrona em estradiol.
[006] O tipo 2 de 17β-hidroxiesteroide desidrogenase (17β-HSD2), por outro lado, converte estradiol, testosterona e 5a-dihidrotestrosterona em suas menos ativas formas de estrona, androstenediona e 5a-androstanediona, respectivamente. Devido à sua expressão ampla e abundante em vários tecidos-alvo de estrogênio e androgênio, tal como útero, placenta, fígado e tratos gastrointestinal e urinário, foi sugerido que a enzima tipo 2 protege os tecidos da ação excessiva de esteroides.
[007] O estradiol (E2) é cerca de 10 vezes mais potente que a estrona (E1) e cerca de 80 vezes tão potente quanto o estratriol (E3) em seu efeito estrogênico. Em contraste com alguns outros estrogênios, o estradiol liga-se bem a ambos os receptores de estrogênio, ERα e ERβ e, portanto, regula a expressão de uma variedade de genes.
[008] Embora tanto 17β-HSD1 quanto 17β-HSD2 estejam presentes em humanos saudáveis na pré-menopausa, o aumento da razão de 17β-HSD1 para 17- HSD2 em tumores de pacientes pós-menopausa com câncer de mama hormônio- dependente, foi demonstrado em vários estudos. A amplificação do gene 17HSD1 e a perda de heterozigosidade do alelo 17HSD2 são mecanismos potenciais envolvidos no aumento da via de síntese de estrogênio redutor em tumores de mama. O aumento da razão de enzima tipo 1 para a enzima tipo 2 resulta em aumento de nível de estradiol que, então, promove a proliferação de tecidos cancerosos por meio de receptores de estrogênio (ER). Os altos níveis de estrogênio, portanto, suportam certos tipos de câncer, tais como câncer de mama e câncer do revestimento uterino, ou seja, câncer de endométrio e câncer de útero.
[009] De forma similar, foi sugerido que a 17β-HSD2 é regulada decrescentemente (down-regulation) na endometriose, enquanto tanto a aromatase quanto 17β-HSD1 são expressas ou reguladas crescentemente (up-regulation) em comparação com o endométrio normal. Isso resulta, novamente, na presença de alta concentração de estradiol (E2), que impulsiona a proliferação do tecido. Mecanismo semelhante foi elucidado no leiomioma uterino (fibromiomas uterinos) e hiperplasia endometrial.
[010] A redução da concentração de estradiol endógeno nos tecidos afetados vai resultar na proliferação reduzida ou prejudicada de células 17β-estradiol nos referidos tecidos e pode, portanto, ser utilizada na prevenção e tratamento de patologias, malignas e benignas, dependentes de estradiol. Devido ao envolvimento proposto de 17β-estradiol em uma série de patologias malignas e benignas, os inibidores de 17β- hidroxiesteroide desidrogenases, que podem ser usados para prejudicar a produção endógena de estradiol a partir da estrona, podem ter valor terapêutico na prevenção ou no tratamento de tais distúrbios ou doenças que estão em grande demanda.
[011] Alguns inibidores de baixo peso molecular da enzima 17β-HSD1, foram identificados e revisados em Poirier D. (2003) Curr Med Chem 10: 453-77 e Poirier D. (2010) Expert Opin. Ther. Patents 20(9): 1123-1145. Além disso, inibidores de baixo peso molecular da enzima 17β-HSD1, foram relevados nos documentos WO 2001/42181, WO 2003/022835, WO 2003/033487, WO 2004/046111, WO 2004/060488, WO 2004/110459, WO 2005/032527, e WO 2005/084295.
[012] A patente WO2004/085457 revela compostos esteroidais capazes de inibir a 17β-hidroxiesteroide desidrogenase. A patente WO2006/003012 revela derivados 2- substituídos D-homo-estrieno adequados para o tratamento de doenças estrogênio- dependentes, que podem ser influenciadas pela inibição da 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo1. De modo similar, a patente WO2006/003013 apresenta estratrienonas 2-substituídas usáveis para a prevenção e tratamento de doenças estrogênio-dependentes influenciadas pela inibição da 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1.
[013] Análogos do estradiol 15-substituído, que atuam como estrogênios ativos localmente, são apresentados na Patente WO2004/085345. A Patente WO2006/027347 revela 15 derivados de estradiol β-substituídos, que têm atividade estrógica seletiva para o tratamento ou prevenção de doenças relacionadas a receptores de estrogênio e condições fisiológicas. Além disso, a Patente
WO2005/047303 revela 3, 15 derivados de estrona substituídos capazes de inibir a 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1.
[014] O pedido internacional WO2008/034796 refere-se a estratrieno triazóis adequados para usar no tratamento e prevenção de doenças ou distúrbios hormônio esteroide-dependentes, que requerem a inibição de uma 17β-hidroxiesteroide desidrogenases, tal como a enzima 17β-HSD tipo 1, tipo 2 ou tipo 3. Os inibidores da enzima 17β-HSD tipo 3 foram revelados na Patente WO99/46279.
[015] Os pedidos internacionais WO2014/207309, WO2014/207310 e WO2014/207311 referem-se a derivados de estrona C-15 tiazol, derivados de estrona C-17 quetamina C-15 tiazol e derivados de estradiol C-15 tiazol, respectivamente, além de seus usos na terapia.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[016] Um objetivo da presente invenção é fornecer compostos úteis no tratamento de distúrbios e doenças associadas com o aumento no nível de estradiol e/ou tratáveis por inibidores da enzima 17β-HSD1. É, ainda, um objetivo da presente invenção, fornecer compostos que mostram pequeno ou nenhum efeito inibitório na enzima 17β-HSD2.
[017] Um dos problemas associados aos inibidores de 17β-HSD1 conhecidos, é a disposição, em particular a estabilidade metabólica, dos compostos. É, portanto, ainda um objetivo adicional da presente invenção fornecer compostos com estabilidade metabólica melhorada.
[018] Alguns outros problemas associados aos inibidores de 17β-HSD1 conhecidos, são a formação de metabólitos conjugativos e seletividade de espécies dos compostos. É, portanto, ainda um objetivo adicional da presente invenção, fornecer compostos com propriedades melhoradas nestes parâmetros.
[019] Um outro problema associado aos inibidores de 17β-HSD1 conhecidos é que, embora alguns inibidores possam mostrar inibição de 17β-HSD1, os referidos inibidores podem não exibir propriedades de inibição de 17β-HSD2 baixa, estabilidade metabólica e/ou inibição em outras espécies. É, portanto, ainda um objetivo adicional da presente invenção, fornecer compostos com uma ou mais das referidas propriedades melhoradas, o que inclui a inibidores de 17β-HSD1.
[020] A presente invenção fornece novos compostos da fórmula (I)
[021] sendo que R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e halogênio; (i) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-4-alquila e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em - C1-6 alquila substituído opcionalmente por OH; - -(CH2)n-R5, sendo que n é 1 a 3 e R5 é um alicíclico de 3 a 7 membros; - alicíclico saturado não substituído, de 4 a 7 membros ou heterocíclico não substituído que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio; - heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio, e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, C1-3-alcóxi, C(O)N(C1-3-alquila)2, e heterocíclico saturado de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, C1-3-alcóxi; - insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio; - insaturado de 5 membros ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, e oxigênio, e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, C1-3-alcóxi, C(O)N(C1-3-alquila)2, e heterocíclico saturado de 6 membros que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4 alquila, C1-3-(per)haloalquila, OH, e C1-3-alcóxi; - fenil, insaturado de 6 membros, ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio, e que é substituído opcionalmente por um a cinco substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4 alquila, C1-3-(per)haloalquila, OH, oxo, C1-3-alcóxi, morfolino, C(O)N(C1-3-alquila)2 e um heterocíclico saturado de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por C1-4 alquila; e - heterocíclico saturado de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é substituído opcionalmente por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, oxo, e C1-3-alcóxi, ou dois substituintes adjacentes que podem formar um anel condensado saturado de 5 ou 6 membros; ou (ii) R3 e R4 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles estão ligados a um grupo selecionado a partir de um heterocíclico saturado, de 4 a 7 membros, que compreende o referido átomo de nitrogênio e, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre incluindo sulfonila, e que é substituído opcionalmente por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, metila, C1- 3-(per)haloalquila, OH, oxo, C1-3-alcóxi e um acíclico de 4 a 7 membros ou heterocíclico saturado com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por C1-4- alquila; ou (iii) R3 e R4 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles estão ligados a um grupo selecionado a partir de um heterocíclico saturado, de 4 a 7 membros, que compreende o referido átomo de nitrogênio o referido heterocíclico saturado forma o anel condensado ou espirociclo com um alicíclico insaturado ou saturado, de 4 a 7 membros, ou heterocíclico com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; contato que apenas um dos hidrogênios H1 e H2 esteja presente ao mesmo tempo, e a posição das ligações duplas no anel pirazol no qual os hidrogênios H1 e H2 estão ligados seja determinada com base em qual hidrogênio H1 e H2 está presente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[022] A invenção se refere também a composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz em um ou mais compostos da fórmula (I).
[023] Além disso, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para usar como um medicamento.
[024] Mais ainda, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doenças ou distúrbios, malignos ou benignos estradiol-dependentes.
[025] Finalmente, a invenção fornece um método para a preparação de compostos de acordo com a fórmula (I) e seu composto intermediário de acordo com a fórmula (II).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[026] Os compostos da presente revelação contêm estrutura de núcleo do esteroide com uma estereoquímica definida que é a configuração natural dos estrogênios.
[027] Os compostos da presente revelação carregam uma cadeia lateral em C15, que, juntamente com o padrão de substituição específico do anel A e do anel pirazol condensado C16-C17, fornece as propriedades inventivas dos compostos da presente revelação. Estas três modificações do esteroide nativo aumentam as propriedades metabólicas e/ou inibidoras dos compostos da presente revelação. Além disso, as propriedades metabólicas e/ou inibidoras são aumentadas em outras espécies, como no coelho. O coelho é, de longe, a espécie não roedora mais comum usada para avaliação da reprotoxicidade de moléculas de baixo peso molecular. A inibição-alvo no coelho pode, portanto, ser considerada uma importante e/ou desejável característica para novos compostos.
[028] Os compostos da presente revelação mostram inibição de seletividade entre 17β-HSD1 e 17β-HSD2. Deve ser entendido os que compostos da presente revelação mostram a maiores inibidores de 17β-HSD1 que de 17β-HSD2.
[029] Os compostos da presente revelação mostram uma inibição de 17β-HSD1 de pelo menos 40%, preferencialmente pelo menos 60%, mais preferencialmente pelo menos 70%, ainda mais preferencialmente pelo menos 80%, com máxima preferência pelo menos 90%. O termo “inibição de 17β-HSD1”, como usado no presente documento e a seguir, refere-se a inibidores de 17β-HSD1 por um composto (com a concentração de 100 nM) da presente revelação determinado com um método revelado no capítulo “Testes Farmacológicos” da presente revelação.
[030] Além disso, ou alternativamente, compostos da presente revelação mostram uma inibição de 17β-HSD2 igual a ou menor que 40%, preferencialmente igual a ou menor que 20%, mais preferencialmente igual a ou menor que 10%. O termo “inibição de 17β-HSD2”, como usado no presente documento e a seguir, refere-se a inibição de 17β-HSD2 por um composto (com a concentração de 1 µM) da presente revelação, determinado com um método revelado no capítulo “Testes Farmacológicos” da presente revelação.
[031] Além disso, ou alternativamente, compostos da presente revelação mostram estabilidade metabólica que corresponde a um T1/2 de pelo menos 5 minutos, preferencialmente pelo menos 10 minutos, mais preferencialmente pelo menos 20 minutos, ainda mais preferencialmente pelo menos 40 minutos, mais preferencialmente ainda pelo menos 80 minutos, ainda mais preferencialmente pelo menos 100 minutos, com máxima preferência pelo menos 140 minutos. O termo “estabilidade metabólica”, como usado no presente documento e a seguir, refere-se a suscetibilidade dos compostos da presente revelação à biotransformação. Exemplo de estabilidade metabólica inclui, mas não se limita a, estabilidade metabólica in vitro, determinada pelo uso da incubação de hepatócitos humanos de um composto (com a concentração de 1 µM) da presente revelação e expressa pela meia-vida (T1/2, minutos), determinado com um método revelado no capítulo “Testes Farmacológicos” da presente revelação.
[032] Além disso, ou alternativamente, compostos da presente revelação mostram inibição em outras espécies, sendo que a inibição é de pelo menos 10%, mais preferencialmente pelo menos 20%, ainda mais preferencialmente pelo menos 40%, com máxima preferência pelo menos 50%. O termo “inibição em outras espécies”, como usado no presente documento e a seguir, refere-se a inibição de 17β- HSD1 em outras espécies que a humana, por um composto da presente revelação. Exemplos de outras espécies incluem, mas não se limitam a, coelho, rato, camundongo, porco, e cão. Exemplo de inibição em outras espécies incluem, mas não se limitam a, a inibição da conversão de E1 em E2 em tecido placentário de coelho por um composto (com a concentração de 100 nM) da presente revelação determinado com um método revelado no capítulo “Testes Farmacológicos” da presente revelação.
[033] Deve ser entendido que a combinação das características de inibição de 17β-HSD1, inibição de 17β-HSD2, estabilidade metabólica e/ou inibição em outras espécies pode ser desejável. Portanto, os novos e inventivos compostos da presente revelação podem exibir uma combinação superior das referidas características.
[034] O termo “halogênio”, como usado no presente documento e a seguir, por ele mesmo ou como parte de outros grupos, refere-se ao Grupo dos Elementos VIIa e inclui os grupos F, Cl, Br e I.
[035] O termo “alquila” como usado no presente documento e a seguir é um grupo hidrocarboneto alifático linear, ramificado ou cíclico, especialmente linear ou ramificado, com o número indicado de átomos de carbono, por exemplo C1-6 alquila tem 1 a 6 átomos de carbono na metade alquila e assim, por exemplo, C1-4-alquila inclui metila, etila, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil e C1-6 alquila inclui adicionalmente pentil e hexil de cadeia linear e ramificada.
[036] O termo “alicíclico” como usado no presente documento e a seguir, refere- se a um hidrocarboneto alifático cíclico, que é um grupo hidrocarboneto com uma estrutura em anel com apenas átomos de carbono que forma a estrutura em anel. O alicíclico pode ser saturado, parcialmente insaturado ou insaturado.
[037] O termo “(per)haloalquil”, como usado no presente documento e a seguir, refere-se a qualquer um dos grupos alquila acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por halogênios: em particular I, Br, F ou Cl. Exemplos de grupos haloalquila incluem, sem limitação, clorometila, fluorometila e -CH2CF3. O termo “perhaloalquil” é entendido como referindo-se a um grupo alquila, no qual todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. Exemplos preferenciais incluem trifluorometil (-CF3) e triclorometil (-CCl3).
[038] O termo “C1-3-alcóxi”, como usado no presente documento e a seguir, refere-se a um grupo –O-(C1-3-alquila) em que a “C1-3-alquila” tem o significado definido acima. Exemplos de grupos alcóxi preferidos incluem, mas sem limitação, metóxi, etóxi e iso-propilóxi.
[039] O termo “sulfonil”, como usado no presente documento e a seguir, refere- se a um grupo sulfonila que tem a estrutura geral -S(=O)2- ou -SO2- em que o enxofre (S) está ligado a dois átomos de carbono separados e o enxofre é substituído por dois grupos oxo. O grupo sulfonila também pode fazer parte de uma estrutura em anel com os átomos de carbono aos quais está ligado. A estrutura do anel pode incluir apenas átomos de carbono além do grupo sulfonila ou outros heteroátomos, tais como, mas não se limitando a, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[040] O termo “heterocíclico saturado de 6 membros que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre”, refere-se a um anel monocíclico, que é saturado e tem 4 a 6 átomos no anel, e compreende 1 heteroátomo selecionado a partir de N, S e O enquanto os átomos restantes do anel são átomos de carbono. Pode ser substituído por um ou dois substituintes conforme denotado, sendo um, em particular, em qualquer átomo adequado do anel, que inclui N. Grupos substituintes preferenciais incluem, mas não se limitam a halogênio, em particular fluoro, CN, metóxi, e metila.
[041] O termo “heterocíclico saturado não substituído de 4 a 6 membros que contém 1 heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio”, refere-se a um anel monocíclico, que é saturado e tem 4 a 6 átomos no anel, e compreende 1 heteroátomo selecionado a partir de N, S e O enquanto os átomos restantes do anel são átomos de carbono. Grupos representantes incluem oxetanila, pirrolidinila, piperidinila, e tetrahidropiranila, em particular oxetanila e tetrahidropiranila.
[042] O termo “heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio” refere-se a um anel monocíclico que é parcialmente insaturado, com 5 átomos no anel, que compreende pelo menos uma ligação dupla entre os átomos no anel e contém 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S e O, enquanto os átomos restantes do anel são átomos de carbono. Pode ser substituído por um ou dois substituintes conforme denotado, sendo um, em particular, em qualquer átomo adequado do anel, que inclui N. Grupos substituintes preferenciais incluem, mas não se limitam a halogênio, em particular fluoro, CN, metóxi, e metila.
[043] O termo “insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio” refere-se a um anel monocíclico com 5 átomos no anel e que pode ser aromático ou insaturado e que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, S e O, enquanto os átomos restantes do anel são átomos de carbono.
[044] O termo “insaturado de 5 membros ou heterocíclico aromático” refere-se a um anel monocíclico com 5 átomos no anel e que pode ser aromático ou insaturado e compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, e O, enquanto os átomos restantes do anel são átomos de carbono. Pode ser substituído por um ou dois substituintes conforme denotado, sendo um, em particular, em qualquer átomo adequado do anel, que inclui N. Grupos substituintes preferenciais incluem, mas não se limitam a halogênio, em particular fluoro, CN, metóxi, e metila. Grupos representantes incluem oxazolila e metiloxazolila.
[045] O termo “heterocíclico aromático ou insaturado, de 6 membros, que compreende, ainda, 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, e oxigênio” refere-se a um anel monocíclico com 6 átomos no anel e que pode ser aromático ou insaturado que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, S, e O, enquanto os átomos restantes do anel são átomos de carbono. Pode ser substituído por um ou dois, preferencialmente um, substituintes conforme denotado, sendo um, em particular, em qualquer átomo adequado do anel, que inclui N. Grupos substituintes preferenciais incluem, mas não se limitam a halogênio, em particular fluoro, CN, metóxi, e metila. De maneira vantajosa, o substituinte está nas posições para e meta do anel. Os grupos representativos incluem piridinila, fluoropiridinila, cianopiridinila, metilpiridinila, dimetilpiridinila, isopropilpiridinila, hidroxipiridinila, metoxipiridinila, morfolinopiridinila, metilpiperazinilpiridinila, pirazinila, metilpiridinila, pirazinila, metilpiridinila, e metazinila, metilpiridinila; em particular fluoropiridinila, metoxipiridinila, metilpiridazinila e metoxipiridazinila.
[046] O termo “heterocíclico saturado de 5 a 6 membros que compreende átomo de nitrogênio”, refere-se a um anel monocíclico saturado com 6 átomos no anel e contém 1 átomo de nitrogênio enquanto os átomos restantes do anel são átomos de carbono. Pode ser substituído por um ou dois substituintes conforme denotado, sendo um, em particular, em qualquer átomo adequado do anel, que inclui N. Grupos substituintes preferenciais incluem, mas não se limitam a halogênio, em particular fluoro, CN, metóxi, e metila. Grupos representantes incluem pirrolidinila, e metoximetilpirrolidinila.
[047] O termo “um espirocíclico bicíclico não substituído ou heterociclo condensado que compreende o referido átomo de nitrogênio e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre” refere-se a um sistema de anel bicíclico em que os anéis podem ser unidos como um sistema espirocíclico ou como um sistema condensado, preferencialmente como um sistema espirocíclico, e contém a átomo de nitrogênio e, opcionalmente, ainda 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S conforme indicado enquanto os átomos restantes do anel são átomos de carbono. Grupos representantes incluem oxaazaspiro[4,5]decanila.
[048] O termo “anel condensado saturado de 5 ou 6 membros” refere-se a um anel condensado, que é saturado ou parcialmente insaturado e adiciona 3 a 4, consequentemente, átomos no anel adicionais ao anel original que é condensado e, opcionalmente, compreende 1 a 3 heteroátomos, cada um selecionado independentemente a partir de N, S e O enquanto os átomos restantes do anel são átomos de carbono.
[049] O termo “opcionalmente substituído”, como usado no presente documento e a seguir, no contexto de um grupo fenila, denota fenil que é não substituído ou substituído independentemente por um ou mais, em particular 1, 2 ou 3, substituintes ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, por exemplo, piridinil pode ser substituído uma vez por um substituinte denotado ligado a qualquer posição adequada do anel de piridinil. Em geral, "substituído" refere-se a um grupo substituinte conforme definido no presente documento em que uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio nele contido são substituídas por uma ligação a um átomo de não hidrogênio, a menos que indicado de outra forma. Em particular, os grupos substituintes são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, em particular F; C1-4-alquila, em particular metila; OH; C1-4- alkoxy, em particular metóxi; e CN.
[050] “Opcional" ou "opcionalmente" denota que o evento ou circunstância descrito subsequentemente pode ocorrer, mas não precisa, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. “Compreende” ou “que compreende” denota que o conjunto descrito subsequentemente pode incluir outros elementos, mas não precisa.
