MXPA00008868A

MXPA00008868A - Inhibidores de dihidrogenasa de 17 -hidroxiesteroide y metodos para su uso.

Info

Publication number: MXPA00008868A
Application number: MXPA00008868A
Authority: MX
Inventors: Fernand Labrie
Original assignee: Endorech Inc
Priority date: 1998-03-11
Filing date: 1999-03-10
Publication date: 2003-04-25
Also published as: CA2323089A1; CN1429104A; BR9908592A; EP1094798A2; HUP0101809A2; RU2000125533A; HK1053054A1; AU2707999A; US6541463B1; TR200002784T2; US20040082556A1; HUP0101809A3; WO1999046279A2; IL128942A; IL128942A0; JP2002506077A; WO1999046279A3; PL343862A1

Abstract

Se describen nuevos metodos para el tratamiento medico y/o la inhibicion del desarrollo de enfermedades que son sensibles a la actividad androgenica o estrogenica. Los tratamientos utilizan inhibidores de dihidrogenasa de 17 -hidroxiesteroides tipo 5 y/o tipo 3. Se describen los nuevos inhibidores de de dihidrogenasa de 17 - hidroxiesteroides tipo 5 asi como los nuevos inhibidores de de dihidrogenasa de 17 - hidroxiesteroides tipo 3.

Description

INHIBIDORES DE DIHIDROGENASA DE 17JJ-HIDROXIESTEROIDE Y MÉTODOS PARA SU USO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a los inhibidores de las enzimas involucradas en la biosíntesis de los esteroides sexuales a partir de precursores naturales y su uso en el tratamiento de las enfermedades dependientes de los esteroides sexuales, en particular se describen inhibidores que suprimen la actividad de la dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3 y tipo 5, disminuyendo así la producción de los andrógenos catalizados por medio de esas dos enzimas. El uso farmacéutico de los inhibidores puede reducir la producción natural de andrógenos tales co o testosterona y dihidrotestosterona y así tratar enfermedades cuyo inicio o avance es promovido por la actividad androgénica. Debido a que los andrógenos formados por las reacciones catalizadas por las enzimas tipo 3 o tipo 5 son precursores de los estrógenos, la invención también se aplica a enfermedades cuyo inicio o progreso es promovido por la actividad estrogénica. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se conocen muchas enfermedades sensibles a los andrógenos, esto es, enfermedades cuyo inicio o progreso es promovido por la actividad androgénica. Incluyen pero sin limitarse cáncer dé próstata, hiperplasia benigna de próstata, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal y síndrome de ovario poliquístico. También se conocen enfermedades sensibles a los estrógenos esto es, enfermedades cuyo inicio y avance es promovido por la actividad estrogénica. Incluyen pero no se limitan a cáncer de seno, endometriosis, mioma, y pubertad precoz . La pubertad precoz generalmente está asociada con un exceso de secreción de andrógenos, generalmente de origen adrenal. Los tratamiento actuales incluyen bloqueo de la secreción adrenal por medio de glucocorticoides con sus efectos laterales asociados. El bloqueo del 17ß-HSD tipo 5, sería una ventaja reduciendo así la dosis o evitando el uso de glococorticoides. Otro tratamiento es el uso de agonistas de LHRH que provoca la castración médica. Una inhibición mejor controlada de la formación de andrógenos podría lograrse con los inhibidores de 17ßHSD tipo 5, y tipo 3. El síndrome de ovario poliquístico está asociado con un exceso de secreción de andrógeno por los ovarios.

Agonistas de LHRH, se usan entre otros para provocar la castración médica. El uso de un inhibidor de 17B-HSC, sería ventajoso. Las enfermedades sensibles a los estrógenos pueden variar en sus respuestas a "los andrógenos, por ejemplo, pueden responder favorable, desfavorable o no responder a los andrógenos. De igual manera, las enfermedades sensibles a los andrógenos, pueden responder de diferente forma a los estrógenos. Así el tratamiento de las enfermedades sensibles a los esteroides sexuales, pueden involucrar el aumento o reducción de la actividad androgénica dependiendo si la enfermedad en cuestión responde favorable o desfavorablemente a la actividad androgénica, el tratamiento también puede involucrar el aumento o reducción de la actividad estrogénica dependiendo de si la enfermedad en cuestión responde favorable o desfavorablemente a la actividad estrogénica. El cáncer de seno, por ejemplo, se sabe que responde favorablemente a la actividad androgénica y negativamente a la actividad estrogénica. La hiperplasia benigna de próstata, se cree que responde negativamente tanto a la actividad androgénica como estrogénica. La actividad estrogénica y androgénica, puede suprimirse al administrar respectivamente antagonistas de receptores de andrógenos ("antiandrógenos") o antagonistas de receptores de estrógenos ("antiestrógenos") . Ver por ejemplo WO 94/26767 y WO 96/26201, la actividad androgénica y estrogénica también puede reducirse al suprimir la biosíntesis de andrógenos y estrógenos usando inhibidores de enzimas que catalizan una o más etapas de la biosíntesis o al suprimir las secreciones ováricas o testiculares por métodos conocidos. Ver por ejemplo WO 90/10462, WO 91/00731, WO 91/00773 y WO 86/01105. La dihidrogenasa de 17ß- hidroexiesteroide tipo 5, se describe en WO 97/11162. Los inhibidores efectivos de la enzima dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, son provistos por ia presente invención. No se cree que la técnica anterior haya provisto compuestos suficientemente efectivos para simult neamente (1) inhibir la dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 o tipo 3, mientras que (2) deseablemente ser incapaz de inhibir otras dihidrogenasas de 17ß-hidroxiesteroide u otros catalizadores de la degradación de esteroides sexuales. El acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y acetato de clormadinona que en la técnica anterior usaba como agentes farmacéuticos para otros propósitos no se cree que hayan sido descritos como inhibidores de hidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 aunque las investigaciones de los solicitantes ha ahora mostrado que inhiben esa enzima tipo 5. SUMARIO DE LA INVENCION De acuerdo con esto, es un objeto de la presente invención, el inhibir de manera más selectiva y efectiva la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 o tipo 5, evitando preferentemente la inhibición de otras dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide, las dihidrogenasas de 3a-hidroxiesteroide tipo 1 o 3, u otras enzimas de degradación de andrógenos. Es otro objeto, el proporcionar nuevos inhibidores de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide, tipo 3 y 5, y sus composiciones farmacéuticas. Es otro objeto, el proporcionar regímenes de tratamiento y prevención para enfermedades sensibles a los andrógenos y estrógenos los cuales incluyan inhibir la actividad de la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 o tipo 5. En una modalidad de la invención, se provee un método para inhibir la actividad de la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, que tenga la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional; A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -0RC (siendo R1 siendo un radical alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y -N (Rd) Re (siendo Rd y Re independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente A; en donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; en donde Ra se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicloalquiieno con de 3 a 7 átomos de carbono; y Rb se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno; Con la condición de' que cuando A es metilo, Rá y Rb juntas tienen cuando menos dos átomos de carbono, y R1 es metilo. Se prefiere que el enlace pi opcional en 6 este presente, que R6 sea metilo, que Rá sea alquileno con de 1 a 6 átomos de carbono o A sea metilo o N(Rd)Re.

También se prefiere que cuando A es -N(Rd)Re Rd sea metilo o que Re sea alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono o fenil alquilo con de 7 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 que tenga la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional: en donde R16ß se selecciona del grupo consiste de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de ' 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16a es espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R'16 (siendo R'16 alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores de R16ß; en donde R1Ca se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16ß forma espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono; , haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R,ld (siendo R'16 alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de los anteriores; en donde R1*-" se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con de 1 a 4 átomos de carbono; en donde R19 es -H o -CH3; y en donde Rc se selecciona del grupo consistente de -H, CH3 y halo; con la condición de que R16ß, R16lJ y R15a no son simultáneamente hidrógeno. Se prefiere que R16a es un substituyente mayor que R16ß, que Rf es hidrógeno que el enlace pi opcional en la posición 1 no está presente o que R16a es una cadena alquilo con de 3 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la linea punteada es un enlace pi opcional en donde X es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; en donde Y es hidrógeno o una porción aciloxi; en donde R6 es -H o -CH3; en donde R16 es -H o halo; en donde R1 es -H o -CH3. Se prefiere que Rc sea metilo, que el enlace pi opcional en la posición 1 esté presente, que Y sea fluoroaciloxi con de 3 a 6 átomos de carbono o que X sea metilo. En otra modalidad, ' la invención provee un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde n es un entero de 1 a 2; en donde las líneas punteadas son enlaces dobles opcionales: en donde X y Y se seleccionan independientemente del grupo consistente de -H, alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 3 átomos de carbono, y metoxicarbonilo; en donde Z se selecciona del grupo consistente de -H y alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono; en donde R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxa ida substituida o insubstituida/ ciano, alcoxi, alcoxialcoxi, alquiltioalcoxi, aciloxi, hidroxi, halo -0-S02Ra (siendo Ra seleccionada del grupo consistente de alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono y arilo con de 6 a 10 átomos de carbono) y una porción que junto con R2 es un anillo de 5 -6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, amido, aciloxi, carboxilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, y CF3 y una porción que junto con R3 es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R* es hidrógeno o halo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y oxo; en donde R9 es -H o -OH; con la condición de que X, Y y Z no son todas hidrógeno cuando R3 es metoxi . Se prefiere que R3 sea alcoxialcoxi, carboxamida, carboxilo o alcoxilo, que cuando menos uno de X, Y o Z sea metilo, que X y Y sean metilo, que n sea 1 o que R6 sea oxo. En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son opcionalmente enlaces pi; en donde n=l o 2; y en donde a es -H o -CH3; en donde b y c son independientemente hidrógeno o metilo; en donde Z es oxígeno o azufre. Se prefiere que n sea 1, cuando menos una de b o c es metilo, tanto b como c sean metilo o que Z sea oxígeno. En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 seleccionado del grupo consistente de: EH-1291 CS-243 20 EH-1404 EH-1078 10 EH-1196-CS EH-1394 EH-1157-CS EH-1125 EM-1402-CS EH-1396 10 EH-1181 EH-1159 EH-1122-CS Se prefiere que el inhibidor tipo 5 se seleccione dei grupo consistente de: EH-1404 y EH-1394 En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 que consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide del tipo 5 seleccionado del grupo consistente de: acetato de medroxiprogesterona acetato de megestrol acetato de clormadionona acetato de 1-dihidromegestrol acetato de elengestrol acetato de no egestrol acetato de 1-dihidromelengestrol acetato de ciproterona y compuestos que tienen la estructura molecular: en donde la linea punteada es un enlace pi opcional . A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -ORc (siendo Rc siendo un radical alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono) y -N(Rd) R6 (siendo Rd y Re independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente A; en donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; en donde R16 se selecciona del grupo consistente de H,H y CH2; en donde R3 se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicloalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y Rb se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno. En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tenga la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional: en donde R-6E se selecciona del grupo consiste de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16a es espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R,1€ (siendo R'16 alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores de R16ß; en donde R16a se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16ß forma espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono; , haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R'16 (siendo R'16 alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de los anteriores; en donde R1 " se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con de 1 a 4 átomos de carboneen donde R1S es -H o -CH3; y en donde R6 se selecciona del grupo consistente de -H, CH3 y halo; con la condición de que R16ß, Rldu y R1 cx no son simultáneamente hidrógeno. En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir ia actividad de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 que consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde n es un entero de 1 a 2; en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales: en donde X y Y se seleccionan independientemente del grupo consistente de -H, alquilo con e 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 3 átomos de carbono, y metoxicarboniio; en donde Z se selecciona del grupo consistente de -H y alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono; en donde R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxamida substituida o insubstituida, ciano, alcoxi, alcoxialcoxi, aiquiitioaicoxi, aciioxi, hidroxi, halo -0-S02R2 (siendo Rs seleccionada del grupo consistente de alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono y arilo con de 6 a 10 átomos de carbono) y una porción que junto con R2 es un anillo de 5 -6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, amido, aciloxi, carboxilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, y CF3 y una porción que junto con R3 es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R4 es hidrógeno o halo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y oxo; en donde R9 es -H o -OH; con la condición de que X, Y y Z no son todas hidrógeno cuando R3 es metoxi.

Se prefiere que R3 sea alcoxialcoxi, carboxamida, carboxilo o alcoxilo, que cuando menos uno de X, Y o Z sea metilo, que X y Y sean metilo, que n sea 1 o que R6 sea oxo. En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 que consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son opcionalmente enlaces pi; en donde n=l o 2; y en donde a es -H o -CH3; en donde b y c son independientemente hidrógeno o metilo; en donde Z es oxígeno o azufre. En una modalidad de la invención, se provee un método para inhibir la actividad de la dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, que tenga la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional; A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -0RC (siendo Rc siendo un radical alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y -N (Rd) Re (siendo Rd y Re independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente Ajen donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carboneen donde R se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicloalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y Rb se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno; con la condición de que cuando A sea metilo, Ra y Rb juntas tengan cuando menos 2 átomos de carbono R1 sea metilo. En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales en donde X es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; en donde Y es hidrógeno o una porción aciloxi; en donde R6 es -H o -CH3; en donde R16 es -H o halo ; en donde R1 es -H o -CH3. En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales; A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -0RC (siendo R siendo un radical alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y -N (Rd) Ré (siendo Rd y Ré independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente A; en donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde Re se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; en donde Ra se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicloalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y Rb se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno; con la condición de que cuando A sea metilo, Ra y Rfc juntas cuando menos tengan dos átomos de carbono y R1 sea metilo.

Se prefiere que el enlace pi opcional en 6 este presente, que R6 sea metilo, que R5 sea alquileno con de 1 a 6 átomos de carbono o A sea metilo o N(Rd)Re. También se prefiere que cuando A es -N(Rd)Re, Rd sea metilo o que Re sea alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono o fenil alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional: en donde R16*3 se selecciona del grupo consiste de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16*-' es espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—RI1C (siendo R,1C alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores de R16ß; en donde R16u? se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16ß forma espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carro o; , haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R,1G (siendo R,1C alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de los anteriores; en donde Rl a se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con e 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con de 1 a 4 átomos de carbono; en donde R1S es -H o -CH3; y en donde R6 se selecciona del grupo consistente de -H, CK;. y halo; con la condición de que R16a, R16a y R1u? no son simultáneamente hidrógeno. Se prefiere que R16a es un substituyente mayor que R2", que Rl es hidrógeno que el enlace pi opcional en la posición 1 no está presente o que R16a es una cadena alquilo con de 3 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica qué consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad -Terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la linea punteada es un enlace pi opcional en donde X es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; en donde Y es hidrógeno o una porción aciloxi; en donde Rc es -H o -CH3; en donde R16 es -H o halo; en donde R1 es -H o -CH3. Se prefiere que R6 sea metilo, que el enlace pi opcional en la posición 1 este presente, que Y sea fluoroaciloxi con de 3 a 6 átomos de carbono o que X sea metilo. En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde n es un entero de 1 a 2; en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales: en donde X y Y se seleccionan independientemente del grupo consistente de -H, alquilo con e 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con dé 2 a 3 átomos de carbono, y metoxicarbonilo; en donde Z se selecciona del grupo consistente de -H y alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono; en donde R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, acilo, carboxilo,' alcoxicarbonilo, carboxamida substituida o insubstituida, ciano, alcoxi, alcoxialcoxi, alquiltioalcoxi, aciloxi, hidroxi, halo -0-SO¿Rd (siendo Ra seleccionada del grupo consistente de alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono y arilo con de 6 a 10 átomos de carbono) y una porción que junto con R2 es un anillo de 5 -6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, amido, aciloxi, carboxilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, y CF3 y una porción que junto con R3 es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxigene y uno de nitrógeno; en donde R4 es hidrógeno o halo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y oxo; en donde R9 es -H o -OH; con la condición de que X, Y y Z no son todas hidrógeno cuando R3 es metoxi . Se prefiere que R3 sea alcoxialcoxi, carboxamida, carboxilo o alcoxilo, que cuando menos uno de X, Y o Z sea metilo, que X y Y sean metilo, que n sea 1 o que Rc sea oxo. En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son opcionalmente enlaces pi; en donde n=l o 2; y en donde a es -H o -CH3; en donde b y c son independientemente hidrógeno o metilo; en donde Z es oxígeno o azufre. Se prefiere que n sea 1, cuando menos una de b o c es metilo, tanto b como c sean metilo o que Z sea oxígeno. En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular seleccionada del grupo consistente de: EH-1291 CS-243 CS-245 EH-1404 EM-1078 10 EH-1157-CS EH-1125 ' EH-1402-CS EH-1396 EH-1181 EH-1159 EH-1165 EH-1122-CS Se prefiere que el inhibidor tipo 5 se seleccione del grupo consistente de: EH-1404 EH-1394 En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional; A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -ORc (siendo R': siendo un radical alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y -N (Rd) Ré (siendo R y Re independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente Ajen donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; en donde Ra se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicloalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y Rr se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno; Con la condición de que cuando A sea metilo, R1 es metilo o etilo. En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales en donde X es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; en donde Y es hidrógeno o una porción aciloxi; en donde Rc es -H o -CH3; en donde Ric" es -H o halo ; en donde R1 es -H o -CH3. En otra modalidad, la invención provee un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional; A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -ORc (siendo R'- siendo un radical alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y -N(Rd) Rß (siendo Ra y Re independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente A; en donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carboneen donde Ra se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicioalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y R*1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno; Con la condición de que cuando A es metilo, Ra y Rb juntas tienen cuando menos dos átomos de carbono, y R1 es metilo. Se prefiere que el enlace pi opcional en 6 este presente, que R6 sea metilo, que R sea alquileno con de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere que A sea metilo o N(Rd)R. También se prefiere que cuando A sea N(Rd)Re, que Rd sea metilo o que R sea alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono o fenil alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención provee un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional : en donde R16ß se selecciona del grupo consiste de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16a es espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R'16 (siendo R'1C alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores de Ri6ß; en donde R15c* se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con Ri6ü forma espirocicloalquilo con de' 4 a 7 átomos de carbono; , haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==--R' ,: (siendo R,:c alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de los anteriores; en donde R1*-"**" se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con e 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con de 1 a 4 átomos de carbono; en donde R19 es -H o -CH3; y en donde Re se selecciona del grupo consistente de -H, CH3 y halo; con la condición de que R16ß, R15" y R15ut no sean simultáneamente hidrógeno. Se prefiere que R1Ca es un substituyente mayor que R16L, que R£ es hidrógeno que el enlace pi opcional en la posición 1 no esta presente o que R16u es una cadena alquilo con de 3 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención provee un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la linea punteada es un enlace pi opcional en donde X es alquilo con 1 a 3 átomos de carboneen donde Y es hidrógeno o una porción aciloxi; en donde R£ es -H o--CH->; en donde R16 es -H o halo; en donde R1 es -H o -CH3. Se prefiere que R6 sea metilo, que el enlace pi opcional en la posición 1 este presente, que Y sea fluoroaciloxi con de 3 a 6 átomos de carbono o que X sea metilo. En otra modalidad, la invención provee un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde n es un entero entre 1-2; en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales; en donde X y Y se seleccionan independientemente del grupo consistente de -H, alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con de 2-3 átomos de carbono, y metoxicarbonilo; en donde Z se selecciona del grupo consistente de -H y alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono; en donde R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxamida substituida o insubstituida, ciano, alcoxi, alcoxialcoxi, alquiltioalcoxi, aciloxi; hidroxi, halo, -0-S02Ra (siendo Ra seleccionada del grupo consistente alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono y arilo con de 6 a 10 átomos de carbono) , y una porción que junto con R2 es un anillo de 5-6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, amido, aciioxi, carboxilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono y CF3 y una porción que junto con R3 es un anillo de 5-6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R4 es hidrógeno o halo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y oxo; en donde R9 es -H o -OH con la condición de que X, Y y Z no son hidrógeno cuando R3 es metoxi . Se prefiere que R3 sea alcoxialcoxi; carboxamida, carboxilo o alcoxilo que cuando menos una de entre X, Y o Z se metilo, que X y Y sean metilo que n es 1 o Re sea oxo. En otra modalidad, la invención provee un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son opcionalmente enlaces pi; en donde n=l o 2; y en donde a es -H o -CH3; en donde b y c son independientemente hidrógeno o metilo; en donde Z es oxígeno o azufre. Se prefiere que n sea 1, cuando menos una de b o c es metilo, tanto b como c sean metilo o que Z sea oxígeno. En otra modalidad, la invención provee un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular seleccionada del grupo: EH-1291 CS-243 CS-245 EH-1404 EH-1078 10 EH-1394 EH-1157-CS EH-1125 EH-1402-CS EH-1396 EH-1181 EH-1159 EH-1165 EH-1122-CS 5e prefiere que el inhibidor tipo 5 se seleccione del grupo consistente de: EH-1404 EH-1394 En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 que consiste en administrar a un paciente que requiera tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 con la estructura molecular: en donde R se selecciona del grupo consistente de alcoxi, alquiltio, alcoxialcoxi, alcoxialquiltio, alquiltioalcoxi y alquiltioalquiltio, o en donde n es un entero entre 1 y 4. Se prefiere que el inhibidor tipo 3 sea seleccionado del grupo consistente de: RM-1066 EM-106 EM- 074 EM-1073 E -?0?> CS-213 EK1-1324-CS En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 que tiene la estructura molecular: en donde R se selecciona del grupo consistente de alcoxi, alquiltio, alcoxialcoxi, alcoxialquiltio, alquiltioalcoxi y alquiltioalquiltio, o en donde n es un entero entre 1 y 4. Se prefiere que el inhibidor tipo 3 sea seleccionado del grupo consistente de: RM-1066 EM-1Q64 EM-I074 EM-1073 ?M-1070 CS-23 EM-1324-CS En otra modalidad la invención provee un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide que tenga la estructura molecular: en donde R se selecciona del grupo consistente de alcoxietoxi, alcoxialquiltio, alquiltioalcoxi, y alquiltioalquiltio, o en donde n es un entero entre 1 y 4 . Se prefiere que el inhibidor tipo 3 sea seleccionado del grupo consistente de : KM-1066 EM-1064 E -1074 EM-1073 EM-?Q7Ü CS-233 EM-1324-CS Un paciente que requiera el tratamiento o reducir el riesgo de un inicio de una enfermedad dada es uno que haya sido diagnosticado con esa enfermedad o uno que sea particularmente susceptible a adquirir esa enfermedad, por ejemplo alguien con un riesgo mayor de adquirir la enfermedad, que la población en general. Excepto que se diga otra cosa, la dosificación preferida de los compuestos activos de la invención es idéntica para propósitos. tanto terapéuticos como profilácticos. La dosis de cada componente activo descrito aquí es igual sin importar la enfermedad que se este tratando (o previniendo) . De la forma que se usa en los métodos de tratamiento médico o métodos de reducción de riesgo de inicio de una enfermedad un "inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 o tipo 3" significa un compuesto cuyo IC50 de ihibición de la enzima en cuestión (calculado de la misma manera que se describe en relación con la tabla 1) no es mayor que 500 nM. Se prefiere que ese inhibidor no sea mayor a 20 nM, mas preferentemente menor a 10 nM. En algunas modalidades el inhibidor tipo 5 o tipo 3, también se prefiere que el ICE: de la inhibición indeseable de la dihidrogenasa de 17ß-dihidroxiesteroide tipo 2 sea mayor a 5 veces el del tipo de inhibición 5, preferentemente mas de 10 veces, y mas preferentemente mas de 25 veces. En algunas modalidades, se prefiere que el porcentaje de inhibición del enlace de [3H]R1881 en el receptor de andrógeno (como se describe en el ensayo de receptor de andrógeno D (AR) , mencionado antes) , por medio del inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 o 3 en la concentración de 10 "6 M sea menor al 30%, mas preferentemente menor al 20%. Cuando se describen dos o mas agentes activos diferentes como parte de la terapia combinada (por ejemplo un inhibidor enzimático y un an iandrógeno) , una pluralidad de compuestos diferentes se administran en vez de un solo compuesto que tenga múltiples actividades. Excepto cuando se diga otra cosa o cuando sea evidente por el contexto, las dosificaciones se refieren a peso de los compuestos activos no afectados por los excipientes, diluyentes, portadores u otros ingredientes farmacéuticos, aunque esos ingredientes adicionales se incluyen de manera deseable, como se muestra en los presentes ejemplos. Cualquier forma de dosificación (cápsulas, tabletas, inyecciones o similares) usados comúnmente en la industria farmacéutica, son apropiados para ser usados aquí, y los términos "ingrediente"; "diluyente" o "portador", incluyen aquellos ingredientes no activos que se incluyen típicamente junto con ingredientes activos usados en esas formas de administración en la industria. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1 a Id muestran auto-radiografías de ribosondas antisentido y sentido de 17ß-HSD tipo 5 etiquetadas con 3H (35 pares de bases) hibridizadas en situ con tejido humano de hiperplasia prostática benigna (BPH) . La figura la muestra la sección Epon semidelgada (0.7 µm de grosor) hibridizada con la sonda antisentido. Las células epiteliales que recubren los alveolos así como algunas células estromales vecinas son etiquetadas. En el epitelio, la linea punteada indica aproximadamente los limites entre las células básales y las luminales. Las células básales se etiquetan intensivamente en comparación con las células luminales de las cuales solo se observaron algunos puntos (X1000) . - La figura lb muestra ün área similar de la misma próstata hibridizada con la sonda de sentido como control. Solo algunos puntos plateados dispersos pudieron detectase (X1000) . La figura le muestra que la muestra antisentido genera fuertes señales radioautográficas en la pared de los vasos sanguíneos (flechas) . (X600) La figura Id muestra vasos sanguíneos similares hibridizados con la sonda de sentido como control. No pudo observarse un etiquetado significante (X600) La figura 2 muestra la especificidad del antisuero usado en el inmunotenido de 17ß-HSD tipo 5. Células renales humanas transfectadas (293) con 17ß-HSD tipo 5, 3 -HSD tipos 1 y 3, y 5 -reductasa tipos 1 y 2, se usaron para los ensayos de inmunotransferencia. Los resultados indican que el antisuero reacción específicamente con 17ß-HSD tipo 5. 3 -HSD tipos 1 y 3 que comparten 84 y 86% de identidad aminoácida con 17ß-HSD tipo 5, respectivamente, y los tipos 1 y 2 de 5a-reductasa, como controles se usaron dos otras enzimas sintetizadoras de andrógenos presentes en una alta concentración en el tejido prostático. Figura 3a a 3e muestras secciones de parafina de próstata humana normal y células epiteliales cultivadas (PrEC 5500-1) inmunoteñidas con anticuerpo al 17ß-HSD tipo 5 (X800) . - La figura 3a muestra la reacción de teñido observada en las células básales (flechas) y en la mayoría de las células estromales situadas por debajo. Las células luminales del epitelio (por encima de las células básales ) no son reactivas. - la figura 3b muestra que todas las células epiteliales son inunoreactivas. la figura 3c muestra que las células básales no se observan muy bien (flechas gruesas) pero están etiquetadas así como algunas células luminales (flechas delgadas) de los alveolos tubulares. la figura 3d muestra una sección de parafina inmunoteñida de células epiteliales prostáticas humanas normales (PrEC 5500-1) . La reacción de teñido puede observarse en el citoplasma de la mayoría de las células. la figura 3e muestra las misas células cultivadas que en la figura 3d, pero el antisuero se incubó con un exceso de antígeno. No puede observarse reacción de teñido. Las figuras 4a a s muestran secciones de parafina de tejido BPH inmunoteñido con anticuerpos al 17ß-HSD del tipo 5. la figura 4a muestra que todas las células básales muestran una fuerte reacción de teñido positiva (puntas de flecha) . Notar la ausencia de reacción en las células luminales (L) mientras que los fibroblastos del estroma están teñidos (flecha) (X500) . la figura 4b muestra algunas células luminales que son inmunoreactivas (flechas) así como células básales (puntas de fecha) (X500) . - la figura 4c muestra una sección consecutiva a aquella mostrada en la figura 4a. La inmunoabsorbeion del antisuero con un exceso de antígeno previene completamente el inmunoteñido (X500) . la figura 4d muestra en el estroma, células de músculo liso (flecha) no están etiquetadas mientras que los fibroblastos vecinos se tiñen (X800) . la figura 4f muestra el bajo aumento de una arteria que muestra el etiquetado de las células endoteliales (flechas) y de fibroblastos de la túnica adventitia (puntas de flecha) mientras que las células del músculo liso de la túnica media (m) son etiquetadas débilmente (X200) . la figura 4g muestra el alto aumento de una arteria que claramente muestra el etiquetado en el citoplasma de células endoteliales (flechas) así como de fibroblastos (puntas de flecha) mientas que las células del músculo liso de la túnica media (m) no están etiquetadas (X800) . Las figuras 5a a e muestran secciones de parafina de tejido BPH inmunoteñido con anticuerpos para 17ß-HSD tipo 5 (a), 3ß-HSD (b) y receptor -de andrógeno (c,d y e) (X800) . las figuras 5a y b muestran secciones consecutivas inmunoteñidas para 17ß-HSD tipo 5 (5a) y 3ß-HSD 85b) . Aunque la reacción del 3ß-HSD es algo menor que el obtenido para 17ß-HSD tipo 5, la distribución de las dos enzimas en células básales (puntas de flecha ) y luminaies (L) es similar. La figura 5c muestra que la inmunoreactividad del receptor de andrógeno se localizaba exclusivamente en los núcleos. En el epitelio, la reacción pude observarse e la mayoría de los núcleos de las células luminales 819, pero no en los núcleos de la mayoría de las células básales (puntas de flecha) . La figura 5d muestra que en el estroma fibromuscular, la mayoría de los núcleos están etiquetados. Algunos núcleos de células de músculos lisos están etiquetadas (flechas) mientras que los otros no muestran reacción detectable (puntas de flecha) . La figura 5e muestra la pared de los vasos sanguíneos muestran núcleos etiquetados y no etiquetados. Algunos de los núcleos de as células endoteliales que recubren el lumen de una arteriolas están etiquetadas (flechas), mientras que otras no muestran teñidos (puntas de flecha) . La figura 6 muestra piel humana hibridizada con un sonda de cARN de 17ß-HSD tipo 5.

