UA126881C2 - Терапевтично активні стероїдні похідні - Google Patents

Терапевтично активні стероїдні похідні Download PDF

Info

Publication number
UA126881C2
UA126881C2 UAA202103730A UAA202103730A UA126881C2 UA 126881 C2 UA126881 C2 UA 126881C2 UA A202103730 A UAA202103730 A UA A202103730A UA A202103730 A UAA202103730 A UA A202103730A UA 126881 C2 UA126881 C2 UA 126881C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
methyl
nmr
mhz
group
Prior art date
Application number
UAA202103730A
Other languages
English (en)
Inventor
Леена Хірвеля
Леена Хирвеля
Марйо Хакола
Теро Ліннанен
Тэро Линнанен
Пасі Коскіміес
Паси Коскимиэс
Камілла Штерншанц
Камилла Штерншанц
Original Assignee
Форендо Фарма Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Форендо Фарма Лтд filed Critical Форендо Фарма Лтд
Publication of UA126881C2 publication Critical patent/UA126881C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0052—Nitrogen only at position 16(17)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук формули (I) і їхніх фармацевтично прийнятних солей , де R1-R4 такі, як визначені в формулі винаходу. Винахід також стосується їхнього застосування як інгібіторів 17β-HSD1 і в лікуванні або профілактиці захворювань або розладів, які залежать від стероїдних гормонів, таких як захворювання або розлади, які залежать від стероїдних гормонів, що вимагають інгібування 17β-HSD1 ферменту і/або вимагають зниження концентрації ендогенного естрадіолу. Даний винахід також стосується отримання вищевказаних сполук і фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт, одну або кілька вищевказаних сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей.

Description

,
М р / М с ' 7 в 4
Кк 2 /
Кк о М з
Кк де К1-КА такі, як визначені в формулі винаходу. Винахід також стосується їхнього застосування як інгібіторів 178-Н5О1 і в лікуванні або профілактиці захворювань або розладів, які залежать від стероїдних гормонів, таких як захворювання або розлади, які залежать від стероїдних гормонів, що вимагають інгібування 178-Н501 ферменту і/або вимагають зниження концентрації ендогенного естрадіолу. Даний винахід також стосується отримання вищевказаних сполук і фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт, одну або кілька вищевказаних сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей.
ГАЛУЗЬ ТЕХНИКИ
Даний винахід стосується нових стероїдних С-15 похідних, їхніх фармацевтично прийнятних солей і їхнього застосування в терапії. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки як активні інгредієнти і способів їхнього отримання.
РІВЕНЬ ТЕХНИКИ
17В-гідроксистероїддегідрогенази (178-Н5О), також відомі як 17-кетостероїдредуктази (17-
КК), є МАЮБ(Н)- і/або МАРЮ(Н)-залежними ферментами ооксидоредуктази спирту, які каталізують останню і ключову стадію утворення всіх естрогенів і андрогенів. Більш конкретно, 178-Н5О каталізують дегідрування (окиснення) 17-гідроксистероїдів до відповідних 17- кетостероїдів або гідрування (відновлення) неактивних 17-кетостероїдів до відповідних активних 17-гідроксистероїдів.
Оскільки і естрогени, і андрогени мають найвищу спорідненість до своїх рецепторів в 17р- гідрокси формі, 178-НЗО/К5К регулюють біологічну активність статевих гормонів. В цей час описано 15 членів 178-Н5О людини (типи 1-15). Різні типи 178-НЗО/К5К відрізняються субстратною і кофакторною специфічністю. Активності 17К5К перетворюють низькоактивні попередники на ефективніші форми, в той час як активності 178-НЗО знижують ефективність естрогенів і андрогенів і, отже, можуть захищати тканини від надмірної дії гормонів.
Кожен тип 178-Н5ЮО має селективну спорідненість до субстрату і різних, хоча в деяких випадках який перетинається, розподілу в тканинах. 17В-гідроксистероїддегідрогеназа 1 типу (178-НЗЮОЇ) найбільш широко експресується в зернистих клітинах яєчників фолікулів, які розвиваються, в яєчниках і в плаценті людини, які є тканинами, які біосинтезують естроген. Крім того, 178-Н5О1 експресується в тканинах-мішенях естрогену, включаючи груди, ендометрій і кістки. 178-НЗО1 людини специфічний до естрогенних субстратів і іп мімо каталізує відновлення естрону до естрадіолу. 17В-гідроксистероїддегідрогеназа 2 типу (178-Н5О2), з іншого боку, перетворює естрадіол, тестостерон і 5а-дигідротестростерон на їхні менш активні форми естрон, андростендіон і 5а- андростандіон, відповідно. Через його широку і велику експресію в різних тканинах-мішенях естрогенів і андрогенів, таких як матка, плацента, печінка, шлунково-кишковий тракт і сечовивідні шляхи, було висловлене припущення, що фермент 2 типу захищає тканини від надмірної дії стероїдів.
Естрадіол (Е2) приблизно в 10 разів ефективніший естрону (Е7) і приблизно в 80 разів ефективніший естратриолу (ЕЗ) за своїм естрогенним ефектом. На відміну від деяких інших естрогенів, естрадіол добре зв'язується з обома рецепторами естрогену, ЕКа і ЕКРВ, і, таким чином, регулює експресію множини генів.
Хоча і 178-НЗО1 ї 178-Н5О2 присутні у здорових людей в передменопаузі, в кількох дослідженнях було показане підвищене співвідношення 178-Н5О1 до 17-Н5О2 в пухлинах пацієнтів в постменопаузі з гормонозалежним раком грудей. Ампліфікація гена 17Н5ЗО1 і втрата гетерозиготності алеля 17Н502 є потенційними механізмами, які беруть участь в підсиленні шляху відновлювального синтезу естрогену в пухлинах молочної залози. Підвищене співвідношення ферменту 1 типу до ферменту 2 типу приводить до підвищеного рівню естрадіолу, який потім сприяє проліферації ракової тканини через рецептори естрогену (ЕК).
Таким чином, високий рівень естрогену підтримує деякі види раку, такі як рак грудей і рак слизової оболонки матки, тобто рак ендометрія, і рак матки.
Аналогічним чином було висловлене припущення, що 178-Н502 придушується при ендометріозі, в той час як і ароматаза, і 178-Н5ЗО1 експресуються або активуються порівняно з нормальним ендометрієм. Це знову приводить до присутності високої концентрації естрадіолу (Е2), який керує проліферацією тканини. Подібний механізм був з'ясований при лейоміомі матки (міома матки) і гіперплазії ендометрія.
Зниження концентрації ендогенного естрадіолу в уражених тканинах приведе до зменшення або порушення проліферації клітин 17рВ-естрадіолу у вказаних тканинах і, таким чином, може бути застосовуватися для профілактики і лікування злоякісних і доброякісних естрадіол- залежних патологій. В зв'язку з передбачуваною участю 17р-естрадіолу в ряді злоякісних і доброякісних патологій, інгібітори 17рВ-гідроксистероїддегідрогеназ, які можуть застосовуватися для порушення ендогенного виробництва естрадіолу з естрону, які можуть мати терапевтичну цінність для профілактики або лікування таких захворювань або розладів, дуже необхідні.
Деякі низькомолекулярні інгібітори 178-Н5Ю1 ферменту були ідентифіковані і описані у
Роїгієг 0. (2003) Сит Мей Спет 10: 453-77 і Роїгіег Ю. (2010) Ехреп Оріп. ТНег. Раїепів 20(9): 1123-1145. Також, низькомолекулярні інгібітори 178-НЗО були описані в УМО 2001/42181, УМО 2003/022835, МО 2003/033487, МО 2004/046111, МО 2004/060488, МО 2004/110459, МО 60 2005/032527 ії УМО 2005/084295.
мо 2004/085457 описані стероїдні сполуки, здатні інгібувати 178- гідроксистероїддегідрогеназу. В УМО2006/003012 описані 2-заміщені похідні Ю-гомоестриєну, прийнятні для лікування екстроген-залежних захворювань, на які може вплинути інгібування 17В-гідроксистероїддегідрогеназу 1 типу. Аналогічно, М/О2006/003013 являє собою 2-заміщені естратриєноли, які застосовуються для профілактики і лікування естроген-залежних захворювань, на які може вплинути інгібування 17р-гідроксистероїддегідрогенази 1 типу. 15-заміщені аналоги естрадіолу, які діють як місцеві активні естрогени, представлені в
УМО2004/085345. В УУО2006/027347 описані 15фр-заміщені похідні естрадіолу, які мають селективну естрогенну активність, для лікування або профілактики захворювань і фізіологічних станів, пов'язаних з рецептором естрогену. Крім того, в ММО2005/047303 описані 3,15-заміщені похідні естрону, здатні інгібувати 17р-гідроксистероїддегідрогеназу 1 типу.
Міжнародна заявка УЛО2008/034796 стосується триазолів естратриєну, прийнятних для застосування для лікування і профілактики стероїдних гормонозалежних захворювань або розладів, які вимагають інгібування 17р-гідроксистероїддегідрогеназ, таких як фермент 178-НЗО 1 типу, 2 типу або З типу. Інгібітори ферменту 178-НЗО З типу описані в М/О99/46279.
Міжнародні заявки М/О2014/207309, ММО2014/207310 ї УМО2014/207311 стосуються похідних естрон С-15 тіазолу, похідних естрон С-17 кетімін С-15 тіазолу і похідних естрадіол С-15 тіазолу, відповідно, а також їхнього застосування в терапії.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Об'єктом даного винаходу є надання сполук, які застосовуються для лікування розладів і захворювань, пов'язаних з підвищеним рівнім естрадіолу і/або піддаються лікуванню через інгібування ферменту 178-НОЮ1. Крім того, об'єктом даного винаходу є надання сполук, які демонструють слабку або відсутню інгібувальну дію на фермент 17В-НЗО2.
Однією з проблем, пов'язаних з відомими інгібіторами 178-НЗО1, є розташування, зокрема метаболічна стабільність, сполук. Отже, ще однією метою даного винаходу є надання сполук з покращеною метаболічною стабільністю.
Деякими додатковими проблемами, пов'язаними з відомими інгібіторами 178-Н5О1, є утворення сполучених метаболітів і видова селективність сполук. Отже, ще одним об'єктом даного винаходу є отримання сполук з покращеними властивостями по цих параметрах.
Ще одна проблема, пов'язана з відомими інгібіторами 178-Н5О1, полягає в тому, що, хоча деякі інгібітори можуть демонструвати інгібування 178-НЗО1, вказані інгібітори можуть не демонструвати властивості низького інгібування 178-Н5ЗО2, метаболічної стабільності і/або інгібування у інших видів. Отже, ще одним об'єктом даного винаходу є надання сполук з покращеною однією або кількома з вказаних властивостей, включаючи інгібування 178-Н5ЗО1.
Отже, ще одним об'єктом даного винаходу є надання сполук з покращеною однією або кількома з вказаних властивостей, включаючи інгібування 178-Н5ЗО1.
В даному винаході представлені нові сполуки формули (І) у 1 н: т во в в'
М хи о М з
Кк ; (І) де
КІ ї К2 кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і галогену; () З вибирають з групи, яка складається з Н і С1-4-алкілу, і
К4 вибирають з групи, яка складається з - С1-6-алкілу необов'язково заміщеного ОН; - -(СНео)н-К5, де п дорівнює 1-3 і К5 є 3-7-членним аліциклом; - 4-7-ч-ленного незаміщеного насиченого аліциклу або незаміщеного гетероциклу, що містить один гетероатом, вибраний з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню; - Б-членного частково ненасиченого гетероциклу або ароматичного гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню, і необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ,
С1-4-алкілу, С1-3-(пер)галоалкілу, ОН, С1-3З-алкокси, С(О)М(С1-3-алкілу)» і б-членного насиченого гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки і необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ, С1-4-алкілу, С1-3- (пер)галоалкілу, ОН і С1-3-алкокси; - Б-членного незаміщеного ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню; - бБ-членного ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту і кисню, і необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ, С1-4- алкілу, С1-3-(пер)галоалкілу, ОН, С1-3-алкокси, С(О)М(С1-3-алкілу)»2 і б6--ленного насиченого гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибраного з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, і необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ, С1-4 алкілу, С1-3-(пер)галоалкілу, ОН і С1-
З-алкокси; - фенілу, б-членного ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню, і необов'язково заміщеного від одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ, С1-4 алкілу, С1-3-(пер)галоалкілу, ОН, оксо, С1-3-алкокси, морфоліно, С(О)М(С1-
З-алкілу)г і б--ленного насиченого гетероциклу з від 1 до З гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеного С1-4 алкілом; і - б-членного насиченого гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, і необов'язково заміщеного від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ, С1-4-алкілу, С1-3- (пер)галоалкілу, ОН, оксо і С1-3-алкокси, або два сусідні замісники можуть утворювати 5- або 6- членне насичене конденсоване кільце; або (ії) З ії 4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють групу, вибрану з 4-7- членного насиченого гетероциклу, що містить вказаний атом азоту і, необов'язково, один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, включаючи сульфоніл, і необов'язково заміщеного замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, СМ, метилу, С1-3-(пер)галоалкілу, ОН, оксо, С1-3-алкокси і 4-7-членного аліциклу або насиченого гетероциклу з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеного С1-4-алкілом; або (ії) ЕЗ і К4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють групу, вибрану з 4-7- членного насиченого гетероциклу, що містить вказаний атом азоту, і вказаний насичений гетероцикл утворює конденсоване або спіроциклічне кільце з 4-7--ленним насиченим або ненасиченим аліциклом або гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи азоту, кисню і сірки; за умови, що лише один з атомів водню Н' і Не присутній одночасно, і положення подвійних зв'язків в піразольному кільці, до якого приєднані атоми водню Н!' і Н?, визначено на основі того, який атом водню Н' і Н2 присутній, або їхні фармацевтично прийнятні солі.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить ефективне кількість однієї або кількох сполук формули (І).
Також винахід стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як лікарського засобу.
Також додаткового винахід стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні естрадіол-залежних злоякісних або доброякісних захворювань або розладів.
Нарешті, у винаході представлений спосіб отримання сполук формули (І) і їхніх проміжних сполук формули (І).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Сполуки за даним винаходом містять стероїдну структуру ядра, яка має визначену стереохімію, яка є природною конфігурацією естрогенів.
Сполуки за даним винаходом несуть бічний ланцюг на С15, який разом зі специфічною схемою заміщення кільця А і конденсованого піразольного кільця С16-С17 забезпечує винахідницькі властивості сполук за даним описом. Ці три модифікації нативних стероїдів 60 підсилюють метаболічні і/або інгібувальні властивості сполук за даним винаходом. Крім того,
метаболічні і/або інгібувальні властивості підсилюються у інших видів, наприклад у кролика.
Кролик є найбільш поширеним видом, який не є гризуном, який використовується для оцінки репротоксичності малих молекул. Таким чином, таргетне інгібування у кроликів можна вважати важливою і/або бажаною ознакою для нових сполук.
Сполуки за даним описом демонструють селективність інгібування для 178-НЗО1 і 17р-
Н5бОг. Також повинно бути зрозуміло, що сполуки за даним описом демонструють вище інгібування 178-НЗОТ, ніж 178-НБЗО2.
Сполуки за даним описом демонструють інгібування 178-Н5ОЇ на, щонайменше, 40 95, переважно, щонайменше, 60 95, більш переважно, щонайменше, 70 95, навіть більш переважно, щонайменше, 80 95, найбільш переважно, щонайменше, 90 95. Термін "178-НЗОЇ інгібування" в даному документі і далі стосується інгібування 178-Н5ЗО1 сполукою (з концентрацією 100 нМ) за даним описом, визначеним способом, описаним в розділі "Фармакологічні тести" за даним описом.
Крім того, або альтернативно, сполуки за даним описом демонструють 178-НБО2 інгібування, яке дорівнює або менше 40 95, переважно, яке дорівнює або менше 20 95, більш переважно, яке дорівнює або менше 10 95. Термін "178-Н5ЗОІ2 інгібування" в даному документі і далі стосується інгібування 178-Н5О2 сполукою (з концентрацією 1 мкМ) за даним описом, визначеним способом, описаним в розділі "Фармакологічні тести" за даним описом.
Крім того або альтернативно, сполуки за даним описом демонструють метаболічну стабільність, яка відповідає Т1/2, щонайменше, 5 хв., переважно, щонайменше, 10 хв., більш переважно, щонайменше, 20 хв., навіть більш переважно, щонайменше, 40 хв., ще більш переважно, щонайменше, 80 хв., навіть більш переважно, щонайменше, 100 хв., найбільш переважно, щонайменше, 140 хв. Термін "метаболічна стабільність" в даному документі і далі стосується схильності сполуки за даним описом до біоперетворення. Приклад метаболічної стабільності включає, але не обмежений ними, іп міго метаболічну стабільність, визначену із застосуванням інкубування сполуки (з концентрацією 1 мкМ) за даним описом з гепатоцитами людини, і виражену періодом напівжиття (1Т1/2, хв.), визначеним способом, описаним в розділі "Фармакологічні тести" за даним описом.
Крім того або альтернативно, сполуки за даним описом демонструють інгібування у інших видів, де інгібування становить, щонайменше, 10 95, білош переважно, щонайменше, 20 95, навіть більш переважно, щонайменше, 40 95, найбільш переважно, щонайменше, 50 95. Термін "Інгібування у інших видів" в даному документі і далі стосується 178-Н5ЗОЇ1 інгібування у інших видів, відмінних від людини, сполукою за даним описом. Приклади інших видів включають, але не обмежені ними, кролика, щура, мишу, свиню і собаку. Приклад інгібування у іншого виду включає, але не обмежений ними, інгібування перетворення Еї на Е2 в тканині плаценти кролика із застосуванням сполуки (з концентрацією 100 нМ) за даним описом, визначеним способом, описаним в розділі "Фармакологічні тести" за даним описом.
Повинно бути зрозуміло, що може бути бажаною комбінація ознак 178-Н5ЗО1 інгібування, 178-Н5ЬОІ2 інгібування, метаболічної стабільності і/або інгібування у інших видів. Тому нові і винахідницькі сполуки за даним описом можуть демонструвати чудову комбінацію вказаних ознак.
Термін "галоген" в даному документі і далі сам по собі або як частина інших груп стосується елементів групи Мііа і включає групи Е, СІ, ВгіЇ.
Термін "алкіл" в даному документі і далі являє собою аліфатичну лінійну, розгалужену або циклічну, особливо лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, яка має вказане число атомів вуглецю, наприклад, Сі-в-алкіл має від 1 до 6 атомів вуглецю в алкільній групі і таким чином, наприклад, Сі---алкіл включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, і Сі-в-алкіл додатково включає розгалужений і прямий пентил і гексил.
Термін "аліцикл" в даному документі і далі стосується циклічного аліфатичного вуглеводню, який є вуглеводневою групою з кільцевою структурою, де кільцеву структуру формують лише атоми вуглецю. Аліцикл може бути насиченим, частково ненасиченим або ненасиченим.
Термін «(пер)галоалкіл" в даному документі і далі стосується будь-якої з вищевказаних алкільних груп, де один або кілька атомів водню заміщені галогенами: зокрема, І, Вг, Е або СІ.
Приклади галоалкільних груп включають, без обмеження, хлорметил, фторметил і -СНоСЕ:.
Термін "пергалоалкіл" стосується алкільної групи, в якій всі атоми водню заміщені атомами галогену. Переважні приклади включають трифторметил (-СЕз) і трихлорметил (-ССіз).
Термін "Сі-з-алкокси" в даному документі і далі стосується -О-(С1-з-алкільної) групи, де "Сі-з- алкіл" має вищевказане значення. Приклади переважних алкоксигруп включають, але не обмежені ними, метокси, етокси і ізопропілокси. бо Термін "сульфоніл" в даному документі і далі стосується сульфонільної групи, яка має загальну структуру -5(-0)2- або -505-, де сірка (5) приєднана до двох окремих атомів вуглецю, і сірка заміщена двома оксогрупами. Сульфонільна група також може бути частиною кільцевої структури з атомами вуглецю, до яких вона приєднана. Кільцева структура може включать лише атоми вуглецю на додаток до сульфонільної групи або інших гетероатомів, таких як, але не обмежені ними, азот, кисень і сірку.
Термін "б--ленний насичений гетероцикл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки" стосується моноциклічного кільця, яке насичене і має від 4 до 6 атомів вуглецю, і містить 1 гетероатом, вибраний з М, 5 і О, а решта атомів кільця є атомами вуглецю. Воно може бути заміщене одним або двома замісниками, як позначено, зокрема, один, на будь-якому прийнятному атомі кільця, включаючи М. Переважні заміщувальні групи включають, але не обмежені ними, галоген, зокрема, фтор, СМ, метокси і метил.
Термін "4-6б--ленний незаміщений насичений гетероцикл, який містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню" стосується моноциклічного кільця, яке є насиченим, і має від 4 до 6 атомів кільця, і містить 1 гетероатом, вибраний з М, 5 і О, а решта атомів кільця є атомами вуглецю. Типові групи включають оксетаніл, піролідиніл, піперидиніл і тетрагідропіраніл, зокрема, оксетаніл і тетрагідропіраніл.
Термін "5-ч-ленний частково ненасичений гетероцикл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню" стосується моноциклічного кільця, яке частково ненасичене, що має 5 кільцевих атомів, що містить, щонайменше, один подвійний зв'язок між кільцевими атомами, і містить від ї до З гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з М, 5 і О, а решта атомів кільця є атомами вуглецю. Воно може бути заміщене одним або двома замісниками, як указано, зокрема, одним, на будь-якому прийнятному кільцевому атомі, включаючи М. Переважні заміщувальні групи включають, але не обмежені ними, галоген, зокрема, фтор, СМ, метокси і метил.
Термін "5--ленний незаміщений ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить від 1 до З гетероатомів, які незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню" стосується моноциклічного кільця з 5 кільцевими атомами, і яке може бути ароматичним або ненасиченим, і яке містить від 1 до З гетероатомів, які незалежно вибрані з М, 5 і О, а решта атомів кільця є атомами вуглецю.
Зо Термін "б--ленний ненасичений або ароматичний гетероцикл" стосується моноциклічного кільця з 5 атомами вуглецю, і яке може бути ароматичним або ненасиченим і містить від 1 до З гетероатомів, які незалежно вибрані з групи, яка складається з М і О, а решта атомів кільця є атомами вуглецю. Воно може бути заміщене одним або двома замісниками, як указано, зокрема, одним, на будь-якому прийнятному атомі кільця, включаючи М. Переважні заміщувальні групи включають, але не обмежені ними, галоген, зокрема, фтор, СМ, метокси і метил. Типові групи включають оксазоліл і метилоксазоліл.
Термін "бЄ-ч-ленний ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить від 1 до З додаткових гетероатомів, які незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту і кисню" стосується моноциклічного кільця з 6 кільцевими атомами, і яке може бути ароматичним або незаміщеним, містить від 1 до З гетероатомів, які незалежно вибрані з групи, яка складається з
М, 5 і О, а решта атомів кільця є атомами вуглецю. Воно може бути заміщене одним або двома, переважно, одним замісником, як указано, зокрема, одним, на будь-якому прийнятному атомі кільця, включаючи М. Переважні заміщувальні групи включають, але не обмежені ними, галоген, зокрема, фтор, СМ, метокси і метил. Переважно, замісник знаходиться в пара- і мета- положеннях кільця. Типові групи включають піридиніл, фторпіридиніл, ціанопіридиніл, метилпіридиніл, диметилпіридиніл, ізопропілпіридиніл, гідроксипіридиніл, метоксипіридиніл, морфолінопіридиніл, метилпіперазинілпіридиніл, піразиніл, метилпіридазиніл і метоксипіридазиніл; зокрема, фторпіридиніл, метоксипіридиніл, метилпіридазиніл (« метоксипіридазиніл.
Термін "5-6--ленний насичений гетероцикл, який містить атом азоту" стосується насиченого моноциклічного кільця з 6 кільцевими атомами і містить 1 атом азоту, а решта атомів є атомами вуглецю. Воно може бути заміщене одним або кількома замісниками, як указано, зокрема, одним, на будь-якому прийнятному атомі вуглецю, включаючи М. Переважні заміщувальні групи включають, але не обмежені ними, галоген, зокрема, фтор, СМ, метокси і метил. Типові групи включають піролідиніл і метоксиметилпіролідиніл.
Термін "незаміщений біциклічний, спіроциклічний або конденсований гетероцикл, який містить вказаний атом азоту і, необов'язково, 1 або 2 додаткові гетероатоми, вибирають з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки", стосується біциклічної кільцевої системи, де кільця можуть бути з'єднані разом у вигляді спіроциклічної системи або у вигляді конденсованої бо системи, переважно, у вигляді спіроциклічної системи, і містить атом азоту і необов'язково 1 або
2 інші гетероатоми, які вибрані з М, О і 5, як указано, а решта атомів кільця є атомами вуглецю.
Типові групи включають оксаазаспіро|4.5|деканіл.
Термін "5- або б--ленне насичене конденсоване кільце" стосується конденсованого кільця, яке насичене або частково ненасичено, і додає 3-4, відповідно, додаткові кільцеві атоми до вихідного кільця, з яким воно сконденсоване, і необов'язково містить від 1 до З гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з М, 5 і О, а решта атомів кільця є атомами вуглецю.
Термін "необов'язково заміщений" в даному документі і далі в контексті фенільної групи, означає феніл, який або незаміщений, або заміщений незалежно одним або кількома, зокрема, 1, 2 або З замісниками, приєднаними на будь-якому доступному атомі з отриманням стабільної сполуки, наприклад, піридинілу, яка може бути заміщена один раз позначеним замісником, приєднаним на будь-якому прийнятному положенні піридинільного кільця. Загалом, "заміщений" стосується заміщувальної групи, як визначено тут, в якій один або кілька зв'язків з атомом водню, що міститься в ній, заміщені зв'язком з не водневим атомом, якщо не указано інше.
Зокрема, кожну заміщувальну групу незалежно вибирають з групи, яка складається з галогену, зокрема, Е; Сі-«-алкілу, зокрема, метилу; ОН; С.1-«-алкокси, зокрема, метокси; і СМ. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана далі подія або обставина може, але не обов'язково, відбутися, і що опис включає випадки, коли випадок або обставина має місце, ії що опис включає випадки, коли подія або обставина має місце, і випадки, коли ні. "Містить" або "який містить" означає, що описаний далі ряд подій може, але не обов'язково, включать інші елементи.
Вираз "фармацевтично прийнятний" означає, що він може бути використаний при приготуванні фармацевтичної композиції, яка звичайно безпечна, нетоксична і не є ні біологічно, ні іншим чином небажаною, і включає її корисність як для ветеринарного застосування, так і для фармацевтичного застосування людиною.
Вираз "кислотно-адитивна сіль" включає будь-які нетоксичні солі приєднання органічних і неорганічних кислот, які можуть утворювати сполуки формули (1). Ілюстративні неорганічні кислоти, які утворюють прийнятні солі, включають, але не обмежуються ними, хлористий водень, бромистий водень, сірчану і фосфорну кислоти. Ілюстративні органічні кислоти, які утворюють прийнятні солі, включають, але не обмежуються ними, оцтову кислоту, молочну
Зо кислоту, малонову кислоту, янтарну кислоту, глутарову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, малеїнову кислоту, бензойну кислоту, фенілоцтову кислоту, коричну кислоту, метансульфонову кислоту, саліцилову кислоту і подібні. Термін "кислотно-адитивна сіль" в даному документі також включає сольвати, які можуть утворювати сполуки і їхні солі, такі як, наприклад, гідрати, алкоголяти і подібні. Ці солі також включають солі, корисні для хірального розділення рацематів.