[051] A expressão "farmaceuticamente aceitável" representa ter utilidade na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e não é indesejável nem biologicamente nem de outra forma, e inclui ter utilidade tanto para uso veterinário quanto para uso farmacêutico humano.
[052] A expressão “sal de adição de ácido” inclui quaisquer sais de adição de ácidos orgânicos e inorgânicos não tóxicos que os compostos de fórmula (I) podem formar. Ácidos inorgânicos ilustrativos, que formam sais adequados, incluem, mas não se limitam a, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácidos sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos ilustrativos, que formam sais adequados, incluem, mas sem limitação, ácido acético, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido metanossulfônico, ácido salicílico e semelhantes. O termo “sal de adição de ácido” como usado no presente documento também compreende solvatos que os compostos e seus sais são capazes de formar, tais como, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes. Estes sais também incluem sais úteis para a resolução quiral de racematos.
[053] A expressão “sal de adição de base” inclui quaisquer sais de adição de base não tóxicos que o composto de fórmula (I) pode formar. Os sais de base adequados incluem, mas não se limitam a, aqueles derivados de bases inorgânicas, tais como alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro, lítio, magnésio, manganês, potássio, sódio e sais de zinco, em particular sais de sódio e amônio. Outros exemplos de sal de adição de base orgânica incluem sais de trialquilaminas, tais como trietilamina e trimetilamina, e sais de colina.
[054] A presente invenção refere-se a novos compostos da fórmula (I)
[055] sendo que R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e halogênio; (i) R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-4 alquila e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em - C1-6 alquila substituído opcionalmente por OH; - -(CH2)n-R5, em que n é 1 a 3 e R5 é um alicíclico de 3 a 7 membros; - alicíclico saturado não substituído, de 4 a 7 membros ou heterocíclico não substituído que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio; - heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio, e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, C1-3-alcóxi, C(O)N(C1-3-alquila)2, e heterocíclico saturado de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, C1-3-alcóxi; - insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio; - insaturado de 5 membros ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, e oxigênio, e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, C1-3-alcóxi, C(O)N(C1-3-alquila)2, e heterocíclico saturado de 6 membros que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4 alquila, C1-3-(per)haloalquila, OH, e C1-3-alcóxi; - fenil, insaturado de 6 membros, ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio, e que é substituído opcionalmente por um a cinco substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4 alquila, C1-3-(per)haloalquila, OH, oxo, C1-3-alcóxi, morfolino, C(O)N(C1-3-alquila)2 e um heterocíclico saturado de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por C1-4 alquila; e - heterocíclico saturado de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é substituído opcionalmente por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, oxo, e C1-3-alcóxi, ou dois substituintes adjacentes que podem formar um anel condensado saturado de 5 ou 6 membros;
ou (ii) R3 e R4 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles estão ligados a um grupo selecionado a partir de um heterocíclico saturado, de 4 a 7 membros, que compreende o referido átomo de nitrogênio e, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre que inclui SO2, e que é substituído opcionalmente por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, metila, C1- 3-(per)haloalquila, OH, oxo, C1-3-alcóxi e um acíclico de 4 a 7 membros ou heterocíclico saturado com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por C1-4- alquila; ou (iii) R3 e R4 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles estão ligados a um grupo selecionado a partir de um heterocíclico saturado, de 4 a 7 membros, que compreende o referido átomo de nitrogênio o referido heterocíclico saturado forma o anel condensado ou espirociclo com um alicíclico insaturado ou saturado, de 4 a 7 membros, ou heterocíclico com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; contato que apenas um dos hidrogênios H1 e H2 esteja presente ao mesmo tempo, e a posição das ligações duplas no anel pirazol no qual os hidrogênios H1 e H2 estão ligados seja determinada com base em qual hidrogênio H1 e H2 está presente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[056] Em uma modalidade da invenção, o anel pirazol do composto está na forma mostrada na fórmula (Ia), em que a fórmula (Ia) R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima.
[057] Em uma modalidade da invenção, substituinte R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e Cl, substituinte R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e Cl, e substituintes R3, R4 e R5 são conforme definidos acima.
[058] Em uma modalidade da invenção, substituinte R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e Cl, substituinte R2 é H ou F, e substituintes R3, R4 e R5 são conforme definidos acima.
[059] Em uma modalidade da invenção, substituinte R1 é H, substituinte R2 é F e substituintes R3, R4 e R5 são conforme definidos acima.
[060] Em uma modalidade da invenção, substituinte R3 é H e substituinte R4 é um insaturado de 6 membros ou heterocíclico aromático com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-4 alquila, C1-3-alcóxi, halogênio e C(O)N(C1-3-alquila)2 ou alternativamente R4 é um substituinte com a fórmula: .
[061] Em uma modalidade da invenção, substituinte R3 é H e substituinte R4 é um insaturado de 5 membros ou heterocíclico aromático com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-4-alquila, C1-3-alcóxi, halogênio e C(O)N(C1-3-alquila)2.
[062] Em uma modalidade da invenção, substituinte R4 é um insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos, sendo que os 1 a 3 heteroátomos do insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático são selecionados independentemente a partir de nitrogênio e oxigênio, os 1 a 3 heteroátomos do insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático são selecionados independentemente a partir de
2 nitrogênios e 1 enxofre, ou os 1 a 3 heteroátomos do insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático são selecionados independentemente a partir de 2 nitrogênios e 1 oxigênio, e substituintes R1, R2, e R3 são conforme definidos acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[063] Em uma modalidade da invenção, substituinte R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl ou F, substituinte R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cl ou F, substituinte R3 é H, e substituinte R4 é um heterocíclico aromático de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-4 alquila, C1-3- alcóxi, halogênio e C(O)N(C1-3-alquila)2, ou alternativamente, o substituinte R4 é um substituinte com a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[064] Em uma modalidade da invenção, substituinte R1 é H ou F, substituinte R2 é H ou F, substituinte R3 é H, e substituinte R4 é um heterocíclico aromático de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-4 alquila, C1-3-alcóxi, halogênio e C(O)N(C1-3-alquila)2, ou alternativamente, o substituinte R4 é um substituinte com a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[065] Em uma modalidade da invenção, substituinte R1 é H, substituinte R2 é H ou F, substituinte R3 é H, substituinte R4 é um heterocíclico aromático de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-4-alquila, C1-3-alcóxi, halogênio e C(O)N(C1- 3-alquila)2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[066] Em uma modalidade da invenção, substituinte R1 é H, substituinte R2 é F, substituinte R3 é H, substituinte R4 é um heterocíclico aromático de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, metila, metóxi, F e C(O)N(metila)2, ou alternativamente, o substituinte R4 é um substituinte com a fórmula: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[067] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto selecionado a partir da lista: -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(6-metoxipiridazin-3- il)propanamida, -N-(5-cianopiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-fluoropiridin-2- il)propanamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-metoxipiridin-2-
il)propanamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexa- hidroquinolin-3-il)propanamida, -6-(3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamido)-N,N-di-metil- nicotinamida, -N-(6-metoxipiridazin-3-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida, -N,N-di-metil-6-(3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamido)nicotinamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-3- il)propanamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-4- il)propanamida, -N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida, -N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida, -N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida e -3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-3-
il)propanamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[068] A invenção se refere também a um método para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (I) em que o método de um composto da fórmula (II) é reagido com hidrato de hidrazina para formar um composto de acordo com a fórmula (I).
[069] O método para preparar o composto de acordo com a invenção que tem fórmula (I) envolve mais especificamente um método em que o composto da fórmula (II) é dissolvido em metanol (1,5 ml). Hidrato de hidrazina (200% molar) é adicionado e agitado a +50 °C sob nitrogênio por 30 minutos. O solvente é evaporado. O resíduo da evaporação é dissolvido em acetato de etila, lavado três vezes com ácido clorídrico 1N. As camadas aquosas são combinadas e então são lavadas com acetato de etila, finalmente a camada aquosa é neutralizada (pH ~ 8) e o produto é extraído com acetato de etila. O produto é purificado por cromatografia ou por cristalização. Mais detalhes dos vários métodos de preparação do composto de acordo com a invenção podem ser encontrados nos Exemplos.
[070] A presente invenção também se refere ao intermediário de acordo com a fórmula (II).
[071] Além disso, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) para usar como um medicamento. Especificamente, o medicamento pode ser usado para usar no tratamento ou prevenção de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer de mama, carcinoma de próstata, câncer de ovário, câncer de útero, câncer de endométrio, hiperplasia de endométrio, endometriose, miomas de útero, adenomiose, síndrome do ovário policístico, dismenorreia, menorragia, metrorragia, contracepção, prostadínia , hiperplasia benigna da próstata, disfunção urinária, sintomas do trato urinário inferior, prostatite crônica/síndrome da dor pélvica crônica (CP/CPPS), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla, obesidade, artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer de pulmão, câncer de cólon, feridas em tecidos, rugas na pele e catarata.
[072] Além disso a invenção refere-se, ainda, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da fórmula (I), juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode, também, compreender um ou mais outros ingredientes ativos.
[073] Exemplos representativos de compostos da fórmula (I) são mostrados na Tabela 1. TABELA 1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 33 36 30
EXEMPLOS DA INVENÇÃO PREPARAÇÃO DE SÍNTESE DE MATERIAIS DE PARTIDA E PRECURSORES PREPARAÇÃO DO MATERIAL DE PARTIDA ÁCIDO IX
[074] Composto SM-IX foi sintetizado a partir da Estrona (Esquema 1.). Methods de Horwitz et al (J. Med. Chem., 1986, 29 (5), 692–698) rendeu amina SM-III que foi fluorada usando as condições de Labrie et al. WO2008124922. O fluoreto SM-IV foi convertido em enona SM-VI pelo método de sililação/oxidação de Kobayashi et (Tetrahedron, 71(35), 5918-5924; 2015). A alilação, hidroboração e oxidação de SM- VI em SM-IX foram realizadas como nas patentes WO2005/047303 e WO2006/125800.
COMPOSTO SM-IV:
[075] Uma solução de Composto SM-III (11,00 g, 40,8 mmol, 100% em mol) em diclorometano (430 ml) foi adicionada a trifluoreto de boro dietil eterato puro (7,9 ml, 64,20 mmol, 157% em mol) enquanto se agitava a -15 °C sob nitrogênio (tempo de adição de 10 a 15 minutos, aproximadamente). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos a -15 °C antes de uma solução de nitrito de terc-butil (5,9 ml, 49,80 mmol, 122% em mol) em diclorometano (50 ml) foi adicionada a ela, gota a gota por um período de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada por outros 15 minutos a -15 °C, e posteriormente a 0-5 °C por 30 minutos.
[076] A solução foi adicionada a n-pentano (2,25 l) a fim de dar um precipitado bege. Os licores foram decantados e o resíduo foi lavado com mais n-pentano (400 ml). O sólido bege (12,00 g) foi seco in vacuo em temperatura ambiente durante a noite.
[077] O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna do flash com uso de n-hexanos e acetato de etila (10-30%) como sistema de solvente. O rendimento do Composto SM-IV como um creme sólido foi 70% (7,82 g).
[078] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,91 (s, 3H, -CH3), 1,34-1,70 (m, 6H), 1,93-1,99 (m, 1H), 2,04-2,21 (m, 3H), 2,27-2,46 (m, 2H), 2,48-2,56 (m, 1H), 2,66-2,77 (m, 1H), 2,95-3,03 (m, 1H), 6,84-6,90 (m, 1H, -ArH), 7,06-7,16 (m, 2H, 2x-ArH). COMPOSTO SM-V:
[079] terc-butildi-metilsilil triflato (7,1 ml, 31,10 mmol, 110% em mol) foi adicionada gota a gota, por um período de 20 minutos, a uma solução agitada de Composto SM-IV (7,70 g, 28,27 mmol, 100% em mol) e trietilamina (6,0 ml, 42,72 mmol, 151% em mol) em diclorometano (75 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio e agitada por 2h.
[080] A mistura de reação foi diluída com diclorometano (95 ml) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x70 ml) e salmoura (70 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O rendimento do Composto SM-V como um creme sólido foi quantitativo (11,42 g) e usado na próxima reação sem purificação adicional.
[081] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,14-0,19 (m, 6H, 2x-CH3), 0,86 (s, 3H, - CH3), 0,94 (s, 9H, 3x-CH3), 1,21-1,62 (m, 5H), 1,78-2,06 (m, 3H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,64-2,88 (m, 1H), 2,90-2,99 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H, J= 3,1, 1,5 Hz), 6,82-6,88 (m, 1H, -ArH), 7,05-7,13 (m, 2H, 2x-ArH). COMPOSTO SM-VI:
[082] Uma mistura de COMPOSTO SM-V (11,42 g, 28,27 mmol, 100% em mol) e acetato de paládio (0,63 g, 2,83 mmol, 10% em mol) em sulfoxi-di-metil (75 ml) e diclorometano (50 ml) foi agitada a 35°C sob uma atmosfera de oxigênio (balão) por 16 horas, acetato de paládio (126 mg, 0,56 mmol, 2% em mol) foi adicionado à mistura e ela foi agitada por outras 7 horas a 35 °C.
[083] A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (300 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (400 ml). A camada orgânica foi lavada com água (300 ml) e salmoura (200 ml) e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obter um sólido laranja/marrom.
[084] O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna do flash com uso de n-hexanos e acetato de etila (0-30%) como sistema de solvente. O rendimento do Composto SM-VI como um sólido rosado/branco foi 72% (5,50 g).
[085] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,11 (s, 3H, -CH3), 1,46-1,58 (m, 1H), 1,66-1,88 (m, 3H), 1,97-2,07 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,35-2,54 (m, 3H), 2,72-2,84 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H, J=17,9, 6,4 Hz), 6,11 (dd, 1H, J=6,0, 3,2 Hz), 6,83-6,92 (m, 1H, -ArH), 7,05-7,18 (m, 2H, 2x-ArH), 7,63-7,66 (m, 1H).
[086] MS m/z (ES+): 271 (M + H). COMPOSTO SM-VII:
[087] Um frasco de três gargalos seco foi carregado sob uma atmosfera de nitrogênio com iodeto de cobre (7,90 g, 41,48 mmol, 350% em mol), cloreto de lítio (1,76 g, 41,48 mmol, 350% em mol) e tetrahidrofurano anidro (60 ml). A mistura foi agitada por 20 minutos em temperatura ambiente e foi resfriado a -70 °C. Brometo de alil magnésio (41,5 ml, 41,48 mmol, 350% em mol) foi então adicionado gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de -70 °C. Clorotrimetilsilano (5,3 ml, 41,48 mmol, 350% em mol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação, mantendo a temperatura a -70 °C, seguido pela adição de uma solução de Composto SM-VI (3,20 g, 11,85 mmol, 350% em mol) em tetra-hidrofurano anidro (60 ml), que foi adicionado gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de -65 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante a noite.
[088] A mistura foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (75 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 70 ml). Os extratos combinados foram lavados com 1M HCl (2x50 ml), água (2 x 50 ml) e solução aquosa de amônia diluída (5 x 25 ml) (até a solução ficar incolor). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna do flash com uso de n-hexanos e acetato de etila (10%) como sistema de solvente. O rendimento do Composto SM-VII foi 77% (2,85 g).
[089] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,05 (s, 3H, -CH3), 1,40-1,57 (m, 3H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 2H), 2,31-2,50 (m, 6H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,94-3,03 (m, 1H), 5,02-5,08 (m, 2H, CH=CH2), 5,69-5,81 (m, 1H, CH=CH2), 6,88 (t, 1H, ArH, J=8,7Hz), 7,05-7,16 (m, 2H, 2xArH). COMPOSTO SM-VIII:
[090] Um frasco seco, lavado com nitrogênio, foi carregado com Composto SM- VII (2,85 g, 9,13 mmol, 100% em mol) e tetra-hidrofurano anidro (70 ml). Uma solução 1 M de complexo borano tetra-hidrofurano (18,3 ml, 18,30 mmol, 200% em mol) foi adicionada gota a gota à solução anterior. A mistura de reação resultante foi refluxada por 1 hora, resfriada em um banho de gelo a -5 °C e uma solução aquosa 3M de hidróxido de sódio (28 ml) foi adicionada a ela com muito cuidado. Após a adição estar completa e a efervescência cessar, peróxido de hidrogênio 30% (28 ml) foi adicionado e a mistura foi levemente refluxada por 2 horas.
[091] A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e foi extraída com acetato de etila (3 x 70 ml). Os extratos combinados foram enxaguados com água (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O rendimento do Composto SM-VIII foi quantitativo (3,09 g).
[092] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,82 (s, 3H, -CH3), 1,13-1,64 (m, 9H), 1,81-1,88 (m, 1H), 1,91-2,06 (m, 2H), 2,16-2,27 (m, 2H), 2,30-2,39 (m, 1H), 2,63-2,74 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 3,54-3,69 (m, 3H), 6,76-6,82 (m, 1H, -ArH), 6,98-7,08 (m, 2H, 2x-ArH). ÁCIDO SM-IX: [3-((13S,15R)-4-FLUORO-13-METILA-17-OXO- 7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-DECAHIDRO-6H-CICLOPENTA[A]FENANTREN-15-IL) ÁCIDO PROPANOICO]
[093] Ácido periódico (5,15 g, 22,60 mmol, 500% em mol) e trióxido de cromo (23 mg, 0,23 mmol, 5,0% em mol) foram dissolvidos em uma mistura de acetonitrila (36 ml) e água (12 ml). A solução foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo/sal. Uma pasta de Composto SM-VIII (1,5 g, 4,52 mmol, 100% em mol) em acetonitrila (30 ml) foi adicionada à solução anterior por um período de 40 minutos, mantendo a temperatura igual ou inferior a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 0 °C, depois a mistura foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 3,5 horas.
[094] A mistura de reação foi vertida em fosfato de sódio dibásico aquoso (~5 g em 100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 60 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com uma solução aquosa de bissulfito de sódio a 5% (2 x 40 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna do flash com uso de n-hexanos, acetato de etila (10-30%) e ácido acético (1%) como sistema de solvente. O produto foi dissolvido em tolueno (50 ml) e agitado por 15 minutos. O solvente foi removido in vacuo e o sólido foi seco sob vácuo a 50 °C. O rendimento bruto de Ácido SM-IX como um sólido branco foi 71% (1,11 g).
[095] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,99 (s, 3H, -CH3), 1,31-1,53 (m, 3H), 1,55-1,78 (m, 3H), 1,83-2,00 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,23-2,47 (m, 7H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 1H), 6,81 (t, 1H, -ArH, J=8,6 Hz), 6,98-7,10 (m, 2H, 2x-ArH). MS m/z (ES-): 343 (M - H). PREPARAÇÃO DO MATERIAL DE PARTIDA ÁCIDO SM-XV
[096] C-3 Fluoro SM-XV foi sintetizado a partir de Estrona (Esquema 2.) através do Composto SM-X, que pode ser sintetizado como divulgado em Messinger et al. Mol Cell Endocrinol. 2009 (301) 216-224. A síntese detalhada do composto X a partir da estrona foi descrita nas Patentes WO2008065100, WO2005/047303 e WO2006/125800. O ácido SM-X foi metilado por aquecimento em metanol na presença de ácido sulfúrico seguido por triflação. O derivado de bistributilestanho SM- XIII foi preparado a partir do triflato correspondente SM-XII seguido por fluoração em XIV com 75% de rendimento, (ref. WO 2010059943 e Furuya et al., JACS 2009, 13 (15),1662). Vários métodos de desoxifluoração com estrona estão disponíveis (Labrie, Fernand et al. PCT Int. Appl., 9946279, 16 de setembro de 1999; Labrie, Fernand et al. PCT Int. Appl., 2004089971, 21 de outubro de 2004).
COMPOSTO XIII:
[097] A um tubo selado com tampa de rosca foi adicionado Composto SM-XII (10,0 g, 20,47 mmol, 100% em mol) e 1,4-dioxano (120 ml). Bistributilestanho (230,7 ml, 40,99 mmol, 200% em mol) e LiCl (4,2 g, 102,3 mmol, 500% em mol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi desgaseificada com árgon gasoso, por 10 minutos, em seguida, adicionou-se Pd(PPh3)4 (1,41 g, 1,22 mmol, 6% em mol) a ela. O tubo foi selado sob nitrogênio e a mistura foi agitada e aquecida a 100 °C em um banho de óleo pré-aquecido por 4 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e extinta com água (100 ml), extraída com acetato de etila (2x 200 ml), então filtrada através de celite, lavando bem com acetato de etila. Os solventes foram concentrados em óleo viscoso castanho. O produto bruto foi purificado por cromatografia de flash de eluição com um gradiente de 0 a 10% de acetato de etila em hexanos para dar o Composto SM-XIII.
[098] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,29-7,19 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,95 (bs, 2H), 2,42-0,87 (m, 46H). MS m/z (ES+): ionização pobre. COMPOSTO SM-XIV:
[099] A uma solução agitada de Composto SM-XIII (14,0 g, 22,2 mmol, 1,0 eq) em acetona (140 ml) foi adicionada AgOTf (11,41 g, 44,4 mmol, 2,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e adicionado 1- Clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano bis (hexafluorofosfato) (12,53 g, 26,6 mmol, 1,2 eq) e a mistura de reação foi agitada por 40 minutos. A reação foi extinta com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia de flash eluido com 0-20% de acetato de etila em hexano. O Composto SM-XIV (6,0 g, 75,9%) foi produzido como um sólido branco.