La figura 7 muestra ovario de mono hibridizado con 17ß-hsd TIPO 5. La figura 8 es un diagrama esquemático que muestra la vía biosintética de los andrógenos activos en el tejido prostático humano. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Existen varios tipos de dihidrogenasa de 17ß- hidroesteroide. De los diferentes tipos de dihidrogenasas de 17ß-hidroxiesteroide, el tipo 1 cataliza la conversión de estrona a estradiol. Los tipos 2 y 4 cataliza la reacción inversa. El tipo 1 cataliza la conversión de DHEA a 5-diol mientras que el tipo 4 cataliza la reacción inversa. Los tipos 3 y 5 catalizan la conversión de 4-diona a testosterona mientras que el tipo 2 cataliza la reacción inversa. Los tipos 3 y 5, ocupación principal de la presente solicitud catalizan in vivo la biosíntesis de compuestos androgénicos, tales como la biosíntesis de testosterona de androst-4-eno-diona ("4-diona") o la conversión de androstanodiona (A-diona) a DHT. La reacción catalizada por la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 es una reacción reversible, y la reacción inversa puede ser catalizada por la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 2, cuya actividad preferentemente no se inhibe. También es deseable evitar la inhibición por ejemplo de la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteriode tipo 4 que deseablemente (para enfermedades sensibles a los andrógenos) convierte un precursor de testostrona diferente a otro compuesto. Con el fin de tratar las enfermedades q u e responden desfavorablemente a la actividad androgénica, es deseable inhibir la formación de andrógenos sin perjudicar la degradación de andrógenos. Asi, en un aspecto la presente invención ayuda a reducir el nivel de andrógenos al inhibir selectivamente las dihidrogenasas de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 y tipo 5 mientras que deseablemente permite que las enzimas tipo 2 y tipo 4 permanezcan libres de la inhibición, así el equilibro de las reacciones de síntesis androgénicas reversibles ( o precursor de andrógeno) son afectadas benéficamente al inhibir las reacciones directas de síntesis de andrógenos permitiendo que cualquier andrógeno o precursor que sena sintetizados (ya sea local o sistemáticamente) sean convertidos a sus precursores por medio de la acción de las dihidrogenasas de 17ß-hidroxiesteroide tipo 2 y/o tipo 4. La enzima 5 se inhibe mejor por medio de ciertos compuestos discutidos en mas detalle a continuación, mientas que la enzima tipo 3 se inhibe mejor por medio de otros compuestos (también discutidos adelante) . Por lo tanto es posible el proporciona una mejor inhibición de la síntesis de andrógenos por medio de una terapia combinada que incluya administrar tanto el inhibidor tipo 5. La enzima tipo 5 tiende a predominar en el hígado, glándulas adrenales, próstata , y los tejidos periféricos mientras que la enzima tipo 3 tiende a predominar en los testículos. En la técnica anterior, los andrógenos testiculares han sido suprimidos ya se a por medio de castración quirúrgica o química, frecuentemente por medio de la administración de un agonista de LHRH. La presente invención proporciona inhibidores de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3, que como el agonista de LHLR de la técnica anterior reduce la producción testicular de andrógenos. así en algunas modalidades de la invención, los inhibidores tipo 3 de la invención pueden usarse para inhibir la secreción androgénica testicular, ya sea solo o en combinación con la castración química o quirúrgica de la técnica anterior. En algunas modalidades se provee también inhibidor de antiandrógenos y/o 5ß-reductasa. En algunas modalidades, los inhibidores de la enzima tipo 3 también se usan en adición a la castración química por medio de agonistas de LHLR. Un pico inicial indeseable de producción androgénica y secreción por parte de los testículos se presenta durante la parte • inicial del tratamiento con agonistas de LHRH, antes de iniciar con el efecto benéfico de la reducción de andrógenos provocada por los agonistas de LHLR. Usando el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 conjuntamente con agonistas LHLR se espera reducir la elevación androgénica indeseable inicial.

Tanto las enfermedades relacionadas a los andrógenos y a los estrógenos pueden tratarse con inhibidores de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteorides de la presente invención. Las enfermedades sensibles a los andrógenos son aquellas cuyo inicio o progreso es promovido por la activación androgénica de los receptores de andrógeno y deben responder favorablemente a la biosíntesis androgénica que se logra si. Las enfermedades sensibles a los estrógenos (enfermedades cuyo inicio o progreso es promovido por la activación del receptor de estrógenos) también deben beneficiarse ya que muchos andrógenos cuya biosíntesis se suprime por medio de la presente invención son precursores de los estrógenos, y la presente invención por lo tanto puede así reducir también la biosíntesis de estrógenos. Las enfermedades sensibles a los andrógenos incluyen pero no se limitan a cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, y síndrome de ovario poliquístico. Las enfermedades sensibles a los estrógenos incluyen pero no se limita a cáncer de seno, cáncer endometrial, endometriosis y leiomuoma endometrial. Para el tratamiento de las enfermedades sensibles a los andrógenos, se prefiere claramente que los inhibidores de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide que se administren (ya sea tipo 3 o tipo 5 o ambos) no posean actividad androgénica inherente. Sin embargo, el cáncer de seno (y algunas otras enfermedades sensibles a los estrógenos, por ejemplo cáncer de ovario, cáncer uterino y cáncer endometrial) responden favorablemente a los andrógenos. Por lo tanto un compuesto que inhibe la dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 o tipo 3, y que también es androgénico, puede ser especialmente útil para el tratamiento de cáncer de seno y otras enfermedades que responden negativamente a los estrógenos y positivamente a los andrógenos . Las dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y/o tipo 3 pueden de acuerdo con la invención, utilizarse como parte de la terapia combinada con otras estrategias (enlistadas adelante) que atacan enfermedades sensibles a los andrógenos o a los estrógenos por medio de otros mecanismos, proporcionando así combinaciones sinergísticas. Esas terapias combinadas incluyen además de los inhibidores tipo 3 o 5 de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide una o mas de las siguientes estrategias: Estrategia 1: Supresión de la secreción testicular u ovárica por medio de la castración química o quirúrgica. Esto es útil para tratar enfermedades que responden adversamente a los andrógenos o estrógenos, respectivamente. Cuando se utiliza la castración quirugica o química, se prefiere la castración química utilizando ya sea un agonista o antagonista de LHRH, o inhibidor de dihidrogenasa de 17ßhidroxiesteroide tipo 3 (co o se describe aquí) . Los agonistas LHRH se reportan en la patente de US 4, 659,, 695 pero cualquier agonista de LHRH que tenga la capacidad de inducir la castración química puede usarse ya que todos actúan a través de los mismos mecanismos descritos (Labrie et al., J. Androl. 1:209-228, 1980). Las dosis son conocidas en la técnica. Algunos agonistas de LHRH adecuados se reportan en la patente US no 4,66,885 pero cualquier LHRH es aceptable, si se usa de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Estrategia 2: Utilizando antagonistas de receptores de andrógeno o estrógeno ("antiandrógenos" o "antiestrógenos") para prevenir la activación de los receptores de andrógenos o estrógenos por medio de los andrógenos o estrógenos. La estrategia 2 es útil contra las enfermedades que responden adversamente a la actividad androgénica o estrogénica, respectivamente. Los antiandrógenos y sus dosis, son conocidos en la técnica (por ejemplo Fluta ida (N- [-nitro-3- (trifluorometil) fenil) ] -2-metil propanamida) en dosis de 250 mg, 2 o 3 veces al día, Niultamida a una dosis de 150 mg/día, Casodex a una dosis de 50 a 500 mg/día o EM-250 con la siguiente estructura: Sintetizado y usado como se reporta en la publicación internacional W094/26767. Cuando se usan antiestrógenos de acuerdo con la invención, ya sea solos o como parte de las terapias combinadas descritas aquí, el medio encargado debería cuando menos inicialmente, usar las dosis recomendadas por el fabricante. Sin embargo, el médico encargado debe monitorear las respuestas individuales de los pacientes y su metabolismo y ajustar la dosificación al paciente de acuerdo con esto. De hecho, esto será cierto en todas las estrategias descritas aquí. Un antiestrógeno preferido es EM-800 reportada en PCT/CA96/00097 (WO96/26201) . La estructura molecular de EM- 800 es: Otros antiestrógenss adecuados, incluyen pero no se limitan a Tamoxifen ( (Z) -2- [4- (1, 2-difenil-1-butenil) ] -N,N-dimetiletanmina) y ICI 182780 (disponible de Zenelka, UK) , Toremifene (disponible de Orion-Farmos Phar aceuticla, Finlandia), Droloxifene (Pfizer Inc., US), Ralozifene (Ely Lilly y CO., US) LY 335563 y LY 353381 (Eli Lilly and _. _.„, ... 77 Co.,US), looxifene (SmithKline Beecham, US), Levormeloxife.no (Novo Nordisk, A/S; Dinamarca) . Cualquier estrógeno usado con la eficacia requerida puede usarse como lo recomiende el fabricante. Las dosis adecuadas son conocidas en la técnica. Cualquier otro antiestrógeno disponible comerciaimente puede usarse de acuerdo con la invención. Estrategia 3: Supresión de la biosíntesis de esteroides sexuales por medio de la inhibición de dihidrogenasa de 3ß-hidroxiesteroide (por ejemplo tilostano (2a-ciano-.4a, 5ot-epoxi-17ß-hidroxiandrostan-3-ona) , Sterling-Winthrop Research Institute, Reslaer, Nueva York, US) al administrar tal inhibidor con una dosis de 1 a 500 mg/día) . Niveles deseables en el suero de inhibidor de dihidrogenasa de 3ß-hidroxiesteroide en el rango de 5 ng/ml a 500 ng/ml, preferentemente lOng/ml a 100 ng/ml. La estrategia 3 es útil contra tanto (1) ias enfermedades que responden adversamente a la actividad androgénica y (2) algunas enfermedades que responden adversamente a la actividad estrogénica. Estrategia 4: Supresión de la conversión de la testosterona de andrógenos a una dihidrotestosterona de andrógenos potente (DHT) al inhibir la actividad.de 5a-reductasa (por ejemplo al administrar Poscar, distribuido por Merck Sharp and Dohme Canadá, en la dosis recomendada) . Cualquier otro inhibidor potente de 5 -reductasa puede usarse. La dosis puede ser 2 a 20 mg diarios por vía oral. La dosis debe ser la recomendada por ei fabricante. La estrategia 4 es útil contra enfermedades que responden adversamente a la actividad androgenica. Estrategia 5: Uso de un inhibidor de aromatasa para reducir la producción de estrógenos. La estrategia 5 es útil contra enfermedades que responden adversamente a la actividad esrrogenica o a la exacerbación mediada por receptores de estrógeno del tipo de enfermedades sensibles a los andrógenos que también son enfermedades sensibles a los estrógenos (por ejemplo hiperplasia prostático benigna) . Cuando los inhibidores de aromatasa se usan de acuerdo con la invención, ya sea solos o como parte de una de las terapias combinadas descritas aquí, el medico tratante debe inicialmente usar la dosis recomendada por el fabricante. Cuando se administra oralmente, la dosis que es usualmente efectiva para proporcionar los niveles séricos deseables, se encuentra entre 1.0 mg y 20 mg de ingrediente activo al dia por 50 kg de peso corporal. Por ejemplo Arimidez (Zeneca) se toma a una dosis oral de 1 mg al dia. Sin embargo, el medico encargado debe monitorear la respuesta individual del paciente y el metabolismo para ajustar la dosis de acuerdo con esto. Los inhibidores de aromatasa incluyen aquellos descrito sen la patente de US 5,227,375. La inhibición de aromatasa también puede obtenerse por ejemplo al administrar Arimidex (2,2'-[5- ( IH-i, 2, 4-triazol-l-ilmetil) -i , 3-fenileno bis (2- metiipropiononitrilo) ) distribuida por Zeneka, UK, a una dosis de i mg/día. cualquier otro inhibidor de aromatasa puede ser usado de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Estrategia i : Administración de un compuesto androgénica. La estrategia 6 es útil contra una enfermedad que responda favorablemente a la actividad androgénica. Los andrógenos preferidos incluyen pero no se limitan a acetato medroxiprogeterona, y acetato de megestrol a una dosis de 5-200 mg/día. Formulaciones deseables de baja dosis y de liberación prolongada de esos andrógenos se describen en la patente de US no. 5., 434, 146. Cualquiera de las estrategias anteriores útiles contra enfermedades que responden negativamente a la actividad estrogénica pueden usarse también para ayudar aliviar los efectos laterales estrogenicos que pueden resultar dei tratamiento de enfermedades puramente sensibles a ios androgenos de acuerdo con la invención. Por ejemplo, muchos precursores de andrógenos también son precursores de estrógenos. Las estrategias que suprimen la formación de ciertos andrógenos pueden aumentar los niveles de precursores que también son precursores de estrógenos aumentado así indeseablemente la formación de estrógenos. Por ejemplo, administrar inhibidores de 5a-testosterona para suprimir 1 conversión de testosterona a dihidrotestosterona puede aumentar la conversión de testosterona a estradiol. En ese caso la estrategia 5 puede reducir deseablemente la producción indeseada de estrógenos. La estrategia 2 (aspecto antagonista de estrógenos) y la estrategia 3 también pueden ser útiles a este respecto. En general, para las enfermedades sensibles a los andrógenos y las enfermedades sensibles a los estrógenos, el tratamiento simultáneo con inhibidores de la biosíntesis de esteroides sexuales (inhibidores de enzimas que catalizan una o mas etapas de la biosíntesis de estrógenos o andrógenos) y con antagonista de receptores de estrógenos y/o antagonista de receptores de andrógenos, se cree que tienen un efecto mas bien redundante ya que actúan en una manera benéfica por medio de un mecanismo diferente. De igual manera, la actividad de dos inhibidoras diferentes de enzimas (enzimas que catalizan una o mas etapas diferentes de la biosintesis de esteroides sexuales) se cree que proporcionan un efecto aditivo en especial cuando los inhibidores afectan mas de una vía sintética. Ese método permite lograr un efecto mas completo. Diferentes enfermedades dependientes de los esteroides sexuales responden de manera diferente a la activación de receptor de andrógeno y a la activación de receptor de estrógeno. Por ejemplo, el cáncer de seno responde desfavorablemente a la activación el receptor de estrógeno, pero favorablemente a la activación el recepto de andrógeno. Por otro lado, la hiperplasia prostático benigna responder desfavorablemente a la activación del receptor de estrógeno o dei receptor de andrógeno. Los inhibidores tipo 5 y/o tipo 3 de la invención pueden usarse en cualquier combinación con cualquiera de las estrategias anteriores 1-6 cuyo efecto (aumento o diminución de la actividad androgénica o estrogénica) es coherente con el efecto deseable en la enfermedad en cuestión. Tomando esto en cuenta, a continuación se menciona una lista de enfermedades representativas que pueden ser tratadas, o cuyos riesgos pueden reducirse de acuerdo con la presente invención. Por debajo de cada enfermedad, se encuentran varias terapias combinadas preferidas para el tratamiento o a reducción e riesgos, de esa enfermedad particular. Sin embargo esas combinaciones pueden suplementarse usando una o mas de las seis estrategias enlistadas antes, limitado solo por si la enfermedad particular responder favorable o adversamente a la actividad estrogénica o a la actividad androgénica. A) Cáncer de próstata (responde adversamente a la actividad androgénica, favorable a la actividad estrogénica) 1. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 o agonista (o antagonista) de LHLR 2. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3 3. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3 + agonista (o antagonista) LHRH 4. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 o agonista (o antagonista) de LHLR + antiandrógeno 5. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3 + antiandrógeno 6. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3 + agonista (o antagonista) " LHRH + antiandrógeno 7. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de 5 -reductasa + agonista (o antagonista) LHRH 8. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + agonista LHRH + inhibidor de 5o- reductasa 9. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3 + inhibidor de 5a- reductasa 10. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3 + antiandrógeno + inhibidor de 5a-reductasa 11. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3 + agonista (o antagonista) LHRH + antiandrógeno + inhibidor de 5a-reductasa Hiperplasia prostático benigna (responde adversamente tanto a la actividad androgénica y a la actividad estrogénica 1. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 2. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiestrógeno o inhibidor de aromatasa 3. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiandrógeno 4. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiandrógeno + inhibidor de 5a- reductasa + antiestrógeno o inhibidor de aromatasa 5. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de 5a-reductasa 6. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiandrógeno + inhibidor de 5a- reductasa 7. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de 5a-reductasa + antiestrógeno o inhibidor de aromatasa C) Acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica (responde adversamente a la actividad androgénica) 1. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 2. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiandrógeno 3. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de 5a-reductasa + 4. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de 5a-reductasa + antiandrógeno D) Síndrome de ovario poliquístico (responde adversamente a la estimulación androgénica) 1. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 2. inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 + inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 3. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 4. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiandrógeno 5. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 + inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hídroxiesteroide tipo 5 + antiandrógeno 6. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 + antiandrógeno E) Cáncer de seno (responde favorablemente a la actividad androgénica, adversamente a la actividad estrogénica) 1. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiestrógeno 2. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiestrógeno + compuesto androgénica 3. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiestrógeno + agonista (o antagonista) LHRH 4. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiestrógeno + agonista (o antagonista) LHRH + compuesto androgénica F) Endometriosis, leiomioma (responde adversamente a la actividad estrogénica) 1. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 2. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiestrógeno o inhibidor de aromatasa 3. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + agonista (o antagonista) de LHRH 4. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + agonista (o antagonista) de LHRH + antiestrógeno o inhibidor de aromatasa Pubertad precoz (hombres y mujeres) (responde adversamente a la actividad androgénica) 1. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 2. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + agonista (o antagonista) de LHRH (solo hombres) 3. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiandrógeno 4. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + antiandrógeno + agonista (o antagonista) de LHRH (solo hombres) 5. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 + inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3 (solo hombres) 6. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 7. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 + agonista (o antagonista) de LHRH (solo hombres) 8. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 + antiandrógeno 9. Inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 + antiandrógeno + agonista (o antagonista) de LHRH (solo hombres) Cuando se usan inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 de acuerdo con la invención, ya sea solos o como arte de las terapias combinadas descritas qui, el medico tratante deseablemente fijara la concentración sérica del paciente del inhibidor tipo 5 entre 0.5 ng/ml y 100 ng/ml, preferentemente entre 1 ng/ml y 20 ng/ml, y mas preferentemente entre 1 ng/ml y 10 ng/ml. La concentración sérica puede medirse por medio de LC/MS. Cuando se administra oralmente, la dosis que es usualmente efectiva para proporcionar los niveles séricos deseados se encuentra entre 1.0 mg y 1000 mg del ingrediente activo al día por 50 kg de peso corporal, preferentemente entre 10 mg y 500 mg y mas preferentemente entre 10 mg y 100 mg. Sin embargo, la dosis debe ' variar con la biodisponibilidad del inhibidor seleccionado y con la respuesta individual del paciente. Por ejemplo, cuando se seleccionan EM-1394 o EM-1404, la dosificación es preferentemente de entre 5 mg y 500 mg al día por 50 kg de peso corporal, mas preferentemente entre 10 mg/día y 300 mg/día, por ejemplo entre 20 mg/ia y 100 mg/día. El medico tratante debe monitorear individualmente la respuesta del paciente y el metabolismo y ajustar la dosis del paciente de acuerdo con eso. Cuando se administra por medio de inyección generalmente es apropiado una dosis menor, por ejemplo 10 mg a 100 mg por día por 50 kg de peso corporal. Cuando se usan inhibidores de 17ß-hidrox?esteroide tipo 3 de acuerdo con la invención, ya sea solos o como parte de las terapias combinadas descritas aquí, el medico tratante deseablemente fijara la concentración sérica del paciente del inhibidor tipo 3 entre 0.5 ng/ml y 100 ng/ml, preferentemente entre 1 ng/ml y 20 ng/ml y mas preferentemente entre 1 ng/ml y 10 ng/ml. Al aclministrase oralmente, la dosis se encuentra preferentemente entre 1.0 mg y 1,00 mg de ingrediente activo por día por 50 kg de peso corporal, preferentemente entre 5 mg y 500 mg y mas preferentemente entre 10 mg y 100 mg. Sin embargo el medico tratante debe monitorear la respuesta el metabolismo individual del paciente y ajustar de acuerdo con esto la dosis del paciente. Todos los ingredientes activos usados en cualquiera de las terapias descritas aquí pueden formularse en composiciones farmacéuticas que incluyen uno o mas de los otros ingredientes activos. Alterativamente, pueden administrarse por separado pero lo suficientemente simultáneo en tiempo de tal forma que el paciente eventualmente tenga niveles sanguíneos elevados o de otra manera goza de los beneficios de cada uno de los ingredientes activos (o estrategias) simultáneamente. En algunas modalidades preferidas de la invención, por ejemplo uno o mas ingredientes activos serán formuladas en una composición farmacéuticamente única. En otras modalidades de la invención, se provee un equipo (kit) que incluye cuando menos Dos contenedores separados en donde los contenidos de cada uno de los contenedores difiere completa o parcialmente del contenido de cuando menos otro de los contenedores con respecto a los ingredientes activos contenidos. Dos o mas contenedores diferentes se usan en esas terapias combinadas de la invención. Las terapias combinadas descritas aquí también incluyen el uso de un ingrediente activo de la combinación en la preparación de un medicamento par ale tratamiento o prevención) de la enfermedad en cuestión, en donde le tratamiento o la prevención ademas incluyen los otros ingredientes activos o estrategias de la combinación.

Algunas modalidades de los métodos para tratar o prevenir enfermedades descritas qui utilizan los inhibidores de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y/o tipo 3 (esto es las estructuras moléculas descritas aqui 8esto es las estructuras moleculares descritas aquí) .