Вираз "основно-адитивна сіль" включає будь-які нетоксичні основно-адитивні солі, які можуть утворювати сполуку формули (І). Прийнятні основні солі включають, але не обмежуються ними, солі, отримані з неорганічних основ, таких як солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза, літію, магнію, марганцю, калію, натрію і цинку, зокрема солі натрію і амонію. Додаткові приклади адитивної солі з органічною основою включають солі триалкіламінів, таких як триетиламін і триметиламін, і солі холіну.
Даний винахід стосується нових сполук формули (І)
ТЙ н:
Йти
Со в в'
М
Б в) М а
А де
КІ ї К2 кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і галогену; () ЕЗ вибирають з групи, яка складається з Н і С1-4 алкілу, і
К4 вибирають з групи, яка складається з - С1-6-алкілу, необов'язково заміщеного ОН; - -(СНео)н-К5, де п дорівнює 1-3 і К5 є 3-7-членним аліциклом;
- 4-7--ленного незаміщеного насиченого аліциклу або незаміщеного гетероциклу, що містить один гетероатом, вибраний з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню; - Б-членного частково ненасиченого гетероциклу або ароматичного гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню, і необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ,
С1-4-алкілу, С1-3-(пер)галоалкілу, ОН, С1-3З-алкокси, С(О)М(С1-3-алкілу)» і б-членного насиченого гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, і, необов'язково, заміщеного одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галоген, СМ, С1-4-алкілу, С1-3-(пер)галоалкілу,
ОН і С1-3-алкокси; - Б-членного незаміщеного ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню; - бБ-членного ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту і кисню, і необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ, С1-4- алкілу, С1-3-(пер)галоалкілу, ОН, С1-3-алкокси, С(О)М(С1-3-алкілу)»2 і б6--ленного насиченого гетероциклу, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибраного з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, і необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ, С1-4 алкілу, С1-3-(пер)галоалкілу, ОН і С1-
З-алкокси; - фенілу, б-членного ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню і необов'язково заміщеного від одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ, С1-4 алкілу, С1-3-(пер)галоалкілу, ОН, оксо, С1-3-алкокси, морфоліно, С(О)М(С1-
З-алкілу)» і б--ленного насиченого гетероциклу с від 1 до З гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеного С1-4 алкілом; і - б-членного насиченого гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки і необов'язково заміщеного від одного до три замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галоген, СМ, С1-4-алкілу, С1-3-
Зо (пер)галоалкілу, ОН, оксо і С1-3-алкокси, або два сусідні замісники можуть утворювати 5- або 6- членне насичене конденсоване кільце; або (ії) З ії 4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють групу, вибрану з 4-7- членного насиченого гетероциклу, який містить вказаний атом азоту, і, необов'язково, один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, що включає
ЗО», і необов'язково заміщеного замісником, вибраним з групи, яка складається з галогену, СМ, метилу, С1-3-(пер)галоалкілу, ОН, оксо, С1-3-алкокси і 4-7--ленного аліциклу або насиченого гетероциклу з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеного С1-4-алкілом; або (ії) ЕЗ і К4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють групу, вибрану з 4-7- членного насиченого гетероциклу, що містить вказаний атом азоту, і вказаний насичений гетероцикл утворює конденсоване або спіроциклічне кільце з 4-7-ч-ленного насиченим або ненасиченим аліциклом або гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи азоту, кисню і сірки; за умови, що лише один з атомів водню Н' і Не присутній в один і той же час і положенні подвійних зв'язків в піразольному кільці, до якого приєднані атоми водню Н' і Не, визначено на основі того, який з атомів водню Н' і Не присутній, або їхні фармацевтично прийнятні солі.
В одному варіанті здійснення винаходу, піразольне кільце сполуки має форму, показану в формулі (Іа),
М м тн о А в - в'
М
2 в о М а
А (в), де в формулі (Іа) К1, К2, КЗ, КА і 5 такі, як визначені вище.
В одному варіанті здійснення винаходу, замісник К1 вибирають з групи, яка складається з Н,
Е ї СІ, замісник К2 вибирають з групи, яка складається з Н, Е і СІ і замісники КЗ, КА і К5 такі, як визначені вище.
В одному варіанті здійснення винаходу, замісник К1 вибирають з групи, яка складається з Н,
Е і СІ, замісник КІ є Н або Е і замісники КЗ, КА і 5 такі, як визначені вище.
В одному варіанті здійснення винаходу, замісник КІ є Н, замісник КЗ є Е і замісники КЗ, КА і
Е5 такі, як визначені вище.
В одному варіанті здійснення винаходу, замісник КЗ є Н і замісник К4 є б-членний ненасичений або ароматичний гетероцикл з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, С1-4 алкілу, С1-3-алкокси, галогену і С(СО)М(С1-3- алкілу)г: або, альтернативно, КА є замісником формули:
Ще
МН о ,
В одному варіанті здійснення винаходу, замісник КЗ є Н і замісник К4 є 5-членним ненасиченим або ароматичним гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, С1-4-алкілу, С1-3-алкокси, галогену і С(СО)М(С1-3- алкілу)».
В одному варіанті здійснення винаходу, замісник КА є 5-членним незаміщеним ненасиченого або ароматичним гетероциклом, який містить 1-3 гетероатоми, де 1-3 гетероатоми 5-ч-ленного незаміщеного ненасиченого або ароматичного гетероциклу незалежно вибирають з азоту і кисню, 1-3 гетероатоми 5-ч-ленного незаміщеного ненасиченого або ароматичного гетероциклу незалежно вибирають з 2 азотів і 1 сірки, або 1-3 гетероатоми 5-ч-ленного незаміщеного ненасиченого або ароматичного гетероциклу незалежно вибирають з 2 азотів і 1 кисню, і замісники КІ, К2 і КЗ такі, як визначені вище, або його фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення винаходу, замісник К1 вибирають з групи, яка складається з Н,
СІ або Е, замісник К2 вибирають з групи, яка складається з Н, СІ або Е, замісник КЗ є Ні
Зо замісник К4 є б6-членним ароматичним гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, С1-4 алкілу, С1-3-алкокси, галогену і С(СО)М(С1-3- алкілу)г, або, альтернативно, замісником КА є замісник формули:
Ще
МН о або його фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення винаходу, замісник КІ! є Н або РЕ, замісник К2 є Н або БК, замісник КЗ є Н ї замісник К4 є б-членним ароматичним гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, С1-4 алкілу, С1-3-алкокси, галогену і С(О)М(С1-3-алкілу)г, або, альтернативно, замісник КА є замісником формули: ех
МН о або його фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення винаходу, замісник КІ є Н, замісник К2 є Н або Е, замісник КЗ
Є Н, замісник К4 є б-ч-ленним ароматичним гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, С1-4-алкілу, С1-3-алкокси, галогену і
С(О)М(С1-3-алкілу)г, або його фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення винаходу, замісник КІ є Н, замісник КІ є Е, замісник КЗ є Н, замісник К4 є б6-членним ароматичним гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, метилу, метокси, ЕЕ ії С(О)М(метилу)», або, альтернативно, замісник КА є замісником формули: ех
МН о або його фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення винаходу, сполукою формули (І) є сполука, вибрана з переліку: -3-(вав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(б-метоксипіридазин-3-іл)упропанамід, -М-(5-Ціанопіридин-2-іл)-3-((ває, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,60, 7,8,ва, 1012,12а, 12р- декагідронафто(2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)упропанамід, -3-(вав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(4-фторпіридин-2-іл)/пропанамід, -3-(вав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-метоксипіридин-2-іл)пропанамід, -3-(вав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,1212а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл)упропанамід, -3-(вав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3- іл)упропанамід, -6-(3-(вав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,12 .12а, 12р- декагідронафто/|2",17:4,5|інденої|1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамідо)-М, М-диметилнікотинамід, -М-(б-метоксипіридазин-З3-іл)-3-((ває, 125)-8ва-метил-1,2,65, 7,8,8а, 101212а, (12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)пропанамід, -М, М-диметил-6-(3-(вав, 125)-ва-метил-1,2,66, 7,8,ва, 10,12,12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)пропанамідо)нікотинамід, -3-(вав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/упропанамід, -3-(вав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)/упропанамід,
-М-(5-(трет-бутил)ізоксазол-3-іл)-3-((вав, 125)-4-фтор-Ва-метил-1,2,60, 7,8,8а,. 101212а, 12р-декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)пропанамід, -М-(5-фторпіридин-2-іл)-3-((вав5, 125)-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,12,12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)пропанамід, -М-(4-фторпіридин-2-іл)-3-((вав5, 125)-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,12,12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої|1,2-с|Іпіразол-12-іл)пропанамід і -3-((ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,ва, 10,12,12а, 12Бр-декагідронафто|2',174 5|інденої|1,2- с|піразол-1 2-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)упропанамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
Винахід також стосується способу отримання сполуки формули (І), де в способі сполуку формули (ІІ) піддають взаємодії з гідратом гідразину з отриманням сполуки формули (1). о он од во в в'
М м о М з
МО)
Спосіб отримання сполуки за винаходом, що має формулу (І), включає більш конкретно спосіб, в якому сполуку формули (ІІ) розчиняють в метанолі (1,5 мл). Гідрат гідразину (200 95 моль) додають і перемішують при ж-50 С під азотом 30 хвилин. Розчинник випарюють.
Випарений залишок розчиняють в етилацетаті, тричі промивають 1М хлористоводневою кислотою. Водний шар об'єднують і потім промивають етилацетатом, нарешті, водний шар нейтралізують (рН --8) і продукт екстрагують етилацетатом. Продукт очищують хроматографією або кристалізацією. Більш детально різні способи отримання сполуки за винаходом можуть бути знайдені в розділі "Приклади".
Даний винахід також стосується проміжної сполуки формули (І).
Додатково винахід стосується сполук формули (І) для застосування як лікарського засобу.
Зокрема, лікарський засіб може застосовуватися для лікування або профілактики захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку грудей, карциноми простати, раку яєчників, раку матки, раку ендометрія, гіперплазії ендометрія, ендометріозу, міоми матки, аденоміозу, синдрому полікістозних яєчників, дисменореї, менорагії, метрорагії, контрацепції, простадинії, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, дисфункції сечовивідних шляхів, симптомів з боку нижніх сечовивідних шляхів, хронічного простатиту/синдрому хронічного тазового болю (СР/СРРБ), системного червоного вовчаку (5 'Е), розсіяного склерозу, ожиріння,
Зо ревматоїдного артриту, хронічної обструктивної хвороби легень (СОРО), раку легень, раку товстої кишки, тканинних ран, шкірних зморшок і катаракти.
Крім того, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість однієї або кількох сполук формули (І) разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Фармацевтична композиція також може містити один або кілька інших активних інгредієнтів.
Типові приклади сполук формули (І) показані в таблиці 1.
Таблиця 1
Ме еМн с. дн фін дй см А У кож
Е о М М е о М М 6 Е о М М 9
З
М М емн 7" Ї с. тн
Е ал
Е Мк: зм Е о м Е о | й 18 12 15
Момн дн сх ; 7 й Ф і г
Е о ХУ Р о є Р м - н хи ен 27 21 24 дн не - - В; т щ-
Мн
Е о Й Ї зв. о м о Е о ц в Зв фун дн фтн д- д- д- щк; г д що д я
Р о М г о" 39 42 Р о М 45 дн фін дн ----- -ї шт а / т і мА
Е о м М Е о м М Е о м 48 51 54
Дн дн мом - - 7
Внний
М ж
Е б й й о Х Р о Н 63
М-- дн дн А шт ал. дй-дшо м-7
Х- г Ж м о М
Р он Е о Н Е М вв 69 79 оп фун - дн жк й- - мо М
Е о І ХУ І очах - 75 78 і вв фтн М " 7 фун м - фон
ДннНнЮо 7 Її
ДІ. Ф 7
Я Кг з о М " ва . 87 хво
А
- Зі дттн й С он " Я і й за 96 он 99 фун Як 7 З, фтнн що й я / Є - дних й я Е Бех Е С 102 б і б Й 105 108 ту дн лк - -щ- т
ХХ /Ф щу ИЙ Е 97 " М зм і 1 ШИ 11 114 7 с дн Мем - -- с. і тв м д- з х я 5 7 120 й І Щі . 123 126 фон М . | я фін - г к ч ХУ СІ ХУ 129 ШИ ШІ М 132 135 м--мн фтнн дн І шо шт й С у ДТ ' мо М з 2 138 шо М Ин 141 144
М
7 тн МН мк /й / -щ- й- -- є / до
МН
М с, і є 147 150 153 дн фін Дін д-- д- дО Е і ;
ХХ КУ г хи хх ХУ о м М дк М о м М 156 159 162
Й тн дин дн - о7 - д-- 7 й т т щи Я 165 168 171
М. 7 г фун лк шли - -
А Щі Ї чо о 177 174 180
М - фтнн / МН Ї МН д- -к де / - і о м" А о 1, с м М 183 шо ой о 186 189
М
Д-нн 7 фтвн ря д- М
С
8 гу л ри" М бю о 192 ой шо 195 198
М-- фотун дет нн - я ря
ДХ ДА
Кк АХ, м Е он Р он о 204 201 207
М М фон м фін - Й Мн - йЩ-КхО
М, -К и
Е М Е ої й Е о о 5 213 їз 21 210 6
М-- дн /й МН дн --щ- й-дщф -щ-
Е о М йХх М
Е м Е о н 219 о 209 225
М
МН
М-- М--мн Ч фун й щ- --- шля що ий
Р б " Е о М з РЕ о пе 228 231 С ю 234
М-- М о М-мН фін фун С 7 - - - М он м ем х
Е мА, в Рани, Е пк 237 240 243
М-- щ р ттн ; МН ш- фін - - ге м-9, ду
Ї с о Му о СУ о м М 246 252 258 дн уж дн -- -- -
Е Е ді Д су хх М ХУ ХУ о Н " о й " о н " 255 258 261 дн Дн - - нших ше -- | СІ се
М ой " о Й 264 267
ПРИКЛАДИ ЗА ВИНАХОДОМ
Отримання і синтез вихідних матеріалів і попередників
Отримання вихідного матеріалу Кислоти ІЇХ
Сполуку 5М-ЇХ синтезують з Естрону (Схема 1.). Способи за Ногм/ї еї аїЇ (). Мед. Спет., 1986, 29 (5), 692-698) дають амін 5М-І, який фторують із застосуванням умов по І абгіє еї а).
УМО2008124922. Фторид 5М-ІМ перетворюють на енон 5М-МІ способом силілування/окиснення по Кобвауазпі еї (Теїігапедгоп, 71(35), 5918-5924; 2015). Алілування, гідроборування і окиснення
ЗМ-МІ до 5М-ЇХ здійснюють як в патентах ММО2005/047303 і УМО2006/125800. о о о сестро МО вм мо, ЗМ ; |. отв5 ! ї ! ЗМУ Ко вмм МН БМ о со з со
ЕвМмі вм он и вМм од,
КОовмих о он
Сполука ЗМ-ІМ:
о
Е
Розчин Сполуки ЗМ-ПІ (11,00 г, 40,8 ммоль, 100 95 моль) в дихлорметані (430 мл) додають до чистого комплексу етилового ефіру і фтористого бору (7,9 мл, 64,20 ммоль, 157 95 моль) при перемішуванні при -157С під азотом (час додавання прибл. 10-15 хв.). Реакційну суміш перемішують протягом 15 хв. при -15 "С, потім розчин трет-бутилнітриту (5,9 мл, 49,80 ммоль, 122 95 моль) в дихлорметані (50 мл) додають туди по краплях протягом 10 хв. Реакційну суміш перемішують протягом ще 15 хв. при -15 "С і потім при 0-5 "С протягом 30 хв.
Розчин додають к н-пентану (2,25 л) з отриманням бежевого залишку. Рідини зливають, і залишок промивають ще н-пентаном (400 мл). Бежеву тверду речовину (12,00 г) сушать у вакуумі за кімнатної температури протягом ночі.
Неочищений матеріал очищують колонковою флеш-хроматографією із застосуванням н- гексану і етилацетату (10-30 95) як системи розчинників. Вихід Сполуки ЗМ-ІМ у вигляді кремової твердої речовини становить 70 95 (7,82 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч./млн. 0,91 (с, ЗН, -СН»з), 1,34-1,70 (м, 6Н), 1,93-1,99 (м, 1Н), 2,04-2,21 (м, ЗН), 2,27-2,46 (м, 2Н), 2,48-2,56 (м, 1Н), 2,66-2,77 (м, 1Н), 2,95-3,03 (м, 1Н), 6,84- 6,90 (м, 1Н, -АгН), 7,06-7,16 (м, 2Н, 2х-АгН).
Сполука 5М-У: отв
Е
Трифлат трет-бутилдиметилсилілу (7,1 мл, 31,10 ммоль, 110 95 моль) додають по краплях, протягом 20 хв., до перемішуваного розчину Сполуки 5М-ІМ (7,70 г, 28,27 ммоль, 100 95 моль) і триетиламіну (6,0 мл, 42,72 ммоль, 15195 моль) в дихлорметані (7/5 мл) за кімнатної температури під азотом і перемішують протягом 2 год.
Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном (95 мл) і її промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2х70 мл) і насиченим розчином солі (70 мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Вихід Сполуки 5М-М у вигляді кремової твердої речовини є кількісним (11,42 г), і її застосовують в наступній реакції без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б ч./млн. 0,14-0,19 (м, 6Н, 2х-СНЗ), 0,86 (с, ЗН, -СНЗз), 0,94 (с, 9Н,
Зх-СНв), 1,21-1,62 (м, 5Н), 1,78-2,06 (м, ЗН), 2,08-2,16 (м, 1Н), 2,25-2,38 (м, 2Н), 2,64-2,88 (м, 1Н), 2,90-2,99 (м, 1Н), 4,48 (дд, 1Н, 9У-3,1, 1,5 Гу), 6,82-6,88 (м, 1Н, -АгН), 7,05-7,13 (м, 2Н, 2х-АтН).
Сполука 5М-МІ: о
Е
Суміш Сполуки 5М-М (11,42 г, 28,27 ммоль, 100 95 моль) і ацетату паладію (0,63 г, 2,83 ммоль, 10 956 моль) в диметилсульфоксиді (75 мл) і дихлорметані (50 мл) перемішують при 357 в атмосфері кисню (балон) протягом 16 год., ацетат паладію (126 мг, 0,56 ммоль, 2 95 моль) додають до суміші і перемішують протягом ще 7 год. при 35 "С.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають в насичений водний розчин бікарбонату натрію (300 мл). Суміш екстрагують етилацетатом (400 мл). Органічний шар промивають водою (300 мл) і насиченим розчином солі (200 мл) і сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують з отриманням оранжевої/коричневої твердої речовини.
Неочищений матеріал очищують колонковою флеш-хроматографією із застосуванням н- гексану і етилацетату (0-30 90) як системи розчинників. Вихід Сполуки 5М-МІ у вигляді рожевуватої/білої твердої речовини становить 72 95 (5,50 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч./млн. 1,11 (с, ЗН, -СН»з), 1,46-1,58 (м, 1Н), 1,66-1,88 (м, ЗН), 1,97-2,07 (м, 1Н), 2,23-2,31 (м, 1Н), 2,35-2,54 (м, ЗН), 2,72-2,84 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1Н, 9У-17,9, 6,4
Гу), 6,11 (дд, 1Н, 9У-6,0, 3,2 Гц), 6,83-6,92 (м, 1Н, -АгН), 7,05-7,18 (м, 2Н, 2х-АгН), 7,63-7,66 (м, 1Н).
МС т/2 (ЕРУ): 271 (М «Н).
Сполука 5М-МІ!: о
Е
В суху тригорлу колбу завантажують в атмосфері азоту йодид міді (7,90 г, 41,48 ммоль, 350 95 моль), хлорид літію (1,76 г, 41,48 ммоль, 350 95 моль) і безводний тетрагідрофуран (60 мл). Суміш перемішують протягом 20 хв. за кімнатної температури і охолоджують до -70 70.
Бромід алілмагнію (41,5 мл, 41,48 ммоль, 350 95 моль) потім додають по краплях, зберігаючи температуру нижче -70 "С. Хлортриметилсилан (5,3 мл, 41,48 ммоль, 350 956 моль) додають по краплях до реакційної суміші, зберігаючи температуру -70 "С, потім додають розчин Сполуки
ЗМ-МІ (3,20 г, 11,85 ммоль, 350 95 моль) в безводному тетрагідрофурані (60 мл), який додають по краплях, зберігаючи температуру нижче -65 "С. Реакційну суміш повільно нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі.
Суміш виливають в насичений водний розчин хлориду амонію (75 мл) і екстрагують етилацетатом (3х70 мл). Об'єднані екстракти промивають 1М НСІ (2х50 мл), водою (2х50 мл) і розведеним водним розчином аміаку (5х25 мл) (поки розчин не стане безбарвним). Органічний
Зо шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Неочищений матеріал очищують колонковою флеш-хроматографією із застосуванням н-гексану і етилацетату (10 Об) як системи розчинників. Вихід Сполуки 5М-МІ! становить 77 905 (2,85 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч./млн. 1,05 (с, ЗН, -СН»з), 1,40-1,57 (м, ЗН), 1,71-1,82 (м, 2Н), 1,89-1,96 (м, 1Н), 2,04-2,20 (м, 2Н), 2,31-2,50 (м, 6Н), 2,72-2,84 (м, 1Н), 2,94-3,03 (м, 1Н), 5,02- 5,08 (м, 2Н, СН:СН»), 5,69-5,81 (м, ІН, СН:СН»), 6,88 (т, 1Н, АгН, 9У-8,7Гц), 7,05-7,16 (м, 2Н, 2ХАТН).
Сполука 5ЗМ-МІ:
Он
Е он
В суху, промиту азотом колбу завантажують Сполуку ЗМ-МІ! (2,85 г, 9,13 ммоль, 100 95 моль) і безводний тетрагідрофуран (70 мл). 1 М розчин комплексу борану с ТГФ (18,3 мл, 18,30 ммоль, 200 96 моль) додають по краплях к попереднього розчину. Отриману реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 год., охолоджують на крижаній бані до -5 "С і туди дуже обережно додають ЗМ водний розчин гідроксиду натрію (28 мл). Після завершення додавання і припинення спінювання, додають перекис водню 30 95 (28 мл) і суміш обережно кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і екстрагують етилацетатом (3х70 мл). Об'єднані екстракти промивають водою (2х50 мл) і насиченим розчином солі (50 мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Вихід Сполуки 5М-МІІІ є кількісним (3,09 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч./млн. 0,82 (с, ЗН, -СНз), 1,13-1,64 (м, 9Н), 1,81-1,88 (м, 1Н), 1,91-2,06 (м, 2Н), 2,16-2,27 (м, 2Н), 2,30-2,39 (м, 1Н), 2,63-2,74 (м, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 3,54- 3,69 (м, ЗН), 6,76-6,82 (м, 1Н, -АтН), 6,98-7,08 (м, 2Н, 2х-АгН).
Кислота ЗМ-ЇХ: І3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)/пропанова кислота) о
Е о он
Йодну кислоту (5,15 г, 22,60 ммоль, 500 95 моль) і триоксид хрому (23 мг, 0,23 ммоль, 5,0 95 моль) розчиняють в суміші ацетонітрилу (36 мл) і води (12 мл). Розчин охолоджують до 0 "С на бані лід/сіль. Суспензію Сполуки ЗМ-МІ (1,5 г, 4,52 ммоль, 100 95 моль) в ацетонітрилу (30 мл) додають к попереднього розчину протягом 40 хв., зберігаючи температуру на рівні або нижче 0 "С. Реакційну суміш перемішують протягом 1 год. при 0 "С, потім суміш повільно нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 3,5 год.
Реакційну суміш виливають в водний двоосновний фосфат натрію (-5 г в 100 мл) і екстрагують етилацетатом (3х60 мл). Органічні екстракти об'єднують і промивають 5 95 водним розчином бісульфіту натрію (2х40 мл), водою (50 мл) і насиченим розчином солі (50 мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Неочищений матеріал очищують колонковою флеш-хроматографією із застосуванням н-гексану, етилацетату (10-30 9о) і оцтової кислоти (1 90) як системи розчинників. Продукт розчиняють в толуолі (50 мл) і перемішують протягом 15 хв. Розчинник видаляють у вакуумі і тверду речовину сушать під вакуумом при 50 "С. Неочищений вихід Кислоти ЗМ-ЇХ у вигляді білої твердої речовини становить 71 95 (1,11 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч./млн. 0,99 (с, ЗН, -СНз), 1,31-1,53 (м, ЗН), 1,55-1,78 (м, ЗН),
Зо 1,83-2,00 (м, 2Н), 2,09-2,17 (м, 1Н), 2,23-2,47 (м, 7Н), 2,68-2,80 (м, 1Н), 2,88-2,97 (м, 1Н), 6,81 (т, 1Н, -АгН, 9У-8,6 Гу), 6,98-7,10 (м, 2Н, 2х-АгН).
МС т/ (ЕР-): 343 (М -Н).
Отримання вихідного матеріалу Кислота 5М-ХМ б-3 Фтор 5М-ХМ синтезують з Естрону (Схема 2.) через Сполуку ЗМ-Х, яка може бути синтезована, як описано у Меззіпдег еї аІЇ. Мої СеїїЇ Епадосгіпої. 2009 (301) 216-224. Детальний синтез сполуки Х, починаючи з естрону, бул описаний в М/О2008065100, М/О2005/047303 і
ММО2006/125800. Кислоту 5М-Х метилують нагріванням в метанолі в присутності сірчаної кислоти з наступною фільтрацією. Похідне бістрибутилолова 5М-ХІЇ отримують з відповідного трифлату 5М-ХІ! з наступним фторуванням до ХІМ с 75 95 виходом (посил. УМО 2010059943 і
Еигиуа еї аІ., ЧАС5 2009, 13 (15),1662). Доступно кілька способів деоксифторування естрону (Габгіє, Регпапа еї аї. Міжн. заявка РСТ, 9946279, 16 вересень 1999 року; І абгіє, Регпапоа еї аї.
Міжн. заявка РСТ, 2004089971, 21 жовтень 2004 року). о о о естрон вх о он вх о а о о - - -----
Ви.Зп / то о 97 о
ЗМ-ХІЇ о ЗМ-ХІЇ о о -- ---
Е Е о он
ЗМ-ХІМ о о 5М-АХУ
Сполука ХІІ: о о : с ж о :
СО ФО то
ВиззЗи 97 о о о
В пробірку з загвинчуваною кришкою додають Сполуку 5М-ХІЇ (10,0 г, 20,47 ммоль, 100 95 моль) і 1,4-діоксан (120 мл). Бістрибутилолово (230,7 мл, 40,99 ммоль, 200 95 моль) і ГіСІ (4,2 г, 102,3 ммоль, 500 95 моль) додають до реакційної суміші. Реакційну суміш дегазують аргоном протягом 10 хв., потім додають Ра(РРз)4 (1,41 г, 1,22 ммоль, 6 95 моль). Пробірку герметично закривають під азотом, і суміш перемішують і нагрівають при 100 "С в попередньо нагрітій масляній бані протягом 4 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і гасять водою (100 мл), екстрагують етилацетатом (2 х 200 мл), потім фільтрують через целіт, промивають етилацетатом. Розчинники концентрують до коричневого в'язкого масла. Неочищений продукт очищують флеш-хроматографією елююючи градієнтом 0-10 95 етилацетат в гексані з отриманням Сполуки 5М-ХІ.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 6 ч./млн.: 7,29-7,19 (м, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 2,95 (ше, 2Н), 2,42-0,87 (м, 46Н). МС т/2 (ЕР): погана іонізація.