[100] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,30-7,27 (m,1H), 7,10-7,08 (d, 1H, J=8 Hz), 6,94-6,89 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,87 (bs, 2H), 2,45-2,07 (m, 8H), 1,86-1,32 (m, 8 H), 0,95 (s, 3H). MS m/z (ES+): ionização pobre. ÁCIDO SM-XV:
[101] A uma solução agitada de composto SM-XIV (6,0 g, 16,7 mmol, 1,0 eq) em tetra-hidrofurano (60 ml), água (10,5 ml) e foi adicionada LiOH.H2O (1,41 g, 33,5, 2,0 eq) e agitada por 4 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada até 10 °C, e neutralizada com 1 N HCl (pH= 6) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O composto bruto foi triturado com n-pentano (2 x 10 ml) seguido por purificação por prep HPLC para obter o Ácido SM-XV (2,2 g, 38,19%) como um sólido branco.
[102] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,06 (s, 1H), 7,29-7,27 (d, 1H, J=8 Hz), 7,16-7,14 (d, 2H, J=8 Hz), 2,87 (bs, 2H), 2,37-2,12 (m, 8H), 1,82-1,67 (m, 4H), 1,55-1,38 (m, 4H), 0,84 (s, 3H). MS m/z (ES+): 343,23 (M - H). ÁCIDO SM-XVII
[103] O Triflato SM-XII no Esquema 3 foi preparado seguido pelos métodos de Messinger et al, WO2008065100. SM-XII foi convertido no derivado de cloro SM-XVI com uso de t-BuBrettPhos na presença de tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (Pan et al., Organic Letters, 13(18), 4974-4976; 2011) seguido por tratamento com LiOH em tetra-hidrofurano:água produzindo o desejado Ácido SM-XVII.
COMPOSTO SM-XVI:
[104] A um tubo selado com tampa de rosca foi adicionado tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,084 g, 0,092 mmol, 3% em mol) e t- BuBrettPhos (0,133 g, 0,27 mmol, 9% em mol) e 1,4-dioxano (10 ml) e o tubo foi selado sob nitrogênio. A mistura foi agitada e aquecida a 130 °C em um banho de óleo pré- aquecido durante 3 minutos. A mistura de catalisador foi resfriada à temperatura ambiente e esta mistura foi adicionada a uma solução do Composto SM-XII (1,5 g, 3,04 mmol, 100% em mol) em 1,4-dioxano (11 ml), cloreto de potássio (0,908 g, 12,28 mmol, 400% em mol) e fluoreto de potássio (0,178 g, 3,0 mmol, 100% em mol). A mistura foi agitada e aquecida a 130 °C em um banho de óleo pré-aquecido durante 3 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e depois filtrada através de celite, lavada com acetato de etila. Os solventes foram concentrados para deixar um óleo viscoso castanho. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de flash de eluindo com um gradiente de 0 a 20% do SM-Composto XVI.
[105] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,29-7,27 (d, 1H, J=8 Hz), 7,16-7,14 (d, 2H, J=8 Hz ), 3,59 (s, 3H), 2,87 (bs, 2H), 2,41-2,07 (m, 8H), 1,85-1,38 (m, 8 H), 0,95 (s, 3H). MS m/z (ES+): ionização pobre. ÁCIDO SM-XVII:
[106] A uma solução agitada de Composto SM-XVI (1,7 g, 4,54 mmol, 1,0 eq) em tetra-hidrofurano:MeOH:Água (12,5 ml, 2:2:1) e foi adicionada LiOH.H2O (0,572 g, 13,6, 3,0 eq) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 1,5 hora. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LC-MS. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com água 10 ml e lavada com acetato de etila 3 x 3 ml. A camada aquosa foi neutralizada com 1 N HCl (pH= 6) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi triturado com n-pentano (2x 10 ml) para se obter o Ácido SM-XVII (1,3 g, 79%) como um sólido branco.
[107] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,06 (s, 1H), 7,29-7,27 (d, 1H, J=8 Hz), 7,16-7,14 (d, 2H, J=8 Hz), 2,87 (bs, 2H), 2,37-2,12 (m, 8H), 1,82-1,67 (m, 4H), 1,55-1,38 (m, 4H), 0,84 (s, 3H). MS m/z (ES+): 358,9 (M - H). PREPARAÇÃO DO MATERIAL DE PARTIDA ÁCIDO SM-XXVI:
[108] O composto SM-XXVI foi sintetizado a partir de Estrona via triflato SM-XVIII, que foi preparado por métodos de Messinger et al, documento WO2008065100. O C15-C16 SM-XXIII foi preparado de acordo com métodos descritos no documento WO2008065100. A alilação, hidroboração e oxidação de SM-XXIII em SM-XXVI foram realizadas como nas patentes WO2005/047303 e WO2006/125800.
ÁCIDO SM-XXVI:
[109] Uma solução agitada de (8R, 9S, 13S, 14S, 15R) -15- (3-hidroxipropil) -13- metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decaidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-17-ol (44,0 g 0,140 mol) em acetona (875 ml) foi resfriado a 0 °C. Em outro RBF, o reagente de Jones foi preparado dissolvendo o ácido crômico (35 g, 0,350 mol) em água (350 ml)
e con. Ácido sulfúrico (41,14 g, 0,420 mol). O reagente de Jones preparado foi adicionado em 45 minutos à solução do material de partida mantendo a temperatura a 0-2 °C durante 2 a 3 horas. A massa de reação foi extinta com uso de água gelada (875 ml), o material pegajoso foi filtrado e dissolvido em solução de NaOH 3N (200 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). A camada aquosa foi neutralizada com HCl 2N aquoso (pH = 6) e extraída com acetato de etila (3x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado para obter o SM-XXVI 3- ((8R,9S,13S,14S,15R)-13-metil-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il) ácido propanoico (24g, 52%) como um sólido branco.
[110] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,0 (s, 1H), 7,27-7,25 (d, 1H, J=8 Hz), 7,13-7,05 (m, 3H,), 2,87 (bs, 2H), 2,41-2,10 (m, 8H), 1,87-1,36 (m, 8H), 0,95 (s, 3H).
[111] MS m/z (ES+): 325,23 (M - H).
GENERAL INFORMATION
[112] Reagentes e solventes de qualidade comercial foram usados sem purificação adicional. A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas Merck; folhas de alumínio pré-revestidas. A visualização das placas foi feita pelas seguintes técnicas: 1) iluminação ultravioleta (254 nm), 2) imersão da placa em solução de anisaldeído ou vanilina seguida de aquecimento. Os espectros de 1H-NMR foram medidos com um espectrômetro Bruker DPX (200 MHz) ou Avance III 400 (400 MHz) com o solvente conforme indicado.
SYNTHESIS METHODS POR STEP A: MÉTODO A1: PROCEDIMENTO GERAL PARA PREPARAÇÃO DE AMIDA PELO MÉTODO T3P
[113] O ácido (100 mg, 100% em mol) foi dissolvido em THF seco (3 ml). A amina correspondente (200% em mol) e piridina (300% em mol) foram adicionadas. T3P (200% molar) foi adicionado gota a gota à mistura de reação. Agitou-se à temperatura ambiente ou a +50 °C até a reação estar completa. O resíduo da evaporação foi dissolvido em EtOAc e 10% de NaHCO 3 foi adicionado cuidadosamente. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl diluído, água e salmoura e secas com sulfato de sódio. O produto bruto foi geralmente purificado por cromatografia. MÉTODO A2: PROCEDIMENTO GERAL PARA PREPARAÇÃO DE
AMIDA PELO MÉTODO EDCI
[114] O ácido (150 mg, 100% em mol) foi dissolvido em DMF ou DCM seco (4 ml). HOBt (220% em mol) e EDCI (220% em mol) e a amina (200% em mol) foram adicionados à mistura de reação e a agitação foi continuada a +50° C até a reação ser completada. Adicionou-se água (4 ml) à mistura de reação enquanto o produto precipita por adição de água, seguido de lavagem com água várias vezes. MÉTODO A3: PROCEDIMENTO MODIFICADO PARA PREPARAÇÃO
DE AMIDA PELO MÉTODO EDCI
[115] O ácido (200 mg, 100% em mol) foi dissolvido em diclorometano seco (4 ml). A amina (150% em mol), N-metilmorfolina (300% em mol) e 1-hidroxi-1H- benzotriazole (220% em mol) foram adicionados à mistura de reação. Após agitação durante 5 minutos, a mistura de reação foi resfriada a 0-5°C. EDCl (220% em mol) foi adicionado à mistura de reação. Agitou-se à temperatura ambiente até a reação estar completa. A mistura de reação foi diluída com DCM (~ 5 ml), lavada com solução de HCl 0,5 N (2 x 10 ml), água (3 x 10 ml) e salmoura (2 x 10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado se necessário. MÉTODO DE SÍNTESE PARA ETAPA B:
MÉTODO B: PROCEDIMENTO GERAL PARA PREPARAÇÃO DOS HIDROXIMETILENOS PELO MÉTODO ETILFORMATO/NAH
[116] O carbonil C-17 esteroidal intermediário que contém uma unidade de amida adequada na posição C-15 (95 mg, 100% em mol) foi coevaporado com tolueno (3 x 10 ml) e, em seguida, dissolvido em tetra-hidrofurano seco (400 μl). À mistura de reação foi adicionado, sob nitrogênio, tolueno seco (1000 μl), formato de etil (600% em mol) e NaH (450% em mol) e, em seguida, agitada em temperatura ambiente até a reação ser concluída. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com ácido clorídrico diluído, água e salmoura, e seco com sulfato de sódio. MÉTODO DE SÍNTESE PARA ETAPA C: MÉTODO C: PROCEDIMENTO GERAL PARA PREPARAÇÃO DE
PIRAZOLA PELO MÉTODO DE HIDRATO DE HIDRAZINA
[117] O derivado de hidroximetileno (90-100 mg, 100% em mol) foi dissolvido em metanol (1,5 ml). Hidrato de hidrazina (200% molar) foi adicionado e agitado a +50 °C sob nitrogênio por 30 minutos. O solvente foi evaporado. O resíduo da evaporação foi dissolvido em acetato de etila, lavado três vezes com ácido clorídrico 1N. As camadas aquosas foram combinadas e, em seguida, foram lavadas com acetato de etila, finalmente a camada aquosa foi neutralizada (pH ~ 8) e o produto foi extraído com acetato de etila. O produto foi purificado por cromatografia ou por cristalização ou trituração. COMPOSTO 1
[118] N-(5-cianopiridin-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[119] O composto 1 foi preparado pelo Método A1 a partir do Ácido SM-IX e 5- ciano-2-aminopiridina por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O rendimento foi 83%.
[120] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,33-2,48 (m, 15H), 2,57 (m, 1H), 2,68-2,90 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H), 8,25 (s, 2H), 8,78 (s, 1H), 11,04 (s, 1H). COMPOSTO 2
[121] N-(5-cianopiridin-2-il)-3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13- metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanamida
[122] O composto 2 foi preparado a partir do composto 1 pelo Método B com agitação durante a noite em temperatura ambiente em 51% de rendimento.
[123] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,38-2,37 (m, 12H), 2,64 (m, 2H), 2,74-2,96 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 11,03 (s, 1H). COMPOSTO 3
[124] N-(5-cianopiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida
[125] O composto 3 foi preparado em 80% de rendimento a partir do composto 2 pelo Método C e purificado por cromatografia.
[126] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11(s, 3H), 1,43-2,45 (m, 11H), 2,56 (m, 2H), 2,76-2,93 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,79 (d, 1H), 11,08 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 4
[127] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoxipiridazin-3-il)propanamida
[128] O composto 4 foi preparado pelo Método A2 a partir do Ácido SM-IX e 3- amino-6-metoxipiridazine com agitação por quatro horas, em temperatura ambiente. O rendimento foi 95%.
[129] 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,20-2,47 (m, 16H), 2,60-2,97 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,89-7,06 (m, 1H), 7,08-7,21 (m, 2H), 7,25 (d,1H), 8,26 (d, 1H), 10,94 (br s, 1H). COMPOSTO 5
[130] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6- metoxipiridazin-3-il)propanamida
[131] O composto 5 foi preparado a partir do composto 4 pelo Método B em 89% de rendimento.
[132] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,38-2,37 (m, 11H), 2,68-2,98 (m, 5H), 3,98 (s, 3H), 6,97 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 10,87 (s, 1H). COMPOSTO 6
[133] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(6-metoxipiridazin-3- il)propanamida
[134] O composto 6 foi preparado em 55% de rendimento a partir do composto 5 pelo Método C purificando o produto bruto por trituração com mistura de heptano- etanol 1:1.
[135] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11(s, 3H), 1,41-2,44 (m, 11H), 2,53-2,92 (m, 5H), 3,99 (s, 3H), 6,97 (dd, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 7
[136] N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[137] O composto 7 foi preparado pelo Método A1 a partir do Ácido SM-IX com uso de 2-amino-3,5-difluoropiridina como uma amina com agitação por duas horas, em temperatura ambiente. O rendimento foi 91%.
[138] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,34-2,55 (m, 16H), 2,69-2,90 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,31 (s, 1H). COMPOSTO 8
[139] N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroxilmetilene)-13- metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanamida
[140] O composto 8 foi preparado a partir do composto 7 pelo Método B com agitação por três horas, em temperatura ambiente em 96% de rendimento.
[141] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,39-2,45 (m, 12H), 2,67-2,96 (m, 5H), 6,97 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,31 (s, 1H). COMPOSTO 9
[142] N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida
[143] O composto 9 foi preparado a partir do composto 8 pelo Método C em 84% de rendimento.
[144] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,37-2,48 (m, 13H), 2,71-2,92 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,36 (s, 1H), 12,14 (br s, 1H). COMPOSTO 10
[145] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamida
[146] O composto 10 foi preparado em 99% de rendimento pelo Método A1 a partir do Ácido SM-IX com uso de 2-amino-5-fluoropiridina como uma amina com agitação 3 horas, em temperatura ambiente.
[147] 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3 H), 1,24 - 2,46 (m, 16 H), 2,59 - 3,03 (m, 2 H), 6,90 - 7,05 (m, 1 H), 7,06 - 7,22 (m, 2 H), 7,73 (td, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 10,63 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 439 (M+1) COMPOSTO 11
[148] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo-
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- fluoropiridin-2-il)propanamida
[149] O composto 11 foi preparado a partir do composto 10 pelo Método B em 99% de rendimento.
[150] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,39-2,37 (m, 11H), 2,58 (m, 2H), 2,70-2,97 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,99 (br s, 1H). COMPOSTO 12
[151] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamida
[152] O composto 12 foi preparado a partir do composto 11 pelo Método C em 90% de rendimento.
[153] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11(s, 3H), 1,48-2,42 (m, 13H), 2,72-2,93 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,66 (s, 1H), 12,15 (br s, 1H). COMPOSTO 13
[154] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamida
[155] O composto 13 foi sintetizado em 83% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-IX e 2-amino-4-fluoropiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[156] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,36-1,46 (m, 3H), 1,58-1,74 (m, 4H), 1,89-1,94 (m, 1H), 2,16- 2,43 (m, 7H), 2,68-2,91 (m, 3H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,34 (dd, 1H), 10,83 (s, 1H). COMPOSTO 14
[157] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4- fluoropiridin-2-il)propanamida
[158] O composto 14 foi preparado a partir do composto 13 pelo Método B em 44% de rendimento.
[159] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,32-2,30 (m, 12H), 2,55-2,96 (m, 5H), 6,96 (dd, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,34 (m, 1H), 10,80 (s, 1H). COMPOSTO 15
[160] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamida
[161] O composto 15 foi preparado a partir do composto 14 pelo Método C em 57% de rendimento.
[162] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11(s, 3H), 1,40-2,42 (m, 13H), 2,76-2,93 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 10,87 (s, 1H), 12,16 (br s, 1H).
COMPOSTO 16
[163] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamida
[164] O composto 16 foi sintetizado em 51% de rendimento pelo Método A2 em DMF pelo uso de ácido SM-IX e 2-aminopiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[165] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,34-1,47 (m, 3H), 1,59-1,68 (m, 4H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,17- 2,46 (m, 8H), 2,68-2,82 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 10,50 (s, 1H). COMPOSTO 17
[166] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2- il)propanamida
[167] O composto 17 foi preparado a partir do composto 16 pelo Método B em 97% de rendimento.
[168] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,35-2,23 (m, 12H), 2,68-2,98 (m, 5H), 6,96 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,30 (m, 1H), 10,70 (s, 1H). COMPOSTO 18
[169] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(piridin-2-il)propanamida
[170] O composto 18 foi preparado a partir do composto 17 pelo Método C em 91% de rendimento.
[171] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11(s, 3H), 1,40-2,45 (m, 13H), 2,67-2,99 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,54 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 19
[172] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoxipiridin-2-il)propanamida
[173] O composto 19 foi sintetizado em 80% de rendimento pelo Método A2 em DMF com agitação a + 50 °C por duas horas pelo uso de ácido SM-IX e 5-metoxilo-2- aminopiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[174] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1,07 (s, 3H), 1,35-2,53 (m, 16H), 2,72-3,03 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,92-8,01 (m, 2H), 8,15 (d, 1H). COMPOSTO 20
[175] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- metoxipiridin-2-il)propanamida
[176] O composto 20 foi preparado a partir do composto 19 pelo Método B em rendimento quantitativo.
[177] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,41-2,35 (m, 12H), 2,68-2,96 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 10,32 (s, 1H), 11,04 (br s, 1H). COMPOSTO 21
[178] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-metoxipiridin-2- il)propanamida
[179] O composto 21 foi preparado a partir do composto 20 pelo Método C em 57% de rendimento.
[180] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,40-2,47 (m, 13H), 2,70-2,99 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,97 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,41(s, 2H), 8,03 (m, 2H), 10,41 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 22
[181] 4-(3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanoil)piperazin-2-ona
[182] O composto 22 foi sintetizado em 81% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano com uso de ácido SM-IX e piperazin-2-ona como materiais de partida em três horas de tempo de reação.
[183] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,37-2,45 (m, 17H), 2,68-2,90 (m, 2H), 3,57-3,64 (m, 4H), 3,93 (dd, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 8,09 (d, 1H).
COMPOSTO 23
[184] 4-(3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanoil)piperazin-2-ona
[185] O composto 23 foi preparado a partir do composto 22 pelo Método B em 71% de rendimento.
[186] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,35-2,37 (m, 14H), 2,67-2,92 (m, 3H), 3,16-3,25 (m, 3H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,93 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,11 (d, 1H). COMPOSTO 24
[187] 4-(3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanoil)piperazin-2-ona
[188] O composto 24 foi preparado a partir do composto 23 pelo Método C em 36% de rendimento.
[189] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 13H), 2,67-2,92 (m, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,51-3,68 (m, 2H), 3,92 (d, 1H), 4,02-4,08 (dd, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 25
[190] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamida
[191] O composto 25 foi sintetizado em 37% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A2 em tetra-hidrofurano pelo uso de 200% em mol de EDCI e HOBT a partir do ácido SM-IX e 2-amino-4-metilpiridina como materiais de partida em 4,5 horas de tempo de reação.
[192] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,48 (m, 16H), 2,30 (s, 3H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10- 7,21 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 10,42 (s, 1H). COMPOSTO 26
[193] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4- metilpiridin-2-il)propanamida
[194] O composto 26 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 25 pelo Método B em 5 horas de tempo de reação pelo uso de 500% em mol de formato de etila e 300% em mol de NaH.
[195] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,33-2,60 (m, 13H), 2,30 (s, 3H), 2,65-3,00 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 10,35 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H). COMPOSTO 27
[196] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamida
[197] O composto 27 foi sintetizado em 51% de rendimento a partir do composto 26 pelo Método C em 0,5 horas de tempo de reação.
[198] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,33-2,60 (m, 13H), 2,30 (s, 3H), 2,69-2,95 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,47 (s, 1H), 12,16 (br s, 1H). COMPOSTO 28
[199] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexa-hidroquinolin-3- il)propanamida
[200] O composto 28 foi sintetizado em 86% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-IX e 3-amino-1,2,5,6,7,8-hexa-hidroquinolin-2- ona como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[201] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 24H), 2,65-2,93 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,68 (br s, 1H). COMPOSTO 29
[202] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-oxo- 1,2,5,6,7,8-hexa-hidroquinolin-3-il)propanamida
[203] O composto 29 foi sintetizado em 73% de rendimento a partir do composto 28 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[204] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 21H), 2,65-2,97 (m, 3H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 11,20 (br s, 1H), 11,68 (s, 1H). COMPOSTO 30
[205] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexa- hidroquinolin-3-il)propanamida
[206] O composto 30 foi sintetizado em 72% de rendimento a partir do composto 29 pelo Método C em 2 horas de tempo de reação.