Se cree que en algunas situaciones, la deseabilidad de usar un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 implica la deseabilidad de usar también inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 y viceversa, dependiendo del nivel de expresión de ambos tipos en los tejidos implicados. La dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 se expresa principalmente en los testículos mientras que ia dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 se expresa principalmente en el hígado, glándulas adrenales, próstata, ovario, piel, glándulas mamarias, testículos y una serie de tejidos periféricos. Los agonistas de LHRH y los antagonistas de LHRH pueden usar intercambiablemente para suprimir otras secreciones hormonales testiculares u ováricas por medio de técnicas conocidas, excepto cuando se indican las preferencias aquí. En otra modalidad, la composición farmacéutica para la terapia de combinación puede contener un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y cuando menos de otros ingredientes activos seleccionados del grupo consistente del. inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3, antiestrógeno, antiandrógeno, inhibidor de aromatasa e inhibidor de 5a-reductasa. En otra modalidad, la composición farmacéutica para la terapia combinada contiene inhibidor de hidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 y cuando menos uno de los otros ingredientes activos seleccionado del grupo consistente del inhibidor de hidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, antiestrógenos, antiandrógenos, inhibidor de aromatasa e inhibidor de 5a-reductasa. En otra modalidad, los equipos para la terapia combinada pueden contener en Dos o mas contenedores, inhibidor de hidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y cuando menos otros ingredientes activos seleccionados del grupo consistente de inhibidor de hidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3, antiestrógenos, antiandrógenos, inhibidor de aromatasa, inhibidor de 5a-reductasa y un agonista o antagonista de LHRH. En otras modalidades, los equipos para la terapia combinada pueden contener en dos o mas contenedores, inhibidor de hidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 y cuando menos otros ingredientes activos seleccionados del grupo consistente de inhibidor de hidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, antiestrógenos, antiandrógenos, inhibidor de aromatasa, inhibidor de 5a-reductasa y un agonista o antagonista de LHRH. Se desea que la activación de los receptores de glucorticoides se minimice cuando se administren los ingredientes activos de la invención. En modalidades preferidas, los ingredientes activos no tienen mas efecto sobre los receptores de glucocorticoides que el proporcionado por el acetato de megestrol. 17ß-HDS tipo 5, 3B-HSD v mARN en la próstata humana. Con el fin de obtener información precisa sobre la distribución celular del 17ß-HDS tipo 5 y obtener un mejor conocimiento sobre el papel de esta enzima en la próstata humana, realizamos in situ los estadios de hibridización y localización inmunocistoquímica en tejido prostático hiperplástico humano (BPH) . El tejido prostático humano normal y la familia células prostática epitelial (PrEC) también se investigaron por medio de inmunoteñido. En la misma serie de experimentos, la localización inmunocistoqui ica de 3ß-HSD se examino para comparar la distribución de las dos enzimas que están involucradas en la biosíntesis de andrógenos de DHEA. Con el fin de determinar los puntos de acción de los andrógenos producidos localmente, hemos identificado también la localización inmunocistoquimica del receptor de andrógeno. MATERIALES Y MÉTODOS Preparación del tejido Se obtuvo tejido porstatico adulto de 12 pacientes con hiperplasia prostática benigna sintomática (BHP) que se sometió a una prostatectomia trans uretral. Los especímenes se fijaron por medio de inmersión en 2% de glutaraldehido, 4% de formaldehido y 3% de dextrano en amortiguador de fosfato 0.05 M (pH 7.4). Después de 4 hora, los especímenes se procesaron y se encapsularon en parafina o se congelaron a -70°C. Cuatro bloques de parafina de la próstata humana normal, fijados en 4% de formaldehido (edad de los pacientes entre 37 y 73) fueron amablemente proporcionados por Dr. Bernard Tetu, Depto. de patología, Hotel-Dieu de Quebec. Células cultivadas. Células epiteliales prostática normales PeEC 5500-1 se cultivaron en medio PrEG (lonetics) y se cosecharon después del tercer paso usando un cosechador de caucho. Las células entonces se fijaron en 2% de glutaraldehido, 4% de formaldehido y 3% de dextrano en amortiguador de fosfato de 0.05M durante 20 minutos y se centrifugaron a 700 rpm durante 5 minutos. Después de retirar la nata, 2% de agarosa en amortiguador de fosfato 0.05 M sea agrega al pelets a 55°C (el volumen de agarosa fue el doble del volumen del pelet) . Después de mezclar las células con agarosa, el pelet se solidifica a 4°C y se sumergió en el mismo fijador durante Dos horas, luego se lavo, proceso y se encapsuló en parafina. Hibridación in situ Se usaron Dos procedimientos deferentes para la hibridización in situ de tejido BPH. En el primero se cortaron secciones de 10 um de tejido congelado con un criostato y se procesaron. El segundo procedimiento sera descrito en detalle en otro lado (El-Alfy et al, datos no publicados) . brevemente, se cortaron secciones de parafina gruesos (20 µm) y las secciones desmontadas se desparafinaron en tolueno., Las secciones se rehidrataron subsecuentemente, se post-fijador en 2% de glutaldehido, 4% de formaldehido y 3 % de dextrano en amortiguador de fosfato 0.05M y se lavo en el mismo amortiguador que contenía 7.5% de glicina. La hibridización de las secciones flotantes se realizo durante la noche a 40CC con una ribosonda 3H-UTP. Después de la hibridización, se post-fijaron en tetraóxido de osmio, se encapsularon planos en Epon y se cortaron a 0.7 µm con un ultiamierotomo. Secciones congeladas (10 µm) y semidelgadas (0.7 µm) se recubrieron con una emulsión fotográfica liquida (Kodak NTB-2) y se procesaron después de 14 días (secciones semidelgadas) o 28 días (secciones congeladas) de exposición. Las ribosondas de sentido y antisentido se generaron por medio de transcripción in viro desde el fagemido p-Bluescript que contiene un inserto de cADn de 35 nucleótidos de 17ß-HDS tipo 5 humano. Ribosondas [35SJ y [3H]-UTPO para la hibridización con las secciones desparafinadas congeladas y flotantes, respectivamente. Inmunocitoguímica . Doce muestras BHP encapsuladas en parafina, cuatro ejemplares de próstata normales y células PrEc en bloques de parafina se cortaron en serie a 4 µm. Las secciones se incubaron durante la noche a 4°C con el antisuero humano 17ß-HDS tupo 5 diluido a 1:1000 en solución salina Tris; pH 7.6. Las secciones se lavaron e incubaron a la temperatura ambiente durante 4 horas con ?-globulina anticonejo de cabra etiquetada con peroxidasa (Hyclone, Logon, UT) diluido 1:500.. La actividad de peroxidasa endógena se elimino por medio de preincubación con 3% de H202 durante 30 minutos y la peroxida se revelo durante la incubación con 10 mg de 3, 3-diamiobenzidina en 100 ml de amortiguador salino Tris que contiene 0.03% de H202. La intensidad del teñido se controlo bajo el microscopio. Las secciones se contra-tiñeron con hematoxilina. En otras secciones, se realizó el inmunoteñido usando un equipo comercial (equipo Vectastain ABC ; Vector Laboratories, Burlingame, CA) y se uso diaminonbezidina como el cromógeno para visualizar el complejo de estreptavidina de biotina-peroxidasa. Una técnica de recuperación de microondas se aplicó para el teñido de receptor andrógeno. Se realizaron experimentos de control en secciones adyacentes al substituid suero de conejo no inmunizado (1:100). En el caso del antisuero 17ß-HDS tipo 5 ddiluido 1:100=, inmunoabsorbción con un exceso (10"dM) del péptido sintético usado para elevar los anticuerpos. El numero de células teñidas (17ß-HSD tipo 5) y núcleos (AR) también se contaron de fotografías a color y su numero se presento en la taba 1. La intensidad del teñido se comparo y evalúo entre los diferentes tipos de células teñidas de la próstata en la misma sección. De manera similar, la densidad de los granos plateados se comparo entre las células etiquetadas en la misma sección. la intensidad del inmunoteñido y la reacción de hibridización in situ se presentó en la tabal 2. Las secciones de parafina de células cultivadas se inmunotiñieron usando antisuero 17ß-HDS tipo 5 como se menciona antes y el numero de células inmunoteñidas presentadas como un porcentaje de las células teñidas. preparación de anticuerpos 17ß-HSD tipo 5. La secuencia de péptido de 17ß-HDS tipo 5 N- GLDRNLHYFNSDSFASHPNYPYS localizado en la posición aminoácida 297 a 320 de 17ß-HSD tipo 5 humano se sintetizo por "Le Service de Séquence de Peptides de lést du Québec" (SSPEQ) (CHUL Research Center, Quebec, Canadá) y se purifico por medio de CLaP. conejos de Nueva Zelanda (2.5 kg) ( recibieron una inyección subcutáneo de 100 µg del peptido solubilizado en 1 ml de amortiguador salino de fosfato que contenía 50% del adyuvante de Freund completo. Los animales recibieron con intervalos de un mes Dos inyecciones de refuerzo con 50 µm del péptido en 1 ml de adyuvante de Freund incompleto. DOs semanas después de la ultima inyección, los conejos fueron sacrificados y se colecto su sangre. El antisuero se obtuvo por medio de decantado y separación por medio de centrifugación, luego se purifico por afinidad y se almaceno a -80°C. La especificidad del antisuero se examinó por medio de análisis de inmunotransferencia, Brevemente, células renales embrionales humanas (293) se transfectaron con neovectores de CMV expresando 17ß-HSD tipo 5, 3a-HSD tipo 1 y 3 y 5a-reductasa tipos 1 y 2, todos humanos, respectivamente. Los transfectantes estables se seleccionaron por medio de su resistencia a 10~7M G-418. Los clones positivos se confirmaron por su habilidad para transformar eficientemente el substrato apropiado (Luu-The, et al. datos no publicados) . Cuarenta microgramos de proteína del homogenato de cada familia celular se sometieron a electroforesis en un gel de poliacrilamida de sulfato de dodecilo de sodio (SDS) , antes de ser transferidos al filtro de nitrocelulosa usando un aparato Bio-Rad durante 4 horas a 60 V. La transferencia se trato 3 veces con 5% de leche libre de grasa en PBS que contenía 0.1% de Nonidet P-40 durante 30 minutos. El antisuero se revelo contra el péptido 17ß-HSD tipo 5 diluido a 1/1000 y la transferencia se incubo entonces a 4°C durante 18 horas en el antisuero diluido. Entonces se lavo tres veces con PBS que contenía 5% de leche libre de grasa y 0.1 N Nonidet P-.40. Después de la incubación con IgG anti-conejo combinada con peroxidasa de rábano en solución durante 2 horas, la membrana se lavo y los anticuerpos ligados se detectaron con reactivos de detección ECL (Amersham) y finalmente la membrana se expuso a Hperfilm. 3ß-HDS. El antisuero usado para los estudios inmunocitoquímicos se elevo al inmunizar conejos con 3ß-HSD placentario humano purificado. Este antisuero se so ampliamente para localizar la enzima en los tejidos de varias clases incluyendo la humana. Receptor de andrógeno (AR) Antisuero de conejo AR se genero contra un péptido sintético correspondiente a los primeros 20 residuos aminoácidos del dominio terminal N de AR humano y de rata. El antisuero se purifico por medio de inmunoprecipitación y no mostró reactividad cruzada con receptores de estrógeno o progesterona. El antecuerpo fue proporcionado amablemente por el Dr. Theo H, . van der Kwast, Depto. de patología, Eras us University Rotterdam, Holanda. RESULTADOS 17ß-HSD tipo 5 Hibridización in situ En los especímenes prostéticos hibridizados con la sonda 17ß-.HSD tipo 5 etiquetada con [3H], todas las células básales se etiquetan intensivamente mientras que las células secretoras luminales están poco etiquetadas (figura 1 a) . En el estroma fibromuscular, ninguno o solo algunos pocos granos plateados se localizan sobre las células musculares lisas, mientras que los fibroblastos dispersados en todo el estroma o asociados con la pared de los vasos sanguíneos están bien etiquetados (figura lc) . Es interesante que las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos se etiquetan fuertemente. Las células musculares lisas y los fibroblastos de la túnica media y adventitia muestran intensidad de etiquetado variables. cuando la hibridización se realizo usando ribosondas etiquetadas con 3H com control, solo algunos pocos granos plateados dispersos se detectaron sobre el epitelio (figura lb) y vasos sanguíneos (figura Id) . Los resultados obtenidos usando ribosondas [35S]-UTP (no mostrados) se encontró que eran similares a los resultados antes mencionados . Inmunoteñido Distribución de 17ß-HSD tipo 5 como se ilustra en la figura 2, el análisis de inmunotransferencia indica que el antisuero reacciona específicamente con 17ß-HSD tipo 5. De hecho, no se detecto inmunoreactividad cruzada, ni con los 3a-HSD tipo 1 o 3 que comparten un 84% y 86% de identidad con 17ß-HSD tipo 5, respectivamente, o con la 5a-reductasa tipo 1 y 2, Dos enzimas que son abundantes en tejido prostático. Cuando las secciones de parafina inmunoteñidas de ejemplares BPH y tejidos prostáticos normales se examinaron, se encontraron resultados similares (figuras 3a-c, 4a,b) . Alguna variación en la distribución e intensidad del inmunoteñido se observo entre los doce ejemplares BPH examinados. Un grado similar de variación se encontró entre los ejemplares prostáticos normales, y el modelo general fue simialr entre los tejidos normales y BPH prostático. La variación de teñido en el recubrimiento epitelial de los alvéolos tubulares se observo no solo entre los ejemplares diferentes ino también entre los alveolos tubulares del mismo tipo. Un hallazgo constante fue la reacción positiva detectada en los fibroblastos estromales mientras que las células musculares lisas no se tiñeron (figuras 3a-c, figuras 4a,b,d). Se encontró continuamente el teñido fuerte en las células básales del epitelio (figuras 3a, 4a, 5a) . En contraste las células secretorias luminales presentaron una inmunoreactividad muy variable y usualmente baja, de hecho en la mayoría de los alveolos (aproximadamente 854%), no se etiquetaron células luminales (figuras 3a, 4a) mientras que aproximadamente le 10% de los alveolos contenían una reacción poco delectable pero positiva de todas las células luminales (figura 3b), las células básales siempre están fuertemente etiquetadas. En algunos alveolos (aproximadamente 5%), se encontró el etiquetado de pocas células luminales y todas las células básales (tabla 1) (figuras 3c, 4b). Cuando el antisuero se inmunoabsorbio con el antígeno o cuando se uso suero de conejo no inmunizado, no pudo ¡detectarse teñido (figura 4c) . La células endoteliales de vasos sanguíneos pequeños (figura 4e) y grandes (figuras 4e-g) fueron fuertemente inmuoreactivos. La reacción de teñido fue variable en las células musculares lisas de la túnica media, mientras que los fibroblastos de la túnica adventitia fueron fuertemente teñidos. Las venas aparecieron fuertemente etiquetadas debido al gran numero de fibroblastos en sus paredes (figura 4e) . En arterias, la túnica media estaba ligeramente teñida (figuras 4f,g), mientras que la túnica adventitia estaba bien teñida (figura 4f) .

Cuando se examinaron las secciones de parafina de células epiteliales cultivadas después del inmunoteñido usando anticuerpo 17ß-HSD tipo 5, 58% de esas células se encontró que estaban positivamente teñidas (figura 3d) . Distribución de 3ß-HSD Los resultados obtenidos después del inmunoteñido con anticuerpos al 3ß-HSD se encontró que eran muy similares a aquellas generadas con el antisuero 17ß-HSD tipo 5 (figuras 5a, b) . Aunque la reacción de teñido fue generalmente mas débil para 3ß-HSD, la distirbución celular de la enzima corresponde muy bien a aquella descrita antes para 17ß-HSD tipo 5. En el epitelio glandular de la próstata, todas las células básales se etiquetaron generalmente mientras que en las células luminales el teñido fuer variable, siendo intenso en algunas células y débil o nulo en la mayoría de las demás. En el estroma, el teñido se restringió al citoplasma de los fibroblastos. Como se observa para el 17ß-HSD tipo 5, se encontró inmunoetíquetado en las células endoteliales y en los fibroblastos de las paredes celulares sanguíneas incluyendo las arterias, las venas y los capilares. En todas las células que contienen 3ß-HDS el teñido se restringió al citoplasma no se detecto ningún teñido nuclear significante. Distribución del receptor androaénico. El AR aparece localizado exclusivamente en los núcleos de las células de próstata en los ejemplares examinados. En el epitelio el inmunoteñido se detecta en casi todos ios núcleos de las células lamínales mientras que la mayoría de las células básales no presentan teñido positivo (figura 5c y tabla 1). En el estroma, la mayoría de los núcleos de las células fibromusculares están etiquetadas, pero los núcleos no teñidos de células de músculos lisos también se observan (figura 5d y tabla 1) . En los vasos sanguíneos, muchos núcleos del recubrimiento de células epiteliales que recubren el lumen son positivas, pero algunas no muestran reacciones (figura 5e) . En la túnica media de las arterias, la mayoría de los núcleos de las células musculares lisas están teñidas mientras que algunas permanecen negativas (no se muestran) . Resultados comparables se obtuvieron para los núcleos de fibrocitos de la túnica adventitia. DISCUSIÓN En el presente estudio hemos usado Dos métodos complementarios, de hecho hibridización in situ (usando ejemplare BPH) y inmunocistoquímica (usando BPH, tejidos de próstata normales y células epiteliales cultivadas) , para identificarlas células que expresan al 17ß-HSD tipo 5 en la próstata humana. Esta enzima se encontró principalmente en las células básales de los alveolos tubulares, los fibroblastos del estroma y vasos sanguíneos asi como en las células endoteliales de los vasos sanguíneos (tabla 1,2). Este doble método permite identificar no solo el mARN de 17ß- HSD tipo 5 sino también a la propia enzima. Los presentes datos concuerdan con los resultados de este laboratorio, que indicaron la presencia de actividad de 17ß-HSD androgénica en las próstatas humanas y de monos rhesus. El epitelio estratificado que recubre los alveolos tubulares se divide en Dos capas, de hecho la capa basal hecha de células cuboidales bajas y una capa de células secretoras columnares (células luminales) . Se cree generalmente que las células del tallo prostático están localizadas en la capa celular basal. Como se revela por medio de tanto hibridización in situ como inmunocistoquímica, las células básales están expresando el 17ß-HSD tipo 5 a un nivel mucho mayor que las células luminales. De hecho mientas que muchas células luminales presentaron ciertas señales de hibridización detectables. han mostrado un amplio grado de variación y generalmente ajos niveles de inmunoteñido (figuras 3c, 4b) . Por otro lado la mayoría de los alveolos contenían solo células básales fuertemente etiquetadas (figuras 3a, 4a). Sin embargo en algunos alveolos, el teñido fue detectable ya sea en algunas células luminales (figuras 3c, 4b) o en todas ellas (figuras 3b) . Este teñido variable en las células luminales puede explicarse por las variaciones en la actividad biosintética entre los alveolos o entre diferentes células luminales en los mismos alveolos. Es muy posible que el bajo nivel de la proteína en una proporción desconocida de células luminales no pueda detectarse por medio de inmunocitoquimica. Vale la pena mencionar que se obtuvieron resultados muy similares con el anticuerpo contra 3ß-HSD. Las células epiteliales cultivadas PrEc 5500-1 han mostrado aproximadamente le mismo modelo de expresión de 17ß-HDS tipo 15 como las células epiteliales de BPH y tejidos de próstata normales. Asumimos que las células epiteliales cultivadas son una mezcla de células básales y luminales . Por lo tanto, no es sorprendente encontrar que solo el 58% de esas células expresaron la enzima. Se ha reportado que las 5a-reductasas tipo 1 y 2 se producen por medio de las células epiteliales y estromales de la próstata. Usando inmunocistoquímica, se ha mostrado que el teñido para la 5a-reductasa tipo 2 pudo observarse e las células epiteliales básales y luminales. En base a los estudios realizados con modelos prostáticos humanos in vitro, se ha sugerido que las células básales ejercen un papel de célula tallo. Por otro lado, los estudios in vivo realizados en la próstata de rata durante la maduración han establecido que tanto las células luminales básales y secretoras son tipos de células auto- replicantes. La presencia de isoenzimas de 17ß-HSD tipo 5, 3ß-HSD y 5a-reductasa en la célula basal sugiere que este tipo de célula esta activamente involucrado en la porducción de andrógenos y no puede considerarse como solo un precursor de las células secretoras luminales. Usando células transfretadas con cADN de diferentes tipos de 17ß-HSD, Luu-the et al han mostrado que 17ß-HSD tipos 1 y 3 catalizan la reducción de estrona a estradioi y de 4-androstenodiona a testosterona, respectivamente. También han mostrado que esas enzimas son selectivas del substrato y la orientación. De hecho los 17ß.HSD tipo 3 y 5 tienen la misma función, pero el tipo 3 fue detectado solo en los testículos y no se encontró en la próstata humana. Por lo tanto en la próstata la reducción de 4-diona a testosterona se debe probablemente a 17ß-HSD tipo 4. Ya que ell7ß-HSD tipo 5 y 3ß-HSD ambas son altamente expresadas en las células básales mientras que el receptor de andrógeno esta presente principalmente en las células luminales (figuras 5c y tabla 1) . es tentador sufrir que la testosterona sintetizada en las células básales alcanza las células luminales e una forma paracrina para ser finalmente transformadas en DHT en las células luminales en donde la acción androgénica se ejerce y AR es altamente expresada. DHT hecha en las células luminales por la acción de la 5a-reductasa ejercerían la acción en las propias células luminales, cumpliendo así con la definición de actividad intracina. La acción de dos tipos de células en la biosíntesis de esteroides ya había sido mostrado que ocurre en el ovario. De hecho, en el ovario los esteroides C19 (andostenodiona y testosterona) sintetizados por las células theca interna se transfieren a células granulosa en donde son aromatizadas en estrógenos. Los presentes datos sugieren la posibilidad de un mecanismo similar de Dos células de la formación de andrógenos en la próstata humana: testosterona primero se sintetiza en las células básales antes de difundirse en las células luminales en donde ocurre la transformación en DHT. En el presente estudio, los fibroblastos presentes en el estroma así como aquellos asociados con los vasos sanguíneos se muestra que contienen mARN de 17ß-HSD tipo 5 así como las enzimas inmunoreactivas de 17ß-HSD tipo 5 y 3ß-HSD. Los Dos tipos de 5Ó-reductasa también han sido detectados en este tipo de células por medio de varias técnicas. El papel de las enzimas esteroidegénicas en los fibroblastos aun debe ser establecido pero ya que los receptores de andrógenos están presentes en los núcleos de la mayoría de las células estromales (tabla 1), es probable que DHT, podría actuar en los propios fibroblastos (acción intracrina) para modular la actividad de esas células. Estudios previos han mostrado que en la próstata normal, las células básales contienen el mARN para AR pero no tienen un receptor inmunodetectable mientras que en las células luminares estuvieron presentes tanto mARN y el receptor inmunodetectable. Estos autores también han afirmado que la localización AR en BPH fue idéntica a la observada en la próstata normal. De manera similar se ha encontrado que los núcleos de las células luminales y la mayoría de las células estromales eran positivas al anticuerpo del receptor de andrógeno en las glándulas prostática hiperplésticas así como normales. También se ha encontrado que los carcinomas primarios así como metastaticos muestran teñido nuclear de AR y que la proporción y la intensidad de las células de tumores prostáticos humanos inmunoteñidos disminuyo en los tumores mas agresivos. Las células básales también expresan al AR nuclear en el tejido normal e hiperplástico. Sin embargo, el receptor se expreso mas frecuentemente a niveles menores en las células básales al compararse con la intensidad del teñido detectado en las células luminales secretoras. Se ha encontrado que el inmunoteñido de AR se localizo en los núcleos de las células luminales pero que era débil o nulo en las células básales de intensidad variable en las células estromales. En el presente estudio, aunque el 94% de las células luminales expresaron AR nuclear, solo el 37% de las células básales fueron teñidas (tabla 1) y su intensidad de teñido fue menor que el de las células luminales (tabla 2). la mayoría (66%) de las células estromales fibro-musculares también expresaron AR. Los hallazgos del presente estudio así están de acuerdo con los estudios previos realizados en tejido humano, de ratas y de ratones. Ya que la proporción celular estroma/epitelio es mayor en la próstata hiperplástica, puede sacarse la hipótesis de que los andrógenos sintetizados intracélularmente por los fibroblastos pueden influir sobre la producción de colágeno y fibras elásticas en el estroma. Un hallazgo inesperado fue la localización de 17ß-HDS tipo 5 y 3a-HSD en las paredes de los vasos sanguíneos, incluyendo las células endoteliales. Esta observación, sin embargo se correlaciona bien con los recientes hallazgos de este laboratorio que indican la presencia del mARN de 5a-reductasa tipos 1 y 2 en las paredes de los vasos sanguíneos en la próstata humana y en la piel, recientemente, también hemos observado que 17ß-HSD tipo 5 inmunoreactivo esta presente en las paredes de los vasos sanguíneos en otros tejidos tales como la piel, el pecho, el útero y el ovario. El papel de las enzimas intracina esteroidegénicas en esas estructuras vasculares es desconocido. Previamente se ha mostrado que los receptores de andrógenos estaban presentes en el músculo liso vascular y en las células endoteliales de la piel humana. Se ha encontrado que los receptores de andrógeno nucleares estaban presentes en la capa muscular de casi todas las arterias dentro de los testículos de ratas. Se ha sugerido que los vasos sanguíneos testiculares podrían ser un órgano objetivo para os andrógenos y podrían mediar algunos de los efectos de los andrógenos en la microcirculación testicular. Ademas, en la próstata humana en desarrollo, el AR fue positivo en los núcleos de las células del músculo liso vascular y endoteliales. Ya que los receptores de andrógenos están presentes en las células endoteliales, las células de músculo liso y los fibroblastos de los vasos sanguíneos (tabla 1), puede especularse que los andrógenos biosintetizados localmente están ejerciendo una acción paracrina y/o intracrina en los vasos sanguíneos. También es posible que esos andrógenos sean hasta una extensión desconocida, liberados a la circulación sanguínea para llegar a algunos tejidos objetivo, aunque su impacto global probablemente sea mínimo. Interesantemente, se ha mostrado que en la próstata de rata, la testosterona podría inducir una respuesta rápida de la vasculación que precede al crecimiento del epitelio glandular. Puede ser que las células de los vasos sanguíneos estén estimulados por medio de andrógenos producidos localmente para producir factores de crecimiento paracrinos, que podrían promover el crecimiento del epitelio secretor. Se requieren otros estudios para elucidar el papel de los esteroides sintetizados por las células de las paredes de los vasos sanguíneos. Los datos presentes claramente indican los nuevos mecanismos de la formación de andrógenos, que pueden tener un palé importante no solo en la fisiología de la porstata humana normal, sino también en la patogénesis de hiperplasia prostática benigna y posiblemente cáncer de próstata. Tabla 1. Porcentaje de células inmunoteñidas de BPH y tejidos prostáticos humanos normales. 17ß-HSD receptor tipo 5 de (%) andrógeno (%) epitelio Células básales 100 37 22(*) 94 Células Fibrocitos 100 66(o) estromales fibro- Células musculares musculares usas (*) Este porcentaje representa el numero de células luminales teñidas solo en aproximadamente 5% de los alveolos, como se muestra en las figuras 3c y 4b. La mayoría de alveolos (aproximadamente 85%) no mostró células luminales teñidas (mientras que todas las células luminales se tiñeron en aproximadamente un 10% de ellas (figura 3b) . (o) El numero representa el porcentaje total de núcleos teñidos de fibrocitos y células musculares lisas. (•) La intensidad de teñido es baja en las células musculares lisas teñidas de la túnica media (como se observa en la figura 4f) en comparación con oras células teñidas.