Сполука 5М-ХІМ:
Я о
Од, АдОТІ (2.0 евк.), ацетон, 23 С ОО;
АХ С Ос
М и о ФІ (12 екву3 Е ю/ о РЕЄ6 о
М о
І
Р
До перемішуваного розчину Сполуки 5М-ХПІ (14,0 г, 22,2 ммоль, 1,0 екв.) в ацетоні (140 мл) додають А9ОТІ (11,41 г, 44,4 ммоль, 2,0 екв.) за кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджують до 0"С ії додають біс(гексафторфосфат) /1-хлорметил-4-фтор-1,4- діазоніабіцикло/2,2,2|октану (12,53 г, 26,6 ммоль, 1,2 екв.) і реакційну суміш перемішують протягом 40 хв. Реакцію гасять водою (100 мл) і екстрагують етилацетатом (2х150 мл).
Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Неочищену сполуку очищують флеш-хроматографією елююючи 0-20 95 етилацетатом в гексані. Сполуку 5М-ХІМ (6,0 г, 75,9 95) отримують у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 ч./млн.: 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,10-7,08 (д, 1Н, У-8 Гц), 6,94-6,89 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 2,87 (шс, 2Н), 2,45-2,07 (м, 8Н), 1,86-1,32 (м, 8Н), 0,95 (с, ЗН). МС т/: (ЕР): погана іонізація.
Кислота 5М-ХУ: о о 9; ШОН, ТГФф: вода, КТ, 4 год. ОО; - --------3333333---563-- ---- -
СО СХ
Е Ах Е о он о о
До перемішуваного розчину сполуки 5М-ХІМ (6,0 г, 16,7 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (60 мл), воді (10,5 мл) і додають ГІОН.НгО (1,41 г, 33,5, 2,0 екв.) і перемішують протягом 4 год. при КТ.
Реакційну суміш охолоджують до 10"С і нейтралізують 1 М НСІ (рнН-б) і екстрагують етилацетатом (2х50 мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Неочищену сполуку розтирають з н-пентаном (2х10 мл) потім очищують преп.
ВЕРХ з отриманням Кислоти З5М-ХМ (2,2 г, 38,19 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б ч./млн.: 12,06 (с, 1Н), 7,29-7,27 (д, 1Н, 9У-8 Гц), 7,16-7,14 (д, 2Н, 9-8 Гц), 2,87 (ше, 2Н), 2,37-2,12 (м, 8Н), 1,82-1,67 (м, 4Н), 1,55-1,38 (м, 4Н), 0,84 (с, ЗН). МС т/2 (ЕР.ю): 343,23 (М -Н).
Кислота 5М-ХМІЇ
Трифлат 5М-ХІЇ на схемі З отримують способами з Мез5іпдег еї ам, УМО2008065100.. ЗМ-ХІЇ перетворюють на похідне хлору 5М-ХМІ із застосуванням І-ВиВгенРпо5 в присутності трісідибензиліден-ацетон)дипаладію(0) (Рап еї аї., Огдапіс І ецйег5, 13(18), 4974-4976; 2011) з наступною обробкою ГіОН в ТГФ:воді з отриманням бажаної Кислоти 5М-ХМІЇ. о о о дос І сх, л ох,
БМ-ХІЇ 0709 зМ-хМ 670 ММ 0700 Н
Сполука ЗМ-ХМІ: о оо,
У --007
СА і 7 / то о / о о о
В пробірку з загвинчуваною кришкою додають тріс(дибензиліденацетон)дипаладію(О) (0,084 г, 0,092 ммоль, З 95 моль) і ЇВиВгекРноз5 (0,133 г, 0,27 ммоль, 9 95 моль) і 1,4-діоксан (10 мл) і пробірку герметично закривають під азотом. Суміш перемішують і нагрівають при 130 С в попередньо нагрітій масляній бані протягом З хвилин. Каталітичну суміш охолоджують до кімнатної температури і цю суміш додають до розчину Сполуки 5М-ХІ! (1,5 г, 3,04 ммоль, 100 96 моль) в 1,4-діоксані (11 мл), хлориді калію (0,908 г, 12,28 ммоль, 400 95 моль) і фториді калію (0,178 г, 3,0 ммоль, 100 95 моль). Суміш перемішують і нагрівають при 130 "С в попередньо нагрітій масляній бані протягом З годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і потім фільтрують через целіт, промивають етилацетатом. Розчинники концентрують з отриманням коричневого в'язкого масла. Неочищений продукт очищують флеш-хроматографією, елююючи градієнтом 0-20 956 5М-Сполуки ХМІ.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ч./млн.: 7,29-7,27 (д, 1Н, 9-8 Гц), 7,16-7,14 (д, 2Н, 9-8 Гу), 3,59 (с, ЗН), 2,87 (шс, 2Н), 2,41-2,07 (м, 8Н), 1,85-1,38 (м, 8Н), 0,95 (с, ЗН). МС т/2 (ЕР): погана іонізація.
Кислота 5М-ХМІЇ: о й бе,
Фе Н ПОМ, ТГФ:вода, КТ, 5 год. : І
СІ и й о СІ о он о
До перемішуваного розчину Сполуки 5М-ХМІ (1,7 г, 4,54 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ:МеОН:воді (12,5 мл, 2:21) і додають ГІОН.Н2О (0,572 г, 13,6, 3,0 екв.) при КТ. Реакційну суміш нагрівають при 80 "С протягом 1,5 год. Прогрес реакції відслідковують ТШХ і РХ-МСОС. Реакційну суміш охолоджують до КТ, розбавляють водою 10 мл і промивають етилацетатом 3х3 мл. Водний шар нейтралізують 1 М НОЇ (рн-б) і екстрагують етилацетатом (2х50 мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Неочищений продукт розтирають з н- пентаном (2х10 мл) з отриманням Кислоти 5М-ХМІІ (1,3 г, 79905) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б ч./млн.: 12,06 (с, 1Н), 7,29-7,27 (д, 1Н, 9У-8 Гц), 7,16-7,14 (д, 2Н, 9уУ-8 Гу), 2,687 (ше, 2Н), 2,37-2,12 (м, 8Н), 1,82-1,67 (м, 4Н), 1,55-1,38 (м, 4Н), 0,84 (с, ЗН). МС т/2 (ЕР): 358,9 (М -Н).
Отримання вихідного матеріалу Кислота 5М-ХХМІ:
Сполуку 5БМ-ХХМІ синтезують з Естрону через трифлат ЗМ-ХМІ, який отримують способами з Меззіпдег еї аі, МУ/О2008065100. С15-С016 5М-ХХІ отримують способами, описаними в
УО2008065100. Алілування, гідроборування і окиснення 5М-ХХІЇЇ до 5М-ХХМІ здійснюють як в патентах УМО2005/047303 ії УМО2006/125800. о о о
Зстрон 5М-ХМІ ЗМ-ХІХ т 1 т ; о о
Вг Ф Ф сб со о 7 С 7
ЗМ-ХХІ
ЗМ-ХХ ЗМ-ХХІЇ ЗМ-ХХ о о о
БМ-ХХІМ ЗМ-АХХУ БМ-ХХМІ о оп
Кислота 5М-ХХМІ: он й В
ОЇ
--- -35 -33 н он он о
Перемішуваний розчин (8К, 95, 135, 145, 15К)-15-(3-гідроксипропіл)-13-метил- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-17-олу (44,0 г, 0,140 моль) в ацетоні (875 мл) охолоджують до 0 "С. В інший КВЕ, реагент Джонса отримують розчиненням хромової кислоти (35 г, 0,350 моль) у воді (350 мл) і конц. сірчаній кислоті (41,14 г, 0,420 моль).
Реагент Джонса додають за 45 хвилин до розчину вихідного матеріалу, зберігаючи температуру 0-2 7С протягом 2-3 год. Реакційну масу гасять із застосуванням крижаної води (875 мл), липкий продукт фільтрують і розчиняють в ЗМ Розчині МаоОнН (200 мл). Суміш екстрагують етилацетатом (3х200 мл). Водний шар нейтралізують водною 2М НС (рнН-б) і екстрагують етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають насиченим розчином солі (200 мл), сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник випарюють з отриманням твердої Кислоти ЗМ-ХХМІ 3-(88, 95, 135, 145, 158)-13-метил-1 7-оксо- 7,68,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанової кислоти (24А г, 52 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 ч./млн.: 12,0 (с, 1Н), 7,27-7,25 (д, 1Н, У-8 Гц), 7,13-7,05 (м, ЗН, ), 2,87 (шс, 2Н), 2,41-2,10 (м, 8Н), 1,87-1,36 (м, 8Н), 0,95 (с, ЗН).
МС т/2 (ЕР): 325,23 (М -Н).
Загальна інформація
Реагенти і розчинники комерційної чистоти використовують без додаткового очищення.
Тонкошарову хроматографію (ТШХ) здійснюють на пластинах МегсК; попередньо покритих алюмінієвих пластинах. Візуалізацію пластин здійснюють наступними методами: 1) ультрафіолетове освітлення (254 нм), 2) занурення пластини в розчин анізальдегіду або ваніліну з наступним нагріванням. Спектри 1Н-ЯМР вимірюють на спектрометрі ВгиКег ОРХ (200
МГЦ) або Амапсе ІІ! 400 (400 МГц) з вказаним розчинником. о о
Стадия А Стадия В ---- т, п /Вз
Во о он ке о ї
Кк, о дн он -- бтадияс у
Кк пі ,Вз
Кк, о ж З 7 Ї в. '
Способи синтезу для стадії А:
Спосіб А1: Загальна методика отримання препарату аміду ТЗР;Р-способом
Кислоту (100 мг, 100 956 моль) розчиняють в сухому ТГФ (З мл). Відповідний амін (200 Фо моль) і піридин (300 956 моль) додають. ТЗР (200 96 моль) додають по краплях до реакційної суміші. Перемішують за кімнатної температури або при Жї-50"7С до завершення реакції.
Випарений залишок розчиняють в ЕТОАс і обережно додають 1095 МаНСОз. Водний шар екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують, промивають розбавленою НОСІ, водою і насиченим розчином солі і сушать із сульфатом натрію. Неочищений продукт звичайно
Зо очищують хроматографією.
Спосіб А2: Загальна методика отримання аміду ЕОСІ-способом
Кислоту (150 мг, 100 95 моль) розчиняють в сухому ДМФ або ДХМ (4 мл). НОВІ (220 95 моль) і ЕОСІ (22095 моль) і амін (20095 моль) додають до реакційної суміші і перемішування продовжують при 450 "С до завершення реакції. Воду (4 мл) додають до реакційної суміші, при додаванні води продукт випадає в осад, потім промивають водою кілька раз.
Спосіб АЗ: Модифікована методика отримання аміду ЕОСІ-способом
Кислоту (200 мг, 100 95 моль) розчиняють в сухому дихлорметані (4 мл). Амін (150 95 моль),
М-метилморфолін (300 95 моль) і 1-гідрокси-іН-бензотриазол (22095 моль) додають до реакційної суміші. Після перемішування протягом 5 хвилин, реакційну суміш охолоджують до 0- 5 "С. БОСІ (220 95 моль) додають до реакційної суміші. Перемішують за кімнатної температури до завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють ДХМ (5 мл), промивають 0,5 М розчином
НСІ (2х10 мл), водою (З3х10 мл) і насиченим розчином солі (2х10 мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію. Неочищений продукт очищують за необхідністю.
Спосіб синтезу для стадії В:
Спосіб В: Загальна методика отримання гідроксиметиленів егтилформіат/МаН-способом
Стероїдну С-17 карбонільну проміжну сполуку, яка містить прийнятну амідну одиницю в положенні С-15 (95 мг, 100 95 моль) спільно випарюють з толуолом (3х10 мл), потім розчиняють в сухому ТГФ (400 мкл). До реакційної суміші додають під азотом сухий толуол (1000 мкл), етилформіат (600 95 моль) і Ман (450 95 моль) і потім перемішують за кімнатної температури до завершення реакції. Розчинник випарюють, і залишок розчиняють в ЕТАс і промивають розбавленою хлористоводневою кислотою, водою і насиченим розчином солі і сушать з сульфатом натрію.
Спосіб синтезу для стадії С:
Спосіб С: Загальна методика отримання піразолу способом гідрату гідразину
Похідне гідроксиметилену (90-100 мг, 100 95 моль) розчиняють в метанолі (1,5 мл). Додають гідрат гідразину (200 95 моль) і перемішують при 50 С під азотом 30 хвилин. Розчинник випарюють. Випарений залишок розчиняють в етилацетаті, тричі промивають 1М хлористоводневою кислотою. Водні шари об'єднують і потім промивають етилацетатом, нарешті, водний шар нейтралізують (рН -8) і продукт екстрагують етилацетатом. Продукт очищують хроматографією або кристалізацією або розтиранням.
Сполука 1
М-(5-Ціанопіридин-2-іл)-3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о
Р о"
Сполуку 1 отримують Способом Аї7 з Кислоти ЗМ-ЇХ і 5-ціано-2-амінопіридину перемішуванням протягом ночі при кімнатній температурі. Вихід становить 83 95. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,33-2,48 (м, 15Н), 2,57 (м, 1Н), 2,68-2,90 (м, 2Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 8,25 (с, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 11,04 (с, 1Н).
Сполука 2
М-(5-Ціанопіридин-2-іл)-3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо- 7,68,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропан амід о он -ї- і
Р ой "
Сполуку 2 отримують зі сполуки 1 Способом В перемішування протягом ночі за кімнатної температури з 51 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,38-2,37 (м, 12Н), 2,64 (м, 2Н), 2,74-2,96 (м, ЗН), 6,96 (дд, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 8,23 (м, 2Н), 8,76 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
Сполука З
М-(5-Ціанопіридин-2-іл)-3-((ває, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,60, 7,8,ва,. 10,12,12а, .12Б- декагідронафто|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)пропан амід дин -- щу
Р о"
Сполуку З отримують з 80 95 виходом зі сполуки 2 Способом С і очищують хроматографією.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,11(с, ЗН), 1,43-2,45 (м, 11Н), 2,56 (м, 2Н), 2,76-2,93 (м, ЗН), 6,97 (дд, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 8,25 (м, 2Н), 8,79 (д, 1Н), 11,08 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н).
Сполука 4 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(6б-метоксипіридазин-3-іл)упропан амід о
Х о с с щш-Н- лм
М
Е о Й
Сполуку 4 отримують Способом А2 з Кислоти ЗМ-ЇХ і З-аміно-б-метоксипіридазину, перемішування чотири години за кімнатної температури. Вихід становить 95 95. "Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО -ав): 0,98 (с, ЗН), 1,20-2,47 (м, 16Н), 2,60-2,97 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 6,89-7,06 (м, 1Н), 7,08-7,21 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 10,94 (ше, 1Н).
Сполука 5 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(6б-метоксипіридазин-3-іл)упропан амід о он - Х о о
М тем
Сполуку 5 отримують зі сполуки 4 Способом В з 89 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,38-2,37 (м, 11Н), 2,68-2,98 (м, 5Н), 3,98 (с, ЗН), 6,97 (дд, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,24 (д, 2Н), 10,87 (с, 1Н).
Сполука 6 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(б-метоксипіридазин-3-іл)упропан амід дтмн - о /щ
М тем г о Й
Сполуку б отримують з 55 95 виходом зі сполуки 5 Способом С, очищуючи неочищений продукт розтиранням із сумішшю гептан-етанол 1:1.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11(с, ЗН), 1,41-2,44 (м, 11Н), 2,53-2,92 (м, 5Н), 3,99 (с, ЗН), 6,97 (дд, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 12,13 (ше, 1Н).
Сполука 7
М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-1 7-оксо- 7,68,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропан амід о
Е
СЕ
Сполуку 7 отримують Способом Аї з Кислоти ЗМ-ЇХ із застосуванням 2-аміно-3,5- дифторпіридину у вигляді аміну, перемішуючи дві години за кімнатної температури. Вихід становить 91 95. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,34-2,55 (м, 16Н), 2,69-2,90 (м, 2Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 8,01 (дд, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 10,31 (с, 1Н).
Зо Сполука 8
М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксилметилен)-13-метил-17-оксо- 7,68,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропан амід о он йй- хг щу
Е М;
Сполуку 8 отримують зі сполуки 7 Способом В, перемішуючи три години за кімнатної температури з 96 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,39-2,45 (м, 12Н), 2,67-2,96 (м, 5Н), 6,97 (дд, 1Н), 1,14 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 10,31 (с, 1Н).
Сполука 9
М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-3-((вав, 125)-3-фтор-Ва-метил-1,2,60, 7,8,ва, 10,12,12а, 12Б- декагідронафто|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)пропан амід дин --
Ех Е
ХГ
Р б"
Сполуку 9 отримують зі сполуки 8 Способом С з 84 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,37-2,48 (м, 1ЗН), 2,71-2,92 (м, ЗН), 6,97 (дд, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 12,14 (шс, 1Н).
Сполука 10 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-фторпіридин-2-іл)упропан амід о ду -
Е и
Сполуку 10 отримують з 99 95 виходом Способом АТ з Кислоти 5М-ЇХ із застосуванням 2- аміно-5-фторпіридину у вигляді аміну, перемішуючи З години за кімнатної температури.
ІН ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,24-2,46 (м, 16Н), 2,59-3,03 (м, 2Н), 6,90-7,05 (м, 1Н), 7,06-7,22 (м, 2Н), 7,73 (тд, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 10,63 (с, 1Н). МС т/: (ВП ЕР"): 439 (М--1)
Сполука 11 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-фторпіридин-2-іл)упропан амід о он -- ду щу г ОК
Сполуку 11 отримують зі сполуки 10 Способом В з 99 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,39-2,37 (м, 11Н), 2,58 (м, 2Н), 2,70-2,97 (м, ЗН), 6,96 (дд, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 10,99 (шс, 1Н).
Зо Сполука 12 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-фторпіридин-2-іл)упропан амід дин йй- уд Е
ДІ
Е ж
Сполуку 12 отримують зі сполуки 11 Способом С з 90 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11(с, ЗН), 1,48-2,42 (м, 13Н), 2,72-2,93 (м, ЗН), 6,97 (дд, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 12,15 (шс, 1Н).
Сполука 13 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-фторпіридин-2-іл)упропан амід о
Е ді щу є ТК
Сполуку 13 синтезують з 83 95 виходом Способом АЇ в ТГФ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і 2-аміно-4-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,36-1,46 (м, ЗН), 1,58-1,74 (м, 4Н), 1,89-1,94 (м, 1Н), 2,16-2,43 (м, 7Н), 2,68-2,91 (м, ЗН), 6,95-7,04 (м, 2Н), 7,05-7,20 (м, 2Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 10,83 (с, 1Н).
Сполука 14 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-фторпіридин-2-іл)/пропан амід о он --
Е ді і
Е ж
Сполуку 14 отримують зі сполуки 13 Способом В з 44 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,32-2,30 (м, 12Н), 2,55-2,96 (м, 5Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,34 (м, 1Н), 10,80 (с, 1Н).
Сполука 15 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,12а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(4-фторпіридин-2-іл)упропан амід дин ш-т
Е ді і
Е В
Сполуку 15 отримують зі сполуки 14 Способом С з 57 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,40-2,42 (м, 1ЗН), 2,76-2,93 (м, ЗН), 6,97 (дд, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,36 (дд, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 12,16 (шс, 1Н).
Сполука 16 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н-
Зо циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(піридин-2-іл)пропан амід о да і
Е ж
Сполуку 16 синтезують з 51 96 виходом Способом А2 в ДМФ із застосуванням кислоти 5М-ЇХ і 2-амінопіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,34-1,47 (м, ЗН), 1,59-1,68 (м, 4Н), 1,78-1,90 (м, 1Н), 2,17-2,46 (м, 8Н), 2,68-2,82 (м, 2Н), 6,95-6,99 (м, 1Н), 7,07-7,13 (м, 1Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 7,16 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,30 (дд, 1Н), 10,50 (с, 1Н).
Сполука 17 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-бЄН-циклопента|(а|фенантрен-15-іл)-М-(піридин-2-ілупропанамід о да і г и
Сполуку 17 отримують зі сполуки 16 Способом В з 97 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,35-2,23 (м, 12Н), 2,68-2,98 (м, 5Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 10,70 (с, 1Н).
Сполука 18 3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|інденої|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(піридин-2-іл)/пропан амід дин -- да і
Р ой "
Сполуку 18 отримують зі сполуки 17 Способом С з 91 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,11(с, ЗН), 1,40-2,45 (м, 13Н), 2,67-2,99 (м, ЗН), 6,97 (дд, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 10,54 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н).
Сполука 19 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)-М-(5-метоксипіридин-2-іл)/упропан амід о ду і
І А
Сполуку 19 синтезують з 80 95 виходом Способом А2 в ДМФ при перемішуванні при 50 С протягом двох годин із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і 5-метокси-2-амінопіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (200 МГц, СОСІЗз): 1,07 (с, ЗН), 1,35-2,53 (м, 16Н), 2,72-3,03 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 6,83-
Зо 6,92 (м, 1Н), 7,05-7,18 (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,92-8,01 (м, 2Н), 8,15 (д, 1Н).
Сполука 20 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-метоксипіридин-2-іл)пропан амід он йй- о
ХУ
КУ
Р 07 Н "
Сполуку 20 отримують зі сполуки 19 Способом В з кількісним виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,41-2,35 (м, 12Н), 2,68-2,96 (м, 4Н), 3,80 (с, ЗН), 6,96 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,01 (с, 2Н), 10,32 (с, 1Н), 11,04 (шс, 1Н).
Сполука 21 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-метоксипіридин-2-іл)пропан амід дин - ду сх
Р б"
Сполуку 21 отримують зі сполуки 20 Способом С з 57 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,40-2,47 (м, 13Н), 2,70-2,99 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 6,97 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,41(с, 2Н), 8,03 (м, 2Н), 10,41 (с, 1Н), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 22 4-(3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)упропаноїл)піперазин-2-он о о
Сполуку 22 синтезують з 81 95 виходом Способом АЇ в ТГФ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і піперазин-2-ону як вихідних матеріалів при часі реакції три години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,37-2,45 (м, 17Н), 2,68-2,90 (м, 2Н), 3,57-3,64 (м,
АН), 3,93 (дд, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 8,09 (д, 1Н).
Сполука 23 4-(3-((135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропаноїл)піперазин-2-он ? он я. о
Сполуку 23 отримують зі сполуки 22 Способом В з 71 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 0,97 (с, ЗН), 1,35-2,37(м, 14Н), 2,67-2,92 (м, ЗН), 3,16-3,25 (м,
ЗН), 3,58-3,67 (м, 2Н), 3,93 (д, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н).
Сполука 24 4-(3-((вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,1212а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|Іпіразол-12-іл)пропаноїл)піперазин-2-он ун с о
Сполуку 24 отримують зі сполуки 23 Способом С з 36 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 1З3Н), 2,67-2,92 (м, ЗН), 3,15-3,25 (м, 2Н), 3,51-3,68 (м, 2Н), 3,92 (д, 1Н), 4,02-4,08 (дд, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 25 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл)упропан амід о і ж
Р о ВО"
Сполуку 25 синтезують з 37 95 виходом після хроматографічного очищення Способом А2 в
ТГФ із застосуванням 200 95 моль ЕОСІ ї НОВТ з Кислоти ЗМ-ЇХ їі 2-аміно-4-метилпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції 4,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,48 (м, 16Н), 2,30 (с, ЗН), 2,65-2,78 (м, 1Н), 2,80-2,92 (м, 1Н), 6,90-6,93 (м, 1Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,21 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 8,13-8,17 (м, 1Н), 10,42 (с, 1Н).
Сполука 26 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл)пропан амід 7 он -- со
А
Р о"
Сполуку 26 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 25 Способом В при часі реакції 5 годин із застосуванням 500 95 моль етилформіату і 300 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,33-2,60 (м, 13Н), 2,30 (с, ЗН), 2,65-3,00 (м, ЗН), 6,92 (д, 1Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,21 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 11,00 (шс, 1Н).
Сполука 27 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл)пропан амід дин -- со ще
Р ой "
Сполуку 27 синтезують з 51 95 виходом зі сполуки 26 Способом С при часі реакції 0,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,33-2,60 (м, 13Н), 2,30 (с, ЗН), 2,69-2,95 (м, ЗН), 6,92 (д, 1Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,21 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 12,16 (шс, 1Н).
Сполука 28 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н-
циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-іл)упропан амід о сх
МН г вк: о
Сполуку 28 синтезують з 86 95 виходом Способом АЇ в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-ЇХ і
З-аміно-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-2-ону як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 24Н), 2,65-2,93 (м, 2Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,12-7,21 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 11,68 (шс, 1Н).
Сполука 29 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3З-іл/упропан амід он -- сх
МН є 57 о
Сполуку 29 синтезують з 73 95 виходом зі сполуки 28 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 21Н), 2,65-2,97 (м, ЗН), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,11-7,21 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 11,20 (ше, 1Н), 11,68 (с, 1Н).
Сполука 30 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3- іл)упропан амід у кн -- хх
МН
Р 57 о
Сполуку 30 синтезують з 72 95 виходом зі сполуки 29 Способом С при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 21Н), 2,69-2,97 (м, ЗН), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,11-7,21 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 11,68 (с, 1Н), 12,12 (шс, 1Н).
Сполука 31 6-(3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)упропанамідо)-М, М-диметилнікотинамід о
Зк с і о ж
Р б
Сполуку 31 синтезують з кількісним виходом Способом Аї1 в ТГФ із застосуванням кислоти
ЗМ-ЇХ і б-аміно-М, М-диметилпіридин-3-карбоксаміду як вихідних матеріалів при часі реакції
Зо протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,66-2,94 (м, 2Н), 2,98 (с, 6Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,12-7,21 (м, 2Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 10,72 (с, 1Н).
Сполука 32
Зо
6-(3-(135, 155, 27)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамідо)-М, М-диметилнікотинамід о он --
Зк й і о
А
Р о ОО
Сполуку 32 синтезують з 33 95 виходом зі сполуки 31 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 1ЗН), 2,66-2,94 (м, ЗН), 2,97 (с, 6Н), 6,93-7,00 (м, 1Н), 7,11-7,21 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 10,98 (шс, 1Н).
Сполука 33 6-(3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,1212а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамідо)-М, М-диметилнікотинамід у тмн --
Зк с і о с
Е о
Сполуку 33 синтезують з 59 95 виходом зі сполуки 32 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,35-2,60 (м, 13Н), 2,69-2,94 (м, ЗН), 2,98 (с, 6Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), 7,11-7,21 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 12,14 (шс, 1Н).