[207] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 21H), 2,69-2,97 (m, 3H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 31
[208] 6-(3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-di-metil-nicotinamida
[209] O composto 31 foi sintetizado em rendimento quantitativo pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-IX e 6-amino-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[210] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,66-2,94 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,72 (s, 1H). COMPOSTO 32
[211] 6-(3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)- N,N-di-metil-nicotinamida
[212] O composto 32 foi sintetizado em 33% de rendimento a partir do composto 31 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[213] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 13H), 2,66-2,94 (m, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,66 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H). COMPOSTO 33
[214] 6-(3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamido)-N,N-di-metil- nicotinamida
[215] O composto 33 foi sintetizado em 59% de rendimento a partir do composto 32 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[216] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,35-2,60 (m, 13H), 2,69-2,94 (m, 3H), 2,98 (s, 6H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 10,76 (s, 1H), 12,14 (br s, 1H). COMPOSTO 34
[217] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-isopropilpiridin-2-il)propanamida
[218] O composto 34 foi sintetizado em 20% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-IX e 2- amino-5-isopropilpiridina como materiais de partida em 4 horas de tempo de reação.
[219] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1,07 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,34-
2,60 (m, 17H), 2,72-3,05 (m, 2H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 1H), 8,09-8,17 (m, 2H), 8,49 (br s, 1H). COMPOSTO 35
[220] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- isopropilpiridin-2-il)propanamida
[221] O composto 35 foi sintetizado em 51% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 34 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite pelo uso de 1000% em mol de formato de etila e 600% em mol de NaH.
[222] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,21 (s, 6H), 1,30-2,63 (m, 14H), 2,64-3,05 (m, 3H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,99-8,02 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 11,03 (br s, 1H). COMPOSTO 36
[223] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-isopropilpiridin-2- il)propanamida
[224] O composto 36 foi sintetizado em 88% de rendimento a partir do composto 35 pelo Método C a 60 °C em uma hora de tempo de reação.
[225] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,35- 2,49 (m, 14H), 2,64-2,95 (m, 3H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 10,48 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 37
[226] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-
decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamida
[227] O composto 37 foi sintetizado em 82% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A1 em DCM pelo uso de ácido SM-IX e 5-morfolinopiridin- 2-amina como materiais de partida e trietilamina como base em 2 horas de tempo de reação.
[228] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,46 (m, 16H), 2,63-2,80 (m, 1H), 2,81-2,96 (m, 1H), 3,03-3,15 (m, 4H), 3,68-3,80 (m, 4H), 6,90-7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,95-8,01 (m, 2H), 10,29 (s, 1H). COMPOSTO 38
[229] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- morfolinopiridin-2-il)propanamida
[230] O composto 38 foi sintetizado em 57% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 37 pelo Método B em 2 dias de tempo de reação pelo uso de 1500% em mol de formato de etila e 1050% em mol de NaH.
[231] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 13H), 2,63-2,99 (m, 3H), 3,03-3,15 (m, 4H), 3,68-3,80 (m, 4H), 6,90-7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 10,28 (s, 1H), 11,04 (br s, 1H). COMPOSTO 39
[232] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-morfolinopiridin-2- il)propanamida
[233] O composto 39 foi sintetizado em 71% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 38 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[234] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,35-2,49 (m, 13H), 2,67-2,95 (m, 3H), 3,05-3,14 (m, 4H), 3,69-3,78 (m, 4H), 6,92-7,03 (m, 1H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 10,32 (s, 1H), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 40
[235] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)propanamida
[236] O composto 40 foi sintetizado em 83% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A1 em DCM pelo uso de ácido SM-IX e 1-metila-4-(6- aminopiridin-3-il)piperazina como materiais de partida e trietilamina como base em 2 horas de tempo de reação.
[237] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,42 (m, 16H), 2,21 (s, 3H), 2,43-2,48 (m, 4H), 2,63-2,80 (m, 1H), 2,81-2,96 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 4H), 6,93- 7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,92-8,00 (m, 2H), 10,27 (s, 1H). COMPOSTO 41
[238] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamida
[239] O composto 41 foi sintetizado em 57% de rendimento a partir do composto 40 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[240] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,28 (s, 3H), 2,51-2,60 (m, 4H), 2,63-2,96 (m, 3H), 3,10-3,20 (m, 4H), 6,93-7,03 (m, 1H), 7,09- 7,22 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 10,28 (s, 1H). COMPOSTO 42
[241] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)propanamida
[242] O composto 42 foi sintetizado em 53% de rendimento a partir do composto 41 pelo Método C em 2,5 horas de tempo de reação.
[243] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,21 (s, 3H), 2,42-2,59 (m, 4H), 2,65-2,96 (m, 3H), 3,05-3,20 (m, 4H), 6,93-7,03 (m, 1H), 7,09- 7,22 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 10,31 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 43
[244] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida
[245] O composto 43 foi sintetizado em 56% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A3 em DCM pelo uso de ácido SM-IX e 4-
aminotetrahidropiran como materiais de partida em 5 horas de tempo de reação.
[246] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,96 (s, 3H), 1,30-2,41 (m, 20 H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,29-3,30 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,80-3,83 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,84 (d, 1H). COMPOSTO 44
[247] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)propanamida
[248] O composto 44 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 43 pelo Método B em 6 horas de tempo de reação pelo uso de 1000% em mol de formato de etila e 600% em mol de NaH.
[249] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,45 (m, 17 H), 2,65-2,95 (m, 3H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,70-3,95 (m, 3H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 11,59 (br s, 1H). COMPOSTO 45
[250] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)propanamida
[251] O composto 45 foi sintetizado em 76% de rendimento a partir do composto 44 pelo Método C em 1,5 horas de tempo de reação.
[252] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 17 H), 2,65-2,95 (m, 3H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 3H), 6,94-7,01 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 12,12 (br s, 1H).
COMPOSTO 46
[253] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoxipiridin-2-il)propanamida
[254] O composto 46 foi sintetizado em 47% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A2 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-IX e 2- amino-4-metoxipiridina como materiais de partida em 10 horas e durante a noite em temperatura ambiente. Reação necessária 250% em mol de amina, EDCI e HOBT.
[255] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,48 (m, 16H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10- 7,21 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 10,47 (s, 1H). COMPOSTO 47
[256] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4- metoxipiridin-2-il)propanamida
[257] O composto 47 foi sintetizado em 86% de rendimento a partir do composto 46 pelo Método B em 2,5 horas de tempo de reação.
[258] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 13H), 2,62-2,97 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,65-6,70 (dd, 1H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,10-8,13 (d, 1H), 10,46 (s, 1H), 11,04 (br s). COMPOSTO 48
[259] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-metoxipiridin-2- il)propanamida
[260] O composto 48 foi sintetizado em 47% de rendimento a partir do composto 47 pelo Método C em 3 horas de tempo de reação.
[261] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,70-2,97 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,68-6,72 (dd, 1H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,10-8,14 (d, 1H), 10,50 (s, 1H), 12,12 (br s). COMPOSTO 49
[262] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamida
[263] O composto 49 foi sintetizado em 53% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A1 em DCM pelo uso de ácido SM-IX e aminopirazina como materiais de partida em 5 horas de tempo de reação.
[264] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 16H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 8,33-8,40 (m, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,81 (s, 1H). COMPOSTO 50
[265] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2- il)propanamida
[266] O composto 50 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 49 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite pelo uso de 750%
em mol de formato de etila e 450% em mol de NaH.
[267] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,55-2,99 (m, 3H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,33-8,40 (m, 2H), 9,34 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H). COMPOSTO 51
[268] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(pirazin-2-il)propanamida
[269] O composto 51 foi sintetizado em 30% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 50 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[270] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,35-2,60 (m, 13H), 2,65-2,99 (m, 3H), 6,94-7,01 (m, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,33-8,41 (m, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 12,16 (br s, 1H). COMPOSTO 52
[271] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-3-il)propanamida
[272] O composto 52 foi sintetizado em 80% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-IX e 1-metila-1H-pirazol-3-amina como materiais de partida e 300% em mol de T3P no tempo de reação, durante a noite.
[273] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 16H), 2,65-2,92 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,43 (d, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 10,36 (s, 1H). COMPOSTO 53
[274] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1-metila- 1H-pirazol-3-il)propanamida
[275] O composto 53 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 52 pelo Método B em 4 horas de tempo de reação.
[276] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,65-2,96 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 11,02 (br s, 1H). COMPOSTO 54
[277] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-3- il)propanamida
[278] O composto 54 foi sintetizado em 69% de rendimento a partir do composto 53 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[279] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,65-2,96 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,44 (d, 1H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,41 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 55
[280] (13S,15R)-4-fluoro-15-(3-(isoindolin-2-il)-3-oxopropil)-13-metila- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[281] O composto 55 foi sintetizado em rendimento quantitativo pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-IX e isoindolina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[282] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,09 (s, 3H), 1,34-2,60 (m, 16H), 2,72-3,05 (m, 2H), 4,82 (s, 4H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 4H). COMPOSTO 56
[283] (13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-15-(3-(isoindolin-2-il)-3- oxopropil)-13-metila-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H- ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[284] O composto 56 foi sintetizado em 34% de rendimento a partir do composto 55 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[285] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,62 (m, 13H), 2,63-3,05 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,75-4,88 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 2H), 7,25- 7,40 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 11,09 (br s, 1H). COMPOSTO 57
[286] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-1-(isoindolin-2-il)propan-1-ona
[287] O composto 57 foi sintetizado em 93% de rendimento a partir do composto 56 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[288] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,12 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,63-3,00 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,80-4,99 (m, 2H), 6,91-7,05 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 2H), 7,25- 7,40 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H).
COMPOSTO 58
[289] N-(ciclopropilmetil)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N- metilpropanamida
[290] O composto 58 foi sintetizado em 34% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-IX e 400% em mol de (ciclopropilmetil)(metila)amina, 600% em mol de piridina e 400% em mol de T3P no tempo de reação, durante a noite.
[291] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0,21-0,27 (m, 2H), 0,45-0,55 (m, 1H), 0,55-0,65 (m, 1H), 0,87-1,02 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 16H), 2,75-3,00 (m, 2H), 3,01/3,07 (2 x s, 3H, isômeros), 3,13-3,36 (m, 2H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,04-7,18 (m, 2H). COMPOSTO 59
[292] N-(ciclopropilmetil)-3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila- 17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N- metilpropanamida
[293] O composto 59 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 58 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite pelo uso de 1200% em mol de formato de etila e 800% em mol de NaH.
[294] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,15-0,27 (m, 2H), 0,35-0,55 (m, 2H), 0,90- 1,02 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,59-3,00 (m, 3H), 2,88/3,04 (2 x s, 3H, isômeros), 3,05-3,30 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 2H), 7,48-7,51 (br s, 1H), 11,33/11,50 (2 x br s, 1H, isômeros).
COMPOSTO 60
[295] N-(ciclopropilmetil)-3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N- metilpropanamida
[296] O composto 60 foi sintetizado em 30% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 59 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[297] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,15-0,27 (m, 2H), 0,35-0,55 (m, 2H), 0,90- 1,02 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,68-3,00 (m, 3H), 2,86/3,04 (2 x s, 3H, isômeros), 3,05-3,30 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 2H), 7,38-7,45 (2 x br s, 1H, isômeros), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 61
[298] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-4-il)propanamida
[299] O composto 61 foi sintetizado em 70% de rendimento pelo Método A2 em DMF pelo uso de ácido SM-IX e 1-metila-1H-pirazol-4-amina como materiais de partida.
[300] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,07 (s, 3H), 1,39-2,48 (m, 16H), 2,76-3,02 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 6,88 (dd, 1H), 7,06-7,15 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,91 (s, 1H). COMPOSTO 62
[301] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1-metila- 1H-pirazol-4-il)propanamida
[302] O composto 62 foi sintetizado em 76% de rendimento a partir do composto 61 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[303] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,36-2,45 (m, 13H), 2,69-2,93 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,97 (m, 1H), 7,09-7,22 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 11,10 (br s, 1H). COMPOSTO 63
[304] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-4- il)propanamida
[305] O composto 63 foi sintetizado em 84% de rendimento a partir do composto 62 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[306] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,47-2,29 (m, 13H), 2,67-2,92 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,98 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,15 (br s, 1H). COMPOSTO 64
[307] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metila-1,3,4-oxadiazol-2- il)propanamida
[308] O composto 64 foi sintetizado em 45% de rendimento pelo Método A2 em DMF pelo uso de ácido SM-IX e 5-metila-1,3,4-oxadiazol-2-ilamina como materiais de partida em 5 horas de tempo de reação.
[309] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,43 (m, 16H), 2,44 (s, 3H), 2,66-2,98 (m, 2H), 6,92-7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 11,50 (br s, 1H). COMPOSTO 65
[310] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metila- 1,3,4-oxadiazol-2-il)propanamida
[311] O composto 65 foi sintetizado em 97% de rendimento a partir do composto 64 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite pelo uso de 900% em mol de formato de etila e 600% em mol de NaH.
[312] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 13H), 2,43 (s, 3H), 2,66-2,99 (m, 3H), 6,92-7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 10,96 (br s, 1H), 11,52 (br s, 1H). COMPOSTO 66
[313] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-metila-1,3,4-oxadiazol-2- il)propanamida
[314] O composto 66 foi sintetizado em 3% de rendimento a partir do composto 65 pelo Método C em 2,5 horas de tempo de reação.
[315] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,18 (s, 3H), 1,40-2,50 (m, 13H), 2,57 (s, 3H), 2,65-3,05 (m, 3H), 6,84-6,95 (m, 1H), 7,03-7,17 (m, 2H). COMPOSTO 67
[316] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piperidin-1-il)propanamida
[317] O composto 67 foi sintetizado em 45% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A3 em DCM pelo uso de ácido SM-IX e piperidin-1-amina como materiais de partida em 4 horas de tempo de reação.
[318] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,95/0,96 (2 x s, 3H, isômeros), 1,30-2,45 (m, 23H), 2,60-2,98 (m, 5H), 6,92-7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 8,33/8,75 (2 x s, 1H, isômeros). COMPOSTO 68
[319] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piperidin-1- il)propanamida
[320] O composto 68 foi sintetizado em 77% de rendimento a partir do composto 67 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite pelo uso de 1200% em mol de formato de etila e 800% em mol de NaH.
[321] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,45 (m, 20H), 2,56-2,95 (m, 6H), 6,92-7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,50/7,53 (2 x s, 1H, isômeros), 8,49/9,05 (2 x s, 1H, isômeros), 11,37 (br s, 1H). COMPOSTO 69
[322] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(piperidin-1-il)propanamida
[323] O composto 69 foi sintetizado em 72% de rendimento a partir do composto 68 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[324] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,08/1,09 (2 x s, 3H, isômeros), 1,29-2,49 (m, 20H), 2,59-2,95 (m, 6H), 6,92-7,03 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,32/7,41 (2 x s, 1H, isômeros), 8,31/8,79 (2 x s, 1H, isômeros), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 70
[325] N-(terc-butil)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[326] O composto 70 foi sintetizado em 81% de rendimento pelo Método A1 em DCM pelo uso de ácido SM-IX, 300% em mol de terc-butilamina, 450% em mol de piridina e 300% em mol de T3P no tempo de reação, durante a noite e então aquecido a 40 °C por 5 horas.
[327] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,95 (s, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,30-2,43 (m, 16H), 2,66-2,95 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,46 (s, 1H). COMPOSTO 71
[328] N-(terc-butil)-3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17- oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanamida
[329] O composto 71 foi sintetizado em 77% de rendimento a partir do composto 70 pelo Método B em 2,5 horas de tempo de reação.
[330] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,30-2,43 (m, 13H), 2,66-2,95 (m, 3H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 11,91 (br s, 1H). COMPOSTO 72
[331] N-(terc-butil)-3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-
decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[332] O composto 72 foi sintetizado em 89% de rendimento a partir do composto 71 pelo Método C em 30 minutos de tempo de reação.
[333] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,30-2,45 (m, 13H), 2,66-2,95 (m, 3H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 73
[334] (13S,15R)-4-fluoro-13-metila-15-(3-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)- 3-oxopropil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[335] O composto 73 foi sintetizado em 70% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A3 em DCM pelo uso de ácido SM-IX e 1-(1-Metila-4- piperidinil)piperazina como materiais de partida em 5 horas de tempo de reação.
[336] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,96 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 28H), 2,12 (s, 3H), 2,65-2,95 (m, 3H), 3,35-3,50 (m, 4H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H). COMPOSTO 74
[337] (13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-15-(3-(4-(1- metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro- 17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[338] O composto 74 foi sintetizado em 89% de rendimento a partir do composto
73 pelo Método B em 6 horas de tempo de reação.
[339] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,08 (s, 3H), 1,35-3,10 (m, 29H), 2,29 (s, 3H), 3,40-3,70 (m, 4H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,02-7,22 (m, 2H), 7,66 (s, 1H). COMPOSTO 75
[340] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-1-(4-(1-metilpiperidin-4- il)piperazin-1-il)propan-1-ona
[341] O composto 75 foi sintetizado em 85% de rendimento a partir do composto 74 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[342] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 24H), 2,12 (s, 3H), 2,65-2,95 (m, 5H), 3,35-3,50 (m, 4H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 76
[343] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metilisoxazol-3-il)propanamida
[344] O composto 76 foi sintetizado em 95% de rendimento pelo Método A1 em DCM pelo uso de ácido SM-IX e 3-amino-5-metilisoxazola como materiais de partida em 4 horas de tempo de reação.
[345] 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,24-2,46 (m, 16H), 2,37 (s, 3H), 2,58-3,01 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,88-7,06 (m, 1H), 7,07-7,25 (m, 2H), 10,88 (s, 1H). COMPOSTO 77
[346] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo-
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- metilisoxazol-3-il)propanamida
[347] O composto 77 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 76 pelo Método B em uma hora de tempo de reação.
[348] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 13H), 2,36 (s, 3H), 2,65-3,10 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,91-7,06 (m, 1H), 7,07-7,25 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H). COMPOSTO 78
[349] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-metilisoxazol-3- il)propanamida
[350] O composto 78 foi sintetizado em 59% de rendimento a partir do composto 77 pelo Método C em 0,5 horas de tempo de reação.
[351] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,32-2,49 (m, 13H), 2,36 (s, 3H), 2,65-3,10 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,93-7,04 (m, 1H), 7,09-7,25 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 12,14 (br s, 1H). COMPOSTO 79
[352] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1,3,4-thiadiazol-2-il)propanamida
[353] O composto 79 foi sintetizado em 61% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A3 em DCM pelo uso de ácido SM-IX e 2-amino-1,3,4- thiadiazole como materiais de partida em 5,5 horas de tempo de reação.
[354] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1,03 (s, 3H), 1,20-3,05 (m, 18H), 6,80-6,95 (m, 1H), 7,03-7,18 (m, 2H), 8,82 (s,1H), 13,67 (br s, 1H). COMPOSTO 80
[355] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1,3,4- thiadiazol-2-il)propanamida
[356] O composto 80 foi sintetizado em 98% de rendimento a partir do composto 81 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[357] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,65-3,05 (m, 3H), 6,91-7,04 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H), 12,63 (br s, 1H). COMPOSTO 81
[358] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(1,3,4-thiadiazol-2- il)propanamida
[359] O composto 81 foi sintetizado em 98% de rendimento a partir do composto 80 pelo Método C em 30 minutos de tempo de reação.
[360] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,35-2,49 (m, 11H), 2,51-3,01 (m, 5H), 6,91-7,04 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 12,15 (br s, 1H), 12,61 (br s, 1H). COMPOSTO 82
[361] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoxipiridin-2-il)propanamida
[362] O composto 82 foi sintetizado em 62% de rendimento pelo Método A2 em DMF pelo uso de ácido SM-IX e 5-metoxipiridine-2-amina como materiais de partida em 2 horas de tempo de reação.
[363] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1,07 (s, 3H), 1,39-2,50 (m, 16H), 2,94 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,79-6,88 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 2H), 7,90 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,14 (d, 1H). COMPOSTO 83
[364] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- metoxipiridin-2-il)propanamida
[365] O composto 83 foi preparado a partir do composto 82 pelo Método B em rendimento quantitativo.
[366] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,48-2,46 (m, 12H), 2,83-2,97 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,89-6,95 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,01 (dd, 2H), 10,31 (s, 1H ), 11,05 (br s, 1H). COMPOSTO 84
[367] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-metoxipiridin-2- il)propanamida
[368] O composto 84 foi preparado a partir do composto 83 pelo Método C em 71% de rendimento.
[369] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,40-1,74 (m, 5H), 2,02-2,48 (m, 8H), 2,78-2,98 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,90-7,09 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (dd, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,41 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 85
[370] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-isopropilpiridin-2-il)propanamida
[371] O composto 85 foi sintetizado em 60% de rendimento pelo Método A1 com uso de Ácido SM-XV e 2-amino-5-isopropilpiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[372] 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3 H), 1,20 (d, 6H), 1,28 - 2,49 (m, 16 H), 2,74 – 3,02 (m, 3 H), 6,79 - 7,03 (m, 2 H), 7,19 - 7,39 (m, 1 H), 7,66 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,43 (s, 1H). COMPOSTO 86
[373] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- isopropilpiridin-2-il)-propanamida
[374] O composto 86 foi preparado a partir do composto 85 pelo Método B em 98% de rendimento.
[375] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,19 &1,21 (2 x s, 6H), 1,38- 2,35 (m, 12H), 2,55 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 4H), 6,89-6,95 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 10,37 (s, 1H ). COMPOSTO 87
[376] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-isopropilpiridin-2- il)propanamida
[377] O composto 87 foi preparado a partir do composto 86 pelo Método C em 71% de rendimento.