Tabla 2. Intensidad de las reacciones de hibridización in situ y de inmunoteñido en los diferentes tipos celulares de BPH y tejido prostático humano normal Hlhp ril ptp cm Inmunoteñido an situ de 3ß- 17P- receptor 17ß-HSD tipo 5 de HSD HSD androgeno tipo 5 Epitelio Células +++ +++ +++ +/- eDiteliales células +/- + /- +++/- lamínales Células fibrocitos +++ +++ +++ +++/- estromales fibro- células de +++/- musculares músculo liso Vasos Células +++ +++ +++/- sanguíneos epiteliales de túnica intima Células de +/- +/- + /- +++/- músculo liso de túnica media Fibrocitos de +/- ++ ++ +++/- túnica adventitia _L La presencia de granos plateados o reacción de inmunoteñido positivo se indica por medio de (+) , graduada de 1 a 3. El numero de (+) asi indica correspondientemente la intensidad de la reacción y toma en cuenta el porcentaje de las células etiquetadas. La ausencia de reacción se indica con (-) . La posibilidad de ser etiquetado positiva o negativamente se indica con (+/-) . Piel humana hibridizada con una sonda de cARN de 17ß-HDS tipo 5. En un experimento preliminar de la hibridización in situ, la piel humana ha sido hibridizada con ribosondas de 17ß-HDS tipo 5 antisentido y sentido , los resultados muestran que la epidermis (excepto el estratum corneum) (figura 6a, b) , la pared de los vasos sanguíneos (figura 6c, d) los folículos capilares así como ia mayoría de los fibrocitos de la dermis están etiquetados. Cuando las secciones de parafina inmunoteñidas con un anticuerpo especifico a 17ß-HDS tipo 5 se examinaron, los resultados obtenidos coincidan con los resultados de hibridización in situ. En la epidermis, pocas células del stratum granulosum se encontraron mas fuertemente inmunoteñidas que las otras células teñidas. Localización de 17ß-HSD tipo 5 en glándulas mamarias humanas . El inmunoteñido de las secciones de tejido de varias glándulas mamarias humanas normales muestran que las células epiteliales que recubren los ductos y los alveolos no están teñidos mientras que los tejidos conectivos que rodean a las células están teñidas. En el único caso examinado del tumor de glándulas mamarias, las propias células tumorales no estaban etiquetadas pero las células epiteliales que recubren los ductos se encontró que estaban fuertemente etiquetadas (figuras 7a, b). Localización de 17ß-HD5 tipo 5 en ovario de mono. En un estudio preliminar de la hibridización in situ, uno de los folículos en crecimiento fue examinado. Se encontraron etiquetadas las células theca, las células granulosa y los oocitos.

INHIBIDORES PREFERIDOS DE DIHIDROGENASA DE 17ß-HIDROXIESTEROIDE TIPO 5 En Las tablas que siguen se encuentran listas de compuestos que hemos encontrado que son útiles Como inhibidores de dihiderogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5. Las tablas también incluyen en muchos casos otras pruebas de un compuesto particular sobre otros parámetros importantes tales com actividad androgénica y antiandrogénica y el efecto de un compuesto sobre los receptores de andrógeno, Las células sensibles a los andrógenos y ros efectos más completamente explicados a continuación. En cada una de Las tablas 1-5 y l'-5' que no incluyen una "prima" (?) en el número de tabla, se presentan detalles sobre la estructura molecular de los inhibidores preferidos. La tabla correspondiente con una "prima" (?) en el número de tabla muestra cierta información acerca de la eficacia funcional de cada compuesto examinado. Los números en los encabezados corresponden a una descripción y el final de Las tablas en relación a que información se reporta en cada columna y Como se determina. Los recuadros dejados en blanco aun no han sido determinados. ' Tabla 1 Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) (uotoenuguoo) , i ejqej. 221 (upaenuguoo) . i ene ezt (uoaenuguoo) , i ejqe j. «¡t (u?Hoenuiµjoo) , i etqei QZl (uptoenuguoo) . i etqe 9Zt /Zl (u?xoenuguoo) . i etqe 8Zt (upenuiµjoo) . {. e»qe? ßzt (ugpenuBuoo) . i ejcpsi oet Tabla 2 Tabla 2 (continuación) (??xoenuguoo) , z BHBL eet (upioenuauooJ.zeiqBi fr£t (u?aoenipµjoo) , z ewei set (ugaenupuoo) , z ewßi 9et Tabla 3 Tabla 3 (Continuación) (ufpenuguoo) , e ejqej. ßet (u?ipemBµK») , e etqex 0*1 (u?Koenuiµjoo) , e ejqei m Tabla 4 Tabla 4 (continuación) Tabla 4 (continuación) Sfrl (u?Koenucjuoo) , t> ßjqei 9H (ufaenuguoo) . ejqei zp (u9ioenu}uoo).fre|<ps? ßfrt 6 t (uQaenuguoo) , t, ejqej. OSt ISt (utoenupuoo) , fr ejqej. ZSt Tabla 5 ejqej. t«5t (ugoenuguoo) , g ejqei SSl LEYENDAS SOBRE LAS TABLAS En la columna 1, la biodisponibilidad oral de los inhibidores tipo 5 preferidos expresada Como ng/mL.h, se determinó como se describe abajo en "Otras pruebas, A- Ensayos In vivo de la biodisponibilidad de los inhibidores 17B-HSD tipo 5 humanos". Son deseables un mayor número. ND significa que no se realizó determinación. En la columna 2 , se expresó la inhibición de la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroride tipo 5 expresada como la concentración que produce 50% de inhibición (IC50 en nM) (número centrados) . La manera en la cual se determinó el IC50 se describe en "Eficacia de los inhibidores preferidos". Valores pequeños de IC50 son deseables. Usando IC50 no se determinó, el porcentaje de inhibición se reporta entre paréntesis a 3.10"7 M (número izquierdo) ( y 3.10"6M (número derecho) . En la columna 3, se reporta la reversibilidad de la inhibición de la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 en porcentaje de control. La manera en la cual se determina la reversibilidad se describe en "Eficacia de los inhibidores preferidos. V. Reversibilidad de la actividad inhibitoria de 17ß-HSD tipo 5 humana". Se desean valores bajos. El recuadro en blanco significa que no se realizó esa determinación. En la columna 4, se reporta la inhibición de la actividad de dihidrogenasa de 17ß-esteroide tipo 1 humana expresada por la concentración que produce 50% de la inhibición de la actividad enzimática (IC50 en nM) . La manera en la cual se determinó IC50 se describió en "Eficacia de los inhibidores preferidos. VI. Ensayos enzimáticos para 17ß-HSD tipos 1, 2 y 3 y 3 -HSD tipos 1 y 3": Son deseables altos valores de IC50. El recuadro blanco significa que no se realizó la determinación. El % de inhibición a la concentración de 3.10"6 determinado en las pruebas de selección preliminares se reporta entre paréntesis cuadrados. En la columna 5, se reporta la inhibición de la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 2 humana expresada por la concentración que produce 50% de inhibición de la actividad enzimática (IC50 en nM) . La manera en la cual se determinó IC50 se describe en "Eficacia de los inhibidores preferidos. VI. Ensayos enzimáticos para 17ß-HSD tipos 1, 2 y 3 y 3 -HSD tipos 1 y 3": Son deseables altos valores de IC50. El recuadro blanco significa que no se realizó la determinación. El % de inhibición a la concentración de 3.10"6 determinado en las pruebas de selección preliminares se reporta entre paréntesis cuadrados. En la columna 6, se reporta la inhibición de la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 humana expresada por la concentración que produce 50% de inhibición de la actividad enzimática (IC50 en nM) . La manera en la cual se determinó IC50 se describe en "Eficacia de los inhibidores preferidos. VI. Ensayos enzimáticos para 17ß-HSD tipos 1, 2 y 3 y 3a-HSD tipos 1 y 3": Son deseables valores bajos de IC50. El recuadro blanco significa que no se realizó la determinación. El % de inhibición a la concentración de 3.1O"6 determinado en las pruebas de selección preliminares se reporta entre paréntesis cuadrados. En la columna 7, se reporta la inhibición de la actividad de dihidrogenasa la-hidroxiesteroide tipo 1 expresada por la concentración que produce 50% de inhibición de la actividad enzimática (IC50 en nM) . La manera en la cual se determinó IC50 se describe en "Eficacia de los inhibidores preferidos. VI. Ensayos enzimáticos para 17ß-HSD tipos 1, 2 y 3 y 3 -HSD tipos 1 y 3": Son deseables altos valores de IC50. El recuadro blanco significa que no se realizó la determinación. El % de inhibición a la concentración de 3.10~6 determinado en las pruebas de selección preliminares se reporta entre paréntesis cuadrados . En la columna 8, se reporta la inhibición de la actividad de dihidrogenasa la-hidroxiesteroide tipo 3 expresada por la concentración que produce 50% de inhibición de la actividad enzimática (IC50 en nM) . La manera en la cual se determinó IC50 se describe en "Eficacia de los inhibidores preferidos. VI. Ensayos enzimáticos para 17ß-HSD tipos 1 , 2 y 3 y 3a-HSD tipos 1 y 3": Son deseables altos valores de IC50. El recuadro blanco significa que no se realizó la determinación. El % de inhibición a la concentración de 3.10-6 determinado en las pruebas de selección preliminares se reporta entre paréntesis cuadrados . En la columna 9 se reporta la actividad androgénica de los inhibidores tipo 5 preferidos, expresada como el porcentaje de estimulación de proliferación de células Shionogi a concentraciones de 10"7 (números izquierdo) y 10"6 M (números derechos) del inhibidor. La manera en la cual la estimulación se determina se describe en "Otras pruebas; B- Actividad androgénica/antiandrogénica". Se desean números bajos. ND significa que no se realizó la determinación. En la columna 10 se reporta la actividad anti-androgénica de los inhibidores tipo 5 preferidos expresados por la concentración que produce 150% de inhibición (IC50 en nM) de proliferación inducida por DHT de células Shionogi (números centrados entre paréntesis) . El porcentaje de inhibición de proliferación inducida por DHT de células Shionog a concentraciones de 10"7M (número izquierdo) y 10~6M (número derecho) del inhibidor también se reportan, Por ejemplo EN-1403 en la tabla 4', columna 10, el número -54 significa que a una concentración de 10"6 N, la estimulación de la proliferación inducida por DHT de células Shionogi se redujo en un 54%. La manera en la cual se determina la inhibición se describe en "Otras pruebas; B- Actividad androgénica/antiandrogénica" . Se desean números bajos. ND significa que no se realizó la determinación. En la columna 11 se reporta la actividad estrogénica de los inhibidores tipo 5 preferidos como el porcentaje de estimulación de la proliferación de células ZR-75-1 a concentraciones de 107 M (número izquierdo) y 10" 6M (número derecho del inhibidor. La manera en la cual se determina la estimulación se describe en "Otras pruebas; B-Actividad androgénica/antiandrogénica". Se desean números bajos. ND significa que no se realizó la determinación. En la columna 12 se reporta la actividad antiestrogénica de los inhibidores tipo 5 preferidos expresado como el porcentaje de inhibición de la proliferación inducida por E2 de células ZR-75-1 a concentraciones de 10~7M (número izquierdo) y 10~6 (número derecho) de inhibidor. Por ejemplo EM-1402-CS en la tabla 4', columna 12, el número -61 significa que a una concentración de 10"61M, la estimulación de la proliferación inducida por E2 de las células ZR-75-1 se redujo en 61%. La manera en la cual la cual se determina la inhibición se describe en "Otras pruebas; B- Actividad androgénica/antiandrogénica". Se desean números bajos. ND significa que no se realizó la determinación. En la columna 13 se reporta el enlace del receptor de androgeno expresado como porcentaje de inhibición del enlace de [3H]R1881 a la concentración de 10" 8M (número marcado en 10"7M) (número izquierdo) y 10"6 (número marcado en 10"*^) (número derecho) del inhibidor. La manera en la cual la cual se determina la inhibición se describe en "Otras pruebas;D- ensayos de receptor de andrógeno (AR) ". Se desean números bajos. En la columna 14 se reporta el enlace del receptor de progesterona expresado como porcentaje de inhibición del enlace de [3H]R5020 a la concentración de 10" 8M (número marcado en 10"7M) (número izquierdo) y 10"6 (número marcado en 10_EM) (número derecho) del inhibidor.

La manera en la cual la cual se determina la inhibición se describe en "Otras pruebas;E- Ensayos de receptor de progesterona". Son deseables números bajos. En la columna 15, se reporta en enlace en el receptor de glucocorticoide expresado como el porcentaje de inhibición del enlace de [6, 7-3H* (N) ] -dexametasona a la concentración de 10"SM (número marcado en 10"7M) (número izquierdo) y 10"6 (número marcado en 10_£M) (número derecho) del inhibidor. La manera en la cual la cual se determina la inhibición se describe en "Otras pruebas;F- ensayos de receptor de glucocorticoide". En la columna 16 se reporta el enlace al receptor de estrógeno expresado como el porcentaje de inhibición del enlace de [3H]E2 a la concentración de 10"3M (número marcado en 10"7M) (número izquierdo) y 10"6 (número marcado en 10_£M) (número derecho) del inhibidor. La manera en la cual la cual se determina la inhibición se describe en "Otras pruebas; F- ensayos de receptor de estrógeno (ER)". EFICACIA DE LOS INHIBIDORES PREFERIDOS A. Los inhibidores preferidos de la invención s e prueban en su actividad inhibitoria de 17ß-HSD tipo 5 por medio del siguiente método: I) Clonación del cADn de 17ß-HDS tipo 5 Usando un par oligocebador (5'-GGA-AAT-CGT-CAC-AFF-GAA-TGG-ATT-CCA-AAC-AG-3 'M, 5' -GGA-ATT-CTT-TAT-TGT-ATT-TCT-GGC-CTA-TGG-AGT-GAG-3* ) derivado de la aldocetoreductasa humana (Qin et al, J. Steroid Biochem., Molec. Biol. 46; 673-679, 1993) y reacción de cadena de polimerasa (PCR), hemos amplificado a partir de una liberia placentaria humana de cADN ?gtll (Clontech Laboratories Inc., Palo Alto, CA) , un fragmento de cADN se uso como sonda para seleccionar otra vez el cADN humano placentario de ?gtll para obtener un clon de cADN de longitud total. El fragmento de cADN amplificado se purifico sobre gel de agarosa y se etiqueto con [a32P]dCTP (Amersham COrp.) usando un equipo de etiquetado de cebador aleatorio de Pharmacia Inc. El medio de reacción de la amplificación PCR contenia 50 mM de KCl, 10 mM de Txis-HCl pH 8.3, 0.1% de gelatina, 1 mM de MgCl2, 250 µM dNTP, 0.25 µM de cebadores oligonucleotidos, y 20U ng de ADN preparado a partir de una librería de cADN placentaria humana ?gtll. La fase acuosa se recubrió con 75 µL de aceite mineral para evitarla evaporación. La mezcla se calentó a 98°C durante 5 minutos, después de la reducción de temperatura a 72°C, 1 unidad de polimerasa de ADN Taq se agrego. Usando un ciclo térmico de ADN (Perkin-Elmer Corp.) se realizaron 30 ciclos de amplificación usando un programa de pasos (94°C, 1 minuto, 60°C, 1 minuto y 72°C, 1 minuto} /ciclo. Se examinaron aproximadamente 5x1O5 placas de fagos recombinantes con 1.5x106 cpm/ml de la sonda. La prehibridización se realizó durante 4 horas a 42°C en 50% de formamida, solución de Denhart 5X (Siendo Denhardt IX, 0.02% de polivinil pirrolidona, 0.02 Ficon, 0.02 de alumina de suero bovino), SSPE 5X (SSPE IX es NaCl 0.18 Mm NBaH2P04 10 mM, pH 7.4, lmM EDTA), 0.1% de SDS y 100 µg/ml de tARN de levadura. La sonda se desnaturalizo por medio de calentamiento a 100°C durante 5 minutos, antes de ser agregada a la solución de hibridización durante la noche a 42°C. Los filtros se lavaron dos veces a la temperatura ambiente en SSC 2X (siendo SSC IX, NaCl 0.015M, citrato de sodio 0.15M, pH 7.0), 0.1% SDS, y dos veces con SSC 0.1X, 0.1% SDS a 60°C. Las placas recombinantes positivas se purificaron al transplantarlas dos veces y crecieron en un cultivo liquido. El aADN fago se aislo por centrifugación durante 90 minutos a 105,00 X g, y el ADN se aislo entonces por medio de extracción de fenol y precipitación con isopropanol (Karen et al. 1987; En Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, R. Brenmt, E. Kingston, D.D. Moore, T.G.Seidman, T.A., Smith, y K. Struhl, eds.) Wiley & Sons, Nueva York, págs. 1.13.1-1.13-6). II) Construcción de vector de expresión v determinación de la secuencia nucleótida El ADN fago fue digerido con enzimas de restricción EcxoRI y los fragmentos de cADN resultantes se insertaron en el punto EcoRI corriente abajo al promotor de citomegalovirus (CMV) del vector pCMV (amablemente proporcionado por el Dr. Matthew, Cold Spring Harbor, N.Y. US) . Los plasmidos de pCMV recombinantes se amplificaron en células competentes de Eschericha Coli DH5a, y se aislaron por medio del procedimiento de lisis alcalina (Maniatis et al., en: Molecular cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982) . Se realizó la secuenciación del ADN de plasmido de doble tira de acuerdo con el método de terminado de cadena didesoxi (Sanger et al., PNAS 74: 5453-5467, 1977) usando un equipo de secuenciación de polimerasa de ADN T7 (Pharmacia LKB Biotechnology) . Para evitar errores, todas las secuencias se determinaron al secuencias ambas tiras de ADN, los cebadores de oligonucleotidos se sintetizaron en nuestro laboratorio con un sintetizados de ADN/ARN 394 (Applied Biosystem) . El vector pCMV contiene 576 nucleotidos del promotor pCMV (seguido por 432 bp de pequeño intron t (fragmento 4713-4570) y señal de poliadenilación (28252536) de SV540, seguido por el fragmento de 1989 bp de pvu II (628)-AatII (2617) de pUC 19 (New England Biolabs) que contiene un origen de replicación de E.Coli y un gen de resistencia a la ampicilina para la propagación en E. coli.

III) Células que sobre-expresan 17JB-HSD en células renales embrionales (293) A. Transfección pasajera La transfección se realizó por medio del procedimiento de fosfato de calcio (Kingston et al. en: Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al . , eds) págs. 9.1.1-9.1-9 John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1987) usando 1 a 10 µg de ADN de plasmido recombinante por 106 células. La cantidad total de ADN se mantienen en 10 µg de ADN de plasmido por 106 al completar con plasmido pCMV se inserto. Las células inicialmente de plantaron en una proporción de 104 células /cm2 en matraces de cultivo Dalcon y se cultivaron en medio de Eagle modificado Dubecco que contenia 10% (vol/vol) suero bovino fetal (Hyclone, Loga , UT) bajo una atmósfera húmeda de aire/C02 (95/5%) a 37°C suplementada con 2 mM de L-glutamina, 1 mM de piruvirato de sodio, 100 I de penicilina/ml, y lOOµg de sulfato de estreptomicina /ml . B. Transfección estable Se cultivaron células en matraces falcon de 6 pozos en una proporción de aproximadamente 3 105 células/pozo en DMEM. cinco µg de neo plasmido pCMV que expresa el 17ß-HSD tipo 5 y el gen resistente a la neomicina, se transfectaron en 293 células usando el equipo de transfección lipofectina (Life Technologies, Burlington, ON) . Se construyeron neo vectores pCMV al insertar 285 bp de un fragmento de ADN BamHl-BamHl que expresa un gen de resistencia a la neomicina aislado del neo vector pMAM {Clontech Laboratories, Palo, Alto, A) en el punto BamHl del vector pCMV. Después de 6 horas de incubación a 37°C, el medio de transfección se retiro y 2 ml de DMEM se agregaron. Las células fueron posteriormente cultivadas durante 48 horas luego se transfirieron en cajas de Petri de lOcm y se cultivaron en DMEM que contenia 700 µg/ml de G-418 (Life Technologies, Burlington, ON) con el fin de inhibir el crecimiento de las células no transfectadas, medio que contenia G-418 se cargo cada dos dias hasta que se observaron colonias resistentes. Los clones resistentes que incorporaban genes resistentes a la neomicina se estudiaron en su actividad 17ß-HDS. El clon más activo se cultivo y se mantuvo congelado a -70CC para los posteriores estudios de inhibición. IV) Ensayo de la actividad enzimática La determinación de la actividad como se describe (Luu-The et al., MOI. Endocrinol. 4: 268-275, 1990, Lanchance et al., J. Biol. Chem. 265; 20469-20475, 1990, Luu-The et al., DNA & Cell.Biol. 14: 511-518, 1995). brevemente, 0.,1 µM del substrato indicado etiquetado con 14C (Dupont Inc. (Canadá), de hecho DHEA, 4-androsteno-3, 17- diona (?4) en la ausencia o presencia de una concentración creciente del inhibidor preferido de la invención, s e agrego a medio de cultivo recién cargado en una placa de cultivo de 6 pozos. Después de la incubación durante 1 h, los esteroides se extractaron dos veces con 2 ml de éter. La fase orgánica se extracto y se evaporo hasta la sequedad. Los esteroides se solubilizaron en 50 µl de diclorometano se aplicaron a una placa de cromatografía de capa delgada (TLC) de gel de silice 60 (Merck, Darmstadt, Alemania) luego se separaron por migración en el sistema de solvente tolueno-acetona (4:1). Los substrato y metabolitos se identificaron por medio de la comparación con los esteroides de referencia y revelados por medio de autoradiografia y se cuantificaron usando el sistema Phosfoimager (Molecular Dynamics, Sunnyval, CA) . La transfección también puede realizarse con HeLa, SW.13, 293, células COS-1, la familia celular preferida son las células 293. V. Reversibilidad de la actividad inhibitoria de 17B-HDS tipo 5 humana Se realizó el ensayo de reversibilidad como se describe antes para el ensayo enzimatico 17ß-HSD tipo 5 estándar, excepto que antes de agregar el substrato etiquetado con 14C, as células se pre-incubaron con 0.3 µM del inhibidor indicado durante 1 hora (o el intervalo de tiempo indicado) , seguido por os lavados con amortiguador salino de fosfato (PBS) . VI. Actividad enzimática para 17B-HSD tipos 1,2 y 3 y 3ct-HDS tipos 1 y 3 Fuentes enzimáticas: 293 células transfectadas de forma pasajera con vectores de expresión que codifican a 17ß-HDS tipos 1, 2 y 3 (Luu-The et al., J: Steroid Biochem. Molec. Biol., 55:581-587, 1995) 5a-reductasa tipos 1 y 2 (Luu-The et al. J. Invest. Dermatol., 102: 221-226, 1994) y 3a-HDS tipos 1 y 3 (Difort et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 228: 474-479, 1996), usando el procedimiento de fosfato de calcio (Kingston et al., en: Current Protocolos in Molecular Biology, editado por E.M.Ausbel, R. Bret, R.E. Kingston, D.D. Moore, J.G. Seidman, J.A. Smith, K. Struhl, John Wiley & Sons, Nueva York, págs. 9.1.1-9.1.9, 1991; Luu-The et al., J. Invest. Dermatol., 102:221-226, 1994). Para ensayos que usen subfracciones celulares, las células se sometieron a ultrasonido en amortiguador de fosfato de sodio 50 mM (pH 7.4), que ocntiene 20% de glicerol y EDTA 1 mM y se centrifugó a 10000 x g durante 30 minutos antes de la centrifugación durante 100000 x g durante 1 hora para separar las fracciones mitrocondriales y microsomales, respectivamente. Las fracciones de citosol (100000 x g de nata) se uso para determinar la actividad tipo 1 mientras que la fracción icrosomica (pelet de 100000 x g) se uso para las medidas de las actividades de 17B-HSD tipos 2 y 3. Incubación: La reacción enzimatica se realizó a 37°C en 1 ml de amortiguador de fosfato de sodio 50 Mm , Ph 7.4, conteniendo 20% de glicerol, 1 mM de EDTA, y 2 mM de cofactores (NADPH o NAD+) durante 1 hora en la presencia de 0.1 µM de substrato etiquetado con 1C: estrona y 4-diona para 17ß-HSD tipos 1 y 2, respectivamente, testosterona para 17ß-HDS tipo 2, asi como para 5a-reductasas tipo 1 y 2, DHT para las actividades de 3a-HSD tipos 1 y 2, y la concentración indicada de inhibidor. OTRAS PRUEBAS A- Ensayo in vivo de la .biodisponibilidad de los inhibidores 17ß-HSD tipo 5 humanos 1) Principios Los ensayos de biodisponibilidad de los inhibidores de 17ß-HSD tipo 5 se realizaron en ratas macho Sprague Dawley al medir las concentraciones plasmáticas de los compuestos después de la administración oral sencilla de los compuestos. Las mediciones en varios intervalos de tiempo fueron para valores mayores o iguales a 1.0 ng/ml y menos o iguales a 50 ng/ml. a) Animales v tratamiento Ratas Sprague-Dawley macho [Crl:CD(SD)Br] con un peso de 275-3650 g de obtuvieron de Charles-River Canadá In. y albergados 2 pro jaula durante el periodo de aclimatación e individualmente durante el periodo de estudio. Los animales se mantuvieron bajo un régimen de 12 horas de luz: 12 horas de obscuridad (se encendían las luces a las 8:00). Los animales recibieron alimento para roedores certificado (Lab Diet -5002, pelets) y agua corriente ad libitum. Las ratas se sometieron a ayuno (acceso únicamente a agua) empegando la noche anterior a la dosificación. Cada compuesto a estudiar se administro a tres animales en forma de una suspensión en 0.4% de metilcelulosa por medio de administración oral a una dosis de 0.5 mg/rata (1.0 ml/rata) . Se probaron de cuatro a ocho nuevos compuestos cada dia y un grupo de animales recibió acetato de megestrol (MGA) bajo las mismas condiciones en cada dia de dosificación como referencia. Una muestra de sangre de aprox. 0.7 ml se colecto de la vena yugular de las ratas bajo anestesia inducida por Isoflurano 1,2,3,4 y 7 horas después de la administración. Las muestras sanguíneas se transfirieron inmediatamente en un microcontenedor de 0.75 ml que contenia EDTA refrigerado y se mantiene en un baño de agua helada hasta la centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos. La separación del plasma se realizó rápidamente (menos de 50 minutos) después de la recolección de sangre. Una alicuota de 0.25 ml de plasma entonces se transfirió en un tubo de borosilicato (13 x 100) y se congelo rápidamente sobre hielo seco. Las muestras se sangre se mantuvieron a -80°C hasta que la medición de la concentración plasmática de los inhibidores por medio de LCMS/MS. 2) Mediciones LCMS a) Aparatos 1. Distribuidor de vacio 2. evaporador Turbo Vap LV 3. Espectrómetro de masa API III o API-300 (PE/Sciex) con periféricos asociados 4. Inyector automático 5. Bomba CLAP 6. Bomba de infusión 7. Pipetas calibradas b) Reactivos y Soluciones 1. Metanol, calidad CLAP 2. Agua, ultrapura (Super Q) 3. Etanol, calidad reactivo 4. Cloruro de N-butilo, calidad CLAP 5. Acetona, calidad CLAP 6. Plasma de rata macho (EDTA) 7. Inhibidores de 17ß-HSD tipo 5 en solución de referencia de etanol estándar aproximadamente 100 µg/ml 8. Estándar de referencia estándar interno EM 248 (solución de 50 ng/ml) 9. Solución de calibración de masa de polipropileno glicol (PE/Sciex) c) Condiciones de espectrometría de masa Detector: Espectrómetro de masa API-300 (PE/Sciex) Interfase: entrada de roció Turbo Ion (dividida 1/5) Flujo auxiliar: 4.5L/minuto (nitrógeno) Flujo nebulizador: 11 Flujo de cortina de gas: 11 Temperatura de la sonda: 460°C - Presión: aproximadamente 3xlO"5Torr Espesor de gas CAD: 3 Control de conteo: 1 Fase móvil: Gradiente de metanol con lmm de formiato de amonio y agua con lmm de formiato de amonio Tasa de flujo: 1 ml/minuto d) Parámetros de análisis de espectrometría de masa para EM-1118 Tiempo de permanencia: 150 msec Tiempo de pausa: 30 msec Duración: 4 minutos Modo MRM para el análisis EM-1118: 444.2 Y 398.3 Inyección: 10 µl Manejo de datos: "Software estándar API" versión actualizada. e) Preparación de soluciones estándar Soluciones base para cada inhibidor tipo 5 se prepararon en etanol y cuando no se usaban las soluciones de metanol se almacenaron a -20°C. Las soluciones estándar de la curva de calibración para cada compuesto se prepararon en plasma de rata macho como se ilustra en la tabla 1. Una solución de estándar interno en metanol que contenia EM-248 a 50 ng/ml, se preparo a partir de las soluciones estándar base de EM-248 almacenadas a -20aC.