Сполука 34 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-ізопропілпіридин-2-іл)пропан амід о
Ф с г ще
Сполуку 34 синтезують з 20 95 виходом після хроматографічного очищення Способом АЇ в
ТГФ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ ї 2-аміно-5-ізопропілпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (200 МГц, СОСІ»): 1,07 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН), 1,34-2,60 (м, 17Н), 2,72-3,05 (м, 2Н), 6,83-6,92 (м, 1Н), 7,05-7,18 (м, 2Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 8,09-8,17 (м, 2Н), 8,49 (ше, 1Н).
Сполука 35 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-ізопропілпіридин-2-іл)пропан амід 7 он ш-т-
Ф с
Р б
Зо Сполуку 35 синтезують з 51 96 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 34
Способом В при часі реакції протягом ночі із застосуванням 1000 95 моль етилформіату і 600 95 моль ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,21 (с, 6Н), 1,30-2,63 (м, 14Н), 2,64-3,05 (м, ЗН), 6,93-7,00 (м, 1Н), 7,11-7,21 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,63-7,67 (м, 1Н), 7,99-8,02 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 11,03 (шс, 1Н).
Сполука 36 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,66, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-ізопропілпіридин-2-іл)пропан амід ун --
Ф с
Е б
Сполуку 36 синтезують з 88 95 виходом зі сполуки 35 Способом С при 60 "С при часі реакції один година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,35-2,49 (м, 14Н), 2,64- 2,95 (м, ЗН), 6,93-7,00 (м, 1Н), 7,11-7,21 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н).
Сполука 37 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-морфолінопіридин-2-іл)упропан амід о щк т я
Р о ОМ
Сполуку 37 синтезують з 82 95 виходом після хроматографічного очищення Способом АЇ в
ДХМ із застосуванням кислоти 5М-ЇХ ї 5-морфолінопіридин-2-аміну як вихідних матеріалів і триєетиламіну як основи при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,46 (м, 16Н), 2,63-2,80 (м, 1Н), 2,81-2,96 (м, 1Н), 3,03-3,15 (м, 4Н), 3,68-3,80 (м, 4Н), 6,90-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,95- 8,01 (м, 2Н), 10,29 (с, 1Н).
Сполука 38 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-морфолінопіридин-2-іл)пропан амід 2 он -ї- с д й і
Р от
Сполуку 38 синтезують з 57 956 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 37
Способом В при часі реакції 2 дні із застосуванням 1500 95 моль етилформіату і 1050 95 моль ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 1ЗН), 2,63-2,99 (м, ЗН), 3,03-3,15 (м,
АН), 3,68-3,80 (м, 4Н), 6,90-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 11,04 (шс, 1Н).
Зо Сполука 39 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,66, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-морфолінопіридин-2-іл)упропан амід ун -- г? ди чу
Р о
Сполуку 39 синтезують з 71 95 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 38
Способом С при часі реакції один година.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,35-2,49 (м, 13Н), 2,67-2,95 (м, ЗН), 3,05-3,14 (м,
АН), 3,69-3,78 (м, 4Н), 6,92-7,03 (м, 1Н), 7,12-7,22 (м, 2Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 12,11 (ше, 1Н).
Сполука 40 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іл)упропан амід о ж дк
Е о ВО
Сполуку 40 синтезують з 83 95 виходом після хроматографічного очищення Способом АЇї в
ДХМ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ ї 1-метил-4-(6-амінопіридин-3-іл)піперазину як вихідних матеріалів і триетиламін як основи при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,42 (м, 16Н), 2,21 (с, ЗН), 2,43-2,48 (м, 4Н), 2,63-2,80 (м, 1Н), 2,81-2,96 (м, 1Н), 3,05-3,15 (м, 4Н), 6,93-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,92-8,00 (м, 2Н), 10,27 (с, 1Н).
Сполука 41 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іл)упропан амід о он -- ж т й
Е о ВО
Сполуку 41 синтезують з 57 95 виходом зі сполуки 40 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 1ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,51-2,60 (м, 4Н), 2,63-2,96 (м, ЗН), 3,10-3,20 (м, 4Н), 6,93-7,03 (м, 1Н), 7,09-7,22 (м, 2Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 10,28 (с, 1Н).
Сполука 42 3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2- іл)упропан амід у вн --
Я ду
Е о ВО
Сполуку 42 синтезують з 53 95 виходом зі сполуки 41 Способом С при часі реакції 2,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 13Н), 2,21 (с, ЗН), 2,42-2,59 (м, 4Н), 2,65-2,96 (м, ЗН), 3,05-3,20 (м, 4Н), 6,93-7,03 (м, 1Н), 7,09-7,22 (м, 2Н), 7,36-7,39 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 43 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упропан амід о со до
Р 57
Сполуку 43 синтезують з 56 95 виходом після хроматографічного очищення Способом АЗ в
ДХМ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і 4-амінотетрагідропірану як вихідних матеріалів при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,96 (с, ЗН), 1,30-2,41 (м, 20ОН), 2,67-2,76 (м, 1Н), 2,85-2,90 (м, 1Н), 3,29-3,30 (м, 2Н), 3,70-3,77 (м, 1Н), 3,80-3,83 (м, 2Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,84 (д, 1Н).
Сполука 44 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упропан амід
Я он -- до
Р ка:
Сполуку 44 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 43 Способом В із застосуванням 1000 95 моль етилформіату і 600 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,45 (м, 17Н), 2,65-2,95 (м, ЗН), 3,25-3,45 (м, 2Н), 3,70-3,95 (м, ЗН), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 11,59 (шс, 1Нн).
Сполука 45 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої|1,2-с|Іпіразол-12-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)пропан амід ун -- до
Е о Н
Сполуку 45 синтезують з 76 95 виходом зі сполуки 44 Способом С при часі реакції 1,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 17Н), 2,65-2,95 (м, ЗН), 3,25-3,45 (м, 2Н), 3,70-3,90 (м, ЗН), 6,94-7,01 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 12,12 (шс, 1Нн).
Сполука 46 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(4-метоксипіридин-2-іл)упропан амід о о7 г с
Е б
Сполуку 46 синтезують з 47 95 виходом після хроматографічного очищення Способом А?2 в
Зо ТГФ із застосуванням кислоти 5М-ЇХ і 2-аміно-4-метоксипіридину як вихідних матеріалів протягом 10 годин і протягом ночі за кімнатної температури. Реакція потребує 250 95 моль аміну, ЕОСІ ї НОВТ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,48 (м, 16Н), 2,65-2,78 (м, 1Н), 2,80-2,92 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 6,68-6,72 (м, 1Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,21 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 8,10-8,13 (м, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Сполука 47 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-метоксипіридин-2-іл)пропан амід 2 он -- о7 г і
Е б
Сполуку 47 синтезують з 86 95 виходом зі сполуки 46 Способом В при часі реакції 2,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 1ЗН), 2,62-2,97 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 6,65-6,70 (дд, 1Н), 6,93-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,21 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 8,10-8,13 (д, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 11,04 (шо).
Сполука 48 3-((вав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(4-метоксипіридин-2-іл)пропан амід ун -- о7 г і
Е б
Сполуку 48 синтезують з 47 95 виходом зі сполуки 47 Способом С при часі реакції З години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 13Н), 2,70-2,97 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 6,68-6,72 (дд, 1Н), 6,93-7,01 (м, 1Н), 7,10-7,21 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 8,10-8,14 (д, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 12,12 (шо).
Сполука 49 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(піразин-2-іл)упропан амід о р
І
Р б
Сполуку 49 синтезують з 53 95 виходом після хроматографічного очищення Способом АЇ в
ДХМ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і амінопіразину як вихідних матеріалів при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 16Н), 2,69-2,78 (м, 1Н), 2,84-2,92 (м, 1Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,12-7,20 (м, 2Н), 8,33-8,40 (м, 2Н), 9,35 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н).
Сполука 50 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(піразин-2-іл)упропан амід о он -- я
ХІ
Е б
Зо Сполуку 50 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 49 Способом В при часі реакції протягом ночі із застосуванням 750 95 моль етилформіату і 450 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 13Н), 2,55-2,99 (м, ЗН), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 8,33-8,40 (м, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н), 10,98 (шс, 1Н).
Сполука 51 3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р-
декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)-М-(піразин-2-іл)упропан амід дн --
М
І
Е б
Сполуку 51 синтезують з 30 95 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 50
Способом С при часі реакції один година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,35-2,60 (м, 13Н), 2,65-2,99 (м, ЗН), 6,94-7,01 (м, 1Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 8,33-8,41 (м, 2Н), 9,35 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 12,16 (ше, 1Н).
Сполука 52 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)упропан амід о /
М--М
Жо г он
Сполуку 52 синтезують з 80 95 виходом Способом АЇ в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-ЇХ і 1-метил-1Н-піразол-3-аміну як вихідних матеріалів і 300 9о моль ТЗР при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 16Н), 2,65-2,92 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 6,43 (д, 1Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,12-7,20 (м, 2Н), 7,52 (д, 1Н), 10,36 (с, 1Н).
Сполука 53 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)упропан амід 2 он -- /
М-М
Жо
Е о н
Сполуку 53 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 52 Способом В при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 13Н), 2,65-2,96 (м, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 6,42 (д, 1Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 11,02 (шс, 1Нн).
Сполука 54 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл/пропан амід дн - /
М--М
Жо
Е о н
Сполуку 54 синтезують з 69 95 виходом зі сполуки 53 Способом С при часі реакції один
Зо година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 1ЗН), 2,65-2,96 (м, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 6,44 (д, 1Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 12,12 (ше, 1Нн).
Сполука 55 (135, 158)-4-фтор-15-(3-(ізоіндолін-2-іл)-3-оксопропіл)-13-метил-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-
декагідро-17 Н-циклопента(а|їфенантрен-17-он о
Е з і І"
Сполуку 55 синтезують з кількісним виходом Способом Аї1 в ТГФ із застосуванням кислоти
ЗМ-ЇХ і ізоіндоліну як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 1,09 (с, ЗН), 1,34-2,60 (м, 16Н), 2,72-3,05 (м, 2Н), 4,82 (с, 4Н), 6,83- 6,92 (м, 1Н), 7,05-7,18 (м, 2Н), 7,25-7,34 (м, 4Н).
Сполука 56 (135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-15-(3-(ізоіндолін-2-іл)-3-оксопропіл)-13-метил- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н-циклопентаЦГа|фенантрен-1 7-он о он с
Е о х 7
Сполуку 56 синтезують з 34 95 виходом зі сполуки 55 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,62 (м, 13Н), 2,63-3,05 (м, ЗН), 4,65 (с, 2Н), 4,75-4,88 (м, 2Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, 2Н), 7,25-7,40 (м, 4Н), 7,55 (с, 1Н), 11,09 (шс, 1Нн).
Сполука 57 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої|1,2-с|піразол-12-іл)-1-(ізоіндолін-2-іл)упропан-1-он ун с
Е о х 7
Сполуку 57 синтезують з 93 95 виходом зі сполуки 56 Способом С при часі реакції один година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,12 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 1ЗН), 2,63-3,00 (м, ЗН), 4,64 (с, 2Н), 4,80-4,99 (м, 2Н), 6,91-7,05 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, 2Н), 7,25-7,40 (м, 4Н), 7,48 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н).
Сполука 58
М-(циклопропілметил)-3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-метилпропанамід о ооо
Сполуку 58 синтезують з 34 95 виходом Способом АЇ в ТГФ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і
Зо 400 96 моль (циклопропілметил)(метил)аміну, 600 96 моль піридину і 400 9о моль ТЗР при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 0,21-0,27 (м, 2Н), 0,45-0,55 (м, 1Н), 0,55-0,65 (м, 1Н), 0,87-1,02 (м, 1Н), 1,08 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 16Н), 2,75-3,00 (м, 2Н), 3,01/3,07 (2 х с, ЗН, ізомери), 3,13-3,36 (м, 2Н), 6,83-6,92 (м, 1Н), 7,04-7,18 (м, 2Н).
Сполука 59
М-(циклопропілметил)-3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,68,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-метилпропанамід о он с
Е о 7
Сполуку 59 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 58 Способом В при часі реакції протягом ночі із застосуванням 1200 95 моль етилформіату і 800 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 0,15-0,27 (м, 2Н), 0,35-0,55 (м, 2Н), 0,90-1,02 (м, 1Н), 1,17 (с,
ЗН), 1,30-2,49 (м, 1ЗН), 2,59-3,00 (м, ЗН), 2,88/3,04 (2 х с, ЗН, ізомери), 3,05-3,30 (м, 2Н), 6,93- 7,02 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, 2Н), 7,48-7,51 (шс, 1Н), 11,33/11,50 (2 х шс, 1Н, ізомери).
Сполука 60
М-(циклопропілметил)-3-(8ає, 125)-3-фтор-Ва-метил-1,2,60, 7,85,ва, 1012,12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої|1,2-с|Іпіразол-12-іл)-М-метилпропанамід дан с
Е о 7
Сполуку 60 синтезують з 30 95 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 59
Способом С при часі реакції один година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 0,15-0,27 (м, 2Н), 0,35-0,55 (м, 2Н), 0,90-1,02 (м, 1Н), 1,10 (с,
ЗН), 1,30-2,49 (м, 1ЗН), 2,68-3,00 (м, ЗН), 2,86/3,04 (2 х с, ЗН, ізомери), 3,05-3,30 (м, 2Н), 6,93- 7,02 (м, 1Н), 7,11-7,23 (м, 2Н), 7,38-7,45 (2 х шс, 1Н, ізомери), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 61 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)пропан амід о
М с хи
Р он
Сполуку 61 синтезують з 70 96 виходом Способом А2 в ДМФ із застосуванням кислоти 5М-ЇХ і 1-метил-1Н-піразол-4-аміну як вихідних матеріалів. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): 1,07 (с, ЗН), 1,39-2,48 (м, 16Н), 2,76-3,02 (м, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 6,88
Зо (дд, 1Н), 7,06-7,15 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н).
Сполука 62 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)упропан амід о ен --
М я,
Р он
Сполуку 62 синтезують з 76 95 виходом зі сполуки 61 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,36-2,45 (м, 1ЗН), 2,69-2,93 (м, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 6,97 (м, 1Н), 7,09-7,22 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 11,10 (шс, 1Н).
Сполука 63 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)/пропан амід ун -
М х
ХХ
Р как:
Сполуку 63 синтезують з 84 95 виходом зі сполуки 62 Способом С при часі реакції один година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,47-2,29 (м, 1З3Н), 2,67-2,92 (м, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 6,98 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 12,15 (ше, 1Н).
Сполука 64 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілупропан амід о
А-М
М зач Х97
Р 57
Сполуку 64 синтезують з 45 96 виходом Способом А2 в ДМФ із застосуванням кислоти 5М-ЇХ і 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іламіну як вихідних матеріалів при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,43 (м, 16Н), 2,44 (с, ЗН), 2,66-2,98 (м, 2Н), 6,92-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 11,50 (ше, 1Н).
Сполука 65 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропан амід о он -- -М
М
Х97
Р 57
Сполуку 65 синтезують з 97 95 виходом зі сполуки 64 Способом В при часі реакції протягом ночі із застосуванням 900 95 моль етилформіату ибо0 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 1ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,66-2,99 (м, ЗН), 6,92-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 10,96 (шс, 1Н), 11,52 (ше, 1Н).
Сполука 66 3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)/пропан амід ун -- --М
М
Х97
Р 57
Сполуку 66 синтезують з З 95 виходом зі сполуки 65 Способом С при часі реакції 2,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 1,18 (с, ЗН), 1,40-2,50 (м, 13Н), 2,57 (с, ЗН), 2,65-3,05 (м, ЗН), 6,84- 6,95 (м, 1Н), 7,03-7,17 (м, 2Н).
Сполука 67 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(піперидин-1-іл)/пропан амід о с г
Е о
Сполуку 67 синтезують з 45 95 виходом після хроматографічного очищення Способом АЗ в
ДХМ із застосуванням кислоти 5М-ЇХ і піперидин-1-аміну як вихідних матеріалів при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,95/0,96 (2 х с, ЗН, ізомери), 1,30-2,45 (м, 23Н), 2,60-2,98 (м,
БН), 6,92-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 8,33/8,75 (2 х с, 1Н, ізомери).
Сполука 68 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(піперидин-1-іл)/пропан амід о он -
ДІ
Р он
Сполуку 68 синтезують з 77 95 виходом зі сполуки 67 Способом В при часі реакції протягом ночі із застосуванням 1200 95 моль етилформіату і 800 96 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,45 (м, 20ОН), 2,56-2,95 (м, 6Н), 6,92-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,50/7,53 (2 х с, 1Н, ізомери), 8,49/9,05 (2 х с, 1Н, ізомери), 11,37 (шс, 1Н).
Сполука 69 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(піперидин-1-іл)пропан амід фун с у
Р ой
Сполуку 69 синтезують з 72 95 виходом зі сполуки 68 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,08/1,09 (2 х с, ЗН, ізомери), 1,29-2,49 (м, 2ОН), 2,59-2,95 (м, 6Н), 6,92-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,32/7,41 (2 х с, 1Н, ізомери), 8,31/8,79 (2 х с, 1Н, ізомери), 12,11 (ше, 1Н).
Сполука 70
М-(трет-бутил)-3-(135, 15Н8)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о
Зо Сполуку 70 синтезують з 81 95 виходом Способом А! в ДХМ із застосуванням кислоти ЗМ-
ІЇХ, 300 95 моль трет-бутиламіну, 450 95 моль піридину і 30095 моль ТЗР при часі реакції протягом ночі і наступним нагріванням при 40 "С протягом 5 годин.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,95 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н), 1,30-2,43 (м, 16Н), 2,66-2,95 (м, 2Н), 6,92-7,02 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н).
Сполука 71
М-(трет-бутил)-3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)пропан амід о он с
Е о ух
Сполуку 71 синтезують з 77 95 виходом зі сполуки 70 Способом В при часі реакції 2,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н), 1,30-2,43 (м, 1ЗН), 2,66-2,95 (м, ЗН), 6,92-7,02 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 11,91 (шс, 1Н).
Сполука 72
М-(трет-бутил)-3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)пропан амід лк с
Е о ух
Сполуку 72 синтезують з 89 95 виходом зі сполуки 71 Способом С при часі реакції 30 хвилин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н), 1,30-2,45 (м, 13Н), 2,66-2,95 (м, ЗН), 6,92-7,02 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 12,12 (шс, 1Н).
Сполука 73 (135, 158)-4-фтор-13-метил-15-(3-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)/піперазин-1-іл)-3-оксопропіл)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н-циклопентаЦГа|фенантрен-1 7-он о о.
М м ; ТХ
Сполуку 73 синтезують з 70 95 виходом після хроматографічного очищення Способом АЗ в
ДХМ із застосуванням кислоти З5М-ЇХ і 1-(1-метил-4-піперидинул)піперазину як вихідних матеріалів при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,96 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 28Н), 2,12 (с, ЗН), 2,65-2,95 (м, ЗН), 3,35-3,50 (м, 4Н), 6,92-7,02 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н).
Сполука 74 (135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-15-(3-(4-(1-метилпіперидин-4- іл)упіперазин-1-іл)-З-оксопропіл)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н- циклопента(а|фенантрен-17-он
2 он с
Е о 3
М м
ТХ
Сполуку 74 синтезують з 89 95 виходом зі сполуки 73 Способом В при часі реакції 6 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 1,08 (с, ЗН), 1,35-3,10 (м, 29Н), 2,29 (с, ЗН), 3,40-3,70 (м, 4Н), 6,83- 6,92 (м, 1Н), 7,02-7,22 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н).
Сполука 75 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-1-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1- іл)упропан-1-он фун с
Е о 3
М м
ТХ
Сполуку 75 синтезують з 85 95 виходом зі сполуки 74 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 24Н), 2,12 (с, ЗН), 2,65-2,95 (м, 5Н), 3,35-3,50 (м, 4Н), 6,92-7,02 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 12,11 (ше, 1Н).
Сполука 76 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(5-метилізоксазол-З3-іл)/пропан амід о мо
Х9- г он
Сполуку 76 синтезують з 95 95 виходом Способом А в ДХМ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і З-аміно-5-метилізоксазолу як вихідних матеріалів при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (200 МГц, ДМСоСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,24-2,46 (м, 16Н), 2,37 (с, ЗН), 2,58-3,01 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,88-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,25 (м, 2Н), 10,88 (с, 1Н).
Сполука 77 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-метилізоксазол-З3-іл)/пропан амід о он -- мо
Х9- г он
Сполуку 77 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 76 Способом В при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 13Н), 2,36 (с, ЗН), 2,65-3,10 (м, ЗН), 6,63 (с, 1Н), 6,91-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,25 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 11,00 (ше, 1Н).
Сполука 78 3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-метилізоксазол-з-іл)упропан амід м-н / -- мо
Х9- г он
Сполуку 78 синтезують з 59 95 виходом зі сполуки 77 Способом С при часі реакції 0,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,32-2,49 (м, 13Н), 2,36 (с, ЗН), 2,65-3,10 (м, ЗН), 6,65 (с, 1Н), 6,93-7,04 (м, 1Н), 7,09-7,25 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,14 (ше, 1Н).
Сполука 79 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)упропан амід о
А-М 5
Е о
Сполуку 79 синтезують з 61 95 виходом після хроматографічного очищення Способом АЗ в
ДХМ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ ії 2-аміно-1,3,4-тіадіазолу як вихідних матеріалів при часі реакції 5,5 годин. "Н-ЯМР (200 МГц, СОСІЗз): 1,03 (с, ЗН), 1,20-3,05 (м, 18Н), 6,80-6,95 (м, 1Н), 7,03-7,18 (м, 2Н), 8,82 (с, 1Н), 13,67 (шс, 1Н).
Сполука 80 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)упропан амід о он --
М
-
ХО
5
М й о Н
Сполуку 80 синтезують з 98 95 виходом зі сполуки 81 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 13Н), 2,65-3,05 (м, ЗН), 6,91-7,04 (м, 1Н), 7,10-7,25 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 10,98 (шс, 1Н), 12,63 (шс, 1Н).
Сполука 81 3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)/пропан амід мМ / -- --М
ХО
5 г он
Сполуку 81 синтезують з 98 95 виходом зі сполуки 80 Способом С при часі реакції 30 хвилин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,35-2,49 (м, 11Н), 2,51-3,01 (м, 5Н), 6,91-7,04 (м, 1Н), 7,10-7,25 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 12,15 (шс, 1Н), 12,61 (шс, 1Н).
Сполука 82 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-метоксипіридин-2-іл)пропан амід о о ів) й М о Й
Сполуку 82 синтезують з 62 95 виходом Способом А2 в ДМФ із застосуванням кислоти 5М-ЇХ і 5-метоксипіридин-2-аміну як вихідних матеріалів при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (200 МГц, СОС»): 1,07 (с, ЗН), 1,39-2,50 (м, 16Н), 2,94 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 6,79-6,88 (м, 2Н), 7,19-7,30 (м, 2Н), 7,90 (шс, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н).
Сполука 83 3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-бЄН-циклопента|а|фенантрен-15-іл)-М-(5-метоксипіридин-2-іл)пропан амід 9 он се о й : г с
Сполуку 83 отримують зі сполуки 82 Способом В з кількісним виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,48-2,46 (м, 12Н), 2,83-2,97 (м, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 6,89-6,95 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,01 (дд, 2Н), 10,31 (с, 1Н), 11,05 (ше, 1Н).
Сполука 84 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-метоксипіридин-2-іл)пропан амід у ткн с о т : СХ
М же зо о н
Сполуку 84 отримують зі сполуки 83 Способом С з 71 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,40-1,74 (м, 5Н), 2,02-2,48 (м, 8Н), 2,78-2,98 (м,
ЗН), 3,80 (с, ЗН), 6,90-7,09 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,41 (дд, 2Н), 8,02 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 10,41 (с,
1Н), 12,13 (шс, 1Н).
Сполука 85 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-ізопропілпіридин-2-іл)пропан амід о сх ай
Е ня,
М
М о н
Сполуку 85 синтезують з 60 95 виходом Способом А! із застосуванням кислоти 5М-ХМ і 2- аміно-5-ізопропілпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі.
ІН ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,20 (д, 6Н), 1,28-2,49 (м, 16Н), 2,74-3,02 (м, ЗН), 6,79-7,03 (м, 2Н), 7,19-7,39 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н).
Сполука 86 3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-ізопропілпіридин-2-іл)-пропанамід о он -- г
Е с
М М о н
Сполуку 86 отримують зі сполуки 85 Способом В с 98 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,19 81,21 (2 х с, 6Н), 1,38-2,35 (м, 12Н), 2,55 (м, 2Н), 2,84-2,97 (м, 4Н), 6,89-6,95 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 10,37 (с, 1Н).
Сполука 87 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-ізопропілпіридин-2-іл)пропан амід ум -- ду
Е ще
М М о Н
Сполуку 87 отримують зі сполуки 86 Способом С з 71 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 1,18 (с, ЗН), 1,21 8. 1,23 (2 х с, 6Н), 1,46-2,31 (м, 11Н), 2,58-2,63 (м, ЗН), 2,91-3,02 (м, 4Н), 6,91-6,96 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 7,91 (дд, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 11,67 (с, 1Н).
Сполука 88 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(4-метоксипіридин-2-іл)упропан амід о / о со З еЕ п--
М
М о Н
Зо Сполуку 88 отримують з 8495 виходом Способом А2 з Кислоти ЗМ-ХМ і 4-метокси-2- амінопіридину, перемішуючи спочатку при 50 "С протягом п'яти годин, і потім протягом ночі за кімнатної температури. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,37-2,45 (м, 16Н), 2,94 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 6,69 (дд, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
Сполука 89
3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-метоксипіридин-2-іл)-пропанамід о он -- о7 й г б
Сполуку 89 отримують зі сполуки 88 Способом В з кількісним виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,45-2,32 (м, 12Н), 2,55 (м, 1Н), 2,83-2,97 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,98 (шс, 1Н).
Сполука 90 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(4-метоксипіридин-2-іл)пропан амід
Дін - се ї г
Е с
Сполуку 90 отримують зі сполуки 89 Способом С з 71 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,10 (с, ЗН), 1,39-2,46 (м, 1ЗН), 2,81 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 6,70 (дд, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н). МС т/ 475 (Мт)
Сполука 91 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл)/пропан амід о жк
Р Ем о Й
Сполуку 91 отримують з 4195 виходом Способом А? з Кислоти ЗМ-ХМ і 4-метил-2- амінопіридину при перемішуванні при їж-50 С протягом семи годин і потім за кімнатної температури протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,33-2,48 (м, 18Н), 2,89 (м, 2Н), 6,92 (м, ЗН), 7,29 (дд, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 10,41 (с, 1Н).
Сполука 92 3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл)-пропанамід оон ск г
Е с
Сполуку 92 отримують зі сполуки 91 Способом В з кількісним виходом.
Зо І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,35-2,45 (м, 12Н), 2,55 (м, 1Н), 2,88 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 6,92 (м, ЗН), 7,28 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 11,00 (шс, 1Н).