[378] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,18 (s, 3H), 1,21 & 1,23 (2 x s, 6H), 1,46- 2,31 (m, 11H), 2,58-2,63 (m, 3H), 2,91-3,02 (m, 4H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,91 (dd, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 11,67 (s, 1H). COMPOSTO 88
[379] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoxipiridin-2-il)propanamida
[380] O composto 88 foi preparado em 84% de rendimento pelo Método A2 a partir do Ácido SM-XV e 4-metoxilo-2-aminopiridina com agitação primeiro a +50 oC por cinco horas e então durante a noite em temperatura ambiente.
[381] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,37-2,45 (m, 16H), 2,94 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,69 (dd, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,46 (s, 1H). COMPOSTO 89
[382] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo-
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4- metoxipiridin-2-il)-propanamida
[383] O composto 89 foi preparado a partir do composto 88 pelo Método B em rendimento quantitativo.
[384] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,45-2,32 (m, 12H), 2,55 (m, 1H), 2,83-2,97 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H). COMPOSTO 90
[385] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-metoxipiridin-2- il)propanamida
[386] O composto 90 foi preparado a partir do composto 89 pelo Método C em 71% de rendimento.
[387] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,39-2,46 (m, 13H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,70 (dd, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,50 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). MS m/z 475 (M +1) COMPOSTO 91
[388] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamida
[389] O composto 91 foi preparado em 41% de rendimento pelo Método A2 a partir do Ácido SM-XV e 4-metila-2-aminopiridina com agitação a +50 ºC por sete horas e então em temperatura ambiente por durante a noite.
[390] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,33-2,48 (m, 18H), 2,89 (m, 2H), 6,92 (m, 3H), 7,29 (dd, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,41 (s, 1H). COMPOSTO 92
[391] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4- metilpiridin-2-il)-propanamida
[392] O composto 92 foi preparado a partir do composto 91 pelo Método B em rendimento quantitativo.
[393] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,35-2,45 (m, 12H), 2,55 (m, 1H), 2,88 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,92 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H). COMPOSTO 93
[394] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)-propanamida
[395] O composto 93 foi preparado a partir do composto 92 pelo Método C em 55% de rendimento.
[396] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,41-2,38 (m, 16H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,45 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). MS m/z 459 (M +1) COMPOSTO 94
[397] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-
decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamida
[398] O composto 94 foi sintetizado em 63% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A1 em DCM pelo uso de ácido SM-XV e 5-morfolinopiridin- 2-amina como materiais de partida e trietilamina como base em 2 horas de tempo de reação.
[399] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 3,06-3,12 (m, 4H), 3,70-3,78 (m, 4H), 6,90-6,95 (m, 2H), 7,25-7,32 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,95-8,01 (m, 2H), 10,28 (s, 1H). COMPOSTO 95
[400] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- morfolinopiridin-2-il)propanamida
[401] O composto 95 foi sintetizado em 94% de rendimento a partir do composto 94 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[402] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 13H), 2,81-3,00 (m, 3H), 3,06-3,12 (m, 4H), 3,70-3,78 (m, 4H), 6,88-6,95 (m, 2H), 7,25-7,32 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,92-8,01 (m, 2H), 10,24 (s, 1H), 11,02 (br s, 1H). COMPOSTO 96
[403] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-morfolinopiridin-2- il)propanamida
[404] O composto 96 foi sintetizado em 73% de rendimento a partir do composto 95 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[405] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,50 (m, 13H), 2,75-2,95 (m, 3H), 3,06-3,12 (m, 4H), 3,70-3,78 (m, 4H), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,26-7,33 (t, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,94-8,01 (m, 2H), 10,32 (s, 1H), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 97
[406] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamida
[407] O composto 97 foi sintetizado em 93% de rendimento pelo Método A1 em DCM pelo uso de ácido SM-XV e 2-amino-5-fluoropiridina como materiais de partida em 2 horas de tempo de reação.
[408] 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,22-2,45 (m, 16H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,83-7,03 (m, 2H), 7,20-7,39 (m, 1H), 7,73 (td, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,62 (s, 1H). COMPOSTO 98
[409] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- fluoropiridin-2-il)propanamida
[410] O composto 98 foi sintetizado em 81% de rendimento a partir do composto 97 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite pelo uso de 500% em mol de formato de etila e 300% em mol de NaH.
[411] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 13H), 2,80-2,99
(m, 3H), 6,85-7,03 (m, 2H), 7,20-7,39 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,71 (td, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,62 (s, 1H). COMPOSTO 99
[412] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamida
[413] O composto 99 foi sintetizado em 45% de rendimento a partir do composto 98 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[414] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,35-2,49 (m, 13H), 2,79-2,99 (m, 3H), 6,85-7,00 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,73 (td, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,66 (s, 1H), 12,12 (s, 1H). COMPOSTO 100
[415] N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[416] O composto 100 foi preparado em 39% de rendimento pelo Método A1 a partir do Ácido SM-XV e 3-amino-5-terc-butilisoxazole com agitação em temperatura ambiente por cinco horas. O produto foi usado diretamente para a próxima etapa. COMPOSTO 101
[417] N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)- 13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren- 15-il)propanamida
[418] O composto 101 foi preparado a partir do composto 100 pelo Método B em rendimento quantitativo.
[419] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,16 (s, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,32-2,84 (m, 17H), 6,68-6,85 (m, 3H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 9,47 (s, 1H) COMPOSTO 102
[420] N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida
[421] O composto 102 foi preparado a partir do composto 101 pelo Método C em 46% de rendimento.
[422] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,41-2,43 (m, 13H), 2,80-2,92 (m, 3H), 6,61 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,13 (s, 1H). COMPOSTO 103
[423] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamida
[424] O composto 103 foi sintetizado em 82% de rendimento pelo Método A1 em DCM pelo uso de ácido SM-XV e 2-amino-6-fluoropiridina como materiais de partida em 3 horas de tempo de reação.
[425] 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,33-2,47 (m, 16H), 2,89 (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,01 (m, 1H), 10,67 (s, 1H). COMPOSTO 104
[426] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6- fluoropiridin-2-il)propanamida
[427] O composto 104 foi sintetizado em 92% de rendimento a partir do composto 103 pelo Método B em duas horas de tempo de reação.
[428] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,36-2,33 (m, 12H), 2,57 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 6,81 (dd, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,00 (m, 1H), 10,66 (s, 1H). COMPOSTO 105
[429] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamida
[430] O composto 105 foi sintetizado em 50% de rendimento a partir do composto 104 pelo Método C em 30 minutos de tempo de reação.
[431] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,42-2,38 (m, 14H), 2,78-2,95 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 10,72 (s, 1H). COMPOSTO 106
[432] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoxipiridazin-3-il)propanamida
[433] O composto 106 foi sintetizado em 79% de rendimento pelo Método A2 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XV e 3-amino-6-metoxipiridazine como materiais de partida em 3 horas de tempo de reação.
[434] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,79-3,02 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,85-7,03 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,93 (br s, 1H). COMPOSTO 107
[435] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6- metoxipiridazin-3-il)propanamida
[436] O composto 107 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 106 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[437] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 13H), 2,55-3,00 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,85-7,03 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,88 (s, 1H), 10,96 (br s, 1H). COMPOSTO 108
[438] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(6-metoxipiridazin-3- il)propanamida
[439] O composto 108 foi sintetizado em 92% de rendimento a partir do composto 107 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[440] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 13H), 2,75-3,00 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,85-7,03 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H), 7,41 (s, 1H),
8,25 (d, 1H), 10,96 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 109
[441] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamida
[442] O composto 109 foi sintetizado em 79% de rendimento pelo Método A2 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XV e 3-amino-6-metilpiridazina como materiais de partida em 3 horas de tempo de reação.
[443] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,46 (m, 16H), 2,55 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 2H), 6,85-7,02 (m, 2H), 7,23-7,35 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 11,03 (br s, 1H). COMPOSTO 110
[444] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6- metilpiridazin-3-il)propanamida
[445] O composto 110 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 109 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[446] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,70 (m, 13H), 2,55 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 6,85-7,02 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 10,96 (br s, 2 x 1H). COMPOSTO 111
[447] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(6-metilpiridazin-3- il)propanamida
[448] O composto 111 foi sintetizado em 24% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 110 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[449] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,30-2,59 (m, 13H), 2,55 (s, 3H), 2,77-3,00 (m, 3H), 6,85-7,02 (m, 2H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 11,07 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 112
[450] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamida
[451] O composto 112 foi sintetizado em 79% de rendimento pelo Método A2 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XV e 3-aminopiridazina como materiais de partida em 3,5 horas de tempo de reação.
[452] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,62 (m, 16H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,85-7,03 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,13 (s, 1H). COMPOSTO 113
[453] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3- il)propanamida
[454] O composto 113 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 112 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[455] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,70 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 6,85-7,03 (m, 2H), 7,20-7,33 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 11,06 (s, 1H), 11,07 (br s, 1H). COMPOSTO 114
[456] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(piridazin-3-il)propanamida
[457] O composto 114 foi sintetizado em 45% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 113 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[458] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 6,85-7,02 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,17 (s, 1H), 12,14 (br s, 1H). COMPOSTO 115
[459] (13S,15R)-3-fluoro-13-metila-15-(3-oxo-3-(pirrolidin-1-il)propil)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[460] O composto 115 foi sintetizado em 46% de rendimento após purificação por cromatografia pelo Método A1 em DCM pelo uso de ácido SM-XV e pirrolidina como materiais de partida em 4 horas de tempo de reação.
[461] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1,07 (s, 3H), 1,33-2,50 (m, 20H), 2,79-3,09 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, 4H), 6,70-6,90 (m, 2H), 7,17-7,26 (m, 1H). COMPOSTO 116
[462] (13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-15-(3-oxo-3-(pirrolidin-
1-il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[463] O composto 116 foi sintetizado em 98% de rendimento a partir do composto 115 pelo Método B em 2 horas de tempo de reação.
[464] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,46 (m, 17H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,25-3,45 (m, 4H), 6,86-6,98 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,52 (s, 1H). COMPOSTO 117
[465] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
[466] O composto 117 foi sintetizado em 88% de rendimento a partir do composto 116 pelo Método C em 0,5 horas de tempo de reação.
[467] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,30-2,44 (m, 17H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,21-3,49 (m, 4H), 6,87-6,98 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 12,10 (br s, 1H). COMPOSTO 118
[468] 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamida
[469] O composto 118 foi sintetizado em 44% de rendimento pelo Método A1 em DCM pelo uso de ácido SM-XV e aminopirazina como materiais de partida em 3 horas de tempo de reação.
[470] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,08 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 16H), 2,85-3,08 (m, 2H), 6,74-6,95 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,53 (s, 1H). COMPOSTO 119
[471] 3-((13S,15S,Z)-3-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2- il)propanamida
[472] O composto 119 foi sintetizado em 99% de rendimento a partir do composto 118 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[473] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,68 (m, 13H), 2,80-3,08 (m, 3H), 6,80-6,96 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 10,86 (br s, 1H), 10,96 (br s, 1H). COMPOSTO 120
[474] 3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(pirazin-2-il)propanamida
[475] O composto 120 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 119 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[476] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 13H), 2,79-3,01 (m, 3H), 6,85-6,99 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 121
[477] 3-((13S,15R)-3-chloro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexa-hidroquinolin-3-
il)propanamida
[478] O composto 121 foi sintetizado em 79% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XVII e 3-amino-1,2,5,6,7,8-hexa-hidroquinolin- 2-ona como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[479] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 24H), 2,80-2,95 (m, 2H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 11,68 (s, 1H). COMPOSTO 122
[480] 3-((13S,15S,Z)-3-chloro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-oxo- 1,2,5,6,7,8-hexa-hidroquinolin-3-il)propanamida
[481] O composto 122 foi sintetizado em 76% de rendimento a partir do composto 121 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[482] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 22H), 2,80-2,95 (m, 2H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 11,09 (br s, 1H), 11,66 (s, 1H). COMPOSTO 123
[483] 3-((8aS,12S)-4-chloro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexa- hidroquinolin-3-il)propanamida
[484] O composto 123 foi sintetizado em 46% de rendimento a partir do composto
122 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[485] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,30-2,59 (m, 21H), 2,75-2,96 (m, 3H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 124
[486] 6-(3-((13S,15R)-3-chloro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-di-metil-nicotinamida
[487] O composto 124 foi sintetizado em 85% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XVII e 6-amino-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[488] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,97 (s, 6H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,71 (s, 1H). COMPOSTO 125
[489] 6-(3-((13S,15S,Z)-3-chloro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)- N,N-di-metil-nicotinamida
[490] O composto 125 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 124 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[491] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,40 (m, 12H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,97 (s, 6H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H). COMPOSTO 126
[492] 6-(3-((8aS,12S)-4-chloro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamido)-N,N-di-metil- nicotinamida
[493] O composto 126 foi sintetizado em 63% de rendimento a partir do composto 125 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[494] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 13H), 2,70-2,97 (m, 3H), 2,98 (s, 6H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 10,76 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 127
[495] 3-((13S,15R)-3-chloro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamida
[496] O composto 127 foi sintetizado em 90% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XVII e 2-amino-4-fluoropiridina como materiais de partida em 4 horas de tempo de reação.
[497] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30- 8,37 (m, 1H), 10,82 (s, 1H). COMPOSTO 128
[498] 3-((13S,15S,Z)-3-chloro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4- fluoropiridin-2-il)propanamida
[499] O composto 128 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 127 pelo Método B em 4 horas de tempo de reação.
[500] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 13H), 2,81-2,99 (m, 3H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,09-7,20 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30-8,37 (m, 1H), 10,76 (s, 1H), 10,96 (br s, 1H). COMPOSTO 129
[501] 3-((8aS,12S)-4-chloro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamida
[502] O composto 129 foi sintetizado em 72% de rendimento a partir do composto 128 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[503] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,53 (m, 13H), 2,76-2,99 (m, 3H), 6,99-7,06 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,30-8,38 (m, 1H), 10,86 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 130
[504] 3-((13S,15R)-3-chloro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3,5-difluoropiridin-2-il)propanamida
[505] O composto 130 foi sintetizado em 90% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XVII e 2-amino-3,5-difluoropiridina como materiais de partida em 5 horas de tempo de reação.
[506] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,80-2,94 (m, 2H), 7,15-7,16 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,34-8,35 (m, 1H), 10,31 (s, 1H). COMPOSTO 131
[507] 3-((13S,15S,Z)-3-chloro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3,5- difluoropiridin-2-il)propanamida
[508] O composto 131 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 130 pelo Método B em 3 horas de tempo de reação.
[509] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,62 (m, 13H), 2,80-3,00 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,93-8,03 (m, 1H), 8,31- 8,34 (m, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,99 (br s, 1H). COMPOSTO 132
[510] 3-((8aS,12S)-4-chloro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(3,5-difluoropiridin-2- il)propanamida
[511] O composto 132 foi sintetizado em 67% de rendimento a partir do composto 131 pelo Método C em 1,5 horas de tempo de reação.
[512] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,80-3,00 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,96-8,04 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 133
[513] 3-((13S,15R)-3-chloro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamida
[514] O composto 133 foi sintetizado em 71% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XVII e 2-amino-6-fluoropiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[515] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 8,00- 8,03 (m, 1H), 10,68 (s, 1H). COMPOSTO 134
[516] 3-((13S,15S,Z)-3-chloro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6- fluoropiridin-2-il)propanamida
[517] O composto 134 foi sintetizado em 69% de rendimento a partir do composto 133 pelo Método B em 6 horas de tempo de reação.
[518] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 6,81 (dd, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,88-7,97 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 1H), 10,66 (br s, 1H), 10,95 (br s, 1H). COMPOSTO 135
[519] 3-((8aS,12S)-4-chloro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamida
[520] O composto 135 foi sintetizado em 49% de rendimento a partir do composto 134 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[521] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,55 (m, 13H), 2,75-2,99 (m, 3H), 6,83 (dd, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,89-7,98 (m, 1H), 7,99-8,04 (m, 1H), 10,72 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 136
[522] N-(5-isopropilpiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[523] O composto 136 foi preparado pelo Método A1 a partir do Ácido SM-XXVI e 5-(1-Metila-ethil)-2-piridinamina com agitação durante a noite em temperatura ambiente. O rendimento após purificação por cromatografia foi 75%.
[524] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1,07 (s, 3H), 1,24 & 1,28 (2 x s, 6H), 1,45-2,58 (m, 16H), 2,95 (m, 3H), 7,13 – 7,18 (m, 3H), 7,29 - 7,31 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,14 (br s, 2H). COMPOSTO 137
[525] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- isopropilpiridin-2-il)-propanamida
[526] O composto 137 foi preparado a partir do composto 136 pelo Método B em 97% de rendimento.
[527] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,19 & 1,21 (2 x s, 6H), 1,38- 1,78 (m, 8H), 1,90-1-97 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,80-3,00
(m, 4H), 7,05-7,12 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 10,39 (s, 1H ), 11,0 (br s, 1H). COMPOSTO 138
[528] N-(5-isopropilpiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida
[529] O composto 138 foi preparado a partir do composto 137 pelo Método C em 93% de rendimento.
[530] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,20 & 1,21 (2 x s, 6H), 1,37- 2,45 (m, 13H), 2,79-2,94 (m, 4H), 7,06-7,14 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 10,46 (s, 1H ), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 139
[531] N-(5-metoxipiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[532] O composto 139 foi sintetizado em 99% de rendimento a partir do ácido Ácido SM-XXVI e 5-metoxilo-2-aminopiridina pelo Método A1 em refluxo por duas horas.
[533] 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1,07 (s, 3H), 1,40-2,57 (m, 17H), 2,96 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,13 – 7,18 (m, 3H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,15 (d, 1H). COMPOSTO 140
[534] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- metoxipiridin-2-il)-propanamida
[535] O composto 140 foi preparado a partir do composto 139 pelo Método B em rendimento quantitativo.
[536] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,36-2,55 (m, 13H), 2,81-2,95 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,05-7,13 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,01 (dd, 2H), 10,33 (s, 1H ), 11,01 (br s, 1H). COMPOSTO 141
[537] N-(5-metoxipiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[538] O composto 141 foi preparado a partir do composto 140 pelo Método C em 86% de rendimento.
[539] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,41-1,81 (m, 5H), 2,02-2,67 (m, 8H), 2,79-2,98 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,07-7,14 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,40 (dd, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,39 (s, 1H), 12,09 (br s, 1H). COMPOSTO 142
[540] 4-(3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro- 6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanoil)piperazin-2-ona
[541] O composto 142 foi sintetizado em 86% de rendimento a partir do ácido Ácido SM-XXVI e piperazin-2-ona pelo Método A1 com agitação em temperatura ambiente por duas horas.
[542] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,37-2,45 (m, 14H), 2,87 (m,
2H), 3,16-3,24 (m, 3H), 3,63 (m, 3H), 3,93 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 8,08 (d, 1H). COMPOSTO 143
[543] 4-(3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanoil)piperazin-2-ona
[544] O composto 143 foi preparado em 80% de rendimento a partir do composto 142 pelo Método B com agitação durante a noite em temperatura ambiente.
[545] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,38-2,35 (m, 12H), 2,56 (m, 1H), 2,88 (m, 3H), 3,16 (m, 3H), 3,54-3,66 (m, 2H), 3,93 (d, 1H), 3,99 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,08 (d, 1H). COMPOSTO 144
[546] 4-(3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanoil)piperazin-2-ona
[547] O composto 144 foi preparado a partir do composto 143 pelo Método C em 36% de rendimento.
[548] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,35-2,46 (m, 15H), 2,90 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,51-3,65 (m, 2H), 3,92 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 145
[549] (13S,15R)-13-metila-15-(3-oxo-3-(pirrolidin-1-il)propil)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[550] O composto 145 foi sintetizado em 93% de rendimento a partir do ácido Ácido SM-XXVI e pirrolidina pelo Método A1 em duas horas de tempo de reação.
[551] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,37-2,43 (m, 20H), 2,87 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,27 (m, 1H). COMPOSTO 146
[552] (13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-15-(3-oxo-3-(pirrolidin-1- il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[553] O composto 146 foi preparado a partir do composto 145 pelo Método B em 58% de rendimento.
[554] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,35-2,40 (m, 16H), 2,88 (m, 3H), 3,26-3,45 (m, 4H), 7,09 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 11,42 (br s, 1H). COMPOSTO 147
[555] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
[556] O composto 147 foi preparado a partir do composto 146 pelo Método C em 86% de rendimento.
[557] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,39-2,43 (m, 17H), 2,81-2,97 (m, 3H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,38-3,48 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 12,11 (br s, 1H).
COMPOSTO 148
[558] 3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexa-hidroquinolin-3- il)propanamida
[559] Composto 148 foi sintetizado em 59% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 3-amino-1,2,5,6,7,8-hexa- hidroquinolin-2-ona como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[560] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 24H), 2,79-2,99 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 11,67 (s, 1H). COMPOSTO 149
[561] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-oxo- 1,2,5,6,7,8-hexa-hidroquinolin-3-il)propanamida
[562] Composto 149 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 148 pelo Método B em 2 dias de tempo de reação pelo uso de 900% em mol de formato de etila e 800% em mol de NaH.