Concentración de Volumen de solución Volumen de inhibidor de 17ß-HDS plasma Estándar 50 ng/ml 90 1 de lµg/ml 1.71 ml Estándar 20 ng/ml 0.8 ml de 50 ng/ml 1.2 ml Estándar 10 ng/ml 0.9 ml de 20 ng/ml 0.9 ml Estándar 5 ng/ml 0.8 ml de 10 ng/ml 0.8 ml Estándar 2 ng/ml 0.6 ml de 5 ng/ml 0.9 ml Estándar 1 ng/ml 0.5 ml de 2 ng/ml 0.5 ml Estándar 0 N/A 0.5 ml vacio N/A 0.5 ml f) Procedimiento de extracción para los inhibidores tipo 5 de la plasma de rata Las alicuoatas de plasma de rata (0.250ml) se transfirieron a 13 x 100 mm de tubos de borosilicato. Se agregaron agua (1.0 ml) y solución estándar interna (0.1 ml) a cada muestra y se sometieron a vórtice durante 2 minutos. Una mezcla de cloruro de N-butilo y acetona (v:v, 7:3) (3 ml) se agregaron a cada muestra y se sometieron a vórtice durante 2 minutos. Esta etapa se repitió y las fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta la sequedad bajo nitrógeno en un eyaporador Turbo Vap a 35°C. El residuo se reconstituyo con 1 1 de metanol y se evaporo en un evaporador Turbo Vap a 35°C. EL extracto final se reconstituyo en 0.1 ml de metanol/agua (v:v 75:25) y entonces se transfirieron en un recipiente cónico para inyectarse en el espectrómetro de masa. g) Ensayo El procedimiento de ensayo se realizó al analizar en duplicado muestras de plasma de rata salpicadas en seis diferentes concentraciones de inhibidor tipo 5 (1, 2,5,10,20 y 50 ng/ml). Como ejemplo, los resultados de EM- 1118 se presentan en la figura 1. El limite inferior de cuantificación (LOQ) se estableció en 1.0 ng/ml. Los valores menores a 1.0 ng (ml se expresaron como por debajo del limite de cuantificación (BLQ) , h) Linearidad Los procedimientos de ensaye para EM-1118 se encontró que eran lineales en el rango de 1.0 a 05 ng/ml. El análisis de regresión lineal ponderado (1/X) dio una correlación (r2) de 0.991. i) Calculo de los valores AUC Para todos los compuestos estudiaros, el área bajo la curva de la concentración de plasma vs la curva de tiempo (AUC) desde el momento 0 a 7 horas después de la dosificación . Se calcularon los valores AUC0_7 por medio del método trapezoidal lineal (independiente del modelo) para cada rata y los datos se expresaron como media AUC0.7+ SEM (n=3) . B- Actividad androgenica/antiandrogenica La actividad de algunos compuestos androgenicos/ antiandrogenicos ha sido medida usando células de carcinoma de mama de ratón Shonogi . Materiales Medio de cultivo esencial mínimo (MEM) , aminoácidos no esenciales y suero fetal de ternera fueron comprados a Flow Laboratories. Con el fin de retirar los esteroides endógenos, el suero se incubo durante la noche a 4°C con 1% de carbón activado (Nort A; Fisher) y 0.1% de dextrano T-70 (Pharmacia) . Se realizó una adsorbción suplementaria de 2 horas a 25°C con el fin de retirar adicionalmente los esteroides ligados a proteínas. El suero también se inactivo por medio de una incubación de 20 minutos a 56°C. 5a-dihidroxtestosterona (DHT) se obtuvo de Steraloids. El antiandrogeno hidroxiflutamida (OH-FLU) fue proporcionado amablemente por los Drs. T.L. Ngabuschan y R. Neri (Schering Corporation, Klenilworth, US) . Dispersión, cultivo v clonado celular Ratones macho Shionogi que portaban tumores mamarios sensibles a los androgenos fueron obtenidos de los Drs. Keishi Matsumoto, Osaka, Japón e Yvonne Lefebvre, Ottawa, Canadá. Para el cultivo primario, los tumores se cortaron y lavaron en amortiguador de Hepes 25 mM estéril helado (NaCl 137 mM; KCl mM, Ha2HP04 0.8 mM; glucosa 10 mM, pH 7.2). Después de despedazar con las tijeras, las piezas de tumores se digirieron durante 2 horas a 37°C en amortiguador Hepes, que contenía 3.8 mg/ml colagenasa (Clostridium, Boehringer) , 1.5 mg/ml hialuronidasa II (Sigma), y 3% de fracción V de albúmina de suero bovino (Schwartz-Mann) . Las células dispersas se colectaron por medio de centrifugación (500 ¡ durante 10 minutos), se lavaron dos veces por medio de suspensión en medio esencial mínimo (MEM) que contenía 5% de suero fetal de ternera tratado con carbono recubierto con dextrano (DCC-FCS) , 1% amnoacidos no esenciales, 10 IU/ml penicilina, 50 µg/ml estreptomicina, y 100 nM de dihidotestosterona (DHT) (Esteraloides) . Las células se plantaron en el mismo medio a una densidad de 75000 células/ml en matraces de 75 cm2 bajo una atmósfera de 5% dioxido de carbono en aire a 37°C. El medio se cambio semanalmente. Los esteroides y antiesteroides se disolvieron en etanol y se mantuvieron en solución base seleccionada para dar concentraciones finales de etanol menores a 0.01% en el medio de cultivo. Esa concentración de etanol no afecta el crecimiento celular. Las células se subcultivaron hasta casi la confianza por medio de digestión suave en solución de 0.1% de pancreatina (Flow Laboratories) en amortiguador Hepes que contenía acido etilenodiamina 3 mM (EDTA) (pH 7.2). Las células se peletizaron por medio de centrifugación, se resuspendieron en el medio de cultivo, se contaron en un contador Coulter, y se replantaron como se describe antes. Se realizó clonación en agar suave como se describe (Stanley et al., Cell 10:35-44, 1977) en la presencia de 100 nM DHT. Medición de crecimiento celular y sensibilidad a esteroides y antiesteroides Se plantaron células en placas de 24 pozos con una densidad de 20 000 células/pozo. Las concentraciones crecientes indicadas de agentes se agregaron a platos triplicados, y se cultivaron las células durante 10-12 días con cambios de medio cada 3-4 días. El número de células se midió por medio de conteo directo en un contador Coulter. Cálculos v análisis estadísticos Los valores ED50 de la acción de DHT y glucocorticoides se calcularon de acuerdo con regresión de mínimos cuadrados de acuerdo ron lo descrito (Rodbard, Endocrinlogy 94:1427-1431, 1974). Se calculo la importancia estadística de acuerdo con una prueba de múltiples rangos (Kramer, Biometrics 12: 307-310, 1956). C- Actividad estrogenica/Antiestrogenica La actividad estrogenica/antiestrogenica de algunos compuestos preferidos ha sido medida usando la familia células de cáncer de seno humana ZR-71-1 como se describe detalladamente adelante. Mantenimiento de los Cultivos Base Células ZR-85-1 (paso 83) se obtuvieron de la Colección de cultivos Tipo Americano (Rockville, MD) y se cultivaron rutinariamente en RPMI 1640 libre de rojo de fenol suplementado con 1 M de estradiol (E2) L- glutamina 2 mM, piruvirato de sodio 1 mM, acido N-2-hidroxietil piperazino-N'-2-etansulfónico, 100 IU de penicilina/ml, 100 µg de estreptomicina/ml y 10%suero bovino fetal (v/v) (Hyclone, Logan, UT) bajo una atmósfera humidificada de 95% de aire, 5% C02 a 37°C. Todos los medios y los suplementos del medio fueron adquiridos de Sigma. Las células se subcultivaron semanalmente por medio del tratamiento con solución pancreática que contiene EDTA (0.2 g/1) . Los cultivos celulares usados para los experimentos aquí descritos se encontraban entre los pasos 89 y 94. Medición de la proliferación celular Se cosecharon celular en su fase de crecimiento logarítmico, se centrifugaron brevemente y se resuspendieron en RPMI 1640. Las células entonces se plantaron por triplicado en placas de cultivo de plástico de 24 pozos LIMBRO (2cm2/pozo) . Ya que la densidad de plantado incluye los efectos de las hormonas sobre el crecimiento celular ZR-75-1, Jas células se plantaron a una densidad de lxlO4 células/pozo. Después de 72 horas, el medio se reemplazo con medio fresco conteniendo el inhibidor a la concentración de 3.10"7 y 10 "6M en la ausencia o presencia de estxadiol 0.1 M (E2) . Los cultivos de control recibieron solo el vehículo de etanol. Las células se dejaron crecer .a 37°C durante 10 días con cambios de medio (de composición idéntica) cada 2 días. En la ausencia de inhibidores, en medio que contiene estradiol 0.1M (E2) , células ZR-75-1 que tiene tiempo de doblado de aproximadamente 48 horas. Después del tratamiento con E2 y/o antiestrógeno, las células se cosecharon por medio de la adición de una solución de pancreatina (Sigma) durante 5-10 minutos a 37°C antes de la adición de 0.5 ml de RPMI 1640 que contenía suero bovino libre de carbón recubierto en 5% de dextrano con el fin de bloquear la acción enzimatica. El número de células (alícuota de 0.10 ml) se determinó por medio de la medición del contenido de ADN como se describe previamente (Simard et al., Endocrinlogy 126, 3223-3231, 1990). D- Ensayo de receptor de androgeno (AR) Preparación del tenido Ratas macho Sprague-Dawley (Creí: CD(sd)Br) que pesaban 200-300 g se obtuvieron de Charles-River Inc. (St.

Constant, Quebec, Canadá) . Las ratas fueron gonadectomizadas bajo anestesia general (Isofluerano) y fueron sacrificados por medio de dislocación cervical 24 horas después. Las próstatas ventrales se retiraron rápidamente, se disectaron liberándolas de su tejido adherente y se congelaron sobre hielo seco. Las próstatas se mantuvieron a -80°C hasta el ensayo. Todas las etapas subsecuentes se realizaron a 0- 4°C. La s próstatas se homogenizaron en 5 vol (p/vol) de amortiguador A (25 mM, Tris-HCl, 1.5 mM sal disódica de EDTA, 10 Mn de a-monotioglicerol 10 mm, 10% de glicerol y lOmm de molibdato de sodio, pH 7.4) usando un homogenizador Polytron PT-10 (Brinkman Instruments, Canadá) con un ajuste para tres períodos de 10 segundos., con intervalos de 10 segundos para el enfriamiento. El homogenato entonces se centrifugó a 105,000 x g durante 60 minutos en una ultracentrifuga Beckman L5-65 (Fullerton, CA) . La concentración de proteína de la fracción de citosol se midió de acuerdo con el método de Bradford (Anal. Biochem. 72: 248-254, 1976), usando albúmina de suero bovino como estándar. Ensayo de receptor de androseno El enlace de androgeno se midió usando el ensayo de hidroxilapaptita (HAP) . Brevemente el esteroide radiactivo [3H]rl881 solubilizado en etanol diluido en un amortiguador A. Alícuotas de preparación de citosol de próstata (0.1 ml) se incubaron entonces con 8 nM [3H]rl881 (0.1 ml, aprox. 200000 cpm) durante 16-18 horas a 0-4°C. Se agrego acetonido de tiamcinolona (150 nM) con el fin de enmascarar los receptores de progesterona. Los esteroides no ligados se separaron por medio de incubación durante 40 minutos a 0-4°C con 0.3 ml de HAP preparado en amortiguador P (50 mM, Tris-HCl, KH2P04 10 mM, pH 7.4) de la siguiente manera: 10 g de HAP se lavaron con amortiguador P hasta que la nata llego a un pH de 7., 4 y luego después de la centrifugación y decantación de la nata; 37.5 de amortiguador P se agregaron. Después de la incubación con HAP y 10 minutos de centrifugación a 1000 c g, el pelet se lavo tres veces con 1 ml de amortiguador P. Después, la radioactividad se extracto del pelet por medio de incubación a la temperatura ambiente durante 60 minutos con 1 ml de EtOH. Después de la centrifugación, la nata se decanto en un recipiente de cintilación y el pelet se extracto otra vez con etanol. Después 10 ml de líquido de cintilación fórmula 898 se agrego a la nata seleccionada y se midió la radioactividad de un contador Beckman. Cálculos Los resultados se reportaron como porcentaje de inhibición del ligado de [3H]R1881 a concentraciones de 10"8 y 10"6 del inhibidor.

E- Ensayo de receptor de progesterona Substancias químicas [17a-metil-3H] -progesterona (R4020) (84 Ci/mmol) y el compuesto no etiquetado correspondiente fueron comprados a New England Nuclear (Lachune, Quebec, Canadá) . Todas las otras substancias químicas fueran de calidad analítica. Las soluciones base de los esteroides no etiquetados se mantuvieron a 4°C en etanol. Las soluciones esteroides deseadas entonces se prepararon por medio de dilución apropiada en amortiguador B (10 mM Tris-HCl, 1.5 mM EDTA, a-monotioglicerol lOmM, pH 7.4) conteniendo 30% de etanol. Preparación del tejido Ratas macho Sprague-Dawley (Creí: CD(sd)Br) que pesaban 200-300 g se obtuvieron de Charles-River Inc. (St. Constant, Quebec, Canadá) . Las ratas ' fueron fueron gonadectomizadas bajo anestesia general (Isofluerano) y fueron sacrificados por medio de dislocación cervical 24 horas después. Las próstatas ventrales se retiraron rápidamente, se disectaron liberándolos de su tejido adherente y se congelaron sobre hielo seco. Las próstatas se mantuvieron a -80°C hasta el ensayo. Preparación de Citosol Todos los procedimientos se realizaron a 4°C. Los tejidos se pulverizaron congelados en hielo seco con n pulverizador Thrmovac. Las muestras primero se homogenizaron en 10 vol /p/v) de amortiguador A (25 mM Tris-HCl, 1.5mM de EDTA, a-monotioglicerol 10 mM, 10% de glicerol, molibdato de sodio 10 mm, pH 7.4) usando un homogenizador Polytron PT-10 (Brinkmann Instruments, Canadá) ajustado en 5 durante dos períodos de 10 segundos, con intervalos de 10 segundos para el enfriamiento. EL homogenato entonces se centri fugó _a 105, 00 x g durante 90 minutos. La nata se uso inmediatamente para el ensayo. Ensayo de ligado El ligado de progesterona se midió usando la técnica de adsorbción de carbón recubierto con dextrano.

Las incubaciones se realizaron a 0-4°C, durante 16-18 horas usando 100 µl de citosol , IOO ?LL de {3H]-R54020 (5mM final, que contenía lOOOnmM de dexametasona con el fin de enmascarar los receptores de flucocorticoides) y 100 µl de compuestos no etiquetados con las concentraciones indicadas. Cada concentración se realizó por triplicado. El ensayo finalizo con 300 µl de DCC (1% de Norit A y 0.1% De dextrano t-70 en amortiguador b) . Después de 10 minutos de incubación, los tubos se centrifugaron a 2000 x g durante 10 minutos, y se decantaron en recipientes de vidrio con 6 ml de líquido de cintilación BCS (New England Nuclear, Dupont) . La radioactividad se midió en un contador Beckman a una eficiencia de conteo del 35%.

Cálculos Los resultados se reportaron como porcentaje de inhibición del ligado de [3H]R5020 ja. concentraciones de 10"° y 10"6 del inhibidor. F- Ensayo de receptor dg g1nfior;nrticoide Substancias químicas [6, 7-3H(N) ] -dexametasona (39 Ci/mmol) fue adquirida de New England Nuclear (Lachine, Quebec, Canadá) mientras que la dexame.tasona no etiquetada fue obtenida de Steraloids (Wilton, NH) . Todas las otras substancias químicas fueron calidad analítica. Las soluciones base de los esteroides no etiquetados se mantuvieron a 4°C en etanol. Las soluciones esteroides deseadas entonces se prepararon por medio de dilución apropiada en amortiguador B (10 mM Tris-HCl, 1.5 mM EDTA, a-monotioglicerol lOmM, pH 7.4) conteniendo 30% de etanol. Preparación del tejido Ratas macho Sprague-Dawley (Creí: CD(sd)Br) que pesaban 200-300 g se obtuvieron de Charles-River Inc. (St. Constant, Quebec, Canadá) . Las ratas se sacrificaron por medio de dislocación cervical y el hígado se retiro rápidamente, se disecto libre del tejido adherente y se congelo sobre hielo seco . Los tejidos se mantuvieron a -80°C hasta su uso.

Preparación de Citosol Todos los procedimientos se realizaron a 4°C. Los tejidos se molieron y homogenizaron en 10 vol (p/v) de amortiguador A (25 mM Tris-HCl, 1.5mM de EDTA, a- monotioglicerol 10 mM, 10% de glicerol, molibdato de sodio 10 mm, pH 7.4) usando un homogenizador Polytron PT-10 (Brinkmann Instruments, Ca adá} ajustado en 5 durante dos períodos de 10 segundos, con intervalos de 10 segundos para el enfriamiento. El homogenato entonces se centrifugó a 105, 00 x g durante 90 minutos. La nata se uso inmediatamente para el ensayo. Ensayo de ligado El ligado de glucocorticoide se midió usando la técnica de adsorbción de carbón recubierto con dextrano . Las incubaciones se realizaron a 0-4°C, durante 16-18 horas usando 100 µl de citosol-, 100.µl -de [3H] -dexametasona (5mM final) y 100 µl de compuestos no etiquetados con las concentraciones indicadas. Cada concentración se realizó por triplicado. El ensayo finalizo con 300 µl de DCC (1% de Norit A y 0.1% De dextrano t-70 en amortiguador b) . Después de 10 minutos de incubación, los tubos se centrifugaron a 2000 x g durante 10 minutos, y se decantaron en recipientes de vidrio con 6 ml de líquido de cintilación BCS (New England Nuclear, Dupont) . La radioactividad se midió en un contador Beckman a una eficiencia de conteo del 35%.

Cálculos Los resultados se reportaron como porcentaje de inhibición del ligado de [3H] -dexametasona a concentraciones de 10"8 y 10"6 del inhibidor. G. Ensayo de receptor de estrógenos (ER) preparación del tejido Ratas Sprague Dawley hembras (Crl: CD(SD)Br) con un peso de 200-300 g se obtuvieron de Charles-River Inc.

(St. Constant, Quebec, Canad ) . Las ratas se gonadectomizaron bajo anestesia general (Isofluerano) y fueron sacrificados por medio de dislocación cervical 24 horas después. Los úteros se retiraron rápidamente, se disectaron liberándolos de su tejido adherente y se congelaron sobre hielo seco. Los úteros se mantuvieron a -80°C hasta el ensayo. Todas las etapas subsecuentes fueron realizadas a 0-4°C. Los úteros se homogeni 7.aron en 10 vol (p/vol) de amortiguados A (5 mM Tris HCl, sal disódica EDTA l.mmM, 10 mmM molibdato de sodio, pH 7.4), usando un homogenizador Polytron PT-10 (Brinkman Instruments, Canadá) fijado en 5 durante tres períodos de 10 segundos, con intervalos de 10 segundos para el enfriamiento. El homogenato entonces se centrifugó a 105,000 g durante 60 minutos en una ultracentrifuga Beckman L5-65 (Fullerton, CA) . La concentración de proteínas de la fracción de citosol se midió de acuerdo con el método de Bradford (Anal. Biochem. 72:248-254, 1976) usando albúmina de suero bovino como estándar. El ligado de estrógeno se midió usando la técnica de asdorbción de carbón recubierto con dextrano, previamente descrita (Asselin et al., Endocrinology, 101:666-671, 1977; Asselin and Labrie, J. Steroid Biochem. , 99:1079-1082, 1978). Brevemente [3H]E2 solubilizado en etanol se diluyeron en amortiguador A. Las alícuotas de preparación de citosol uterina (0.1 ml) se incubaron con 5nM [3H]E2 (aprox. 2000,000 cprn, 0.1 ml) en la presencia o ausencia de las concentraciones indicadas de compuestos no etiquetados (0.1 ml , preparado en amortiguador A que contenía 10% de etanol) durante 3 horas a la temperatura ambiente. Los esteroides no ligados se separaron por medio de incubación a 0-4°C, con 0.3 ml de Norit-A al 0.5% y 0.05% de dextrano T-70 en amortiguador b (1.5 Mm sal disodica EDTA, 10 mm monotioglicerol, y 10 mm TRIS-HCl, pH 7.4) y se centrifugaron a 3000 c g durante 15 minutos. Las alícuotas de la nata (0.3 Ml) se retiraron para la medición de radioactividad. Después de -la adición de 10 ml de líquido de cintilación fórmula 989 (New England Nuclear-DuPont) la radioactividad se midió en un contador Beckman con una eficacia de conteo de 62%.

Cálculos Los resultados se reportaron como porcentaje de inhibición del ligado de [3H]R5020 a concentraciones de 10"8 y 10"6 del inhibidor. Los criterios primarios para seleccionar los inhibidores preferidos incluyen la biodisponibilidad, la inhibición deseable de la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5^ .extensión de la inhibición indeseable sobre la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteriode tipo 2 y la androgenicidad. Se ~cree que los grupos metilo en la posición 5' en EM 1394 y compuestos análogos promueven la selectividad de la inhibición de tipo 4 (versus la inhibición indeseable del tipo 2) . de los compuestos en las tablas anteriores, los más preferidos y sus estructuras moleculares se presentan a continuación.

EH-1291 EH-119S-CS CS-243 15 20 25 EH-1078 EH-1196-CS EH-1157-CS EH-1125 EH-1402-CS EH-1396 10 EH-1159 25 EH-1122-CS INHIBIDORES PREFERIDOS DE .DIHIDROGENASA DE 17ß-HIDROXIESTEROIDE TIPO 3 La androsterona natural proporciona inhibición de la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 con un ICS0= 200 nM. **Las pruebas in vitro han mostrado que los siguientes compuestos también son capaces de inhibir la conversión catalizada por tipo 3 de 4-diona a testosterona: Tabla 6 R Nnm p % de inhibición de la actividad de 17ß-H5D t¡D? 3* 3.1(PM 3.HHM EM-107 1 -0(CH2)2OC2Hs 73 91 E -1065 -5(CH2)¿SCHj 63 94 ENM066 -OCH^CH., 63 93 E -1064 -SOi?OCH? 62 92 EM-1074 -?(ah)3ai> 62 92 EM-1073 -OfCHjkOCHi 51 87 F.M-107Ü -OCH2OCH3. 57 90 * Se reporta la inhibición de- dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 humana Como el porcentaje de inhibición de la -actividad enzimatica a 3.10*' (columna izquierda) y 3.10~c M (columna derecha) . La manera en la cual se obtuvo el porcentaje de -inhibición se describe en "Eficacia de los tipos 1,2 y 3 de 17ßh-HDS y tipos 1 y 3 de 3a-HDS anterior". Son deseables valores altos. o Tabla 7 n % de inhibición de la actividad de 17B-HSDtÍD? 3* • IC» (nM) CS-213 1 31 ± 4 EM-1324-CS 2 31 ±4 * Se reporta la inhibici n .de—La actividad de hidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide humana expresada por la concentración que produce 505 -de -inhibición en la actividad enzimática (IC50 es nM) . La manera en la cual se determina IC50, se describe -en ?VE£icacia de los tipos 1,2 y 3 de 17ßh-HDS y tipos 1 y 3 de 3a-HDS anterior". Son deseables valores altos. EJEMPLOS DE LA SÍNTESIS DE LOS INHIBIDORES PREFERIDOS Los espectros IR se tomaron en un espectrofortometro Perkin-Elmer 1600seri FT-IR. LOS ESPECTOS NMR d eprotones registrarlos en un instrumento Brucker ASC-F 300. Las siguientes abreviaciones han sido usadas; s; sencillo, d doblete, dd doble doblete, t ripleta, q cuadrupla, y m multipleta. Los desplazamientos químicos (d) se referenciaron a cloroformo (7.26 ppm, para -H y 77.00 ppm para 13C) y se expresaron en ppm. Las rotaciones ópticas se midieron -a la temperatura ambiente en un polirimetro Jasco DIP 360. Los espectros de masa (MAS) se obtuvieron en una máquina V.G. Micromass 16f. La cromatografía de capa delgada (TLC) se realizo en placas de 0.25 mm de gel de sílice 6DE254 (E. Merck Darmstadt, Alemania) . Para la cromatografía instantánea, se uso gel de sílice Merck 60 (230-400 malla A.S.T.M.). A menos que se diga otra cosa, el material de partida y los reactivos se obtuvieron comercialmente y se usaron tal cual o se purificaron por medio de métodos estándar. Todos los solventes y reactivos .purificados y secados se almacenaron bajo argón. Se realizaron reacción anhidras bajo una atmósfera inerte, el equipo se ensamblo y -enfrío bajo argón. Las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron en un evaporador rotatorio y bajo presión reducida. Los materiales de partida y los reactivos fueron obtenidos de Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, Wisconsin) . LISTA DE ABREVIATURAS DHP 3,4-dihidro-2H-pirano EDTA acido etilenodiaminotetraacético HPLC (CLAP) Cromatograifa deliquidos a alta preison PTSA acido p-toluensulfónico THF Tetrahidrofurano THP Tetrahidropiranilo TMS Tetra etilsililo Ejemplo 1 Síntesis de alcasnoatos/benzoatos de 6-metil 4 , 6- pregandien/1 ,4 , 6-pregnatrien-17-ol-3,20-diona Esas síntesis se describen en los esquemas 1 y 2 Esquema 1 Esquema 2 Ei emplo ÍA: Acetato de 6-metil-l , 4 , 6-pregnatrien-17a-ol-3 ,20-diona (2 , EM-910) : Se reflujaron durante dos horas acetato de megestrol (2.5g; 6.7 mmol)) y DDQ (5.07g; 22 mmol) en dioxano (30 ml) . El solvente se retiro y la mezcla de EtOAC se lavó con solución saturada de NaHC03 (3 veces) . El solvente se secó (MgSO y se evaporó para dar el producto. La purificación en una columna de gel de sílice (hexanos/Acetona) dio la trienona (2.1 g) con un rendimiento del 90%; IR (KBr, car1) 2953, 2895, 1729, 1709, 1658, 1646, 1610, 1365, 1264, 1247, 887, aH NMR (CDC13) d 0.69 (s, 3H, H-C18), 1.13 (s, 3H, H-C19) , 1.87 (s, 3H, 6-CH3), 2.0(s,3H), 2.02 (s,3H), 2.S9-2.98 (m, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 6.22 (s, 1H), 6.20-6.24 ( , 1&, 2-H) , 7.04 (d, 1H, 1-H, J=19hZ), 13C NMR (CDC13) d 203.7, 186.4, 170.6, 163.2, 153.4, 134.5, 131.8, 137.7, 121. 6., 96.2, 49.1, 47.9, 47.1, 37.7, 31.1, 30.3, 256.4, 23.2, 21.5, 20.5, 19.2, 14.4. Ejemplo IB 6.metil-4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-diona (3) : Acetato de megestrol (11.2 g) se disolvieron en 200 ml de MeOH hirviendo, y a esto se agregó NaOH 2N (20 ml) . La mezcla se reflujo durante 5 horas, aproximadamente 100 ml de MeOH se retiraron y se agregó agua (50 ml) y la suspensión se enfrió a. 0°C para dar un sólido, que se filtró y se lavó con agua (9., 6 g, 96%), IR (KBr, cm-1) 3493, 2942, 2767 1702, 1659-, 1646, 1623, 1575. ?E NMR (CDC13) d 0.75 (s, 3H, H-C18),M 1.06 (s, 3H, H-C19) , 1.81 (s), 3H, 6-HC3) , 2.25 (s, 3H) , 2.96 (s, 1H) , 5,83 (s,lH), 5.95 (s,lH), i3c nmr (CDC13) d 211.3, 200.0, 164.4, 138.5, 131.1, 121.0, 89.5, 50.3, 48.7, 47.9, 36.9, 36.1, 34.0, 33.5, 30.2, 27.7, 23.3, 20.1, 19.8, 16.3, 15.2. Ejemplo 1C Alcanoatos/benzoatos de 6-metil-4,6-pregnadien-17a-OL-3,20-diona (4) : La esterificación se condujo por medio del siguiente método A o B, C, D,E. Condición A; usando anhídrido trifluorometansulfónico: A una solución concentrada del ácido -orgánico (1.1 eq.) en CH2C12 (Imol/L), se agregó anhídrido triflurometansulfónico (1.2 eq) a la temperatura ambiente.