Сполука 93 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафто|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл)-пропанамід у мн -- є
Е
М с о Н "
Сполуку 93 отримують зі сполуки 92 Способом С з 55 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,41-2,38 (м, 16Н), 2,81 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н), 6,93 (м, ЗН), 7,30 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 12,12 (шс, 1Н). МС т/г2 459 (М.Я)
Сполука 94 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-морфолінопіридин-2-іл)упропан амід о
З су
Е о
М М о Н
Сполуку 94 синтезують з 63 95 виходом після хроматографічного очищення Способом А в
ДХМ із застосуванням кислоти 5М-ХМ і 5-морфолінопіридин-2-аміну як вихідних матеріалів і триєетиламіну як основи при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,81-2,96 (м, 2Н), 3,06-3,12 (м,
АН), 3,70-3,78 (м, 4Н), 6,90-6,95 (м, 2Н), 7,25-7,32 (т, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,95-8,01 (м, 2Н), 10,28 (с, 1Н).
Сполука 95 3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-морфолінопіридин-2-іл)пропан амід о он --
У ду
Е у
М М о Н
Сполуку 95 синтезують з 94 95 виходом зі сполуки 94 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 13Н), 2,81-3,00 (м, ЗН), 3,06-3,12 (м,
АН), 3,70-3,78 (м, 4Н), 6,88-6,95 (м, 2Н), 7,25-7,32 (т, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,92-8,01 (м, 2Н), 10,24 (с, 1Н), 11,02 (шс, 1Н).
Сполука 96 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-морфолінопіридин-2-іл)упропан амід дн --
У бух
Е
М м о Н
Сполуку 96 синтезують з 73 95 виходом зі сполуки 95 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,50 (м, 1ЗН), 2,75-2,95 (м, ЗН), 3,06-3,12 (м,
АН), 3,70-3,78 (м, 4Н), 6,88-6,96 (м, 2Н), 7,26-7,33 (т, 1Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,94-8,01 (м, 2Н), 10,32 (с, 1Н), 12,11 (шс, 1Н).
Сполука 97 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(5-фторпіридин-2-іл)упропан амід о
Е
ОЗ
Е щ-
М
МН о
Сполуку 97 синтезують з 93 95 виходом Способом А в ДХМ із застосуванням кислоти 5М-
ХМ і 2-аміно-5-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,22-2,45 (м, 16Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 6,83-7,03 (м, 2Н), 7,20-7,39 (м, 1Н), 7,73 (тд, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 10,62 (с, 1Н).
Сполука 98 3З-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-бЄН-циклопента|(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-фторпіридин-2-іл)упропан амід о он с
Е й
Ку с
М М о н
Сполуку 98 синтезують з 81 95 виходом зі сполуки 97 Способом В при часі реакції протягом ночі із застосуванням 500 95 моль етилформіату і 300 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 1ЗН), 2,80-2,99 (м, ЗН), 6,85-7,03 (м, 2Н), 7,20-7,39 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,71 (тд, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 10,62 (с, 1Н).
Сполука 99 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",1"7:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(5-фторпіридин-2-іл)пропан амід ун се
Е й : Ху с
Сполуку 99 синтезують з 45 95 виходом зі сполуки 98 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,35-2,49 (м, 1ЗН), 2,79-2,99 (м, ЗН), 6,85-7,00 (м, 20. 2Н), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,73 (тд, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н).
Сполука 100
М-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)-3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)пропан амід о мо
Е Ї
М о н
Сполуку 100 отримують з 39 95 виходом Способом Аї з Кислоти 5М-ХМ і 3-аміно-5-трет- бутилізоксазолу при перемішуванні за кімнатної температури протягом п'яти годин. Продукт застосовують відразу на наступній стадії.
Сполука 101
Зо М-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)-3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17- оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-бЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)/пропан амід
О он -й- 79
Е | Й
М о н
Сполуку 101 отримують зі сполуки 100 Способом В з кількісним виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 1,16 (с, ЗН), 1,26 (с, 9Н), 1,32-2,84 (м, 17Н), 6,68-6,85 (м, ЗН), 7,19- 7,23 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н)
Сполука 102
М-(5-(трет-бутил)ізоксазол-3-іл)-3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,12а, 120- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)пропан амід ун -ї- мо
Е Ї
М о н
Сполуку 102 отримують зі сполуки 101 Способом С з 46 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,29 (с, 9Н), 1,41-2,43 (м, 1ЗН), 2,80-2,92 (м, ЗН), 6,61 (м, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н).
Сполука 103 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(6-фторпіридин-2-іл)упропан амід о су ХХ
Е
К
М М Е он
Сполуку 103 синтезують з 82 95 виходом Способом АТ в ДХМ із застосуванням кислоти 5М-
ХМ і 2-аміно-6-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції З години. "Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,33-2,47 (м, 16Н), 2,89 (м, 2Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 10,67 (с, 1Н).
Сполука 104 3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(6-фторпіридин-2-іл)/пропан амід о он -ї-
Е й : г
М М о Н
Сполуку 104 синтезують з 92 95 виходом зі сполуки 103 Способом В при часі реакції дві години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,36-2,33 (м, 12Н), 2,57 (м, 2Н), 2,89 (м, ЗН), 6,81 (дд, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 10,66 (с, 1Н).
Сполука 105 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р-
Зо декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(6-фторпіридин-2-іл)пропан амід дн с
Е й : С
М й о н
Сполуку 105 синтезують з 50 95 виходом зі сполуки 104 Способом С при реакції 30 хвилин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,10 (с, ЗН), 1,42-2,38 (м, 14Н), 2,78-2,95 (м, ЗН), 6,83 (м, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 10,72 (с, 1Н).
Сполука 106 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(6б-метоксипіридазин-з3з-іл)упропанамід о
Оо--
У
Е -к о МН
Сполуку 106 синтезують з 79 95 виходом Способом А2 в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХМ і 3З-аміно-6-метоксипіридазину як вихідних матеріалів при часі реакції З години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,79-3,02 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 6,85-7,03 (м, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,26-7,35 (м, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 10,93 (шс, 1Н).
Сполука 107 3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(б-метоксипіридазин-3-іл)упропанамід о он -Нт о
С й
Е с р
М М о нн
Сполуку 107 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 106 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 13Н), 2,55-3,00 (м, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 6,85-7,03 (м, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 10,96 (шс, 1Н).
Сполука 108 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(б-метоксипіридазин-3-іл/упропанамід мМ--МН /й шт о
С й
Е хо ИМ й
М М он
Сполуку 108 синтезують з 9295 виходом зі сполуки 107 Способом С при часі реакції 1 5О0 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 13Н), 2,75-3,00 (м, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 6,85-7,03 (м, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 109 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропанамід о
У
/
М
Е
МН о
Сполуку 109 синтезують з 79 95 виходом Способом А2 в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХМ і 3З-аміно-6-метилпіридазину як вихідних матеріалів при часі реакції З години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,46 (м, 16Н), 2,55 (с, ЗН), 2,80-3,00 (м, 2Н), 6,85-7,02 (м, 2Н), 7,23-7,35 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 11,03 (шс, 1Н).
Сполука 110 3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропанамід
М он т
С
Е с М й
М М о н
Сполуку 110 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 109 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,70 (м, 13Н), 2,55 (с, ЗН), 2,80-3,00 (м, ЗН), 6,85-7,02 (м, 2Н), 7,21-7,33 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 10,96 (шс, 2х1Н).
Сполука 111 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(б-метилпіридазин-3-іл/упропанамід фун шт
С
Е т А
М М о н
Сполуку 111 синтезують з 24 9о виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 110
Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,30-2,59 (м, 13Н), 2,55 (с, ЗН), 2,77-3,00 (м, ЗН), 6,85-7,02 (м, 2Н), 7,23-7,33 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 11,07 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н).
Зо Сполука 112 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(піридазин-3-іл)упропанамід о / У 1
М
Е
МН о
Сполуку 112 синтезують з 79 95 виходом Способом А2 в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХМ і З-амінопіридазину як вихідних матеріалів при часі реакції 3,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,62 (м, 16Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 6,85-7,03 (м, 2Н), 7,20-7,31 (м, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 11,13 (с, 1Н).
Сполука 113 3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(піридазин-3-іл)упропанамід
М он шт г
Е хо им й-Х
М М о нн
Сполуку 113 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 112 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,70 (м, 1ЗН), 2,80-2,99 (м, ЗН), 6,85-7,03 (м, 2Н), 7,20-7,33 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,93 (д, 1Н), 11,06 (с, 1Н), 11,07 (шс, 1Н).
Сполука 114 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(піридазин-3-іл/упропанамід
Дін -- г
Е хм
М М
Ге! н
Сполуку 114 синтезують з 45 95 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 113
Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,11 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 1ЗН), 2,80-2,99 (м, ЗН), 6,85-7,02 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 11,17 (с, 1Н), 12,14 (шс, 1Н).
Сполука 115 (135, 158)-3-фтор-13-метил-15-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16- декагідро-17 Н-циклопента(а|їфенантрен-17-он со
М я
Сполуку 115 синтезують з 46 95 виходом після хроматографічного очищення Способом АЇ в
ДХМ із застосуванням кислоти 5М-ХМ і піролідину як вихідних матеріалів при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (200 МГц, СОСІ»): 1,07 (с, ЗН), 1,33-2,50 (м, 20ОН), 2,79-3,09 (м, 2Н), 3,35-3,55 (м, 4Н), 6,70-6,90 (м, 2Н), 7,17-7,26 (м, 1Н).
Сполука 116 (135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-15-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н-циклопентаЦГа|фенантрен-1 7-он о он шт
Е
М я
Сполуку 116 синтезують з 9895 виходом зі сполуки 115 Способом В при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,46 (м, 17Н), 2,80-3,00 (м, ЗН), 3,25-3,45 (м,
АН), 6,86-6,98 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н).
Сполука 117 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)-1-(піролідин-1-іл)упропан-1-он м--К / --
Е
М о
Сполуку 117 синтезують з 88 956 виходом зі сполуки 116 Способом С при часі реакції 0,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,30-2,44 (м, 17Н), 2,80-3,00 (м, ЗН), 3,21-3,49 (м,
АН), 6,87-6,98 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 12,10 (ше, 1Н).
Сполука 118 3-(135, 158)-3-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(піразин-2-іл)упропанамід о
М і
Е че
М М о н
Сполуку 118 синтезують з 44 95 виходом Способом АТ в ДХМ із застосуванням кислоти 5М-
ХМ і амінопіразином як вихідних матеріалів при часі реакції З години. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз): 1,08 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 16Н), 2,85-3,08 (м, 2Н), 6,74-6,95 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 9,53 (с, 1Н).
Сполука 119 3-(135, 155, 2)-3-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(піразин-2-іл)упропанамід о он шт
М і
Е У
М М
Ге! н
Сполуку 119 синтезують з 9995 виходом зі сполуки 118 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,68 (м, 13Н), 2,80-3,08 (м, ЗН), 6,80-6,96 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 10,86 (шс, 1Н), 10,96 (шс, 1Н).
Сполука 120 3-(вав, 125)-4-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої|1,2-с|Іпіразол-12-іл)-М-(піразин-2-іл)упропанамід м -мн / шт
М
Ф
Е ще
М М
Ге н
Сполуку 120 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 119 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,11 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 1ЗН), 2,79-3,01 (м, ЗН), 6,85-6,99 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 10,84 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н).
Сполука 121 3-(135, 158)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-іл)упропанамід о ох
СІ АМН
М о о
Сполуку 121 синтезують з 79 95 виходом Способом АЇї в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХМІ! ї З-аміно-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-2-ону як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 24Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 7,14-7,17 (м, 2Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 11,68 (с, 1Н).
Сполука 122 3-(135, 155, 2)-3-хлор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3- іл)упропанамід 7 он пт сх
СІ МН
М о о
Сполуку 122 синтезують з 7695 виходом зі сполуки 121 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 22Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 7,14-7,17 (м, 2Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 11,09 (шс, 1Н), 11,66 (с, 1Н).
Сполука 123 3-(вав, 125)-4-хлор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3- іл)упропанамід
Дін шт
Ух
СІ МН
М о о
Сполуку 123 синтезують з 46 95 виходом зі сполуки 122 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,30-2,59 (м, 21Н), 2,75-2,96 (м, ЗН), 7,14-7,19 (м, 2Н), 7,28-7,33 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 11,68 (с, 1Н), 12,11 (шс, 1Н).
Сполука 124 6-(3-(135, 158)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)упропанамідо)-М, М-диметилнікотинамід о б 4 | о
СІ У
М М о Н
Сполуку 124 синтезують з 85 95 виходом Способом Аї в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХМІІ ї 6б-аміно-М, М-диметилпіридин-З-карбоксаміду як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 7,14-7,17 (м, 2Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 10,71 (с, 1Н).
Сполука 125 6-(3-(135, 155, 2)-3-хлор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамідо)-М, М-диметилнікотинамід о Он й | о
СІ с
М М оп
Сполуку 125 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 124 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,40 (м, 12Н), 2,50-2,65 (м, 2Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 7,13-7,17 (м, 2Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 10,98 (шс, 1Н).
Сполука 126 6-(3-(вав, 125)-4-хлор-ва-метил-1,2,66, 7,8,ва, 10,12 .12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|Іпіразол-12-іл)/упропанамідо)-М, М-диметилнікотинамід мМ--Н
М
/ -- б й | о
СІ с
М М о Н
Сполуку 126 синтезують з 63 95 виходом зі сполуки 125 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 13Н), 2,70-2,97 (м, ЗН), 2,98 (с, 6Н), 7,14-7,19 (м, 2Н), 7,28-7,32 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 12,12 (шс, 1Н).
Сполука 127 3-(135, 158)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)-М-(4-фторпіридин-2-іл)упропанамід о
Е
СІ КУ
М М о н
Сполуку 127 синтезують з 90 95 виходом Способом А в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХМІ ї 2-аміно-4-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,81-2,96 (м, 2Н), 7,00-7,06 (м, 1Н), 7,14-7,17 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,30-8,37 (м, 1Н), 10,82 (с, 1Н).
Сполука 128 3-(135, 155, 2)-3-хлор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-фторпіридин-2-іл)/упропанамід о он нт
Е
0
СІ ще
М М о Н
Сполуку 128 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 127 Способом В при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 1ЗН), 2,81-2,99 (м, ЗН), 6,98-7,06 (м, 1Н), 7,09-7,20 (м, 2Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,30-8,37 (м, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 10,96 (шс, 1Н).
Сполука 129 3-(вав, 125)-4-хлор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|Іпіразол-12-іл)-М-(4-фторпіридин-2-іл)упропанамід
ММ
/ ш-Нтт
Е й
СІ що
М М о н
Сполуку 129 синтезують з 72 95 виходом зі сполуки 128 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,53 (м, 1ЗН), 2,76-2,99 (м, ЗН), 6,99-7,06 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,30-8,38 (м, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,12 (шс, 1Н).
Сполука 130 3-(135, 158)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)-М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)упропанамід о
Е Е
СІ с
М М о Н
Сполуку 130 синтезують з 90 95 виходом Способом АЇї в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХМІ ї 2-аміно-3,5-дифторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,80-2,94 (м, 2Н), 7,15-7,16 (м, 2Н), 7,28-7,30 (м, 1Н), 7,98-8,03 (м, 1Н), 8,34-8,35 (м, 1Н), 10,31 (с, 1Н).
Сполука 131 3-(135, 155, 2)-3-хлор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)упропанамід ні он шт
Е Е
Фі
СІ с
М М о Н
Сполуку 131 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 130 Способом В при часі реакції З години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,62 (м, 13Н), 2,80-3,00 (м, ЗН), 7,13-7,19 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,93-8,03 (м, 1Н), 8,31-8,34 (м, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 10,99 (шс, 1Н).
Сполука 132 3-(вав, 125)-4-хлор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12.12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)упропанамід мМ / т
Е Е
СІ с
М М о Н
Сполуку 132 синтезують з 67 96 виходом зі сполуки 131 Способом С при часі реакції 1,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 13Н), 2,80-3,00 (м, ЗН), 7,13-7,19 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,96-8,04 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н).
Сполука 133 3-(135, 158)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)-М-(6-фторпіридин-2-іл)упропанамід о «і
СІ що
М М Е о Н
Сполуку 133 синтезують з 71 95 виходом Способом АЇї в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХМІ ї 2-аміно-6-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 6,83 (дд, 1Н), 7,14-7,17 (м, 2Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 7,91-7,97 (м, 1Н), 8,00-8,03 (м, 1Н), 10,68 (с, 1Н).
Сполука 134 3-(135, 155, 2)-3-хлор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(6-фторпіридин-2-іл)/упропанамід ? он шт
СІ КУ
М М Е о Н
Сполуку 134 синтезують з 69 95 виходом зі сполуки 133 Способом В при часі реакції 6 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 1ЗН), 2,80-2,99 (м, ЗН), 6,81 (дд, 1Н), 7,12-7,20 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,88-7,97 (м, 1Н), 7,98-8,02 (м, 1Н), 10,66 (шс, 1Н), 10,95 (шс, 1Н).
Сполука 135 3-(вав, 125)-4-хлор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(б-фторпіридин-2-іл)упропанамід
Дін шт
Фі
СІ с
М М Е о Н
Сполуку 135 синтезують з 4995 виходом зі сполуки 134 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,55 (м, 1ЗН), 2,75-2,99 (м, ЗН), 6,83 (дд, 1Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,89-7,98 (м, 1Н), 7,99-8,04 (м, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 12,12 (шс, 1Н).
Сполука 136
М-(5-ізопропілпіридин-2-іл)-3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о ай
МН о
Сполуку 136 отримують Способом АТ з Кислоти 5М-ХХМІ і 5-(1-Метил-етил)-2-піридинуміна перемішування протягом ночі за кімнатної температури. Вихід після хроматографічного очищення 75 95. "Н-ЯМР (200 МГц, СОСІ»): 1,07 (с, ЗН), 1,24 81,28 (2 х с, 6Н), 1,45-2,58 (м, 16Н), 2,95 (м, ЗН), 7,13-7,18 (м, ЗН), 7,29-7,31 (м, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,14 (шс, 2Н).
Сполука 137 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопентаГ(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-ізопропілпіридин-2-іл)-пропанамід ? Он шт що
М М ол
Сполуку 137 отримують зі сполуки 136 Способом В з 97 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,19 8. 1,21 (2 х с, 6Н), 1,38-1,78 (м, 8Н), 1,90-1-97 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2,33 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,80-3,00 (м, 4Н), 7,05-7,12 (м, ЗН), 7,26 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 11,0 (шс, 1Н).
Сполука 138
М-(5-ізопропілпіридин-2-іл)-3-((вав, 125)-вВа-метил-1,2,66, 7,8,ва, 10,1212а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід
М
Й МН шт щУ
М М о Н
Сполуку 138 отримують зі сполуки 137 Способом С з 93 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,11 (с, ЗН), 1,20 8. 1,21 (2 х с, 6Н), 1,37-2,45 (м, 1ЗН), 2,79-2,94 (м, 4Н), 7,06-7,14 (м, ЗН), 7,28 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 12,11 (шс, 1Н).
Сполука 139
М-(5-метоксипіридин-2-іл)-3-((135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о о 5-й | т
ХУ
М М о Н
Сполуку 139 синтезують з 9995 виходом з Кислоти 5М-ХХМІ і 5-метоксі-2-амінопіридину
Способом А1 з кипінням зі зворотним холодильником протягом двох годин. "Н-ЯМР (200 МГц, СОС»): 1,07 (с, ЗН), 1,40-2,57 (м, 17Н), 2,96 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 7,13-7,18 (м, ЗН), 7,24-7,30 (м, 2Н), 7,96 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н).
Сполука 140 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопентаГ(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-метоксипіридин-2-іл)-пропанамід ? он шт о т | в: щ
М М о Н
Сполуку 140 отримують зі сполуки 139 Способом В з кількісним виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,36-2,55 (м, 1ЗН), 2,81-2,95 (м, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 7,05-7,13 (м, ЗН), 7,27 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,01 (дд, 2Н), 10,33 (с, 1Н), 11,01 (шс, 1Н).
Сполука 141
М-(5-метоксипіридин-2-іл)-3-((вав, 125)-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафто|2",17:4,5|індено|1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід м--мН /й т а | ек
У
М М о Н
Сполуку 141 отримують зі сполуки 140 Способом С з 86 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,41-1,81 (м, 5Н), 2,02-2,67 (м, 8Н), 2,79-2,98 (м,
ЗН), 3,80 (с, ЗН), 7,07-7,14 (м, ЗН), 7,28 (м, 1Н), 7,40 (дд, 2Н), 8,02 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 12,09 (шс, 1Н).
Сполука 142 4-(3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)упропаноїл)піперазин-2-он о о ко о МИ
Сполуку 142 синтезують з 86 95 виходом з Кислоти ЗМ-ХХМІ і піперазин-2-он Способом А перемішування за кімнатної температури протягом двох годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,37-2,45 (м, 14Н), 2,87 (м, 2Н), 3,16-3,24 (м, ЗН), 3,63 (м, ЗН), 3,93 (с, 1Н), 4,04 (с, 1Н), 7,10 (м, ЗН), 7,27 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н).
Сполука 143 4-(3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-бН-циклопента|а|фенантрен-15-іл)пропаноїл)піперазин-2-он он шт о ак о МИ
Сполуку 143 отримують з 80 95 виходом зі сполуки 142 Способом В перемішування протягом ночі за кімнатної температури.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,38-2,35(м, 12Н), 2,56 (м, 1Н), 2,88 (м, ЗН), 3,16 (м, ЗН), 3,54-3,66 (м, 2Н), 3,93 (д, 1Н), 3,99 (с, 1Н), 7,09 (м, ЗН), 7,26 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н).
Сполука 144 4-(3-((ва5, 125)-ва-метил-1,2,65, 7,8,ва, 10,12,12а, 1205-декагідронафто|2".174 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)пропаноїл)піперазин-2-он дн р о ко о МИ
Сполуку 144 отримують зі сполуки 143 Способом С з 36 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,35-2,46(м, 15Н), 2,90 (м, 2Н), 3,15-3,25 (м, 2Н), 3,51-3,65 (м, 2Н), 3,92 (д, 1Н), 7,11 (м, ЗН), 7,28 (м, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 12,11 (шс, 1Н).
Сполука 145 (135, 158)-13-метил-15-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро- 17Н-циклопента(а|фенантрен-17-он о сх о
Сполуку 145 синтезують з 93 95 виходом з Кислоти 5М-ХХМІ і піролідину Способом АТ при часі реакції дві години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,37-2,43 (м, 20ОН), 2,87 (м, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 7,09 (м, ЗН), 7,27 (м, 1Н).
Сполука 146 (135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-15-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н-циклопентаЦГа|фенантрен-1 7-он 9 он шт
М о
Сполуку 146 отримують зі сполуки 145 Способом В з 58 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,35-2,40 (м, 16Н), 2,88 (м, ЗН), 3,26-3,45 (м, 4Н), 7,09 (м, ЗН), 7,27 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 11,42 (ше, 1Н).
Сполука 147 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4,5|інденої|1,2- с|піразол-12-іл)-1-(піролідин-1-іл)упропан-1-он
М--
МН
/ шт с о
Сполуку 147 отримують зі сполуки 146 Способом С з 86 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,10 (с, ЗН), 1,39-2,43 (м, 17Н), 2,81-2,97 (м, ЗН), 3,25-3,30 (м, 2Н), 3,38-3,48 (м, 2Н), 7,10 (м, ЗН), 7,29 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 12,11 (шс, 1Н).
Сполука 148 3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-іл)упропанамід о
Ух
МН
М о н о
Сполуку 148 синтезують з 59 95 виходом Способом Аї в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХХМІ ї З-аміно-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-2-ону як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 24Н), 2,79-2,99 (м, 2Н), 7,00-7,15 (м,
ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 11,67 (с, 1Н).
Сполука 149 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-ілупропанамід я Он шт
Ех
МН
М о н о
Сполуку 149 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 148 Способом В при часі реакції 2 дні із застосуванням 900 95 моль етилформіату і 800 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 21Н), 2,70-2,99 (м, ЗН), 7,00-7,15 (м,
ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 11,08 (шс, 1Н), 11,66 (с, 1Н).
Сполука 150 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-1 2-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-іл/упропанамід м--мН / ло ех
МН
М о о
Сполуку 150 синтезують з 47 95 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 149
Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 21Н), 2,75-2,99 (м, ЗН), 7,00-7,15 (м,
ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 11,68 (шс, 1Н), 12,10 (шс, 1Н).
Сполука 151 3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)упропанамід о
М о н
Сполуку 151 синтезують з 99595 виходом з Кислоти ЗМ-ХХМІ їі 4-амінотетрагідропірану
Способом А1 в ТГФ перемішування за кімнатної температури протягом двох годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,96 (с, ЗН), 1,33-2,40 (м, 2ОН), 2,87 (м, 2Н), 3,31 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,70-3,83 (м, ЗН), 7,08 (м, ЗН), 7,27 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н).
Сполука 152 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілупропанамід ? Он ш-б7-- г
М о н
Сполуку 152 отримують зі сполуки 151 Способом В з 89 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,13-2,40 (м, 20ОН), 2,88 (м, ЗН), 3,74-3,84 (м, 2Н), 7,09 (м, ЗН), 7,27 (м, 1Н), 7,48 (шс, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 11,57 (шс, 1Н).
Сполука 153 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл/упропанамід фін шт г
М о н
Сполуку 153 отримують зі сполуки 152 Способом С з 59 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,30-2,39(м, 17Н), 2,77 (м, 1Н), 2,89 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 3,80 (м, ЗН), 7,09 (м, ЗН), 7,28 (м, 1Н), 7,38 (шс, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 12,10 (шс, 1Н).
Сполука 154
М-(б-метоксипіридазин-3-іл)-3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о г
ЩО М
М М о н
Сполуку 154 синтезують з 91 95 виходом Способом АЇї в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХХМІ і 3-аміно-6-метоксипіридазину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,55 (м, 16Н), 2,81-2,96 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,22-7,30 (м, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 10,93 (с, 1Н).
Сполука 155 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(б-метоксипіридазин-3-іл)упропанамід ? он ри
Кк що ИМ
М М о н
Сполуку 155 синтезують з 96 95 виходом зі сполуки 154 Способом В при часі реакції З години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 13Н), 2,81-3,05 (м, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Сполука 156
М-(б-метоксипіридазин-3-іл)-3-((ва5, 125)-8а-метил-1,2,65, 7,8,ва, 1012,12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)упропанамід дн шт г т М
М 7 о н
Сполуку 156 синтезують з 74 95 виходом зі сполуки 155 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,40-2,60 (м, 13Н), 2,80-3,02 (м, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23 (д, 1Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 12,11 (шс, 1Н).
Сполука 157
М-(5-фторпіридин-2-іл)-3-((135, 15Н8)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о
Е
С що
М М о н
Сполуку 157 синтезують з кількісним виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти
ЗМ-ХХМІ і 2-аміно-5-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції 6 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,55 (м, 16Н), 2,81-2,96 (м, 2Н), 7,00-7,15 (м,
ЗН), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,69-7,76 (м, 1Н), 8,11-8,17 (м, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 10,62 (с, 1Н).
Зо Сполука 158
М-(5-фторпіридин-2-іл)-3-((135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о Он шт
Е
Фі що
М М о н
Сполуку 158 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 157 Способом В при часі реакції З години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 1ЗН), 2,80-2,98 (м, ЗН), 7,00-7,15 (м,
ЗН), 7,23-7,29 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,65-7,69 (м, 1Н), 8,10-8,17 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 10,54 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Сполука 159
М-(5-фторпіридин-2-іл)-3-((вав, 125)-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,1212а, 12р- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід м--МН / нт
Е щ
М М о А
Сполуку 159 синтезують з 84 95 виходом зі сполуки 158 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,11 (с, ЗН), 1,35-2,55 (м, 1ЗН), 2,78-2,99 (м, ЗН), 7,00-7,15 (м,
ЗН), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,68-7,76 (м, 1Н), 8,12-8,18 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 12,15 (шс, 1Н).