[563] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 21H), 2,70-2,99 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,08 (br s, 1H), 11,66 (s, 1H). COMPOSTO 150
[564] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexa-
hidroquinolin-3-il)propanamida
[565] Composto 150 foi sintetizado em 47% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 149 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[566] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 21H), 2,75-2,99 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,68 (br s, 1H), 12,10 (br s, 1H). COMPOSTO 151
[567] 3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamida
[568] O composto 151 foi sintetizado em 99% de rendimento a partir do ácido Ácido SM-XXVI e 4-aminotetrahidropiran pelo Método A1 em tetra-hidrofurano com agitação em temperatura ambiente por duas horas.
[569] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,96 (s, 3H), 1,33-2,40 (m, 20H), 2,87 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,70-3,83 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,82 (d, 1H). COMPOSTO 152
[570] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)propanamida
[571] O composto 152 foi preparado a partir do composto 151 pelo Método B em 89% de rendimento.
[572] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,13-2,40 (m, 20H), 2,88 (m, 3H), 3,74-3,84 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,48 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H), 11,57 (br s, 1H). COMPOSTO 153
[573] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)propanamida
[574] O composto 153 foi preparado a partir do composto 152 pelo Método C em 59% de rendimento.
[575] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,30-2,39 (m, 17H), 2,77 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 7,09 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 12,10 (br s, 1H). COMPOSTO 154
[576] N-(6-metoxipiridazin-3-il)-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[577] Composto 154 foi sintetizado em 91% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 3-amino-6-metoxipiridazine como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[578] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,55 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,22-7,30 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 10,93 (s, 1H). COMPOSTO 155
[579] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6- metoxipiridazin-3-il)propanamida
[580] Composto 155 foi sintetizado em 96% de rendimento a partir do composto 154 pelo Método B em 3 horas de tempo de reação.
[581] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 13H), 2,81-3,05 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,98 (s, 1H). COMPOSTO 156
[582] N-(6-metoxipiridazin-3-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida
[583] Composto 156 foi sintetizado em 74% de rendimento a partir do composto 155 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[584] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,40-2,60 (m, 13H), 2,80-3,02 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,96 (s, 1H), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 157
[585] N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[586] Composto 157 foi sintetizado em rendimento quantitativo pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 2-amino-5-fluoropiridina como materiais de partida em 6 horas de tempo de reação.
[587] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,55 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,69-7,76 (m, 1H), 8,11-8,17 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,62 (s, 1H). COMPOSTO 158
[588] N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17- oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanamida
[589] Composto 158 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 157 pelo Método B em 3 horas de tempo de reação.
[590] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 13H), 2,80-2,98 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H), 8,10- 8,17 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,54 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). COMPOSTO 159
[591] N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[592] Composto 159 foi sintetizado em 84% de rendimento a partir do composto
158 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[593] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,35-2,55 (m, 13H), 2,78-2,99 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,68-7,76 (m, 1H), 8,12- 8,18 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,66 (s, 1H), 12,15 (br s, 1H). COMPOSTO 160
[594] N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[595] Composto 160 foi sintetizado em 78% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 29% em mol de 2-amino-4- fluoropiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[596] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30- 8,37 (m, 1H), 10,82 (s, 1H). COMPOSTO 161
[597] N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17- oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanamida
[598] Composto 161 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 160 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite e com uso de 1200% em mol de formato de etila e 800% em mol em NaH.
[599] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,70 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,05-7,16 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,91
(dd, 1H), 8,30-8,37 (m, 1H), 10,74 (s, 1H), 10,95 (br s, 1H). COMPOSTO 162
[600] N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[601] Composto 162 foi sintetizado em 47% de rendimento a partir do composto 161 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[602] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,40-2,50 (m, 13H), 2,78-2,99 (m, 3H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,32-8,38 (m, 1H), 10,86 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 163
[603] N-(4-metoxipiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[604] Composto 163 foi sintetizado em 53% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 2-amino-4-metoxipiridine como materiais de partida em 6 horas de tempo de reação.
[605] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,69 (dd, 1H), 7,05-7,16 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,46 (s, 1H). COMPOSTO 164
[606] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4- metoxipiridin-2-il)propanamida
[607] Composto 164 foi sintetizado em 94% de rendimento a partir do composto 163 pelo Método B em 4 horas de tempo de reação.
[608] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 13H), 2,81-3,00 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,68 (dd, 1H), 7,05-7,14 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,97 (br s, 1H). COMPOSTO 165
[609] N-(4-metoxipiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[610] Composto 165 foi sintetizado em 76% de rendimento a partir do composto 164 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[611] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,35-2,49 (m, 13H), 2,79-3,00 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,68 (dd, 1H), 7,05-7,14 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,49 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 166
[612] 3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamida
[613] Composto 166 foi sintetizado em 82% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 2-amino-4-metilpiridina como materiais de partida em 6 horas de tempo de reação.
[614] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,48 (m, 19H), 2,80-2,95
(m, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,02-7,19 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,41 (s, 1H). COMPOSTO 167
[615] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4- metilpiridin-2-il)propanamida
[616] Composto 167 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 166 pelo Método B em 3 horas de tempo de reação.
[617] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 16H), 2,80-3,05 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,02-7,15 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,97 (br s, 1H). COMPOSTO 168
[618] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamida
[619] Composto 168 foi sintetizado em 63% de rendimento a partir do composto 167 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[620] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 16H), 2,79-3,03 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,45 (s, 1H), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 169
[621] 3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamida
[622] Composto 169 foi sintetizado em 75% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 2-aminopiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[623] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,45 (m, 16H), 2,80-2,96 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,70-7,82 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,28- 8,33 (m, 1H), 10,50 (s, 1H). COMPOSTO 170
[624] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2- il)propanamida
[625] Composto 170 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 169 pelo Método B em 4 horas de tempo de reação.
[626] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,65 (m, 13H), 2,80-3,05 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,28-8,32 (m, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H). COMPOSTO 171
[627] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(piridin-2-il)propanamida
[628] Composto 171 foi sintetizado em 87% de rendimento a partir do composto
170 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[629] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,35-2,60 (m, 13H), 2,78-3,02 (m, 3H), 7,03-7,15 (m, 4H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,28-8,32 (m, 1H), 10,53 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 172
[630] N-(ciclopropilmetil)-N-metila-3-((8aS,12S)-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida
[631] Composto 172 foi sintetizado em 80% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 400% em mol de (ciclopropilmetil)(metila)amina, 600% em mol de piridina e 400% em mol de T3P no tempo de reação, durante a noite a temperatura ambiente e 4 horas a 40 °C.
[632] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0,21-0,27 (m, 2H), 0,45-0,55 (m, 1H), 0,55-0,65 (m, 1H), 0,87-1,02 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,35-2,65 (m, 16H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,01/3,07 (2 x s, 3H, isômeros), 3,13-3,36 (m, 2H), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 1H). COMPOSTO 173
[633] N-(ciclopropilmetil)-3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N- metilpropanamida
[634] Composto 173 foi sintetizado em 96% de rendimento a partir do composto 172 pelo Método B em 5 horas de tempo de reação.
[635] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,17-0,27 (m, 2H), 0,39-0,55 (m, 2H), 0,72- 0,90 (m, 1H), 0,97/0,98 (2 x s, 3H, isômeros), 1,30-2,70 (m, 13H), 2,80-3,03 (m, 3H), 2,88/3,04 (2 x s, 3H, isômeros), 3,05-3,25 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,49/7,50 (2 x s, 1H, isômeros), 11,44 (br s, 1H). COMPOSTO 174
[636] N-(ciclopropilmetil)-N-metila-3-((8aS,12S)-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida
[637] Composto 174 foi sintetizado em 46% de rendimento a partir do composto 173 pelo Método C em 1,5 horas de tempo de reação.
[638] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,17-0,27 (m, 2H), 0,35-0,55 (m, 2H), 0,85- 1,00 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,25-2,49 (m, 13H), 2,80-3,00 (m, 3H), 2,85/3,04 (2 x s, 3H, isômeros), 3,05-3,25 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,38/7,42 (2 x br s, 1H, isômeros), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 175
[639] (13S,15R)-13-metila-15-(3-oxo-3-(8-oxa-2-azaspiro[4,5]decan-2-il)propil)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[640] Composto 175 foi sintetizado em 98% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 8-oxa-2-aza-spiro(4,5)decano hidroclorido, 800% em mol de piridina e 400% em mol de T3P no tempo de reação, durante a noite.
[641] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,46 (m, 22H), 2,84-2,95
(m, 2H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,29-3,40 (m, 2H), 3,46-3,65 (m, 5H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,24-7,29 (m, 1H). COMPOSTO 176
[642] (13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-15-(3-oxo-3-(8-oxa-2- azaspiro[4,5]decan-2-il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H- ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[643] Composto 176 foi sintetizado em 97% de rendimento a partir do composto 175 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[644] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,46 (m, 19H), 2,80-2,99 (m, 3H), 3,17-3,29 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,41-3,69 (m, 5H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 11,46 (br s, 1H). COMPOSTO 177
[645] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-1-(8-oxa-2-azaspiro[4,5]decan-2- il)propan-1-ona
[646] Composto 177 foi sintetizado em 68% de rendimento a partir do composto 176 pelo Método C em 0,5 horas de tempo de reação.
[647] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,46 (m, 19H), 2,80-2,99 (m, 3H), 3,20 (s, 1H), 3,27-3,40 (m, 2H), 3,41-3,69 (m, 5H), 7,00-7,16 (m, 3H), 7,24- 7,29 (m, 1H), 7,41/7,45 (2 x br s, 1H), 12,11/12,48 (2 x br s, 1H). COMPOSTO 178
[648] (13S,15R)-15-(3-(isoindolin-2-il)-3-oxopropil)-13-metila-
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[649] Composto 178 foi sintetizado em 56% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e isoindolina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[650] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1,09 (s, 3H), 1,39-2,60 (m, 16H), 2,85-3,08 (m, 2H), 4,82 (s, 4H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,25-7,34 (m, 5H). COMPOSTO 179
[651] (13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-15-(3-(isoindolin-2-il)-3-oxopropil)-13- metila-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[652] Composto 179 foi sintetizado em 81% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 178 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite pelo uso de 1200% em mol de formato de etila e 800% em mol de NaH.
[653] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,66 (m, 13H), 2,79-3,05 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,75-4,88 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 5H). 7,54 (s, 1H), 11,09 (br s, 1H). COMPOSTO 180
[654] 1-(isoindolin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propan-1-ona
[655] Composto 180 foi sintetizado em 92% de rendimento a partir do composto
179 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[656] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,12 (s, 3H), 1,35-2,49 (m, 13H), 2,85-3,01 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,80-4,95 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 5H). 7,47 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 181
[657] N,N-di-metil-6-(3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)nicotinamida
[658] Composto 181 foi sintetizado em 76% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 6-amino-N,N-dimetilpiridina-3- carboxamida como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[659] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,56 (m, 16H), 2,79-2,96 (m, 2H), 2,97 (s, 6H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,71 (s, 1H). COMPOSTO 182
[660] 6-(3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)- N,N-di-metil-nicotinamida
[661] Composto 182 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 181 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite pelo uso de 1200% em mol de formato de etila e 1000% em mol de NaH.
[662] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,66 (m, 13H), 2,79-3,03 (m, 3H), 2,97 (s, 6H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,97 (br s, 1H).
COMPOSTO 183
[663] N,N-di-metil-6-(3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamido)nicotinamida
[664] Composto 183 foi sintetizado em 80% de rendimento a partir do composto 182 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[665] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 13H), 2,79-3,03 (m, 3H), 2,98 (s, 6H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 10,76 (s, 1H), 12,14 (br s, 1H). COMPOSTO 184
[666] 3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-3-il)propanamida
[667] Composto 184 foi sintetizado em 85% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 1-metila-1H-pirazol-3-amina como materiais de partida e 400% em mol de T3P em 2 dias de tempo de reação e aquecido a 40 °C por 4 horas.
[668] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,79-2,96 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 10,36 (s, 1H). COMPOSTO 185
[669] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1-metila- 1H-pirazol-3-il)propanamida
[670] Composto 185 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 184 pelo Método B em 5 horas de tempo de reação.
[671] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 13H), 2,79-2,96 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 11,06 (br s, 1H). COMPOSTO 186
[672] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-3- il)propanamida
[673] Composto 186 foi sintetizado em 62% de rendimento a partir do composto 185 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[674] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 13H), 2,75-2,96 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,43 (d, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,40 (s, 1H), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 187
[675] 3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamida
[676] Composto 187 foi sintetizado em 66% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e aminopirazina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[677] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,60 (m, 16H), 2,79-2,97 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,81 (s, 1H). COMPOSTO 188
[678] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2- il)propanamida
[679] Composto 188 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 187 pelo Método B em 4 horas de tempo de reação.
[680] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,70 (m, 13H), 2,79-3,05 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 10,95 (br s, 1H). COMPOSTO 189
[681] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(pirazin-2-il)propanamida
[682] Composto 189 foi sintetizado em 43% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 188 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[683] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,12 (s, 3H), 1,39-2,60 (m, 13H), 2,79-3,05 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 12,15 (br s, 1H). COMPOSTO 190
[684] N-ciclobutil-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[685] Composto 190 foi sintetizado em 91% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e ciclobutilamina como materiais de partida em 5 horas de tempo de reação.
[686] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,95 (s, 3H), 1,30-2,43 (m, 22H), 2,79-2,97 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 8,07 (d, 1H). COMPOSTO 191
[687] N-ciclobutil-3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[688] Composto 191 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 190 pelo Método B em 4 horas de tempo de reação.
[689] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,43 (m, 19H), 2,79-2,97 (m, 3H), 4,10-4,25 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,39 (d, 1H). COMPOSTO 192
[690] N-ciclobutil-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[691] Composto 192 foi sintetizado em 80% de rendimento a partir do composto 191 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[692] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,30-2,43 (m, 19H), 2,70-2,98 (m, 3H), 4,10-4,25 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 12,12 (br s, 1H).
COMPOSTO 193
[693] 3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamida
[694] Composto 193 foi sintetizado em 62% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 3-amino-6-metilpiridazina como materiais de partida em 2 dias de tempo de reação.
[695] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 16H), 2,55 (s, 3H), 2,79-2,97 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 11,04 (s, 1H). COMPOSTO 194
[696] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6- metilpiridazin-3-il)propanamida
[697] Composto 194 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 193 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite e então aquecido a 30 °C por 5 horas pelo uso de 1200% em mol de formato de etila e 800% em mol de NaH.
[698] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,70 (m, 13H), 2,55 (s, 3H), 2,80-3,05 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 10,93 (br s, 1H). COMPOSTO 195
[699] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(6-metilpiridazin-3- il)propanamida
[700] Composto 195 foi sintetizado em 53% de rendimento a partir do composto 194 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[701] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,30-2,61 (m, 13H), 2,55 (s, 3H), 2,78-3,05 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 11,06 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 196
[702] 3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamida
[703] Composto 196 foi sintetizado em 39% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 1-metila-4-(6-aminopiridin-3- il)piperazina como materiais de partida em 5 horas de tempo de reação.
[704] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 16H), 2,21 (s, 3H), 2,40-2,49 (m, 4H), 2,79-2,98 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23- 7,30 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 10,26 (s, 1H). COMPOSTO 197
[705] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamida
[706] Composto 197 foi sintetizado em 84% de rendimento a partir do composto 196 pelo Método B em 5 horas de tempo de reação.
[707] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,24 (s,
3H), 2,43-2,55 (m, 4H), 2,79-3,05 (m, 3H), 3,05-3,15 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23- 7,30 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 10,31 (s, 1H). COMPOSTO 198
[708] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- il)propanamida
[709] Composto 198 foi sintetizado em 81% de rendimento a partir do composto 197 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[710] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,30-2,49 (m, 13H), 2,22 (s, 3H), 2,43-2,49 (m, 4H), 2,77-3,05 (m, 3H), 3,05-3,15 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,23- 7,30 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 10,29 (s, 1H), 12,10 (br s, 1H). COMPOSTO 199
[711] N-(terc-butil)-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[712] Composto 199 foi sintetizado em 68% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e terc-butilamina como materiais de partida em 2 dias de tempo de reação.
[713] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,96 (s, 3H), 1,24 (s, 9H), 1,30-2,46 (m, 16H), 2,82-2,97 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,44 (s, 1H). COMPOSTO 200
[714] N-(terc-butil)-3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[715] Composto 200 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 199 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite pelo uso de 1200% em mol de formato de etila e 800% em mol de NaH.
[716] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,30-2,47 (m, 13H), 2,82-2,97 (m, 3H), 7,01-7,15 (m, 3H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 11,88 (br s, 1H). COMPOSTO 201
[717] N-(terc-butil)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[718] Composto 201 foi sintetizado em 30% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 200 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[719] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,13-2,47 (m, 13H), 2,70-2,97 (m, 3H), 7,01-7,16 (m, 3H), 7,24-7,33 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 12,10 (br s, 1H). COMPOSTO 202
[720] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fuoropiridin-2-il)propanamida
[721] Composto 202 foi sintetizado em 88% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-IX e 2-amino-6-fluoropiridina como materiais de partida em duas horas de tempo de reação.
[722] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,35-1,46 (m, 3H), 1,57-1,77 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 2,16-2,47 (m, 8H), 2,68-2,90 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 10,69 (s, 1H). COMPOSTO 203
[723] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6- fluoropiridin-2-il)propanamida
[724] O composto 203 foi preparado em 90% de rendimento a partir do composto 202 pelo Método B com agitação durante a noite em temperatura ambiente.
[725] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,18-2,37 (m, 13H), 2,45-2,96 (m, 4H), 6,81 (dd, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,92-8,02 (m, 2H), 10,64 (s, 1H). COMPOSTO 204
[726] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamida
[727] O composto 204 foi preparado em 16% de rendimento a partir do composto 203 pelo Método C e purificado por cristalização de acetonitrila.
[728] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,41-2,42 (m, 13H), 2,72-2,93 (m, 3H), 6,83 (dd, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 10,72 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 205
[729] N-ciclohexil-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[730] Composto 205 foi sintetizado em 64% de rendimento pelo Método A1 com uso de ácido SM-IX e ciclohexilamina como materiais de partida em 2 horas de tempo de reação. O produto cru foi purificado por cromatografia.
[731] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,95 (s, 3H), 1,10-2,41 (m, 26H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,50-3,53 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,71 (br d, 1H). COMPOSTO 206
[732] N-ciclohexil-3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17- oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanamida
[733] Composto 206 foi sintetizado em 67% de rendimento a partir do composto 205 pelo Método B em 2 horas de tempo de reação.
[734] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,09-1,90 (m, 18H), 2,03-2,16 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 3H), 2,65-2,76 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,50-3,65 (m, 1H), 6,90-7,02 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,14 (br s, 1H) 11,84 (br s, 1H). COMPOSTO 207
[735] N-ciclohexil-3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[736] Composto 207 foi sintetizado em 49% de rendimento a partir do composto 206 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[737] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,08 (s, 3H), 1,09-1,80 (m, 16H), 1,90-2,00
(m, 1H), 2,00-2,25 (m, 4H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,82-2,95 (m, 1H), 3,45-3,60 (m, 1H), 6,90-7,02 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,73 (d, 1H) 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 208
[738] (13S,15R)-4-fluoro-13-metila-15-(3-oxo-3-(pirrolidin-1-il)propil)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[739] Composto 208 foi sintetizado em 90% de rendimento pelo Método A1 com uso de ácido SM-IX e pirrolidina como materiais de partida em 4 horas de tempo de reação.
[740] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3 H), 1,43 - 2,45 (m, 20 H), 2,71 – 2,91 (m, 2 H), 3,39 – 3,47 (m, 4 H), 6,97 (dd, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H). COMPOSTO 209
[741] (13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-15-(3-oxo-3-(pirrolidin- 1-il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[742] O composto 209 foi preparado em 96% de rendimento a partir do composto 208 pelo Método B com agitação por duas horas, em temperatura ambiente.
[743] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,08 (s, 3H), 1,48-2,99 (m, 19H), 3,16 (m, 1H), 3,43-3,66 (m, 4H), 6,88 (dd, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 12,41 (d, 1H). COMPOSTO 210
[744] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-1-(pirrolidin-1-il)propan-1-ona
[745] O composto 210 foi preparado em 90% de rendimento a partir do composto 209 pelo Método C.
[746] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,36-2,42 (m, 17H), 2,67-2,91 (m, 3H), 3,27-3,47 (m, 4H), 6,98 (dd, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 12,14 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 422 (M +1) COMPOSTO 211
[747] N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[748] Composto 211 foi sintetizado em 83% de rendimento pelo Método A1 pelo uso de ácido SM-IX e 3-Amino-5-terc-butilisoxazole como materiais de partida.
[749] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,06 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,44-1,95 (m, 8H), 2,09- 2,61 (m, 8H), 2,75-3,00 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,08 (m, 2H), 9,54 (s, 1H). COMPOSTO 212
[750] N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)- 13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren- 15-il)propanamida
[751] O composto 212 foi preparado em 91% de rendimento a partir do composto 211 pelo Método B com agitação por duas horas a 0 ºC.
[752] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,38-2,30 (m, 14H), 2,68-2,95 (m, 3H), 6,59 (dd, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). COMPOSTO 213
[753] N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida
[754] O composto 213 foi preparado em 90% de rendimento a partir do composto 212 pelo Método C.