Después de 15 minutos, el anhídrido mezclado se agregó a una solución de megestrol 3 en CH2C12 (1 mol/1) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C seguido por 1 hora a la temperatura ambiente. La solución saturada de NaHC03 se agregó y la capa acuosa se extractó con CH2C12 (3 veces) . La capa orgánica combinada se secó y evaporó para dar el aceite café obscura, que se purificó en una columna de gel de sílice usando hexanos/acetona como eluyente para dar el producto puro (rendimiento en el rango de 40 a 80%) . Condición B; usando anhídrido tr luoacético: ácido (5.61 mmol) se agregó a anhídrido trifluoroacético (5.33 mmol) en CH2C12 (5 ml) a la temperatura ambiente y la solución se agitó durante 3 horas. La solución resultante se transfirió a compuesto 3 (0.56 mmol) en CH2C12 (5 ml) a la temperatura ambiente y la reacción fue seguida por medio de TLC. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (50 ml) y la solución orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03 y luego con solución saturada de NaCl, se secaron (MgS04) : La evpaoración de los solventes dió el producto crudo que se purificó por medio de cromatografía de columna usando hexanos/acetona como eluyente para dar el producto puro. Condición C; usando cloruro ácido o anhídrido ácido y ácido p-toluensulfónico: A una solución de megestrol 3 en CH2C12 se agregó a ácido p-toluensulfónico (1 eq) seguido por cloruro ácido/anhídrido ácido (2 a 3 eq) . La mezcla de reacción se agito durante 8 a 10 horas dependiendo de las cadenas alquilo. La mezcla se virtió en agua helada y se extractó con CH2C12. la capa orgánica se -lavó con NAHC03, se secó y se retiraron los solventes para dar un producto que se purificó por medio de cromatografía de columna usando hexanos/acetona como eluyente. Condición D: usando cloruro de ácido o anhídrido ácido y ácido fosfórico: A una solución de megestrol 3 en CH2C12, se agregó a ácido fosfórico ácido al 85% (1 leq) seguido por cloruro ácido/anhídrido ácido (2 a 3 eq.) . La mezcla de reacción se agito durante 8 a 10 horas dependiendo de las cadenas de alquilo. La mezcla se virtió en agua helada y se extractó con CH2C12. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturada, se seco, se retiraron los solventes para dar el producto que se purificó por medio de cromatografía de columna usando hexanos/acetona como eluyente. Condición E: usando anhídrido ácido y trifluorometanosulfonato de escandio: Al compuesto 3 (1.12 mmol) se agregó ácido propiónico (47 mmol) y trifluorometanosulfonato de escandio (1% mol; 5 mg) bajo argón y se dejo durante 3 horas con agitación. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con solución saturada de NaHC03. Los solventes orgánicos se evaporaron para dar el producto que se purificó por medio de cromatografía de columna usando hexanos/EtOAc como un sistema de solvente para dar el producto puro. Ejemplo ID Los siguientes ejemplos no son limitantes de características fisicoquímicas de los inhibidores ejemplo 1.

EM-917 (4; R=n-C5H8) ; rendimiento , 74%; IR (NaCl, citf1) 2950, 2850, 1731, 1661, 1626, 1580, 1458, 1352, 1259, 1159, 1110; 2H RMN (CDC13) d 0.69 (s, 3H, H-C18) , 0.86 (t, 3H H-C6', j=7 Hz), 1.07 (s, 3H, H-C19),1.82, (s, 3H, 6-CH3) , 2.02 (s, 3H, H-C21), 2.31 (t, 2H, H-C2 ' , j=7 Hz) , 2.44-2.56 (m, 2H), 2.92-3.01 (m,l.H), 5.85 (s,lH), 5.94 (5, 1H) ; 13C RMN (CDCl 3) d 203.9, 199.8, 173.3, 164.0, 137.9, 131.4, 121.3, 96.2, 50.3, 49.1, 47.6, 37.1, 36.1, 34.4, 34.1, 33.6, 31.3, 31.2, 30.4, 26.4, 24.5, 23.3, 22.3, 20.3, 19.9, 16.4, 14.3, 13.9. EM-923 (4; R=n-C4H9) ; rendimiento, 82%; IR (NaCl, cm'1) 2951, 2872, 1731, 1660, 1626, 1580, 1458, 1387, 1351, 1263, 1160, 1110; -? RMN (CDC13) d 0.71 (s, 3H, H-C18) , 0.90 (t, 3H, H-C5', j=7 Hz), 1.08 (s, 3H, H-C19) 1.84 (s, 3H, 6-CH3) , 2.03 (s, 3H, H-C21), 2.20-2.27 (m, 1H) , 5.95 (s,lH); 13C RMN (CDCl 3) d 203.9, 199.8, 173.3, 164.0, 137.9, 131.4, 121.2, 96.1, 50.3, 49.1, 47.5, 37.1, 36.1, 34.2, 34.1, 33.6, 31.1, 30.4, 263.8, 26.4, 23.3, 22.2, 20.3, 16.4, 14.3, 13.6, . EM-928 (4; R=CH(CH3)2); rendimiento, 58%; IR (NaCl, cm_1) 2947, 2874, 1731, 1660, 1626, 1580, 1469, 1387, 1351, 1272, 1215, 1197, 1154, 1111, 1084, 1060; 1RMN (CDC13) d 0.71 (s, 3H,_ H-C18) , 1.08 (s, 3H, H-C19) , 1.18 (t, 6H,2*-CH3, j=7 Hz), 1.83 (s, 3H, 6-CH3) 2.01 (s, 3H, H-C21) , 2.45-2.60 (m, 3H) , 2.93-3.02 (m, 1HC) , 5.86 (s,lH), 5.94 (s, 1H) ; 13C RMN (CDCl 3) d 203.8, 199.8, 176.2, 164.0, 137.9, 131.4, 121.3, 96.0, 50.3, 49.2, 47.7, 37.1, 36.1, 34.2, 34.1, 33.6, 31.2, 30.4, 26.3, 23.3, 20.3, 19.9, 18.8, 18.6, 16.4, 14.4. EM-948 (4; R=CH2Cipent) ; rendimiento, 68 %; IR (NaCl, crn-1) 2947, 2867, 1731, 1681, 1626, 1579, 1455, 1352, 1262, 1160; XH RMN (CDC13) d 0.66 (s, 3H, H-C18) , 1.00 (s, 3H, H-C19) , 1.79 (s, 3H, 6-CH3), 1.98 (s, 3H, H-C21), 2.29 (t, 2H, H- C2\ j = 8 Hz) ,2.38-2.54 (m, 2H) , 2.89-2.97 (m, 1H) 5.84 (S,1H);5.92 (1H) ; 13C RMN (CDCl 3) d 203.9, 199.8, 173.4, 164.0, 137.9, 131.4, 121.3, 96.1, 50.3, 49.1, 47.5, 39.6, 37.1, 36.1, 34.1, 33.7, 33.6, 32.4, 32.3, 31.1, 30.8, 30.4, 26.4, 25.1, 23.3, 20.3, 19.9, 15.3, 14.3. EM-949 (4; R=CH2 Ph) ; rendimiento, 47 %; IR (NaCl, crn"1) 2946, 2870, 1730, 1658, 1625, 1579, 1454, 1351, 1264, 1141; XH RMN (CDCI3) d 0.67 (s, 3H, H-C18), 1.07 (s, 3H, H-C19) , 1.86 (s, 3H, 6-CH3) , 1.90 (s, 3H, H-C21), 2.00-2.04 (m, 1H) 2.17-2.19 (m, 1H) , 2.43-2.64 (m, 2H) 2.90-2.98 (m, 1H) 3.65 (s, 2H, H-C2*)/ 5.90 (s, 2H) 7.22-7.33 ( , 5H, Ar) ; 13C RMN (CDCl 3) d 203.6, 199.9, 170.8, 164.0, 137.9, 133.4, 131.4, 129.3, 128.7, 127.3, 121.3, 96.8, 50.4, 48.9, 47.7, 41.9, 37.1, 36.1, 34.2, 33.5, 31.0, 30.2, 26.2, 23.2, 20.3, 19.9, 16.4, 14.3. EM-950 (4; R=Cipent) ; rendimiento, 49 %; IR (NaCl, crn-1) ; 2935, 2869, 1726, 1660, 1625, 1578, 1475, 1351, 1271, 1193, 1155, 1110, XH RMN (CDC13) d 0.72 (s, 3H, H-C18) , 1.09 (s, 3H, H-C19), 1.85 (s, 3H, 6-CH3) , 2.03 (s, 3H, H-C21), 2.21- 2.24 ( , 1H) 2.41-2.63 (m, 2H) , 2.72-2.79 (m, 1H, H-C2 ' ) , 2.94-3.03 (m,lH), 5.88 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) ; i3C RMN (CDCl 3) d 203.9, 199.8, 175.9, 164.0, 138.0, 131.4, 121.3, 96.8, 50.3, 49.2, 47.6, 44.0, 37.1, 36.1, 34.1, 33.6, 31.2, 30.5, 29.7, 29.6, 26.3, 25.7, 25.6, 23.4, 20.3, 19.9, 16.4, 14.3. EM-978 (4; R=Cihex) ; rendimiento, 48 %; IR (NaCl, cm""1) ; 2935, 2857, 1726, 1660, 1625, 1579, 1449, 1351, 1316, 1247, 1159, lH RMN (CDCl3) d 0.71 (s, 3H, H-C18) , 1.09 (s, 3H, H- C19), 1.85 (s, 3H, 6-CH3) , 2.01 (s, 3H, H-C21), 2.24-2.37 (m, 2H) 2.42-2.64 (m, 2H) , 2.94-3.03 (m, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) ; 13C RMN (CDCl 3) d 203.8, 199.8, 175.3, 164.0, 138.0, 131.4, 121.3, 95.9, 50.3, 49.2, 47.6, 43.2, 47.1, 36.1, 34.0, 33.6, 31.3, 30.5, 28.8, 28.7, 26.3, 25.6, 25.3, 23.4, 20.3, 19.9, 16.4, 14.4. EM-979 (4; R=t-Bu) ; rendimiento, 82 %; IR (NaCl, cirf1) ; 2949, 2872, 1724, 1660, 1626, 1580, 1152, H RMN (CDC13) d 0.71 (s, 3H, H-C18), 1.09 (s, 3H, H-C19) , 1.22 (s, 9H,2'-CH3), 1.84 (s,3H,6CH3), 2.01 (s, 3H, H-C21) , 2.21-2.25 (m, 1H), 2.42-2.62 (m, 2H) , 2.95-3.04 (m, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H); 13C RMN (CDCl 3) d 203.7, 199.8, 177.5, 164.0, 137.9, 131.4, 121.3, 95.9, 50.4, 49.4, 47.8, 39.0, 37.1, 36.1, 34.0, 33.6, 31.4, 30.4, 26.9, 26.2, 23.3, 20.3, 19.9, 16.4, 14.3. EM-996 (4; R=(CH2)5Br); rendimiento, 43 %; IR (NaCl, cpf1) ; 2946, 2868, 1731, 1660, 1626, 1579, 1457, 1387, 1352, 1260, 1194, 1123, 1110; H RMN (CDC13) d 0.70 (s, 3H,H-C18) , 1.07 (s,3H,H-C19), 1.83 (s, 3H, 6-CH3) , 2.03 (s, 3H,H-C21) , 2.35(t,2H,H-C2', j=7 Hz) , 2.93-3.02 (m, 1H) , 3.37 (t,2H,H- C6*, j=7 Hz), 5.85 (s, 1H) , 5.94 (s, 1H) ; 13C RMN (CDCl 3) d 203.8, 199.8, 172.9, 164.0, 137.8, 131.4, 121.2, 96.2, 50.2, 49.0, 47.5, 37.0, 36.0, 34.1, 34.0, 33.5, 33.3, 32.2, 31.1, 30.4, 27.6, 26.5, 23.9, 23.2, 20.2, 19.8, 16.3, 14.3. EM-1003 (4; R=(CH2)3Br); rendimiento, 13 %; IR (NaCl, cpf1) ; 2947, 1731, 1659, 1625, 1579, 1444, 1124, ? RMN (CDC13) d 0.74 (s,3H,H-C18) , 1.01 (s, 3H, H-C19) , 1.85 (s, 3H, 6-CH3) , 2.07 (s,3H,H-C21) , 2.55 (t, 2H,H-C2 * , j=5 Hz), 2.96-3.05(m,lH), 3.47 (t,2H,H-C6', j=7 Hz) , 5.89 (s, 1H) , 5.96 (s, 1H); 13C RMN (CDCl 3) d 203.6, 199.7, 172.0, 163.9, 137.7, 131.3, 121.2, 96.4, 50.1, 48.9, 47.5, 37.0, 36.0, 33.9, 33.5, 32.5, 32.4, 31.0, 30.4, 27.2, 26.5, 23.2, 19.8, 16.3, 14.2. EM-1029 (4; R=(CH2)4C1); rendimiento, 30 %; IR (NaCl, cm"1) ; 2947, 2871, 1730, 1659, 1625, 1579, 1458, 1445,1353, 1271, 1059; XH RMN (CDC13) d 0.67 (s, 3H,H-C18) , 1.04 (s, 3H,H-C19) , 1.79 (s,3H,6-CH3) , 2.00 (s, 3H,H-C21) , 2.16-2.23 ( , 1H) , 2.34 (t,2H,H-C2', j=7 Hz), 2.89-2.98 (m, 1H) , 3.49 (t,2H,H-C5', j=7 Hz), 5.81 (s, 1H) , 5.91 (s, 1H) ; 13C RMN (CDCl 3) d 203.6, 199.6, 172.5, 163.9, 137.8, 131.2, 121.0, 96.2, 50.1, 48.9, 47.4, 44.2, 36.9, 35.9, 33.9, 33.4, 31.6, 30.9, 30.3, 26.4, 23.1, 21.9, 19.7, 16.2,14.1. EM-1044 (4; R= (CH2PhCl (p) ) ; rendimiento, 38 %; IR (KBr, crn" a) ; 2948, 1734, 1656, 1625, 1578, 1492, 1459,1352, 1262, 1154, 1089, 1017; XH RMN (CDC13) d 0.67 (s, 3H,H-C18) , 1.07 (S,3H,H-C19) , 1.86 (s, 3H, 6-CH3) , 1.92 (s, 3H,H-C21) , 2.15- 2.22 (m,lH), 2.41-2.67 (m,2H), 2.88-2.96 (m, 1H) , 3.61 (s,2H,H-C2'), 5.89 (s,2H), 7.18 (d,2h, j=8.3 Hz), 7.27 (d,2H, j=8.3 Hz) ; 13C RMN (CDCl 3) d 203.6, 199.9, 170.3, 164.0, 137.7, 133.4, 131.8, 131.5, 130.7, 128.8, 121.3, 96.9, 50.4, 48.9, 47.8, 41.1, 37.1, 36.1, 34.1, 33.6, 31.0, 30.3, 26.4, 23.1, 20.3, 19.9, 16.4, 14.3. EM-1049 (4; R=CH2PhOMe (p) ) ; rendimiento, 40 %; IR (KBr, cpT 1); 2947, 2871, 1729, 1657, 1625, 1578, 1513, 1459,1352, 1302, 1249, 1151, 1035; XH RMN (CDC13) d 0.64 (s, 3H,H-C18) , 1.05 (s,3H,H-C19) , 1.83 (s, 3H, 6-CH3) , 1.87 (s, 3H, H-C21) , 1.96-2.08 (m,lH), 2.13-2.20 ( , 1H) , 2.39-2.62 (m,2H), 2.85-2.93 (m,lH9, 3.56 (s, 2H,H-C2 ' ) , 3.72 (s, 3H,p-OCH3) , 5.86 (S,1H), 5.89 (S,1H), 6.83 (d,2H, j=8.5 Hz), 7.18 (d,2H, j=8.5 Hz); 13C RMN (CDCl 3) d 203.8, 199.9, 171.1, 164.1, 158.9, 137.9, 131.4, 130.3, 125.4, 121.3, 114.0, 97.7, 55.3, 50.3, 48.9, 47.7, 40.9, 37.1, 36.1, 34.1, 33.6, 31.0, 30.2, 26.2, 23.2, 20.3, 19.9, 16.4, 14.3. EM-1107 (4; R=CH2PhOCO-t-Bu (p) ) ; rendimiento, 38 %; IR (NaCl, crn"1); 2972, 2872, 1731, 1659, 1625, 1579, 1508, 1263, 1202, 1118; XH RMN (CDC13) d 0.67 (s, 3H,H-C18) , 1.07 (S,3H,H-C19), 1.33 (s, 9H,butiloter) , 1.85 (s, 3H, 6-CH3) , 1.91 (s,3H,H-C21) , 3.64 (s, 2H,H-C2 ' ) , 5.88 (s,lH), 5.93 (s, 1H) , 6.97-7.0 (m,2H), 7.25-7.28 (m, 2H) ; 13C RMN (CDCl 3) d 203.7, 200.0, 177.0, 170.6, 164.1, 150.4, 138.0, 131.4, 130.6, 130.2, 121.8, 121.3, 96.9, 50.3, 49.0, 47.7, 41.2, 39.1, 37.1, 36.1, 34.0, 33.6, 30.9, 30.2, 27.1 26.3, 23.2, 20.2, 19.9, 16.4, 14.3. CS-251 (4; R= ( CH2 ) 3COCH3 ) ; rendimiento, 26 %; IR (NaCl, cm" t); 2949, 2873, 1732, 1660, 1626, 1580, 1463, 1356, 1258,1060; XH RMN (CDC13) d 0.63 (s, 3H,H-C18) , 1.00 (s,3H,H-C19) , 1.77 (s,3H, 6-CH3), 1.96 (s, 3i^,I^-C6, ) , 2.05 (s,3H,H-C21), 2.29 (t,2H, j=7 Hz) , 2.43 (t,2H, j=7 Hz) , 5.77 (S,1H), 5.87 (S,1H); 13C RMN (CDCl 3) d 207.5, 203.6, 199.6, 172.5, 163.8, 137.7, 131.1, 120.9, 96.0, 50.0, 48.8, 47.4, 42.0, 36.8, 35.8, 33.8, 33.4, 33. l 30.8, 30.2, 29.7, 26.3, 23.1, 20.0, 19.6, 18.4, 16.1, 14.1. CS-256 (4; R=CH2PhF(p) ) ; rendimiento., 32 %; IR (KBr, crn"1) ; 2948, 2872, 1734, 1657, 1625, 1578, 1510, 1458, 1352, 1264, 1224, 1152, XH RMN (CDC13) d 0.65 (s, 3H, H-C18) , 1.05 (s,3H,H-C19), 1.84 (s, 3H, 6-CH3) , 1.88 (s, 3H,H-C21) , 1.96-2.02 (m,lH), 2.13-2.21 ( , 1H) , 2.38-2.49 (m,2H), 2.87-2.95 (m,lH), 3.59 (s, 2H,H-C2' ) , 5.86 (s, 1H) , 5.89 (s, 1H) , 6.93-6.99 (m, 2H), 7.18-7.82 (m, 2H) ; 13C RMN (CDCl 3) d 203.6, 199.9, 170.6, 164.0, 163.7, 160.5, 137.8, 131.4, 130.9 130.8, 129.12, 129.07, 121.3, 115.7, 115.4, 96.9, 50.4, 48.9, 47.7, 40.9, 37.0, 36.1, 34.1, 33.6, 31.0, 30.2, 26.3, 23.1, 20.3, 19.9, 16.4, 14.3. Ejemplo 2 Síntesis de alcanoatos/benzoatos de la-alquil-6- metil-4, 6-pregnadien-17a-ol-3,20-diona Esas síntesis se describen en el esquema 2. Ejemplo 2A Acetato de la-alquil-6-metil-4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-diona (5): El siguiente ejemplo es uno representativo: A trienona 2 (500mg; 1.33 mmol) en THF (30 ml) , se agregaron CuBr (12 mg; 0.08 mmol), trimetilalu inio (2.6 ml; 5.2 mmol) y clorotrimetilsilano (0.659 ml; 5.2 mmol) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El exceso de reactivos fue destruido por medio de la adición lenta de MeOH a 0°C. La mezcla se extracto con CH2C12 se secó y los solventes se retiraron. La purificación sobre una columna de gel de sílice usando hexanos/EtOAc Como eluyente dio el compuesto de la-metilo. EM-952 (466 mg) con un rendimiento de 90%. IR (Kbr, cm-1) 2972, 2892, 1734, 1715, 1661, 1625, 1368, 1259;lH NMR (CDC13) d 0.66 (s, 3H, 18-CH,) , 0.93 (D, 3h, 1-CH3, J=7Hz), 1.12 (s,3H, 19-CH3), 1.88 (s, 3H, 6-CH , 1.99 (s,3H), 2.05(s,3H), 2.78-297 (m, 2H) , 5.81 (s, 1H) , 5.89 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCI3) d 203.6, 199.2, 170.5, 160.3, 137.8, 131.8. 120.5, 96.3, 49.0. 47.3, 44.6, 41.1, 39.2, 26.8, 35.6, 30.99, 30.2, 26.2, 23.2, 21.5, 19.7, 19.6, 18.9, 14.8, 14.2. Ejemplo 2B la-alquil-6-metil-4,6pregnadien-17a-ol-3,20-diona (6): El siguiente ejemplo es representativo: A l -metildienona 5 (517 mg; 1.3 mmol) en MeOH (30 ml) se agregaron NaOH aq (522 mg en ml de agua y la mezcla se reflujo durante 1 hora.La mezcla se diluyo con salmuera yy se extracto con CH2C12 (3x50 ml) , se secó, y se retiraron los solventes bajo presión reducida al compuesto 17a-hidroxi 6 (430 mg) con un rendimiento del 93%; IR (KBr, cm"1) 3445, 2972, 2892, 1703, 1647, 1622, 1576, 1259; XH NMR (CDC13) d 0.75 (s, 3H, H-cl8) , 0.91 (d, 3H, 1-CH3, J=7Hz), 1.14 (s, 3 H, H-C19), 1.81 (s, 3H, 6-CH3) , 2.25 (s, 3H COCH3), 2.69-2.88 (m, 2H) , 3.0 (s, 1H) ; 5.83 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H), 13C NMR (CDCI3) d 211.3, 199.6, 160.9, 138.5, 131.8, 120.5, 89.6, 48.9, 48.2, 44.8, 42.1, 39.2, 36.8, 35.7, 30.2, 27.7, 23.3, 19.8, 19.6, 18.9, 15.3, 14.8. Ejemplo 2C Alcanoatos/benzoatos de la-alquil-6-metil-4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-diona (7) : La esterificación se realizo por medio del método A o B, C,D,E del ejemplo 1. Ejemplo 2D El siguiente es un ejemplo no limitativo de las características fisicoquímicas de los inhibidores del ejemplo 2.