Сполука 160
М-(4-фторпіридин-2-іл)-3-((135, 15Н8)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о
Е с що
М М о н
Сполуку 160 синтезують з 78 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і 290 95 моль 2-аміно-4-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,81-2,96 (м, 2Н), 7,00-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,16 (м, ЗН), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,30-8,37 (м, 1Н), 10,82 (с, 1Н).
Сполука 161
М-(4-фторпіридин-2-іл)-3-((135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о он шт
Е с що
М М о н
Сполуку 161 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 160 Способом В при часі реакції протягом ночі і із застосуванням 1200 95 моль етилформіату і 800 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,70 (м, 13Н), 2,80-2,99 (м, ЗН), 6,98-7,04 (м, 1Н), 7,05-7,16 (м, ЗН), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 8,30-8,37 (м, 1Н), 10,74 (с, 1Н), 10,95 (шс, 1Н).
Сполука 162
М-(4-фторпіридин-2-іл)-3-((вав, 125)-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,1212а, 12р- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід
Дін шт
Е
Фі
У
М М о А
Сполуку 162 синтезують з 47 95 виходом зі сполуки 161 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,40-2,50 (м, 13Н), 2,78-2,99 (м, ЗН), 6,98-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,16 (м, ЗН), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,32-8,38 (м, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 163
М-(4-метоксипіридин-2-іл)-3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о ат
Фі с
М М о нн
Сполуку 163 синтезують з 53 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і 2-аміно-4-метоксипіридину як вихідних матеріалів при часі реакції 6 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,81-2,96 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 6,69 (дд, 1Н), 7,05-7,16 (м, ЗН), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
Сполука 164 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопентаГ(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-метоксипіридин-2-іл)упропанамід о он т 97 г й
М М о нн
Сполуку 164 синтезують з 94 95 виходом зі сполуки 163 Способом В при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 13Н), 2,81-3,00 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 7,05-7,14 (м, ЗН), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 10,97 (шс, 1Н).
Сполука 165
М-(4-метоксипіридин-2-іл)-3-(вВав, 125)-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,12а, 12р- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід м--МН / т 97
Фі щ
М М о А
Сполуку 165 синтезують з 76 95 виходом зі сполуки 164 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,35-2,49 (м, 1ЗН), 2,79-3,00 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 6,68 (дд, 1Н), 7,05-7,14 (м, ЗН), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 166 3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл/упропанамід о
Ф що
М М о н
Сполуку 166 синтезують з 82 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і 2-аміно-4-метилпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції 6 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,48 (м, 19Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 7,02-7,19 (м, ЗН), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 10,41 (с, 1Н).
Сполука 167 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл)упропанамід о он т, «і що
М М о н
Сполуку 167 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 166 Способом В при часі реакції З години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 16Н), 2,80-3,05 (м, ЗН), 6,91 (д, 1Н), 7,02-7,15 (м, ЗН), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 10,97 (шс, 1Н).
Сполука 168 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл)упропанамід
Дін шт що
М М о А
Сполуку 168 синтезують з 63 95 виходом зі сполуки 167 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 16Н), 2,79-3,03 (м, ЗН), 6,92 (д, 1Н), 7,05-7,15 (м, ЗН), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 12,11 (шс, 1Н).
Сполука 169 3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(піридин-2-іл/упропанамід о «і що
М М о н
Сполуку 169 синтезують з 75 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і 2-амінопіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,45 (м, 16Н), 2,80-2,96 (м, 2Н), 7,00-7,15 (м,
АН), 7,21-7,30 (м, 1Н), 7,70-7,82 (м, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,28-8,33 (м, 1Н), 10,50 (с, 1Н).
Сполука 170 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(піридин-2-іл)упропанамід о он шт
С с
М М о н
Сполуку 170 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 169 Способом В при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,65 (м, 1ЗН), 2,80-3,05 (м, ЗН), 7,00-7,15 (м,
АН), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,70-7,80 (м, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,28-8,32 (м, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 10,98 (шс, 1Н).
Сполука 171 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)-М-(піридин-2-іл)упропанамід
М
/ Мн шт
С ще
М М он
Сполуку 171 синтезують з 87 95 виходом зі сполуки 170 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,11 (с, ЗН), 1,35-2,60 (м, 1ЗН), 2,78-3,02 (м, ЗН), 7,03-7,15 (м,
АН), 7,26-7,30 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,70-7,80 (м, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,28-8,32 (м, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 12,12 (шс, 1Н).
Сполука 172
М-(циклопропілметил)-М-метил-3-(8ає, 125)-ва-метил-1,2,65, 7,8,8а, 1012,12а, 12Б- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід о сх и
Сполуку 172 синтезують з 80 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ ї 400 95 моль (циклопропілметил)у(метил)аміну, 600 95 моль піридину і 400 95 моль ТЗР при часі реакції протягом ночі при КТ і 4 годин при 40 "С. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 0,21-0,27 (м, 2Н), 0,45-0,55 (м, 1Н), 0,55-0,65 (м, 1Н), 0,87-1,02 (м, 1Н), 1,07 (с, ЗН), 1,35-2,65 (м, 16Н), 2,85-3,05 (м, 2Н), 3,01/3,07 (2 х с, ЗН, ізомери), 3,13-3,36 (м, 2Н), 7,00-7,20 (м, ЗН), 7,25-7,33 (м, 1Н).
Сполука 173
М-(циклопропілметил)-3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-метилпропанамід о
Он
М
Сполуку 173 синтезують з 96 95 виходом зі сполуки 172 Способом В при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 0,17-0,27 (м, 2Н), 0,39-0,55 (м, 2Н), 0,72-0,90 (м, 1Н), 0,97/0,98 (2 х с, ЗН, ізомери), 1,30-2,70 (м, 1З3Н), 2,80-3,03 (м, ЗН), 2,88/3,04 (2 х с, ЗН, ізомери), 3,05-3,25 5 (м, 2Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,21-7,30 (м, 1Н), 7,49/7,50 (2 х с, 1Н, ізомери), 11,44 (шс, 1Н).
Сполука 174
М-(циклопропілметил)-М-метил-3-(8ає, 125)-ва-метил-1,2,65, 7,8,8а, 1012,12а, 12Б- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід
М й МН тт
М ше
Сполуку 174 синтезують з 46 95 виходом зі сполуки 173 Способом С при часі реакції 1,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,17-0,27 (м, 2Н), 0,35-0,55 (м, 2Н), 0,85-1,00 (м, 1Н), 1,10 (с,
ЗН), 1,25-2,49 (м, 1ЗН), 2,80-3,00 (м, ЗН), 2,85/3,04 (2 х с, ЗН, ізомери), 3,05-3,25 (м, 2Н), 7,00- 7,15 (м, ЗН), 7,21-7,30 (м, 1Н), 7,38/7,42 (2 х шс, 1Н, ізомери), 12,11 (шс, 1Н).
Сполука 175 (135, 158)-13-метил-15-(3-оксо-3-(8-окса-2-азаспіро|4,5|декан-2-іл)пропіл)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н-циклопентаЦГа|фенантрен-1 7-он о о
М о
Сполуку 175 синтезують з 98 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і гідрохлориду 8-окса-2-азаспіро(4,5)декану, 800 96 моль піридину і 400 96 моль ТЗР при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,46 (м, 22Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 3,17-3,25 (м, 1Н), 3,29-3,40 (м, 2Н), 3,46-3,65 (м, 5Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,24-7,29 (м, 1Н).
Сполука 176 (135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-15-(3-оксо-3-(8-окса-2-азаспіро|4,5|декан-2- ілупропіл)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-1 7Н-циклопента(а|фенантрен-17-он о он т о
М о
Сполуку 176 синтезують з 97 95 виходом зі сполуки 175 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,46 (м, 19Н), 2,80-2,99 (м, ЗН), 3,17-3,29 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 2Н), 3,41-3,69 (м, 5Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 11,46 (шс, 1Н).
Сполука 177 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)-1-(8-окса-2-азаспіро|4,5|декан-2-іл)упропан-1-он
М--
МН
/ т о
М о
Сполуку 177 синтезують з 68 956 виходом зі сполуки 176 Способом С при часі реакції 0,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,46 (м, 19Н), 2,80-2,99 (м, ЗН), 3,20 (с, 1Н),
З,27-3,40 (м, 2Н), 3,41-3,69 (м, 5Н), 7,00-7,16 (м, ЗН), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,41/7,45 (2 х шс, 1Н), 12,11/12,48 (2 х шс, 1Н).
Сполука 178 (135, 158)-15-(3-(ізоіндолін-2-іл)-3-оксопропіл)-13-метил-б,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро- 17Н-циклопента(а|фенантрен-17-он о о
Сполуку 178 синтезують з 56 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і ізоіндоліну як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 1,09 (с, ЗН), 1,39-2,60 (м, 16Н), 2,85-3,08 (м, 2Н), 4,82 (с, 4Н), 7,05- 7,20 (м, ЗН), 7,25-7,34 (м, 5Н).
Сполука 179 (135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-15-(3-(ізоіндолін-2-іл)-3-оксопропіл)-13-метил- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н-циклопентаЦГа|фенантрен-1 7-он о он шт
М о
Сполуку 179 синтезують з 81 95 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 178
Способом В при часі реакції протягом ночі із застосуванням 1200 95 моль етилформіату і 800 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,66 (м, 1ЗН), 2,79-3,05 (м, ЗН), 4,65 (с, 2Н), 4,75-4,88 (м, 2Н), 7,05-7,15 (м, ЗН), 7,25-7,40 (м, 5Н). 7,54 (с, 1Н), 11,09 (ше, 1Н).
Сполука 180 1-(ізоіндолін-2-іл)-3-(Вав, 125)-вВа-метил-1,2,66, 7,8,ва, 10,121г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропан-1-он
Дн шт
М о
Сполуку 180 синтезують з 92 95 виходом зі сполуки 179 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,12 (с, ЗН), 1,35-2,49 (м, 13Н), 2,85-3,01 (м, ЗН), 4,64 (с, 2Н), 4,80-4,95 (м, 2Н), 7,05-7,15 (м, ЗН), 7,25-7,40 (м, 5Н). 7,47 (с, 1Н), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 181
М, М-диметил-6-(3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)упропанамідо)нікотинамід о - су чі
М М о Н
Сполуку 181 синтезують з 76 95 виходом Способом Аї в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХХМІ ї 6-аміно-М, М-диметилпіридин-3-карбоксаміду як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,56 (м, 16Н), 2,79-2,96 (м, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,21-7,30 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 10,71 (с, 1Н).
Сполука 182 6-(3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамідо)-М, М-диметилнікотинамід
Р он дО и
М су ще
М М о Н
Сполуку 182 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 181 Способом В при часі реакції протягом ночі із застосуванням 1200 95 моль етилформіату і 1000 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,66 (м, 1ЗН), 2,79-3,03 (м, ЗН), 2,97 (с, 6Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,21-7,30 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 10,97 (шс, 1Н).
Сполука 183
М, М-диметил-6-(3-((вав, 125)-ва-метил-1,2,66, 7,8,ва, 1012,12а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5Ііндено|1,2-с|Іпіразол-12-іл)пропанамідо)нікотинамід
Дін и и
М су що
М М о А
Сполуку 183 синтезують з 80 95 виходом зі сполуки 182 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 1ЗН), 2,79-3,03 (м, ЗН), 2,98 (с, 6Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,21-7,30 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 12,14 (ше, 1Н).
Сполука 184 3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл/упропанамід о сх Хо
М о Н
Сполуку 184 синтезують з 85 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і 1-метил-1Н-піразол-3-аміну як вихідних матеріалів і 400 95 моль ТЗР при часі реакції 2 дні і нагріванні при 40 "С протягом 4 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,79-2,96 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 6,42 (д, 1Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 10,36 (с, 1Н).
Сполука 185 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)упропанамід о он шт
М-
Же
М о Н
Сполуку 185 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 184 Способом В при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 1ЗН), 2,79-2,96 (м, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 6,42 (д, 1Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 11,06 (шс, 1Н).
Сполука 186 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-1 2-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)упропанамід мМ / -
М-ї
Же
М он
Сполуку 186 синтезують з 62 95 виходом зі сполуки 185 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 1ЗН), 2,75-2,96 (м, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 6,43 (д, 1Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 12,11 (шс, 1Нн).
Сполука 187 3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(піразин-2-іл)упропанамід о
М
Фі
У
М М о Н
Сполуку 187 синтезують з 66 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і амінопіразину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,60 (м, 16Н), 2,79-2,97 (м, 2Н), 7,00-7,15 (м,
ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н).
Сполука 188 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(піразин-2-іл)упропанамід о он --
М щ
М М о Н
Сполуку 188 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 187 Способом В при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,70 (м, 1ЗН), 2,79-3,05 (м, ЗН), 7,00-7,15 (м,
ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 10,95 (шс, 1Н).
Сполука 189 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)-М-(піразин-2-іл)упропанамід
М--
МН
/ --
М щ
М М он
Сполуку 189 синтезують з 43 95 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 188
Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,12 (с, ЗН), 1,39-2,60 (м, 1ЗН), 2,79-3,05 (м, ЗН), 7,00-7,15 (м,
ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 10,84 (с, 1Н), 12,15 (шс, 1Н).
Сполука 190
М-циклобутил-3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)упропанамід о сх о Н
Сполуку 190 синтезують з 91 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і циклобутиламіну як вихідних матеріалів при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,95 (с, ЗН), 1,30-2,43 (м, 22Н), 2,79-2,97 (м, 2Н), 4,10-4,25 (м, 1Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 8,07 (д, 1Н).
Сполука 191
М-циклобутил-3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о он сх,
М о Н
Сполуку 191 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 190 Способом В при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,43 (м, 19Н), 2,79-2,97 (м, ЗН), 4,10-4,25 (м, 1Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н).
Сполука 192
М-циклобутил-3-(вав, 125)-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід
М МН
/ ш--
М о Н
Сполуку 192 синтезують з 80 95 виходом зі сполуки 191 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,30-2,43 (м, 19Н), 2,70-2,98 (м, ЗН), 4,10-4,25 (м, 1Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 193 3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропанамід о сх С
М М о Н
Сполуку 193 синтезують з 62 95 виходом Способом А в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХХМІ і 3З-аміно-6-метилпіридазину як вихідних матеріалів при часі реакції 2 дні. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 16Н), 2,55 (с, ЗН), 2,79-2,97 (м, 2Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 11,04 (с, 1Н).
Сполука 194 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(б-метилпіридазин-3-іл)упропанамід о он шт
С им
М М о Н
Сполуку 194 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 193 Способом В при часі реакції протягом ночі і наступним нагріванням при 30 "С протягом 5 годин із застосуванням 1200 95 моль етилформіату і 800 96 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,70 (м, 1ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,80-3,05 (м, ЗН), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 10,93 (ше, 1Н).
Сполука 195 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)-М-(б-метилпіридазин-3-іл/упропанамід
Дін шт
С хи
М М он
Сполуку 195 синтезують з 53 95 виходом зі сполуки 194 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,30-2,61 (м, 1ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,78-3,05 (м, ЗН), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 11,06 (с, 1Н), 12,12 (ше, 1Нн).
Сполука 196 3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іл)упропанамід о пе щу ще
М М о Н
Сполуку 196 синтезують з 39 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і 1-метил-4-(6-амінопіридин-3-іл)піперазину як вихідних матеріалів при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 16Н), 2,21 (с, ЗН), 2,40-2,49 (м, 4Н), 2,79-2,98 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 4Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,90- 8,00 (м, 2Н), 10,26 (с, 1Н).
Сполука 197 3-(135, 155, 27)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопентаГ(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іл)упропанамід о Он - Мк щу
У
М М о Н
Сполуку 197 синтезують з 84 95 виходом зі сполуки 196 Способом В при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 1ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,43-2,55 (м, 4Н), 2,79-3,05 (м, ЗН), 3,05-3,15 (м, 4Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 10,31 (с, 1Н).
Сполука 198 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)-М-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іл)упропанамід
Дін -- пе щу ще
М М о Н
Сполуку 198 синтезують з 81 95 виходом зі сполуки 197 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,30-2,49 (м, 1ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,43-2,49 (м, 4Н), 2,77-3,05 (м, ЗН), 3,05-3,15 (м, 4Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 12,10 (ше, 1Н).
Сполука 199
М-(трет-бутил)-3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)упропанамід о сх о Н
Сполуку 199 синтезують з 68 95 виходом Способом АЇї в ТГФф із застосуванням кислоти 5М-
ХХМІ і трет-бутиламіну як вихідних матеріалів при часі реакції 2 дні. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,96 (с, ЗН), 1,24 (с, 9Н), 1,30-2,46 (м, 16Н), 2,82-2,97 (м, 2Н), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н).
Сполука 200
М-(трет-бутил)-3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о он сх,
М о Н
Сполуку 200 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 199 Способом В при часі реакції протягом ночі із застосуванням 1200 95 моль етилформіату і 800 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н), 1,30-2,47 (м, 1ЗН), 2,82-2,97 (м, ЗН), 7,01-7,15 (м, ЗН), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,87 (шс, 1Н), 11,88 (шс, 1Н).
Сполука 201
М-(трет-бутил)-3-(вав, 125)-вВа-метил-1,2,66, 7,8,ва, 101212а, 12р- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід
М--
МН
/ шт
М о Н
Сполуку 201 синтезують з 30 9о виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 200
Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н), 1,13-2,47 (м, 1ЗН), 2,70-2,97 (м, ЗН), 7,01-7,16 (м, ЗН), 7,24-7,33 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 12,10 (ше, 1Н).
Сполука 202 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)-М-(6-фторпіридин-2-іл)упропанамід о сх ух - Е
М
М
Е о Н
Сполуку 202 синтезують з 88 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ЇХ і 2-аміно-6-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції дві години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,35-1,46 (м, ЗН), 1,57-1,77 (м, 4Н), 1,93 (м, 1Н), 2,16-2,47 (м, 8Н), 2,68-2,90 (м, 2Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,12-7,20 (м, 2Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 10,69 (с, 1Н).
Сполука 203 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(6-фторпіридин-2-іл)/упропанамід о он шт у - Е
М
М
Сполуку 203 отримують з 90 95 виходом зі сполуки 202 Способом В перемішування протягом ночі за кімнатної температури.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,18-2,37 (м, 13Н), 2,45-2,96 (м, 4Н), 6,81 (дд, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,92-8,02 (м, 2Н), 10,64 (с, 1Н).
Сполука 204 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(б-фторпіридин-2-іл)упропанамід м -МН / нт що
М М Е
Сполуку 204 отримують в 1695 виходом зі сполуки 203 Способом С і очищують кристалізацією з ацетонітрилу.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,41-2,42 (м, 13Н), 2,72-2,93 (м, ЗН), 6,83 (дд, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н).
Сполука 205
М-циклогексил-3-(135, 15Н8)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о сх
Е о Н
Сполуку 205 синтезують з 64 95 виходом Способом А! із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і циклогексиламіну як вихідних матеріалів при часі реакції 2 години. Неочищений продукт очищують хроматографією. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,95 (с, ЗН), 1,10-2,41 (м, 26Н), 2,67-2,76 (м, 1Н), 2,84-2,91 (м, 1Н), 3,50-3,53 (м, 1Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,71 (шд, 1Н).
Сполука 206
М-циклогексил-3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о он ск
М
Сполуку 206 синтезують з 67 95 виходом зі сполуки 205 Способом В при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,09-1,90 (м, 18Н), 2,03-2,16 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м,
ЗН), 2,65-2,76 (м, 1Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 3,50-3,65 (м, 1Н), 6,90-7,02 (м, 1Н), 7,08-7,25 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 8,14 (шс, 1Н) 11,84 (шс, 1Н).
Сполука 207
М-циклогексил-3-((вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12 12а, 12р- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід
Дн сх
М г он
Сполуку 207 синтезують з 4995 виходом зі сполуки 206 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,08 (с, ЗН), 1,09-1,80 (м, 16Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,00-2,25 (м,
АН), 2,30-2,45 (м, 2Н), 2,65-2,80 (м, 2Н), 2,82-2,95 (м, 1Н), 3,45-3,60 (м, 1Н), 6,90-7,02 (м, 1Н), 7,08-7,25 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н) 12,12 (шс, 1Н).
Сполука 208 (135, 158)-4-фтор-13-метил-15-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16- декагідро-17 Н-циклопента(а|їфенантрен-17-он о
Сполуку 208 синтезують з 90 95 виходом Способом А! із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і піролідину як вихідних матеріалів при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,43-2,45 (м, 2ОН), 2,71-2,91 (м, 2Н), 3,39-3,47 (м,
АН), 6,97 (дд, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н).
Сполука 209 (135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-15-(3-оксо-3-(піролідин-1-іл)пропіл)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н-циклопентаЦГа|фенантрен-1 7-он о Он сх я
Сполуку 209 отримують з 96 95 виходом зі сполуки 208 Способом В, перемішуючи дві години за кімнатної температури.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): 1,08 (с, ЗН), 1,48-2,99 (м, 19Н), 3,16 (м, 1Н), 3,43-3,66 (м, 4Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 12,41 (д, 1Н).
Сполука 210 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)-1-(піролідин-1-іл)упропан-1-он м МН / с як
Сполуку 210 отримують з 90 95 виходом зі сполуки 209 Способом С.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,36-2,42 (м, 17Н), 2,67-2,91 (м, ЗН), 3,27-3,47 (м,
АН), 6,98 (дд, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 12,14 (шс, 1Н). МС т/: (ВП ЕР): 422 (М-41)
Сполука 211
М-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)-3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о о сх ї / т
М
Сполуку 211 синтезують з 83 9565 виходом Способом Аї із застосуванням кислоти 5М-ЇХ і 3- аміно-5-трет-бутилізоксазолу як вихідних матеріалів.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 1,06 (с, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 1,44-1,95 (м, 8Н), 2,09-2,61 (м, 8Н), 2,75- 3,00 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 9,54 (с, 1Н).
Сполука 212
М-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)-3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17- оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-бЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)/пропанамід
Р он шт г (
М
Сполуку 212 отримують з 91 95 виходом зі сполуки 211 Способом В, перемішуючи дві години при 0 "с.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н), 1,38-2,30 (м, 14Н), 2,68-2,95 (м, ЗН), 6,59 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н).
Сполука 213
М-(5-(трет-бутил)ізоксазол-3-іл)-3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,12а, 120- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід
М--
МН
/ шт г (
М
Сполуку 213 отримують з 90 95 виходом зі сполуки 212 Способом С.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,29 (с, 9Н), 1,40-2,44 (м, 13Н), 2,67-2,93 (м, ЗН), 6,61 (с, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н). МС т/:2 (ВП ЕР»): 491 (М--1)
Сполука 214
М, М-діетил-3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)упропанамід о сх г сх
Сполуку 214 синтезують з 97 95 виходом Способом А2 в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ЇХ і діетиламіну як вихідних матеріалів і 200 95 моль ЕОСІ ї НОВТ при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,01 (т, ЗН), 1,11 (т, ЗН), 1,20-2,47 (м, 16Н), 2,60- 2,99 (м, 2Н), 3,15-3,40 (м, 4Н), 6,90-7,06 (м, 1Н), 7,08-7,25 (м, 2Н).
Сполука 215
М, М-діетил-3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід
7 он т
Итя
М
Сполуку 215 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 214 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,03 (т, ЗН), 1,12 (т, ЗН), 1,30-2,45 (м, 13Н), 2,55- 2,99 (м, ЗН), 3,15-4,00 (м, 4Н), 6,90-7,02 (м, 1Н), 7,08-7,25 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 11,46 (шс, 1Н).
Сполука 216
М, М-діетил-3-(Ввав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 1012,12а, 12р- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід
М--
МН
/ шт и
М
Сполуку 216 синтезують з 86 95 виходом зі сполуки 215 Способом С при часі реакції 0,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (т, ЗН), 1,10 (с, ЗН), 1,12 (т, ЗН), 1,30-2,45 (м, 13Н), 2,69- 2,95 (м, ЗН), 3,15-3,40 (м, 4Н), 6,90-7,02 (м, 1Н), 7,08-7,25 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 12,18 (шс, 1Н).
Сполука 217 (135, 158)-4-фтор-13-метил-15-(3-оксо-3-(8-окса-2-азаспіро|4,5|декан-2-іл)пропіл)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н-циклопента(а|фенантрен-1 7-он о сх о
Е о М
Сполуку 217 синтезують з 9395 виходом Способом АЗ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і гідрохлориду 8-окса-2-азаспіро(4,5)декану як вихідних матеріалів при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,45 (м, 22Н), 2,65-2,76 (м, 1Н), 2,84-2,91 (м, 1Н), 3,19-3,22 (м, 1Н), 3,29-3,42 (м, 2Н), 3,46-3,65 (м, 5Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н).
Сполука 218 (135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-15-(3-оксо-3-(8-окса-2- азаспіро|4,5|декан-2-іл)пропіл)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н- циклопентаГ(а|фенантрен-1 7-он
Р он нт о
Е о М
Сполуку 218 синтезують з 9895 виходом зі сполуки 217 Способом В при часі реакції протягом ночі із застосуванням 1000 95 моль етилформіату і 600 95 моль Ман. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,30-2,46 (м, 19Н), 2,65-2,99 (м, ЗН), 3,18-3,66 (м, 8Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н).
Сполука 219 3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-1-(8-окса-2-азаспіро|4,5|декан-2-іл)пропан-1- он
Дін шт о
Е о М
Сполуку 219 синтезують з 29 95 виходом зі сполуки 218 Способом С при часі реакції 1 година після хроматографічного очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,30-2,45 (м, 19Н), 2,65-2,99 (м, ЗН), 3,19-3,65 (м, 8Н), 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,40-7,44 (м, 1Н, ізом.), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 220 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М, М-диметилпропанамід о сх.
Е о з
Сполуку 220 синтезують з 85 95 виходом Способом АЗ в ДХМ із застосуванням кислоти ЗМ-
ЇХ і гідрохлориду диметиламіну як вихідних матеріалів при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО -ав): 0,97 (с, ЗН), 1,28-2,40 (м, 16Н), 2,62-2,94 (м, 2Н), 2,82 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 6,90-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,25 (м, 2Н).
Сполука 221 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М, М-диметилпропанамід я Он сх рай
Е о М
Сполуку 221 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 220 Способом В при часі реакції 4 години із застосуванням 500 95 моль етилформіату і 200 95 моль Ман. "Н-ЯМР (200 МГц, ДМСоСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,28-2,48 (м, 1ЗН), 2,62-2,94 (м, ЗН), 2,83 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 6,90-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,25 (м, 2Н), 7,57 (ше, 1Н).
Сполука 222 3-(вав, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)-М, М-диметилпропанамід
М--
МН
/ што
М
Е о з
Сполуку 222 синтезують з 30 95 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 221
Способом С кип'ятінням зі зворотним холодильником протягом одного години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,28-2,48 (м, 1ЗН), 2,62-2,94 (м, ЗН), 2,81 (с, ЗН), 2,99 (с, ЗН), 6,92-7,03 (м, 1Н), 7,10-7,25 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 12,13 (ше, 1Н).