[755] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,40-2,44 (m, 13H), 2,67-2,93 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 491 (M +1) COMPOSTO 214
[756] N,N-diethil-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[757] Composto 214 foi sintetizado em 97% de rendimento pelo Método A2 em tetra-hidrofurano com uso de ácido SM-IX e dietilamina como materiais de partida e 200% em mol de EDCI e HOBT em 2 horas de tempo de reação.
[758] 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,20- 2,47 (m, 16H), 2,60-2,99 (m, 2H), 3,15-3,40 (m, 4H), 6,90-7,06 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H). COMPOSTO 215
[759] N,N-diethil-3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo-
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[760] Composto 215 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 214 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[761] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,03 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,30- 2,45 (m, 13H), 2,55-2,99 (m, 3H), 3,15-4,00 (m, 4H), 6,90-7,02 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 11,46 (br s, 1H). COMPOSTO 216
[762] N,N-diethil-3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[763] Composto 216 foi sintetizado em 86% de rendimento a partir do composto 215 pelo Método C em 0,5 horas de tempo de reação.
[764] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (t, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,30- 2,45 (m, 13H), 2,69-2,95 (m, 3H), 3,15-3,40 (m, 4H), 6,90-7,02 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 12,18 (br s, 1H). COMPOSTO 217
[765] (13S,15R)-4-fluoro-13-metila-15-(3-oxo-3-(8-oxa-2-azaspiro[4,5]decan-2- il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[766] Composto 217 foi sintetizado em 93% de rendimento pelo Método A3 pelo uso de ácido SM-IX e 8-oxa-2-aza-spiro(4,5)decano hidroclorido como materiais de partida em 4 horas de tempo de reação.
[767] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,45 (m, 22H), 2,65-2,76 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 3,29-3,42 (m, 2H), 3,46-3,65 (m, 5H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H). COMPOSTO 218
[768] (13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-15-(3-oxo-3-(8-oxa-2- azaspiro[4,5]decan-2-il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H- ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[769] Composto 218 foi sintetizado em 98% de rendimento a partir do composto 217 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite pelo uso de 1000% em mol de formato de etila e 600% em mol de NaH.
[770] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,30-2,46 (m, 19H), 2,65-2,99 (m, 3H), 3,18-3,66 (m, 8H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,52 (s, 1H). COMPOSTO 219
[771] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-1-(8-oxa-2-azaspiro[4,5]decan-2- il)propan-1-ona
[772] Composto 219 foi sintetizado em 29% de rendimento a partir do composto 218 pelo Método C em uma hora de tempo de reação após purificação por cromatografia.
[773] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,30-2,45 (m, 19H), 2,65-2,99 (m, 3H), 3,19-3,65 (m, 8H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,40-7,44 (m, 1H, isom.), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 220
[774] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N,N-di-metilpropanamida
[775] Composto 220 foi sintetizado em 85% de rendimento pelo Método A3 em DCM pelo uso de ácido SM-IX e di-metilamina hidroclorido como materiais de partida em 2 horas de tempo de reação.
[776] 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,28-2,40 (m, 16H), 2,62-2,94 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 6,90-7,03 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H). COMPOSTO 221
[777] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N,N-di- metilpropanamida
[778] Composto 221 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 220 pelo Método B em 4 horas de tempo de reação pelo uso de 500% em mol de formato de etila e 200% em mol de NaH.
[779] 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,28-2,48 (m, 13H), 2,62-2,94 (m, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 6,90-7,03 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,57 (br s, 1H). COMPOSTO 222
[780] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N,N-di-metilpropanamida
[781] Composto 222 foi sintetizado em 30% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 221 pelo Método C por refluxo, por uma hora.
[782] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,28-2,48 (m, 13H), 2,62-2,94 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 6,92-7,03 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 223
[783] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)propanamida
[784] Composto 223 foi sintetizado em 73% de rendimento pelo Método A2 pelo uso de ácido SM-IX e 3-aminotetrahidrofurano como materiais de partida em duas horas de tempo de reação.
[785] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,95 (s, 3H), 1,34-2,41 (m, 18H), 2,70–2,90 (m, 2H), 344 (m, 1H), 3,64-3,79 (m, 3H), 4,22 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 8,09 (d, 1H). COMPOSTO 224
[786] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N- (tetrahidrofuran-3-il)propanamida
[787] O composto 224 foi preparado em 98% de rendimento a partir do composto 223 pelo Método B com agitação 1,5 horas, em temperatura ambiente.
[788] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,45-2,36 (m, 15H), 2,69-2,90 (m, 3H), 3,48 (m, 3H), 3,51-3,81 (m, 3H), 6,97 (t, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,35
(br s, 1H). COMPOSTO 225
[789] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(tetrahidrofuran-3- il)propanamida
[790] O composto 225 foi preparado em 96% de rendimento a partir do composto 224 pelo Método C e purificado por cromatografia.
[791] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,36-2,41 (m, 15H), 2,75-2,92 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,66-3,81 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 226
[792] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamida
[793] Composto 226 foi sintetizado em 83% de rendimento pelo Método A2 em tetra-hidrofurano pelo uso de 200% em mol de EDCI e HOBT e ácido SM-IX e 3-amino- 6-metilpiridazina como materiais de partida em 4 horas de tempo de reação.
[794] 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,20-2,47 (m, 16H), 2,55 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 2H), 6,89-7,06 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 11,05 (s, 1H). COMPOSTO 227
[795] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6- metilpiridazin-3-il)propanamida
[796] Composto 227 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 226 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[797] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 13H), 2,55 (s, 3H), 2,60-3,05 (m, 3H), 6,90-7,05 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 11,00 (s, 1H), 11,01 (br s, 1H). COMPOSTO 228
[798] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(6-metilpiridazin-3- il)propanamida
[799] Composto 228 foi sintetizado em 47% de rendimento a partir do composto 227 pelo Método C em 0,5 horas de tempo de reação.
[800] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 13H), 2,55 (s, 3H), 2,69-2,95 (m, 3H), 6,90-7,05 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 11,07 (s, 1H), 12,16 (br s, 1H). COMPOSTO 229:
[801] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamida
[802] Composto 229 foi sintetizado em 96% de rendimento pelo Método A1 com uso de ácido SM-IX e 2-amino-3-fluoropiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[803] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,34-1,98 (m, 8H), 2,18- 2,47 (m, 8H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,84-2,90 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,28 (s, 1H). COMPOSTO 230
[804] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3- fluoropiridin-2-il)propanamida
[805] O composto 230 foi preparado em 88% de rendimento a partir do composto 229 pelo Método B.
[806] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,36-1,83 (m, 7H), 1,94 (m, 1H), 2,20-2,45 (m, 3H), 2,55-2,97 (m, 5H), 6,97 (dd, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,24 (s, 1H), 11,01 (br s, 1H). COMPOSTO 231
[807] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamida
[808] O composto 231 foi preparado em 43% de rendimento a partir do composto 230 pelo Método C.
[809] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,41-2,39 (m, 13H), 2,67-2,92 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,32 (s, 1H), 12,15 (br s, 1H). COMPOSTO 232
[810] (13S,15R)-4-fluoro-13-metila-15-(3-morfolino-3-oxopropil)-
6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[811] Composto 232 foi sintetizado em 83% de rendimento pelo Método A2 em DMF com uso de ácido SM-IX e morfolino como materiais de partida em duas horas de tempo de reação.
[812] 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,35-2,37 (m, 15H), 2,76-2,92 (m, 3H), 3,45 (br s, 4H), 3,55 (br s 4H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H). COMPOSTO 233
[813] (13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-15-(3-morfolino-3- oxopropil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[814] O composto 233 foi preparado em rendimento quantitativo a partir do composto 232 pelo Método B com agitação 2,5 horas, em temperatura ambiente.
[815] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,38-2,40 (m, 14H), 2,73-3,00 (m, 5H), 3,55 (m, 6H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,55 (br s, 1H). COMPOSTO 234
[816] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-1-morfolinopropan-1-ona
[817] O composto 234 foi preparado em 62% de rendimento a partir do composto 233 pelo Método C.
[818] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H), 1,34-2,43 (m, 14H), 2,74-2,94
(m, 3H), 3,45-3,56 (m, 7H), 6,98 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 12,15 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 438 (M +1) COMPOSTO 235
[819] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamida
[820] Composto 235 foi sintetizado em 42% de rendimento pelo Método A2 em DMF pelo uso de ácido SM-IX e 3-aminopiridazina como materiais de partida em 2 horas de tempo de reação, cristalizado por etanol.
[821] 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,36-2,45 (m, 16H), 2,78-2,91 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,14 (s, 1H). COMPOSTO 236
[822] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3- il)propanamida
[823] Composto 236 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 235 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[824] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 13H), 2,57-2,95 (m, 3H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,73 (br s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 11,04 (br s, 1H). COMPOSTO 237
[825] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(piridazin-3-il)propanamida
[826] Composto 237 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 236 pelo Método C em 0,5 horas de tempo de reação.
[827] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 13H), 2,60-2,95 (m, 3H), 6,90-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,17 (s, 1H), 12,15 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 446 (M+1). COMPOSTO 238
[828] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-morfolinopiridin-2-il)propanamida
[829] Composto 238 foi sintetizado em 40% de rendimento pelo Método A3 em DMF com uso de ácido SM-IX e 4-morfolinopiridin-2-amina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite. O produto cru foi purificado por cromatografia.
[830] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,34-2,48 (m, 16H), 2,68-2,90 (m, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 10,22 (s, 1H). COMPOSTO 239
[831] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4- morfolinopiridin-2-il)propanamida
[832] O composto 239 foi preparado em 68% de rendimento a partir do composto 238 pelo Método B com agitação por três horas, em temperatura ambiente. O produto foi obtido neutralizando a fase ácida durante o processo de processamento.
[833] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,18-2,37 (m, 13H), 2,68-2,94 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 10,18 (br s, 1H). COMPOSTO 240
[834] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-morfolinopiridin-2- il)propanamida
[835] O composto 240 foi preparado em 27% de rendimento a partir do composto 239 pelo Método C e purificado por trituração de heptano.
[836] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,42-2,42 (m, 12H), 2,67 (m, 1H), 2,76-2,92 (m, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 10,25 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 241
[837] 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-hidroxy-2-metilpropil)-N- metilpropanamida
[838] Composto 241 foi sintetizado em 83% de rendimento como uma mistura isomérica 60:40 pelo Método A2 em DMF pelo uso de ácido SM-IX e 2-metila-1- (metilamino)-2-propanol como materiais de partida em 2 horas de tempo de reação.
[839] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,35- 1,90 (m, 8H), 2,26-2,41 (m, 8H), 2,68-2,87 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,50 (s, 0,6H, isômero), 4,57 (s, 0,4, isômero), 6,97 (m, 1H), 7,15 (m, 2H).
COMPOSTO 242
[840] 3-((13S,15S,Z)-4-fluoro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-hidroxy- 2-metilpropil)-N-metilpropanamida
[841] O composto 242 foi preparado em 88% de rendimento a partir do composto 241 pelo Método B com agitação por duas horas, em temperatura ambiente.
[842] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,9 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,23- 2,34 (m, 15H), 2,56-2,91 (m, 5H), 3,08 (s, 2H), 4,51 (br s, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,55 (s, 1H). COMPOSTO 243
[843] 3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(2-hidroxy-2-metilpropil)-N- metilpropanamida
[844] O composto 243 foi preparado em 89% de rendimento a partir do composto 242 pelo Método C como uma mistura isomérica 60:40.
[845] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,03 (d, 4H), 1,10 (s, 4H), 1,13 (s, 1H), 1,38- 2,38 (m, 13H), 2,70-2,99 (m, 4H), 3,10 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,50 (s, 0,6H, isômero), 4,59 (s, 0,4H, isômero), 6,98 (dd, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 244
[846] 3-((13S,15R,E)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro- 6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metilisoxazol-3-il)propanamida
[847] Composto 244 foi sintetizado em 90% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 3-amino-5-metilisoxazole como materiais de partida em 5 horas de tempo de reação.
[848] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,29-2,49 (m, 16H), 2,36 (s, 3H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,24-7,28 (m, 1H), 10,88 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 407 (M+1), 429 (M + Na). COMPOSTO 245
[849] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- metilisoxazol-3-il)propanamida
[850] Composto 245 foi sintetizado em 59% de rendimento a partir do composto 244 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[851] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,34-2,60 (m, 13H), 2,36 (s, 3H), 2,80-2,99 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 10,95 (br s, 1H). COMPOSTO 246
[852] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-metilisoxazol-3- il)propanamida
[853] Composto 246 foi sintetizado em 42% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 245 pelo Método C em 1,5 horas de tempo de reação.
[854] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,34-2,50 (m, 13H), 2,36 (s, 3H), 2,80-2,99 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 247
[855] (13S,15R)-13-metila-15-(3-morfolino-3-oxopropil)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[856] Composto 247 foi sintetizado em 89% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e morfolino pré-secado como materiais de partida em 1,5 horas de tempo de reação.
[857] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,33-2,44 (m, 16H), 2,87 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 7,06-7,14 (m, 3H), 7,27 (m, 1H). COMPOSTO 248
[858] (13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-15-(3-morfolino-3-oxopropil)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidro-17H-ciclopenta[a]fenantren-17-ona
[859] Composto 248 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 247 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[860] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,97 (s, 3H), 1,35-2,47 (m, 13H), 2,91 (m, 3H), 3,44 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 7,10 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 11,18 (br s, 1H). COMPOSTO 249
[861] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-1-morfolinopropan-1-ona
[862] Composto 249 foi sintetizado em 66% de rendimento a partir do composto 248 pelo Método C em 30 minutos de tempo de reação.
[863] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (s, 3H), 1,41-2,43 (m, 13H), 2,89 (s, 3H), 3,43-3,58 (m, 8H), 7,10 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 12,11 (br s, 1H). COMPOSTO 250
[864] 3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamida
[865] Composto 250 foi sintetizado em 89% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 5-morfolinopiridin-2-amina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[866] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,48 (m, 16H), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 4H), 3,70-3,78 (m, 4H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 10,28 (s, 1H). COMPOSTO 251
[867] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5- morfolinopiridin-2-il)propanamida
[868] Composto 251 foi sintetizado em 83% de rendimento a partir do composto 250 pelo Método B no tempo de reação, durante a noite.
[869] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,34-2,60 (m, 13H), 2,80-2,95
(m, 3H), 3,06-3,11 (m, 4H), 3,70-3,78 (m, 4H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 10,24 (s, 1H), 11,02 (br s, 1H). COMPOSTO 252
[870] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-morfolinopiridin-2- il)propanamida
[871] Composto 252 foi sintetizado em 73% de rendimento a partir do composto 251 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[872] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,34-2,50 (m, 13H), 2,78-2,95 (m, 3H), 3,06-3,11 (m, 4H), 3,70-3,78 (m, 4H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 10,30 (s, 1H), 12,09 (br s, 1H). COMPOSTO 253
[873] 3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H- ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamida
[874] Composto 253 foi sintetizado em 43% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 3-aminopiridazina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[875] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,62 (m, 16H), 2,80-2,96 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,13 (s, 1H). COMPOSTO 254
[876] 3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-
il)propanamida
[877] Composto 254 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 253 pelo Método B em 6 horas de tempo de reação.
[878] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,34-2,70 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 10,95 (br s, 1H), 11,07 (s, 1H). COMPOSTO 255
[879] 3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(piridazin-3-il)propanamida
[880] Composto 255 foi sintetizado em 57% de rendimento a partir do composto 254 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[881] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,12 (s, 3H), 1,38-2,63 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,16 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 256
[882] N-(6-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[883] Composto 256 foi sintetizado em 92% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 2-amino-6-fluoropiridina como materiais de partida em 4 horas de tempo de reação.
[884] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,80-2,95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 8,00- 8,03 (m, 1H), 10,69 (s, 1H). COMPOSTO 257
[885] N-(6-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17- oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanamida
[886] Composto 257 foi sintetizado em 46% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 256 pelo Método B em 2 horas de tempo de reação.
[887] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,34-2,60 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 6,81 (dd, 1H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,88-7,97 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,96 (br s, 1H). COMPOSTO 258
[888] N-(6-fluoropiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[889] Composto 258 foi sintetizado em 29% de rendimento após purificação por cromatografia a partir do composto 257 pelo Método C em 1,5 horas de tempo de reação.
[890] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,36-2,49 (m, 13H), 2,75-2,99 (m, 3H), 6,83 (dd, 1H), 7,03-7,19 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,90-7,99 (m, 1H), 8,00-8,04 (m, 1H), 10,72 (s, 1H), 12,12 (br s, 1H). COMPOSTO 259
[891] N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo-
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[892] Composto 259 foi sintetizado em 90% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 2-amino-3,5-difluoropiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[893] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,80-2,94 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,34-8,35 (m, 1H), 10,31 (s, 1H). COMPOSTO 260
[894] N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila- 17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanamida
[895] Composto 260 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 259 pelo Método B em 4 horas de tempo de reação.
[896] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,62 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,95-8,04 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H). COMPOSTO 261
[897] N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida
[898] Composto 261 foi sintetizado em 66% de rendimento a partir do composto 260 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[899] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,36-2,50 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,35 (s, 1H), 12,14 (br s, 1H). COMPOSTO 262
[900] N-(3-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)propanamida
[901] Composto 262 foi sintetizado em 88% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XXVI e 2-amino-3-fluoropiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[902] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,96 (m, 2H), 7,05-7,16 (m, 3H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 8,23-8,25 (m, 1H), 10,27 (s, 1H). COMPOSTO 263
[903] N-(3-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15S,Z)-16-(hidroximetileno)-13-metila-17- oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15- il)propanamida
[904] Composto 263 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 262 pelo Método B em 5 horas de tempo de reação.
[905] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (s, 3H), 1,34-2,65 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,70- 7,78 (m, 1H), 8,20-8,24 (m, 1H), 10,30 (s, 1H), 11,01 (br s, 1H).
COMPOSTO 264
[906] N-(3-fluoropiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida
[907] Composto 264 foi sintetizado em 40% de rendimento a partir do composto 263 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[908] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,39-2,50 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,73- 7,79 (m, 1H), 8,22-8,26 (m, 1H), 10,32 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H). COMPOSTO 265
[909] 3-((13S,15R)-3-chloro-13-metila-17-oxo-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamida
[910] Composto 265 foi sintetizado em 81% de rendimento pelo Método A1 em tetra-hidrofurano pelo uso de ácido SM-XVII e 2-amino-3-fluoropiridina como materiais de partida no tempo de reação, durante a noite.
[911] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,98 (s, 3H), 1,30-2,47 (m, 16H), 2,81-2,94 (m, 2H), 7,15-7,16 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 8,23-8,25 (d, 1H), 10,27 (s, 1H). COMPOSTO 266
[912] 3-((13S,15S,Z)-3-chloro-16-(hidroximetileno)-13-metila-17-oxo- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3- fluoropiridin-2-il)propanamida
[913] Composto 266 foi sintetizado em rendimento quantitativo a partir do composto 265 pelo Método B em 4 horas de tempo de reação.
[914] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,99 (s, 3H), 1,34-2,60 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 7,10-7,23 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 8,20- 8,25 (m, 1H), 10,34 (br s, 1H), 11,01 (br s, 1H). COMPOSTO 267
[915] 3-((8aS,12S)-4-chloro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamida
[916] Composto 267 foi sintetizado em 58% de rendimento a partir do composto 266 pelo Método C em uma hora de tempo de reação.
[917] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 3H), 1,34-2,50 (m, 13H), 2,80-2,99 (m, 3H), 7,11-7,22 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 8,23- 8,26 (m, 1H), 10,32 (s, 1H), 12,13 (br s, 1H).
TESTES FARMACOLÓGICOS
[918] Os testes que se seguem são fornecidos para demonstrar a presente invenção de forma ilustrativa e não devem ser considerados como limitantes no escopo da invenção. Além disso, as concentrações do composto nos ensaios são exemplificativas e não devem ser tomadas como limitantes. Uma pessoa versada na técnica pode definir concentrações relevantes farmaceuticamente com métodos conhecidos na técnica. INIBIÇÃO DA ENZIMA 17Β-HIDROXIESTEROIDE DESIDROGENASE TIPO 1
[919] Produção e isolamento de 17β-HSD1: Um baculovírus recombinante foi gerado pelo “Sistema Bac-to-Bac de Expressão” (Invitrogen). Bacmid recombinante foi transfectado para células de inseto Sd9 com uso de “Cellfectin Reagent” (Invitrogen). Após 60 horas, as células foram colhidas; a fração microssomal foi isolada conforme descrito por Puranen, T.J., Poutanen, M.H., Peltoketo, H.E., Vihko, P.T. e Vihko, R.K. (1994) Site-directed mutagenesis of the putative active site of human 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Biochem. J. 304: 289-293. As alíquotas foram armazenadas congeladas até a determinação da atividade enzimática.