EM-1022 (7; R=Cipent) ; rendimiento, 54 %; IR (CDC13) 1733, 1717, 1652, 1623, 1576, cm"1; XH RMN (CDC13) d 0.69 (s,3H), 0.95 (d, 3H, j=7 Hz), 1.15 (s, 1H) , 5.91 (s,lH); 2(s,3H), 13CRMN (CDCl 3) d 203.8, 199.3, 175.9, 160.4, 137.9, 131.9, 120.6, 95.9, 49.3, 47.6, 44.3, 42 39.2, 36.9, 35.7, 31.2, 30.4, 29.7, 29.5, 26.2, 25.7, 25.6, 23.3, 19.9, 19.7, 19, 14.8, 14.3. EM-1059 (7; R=CH2Ph) ; rendimiento, 74 %; IR (CDC13) 1731, 1651, 1576 c "1; !H RMN (CDC13) d 0.59 (s,3H), 0.92 (d,3H, j=7 Hz)„, 1.08 (s, 3H), 1.79 (s,3H); 1.84 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 3.59 (S,2H), 5.81 (s, 2H) 7.19 (m, 5H) : 13CRMN (CDCl 3) d 203.6, 199.3, 170.7, 160.5, 137.9, 133.4, 131.9, 129.3, 128.6, 127.2, 120.6, 96.7, 49.1, 47.8, 44.7, 42.1, 41.8, 39.2, 39.9, 35.9, 35.8, 30.8, 30.1, 26.1, 23.1, 19.9, 19.7, 19, 14.9, 14.2. CS-209 (7; R=CH(CH3)2); rendimiento, 33 %; IR (CDC13) 1731, 1659, 1624, 1577 crn"1) ; XH RMN (CDC13) d 0.72 (s,3H), 0.98 (d,3H, j=7 Hz), 1.18 (s,3H),1.18 (d, 3H, j=7 Hz) , 1.20 (d, 3H, j=7 Hz), 1.85 (s,3H), 2.03 (s,3H), 2.56-2.66 (m, 1H) , 2.85-3.05 (m, 2H), 5.88 (s,lH) 5.94 (s,lH); 13CRMN (CDCl3) d 203.7, 199.4, 176.3, 160.4, 137.9, 132, 120.6, 95.9, 49.3, 47.7, 44.8, 42, 39.2, 36.7, 35.7, 34, 31.2, 30.4, 26.2, 23.3, 19.9, 19.7, 19, 18.7, 18.6, 14.9, 14.3. CS-243 (7; R=CH2CH3) ; rendimiento, 67%; IR(CDC13) 1732, 1716, 1659, 1625, 1577 crn"1) ; RMN (CDC13) d 0.68 (s,3H), 0.94 (d,3H, j=7 Hz), 1.12 (t,3H, j=5.8 Hz) , 1.14 (s,3H), 1.81 (s,3H), 2.80-2.90 (my2H)t 5.83 (s,lH)) 5.91 (S,1H); 13CRMN (CDC13) d 203.8, 199.4, 173.9, 160.5, 137.9, 132, 120.7, 96, 49.1, 47.5, 44.6, 41,9, 39.1, 36.9, 35.6, 31, 30.2, 27.7, 26.2, 23.3, 19.8, 19.6, 18.9, 14.8, 14.2, 8.9. CS-245 (7; R= (CH2) 2CH3) ; rendimiento, 70%; IR (CDC13) 1731, 1715, 1660, 1625, 1577 crn"1) ; XHRMN (CDC13) d 0.67 (s,3H), 0.91 (t,3H, j=7 Hz), 0.94 (d,3H, j=7 Hz) , 1.14 (s,3H), 1.81 (S,3H), 1.99 (s,3H), 2.29 (t,2H, j=7 Hz) , 2.80-2.90 (m,2H), 5.82 (S,1H); 13CRMN (CDC13) d 203.7, 199.3, 173.1, 160.4, 137.9, 131.9, 120.6, 96, 49.1, 47.5, 44.6, 42, 39.2, 36.9, 36.2, 35.7, 31, 30.3, 26.2, 30.3, 26.2, 23.2, 19.8, 19.6, 18.9, 18.2, 14.8, 14.2, 13.6. Ejemplo 3 4 '-carbometoxibutirato 6-metil-4,6-pregnadien-17 -ol-3,20-diona (EM-1007) : A una solución de megestrol 3 (400 mg; 1.17 mmol) en CH2C12 se agregó a ácido p-toluensulfónico (90 mg; 0.47 mmol) seguido por cloruro de glutarilo (2.1 g; 12.5 mmol) a 20°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 7., 5 horas- La mezcla se enfrió a 0°C y se sofoco con un exceso de MeOH. Después de 10 minutos la mezcla se virtió en salmuera y se extracto con CH2C12. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó y los solventes se retiraron para dar el producto que se purifico por medio de cromatografía de columna usando hexanos/acetona: 80/20 como eluyente para dar EM-1007 (161 mg) rendimiento del 30%; IR (NaCl, cm"1) 2949, 2873, 1732, 1860, 1626, 1580, 1443, 1363, 1260, 1198, 1144; ^ NMR (CDC13) d 0.72 (s, 3H, H-C18) ; 1.09 (s, 3, H-cl9), 1-85 (s, 3H, 6-CH3) , 1.96 (t, 2H-H-C4 ' , J=7Hz),m2.06 (s, 3H, H-C21), 2.21-2.27 (m, 1H) , 2.39 (t, 2H, H-C2*, J=7Hz), 2.95-3-04 (m, 1H) ; 3.67 (s, 3H, 5'-OCH3), 5.88 (s, 1H), 5.95 (s, 1H) , 13C NMR (CDC13) d 203, 6, 199.6, 173.0, 172.3, 163.9, 137.8, 131.2, 121.0, 96.2, 51.4, 50.0. 48.8, 47.4, 36.9, 35.9, 33.8, 33.4, 33.2, 32.7, 30.9, 30.2, 26.3, 23.1, 20.1, 19.7, 16.2, 14.1. Ejemplo 4 6-metil-17a-pentiloxi-4,6-pregnadien-3,20-diona (EM-1127) : Hidróxido de potasio en polvo (263 mg; 4.7 mmol) se agregó a DMSO (4 ml) bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó megestrol (3) (400 mg; 1.17 mmol) seguido por 1-yodopentano (305 µl, 2.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se agregó agua (29 ml) y se extracto con CH2C12 (3x20 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se retiraron los solventes para dar producto crudo que se purifico en un gel de sílice usando hexanos/EtOAc como eluyente para dar el producto puro (33 mg) con un rendimiento del 7%: IR (NaCl, crn"1) 2932, 2868, 1706, 1662, 16254, 1579, lñ NMR (CDC13) d 0.63 (s, 3H, H-C18), 0.88 (t, 3H, J=6.99 Hz), 1.06 (s, 3H, H-C19) , 1.82 (S, 3h, 6-CH3) , 2.11 (s, 3H, COCH3) , 2.42-2.56 (m, 3H) , 2.91 (APP, Q, lh) , 3.34 (APP Q, 1H), 5.85 (s, 1H) , 5.95 (S, lh) , 13C NMR (CDCl3) d 211.2, 200.1, 164.5, 138.7,131.0, 121.0, 95.9, 64.4, 50.1, 48.5, 48.1 37.2, 36.1, 33.9. 33.6, 30.7, 29.9, 28.3, 26.5, 23.5, 23.1, 22.5, 20.4, 19.8, 16.3, 14.7, 14.0.

Ejemplo 5 Derivados de 4 ,6-androstadien-3,17-diona 16a-substituidos Estas síntesis se describen en el esquema 3. Esquema 3 Ejemplo 5A Método general para 4,6-androstadien-3,17-diona 16a-substituida (13) 5-androsten-3<17-diona 3-etilenocetalo 16a-substituido (11) Bajo una atmósfera de argón, se enfrió una solución de 5-androsten-3, 17-diona 3-etilenocetal 10 en THF anhidro (3.3% p/v) a 0°C y se trato con una solución 1.0 M de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (1.0 Equiv) y HMPA (2.0 equiv.). La solución se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente, se enfrió a -78°C, y se trato con 1.2 equivalentes de yoduro de alquilo. La mezcla de reacción se dejo llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche (para R=isobutilo) . Para el grupo menor R (por ejemplo R=Pr) , la reacción se dejo alcanzar -40°C y se agitó durante 3 horas. La reacción se sofoco con cloruro de amonio saturado y se diluyo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporo. La mezcla cruda se purifico por medio de cromatografía instantánea (hexanos a nexanos acetona 19-1) para proporcionar el compuesto 11 (por ejemplo R=isobutilo, 8%) : XH NMR (300 MHz, CDC13) d 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.92 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H) , 1.05 (S. 3H) , 1.08-1.84 (m, 17H), 2.11 (m, 2H) , 2.46 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 3.95 ( , 4H) , 5.37 (m, 1H) . 4-androsten-3,17-diona 16a-substituida (12). Bajo atmósfera de argón una solución del compuesto 11 y ácido p-toluensulfónico (0.11 Equiv) en acetona (1.0%P/v) se reflujo durante 2.5 Horas. La mezcla cruda se calentó a la temperatura ambiente, diluyó con agua destilada, y se evaporo (acetona) . La fase acuosa se extracto con diclorometano. La fase orgánica se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado y salmuera se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporo. La mezcla cruda se purifico por medio de cromotografía instantánea (hexanos-acetonas 49-1 a hexanos-acetona 19-1) para proporcionar le compuesto 12 (por ejemplo R=isobutíl?, 81%); XH NMR (300 MHz, CDC13) d 0.88 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 0.98-2.02 (m, 16H) , 2.38 (m, 5H) , 5.75 (s, 1H) . 4,6-androstadien-3,17-diona 16 -substituida (13). Bajo atmósfera de argón una solución del compuesto 12 y cloranilo (4.8 equiv.) en butanol tere, anhidro (2.6%P/v) se reflujo durante 3 Horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y la suspensión se filtró para retirar el exceso de cloranilo y luego se evaporo. La mezcla cruda se diluyo con diclorometano y la solución obtenida se lavó con 3 veces con agua destilada, 4 veces con 5% de hidróxido de sodio, y 4 veces con agua destilada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporo. La mezcla cruda se purifico por medio de 2 cromatografía instantánea (hexanos a hexanos-acetona 9-1; y hexanos-acetato de etilo 97-3 a hexanos-acetato de etilo 17-3) para proporcionar el compuesto 13 (por ejemplo, EM-1273-CS, R=isobutilo, 29%); IR (CHC13) 3010, 2957, 2871, 1733, 1565, 1619, 1467 cm"1, lE NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.89 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H); 1.01 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.05-2.05 (m, 13H) , 2.34-2.58 (m, 4H) , 5.70 (s, 1H) , 6.18 ( , 2H) , 13C NMR (75 MHZ, CdCl3) d 14.45, 16.32, 19.92, 21.35, 23.44, 26.57, 27.45, 31.52, 33.87, 36.13, 36.97, 40.02, 43.06, 46.56, 48.99, 50.86. 134.16, 128.76, 138.37, 162.91, 199,30. 221.43.

Ejemplo 6 Derivados 4,6-androstadien-3,17-diona y 4,6-estradien-3,16- diona 16-substituidos simétricos Esquema 4 Ejemplo 6A Método general para la obtención de 4, 6-androstadien-3, 17- diona y 4, 6-estradien-3, 17-diona 16-simétricamente disubstituída. 5-androsten-3,17-diona 3-etilenocetal 16-simétricántente substituida (15) . Bajo una atmósfera de argón, una solución de 5-andrósten-3, 17-diona 3-etilenocetal (14) en THF anhidro (2.4% P/V) se trata con hidruro de sodio en una dispersión de aceite mineral al 60 % (10 equiv.) y dihalogenuro de alquilo (1.5 eq.) o halogenuro de alquilo (10 equiv.) y se someten al reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se enfría rápidamente con etanol, y después se evaporan los disolventes. La mezcla cruda se diluye con diclorometano y se lava con un cloruro de amonio saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se . evapora. El compuesto crudo 16 (por ejemplo R1 = CH3 , R2 = (CH2 ) 4 - ) se usa directamente en la siguiente etapa: H RMN ( 300 MHz, CDC13 d 0.88 (s,m, 3H) , 1.05 (s,3H), 1.0-2.2 (m,24H), 2.58 ( , 1H) , 3.95 (m, 4H) , 5.37 (m, 1H) . Cuando se usa el halogenuro de alquilo , el compuesto 15 se purifica mediante cromatografía rápida . 4-androsten-3,17-diona 16-simétricamente disubstituída (16) Se usa el mismo procedimiento que se empleo en el Ejemplo 12, partiendo del compuesto 15. la mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetona 19-1 a hexanos acetona 4-1), para proporcionar el compuesto 16 ( por ejemplo ME- 844, R1 = CH3, R2 = -(CH2)4- , 74%) . Una muestra se recristaliza con hexanos-acetona 4-1 : IR (KBr) 2950, 2925, 2858, 1730, 1674, 1617, 1448 cm"1 ; 1 E RMN ( 300 MHz, CDC13) 0.89 (s,3H), 1.18(s,3H), 0.93-2.04 (m,19H), 2.26- 2.44 (m,4H), 5.70(s,lH) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 14.03, 17.36, 20.31, 25.37, 25.93, 30.93, 31.89, 32.58, 33.89, 34.71, 35.65,38.18, 38.18, 38.66, 39.21, 39.93, 48.00, 48.54, 53.94, 56.15, 124.06, 170.39, 199.22, 225.41. 4,6-andros adien-3,17-diona 16-simétricamente disubstituida (17) Una solución del compuesto 16 en anhídrido acético (12.4 equiv.) y piridina (1.1 equiv.) se trata con cloruro de acetilo (13.0 equiv.) se somete a reflujo por 3 horas, se enfría a la temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se evapora y se coevapora 2 veces con etanol y 1 vez con tolueno.. El acetato del dieno crudo se disuelve en DMF húmedo (97%) . La solución se trata con N-bromosuccinimida (1.03 equiv.) , se agita durante 45 minutos , se trata con carbonato de litio (2.4 equiv.) y bromuro de litio (1.02 equiv.), y se calienta a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente , se trata con cloruro de amonio saturado y se extrae tres veces con acetato de etilo.La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos a hexanos- acetona 19-1) y la recristalización con (hexanos-acetona 49-1) proporciona el compuesto 17 (por ejemplo QS 195, R! = CH3, R2 = -(CH2)4 - , 61%) ; IR (CHC13) 2947, 2872, 1731, 1657, 1619 cpT1 ; x H RMN ( 300 MHz, CDC13) 0.98 (s,3H), 1.14 (s,3H), 1.2-2.05 (m,18H), 2.35- 2.65 (m,3H), 5.70 (s,lH), 6.17 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13 )14.04, 16.33, 20.00, 25.38, 25.93, 31.86, 33.87, 36.17, 36.65, 37.73, 39.20, 39.98, 46.57, 48.84, 50.91, 56.24, 124.12, 128.70, 138.68, 163.00, 199.32, 224.69). Ejemplo 6B. 1,4, 6-androstatrien-3, 17-diona 16-simétricántente disubstituida (18) . Bajo una atmósfera de argón, una solución del compuesto 17 y 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (1.78 equiv.) en tolueno (4.3 % P/V) se someten al reflujo por 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, y se lava con carbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida ( hexanos a hexanos-acetona 19-1) y se tritura en hexanos con lo cual se obtiene el compuesto 18 (por ejemplo EM- 1039.

R1 = CH3, R2 = - (CH2 )4 - , 52%); IR (CHC13) 2946, 1732, 1652, 1603 cm"1, l E RMN (399MHz, CDC13) 1.01 (s, 3H) , 1.23(s,3H), 1.29-2.04 (m,16H), 2.45(m,lH), 6.03(m,2H), 6.29(m,2H)m 7.06(d, J = 10.1Hz, 1H) ; 13 C RMN (75MHz, CDC13) 14.14, 20.76, 21.22, 25.37, 25.93, 31.84, 37.20, 37.70, 39.18, 39.99, 41.18, 46.75, 48.40, 48.58, 56.22, 124.28, 128.34, 128.49, 135.99, 152.41, 161.78, 186.13, 224.32.

Ejemplo 6C 4,6-androstadien-3,17-diona 1 a -metil-16-simétricamente-disubstituído (19) . Bajo una atmósfera de argón , una solución del compuesto 18 y bromuro de cobre (0.01 equiv.) en THF anhidro (15% P/V) se trata con una solución 2.0M de trimetilaluminio en tolueno (1.1 equiv.) y se agita por 1 hora, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hidroliza con agua y el sólido se filtra y se lava.. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetona 19-1) , con lo cual se obtiene el compuesto 19 (por ejemplo EM-1077, R1 = CH3 R2 =-(CH2)<-, 55%) : IR (CHCI3) 3014, 2948, 2873, 1731, 1651, 1618, 1253 cpf1 ; 1 H RMN (300 MHz, CDC13) 0.95(d, J =6.8Hz, 3H) , 0.99(s,3H), 1.23(s,3H), 1.25-2.05(m, 16H), 2.19-2.38 (m, 3H) , 2.85 y 2.91 (dd, J= 5.4 y 17.8Hz, 1H) , 5.71 (s,lH), 6.17(m,2H). 13C RMN ( 75 MHz, CDCI3 ) 14.10, 14.85, 19.02, 19.47, 25.40, 25.96, 31.84, 35.82, 36.63, 37.77, 39.23, 40.02, 42.38, 45.47, 46.79, 49.00, 56.22, 123.70, 129.54, 138.41, 159,77, 198.95, 224.71.

Ejemplo 6D 4-androste-3 , 17-diona-6-metileno 16-simétricamente disubstituído (22). Una solución de 4-androsten-3, 17-diona 16-simétricamante disubstituída (16), acetato de sodio (4.4 equiv.), dietoximetano (89 equiv.) y oxicloruro de fósforo (15 equiv.) en cloroformo (3.3% P/V) se someten al reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se enfría lentamente con carbonato de sodio saturado y se diluye en cloroformo. La fase orgánica se lava con agua destilada y salmuera. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida ( hexanos- acetato de etilo 9-1 a hexanos-acetato de etilo 4-1) y mediante la recristalización con (acetona-hexanos 1-19) se obtiene el compuesto .XI (por ejemplo EM- 921, R1 = CH3, R2 = -{CH2)5-, 59%): IR (KBr) 2931, 2857, 1726, 1673, 1596, 1444, 1267, 1227 cm"1, aH RMN(300MHz, CDC13) d 0.91 (s,3H), 1.11 (s,3H), 1.14-2.08 (m,22H), 2.35-2.50 (m,2H), 2.58 y 2.26 (dd,J=3.3 y 12.9Hz, 1H), 4.98 (d, J=1.9Hz), 1H) , 5.09 (d,J=2.0Hz, 1H) , 5.92 (S,1H), 13 C HRM (75MHz, CDCl3) 14.29, 17.10, 20.24, 22.40, 22.55, 25.42, 31.87, 31.92, 33.00, 33.79, 34.77, 35.10, 36.65, 36.65, 39.20, 39.18, 48.25, 48.56, 50.47, 52.80, 114.44, 121.91, 145.54, 168.43, 199.61, 223.84.

Ejemplo 6E 4 ,6-androstadien-3, 17-diona-6-metilo 16-simétricamente disubstituído (23). Una solución de 4-androsten-3, 17-diona-6-metileno 16-simétricamente disubstituído (22) en benceno (0.67% P/V) se trata con anhídrido acético (15 equiv.) y una solución de ácido p-toluenosulfónico (5 equiv.) en benceno (8,4% P/V) , y se somete al reflujo por 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se enfría rápidamente con agua destilada, y se diluye con benceno. La fase orgánica se lava una vez con agua destilada, 2 veces con bicarbonato de sodio al 5%, y 4 veces con salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 9-1 a hexano a-acetato de etilo 4-1) y la recristalización (acetona-hexanos 1-19) proporciona el compuesto 23 (por ejemplo EM-925, R1=CH3, R2 =- (CH2)5-, 60%); IR (KBr) 2926, 2858, 1726, 1662, 1629, 1582, 1444, 1268 cm"1, XH RMN (300,MHz, CDCl3)d 0.97 (s,3H), 1.11 (s,3H), 1.20-2.62 (m,26H), 5.89(s,lH), 6.06(s,lH), 13RMN (75MHz, CDC13) dl4.31, 16.39, 19.89, 19.98, 22.46, 22.58, 25.40, 31.81, 32.01, 32.53, 33.61, 34.02, 36.22, 36.63, 46.13, 49.27, 50.59, 51.13, 121.45, 131.85, 136.56, 163.88, 199.82, 223.45.

Ejemplo 7 l,4-androstadien-3,17-diona 16.simétricamente disubstituído (21) . Se usa el mismo procedimiento del ejemplo 18, partiendo del compuesto 16.El período de reflujo es de 20 horas en lugar de 5 horas. La mezcla cruda se purifica mediante dos cromatografías rápidas (hexanos a hexanos-acetona 9-1) cpn lo cual se obtiene el compuesto 21 ( por ejemplo EM 1123, R1 =CH3 R: = -(CH2)4-, 74%). Una muestra se recristaliza en acetona-hexanos (1-49): IR (CHC13) 3014, 2946, 2871, 1730, 1661, 1622, 1603 crn"1; aH RMN( 300MHz, CDC13) d 0.96 (s,3H), 1.26(s,3H), 1.14-2.05(m, 19H), 2.35-2.60 ( , 2H) , 6.09(s,lH), 6.23 y 6.26(dd, J=2.0 y 10.2Hz), 7.05 (d, J=10.2Hz, 1H) ; 13C RMN (75Mhz, CDC13) d 14.16, 18.72, 22.14, 25.38, 25.94, 31.81, 32.50, 32.59, 34.71, 38.37, 39.23, 39.98, 43.39, 48.16, 52.45, 56.13, 124.13, 127.72, 155.34, 168.37, 186.37, 186.22, Ejemplo 8 6-metil-4 , 6-androstadien-3, 17-diona 16-substituida asimétricamente (27) Esas síntesis se describen en el esquema 5. Esquema 5 l*-(G_UP(.X<-Br« a Ejemplo 8A Método general para la obtención de 4, 6-androstadien-3, 17- diona 16-asimétricamente disubstituída (27) 5-androsten-3,17-diona 3-etilenocetal 16-monosubstituído (24) . Bajo una atmósfera de argón, una solución de 5- androsten-3, 17-diona 3-etilenocetal (10) en THF anhidro (4.6% P/V) se enfría a -20°C. Se tra.tacon una solución 1.0M de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (l.Oequiv.) se calienta a la temperatura «ambiente por 15 minutos, y se enfría a -78°C, y se trata con yoduro de alquilo (1.05 equiv.) . La mezcla de reacción se .calienta a la temperatura ambiente, se agita por 2 horas, se enfría rápidamente con cloruro de amonio saturado, y se evapora ÍTHFX. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetona 99-1 a hexanos-acetona 19-1) con lo cual se obtiene el compuesto 24 ( por ejemplo R1 =CH3, 7:3 16 a/ß en una proporción de 69%): aH MRN (300 MHz, CDC13) 0.84 (s,0.9H9, 0.91 (s,2.1H) 1.04(s,3H), 1.09 (d, J- 6.5Hz, 2.1H), 1.20(d, J= 7.0Hz, 0.9H), 1.25-1.86 (m, 13H) , 2.05-2.16 (m,3H), 2.56 (m,2H), 3.95 (m, 4H) , 5.36 (m.lH). 5-androsten-3,17-diona 3-etilenocetal 16-asimétrisamente-disubstituido (25) . Bajo una atmósfera de argón. Una solución del compuesto del compuesto 24 en THF anhidro (4.0% P/V) se enfría a -40°C, se trata con una solución 0.5M de bis (trimetilsilil) amida de potasio en tolueno (1.2 equiv.), se calienta a la temperatura ambiente por 15 minutos, se enfría -78° C, y se trata con 1.5 equivalentes de yoduro de alquilo. La mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente, se somete al reflujo por 2 horas, y se enfría a la temperatura ambiente . La mezcla de reacción se enfría rápidamente con una solución saturada de cloruro de amonio, se evapora (THF), y se extrae con diclorometano. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetona 99-1 a hexanos-acetona 19-1) para proporcionar el compuesto 25 (por ejemplo R1 = CH3. R2 = isobutilo, 56%) : XH RMN ( 300 MHz, CDC13) d 0.85 (d, J= 6.6Hz, 3H) , 0.90 (d,J06.6Hz, 3H) , 0.93 (s,3H), 1.05 (s,3H), 1.15 (s,3H), 1.27-2.16 (m,19H), 2.56 (m, 1H), 3.95 (m, 4H) , 5.37 (m, 1H) . 4-androsten-3,17-diona 16-asimétricaptente-disubstituído (26) . Se utiliza el mismo procedimiento que para el compuesto 12 partiendo del compuesto 25. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos- acetona 49-1 a hexanos-acetona 19-1) para proporcionar el compuesto 26 (por ejemplo EM-1133, R1 = CH3, R2 = isobutilo, 96%) : IR (KBr) 2951, 2869, 1734, 1676, 1616, 1454 cm"1; aH RMN (300MHz, CDC13) 0.86 (d, J 6.6Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.90 (d, J= 6.6Hz, 3H) , 0.96 (s,3H), 1.17 (s,3H), 1.21 (s,3H), 1.02-2.07 (m,16H), 2.31-2.49(m,4H) , 5.75 (S,1H), 13C RMN (75MHz, CDC13) d 15.06, 17.30, 20.13, 24.64, 24.88, 25.15, 25.96, 30.85, 32.05, 32.55,33.89, 34.65, 35.12, 35.61, 38.66, 46.27, 47.74, 48.21, 48.90, 54.02, 124.06, 170.40, 199.31, 224.70. 4 , 6-androstadien-3, 17-diona 16-asimétricamente disubstituído (27) . Se usa el mismo procedimiento que para el compuesto 13, partiendo del compuesto 26. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetona 49-1 a hexanos-acetona 19-1) con lo cual se obtiene el compuesto 27 (por ejemplo EM-1134, R1 = CH3, R2= isobutilo, 57%) : IR (KBr) 2954, 2870, 1735, 1665, 1618, 1584, 1466 erar1; aH RMN (300MHz, CDC13) d 0.88 (d, J06.7Hz,3H), 0.91 (d, J=6.6Hz, 3H) , 1,01 (s,3H), 1.14 (s,3H), 1.22-2.65 (m,16H), 5.71 (s,lH), 6.18 (m,lH); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 15.10, 16.29, 19.82, 24.56, 24.89, 25.15, 25.97, 31.99, 33.78, 33.87, 34.80, 36.15, 36.59, 45.77, 46.27, 48.98, 50.92, 124.07, 128.77, 138.70, 163.05, 199.34, 224.32. Ejemplo 8B. 4 , 6-androstadien-3, 17-diona de 16a-alquilhalogenuro-16ß-alquilo (27B) . Bajo una atmósfera de argón, una solución de 4, 6-androstadien-3, 17-diona de 16 a-hidroxialquil-16ß-alquilo (27a) y trifenilfosfina (1.2 equiv.) en diclorometano (10% P/V) se enfría a 0°C y se trata con N-clorosuccinimida ( o N-bromosuccinimida) (1.2 equiv.). La mezcla de reacción se calienta a la temperatura ambiente por 30 minutos y se diluye con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía de gases 2 veces (hexanos- acetato de etilo 9-1 a hexanos-acetato de etilo 7-3; y diclorometano a diclorometano-acetato de etilo 9-1) con lo cual se obtiene el compuesto 27b (por ejemplo EM-1135, Rl = CH3, R2 = (CH2)3 Cl, 51 %) : IR (CHC13) 3010, 2946, 2873, 1733, 1657, 1619 cm-1; 1H RMN (399 MHz, CDC13) d 1.02 (s,3H), 1.14 (s,3H), 1.14 (s,3H), 1.21-2.11 (m,14H), 2.35-2.65 (m,3H), 3.49 (m,2H), 5.71 (s,lH), 6.17 (m,2H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 14.91, 16.32, 19.80, 25.16, 27.97, 31.78, 33.80, 33.89, 34.83, 35.25, 36.16, 36.60, 45.19, 46.01, 48.10, 49.36, 50.89, 124.21, 128.89, 138.43, 162.92, 199.40, 223.36.

Ejemplo 9 -a-.aciloxi-6-meti- , 6-andros ien-3-ona-17ß-carboxamida (34) Las síntesis se describen en el esquema 6. Esquema 6 Eiemplo 9A Método general para la obtención de 17 a-aciloxi-6-metilñ- 4, 6-androstadien-3-ona-17ß-carboxamida (34) .