Сполука 223 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)упропанамід о сх, С»
М
Е о Н
Сполуку 223 синтезують з 73 95 виходом Способом А?2 із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і 3- амінотетрагідрофурану як вихідних матеріалів при часі реакції дві години.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,95 (с, ЗН), 1,34-2,41 (м, 18Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 344 (м, 1Н), 3,64-3,79 (м, ЗН), 4,22 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 8,09 (д, 1Н).
Сполука 224 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)упропанамід о он ря
Ха
М
Сполуку 224 отримують з 98 95 виходом зі сполуки 223 Способом В перемішування 1,5 годин за кімнатної температури.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,45-2,36 (м, 15Н), 2,69-2,90 (м, ЗН), 3,48 (м, ЗН), 3,51-3,81 (м, ЗН), 6,97 (т, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 8,35 (шс, 1Н).
Сполука 225 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(тетрагідрофуран-3-іл)упропанамід м мн / т
Ха
М
Е о Н
Сполуку 225 отримують з 9695 виходом зі сполуки 224 Способом С і очищують хроматографією.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,09 (с, ЗН), 1,36-2,41 (м, 15Н), 2,75-2,92 (м, ЗН), 3,45 (м, 1Н),
З3,66-3,81 (м, ЗН), 4,23 (м, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 12,12 (ше, 1Н).
Сполука 226 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(а|їфенантрен-15-іл)-М-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропанамід о с і М
М М
Сполуку 226 синтезують з 83 95 виходом Способом А?2 в ТГФф із застосуванням 200 95 моль
ЕОСІ ї НОВТ і кислоти 5М-ЇХ і З-аміно-б-метилпіридазину як вихідних матеріалів при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (200 МГц, ДМСоО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,20-2,47 (м, 16Н), 2,55 (с, ЗН), 2,70-2,95 (м, 2Н), 6,89-7,06 (м, 1Н), 7,08-7,25 (м, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 11,05 (с, 1Н).
Сполука 227 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(6б-метилпіридазин-3-іл)упропанамід я он тт г с М
М М
Сполуку 227 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 226 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 1ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,60-3,05 (м, ЗН), 6,90-7,05 (м, 1Н), 7,08-7,25 (м, 2Н), 7,53 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 11,01 (шс, 1Н).
Сполука 228 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(б-метилпіридазин-3-іл/упропанамід мн / шт г с М
М М г он
Сполуку 228 синтезують з 47 956 виходом зі сполуки 227 Способом С при часі реакції 0,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 1ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,69-2,95 (м, ЗН), 6,90-7,05 (м, 1Н), 7,08-7,25 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 11,07 (с, 1Н), 12,16 (шс, 1Нн).
Сполука 229: 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)упропанамід о зу
М
Е о Н
Сполуку 229 синтезують з 96 95 виходом Способом А! із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і 2- аміно-3-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,34-1,98 (м, 8Н), 2,18-2,47 (м, 8Н), 2,68-2,77 (м, 1Н), 2,84-2,90 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 10,28 (с, 1Н).
Сполука 230 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)/упропанамід я он т
ФІ хх
М М
Сполуку 230 отримують з 88 95 виходом зі сполуки 229 Способом В.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,36-1,83 (м, 7Н), 1,94 (м, 1Н), 2,20-2,45 (м, ЗН), 2,55-2,97 (м, 5Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 11,01 (шс, 1Н).
Сполука 231 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(3-фторпіридин-2-іл)упропанамід
Дін т зу
М
Е о Н
Сполуку 231 отримують з 43 95 виходом зі сполуки 230 Способом С.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,41-2,39 (м, 13Н), 2,67-2,92 (м, ЗН), 6,97 (дд, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 12,15 (шс, 1Н).
Сполука 232 (135, 158)-4-фтор-13-метил-15-(З-морфоліно-3-оксопропіл)-б, 7,8,9,11,12,13,14,15,16- декагідро-17Н-циклопента(а|фенантрен-1 7-он о сх ла
І хи
Сполуку 232 синтезують з 83 95 виходом Способом А2 в ДМФ із застосуванням кислоти 5М-
ЇХ і морфоліну як вихідних матеріалів при часі реакції дві години. "Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,35-2,37 (м, 15Н), 2,76-2,92 (м, ЗН), 3,45 (шс, 4Н), 3,55 (шс, 4Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), 7,16-7,23 (м, 2Н).
Сполука 233 (135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-15-(3-морфоліно-3-оксопропіл)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н-циклопентаЦГа|фенантрен-1 7-он
7 ен шт а
І Ох и
Сполуку 233 отримують з кількісним виходом зі сполуки 232 Способом В перемішування 2,5 годин за кімнатної температури.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,38-2,40 (м, 14Н), 2,73-3,00 (м, 5Н), 3,55 (м, 6Н), 6,97 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,55 (ше, 1Н).
Сполука 234 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-1-морфолінопропан-1-он дп с шк
І хи
Сполуку 234 отримують з 62 95 виходом зі сполуки 233 Способом С.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,09 (с, ЗН), 1,34-2,43 (м, 14Н), 2,74-2,94 (м, ЗН), 3,45-3,56 (м,
ТН), 6,98 (м, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 12,15 (шс, 1Н). МС т/2 (ВП ЕР»): 438 (М--1)
Сполука 235 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(піридазин-3-іл)упропанамід о сх у
М
"Шен
М
М
Е о Н
Сполуку 235 синтезують з 42 95 виходом Способом А2 в ДМФ із застосуванням кислоти 5М-
ЇХ і З-амінопіридазину як вихідних матеріалів при часі реакції 2 години, кристалізують з етанолу. "Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,36-2,45 (м, 16Н), 2,78-2,91 (м, 2Н), 6,92-6,97 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 11,14 (с, 1Н).
Сполука 236 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(піридазин-3-іл)упропанамід я он шт с
М
Шен
М
М
Е о Н
Сполуку 236 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 235 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 1ЗН), 2,57-2,95 (м, ЗН), 6,90-7,00 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,73 (шс, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,92 (д, 1Н), 11,04 (шс, 1Н).
Сполука 237 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(піридазин-3-іл/упропанамід лк - с
М
Ше
М
М
Сполуку 237 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 236 Способом С при часі реакції 0,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,11 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 1ЗН), 2,60-2,95 (м, ЗН), 6,90-7,05 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 11,17 (с, 1Н), 12,15 (шс, 1Н). МС т/2 (ВП ЕР"): 446 (М-н1).
Сполука 238 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(4-морфолінопіридин-2-іл)/пропанамід о і С З
М хх
М
М
Е о Н
Сполуку 238 синтезують з 40 95 виходом Способом АЗ в ДМФ із застосуванням кислоти ЗМ-
ЇХ ї 4-морфолінопіридин-2-аміну як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі.
Неочищений продукт очищують хроматографією. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,34-2,48 (м, 16Н), 2,68-2,90 (м, 2Н), 3,22 (м, 4Н), 3,71 (м, 4Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 10,22 (с, 1Н).
Сполука 239 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(4-морфолінопіридин-2-іл)пропанамід о о шт
М
ФІ що
М
М
Е о Н
Сполуку 239 отримують з 6895 виходом зі сполуки 238 Способом В, перемішуючи три години за кімнатної температури. Продукт отримують нейтралізацією кислої фази під час процесу обробки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,18-2,37 (м, 13Н), 2,68-2,94 (м, 4Н), 3,23 (м, 4Н), 3,71 (м, 4Н), 6,60 (д, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 10,18 (шс, 1Н).
Сполука 240 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(4-морфолінопіридин-2-іл)упропанамід о шт
М що
М
М
Сполуку 240 отримують з 27 95 виходом зі сполуки 239 Способом С і очищують розтиранням с гептаном.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,42-2,42 (м, 12Н), 2,67 (м, 1Н), 2,76-2,92 (м, ЗН), 3,22 (м, 4Н), 3,71 (м, 4Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 12,12 (шс, 1Н).
Сполука 241 3-(135, 158)-4-фтор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6|Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-М-метилпропанамід о
М
Е о з
Сполуку 241 синтезують з 83 95 виходом у вигляді ізомерної суміші 60:40 Способом А?2 в
ДМФ із застосуванням кислоти ЗМ-ЇХ і 2-метил-1-(метиламіно)-2-пропанолу як вихідних матеріалів при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН), 1,12 (с, ЗН), 1,35-1,90 (м, 8Н), 2,26- 2,41 (м, 8Н), 2,68-2,87 (м, ЗН), 3,98 (с, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 4,50 (с, 0,6Н, ізомер), 4,57 (с, 0,4, ізомер), 6,97 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н).
Сполука 242 3-(135, 155, 2)-4-фтор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-М-метилпропанамід
7 он шт
У
Е о М
Сполуку 242 отримують з 88 95 виходом зі сполуки 241 Способом В, перемішуючи дві години за кімнатної температури.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,9 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 1,23-2,34 (м, 15Н), 2,56- 2,91 (м, 5Н), 3,08 (с, 2Н), 4,51 (шс, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н).
Сполука 243 3-((вВав5, 125)-3-фтор-ва-метил-1,2,660, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-М- метилпропанамід
Дн шт
У й о о
Сполуку 243 отримують в 89 95 виходом зі сполуки 242 Способом С у вигляді ізомерної суміші 60:40.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,03 (д, 4Н), 1,10 (с, 4Н), 1,13 (с, 1Н), 1,38-2,38 (м, 1ЗН), 2,70- 2,99 (м, 4Н), 3,10 (с, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 4,50 (с, 0,6Н, ізомер), 4,59 (с, 0,4Н, ізомер), 6,98 (дд, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 12,12 (шс, 1Н).
Сполука 244 3-(135, 158, Е)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)-М-(5-метилізоксазол-3-іл)упропанамід о м-9
Ло;-
М о Н
Сполуку 244 синтезують з 90 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і 3-аміно-5-метилізоксазолу як вихідних матеріалів при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,29-2,49 (м, 16Н), 2,36 (с, ЗН), 2,80-2,95 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 7,05-7,15 (м, ЗН), 7,24-7,28 (м, 1Н), 10,88 (с, 1Н). МС т/: (ВП ЕРж): 407 (М-н1), 429 (М--Ма).
Сполука 245 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-метилізоксазол-3-іл)упропанамід
? он шт г-
М о Н
Сполуку 245 синтезують з 5995 виходом зі сполуки 244 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,34-2,60 (м, 1ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,80-2,99 (м, ЗН), 6,62 (с, 1Н), 7,03-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 10,95 (ше, 1Н).
Сполука 246 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)-М-(5-метилізоксазол-3-іл)упропанамід
М й МН шт м-9
Ло;-
М о Н
Сполуку 246 синтезують з 42 9о виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 245
Способом С при часі реакції 1,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,34-2,50 (м, 1ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,80-2,99 (м, ЗН), 6,64 (с, 1Н), 7,05-7,15 (м, ЗН), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 12,11 (шс, 1Н).
Сполука 247 (135, 158)-13-метил-15-(3-морфоліно-3-оксопропіл)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н- циклопента(а|фенантрен-17-он о сх т о М
Сполуку 247 синтезують з 89 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти 5М-
ХХМІ і попередньо висушеного морфоліно як вихідних матеріалів при часі реакції 1,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,33-2,44 (м, 16Н), 2,87 (м, 2Н), 3,44 (м, 4Н), 3,56 (м, 4Н), 7,06-7,14 (м, ЗН), 7,27 (м, 1Н).
Сполука 248 (135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-15-(З-морфоліно-3-оксопропіл)- 6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагідро-17Н-циклопентаЦГа|фенантрен-1 7-он
? он шт
З о М
Сполуку 248 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 247 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,97 (с, ЗН), 1,35-2,47 (м, 1ЗН), 2,91 (м, ЗН), 3,44 (м, 4Н), 3,54 (м, 4Н), 7,10 (м, ЗН), 7,26 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 11,18 (шс, 1Н).
Сполука 249 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)-1-морфолінопропан-1-он
Ї МН с ак о М
Сполуку 249 синтезують з 66 95 виходом зі сполуки 248 Способом С при часі реакції 30 хвилин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 1,10 (с, ЗН), 1,41-2,43 (м, 1ЗН), 2,89 (с, ЗН), 3,43-3,58 (м, 8Н), 7,10 (м, ЗН), 7,29 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 12,11 (шс, 1Н).
Сполука 250
З-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-вН- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(5-морфолінопіридин-2-іл)/пропанамід о
Фі й
Фі ще
М М о Н
Сполуку 250 синтезують з 89 95 виходом Способом Аї в ТГФ із застосуванням кислоти 5М-
ХХМІ і 5-морфолінопіридин-2-аміну як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,48 (м, 16Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 3,06-3,11 (м,
АН), 3,70-3,78 (м, 4Н), 7,03-7,15 (м, ЗН), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 10,28 (с, 1Н).
Сполука 251 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(5-морфолінопіридин-2-іл)упропанамід о он шт 7 й
Фі що
М М о Н
Сполуку 251 синтезують з 8395 виходом зі сполуки 250 Способом В при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,34-2,60 (м, 1ЗН), 2,80-2,95 (м, ЗН), 3,06-3,11 (м,
АН), 3,70-3,78 (м, 4Н), 7,03-7,15 (м, ЗН), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 11,02 (шс, 1Н).
Сполука 252 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4,5|інденої|1,2- с|піразол-12-іл)-М-(5-морфолінопіридин-2-іл)упропанамід
М
/ МН шт 7 й
С що
М М он
Сполуку 252 синтезують з 73 95 виходом зі сполуки 251 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,34-2,50 (м, 1ЗН), 2,78-2,95 (м, ЗН), 3,06-3,11 (м,
АН), 3,70-3,78 (м, 4Н), 7,03-7,15 (м, ЗН), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 12,09 (шс, 1Н).
Сполука 253 3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопентаГ(аїфенантрен-15-іл)-М-(піридазин-3-іл)упропанамід о сх кі
М тш-е-
М М о Н
Сполуку 253 синтезують з 43 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і З-амінопіридазину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,62 (м, 16Н), 2,80-2,96 (м, 2Н), 7,05-7,15 (м,
ЗН), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 11,13 (с, 1Н).
Сполука 254 3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(піридазин-3-іл/упропанамід
Р он т у т М
М М о Н
Сполуку 254 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 253 Способом В при часі реакції 6 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,34-2,70 (м, 1ЗН), 2,80-2,99 (м, ЗН), 7,03-7,15 (м,
ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,93 (д, 1Н), 10,95 (шс, 1Н), 11,07 (с, 1Н).
Сполука 255 3-(ва5, 125)-ва-метил-1,2,6р, 7,8,8а, 10,12,12а, 12Б-декагідронафто|2',17:4 5|індено(1,2- с|піразол-12-іл)-М-(піридазин-3-іл/упропанамід
М й МН тт г ст М
М М оч
Сполуку 255 синтезують з 57 95 виходом зі сполуки 254 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 1,12 (с, ЗН), 1,38-2,63 (м, 13Н), 2,80-2,99 (м, ЗН), 7,03-7,15 (м,
ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 11,16 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Н).
Сполука 256
М-(6б-фторпіридин-2-іл)-3-((135, 15Н8)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о г щ
М М Е о Н
Сполуку 256 синтезують з 92 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і 2-аміно-6-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 6,83 (дд, 1Н), 7,05-7,15 (м, ЗН), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,91-7,97 (м, 1Н), 8,00-8,03 (м, 1Н), 10,69 (с, 1Н).
Сполука 257
М-(6б-фторпіридин-2-іл)-3-((135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о он шт г що
М М Е о Н
Сполуку 257 синтезують з 46 95 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 256
Способом В при часі реакції 2 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,34-2,60 (м, 1ЗН), 2,80-2,99 (м, ЗН), 6,81 (дд, 1Н), 7,03-7,15 (м, ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,88-7,97 (м, 1Н), 7,98-8,03 (м, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 10,96 (шс, 1Н).
Сполука 258
М-(6б-фторпіридин-2-іл)-3-((вав, 125)-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,1212а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено(1,2-с|піразол-12-іл)упропанамід
М м МН шт г що
М М Е он
Сполуку 258 синтезують з 29 95 виходом після хроматографічного очищення зі сполуки 257
Способом С при часі реакції 1,5 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,36-2,49 (м, 1ЗН), 2,75-2,99 (м, ЗН), 6,83 (дд, 1Н), 7,03-7,19 (м, ЗН), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,90-7,99 (м, 1Н), 8,00-8,04 (м, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 12,12 (шс, 1Н).
Сполука 259
М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-3-(135, 158)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о
Е Е с ДГ щ
М М о н
Сполуку 259 синтезують з 90 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і 2-аміно-3,5-дифторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,80-2,94 (м, 2Н), 7,05-7,15 (м,
ЗН), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,98-8,03 (м, 1Н), 8,34-8,35 (м, 1Н), 10,31 (с, 1Н).
Сполука 260
М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-3-(135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,68,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о он т
Е Е
ТК
У
М М
Ге н
Сполуку 260 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 259 Способом В при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,62 (м, 13Н), 2,80-2,99 (м, ЗН), 7,03-7,15 (м,
ЗН), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,95-8,04 (м, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 10,98 (ше, 1Н).
Сполука 261
М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)-3-(вав, 125)-вВа-метил-1,2,66, 7,8,ва, 10,12,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)упропанамід
М й МН тт
Е Е й щ
М М о н
Сполуку 261 синтезують з 66 95 виходом зі сполуки 260 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,36-2,50 (м, 13Н), 2,80-2,99 (м, ЗН), 7,03-7,15 (м,
ЗН), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,95-8,05 (м, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 12,14 (ше, 1Н).
Сполука 262
М-(3-фторпіридин-2-іл)-3-((135, 15Н8)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро- бН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о
Е с с що
М М о н
Сполуку 262 синтезують з 88 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХХМІ і 2-аміно-3-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,81-2,96 (м, 2Н), 7,05-7,16 (м,
ЗН), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,73-7,79 (м, 1Н), 8,23-8,25 (м, 1Н), 10,27 (с, 1Н).
Сполука 263
М-(3-фторпіридин-2-іл)-3-((135, 155, 2)-16-(гідроксиметилен)-13-метил-1 7-оксо- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н-циклопента(а|фенантрен-15-іл)упропанамід о он шт
Е
Ті що
М М о н
Сполуку 263 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 262 Способом В при часі реакції 5 годин. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,00 (с, ЗН), 1,34-2,65 (м, 1ЗН), 2,80-2,99 (м, ЗН), 7,03-7,15 (м,
ЗН), 7,20-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,70-7,78 (м, 1Н), 8,20-8,24 (м, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 11,01 (шс, 1Н).
Сполука 264
М-(3-фторпіридин-2-іл)-3-((вав, 125)-ва-метил-1,2,665, 7,8,ва, 10,1212а, 12р- декагідронафто|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанамід
М й МН шт
Е
Ті що
М М о А
Сполуку 264 синтезують з 40 95 виходом зі сполуки 263 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,39-2,50 (м, 13Н), 2,80-2,99 (м, ЗН), 7,03-7,15 (м,
ЗН), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,73-7,79 (м, 1Н), 8,22-8,26 (м, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 12,13 (ше, 1Н).
Сполука 265 3-(135, 158)-3-хлор-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Н- циклопента(аїфенантрен-15-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)упропанамід о
Е
Фі
СІ -
М М о Н
Сполуку 265 синтезують з 81 95 виходом Способом А! в ТГФф із застосуванням кислоти ЗМ-
ХМІ ї 2-аміно-3-фторпіридину як вихідних матеріалів при часі реакції протягом ночі. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,98 (с, ЗН), 1,30-2,47 (м, 16Н), 2,81-2,94 (м, 2Н), 7,15-7,16 (м, 2Н), 7,28-7,30 (м, 1Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,73-7,79 (м, 1Н), 8,23-8,25 (д, 1Н), 10,27 (с, 1Н).
Сполука 266 3-(135, 155, 2)-3-хлор-16-(гідроксиметилен)-13-метил-17-оксо-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17- декагідро-ЄН-циклопента(а|фенантрен-15-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)/упропанамід о он т
Е
4
СІ хо
М М
Ге! Н
Сполуку 266 синтезують з кількісним виходом зі сполуки 265 Способом В при часі реакції 4 години. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0,99 (с, ЗН), 1,34-2,60 (м, 1ЗН), 2,80-2,99 (м, ЗН), 7,10-7,23 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,70-7,79 (м, 1Н), 8,20-8,25 (м, 1Н), 10,34 (шс, 1Н), 11,01 (шс, 1Н).
Сполука 267 3-(вавз, 125)-4-хлор-Ва-метил-1,2,66, 7,8,ва, 1012,1г2а, 12р- декагідронафтої|2",1":4,5|індено|1,2-с|піразол-12-іл)-М-(З-фторпіридин-2-іл)упропанамід фун --
Е шт
М М он
Сполуку 267 синтезують з 58 95 виходом зі сполуки 266 Способом С при часі реакції 1 година. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 1,11 (с, ЗН), 1,34-2,50 (м, 13Н), 2,80-2,99 (м, ЗН), 7,11-7,22 (м, 2Н), 7,25-7,37 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,70-7,79 (м, 1Н), 8,23-8,26 (м, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 12,13 (шс, 1Нн).
ФАРМАКОЛОГІЧНІ ТЕСТИ
Тести, які йдуть нижче, призначені для демонстрації даного винаходу в ілюстративній формі і не повинні розглядатися як такі, що обмежують об'єм винаходу. Крім того, концентрації сполуки в аналізах є приблизними і не повинні розглядатися як обмежувальні. Фахівець в даній галузі може визначити фармацевтично релевантні концентрації за допомогою способів, відомих в даній галузі техніки.
Інгібування ферменту 17р-гідроксистероїддегідрогеназ 1 типу 178-Н5О1 отримання і виділення: Рекомбінантний бакуловірус створюють згідно з "Вас 10
Вас Ехргеззіоп Зузіет" (Іпмігодеп). Рекомбінантну бакміду трансфікують в 549 клітини комах із застосуванням "СеїЇМесіїпй Кеадепі" (Іпийгодеп). Через 60 год. клітини збирають; мікросомну фракцію виділяють як описано у Ригапеп, Т.)., Рошапеп, М.Н., РейокКегто, Н.Е., Мінко, Р.Т. апа
Мінко, А.К. (1994) 5пе-дігесієд тшадепевів ої Пе ршїайме асіїме зйе ої питап 17 В-пуагохузіегісой депудтодепазе їуре 1. Віоспйет. У. 304: 289-293. Аліквоти зберігають замороженими до визначення ферментної активності.
Зо Аналіз - Інгібування рекомбінантного 178-НЗОЇ людини: Рекомбінантний білок (1 мкг/мл) інкубують в 20 мМ КНгРО» рн 7,4 з 30 нМ естрону (включаючи 800000 імп./хв./мл ЗН-естрону) і 1
ММ МАОРН протягом 30 хв. при КТ, в присутності потенційного інгібітора в концентраціях 1 мкМ або 0,1 мкМ. Вихідні розчини інгібітора готують в ДМСО. Кінцеві концентрації ДМСО доводять до 1 95 у всіх зразках. Ферментну реакцію зупиняють додаванням 10 95 трихлороцтової кислоти (кінцева концентрація). Зразки центрифугують в титрувальному мікропланшеті при 4000 об./хв. протягом 10 хв. Супернатанти наносять для ВЕРХ зі зворотною фазою на колонку УМаїег5 бЗуттеїгу С18, обладнаною колонкою УМагег5 Зепігу Спцага. Ізократні прогони ВЕРХ проводять при КТ зі швидкістю потоку 1 мл/хв в ацетонітрил:вода 48:52 як проточним розчинником.
Радіоактивність відслідковують в елюаті на сцинтиляційному аналізаторі. Загальну радіоактивність для естрону і естрадіолу визначають в кожному зразку, і частку перетворення естрону на естрадіол розраховують згідно з наступною формулою: до перетворення-100 х (імп./хв. естрадіолу в зразку з інгібітором)/(імп./хв. естрону в зразку з інгібітором) «т (імп./хв. естрадіолу в зразку з інгібітором)|)
/
ХКімп./хв. естрадіолу в зразку без інгібітора)/(імп./хв. естрону в зразку без інгібітора) Ж (імп./хв. естрадіолу в зразку без інгібітора)|).
Частку інгібування розраховують наступним чином: 95 інгібування-100 - 95 перетворення.
Значення 95 інгібування визначають для представлених в прикладах сполук, і результати підсумовані в таблиці 2.
Інгібування ферменту 17р-гідроксистероїддегідрогенази 2 типу 178-Н5О2 отримання і виділення: Аналогічно 178-Н5О1, рекомбінантний бакуловірус створюють згідно з "Вас їо Вас Ехргеб5іоп Зузіет" (Іпмйгодеп). Рекомбінантну бакміду трансфікують в 549 клітини комах із застосуванням "СеїІесіп Кеадепі" (Іпмігодеп). Через 60 год. клітини збирають і супернатант фракціонують згідно з наступним протоколом: клітини розчиняють в 40 мл А-буфера (40 ММ ТРКІ5, рнН 8,0, 20 95 гліцерину, 20 мкМ МАбБ, 0,4
ММ РМ5РЕ, 150 мМ Масі, 0,5 95 додецил-В-мальтозидукоктейль інгібіторів протеази) клітини обробляють ультразвуком лізат інкубують на льоду протягом 15 хв. лізат центрифугують 5000 об./хв., 15 хв., 4 С центрифугують супернатант 180000 9, 30 хв., 4 "С дебрис розчиняють в 8 мл А-буфера не ресуспендований продукт видаляють центрифугуванням 5000 об./хв., 15 хв., 4 "С прозорий супернатант ділять на 100 мкл аліквоти і зберігають замороженими до визначення ферментної активності.
Кількість 178-Н5ЗО2 аналізують імуноблотингом і визначають загальну концентрацію білка кожної партії екстракту.
Аналіз - Інгібування рекомбінантного 178-Н5О2 людини: Рекомбінантний білок (4 мкг/мл) інкубують в 20 мМ КНегРО» рН 8,5 с 50 нМ естрадіолу (включаючи 800000 імп./хв./мл ЗН- естрадіолу) і 1 мМ МАН протягом 30 хв. при КТ, в присутності потенційного інгібітора в концентраціях 1 мкМ або 0,1 мкМ. Вихідні розчини інгібітора готують в ДМСО. Кінцеві концентрації ДМСО доводять до 1 95 у всіх зразках. Ферментну реакцію зупиняють додаванням 10 95 трихлороцтової кислоти (кінцева концентрація). Зразки центрифугують в титрувальному
Зо мікропланшеті при 4000 об./хв. протягом 10 хв. Супернатанти наносять для ВЕРХ зі зворотною фазою на колонку Умаїег5 Зуттеїгу С18, обладнану колонкою Умаїег5 бепігу Спцага. Ізократні прогони ВЕРХ проводять при КТ зі швидкістю потоку 1 мл/хв. в ацетонітрил:вода 48:52 як проточному розчиннику. Радіоактивність відслідковують в елюаті на сцинтиляційному аналізаторі. Загальну радіоактивність для естрону і естрадіолу визначають в кожному зразку, і частку перетворення естрону на естрадіол розраховують згідно з наступною формулою: до перетворення-100 х (імп./хв. естрону в зразку з інгібітором)/Кімп./хв. естрадіолу в зразку з інгібітором) «з (імп./хв. естрону в зразку з інгібітором)|) / (Кімп./хв. естрону в зразку без інгібітора)уімп./хв. естрадіолу в зразку без інгібітора) ж (імп./хв. естрону в зразку без інгібітора)|).