[920] Ensaio – Inibição da recombinante humana 17β-HSD1: proteína recombinante (1 µg/ml) foi incubada em 20 mM KH2PO4 pH 7,4 com 30 nM estrona (que inclui 800 000 cpm/ml de 3H-estrona) e 1 mM NADPH por 30 minutos a temperatura ambiente, na presença do inibidor potencial em concentrações de 1 µM ou 0,1 µM. Soluções de estoque de inibidores foram preparadas em DMSO. A concentração final de DMSO foi ajustada em 1% em todas as amostras. A reação enzimática foi interrompida pela adição de ácido tricloroacético a 10% (concentração final). As amostras foram centrifugadas em uma placa de microtitulação a 4000 rpm por 10 minutos. Os sobrenadantes foram aplicados a HPLC de fase reversa em uma coluna Waters Symmetry C18, equipada com uma coluna Waters Sentry Guard. As corridas de HPLC isocráticas foram realizadas a temperatura ambiente a uma taxa de fluxo de 1 ml/min em acetonitrilo:água 48:52 como solvente de corrida. A radioatividade foi monitorada na eluição por um Analisador de Cintilação. A radioatividade total para estrona e estradiol foi determinada em cada amostra e a conversão percentual de estrona em estradiol foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: % conversão = 100 x {(cpm estradiol na amostra com inibidor) / [(cpm estrona na amostra com inibidor) + (cpm estradiol na amostra com inibidor)]} /{[(cpm estradiol na amostra sem inibidor) / [(cpm estrona na amostra sem inibidor) + (cpm estradiol na amostra sem inibidor)]}.
[921] A inibição percentual foi calculada em seguida: % inibição = 100 - %
conversão.
[922] Os valores de % de inibição foram determinados para os compostos exemplificados e os resultados estão resumidos na Tabela 2. INIBIÇÃO DA ENZIMA 17Β-HIDROXIESTEROIDE DESIDROGENASE TIPO 2
[923] Produção e isolamento de 17β-HSD2: De maneira similar a 17β-HSD1, o baculovírus recombinante foi gerado pelo “Sistema Bac-to-Bac de Expressão” (Invitrogen). Bacmid recombinante foi transfectado para células de inseto Sd9 com uso de “Cellfectin Reagent” (Invitrogen). Após 60 horas, as células foram colhidas e o sobrenadante foi fracionado pelo seguinte protocolo: - as células foram dissolvidas em 40 ml de solução tampão-A (40 mM TRIS, pH8,0, 20% glicerol, 20 µM NAD, 0,4 mM PMSF, 150 mM NaCl, 0,5% dodecil-β- maltosídeo + cocktail inibidor de protease) - as células foram sonicadas - o lisado foi incubado em gelo por 15 minutos - o lisado foi centrifugado a 5000 rpm por 15 minutos, a + 4 °C - centrifugação do sobrenadante 180000 g por 30 minutos, a + 4 °C - o sedimento foi dissolvido em 8 ml da solução tampão-A - o material não ressuspenso foi removido por centrifugação a 5000 rpm por 15 minutos, a + 4 °C - o sobrenadante límpido foi dividido em alíquotas de 100 µl e armazenado congelado até a determinação da atividade enzimática.
[924] A quantidade de 17β-HSD2 foi analisada por imunotransferência e a concentração de proteína total de cada lote de extrato foi determinada.
[925] Ensaio – Inibição da recombinante humana 17β-HSD2: Proteína recombinante (4 µg/ml) foi incubada em 20 mM KH2PO4 pH 8,5 com 50 nM estradiol (que inclui 800000 cpm/ml de 3H-estradiol) e 1 mM NADH por 30 minutos a temperatura ambiente, na presença do inibidor potencial em concentrações de 1 µM ou 0,1 µM. Soluções de estoque de inibidores foram preparadas em DMSO. A concentração final de DMSO foi ajustada em 1% em todas as amostras. A reação enzimática foi interrompida pela adição de ácido tricloroacético a 10% (concentração final). As amostras foram centrifugadas em uma placa de microtitulação a 4000 rpm por 10 minutos. Os sobrenadantes foram aplicados a HPLC de fase reversa em uma coluna Waters Symmetry C18, equipada com uma coluna Waters Sentry Guard. As corridas de HPLC isocráticas foram realizadas a temperatura ambiente a uma taxa de fluxo de 1 ml/min em acetonitrilo:água 48:52 como solvente de corrida. A radioatividade foi monitorada na eluição por um Analisador de Cintilação. A radioatividade total para estrona e estradiol foi determinada em cada amostra e a conversão percentual de estradiol em estrona foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: % conversão = 100 x {(cpm estrona na amostra com inibidor) / [(cpm estradiol na amostra com inibidor) + (cpm estrona na amostra com inibidor)]} / {[(cpm estrona na amostra sem inibidor) / [(cpm estradiol na amostra sem inibidor) + (cpm estrona na amostra sem inibidor)]}.
[926] A inibição percentual foi calculada em seguida: % de inibição = 100 - % de conversão.
[927] Os valores de % de inibição foram determinados para os compostos exemplificados e os resultados estão resumidos na Tabela 2.
INIBIÇÃO DA CONVERSÃO DE ESTRONA EM ESTRADIOL EM UM HOMOGENATO DE TECIDO DE COELHO
[928] O ensaio tem, por base, uma reação enzimática em que a enzima HSD1, que é expressa em tecido placentário de coelho, converte sua substância natural estrona (E1) em estradiol (E2) na presença de um cofator β-NADPH.
[929] Homogeneização de tecido placentário de coelho: Pesar um pedaço do tecido congelado em um tubo de esferas Precellys ck28. Adicionar solução tampão (20 mM KH2PO4 com 1mM EDTA, pH 7,4) na proporção 1:2 (por exemplo 300 mg de tecido:600 µl de solução tampão de reação). Inserir os tubos de esferas no homogeneizador e homogeneizar 2 x 30 segundos a 6000 rpm. Centrifugado 5 minutos, 2600 rpm a +4 °C e coletar o sobrenadante. Alíquotas de homogenato são armazenadas a -80 °C.
[930] Ensaio – Inibição de E1 a E2 conversão em tecido placentário de coelho: A reação ocorre em uma solução tampão (20 mM KH2PO4 com 1mM EDTA, pH 7,4), que inclui a quantidade apropriada de homogenato de placenta de coelho, cofator (1 mM β- NADPH), de substrato (30 nM estrona), substrato marcado como traçador (5 nM [3H]-estrona), e o potencial inibidor em concentrações de 1 µM ou 0,1 µM. Soluções de estoque de inibidores foram preparadas em DMSO. A concentração final de DMSO foi ajustada para 1% em todas as amostras. Durante uma incubação de 30 minutos, parte da estrona é convertida em estradiol. A reação é interrompida ao diminuir o pH para 1 com ácido tricloroacético (TCA) a 10%. O substrato e os produtos de conversão são analisados por HPLC e um analisador de contagem de cintilação. A radioatividade total para estrona e estradiol foi determinada em cada amostra e a conversão percentual de estradiol em estrona foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: % conversão = 100 x {(cpm estradiol na amostra com inibidor) / [(cpm estrona na amostra com inibidor) + (cpm estradiol na amostra com inibidor)]} / {(cpm estradiol na amostra sem inibidor) / [(cpm estrona na amostra sem inibidor) + (cpm estradiol na amostra sem inibidor)]}.
[931] A inibição percentual foi calculada em seguida: % de inibição = 100 - % de conversão. Os valores de % de inibição foram determinados para os compostos exemplificados e os resultados estão resumidos na Tabela 2.
ENSAIO DE ESTABILIDADE METABÓLICA
[932] As soluções de estoque de compostos da invenção foram preparadas em DMSO. A concentração final de DMSO foi ajustada para 1% em todas as amostras. A estabilidade metabólica in vitro dos compostos da invenção foi determinada para compostos exemplificados com uso de incubações de hepatócitos humanos; os compostos de estudo na concentração de 1 µM foram incubados por 0, 10, 20, 40 e 60 minutos a 37 °C. As amostras foram coletadas em todos os pontos de tempo e os compostos foram detectados por análise LC-MS/MS. A porcentagem de composto restante é calculada ao comparar a área do pico do composto original em cada ponto de tempo com o tempo zero. A estabilidade metabólica in vitro foi determinada como meia-vida (T1/2), que foi determinada por análise de regressão da porcentagem de desaparecimento dos originais (pais) versus curva de tempo. Os resultados estão resumidos na Tabela 2.
RESULTADO DO TESTE FARMACOLÓGICO TABELA 2 placenta de HSD1_ % de HSD2_ % de Hepatócitos Coelho % de Composto inibição inibição @1 humanos MetStab inibição @100 @100 nM µM T1/2 minutos nM 3 98 9 54 6 93 8 86 9 82 3 61 26 12 92 5 46 15 96 6 43 64 18 91 1 41 44 21 97 4 40 68 24 83 1 33 27 27 96 2 55 30 95 3 117 53 placenta de HSD1_ % de HSD2_ % de Hepatócitos Coelho % de Composto inibição inibição @1 humanos MetStab inibição @100 @100 nM µM T1/2 minutos nM
33 95 8 107 68
36 100 8 37 55
39 91 9 67 69
42 91 34 47 82
45 90 3 35
48 91 5 34 57
51 90 1 31 59
54 87 8 68 52
57 92 16 58 48
60 93 9 16
63 96 2 62
66 74 3 39
69 93 1 10
72 93 2
75 71 2 15
78 87 3 39
81 81 3 31
84 87 2 148 27
87 87 6 127 16 placenta de HSD1_ % de HSD2_ % de Hepatócitos Coelho % de Composto inibição inibição @1 humanos MetStab inibição @100 @100 nM µM T1/2 minutos nM
90 70 3 77 30
93 79 4 66 31
96 74 5 75 42
99 84 4 97 10
102 80 8 19
105 82 9 28
108 56 -2 45
111 48 1 55
114 53 -1 43
117 73 2
120 67 4 34
123 87 8 155 17
126 89 12 147 37
129 84 8 28
135 86 2 31
138 94 7 51 18
141 93 -1 45 35
147 86 11 9
153 85 4 10 placenta de HSD1_ % de HSD2_ % de Hepatócitos Coelho % de Composto inibição inibição @1 humanos MetStab inibição @100 @100 nM µM T1/2 minutos nM
156 81 -3 93 56
159 90 3 77 23
162 91 9 83 44
165 85 -2 44 34
168 90 5 68 58
171 89 -1 73 27
174 88 10 14
177 89 4 16
180 92 12 14
183 91 10 50
186 81 1 11
189 90 9 30 46
192 86 2 14
195 70 10 61
198 88 18 77
201 87 4 13
204 96 1 63
207 95 4 18 14
210 94 0 11 19 placenta de HSD1_ % de HSD2_ % de Hepatócitos Coelho % de Composto inibição inibição @1 humanos MetStab inibição @100 @100 nM µM T1/2 minutos nM 213 93 10 25 216 93 6 8 10 219 91 3 7 14 222 91 0 12 11 225 88 -2 10 228 87 3 67 231 86 4 29 35 234 85 0 26 237 84 1 58 240 84 2 35 243 80 5 15 246 80 15 19 249 59 7 252 90 7 46 255 66 0 46 258 90 2 43 261 50 9 264 54 4
UTILIDADE DA INVENÇÃO
[933] Os compostos da invenção mostram potencial inibidor seletivo da enzima 17β-HSD1 e pouca ou nenhuma atividade inibidora da enzima 17β-HSD2 e, portanto, podem ser úteis para o tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de hormônio esteroide, em particular para tratamento e prevenção de várias doenças e condições que incluem, mas não estão limitadas a, câncer de mama, carcinoma de próstata, câncer de ovário, câncer de útero, câncer de endométrio, hiperplasia de endométrio, endometriose, miomas de útero, adenomiose, síndrome do ovário policístico, dismenorreia, menorragia, metrorragia, contracepção, prostadínia , hiperplasia benigna da próstata, disfunção urinária, sintomas do trato urinário inferior, prostatite crônica/síndrome da dor pélvica crônica (CP/CPPS), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla, obesidade, artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer de pulmão, câncer de cólon, feridas em tecidos, rugas na pele e catarata.
[934] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados a níveis aumentados de estradiol e que podem ser prevenidos, tratados e/ou melhorados por um inibidor da enzima 17β- HSD1.
[935] "Tratamento ou prevenção" como usado no presente documento inclui profilaxia, ou prevenção de, bem como diminuição do risco do indivíduo adoecer com o distúrbio ou condição nomeada, ou alívio, melhoria, eliminação ou cura do referido distúrbio uma vez que foi estabelecido.
[936] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma quantidade eficaz dentro da gama de dosagem de cerca de 0,1 µg/kg a cerca de 300 mg/kg, preferencialmente entre 1,0 µg/kg a 10 mg/kg por peso corporal. Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
[937] "Uma quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto que confere um efeito terapêutico ao sujeito tratado. O efeito terapêutico pode ser objetivo
(ou seja, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (ou seja, o sujeito dá uma indicação ou sente um efeito). Tal tratamento não precisa necessariamente melhorar completamente a condição da doença. Além disso, tal tratamento ou prevenção pode ser usado em conjunto com outros tratamentos tradicionais para reduzir a condição conhecida por aqueles versados na técnica.
[938] Os compostos da invenção são, com máxima preferência, usados sozinhos ou em combinação, ou seja, administrada simultaneamente, separadamente ou sequencialmente, com outros ingredientes ativos. Os compostos da invenção podem ser administrados por várias vias, por exemplo, oral, parenteral, subcutânea, endovenosa, intra-articular, intratecal, intramuscular, intraperitoneal e por injeções intradérmicas, e via transdérmica, retal, bucal, oromucosa, nasal, vias oculares e via inalação e via implante.
[939] Os compostos podem ser formulados em uma composição adequada; as formas de administração adequadas incluem, por exemplo, soluções, dispersões, suspensões, pós, cápsulas, comprimidos, pílulas, cápsulas de liberação controlada, comprimidos de liberação controlada e pílulas de liberação controlada. Além dos compostos farmacologicamente ativos, as composições farmacêuticas dos compostos podem conter veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.
[940] Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser usados como intermediários de síntese para a preparação de outros compostos, em particular de outros ingredientes ativos farmaceuticamente, que podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (I), por exemplo, por introdução de substituintes ou modificação de grupos funcionais.
[941] Será claro para um indivíduo versado na técnica que, à medida que a tecnologia avança, o conceito inventivo pode ser implementado de várias maneiras. A invenção e suas modalidades não estão limitadas aos exemplos descritos acima, mas podem variar dentro do escopo das reivindicações.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula (I) caracterizado por R1 e R2 serem, cada um, selecionados independentemente, a partir do grupo que consiste em H e halogênio; (i) R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-4 alquila e R4 ser selecionado a partir do grupo que consiste em - C1-6 alquila substituído opcionalmente por OH; - -(CH2)n-R5, em que n é 1 a 3 e R5 é um alicíclico de 3 a 7 membros; - alicíclico saturado não substituído, de 4 a 7 membros ou heterocíclico não substituído que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio; - heterocíclico parcialmente insaturado de 5 membros ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio e oxigênio, e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4- alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, C1-3-alcóxi, C(O)N(C1-3-alquila)2, e heterocíclico saturado de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, C1-3-alcóxi; - insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio; - insaturado de 5 membros ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio e oxigênio, e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, C1-3-alcóxi, C(O)N(C1-3-alquila)2, e heterocíclico saturado de 6 membros que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é substituído opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, C1-3-alcóxi; - fenil, insaturado de 6 membros, ou heterocíclico aromático que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio, e que é substituído opcionalmente por um a cinco substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, oxo, C1-3-alcóxi, morfolino, C(O)N(C1-3-alquila)2 e um heterocíclico saturado de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por C1-4-alquila; e - heterocíclico saturado de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é substituído opcionalmente por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, C1-4-alquila, C1-3-(per) haloalquila, OH, oxo, e C1-3-alcóxi, ou dois substituintes adjacentes que podem formar um anel condensado saturado de 5 ou 6 membros; ou (ii) R3 e R4 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles estão ligados a um grupo selecionado a partir de um heterocíclico saturado, de 4 a 7 membros, que compreende o referido átomo de nitrogênio e, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre incluindo sulfonila, e que é substituído opcionalmente por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, metila, C1- 3-(per)haloalquila, OH, oxo, C1-3-alcóxi e um acíclico de 4 a 7 membros ou heterocíclico saturado com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por C1-4- alquila; ou (iii) R3 e R4 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles estão ligados a um grupo selecionado a partir de um heterocíclico saturado, de 4 a 7 membros, que compreende o referido átomo de nitrogênio o referido heterocíclico saturado forma o anel condensado ou espirociclo com um alicíclico insaturado ou saturado, de 4 a 7 membros, ou heterocíclico com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; contanto que apenas um dos hidrogênios H1 e H2 esteja presente ao mesmo tempo, e a posição das ligações duplas no anel pirazol no qual os hidrogênios H1 e H2 estão ligados seja determinada com base em qual hidrogênio H 1 e H2 está presente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ter a fórmula (Ia) em que na fórmula (Ia) R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por
- R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e Cl, - R2 ser selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e Cl, e - R3, R4 e R5 serem conforme definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por - R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e Cl, - R2 ser H ou F, e - R3, R4 e R5 serem conforme definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por - R1 ser H - R2 ser F, e - R3, R4 e R5 serem conforme definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por - R3 ser H, - R4 ser um insaturado de 6 membros ou heterocíclico aromático com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-4-alquila, C1-3-alcóxi, halogênio e C(O)N(C1-3- alquila)2 ou - R4 ser ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o 1 a 3 heteroátomos do insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático serem selecionados independentemente a partir de nitrogênio e oxigênio, o 1 a 3 heteroátomos do insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático serem selecionados independentemente a partir de 2 nitrogênios e 1 enxofre, ou o 1 a 3 heteroátomos do insaturado não substituído, de 5 membros, ou heterocíclico aromático serem selecionados independentemente a partir de 2 nitrogênios e 1 oxigênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por - R3 ser H, - R4 ser um insaturado de 5 membros ou heterocíclico aromático com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, e oxigênio, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-4-alquila, C1-3-alcóxi, halogênio e C(O)N(C1-3-alquila)2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por - R1 ser H, Cl ou F, - R2 ser H, Cl ou F, - R3 ser H, - R4 ser um heterocíclico aromático de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-4-alquila, C1-3-alcóxi, halogênio e C(O)N(C1-3-alquila)2, ou
- R4 ser ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 9, caracterizado por - R1 ser H ou F, - R2 ser H ou F, - R3 ser H, - R4 ser um heterocíclico aromático de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-4-alquila, C1-3-alcóxi, halogênio e C(O)N(C1-3-alquila)2, ou - R4 ser ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 9 a 10, caracterizado por - R1 ser H, - R2 ser H ou F, - R3 ser H, - R4 ser um heterocíclico aromático de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-4-alquila, C1-3-alcóxi, halogênio e C(O)N(C1-3-alquila)2,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou 9 a 10, caracterizado por - R1 ser H, - R2 ser F, - R3 ser H, - R4 ser um heterocíclico aromático de 6 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, substituído opcionalmente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, metila, metoxilo, F e C(O)N(metila)2, ou - R4 ser ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, sendo que o composto é caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(6-metoxipiridazin-3- il)propanamida, -N-(5-cianopiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-fluoropiridin-2- il)propanamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2’,1’:4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(5-metoxipiridin-2-
il)propanamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexa- hidroquinolin-3-il)propanamida, -6-(3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamido)-N,N-di-metil- nicotinamida, -N-(6-metoxipiridazin-3-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida, -N,N-di-metil-6-(3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamido)nicotinamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-3- il)propanamida, -3-((8aS,12S)-3-fluoro-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-4- yl)propanamida, -N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-((8aS,12S)-4-fluoro-8a-metil- 1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b-decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12- il)propanamida, -N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida, -N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)propanamida, e -3-((8aS,12S)-8a-metil-1,2,6b,7,8,8a,10,12,12a,12b- decahidronafto[2',1':4,5]indeno[1,2-c]pirazol-12-il)-N-(1-metila-1H-pirazol-3-
il)propanamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Método para preparação de um composto da fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por compreender reagir um composto da fórmula (II) , em que, na fórmula (II), R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos na reivindicação 1, com hidrato de hidrazina para obter um composto da fórmula (I); e, opcionalmente, converter o composto da fórmula (I) para um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto da fórmula (II) caracterizado por, na fórmula (II), R1, R2, R3, R4 e R5 serem conforme definidos na reivindicação 1.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por poder ser usado como um medicamento.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por poder ser usado no tratamento ou prevenção de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer de mama, carcinoma de próstata, câncer de ovário, câncer de útero, câncer de endométrio, hiperplasia de endométrio, endometriose, miomas de útero, adenomiose, síndrome do ovário policístico, dismenorreia, menorragia, metrorragia, contracepção, prostadínia, hiperplasia benigna da próstata, disfunção urinária, sintomas do trato urinário inferior,
prostatite crônica/síndrome da dor pélvica crônica (CP/CPPS), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla, obesidade, artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer de pulmão, câncer de cólon, feridas em tecidos, rugas na pele e catarata.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por poder ser usado no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em câncer de mama, carcinoma de próstata, câncer de ovário, câncer de útero, câncer de endométrio, hiperplasia de endométrio, endometriose, miomas de útero, adenomiose, síndrome do ovário policístico, dismenorreia, menorragia, metrorragia, contracepção, prostadínia, hiperplasia benigna da próstata, disfunção urinária, sintomas do trato urinário inferior, prostatite crônica/síndrome da dor pélvica crônica (CP/CPPS), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla, obesidade, artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer de pulmão, câncer de cólon, feridas em tecidos, rugas na pele e catarata.
19. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade efetiva de um ou mais compostos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por estar em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos.
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