Частку інгібування розраховують наступним чином: 95 інгібування-100 - 95 перетворення.
Значення 95 інгібування визначають для представлених в прикладах сполук, і результати підсумовані в таблиці 2.
Інгібування перетворення естрону на естрадіол в гомогенаті тканини кролика
Аналіз оснований на ферментній реакції, де фермент НБЗОТ, який експресований в тканині плаценти кролика, перетворює його природну речовину естрон (ЕТ) на естрадіол (Е2) в присутності кофактора В-МАО РН.
Гомогенізація тканини плаценти кролика: Зважують шматок замороженої тканини в трубці з гранулами РгесеїЇує ск28. Додають буферний розчин (20 мМ КНеоРО»5 з 1 мМ ЕДТК, рн 7,4) у відношенні 1:2 (наприклад, 300 мг тканини:б600 мкл розчина реакційного буфера). Вставляють трубку з гранулами в гомогенізатор і гомогенізують 2х30 с. 6000 об./хв. Центрифугують протягом 5 хв., 2600 об./хв. при 4 "С і збирають супернатант. Аліквоти гомогенату зберігають в -80 76.
Аналіз - Інгібування перетворення Еї1 на Е2 в тканині плацента кролика: Реакція проходить в буферному розчині (20 мМ КН2РО» з 1 мМ ЕДТК, рН 7,4), включаючи прийнятну кількість гомогенату плаценти кролика, кофактор (1 мМ В-МАОРН), субстрату (30 нМ естрону), міченого субстрату як індикатора (5 нМ ІНІ-естрону) і потенційний інгібітор в концентраціях 1 мкМ або 0,1
МКМ. Вихідні розчини інгібітора готують в ДМСО. кінцеву концентрацію ДМСО доводять до 1 95 у бо всіх зразках. Під час 30-хвилинного інкубування частина естрону перетворюється на естрадіол.
Реакцію зупиняють зниженням рН до 1 додаванням 1095 трихлороцтової кислоти (ТХК).
Субстрат продукти перетворення аналізують ВЕРХ і сцинтиляційним лічильником аналізатором.
Загальну радіоактивність для естрону і естрадіолу визначають в кожному зразку, і частку перетворення естрону на естрадіол розраховують згідно з наступною формулою:
Фо перетворення-100 х (імп./хв. естрадіолу в зразку з інгібітором)/(імп./хв. естрону в зразку з інгібітором) «т (імп./хв. естрадіолу в зразку з інгібітором)|) /
Цімп./хв. естрадіолу в зразку без інгібітора)/К(імп./хв. естрону в зразку без інгібітора) Ж (імп./хв. естрадіолу в зразку без інгібітора)|).
Частку інгібування розраховують наступним чином: 95 інгібування-100 - 95 перетворення.
Значення 95 інгібування визначають для представлених в прикладах сполук, і результати підсумовані в таблиці 2.
Аналіз метаболічної стабільності
Вихідні розчини сполуки за винаходом готують в ДМСО. Кінцеву концентрацію ДМСО доводять до 1595 у всіх зразках. Іп міго метаболічну стабільність сполук за винаходом визначають для представлених в прикладі сполук із застосуванням інкубацій гепатоцитів людини; досліджувані сполуки в концентрації 1 мкМ інкубують 0, 10, 20, 40 і 60 хв. при 37 "С.
Зразки збирають у всі моменти часу, і сполуки визначають аналізом РХ-МС/МС. Частку сполуки, яка залишилася, розраховують порівнянням площі пика вихідної сполуки в кожен момент часу з нульовим моментом часу. Іп міго метаболічну стабільність визначають як період напівжиття (11/2), який визначають аналізом регресії частки зникнення вихідної сполуки до кривої часу.
Результати підсумовані в таблиці 2.
РЕЗУЛЬТАТИ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ТЕСТІВ
Таблиця 2
Н5БЗОї. но. Мет. стаб в Фо інгібування в
Сполука інгібування 95 інгібування 95 гепатоцитах людини плаценті кролика «Ф100пМ ФІ1 МКМ Т1/2 хв. Ф100 нм 283 Г7111798 1111191 11111111111111111111111111111154 0 76 Її 9 ЇЇ 8 ЇЇ щЩщЙЙЙЙї.ЙЮЙЮюЮр7р7с786 г щФ 81111782 11111731 17111116 261 212 Ї11117192 | 115 | щЩщЩщ (ЇЇ 1 46 715. ЇЇ Юще96 5 6ЮщЩ | 6 | 4 | 64 2211 Ї11117197 ЇЇ 4 1 4 щЩщ| 68 гФ 227 1117196 Ї 2 | щЮ. 155 733 | щЮюЮБмьшо5 Щ ! 8 | 707 | 68 г 36. | 700 | щ8 | щБг/777717177711117155 щ 89 Її 191 ЇЇ .9 ЇЇ юю ющющ6 г ющЩ | 68 7845 | 90 5 !/ 3 ЇЇ 989 г ю ( « 511 Г1117901Ї111111117171111111181111111111111115С1С 754 ЇЇ 87 |! 8 | щ688юЩщ ( 56 60 Її 193 2 Ї щ989 Її щЩщ(Б 1 16 6 ЇЇ 96 2 Щ !/ 2 ! щЩщкЙ ЩщЩщ(КР 6 66 | 7 | 3 ЇЇ щЩщ(7777/7/7717777 3 2 769 ЇЇ 9 2 !/ 1 ЇЇ щЩщЩщ(/7777770 72111795 Ї111112111111 75511112 278 | 787 | 3 ЇЇ ЩщЩщ77777/71777 3 8 ГТ Г11131 11111111
787. 87 | ЮюЙмхьяє6 | 7/7 | 6 ( 801170 |... | щЗ«з7 | 3 783 | щ КХ78 | 4 | 6 щюЩ БМ | з ( 786 ..ю.74 | 552 ЇЇ щоб | 2 ( 7898, .ЮюКмяяи юЮюДфжЙ| 4 | щЩ 95 | й ( 102 | 80 | 2 ЮщЩщф8 | щМк (БФ! л89 ( 105. | 82 юЮДщ (| 8 | щЩщ( |! 28 ( 108. 565 2 щЩ | 2 | К ( | 5 ( яв 1111171117111111111111111111111117115 0 41471758 1111 11111111 4-18 11111712 11111111 120. | 67 | 4 | щЩщБ ЇЇ з: ( 123. 7.87 | .ЮД78 | .ЮюЮК7ю155 126. 898 ....12 | щ-|(хБ 4. | 0/3 7129. 8 | 8 | щЩщМхЖ | 28 ( 135... ЮЩщ86 | 2 | МКМ | зл ( 44717861 11171117 11111111181ї1111111 155... 2 ЮЩщв85Б | 4 | ЩщБ | т ( 159.7. 80 ...3 | щ7 Б | 23 ( 162 771789111717111718 1 8 2 щЩщ | 4 ( 168. 80 5 щЩщ| 5 525 | 68 щ М | | 58 ( 81111111 11111131 174. | 788. ...ю.710 | щ(Б (РК | 14 477 | 77788 1 2 щЩщ4 ЇЇ 5 ЮщЩщБ/ | 6 ( 180 82 2 | 12 | ЩщХБхК | 14 18317911 1111710 11111115 186 11178117 11111711 11111111 189. 80 2 юЮфЩщ| 8 5 5жщ | 93 БМ | 4 ( 192 | .ЮЙД8 щЮжщ щКХ| 2 | ЩщМ(Йф («К | 4 ( 195.Й.| щЩщКМ(«70 | 70 |! щЩщЩщБм | є ( 198... 88 | .ЮЙ18. | щ( Б | 7 201 1111787 |14 | 3 ЇЇ 204. | ..Й96 6юЮЖщ| 717 | щМ( | 6 г ( 210. 84 | 0 | щЩщ'мп 1 л989 21311193 | ....710 | щ Щ Б | 2г5Й6ЙЖЩ ( 216. | Й 5 5ющ | 6 | 8 5 ющ М | тю ( 222 | ...81..1717111710 1... 12 | "Ч 225. | (ВВ |7777172|111171717171111111111111171|11111110 228. | ..ЮЙ87 | 2 .ЮД3 | щЩщБмБ | 6 ( 231 | 86 2 ЮщЩДЩщ| 4 | щхмучьйьщ | 2 74юия ю з ( 234 | 85 | 0 | 26 | ( 237 | 84 | 71 ЇЇ Щщ«кБ | 58 ( 240 | 8 | 2 | щЩщМ( | з ( 243 | (80 | 77175 2 Щ | щ ї5ї6ЙЩ |! 246, | 80. .ЮЙюЙ15. | щМхЖ (БМ | л8 ( 249 | 58. | Щщ«(7 ЇЇ 77777777 252 | 1780... |...77... | щЮ6........ . 1 46 ( 255 | 66 2щЮщ КМ" Щ КБм0 | щЩщБх | 46 ( 258. | 8 5 ЮЖжюк | 2 | ЩщМ(М | з ( ев 11115017 11111781 11111111 264 | 55 | 4 Її ЩщЩщЩДЩДї
ПРИМЕНЕНІ ВИНАХОДУ
Сполуки за винаходом показують селективний інгібувальний потенціал ферменту 178-НЗОЇ і незначну або відсутність інгібувальної активності до ферменту 178-НЗО2 і, отже, може застосовуватися для лікування захворювання або розладу, який залежить від стероїдних гормонів, зокрема, для лікування і профілактики кількох захворювань і станів, які включають, але не обмежені ними, рак грудей, карциному простати, рак яєчників, рак матки, рак ендометрія, гіперплазію ендометрія, ендометріоз, міому матки, аденоміоз, синдром полікістозних яєчників, дисменорею, менорагію, метрорагію, контрацепцію, простадинію, доброякісну гіперплазію передміхурової залози, дисфункцію сечовивідних шляхів, симптоми з боку нижніх сечовивідних шляхів, хронічний простатит/синдром хронічного тазового болю (СР/СРР5), системний червоний вовчак (5ІЕ), розсіяний склероз, ожиріння, ревматоїдний артрит, хронічну обструктивну хворобу легень (СОРО), рак легень, рак товстої кишки, тканинні рани, шкірні зморшки і катаракту.
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути корисні для лікування захворювань і розладів, пов'язаних з підвищеними рівнями естрадіолу, які можна попередити, вилікувати і/або покращити за допомогою інгібітора ферменту 178-Н5ЗОТ. "Лікування або профілактика" в даному документі включає профілактику або попередження, а також зниження ризику індивідуума захворіти на вказаний розлад або стан, або полегшення, покращення, усунення або вилікування вказаного розладу після того, як він був встановлений.
Сполуки за даним винаходом можуть бути введені в ефективній кількості в діапазоні доз від приблизно 0,1 мкг/кг до приблизно 300 мг/кг, переважно від 1,0 мкг/кг до 10 мг/кг маси тіла.
Сполуки за даним винаходом можуть бути введені у вигляді однократної добової дози, або загальну добову дозу можна вводити розділеними дозами два, три або чотири рази на день. "Ефективна кількість" стосується кількості сполуки, яка чинить терапевтичний ефект на суб'єкта, якого лікують. Терапевтичний ефект може бути об'єктивним (тобто вимірюваним за допомогою якого-небудь тесту або маркера) або суб'єктивним (тобто суб'єкт вказує на ефект або відчуває його). Таке лікування не обов'язково повинне повністю покращувати стани захворювання. Крім того, таке лікування або профілактика може використовуватися в поєднанні з іншими традиційними способами лікування для зменшення стану, відомими фахівцям в даній
Зо галузі техніки.
Сполуки за даним винаходом найбільш переважно використовують окремо або в комбінації, тобто вводять одночасно, окремо або послідовно з іншими активними інгредієнтами. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені різними шляхами, наприклад, пероральним, парентеральним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньосуглобовим, інтратекальним, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревинним і внутрішньошкірними ін'єкціями, трансдермальним, ректальним, букальним, оромукозним, назальним, очними шляхами і інгаляцією, і через імплантат.
Сполуки можуть бути складені в прийнятну композицію; прийнятні форми введення включають, наприклад, розчини, дисперсії, суспензії, порошки, капсули, таблетки, пілюлі, капсули з контрольованим вивільненням, таблетки з контрольованим вивільненням і пілюлі з контрольованим вивільненням. Крім фармакологічно активних сполук, фармацевтичні композиції сполук можуть містити прийнятні фармацевтично прийнятні носії, які включають ексципієнти і допоміжні речовини, які полегшують переробку активних сполук на препарати, які можуть застосовуватися фармацевтично.
Крім того, сполуки формули (І) можуть застосовуватися як проміжні продукти синтезу для отримання інших сполук, зокрема, інших фармацевтично активних інгредієнтів, які можна отримати зі сполук формули (І), наприклад, шляхом введення замісників або модифікації функціональних груп.
Для фахівця в даній галузі техніки буде очевидним, що у міру розвитку технології ідея винаходу може бути реалізована різними способами. Винахід і його варіанти здійснення не обмежуються описаними вище прикладами, але можуть варіюватися в межах об'єму формули винаходу.

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1):
Н, Й 02 ще С В! 4 2 КМ Кк М о Із КО) де В'ї К2 кожен незалежно вибирають з групи, яка складається з Н і галогену; (Ї) ВЗ вибирають з групи, яка складається з Н і С.-«-алкілу, і В" вибирають з групи, яка складається з: фенілу, б-ч-ленного ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, сірки і кисню, і необов'язково заміщеного від одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ, Сі-л-алкілу, Сі-з-(пер)галоалкілу, ОН, оксо, Сі-з-алкокси, морфоліно, С(О)М(Сі-з-алкілу)» і 6- членного насиченого гетероциклу з від 1 до З гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеного С-4-алкілом; і б-членного насиченого гетероциклу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, і необов'язково заміщеного від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, СМ, Сі-«-алкілу, С:і-з-(пер)галоалкілу, ОН, оксо і С.-з-алкокси, або два сусідні замісники можуть утворювати 5- або б-ч-ленне насичене конденсоване кільце; за умови, що лише один з атомів водню Н' і Не присутній одночасно, і положення подвійних зв'язків в піразольному кільці, до якого приєднані атоми водню Н' і Н-, визначено на основі того, який атом водню Н' і Н2 присутній, або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де сполука має формулу (Іа): Дін У С 1 4 в ; В Кк М о їз А (ав) де у формулі (Іа) К'", В-, ВЗ і ЕК" є такими, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1 або 2, де - В вибирають з групи, яка складається з Н, Е і СІ, - В? вибирають з групи, яка складається зН, Е і СІ, і - ВЗ ї В" є такими, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де - В' вибирають з групи, яка складається з Н, Е і СІ, - В-єНабов,і - Вз ії 2: є такими, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де -В'є Н, - Н ЄЕК, їі
- Вз ії 2: є такими, як визначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де -ВЗє нн, - ІД" є б-членним ненасиченим або ароматичним гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, Сч:.-4-алкілу, С:-з-алкокси, галогену і С(О)М(С. -з-алкілу)г, або - вд: є Що МН о , або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де -В'є Н, СІ або КЕ, - В є Н, СІ або Е, -ВЗє НН, - ВД є 6-ч-ленним ароматичним гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, Сі-4-алкілу, Сі-з-алкокси, галогену і С(О)М(Сч-з- алкілу)г, або - В' є Що МН о або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або 7, де - В' є Н або Е, - В2 є Н або Е, -ВЗє нн, - ІВ є 6-ч-ленним ароматичним гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, Сі-4-алкілу, Сі-з-алкокси, галогену і С(О)М(Сч-з- Зо алкілу)г, або - В' є Що МН о або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або пп. 7-8, де -В'єЄН, - В2 є Н або Е,
-ВЗ єн, - ВЯ є 6б-ч-ленним ароматичним гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, Сі-4-алкілу, Сі-з-алкокси, галогену і С(О)М(Сч-з- алкілу)», або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або 7-8, де -В'є Н, - В Є Е, -ВЗєНн, - ВЯ є 6б-ч-ленним ароматичним гетероциклом з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з СМ, метилу, метокси, Е і С(О)М(метилу)», або - В'єЄ хх МН о , або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де сполуку вибирають з групи, яка складається з: 3-(ва5,125)-3-фтор-Ва-метил-1,2,65,7,8,8а,10,12,12а,120Б-декагідронафто|2",17:4,5|індено|1,2- с|піразол-12-іл)-М-(б-метоксипіридазин-3-іл)/пропанаміду, М-(5-ціанопіридин-2-іл)-3-((ва5,125)-3-фтор-ва-метил-1,2,65,7,8,ва,10,12,12а126- декагідронафто|2",1":4,5|інденої|1,2-с|Іпіразол-12-іл)/пропанаміду, 3-(ва5,125)-3-фтор-Ва-метил-1,2,65,7,8,8а,10,12,12а,120Б-декагідронафто|2",17:4,5|індено|1,2- с|піразол-1 2-іл)-М-(4-фторпіридин-2-іл)пропанаміду, 3-(ва5,125)-3-фтор-Ва-метил-1,2,65,7,8,8а,10,12,12а,120Б-декагідронафто|2",17:4,5|індено|1,2- с|піразол-12-іл)-М-(5-метоксипіридин-2-іл)пропанаміду, 3-(ва5,125)-3-фтор-Ва-метил-1,2,65,7,8,8а,10,12,12а,120Б-декагідронафто|2".174, 5|інденої|1,2- с|піразол-12-іл)-М-(4-метилпіридин-2-іл)пропанаміду, 3-(ва5,125)-3-фтор-Ва-метил-1,2,65,7,8,8а,10,12,12а,120Б-декагідронафто|2".174, 5|інденої|1,2- с|піразол-1 2-іл)-М-(2-оксо-1,2,5,6,7 ,8-гексагідрохінолін-3-іл/упропанаміду, Зо 6-(3-(ва5,125)-3-фтор-ва-метил-1,2,60,7,8,ва,10,12,12а,12Б-декагідронафтої|2".174,5|індено|1,2- с|піразол-12-іл)упропанамідо)-М, М-диметилнікотинаміду, М-(б-метоксипіридазин-3-іл)-3-((ва5,125)-вВа-метил-1,2,65,7,8,8а,10,12,12а,126- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанаміду, М, М-диметил-6-(3-(вав5,125)-ва-метил-1,2,65,7,8,ва,10,12,12а,126- декагідронафтої|2",17:4,5|індено|1,2-с|Іпіразол-12-іл)пропанамідо)нікотинаміду, М-(5-фторпіридин-2-іл)-3-((ва5,125)-вВа-метил-1,2,65,7,8,8а,10,1212а12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої|1,2-с|Іпіразол-12-іл)пропанаміду і М-(4-фторпіридин-2-іл)-3-((ва5,125)-вВа-метил-1,2,65,7,8,8а,10,1212а12р- декагідронафтої|2",17:4,5|інденої/1,2-с|Іпіразол-12-іл)упропанаміду, або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Спосіб отримання сполуки формули (І), як визначено за будь-яким з пп. 1-11, який включає взаємодію сполуки формули (ІІ):
о он од Ж В! 4 2 КМ КЕ М о їз Ка) де в формулі (І) КЕ", 82, ВЗ і ГК: є такими, як визначено в п. 1, з гідратом гідразину з отриманням сполуки формули (1); і необов'язкове перетворення сполуки формули (І) на її фармацевтично прийнятну сіль.
13. Сполука формули (І): о он од о В! 4 2 й КЕ М о Із Ка) де в формулі (І) КЕ", 82, ВЗ і ГК: є такими, як визначено в п. 1.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 для застосування як лікарського засобу.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 для застосування в лікуванні або профілактиці захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку грудей, карциноми простати, раку яєчників, раку матки, раку ендометрія, гіперплазії ендометрія, ендометріозу, міоми матки, аденоміозу, синдрому полікістозних яєчників, дисменореї, менорагії, метрорагії, контрацепції, простадинії, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, дисфункції сечовивідних шляхів, симптомів з боку нижніх сечовивідних шляхів, хронічного простатиту/синдрому хронічного тазового болю (СР/СРР5Б), системного червоного вовчака (51 Е), розсіяного склерозу, ожиріння, ревматоїдного артриту, хронічної обструктивної хвороби легень (СОРО), раку легень, раку товстої кишки, тканинних ран, шкірних зморщок і катаракти.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 для застосування в лікуванні захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку грудей, карциноми простати, раку яєчників, раку матки, раку ендометрія, гіперплазії ендометрія, ендометріозу, міоми матки, аденоміозу, синдрому полікістозних яєчників, дисменореї, менорагії, метрорагії, контрацепції, простадинії, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, дисфункції сечовивідних шляхів, симптомів з боку нижніх сечовивідних шляхів, хронічного простатиту/синдрому хронічного тазового болю (СР/СРРБ), системного червоного вовчака (5 Е), розсіяного склерозу, ожиріння, ревматоїдного артриту, хронічної обструктивної хвороби легень (СОРЮО)), раку легень, раку товстої кишки, тканинних ран, шкірних зморщок і катаракти.
17. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість однієї або кількох сполук за будь-яким з пп. 1-11 разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
18. Фармацевтична композиція за п. 17 в комбінації з одним або кількома активними інгредієнтами.
UAA202103730A 2018-12-05 2019-12-05 Терапевтично активні стероїдні похідні UA126881C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20186056 2018-12-05
PCT/FI2019/050874 WO2020115371A1 (en) 2018-12-05 2019-12-05 Estra-1,3,5(10)-triene compounds condensed in position 16(17) with a pyrazole ring as inhibitors of 17-hsd1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126881C2 true UA126881C2 (uk) 2023-02-15

Family

ID=69005734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202103730A UA126881C2 (uk) 2018-12-05 2019-12-05 Терапевтично активні стероїдні похідні

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20220041647A1 (uk)
EP (1) EP3891167A1 (uk)
JP (1) JP7417608B2 (uk)
KR (1) KR20210114390A (uk)
CN (1) CN113412269A (uk)
AU (2) AU2019393005B2 (uk)
BR (1) BR112021010598A2 (uk)
CA (1) CA3122049C (uk)
CL (1) CL2021001468A1 (uk)
EA (1) EA202191531A1 (uk)
IL (1) IL283588A (uk)
MX (1) MX2021006452A (uk)
SG (1) SG11202105795XA (uk)
UA (1) UA126881C2 (uk)
WO (1) WO2020115371A1 (uk)

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA00008868A (es) 1998-03-11 2003-04-25 Endorech Inc Inhibidores de dihidrogenasa de 17 -hidroxiesteroide y metodos para su uso.
GB9929302D0 (en) 1999-12-11 2000-02-02 Univ Cardiff Benzyl tetralins compositions and uses thereof
CN1551878B (zh) 2001-09-06 2011-08-10 先灵公司 用于治疗雄激素依赖性疾病的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
PE20030705A1 (es) 2001-10-17 2003-08-21 Schering Corp Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades androgeno-dependientes
JP4614770B2 (ja) 2002-11-18 2011-01-19 シェーリング コーポレイション アンドロゲン依存性疾患を処置するための１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ３インヒビター
ES2312845T3 (es) 2002-12-17 2009-03-01 Schering Corporation Inhibidores de la deshidrogenasa de 17 beta-hidroxiesteroides de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.
US7015211B2 (en) 2003-03-21 2006-03-21 Yale University 15α-substituted estradiol carboxylic acid esters as locally active estrogens
GB0306718D0 (en) 2003-03-24 2003-04-30 Sterix Ltd Compound
US20040224935A1 (en) 2003-04-07 2004-11-11 Endorecherche, Inc. Topical antiandrogenic steroids
US7465739B2 (en) 2003-06-10 2008-12-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
US7754709B2 (en) 2003-06-10 2010-07-13 Solvay Pharmaceuticals Bv Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds
TWI331154B (en) 2003-11-12 2010-10-01 Solvay Pharm Gmbh Novel 17-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
DE102004032673A1 (de) 2004-07-02 2006-01-26 Schering Ag Neue 2-substituierte D-Homo-estra-1,3,5(10)-triene als Inhibitoren der 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
DE102004032674A1 (de) 2004-07-02 2006-01-26 Schering Ag Neue 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-17-one als Inhibitoren der 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
UA89964C2 (uk) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМІЩЕНІ СТЕРОЇДИ, ЩО МАЮТЬ СЕЛЕКТИВНУ ЕСТРОГЕННУ АКТИВНІСТЬ
US8030298B2 (en) 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors
CN101189251B (zh) 2005-05-26 2012-09-12 索尔瓦药物有限公司 17β-HSD1和STS抑制剂
RU2469042C2 (ru) 2006-09-19 2012-12-10 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх Терапевтически активные триазолы и их использование
MX2009005201A (es) 2006-11-30 2009-05-27 Solvay Pharm Gmbh Derivados de estratrieno sustituidos como inhibidores de 17beta hsd.
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
WO2010059943A2 (en) 2008-11-20 2010-05-27 President And Fellows Of Harvard College Fluorination of organic compounds
AR096728A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Forendo Pharma Ltd Derivados de estratrieno-tiazol terapéuticamente activos
JP6556125B2 (ja) * 2013-06-25 2019-08-07 フォレンド ファーマ リミテッド １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての治療的に活性な１７−窒素置換エストラトリエンチアゾール誘導体
WO2014207311A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1
MX2019014677A (es) 2017-06-08 2022-04-01 Forendo Pharma Ltd Compuestos de estra-1,3,5(10)-trien-17-ona sustituida con 15.beta.-[3-propanamido] y sus 17-oximas para usarse en la inhibicion de 17.beta.-hidroxiesteroides deshidrogenasas.

Also Published As

Publication number Publication date
IL283588A (en) 2021-07-29
AU2019393005B2 (en) 2022-12-15
AU2019393005A1 (en) 2021-07-29
CL2021001468A1 (es) 2022-01-28
JP7417608B2 (ja) 2024-01-18
CN113412269A (zh) 2021-09-17
SG11202105795XA (en) 2021-06-29
MX2021006452A (es) 2021-09-28
US20220041647A1 (en) 2022-02-10
WO2020115371A1 (en) 2020-06-11
EA202191531A1 (ru) 2021-09-03
KR20210114390A (ko) 2021-09-23
CA3122049A1 (en) 2020-06-11
AU2022279473A1 (en) 2023-02-02
CA3122049C (en) 2023-10-17
BR112021010598A2 (pt) 2021-08-24
EP3891167A1 (en) 2021-10-13
JP2022510386A (ja) 2022-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7401576B2 (ja) １５β－［３－プロパンアミド］－置換エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１７－オン化合物および１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ－ゼの阻害に使用するためのそれらの１７－オキシム
JP6556125B2 (ja) １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての治療的に活性な１７−窒素置換エストラトリエンチアゾール誘導体
CN105518016B (zh) 治疗活性的作为1型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的雌三烯噻唑衍生物
JP6456373B2 (ja) １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１の阻害剤として治療活性のあるエストラトリエンチアゾール誘導体
UA99104C2 (uk) Трициклічна сполука і її фармацевтичне застосування
JP6523461B2 (ja) １７β−ＨＳＤ１−阻害剤のプロドラッグ
JP6545266B2 (ja) １７β‐ＨＳＤ１抑制剤のプロドラッグ
UA126881C2 (uk) Терапевтично активні стероїдні похідні
BR112019025782B1 (pt) Derivados esteroides terapeuticamente ativos, seus usos e seu método de preparação, e composição farmacêutica