Metil éster del ácido 4-androsten-17 a-ol-3-ona-17ß- carboxílico (29). Una solución de 4-pregnen-17,21-diol-3,20- diona (28) (6.93g, 0.0200 mol) en metanol (500ml) se trata con una solución de ácido peryódico 0.075 M (300 ml., 0.0225 mol) y ácido sulfúrico 2.5 M ( 70 ml., 0.175 mol), y se agita por 3 horas. La mezcla de reacción se evapora (metanol) y se filtra. La mezcla cruda se seca con lo cual se obtiene un ácido 4-androsten-17 a-ol-3-ona-17ß-carboxílico (6.50g.) .

Una solución del ácido carboxílico (4.56g. 0.0137 mol) y 6 gotas de ácido sulfúrico concentrado en metanol (250 ml) se someten al reflujo por 30 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se evapora, se diluye con acetato de etilo, diclorometano, y agua, y se trata con bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos a hexanos- acetato de etilo 3-2) con lo cual se obtiene el éster de metilo 29 (4.12g, 87%) : XH RMN ( 300MHz, CDC13) d 0.72 (S,3H), 1.18 (s,3H), 0.94-1.89 (m, 13H) , 2.01 (m,lH), 2.36 (m, 4H) , 2.65 (m, 1H) , 2.85 (s,lH), 3.75 (S,3H), 5.72 (S,1H) . Ejemplo 9B Metil éster del ácido 6-metileno-4-androsten-17ß a-ol-3-ona- 17ß-carboxílico (30) . Una suspensión de acetato de sodio (6.65 g, 0.081 mol), dietoximetano (201ml. , 1.62 mol) y oxicloruro de fósforo ( 25 ml, 0.27 mol) en cloroformo (250ml.) se someten a reflujo por 1 hora, se tratan con una solución del compuesto 29 (6.02g, 0.018 mol) en cloroformo (50ml.) y se someten al reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con diclorometano. La fase orgánica combinada se agita en la presencia de carbonato de sodio por 1 hora, se decanta, se lava con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos a hexanos- acetato de etilo 1-1) con lo cual se obtiene el éster de metilo 30 (3.60g, 56%) : XH RMN (300MHz, CDCl3)d 0.71 (s,3H), 1.08 (s,3H)m 1.13-2.08 ( , 13H) , 2.45 (m,3H), 2.45 (m,3H), 2.67 ( .lH), 2.85 (m, 1H) , 3.76 y 3.77 (2s, 2.2, y 0.8H), 4.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.05 (d, J= 1.6Hz, 1H) , 5.90 (S,1H) . Ejemplo 9C Metil éster del ácido 17 a-acetoxi-6-metil-4,6-androstadien-3-ona-17ß-carbo'xílico (31) . Se usa el mismo procedimiento que para el compuesto 23 partiendo del compuesto 30. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos a hexanos-acetato de etilo 7-3) con lo cual se obtiene el compuesto 31 (EM-10J.CL, 75%) :IR jKBrJ 2967, 2871, 1742, 1668, 1628, 1584, 1458, 1366, 1260, 1245 cm"1; :H RMN, CDCl3)d 0.77 (s,3H), 1.09(s,3H), 1.2-2.02 (m, 11H) , 1.84 (s amplia, 3H) , 2.04 (s,3H), 2.24 (m, 1H) , 2.42-2.65 (m, 2H) , 2.98 (m.lH), 3.71 (s,3H), 5.87 (s _HJ„ ^9-6 ls* ?) 13C RMN (75 _MHz„ CDCl3) 14.43, 16.38, 19.86, 20.15, 21.05, 23.36, 30.35, 31.90, 33.61, 34.08, 36.12, 37.23, 48.01, 48.40, 50.36, 52.08. 90- 58, 121.22, 131.37, 138.02, 164.12, 170.25, 170.41, 199.88.

Ejemplo 9 D Acido 6-metil-4 , 6-androstadien-17 a-ol-3-ona-17 ß-carboxílico (32). Una solución del compuesto 31 (3.00 g., 7.50 mmol) en metanol (225 ml.), y carbonato de potasio al 10 % (62 ml, 0.045 mol) se someten ! reílujo _por 21 horas. La mezcla cruda se enfría a la temperatura ambiente, se evapora (metanol) se acidifica con ácido clorhídrico al 10 % y se diluye con agua. El precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca. El filtrado se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava tres veces con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Una solución de los sólidos combinados en metanol- diclorometano 1-1 (300 ml), se trata con ácido clorhídrico al 10 % (60ml.), se agita por 3 horas y se evapora (metanol y diclorometano) . La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se lava 4 veces con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora con lo cual se obtiene el ácido carboxílico 32 (2.05g, 80%): TH RMN (CDC13, CD3OD)d 0.68 (s,3H), 0.95 (s,3H), 1.05-1.88 (m, 13H) , 1.68 (s,3H), 2.09(m,lH), 2.55(m,lH), 5,69 (s,lH), 5.89 (S,1H) . - Ejemplo 9E a 6-metil-4 , 6-androstadien.17cc-ol-3-ona-17ß-carboxamida (33) .Una solución del compuesto 32 y 1,3-bis (trimetilsilil) urea (1.5 equiv.) en diclorometano-piridina 8-1 (5.7% P/V) se someten al reflujo por 21 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se filtra, se evapora (diclorometano) , se disuelve en diclorometano, se filtra y se evapora. Una solución del ácido a-hidroxicarboxílico sililado en clorofomo-dimetilformamida 99-1 (5.1% P/V) se enfría a 0°C, se trata con cloruro de oxalilo (1.2 equiv.), se agita por 1 hora y se enfría a la temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, se trata con piridina (4 equiv.), y amina (3 equiv.), y amina (3 equiv.), se agita por 1 hora, y se enfría a la temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo.

La fase orgánica combinada se lava con ácido clorhídrico al 10% y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora. Una solución de la mezcla cruda en metanol- acetona 1-1 (lOml.) se trata con ácido clorhídrico al 10% (2ml.) y se agita por 3 horas. La mezcla de reacción se evapora y se extrae 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava dos veces con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos a hexanos-acetato de etilo 2-1) con lo cual se obtiene el compuesto 33 (por ejemplo R1 =Me, R2 = Et, 41%) : H RMN (300MHz, CDC13 )d 0.83 (s amplia, 3H), 1.09(s,3H), 1.13 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.22-2.23 ( , 12H) , 1.84(s,3H), 2.45-2.63 (m,3H)m3,.08 (m,5H), 3.80 (m,lH), 5.86(s,lH), 5.98 (s, ¡H). Ejemplo 9F 17 a-aciloxi-6-metil-4 , 6-androstadien-3-ona-17ß-carboxamida (34) .Una solución del compuesto 33 y ácido p-toluenosulfónico (0.14 equiv.) en cloruro ácido (4.7% P/V) se agitan por 10 horas a la tempertura ambiente. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con metano y agua, se agita por 30 minutos, y se extracta con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida por 2 veces (hexano a hexano-acetato de etilo 3-2 y diclorometano a diclorometano-acetona 49-1), con lo cual se obtiene el compuesto 34 (por ejemplo EM-1181-CS, R1 = Me, R2 = Et, R3 = (CH2)3 Cl, 50%) : IR (KBr) 2944, 2871, 1738, 1659, 1640, 1631, 1580 cm"1, XH RMN (300 MHz, CDCl3)d 0.84 (S,3H), 1.10 (m,6H), 1.25-2.25 (m, 14H) , 1.85 (s,3H), 2.40-2.63 (m,4H), 2.89 y 2.99 (2s, 0.7 y 2.3H), 3.43 ( , 3H) , 3.62 (t, J= 6.1 Hz, 2H) , 5.88 (s, 1H) , 5.98 (s,lH); 13 C RMN (75 MHz, CDCl3)d 11.49, 14.70, 16.32, 19.85, 20.54, 22.91, 27.12, 30.99, 32.93, 33.57, 33.99, 34.10, 35.44, 36.02, 37.28, 43.87, 45.18, 48.51, 48.91, 50.04, 94.76, 121.15, 131.28, 138.10, 164.07, 167.31, 170.78, 199.87.

Ejemplo 10 ß-acil-17a-aciloxi-6-me il-4, 6-androstadien-3-ona Las síntesis se describen en el esquema 7. Esquema 7 Método general para la obtención de 17ß-acil-17 a-aciloxi-6- metil-4, 6-androstadien-3-ona (40) . Eiemplo 10A 3-etilenocetal metil éster del ácido 5-androstan-17 a-ol-3- ona-17ß-carboxílico (35) . Una solución del metil éster del ácido 5-androsten-17 a-ol-3-ona-17 ß-carboxílico (29) (5.16g. 0.0154 mol) y etileno glicol (2.87g. 0.0463mol), en benceno (500ml.) se somete al reflujo en un aparato de Dean-Stark por 1 hora, se trata con ácido p-tolueno sulfónico (100 mg., 0.53 mmol), y se somete al reflujo por 6.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución de bicarbonato de sodio saturada, y dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos a hexanos-acetato de etilo 7-3) con lo cual se obtiene el cetal 35 (5.12 g, 85%): XH RMN(300MHz, CDCl3)d 0.70 (s,3H), 1.03 (s,3H), 1.08-1.82 (m,15H), 2.01 (m, 1H) , 2.10 y 2.15 (dd, J = 2.6 y 14.2Hz, 1H) , 2.61 (m,2H), 2.78(s,lH), 3.75 (s,3H), 3.94 (m, 4H), 5.35(m, 1H) . Ejemplo 10B 3-etilenocetal metil éster del ácido 17 a- (2' -tetrahidro-2'H-piraniloxi) -5-androsten-3-ona-17 ß-carboxílico (36). Una solución del compuesto 35 (4.94 g 0.0126 mol) en 3,4- dihidro-2H-piran (100 ml se enfría a 0°C se trata con ácido p-tolueno sulfónico (300mg, 1.6 mmol) y se agita por 5 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio , se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos a hexanos-acetato de etilo 21-4), para dar cuantitativamente el dicetal 36 (6,10g.): 2H RMN (300 MHz, CDCl3)d 0.66 (s,l.lH), 0.67 (s,1.9H), 1.01 (s,3H), 1.09-2.15 (m,22H), 2.47(m,3H), 3.37 (m,0.7H), 3.51 (m,1.3H), 3.65 (s,1.7H), 3.69 (s,1.3H), 3.93(m,4H), 4.56 (m,0.6H), 4.77 (m,0.4H) , 5.34 (m, 1H) . Ejemplo 10C 3-etilenocetal del ácido 17 a- (2' -tetrahidro-2'H-piraniloxi) - 5-androsten-3-ona-17ß-carboxílico (37) , El compuesto 36 (3.73g 0.00786 mol) se trta con tert-butóxido de potasio ÍN en sulfóxido de dimetilo ( 118 ml.). La mezcla de reacción se agita por 4 horas a la temperatura ambiente, se diluye con agua, se acidifica a pH 2, y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con salmuera y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos a acetato de etilo) , con lo cual se obtiene el ácido carboxílico 37. (2.50 g., 69%) r1!! RMN (300 MHz, CDCl3)d 0.76 (s,2.0H), 0.80 (s,1.10H), 0.82-2.15 (m,22H), 1.03 (s,3H), 2.38-2.58 (m, 3H) , 3.4-3.6 (2m,2H), 3.95 (m, 4H) , 4.68 (m,lH) , 5.35 (m, 1H) . Eiemplo 10D. 17 ß-androsten-17 a-ol-3-ona (38) . Bajo una atmósfera de argón, una solución del compuesto 37 en benceno anhidro (3.0%, P/V) se enfría a 0o C, se trata con una solución de organolitio (7.0 equiv.), se agita por 20 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría a 0° C , se enfría rápidamente con una solución saturada de cloruro de amonio, se diluye con agua, y se extrae 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se disuelve en metanol-acetona 1-1 (2% P/V), se trata con ácido clorhídrico 2.5M, y se somete al reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se evapora (disolventes), se diluye con agua, y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos a hexanos-acetato de etilo 3-1), con lo cual se obtiene el compuesto 38 (por ejemplo R1 = Bn, 42%) Xti RMN (300MHz, CDCl3) d?.74 (s,3H), 0.96-1.88 (m,13H), 1.17 (s,3H), 2.02 (m, 1H) , 2.35 (m,4H), 2.76 ( , 2H) , 3.77 (d, J= 16.5Hz, 1H) , 4.07 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.72 (s,lH), 7.16-7.33 (m, 5H) . Eiemplo 10E. 17ß-acil-6-metileno-4-androsten-17a-ol-3-ona (39) . Una solución del compuesto 38, paraformaldehído (5.4 equiv.) y trifluoacetato de N-metilanilina (4.8 equiv.) en THF (2.9% P/V) se someten a reflujo por 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se trata con ácido clorhídrico 2.5M, se agita por 15 minutos, y se extrae 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con agua, con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos a hexanos-acetato de etilo 4-1), con lo cual se obtiene el compuesto 39 (por ejemplo R1 = Bn, 33%): aH RMN (300MHz, CDC13) d 0.75 (s,3H), 1.09 (s,3H), 1.15-2.08 (m,13H), 2.45 (m, 3H) , 2.78 (m,2H), 3.78 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 16.3 Hz,lH), 4.94 (s, 1H) , 5.06(s,lH), 5.91 (s,lH), 7.17-7.34 (m, 5H) . Eiemplo 10F. 17 a-acil-17 ß- aciloxi-6-metil-4 , 6-androstadien-3-ona (40)- Se usa el mismo procedimienfoque para el compuesto 23, partiendo del compuesto 39. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida por 2 veces (diclorometano a diclorometano-acetona 99-1 y hexanos a hexanos-acetato de etilo 17-3), con lo cual se obtiene el compuesto 40 (por ejemplo EM-1106, R1 = Bn, R2 = CH3, 45%) : IR (KBr) 2943, 2857, 1736, 1718, 1656, 1628m 1579, 1266, 1236; aH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.72 (s,3H), 1.26-2.25 ( , 12H) , 1.86 (s,3H)m 2.14 (s,3H), 2.43-2.64 (m,2H), 3.06 (m, 1H) , 3.68 (m,2H), 5.89 (s,lH)m 5.97(s,lH), 7, 16-7.33 (m, 5H) ; 13C RMN(75 MHz, CDCl3)d 14.52, 16.39, 19.94, 20.35, 21.35, 23.30, 30.76, 31.21, 33.64, 34.07, 36.12, 37.11, 45.02, 47.91, 49.06, 50.23, 96.42, 121.29, 126.85, 128.32, 129.94, 131.49, 133.88, 137.93, 164.08, 170.76, 199.97, 203.41.

Ejemplo 11 Ester de 17a-aciloxi-6-metil-4 , 6-androstadien-3-ona-17ß- carboxi Estas síntesis se describen en el esquema 8, Esquema 8 Ejemplo HA 4-androsten-17 a-ol-3-ona-17 ß-carboxilester (41) . Se usa el mismo procedimiento que para el compuesto 29 y se obtiene el compuesto 41 (por ejemplo el compuesto 41, Rl = CH3.

Ejemplo 11B 6-metileno-4-androsten-17 -ol-3-ona- 17 -carboxiéster (42) . Se usa el mismo procedimiento que para la obtención del compuesto 30 y se obtiene el compuesto 42 ( por ejemplo el compuesto 42, R1 = CH3) . Ejemplo 11 C. 17 a-acetil-6-metil-4, 6-androstadien-17 ß-ol-3-ona-17 ß-carboxiéster (43) . Se usa el mismo procedimiento que para el ejemplo 31 con lo cual se obtiene el compuesto 43 (por ejemplo 43, R \ R 2= CH 3 ) . Ejemplo 12 Derivados de 4 ,6-androstadien-3,17-diona 15a-substi uidos Estas síntesis se describen en el esquema 9. Esquema 9 Ejemplo 12A 3-etilenocetal de 5,15-androstadien-3,17-diona (44) . Bajo una atmósfera de argón , una solución de 5-androsten-3, 17-diona- 3-etilenocetal 10 (4.95 g. 0.010 mol) en THF anhidro se enfría a 0° C y se trata con una solución de bis (trimetilsilil) amida de litio 1.0M en THF (18 ml, 0.018 mol) . La solución se agita por 20 minutos a la temperatura ambiente, se enfría a -78° C , y luego se trata con clorotrimetilsilano (2.24 ml., 0.0176 mol.). La mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se diluye con diclorometano, se lava dos veces con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Una solución del sililenol éter crudo en una solución de diclorometano-acetonitrilo 2-5 8140ml.) se trata con acetato de paladio (4.04g., 0.0180 mol) y se somete al reflujo por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se evapora. El residuo negro se purifica mediante cromatografía rápida ( hexanos-acetato de etilo 4-1) para proporcionar la enona 44 (3.49 g, 71 %); aH RMN (300 MHz, CDCl3)d 1.085 (s,3H), 1.09 (s,3H), 1.21-1.93 (m,HH), 2.15(dd, J02.7 y J = 14.1 Hz) , 2.26-2-34 (m,2H), 2.58 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 3.95 ( , 4H) , 5.40 (d, J= 5.1 Hz, 6.04 (dd, J = 3.2 y J = 6Hz, 1H) , 7.50 ) d, J = 5.8Hz, 1H) .

Eiemplo 12 B. 3-etilenocetal de 17 a-alil substituido de 5,15-androstadien- 17ß-ol-3-ona (45) . Bajo una atmósfera de argón, una solución del compuesto 44 en THF anhidro (10%, P/V) se enfría a 0o C, se trata con una solución de bromuro o cloruro de alilmagnesio substituido en THF o éter ( 3 equiv.) y se agita por 3 horas. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con una solución saturada de cloruro de amonio y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos- acetato de etilo 9-1 a hexanos-acetato de etilo 4- 1) con lo cual se obtiene el .compuesto 45 (por ejemplo, R1 , R2 , R3 R4 ,R5 , = H, 70 %) : aH RMN (300 Mhz, CDCl3)d 0.92 (s, 3H) , 1.06 (s,3H), l^H-J.^81 (m,HH), 1.95 (d, J = 9.3Hz, 1H), 2.10-2.21 (m, 3H) , 2.30-2.36 (m, 1H) , 2.57(d, J = 5Hz), 3.95 (m,4H), 5.10-5.16 (m, 2HJ 5.36 ( d amplia, J= 5Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.8Hz, 1H) , 5.84- 5.94 (m, 1H) . Eiemplo 12C. 3-etilenocetal de 15 a-alil-substituído-5-androsten-3,17-diona (46) . Bajo una atmósfera de argón , una solución del compuesto 45 en THF anhidro (10% P/V) , se trata con hidruro de potasio en una dispersión de aceite mineral al 35% (2 equiv.) y se agita por 30 minutos.Luego la solución resultante se trata con 18-corona-6 éter (1.5 equiv.), permitiendo que alcance la temperatura ambiente, y se agita por 2 horas. La mezcla negra se enfría rápidamente con cloruro de amonio saturado y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo en forma de aceite se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos- acetato de etilo 4-1) , con lo cual se obtiene el compuesto 46 (por ejemplo R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , = H, 71%) : '? RMN (300 MHz, CDCl3)d 0.94 (s,3H), 1.06 (s,3H), 1.1-1.5 (m, 5H) , 1.5-2- 0(m,llH), 2.14(d, J = 14.1Hz, 1H) , 2.19-2.29 (m, 2H) , 2.62(dd, J = 8.3 y 19.3) , 2H) , 3,95(m, 4H) , 4.66(d, J = 16Hz, 2H) , 5.35 (s,2H) . Eiemplo 12D. 4-androsten-3,17-diona de 15 -alil-substituído (47) Se usa el mismo procedimiento que para el ejemplo 12, partiendo del compuesto 46. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 9-1) a hexanos-acetato de etilo 4-1) con lo cual se obtiene el compuesto 47 por ejemplo EM-1284, R1 , R2, R3 , R4 , R5 = H, 85%): IR (CHC13) 3020, 2954, 1733, 1664, 1617, 1275, 1230cm"1; 2H RMN (300 MHz, CDCl3)d 0.97 (s,3H), 1.21 (s,3H), 0.99-1.60 (m,4H), 1.60-2.05 (m, 10H) , 2.05-2.50 (m, 4H) , 2.65 (dd, J= 8.7 y 16.2 ,2H), 5.03 (m,2H), 5.67-5.73 (m, 2H) ; 13C RMN (75MHz, CDCl3)d 15.30, 17.62, 20.26, 31.09, 32.40, 32.57, 33.91, 35.79, 35.88, 36.59, 38.73, 40.17, 42.4, 49.94, 53.91, 54.36, 116.78, 135.93, 169.93, 199.15, 219.08. Eiemplo 12E. 4,6-androstadien-3,17-diona de 15 -alil substituido (48). Se usa el mismo procedimiento que para el Ejemplo 13, pero partiendo del compuesto 47. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía de gases por 2 veces (hexanos-acetona 9-1 y hexanos-acetato de etilo 17-3) con lo cual se obtiene el compuesto 48. (por ejemplo EM 1261, R1 , R2 R3 , R4 , R5 = H, 61%) : IR (CHC13) 3013, 2943, 2865, 1734, 1655, 1619, 1229 cm"1; aH RMN (CDC13, 300Mhz)d 1.02, (s,3H)m 1.12(s,3H), 1.30- 1.55 (m,4H), 1.64-2.20 (m, 6H) , 2.30-2.80 (m, 6H) , 5.03-5-08(m,2H), 5.65, 5.85 (m, 2H) , 6.17(dd, J = 2.7 y 10.0Hz, 1H) , 6.42 (dd, J = 1.8 y 10.0Hz, 1H) : 13C RMN (75MHz, CDC13) d 15.41. 16.31, 19.79, 31.12, 33.85, 33.95, 35.90, 36.03, 38.40, 39.96, 42.25, 50.57, 52.61, 117.31, 123.97, 128.29, 35.19, 139.01, 199.12, 218.20.

Ejemplo 13 Metileno 4,6-androstadien-3,17-diona (E)-16- monosubs ituida Esas síntesis se describen en el esquema 10. Esquema 10 Ejemplo 13A 5-androsten-3,17-diona 3-etilenocetal de 16-hidroximetilo monosubstituido (49) . Bajo una atmósfera de argón, una solución de 3-etilenocetal de 5-androsten-3, 17-diona (10) en THF anhidro (3.3% P/V) se enfría a 0o C y se trata con una solución de bis (trimetilsilil) amida de litio de l.OM en THF (1.0 equiv.) y HMPA (2.0 equiv.). La solución se agita por 20 minutos a la temperatura ambiente, se enfría a -78° C, y se trata conl.2 equiv. del aldehido. La mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita por 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar rápidamente con una solución saturada de cloruro de amonio y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se usa para llevar a cabo la siguiente reacción sin purificación adicional ( por ejemplo, R2 = isopropilo, rendimiento cuantitativo) : XH RMN (399 MHz, CDCl3)d 0.89-0.99 ( , 9H) , 1.01-2.00 (m, 14H) , 2.2-2.6 (m, 6H) , 3.5-4.0 (m, 5H), 5.72 (m, 2H) . Ejemplo 13B 4-androsten-3,17-diona de (E) -16-metileno monosubstituído (50) . Se usa el mismo procedimiento que para el compuesto 12, partiendo del compuesto 49 . La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 97-3 a hexanos- acetato de etilo 17-3) , con lo cual se obtiene el compuesto 50 ( por ejemplo R2 = isopropilo, 19%) : aH RMN (300 MHz, CDCl3)d 0.88 (s,3H), 0.99 (d, J= 6.6Hz, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18 (s,3H), 1.1-1.5 (m, 5H) , 1.6-1.8 (m,3H), 1.8-2.1 (m,4H) , 2.2-2.6 (m, 6H) , 5.70 (s,lH), 6.38 (m, 1H) . Ejemplo 13C 4 , 6-androstadien-3 , 17-diona de (E) -16-metileno monosubstituído (51) . Se usa el mismo procedimiento que para el compuesto 13 , partiendo del compuesto 50. La mezcla cruda se purifica mediante 2 cromatografías rápidas (hexanos-acetato de etilo 19-1 a hexanos-acetato de etilo 7-3), con lo cual se proporciona el compuesto 51 (por ejemplo ,EM-1353, R2 = isopropilo, 60%) : IR (CHC13) 2961, 2868, 1722, 1656, 1619, 1465, 1374, 1269, 914, 733 crn"1; XH RMN (300 MHz, CDC13 ) d 0.98 (S,3H), 1.05 (d,J = 6.4Hz, 3H) , 1.07 (d, J = 5.9Hz, 3H) , 1.16(s,3H), 1.25-1.55(m,4H), 1.71-1-80 (m, 2H) , 1.94-2.05(m,2H), 2.18-2.228 ( , 1H) , 2.40- .65 (m, 4H) , 2.74-2.79 (dd, J = 6.5 y 15.2 Hz,lH), 5.71 (s, 1H) , 6.19 (s, 2H) , 6. 9 (m, 2H) :13C RMN (75MHz, CDC13) d 14.26, 16.29, 19.97, 21.79, 25.74, 29.19, 31.21, 33.73, 33.83, 36.13, 36.56, 46.39, 48.50, 50.74, 124.13, 128.76, 133.68, 138.44, 144.27, 162.88, 199.25, 208.08.

Ejemplo 14 4 , 6-androstadien-3, 17-diona-16-espirobicilo [3' , 1 ' , 0] hexano Esas síntesis se describen en el esquema 11. Esquema 11 Ejemplo 14A 3-etilenocetal de 5-androsten-3 , 17-diona-l 6-espirobisilo [3' .1' .0' ] -hexano (52). Bajo una atmósfera de argón, una solución de 3-etilenocetal de 5-androstn-3, 17-diona (10) (3.96g., 0.0120 mol), terbutilato de potasio (0.70g. , 0.059mol) y yoduro de 4-pentilviniltrifenilfosfonio (2.90g., 0.0635 mol) en tolueno anhidro ( 3%, P/V), se calienta a 100° C por 1 hora.. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se vacía en agua con hielo y se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 9-1 a hexanos- acetato de etilo 4-1), con lo cual se obtiene el espirobiciclocetal 52 (0.95 g, 20%): XH RMN (300 MHz, CDC13) 60.94 (s,3H), 1.06(s,3H), 1.15-2.04 ( , 22H) , 2.16(dd, J = 2.7 y J = 14.1Hz, 1H) , 2.57(m,2H), 3,96(m,4H), 5.38(s,lH). Ejemplo 14B 4-androsten-3,17-diona-16-espirobiciclo[3 .1' .0' ] -hexano (53). Se usa el mismo procedimiento que para el ejemplo 12, partiendo del compuesto 52 . La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 9-1) , con lo cual se obtiene la espirocicloenona 53 (59%) : XH RMN (300 Mhz, CDCl3)d 0.95(s,3H) , 1.18(s,3H), 1.02-2.10 (m, 22H) , 2.25-2.45(m, 3H), 5.8(s,lH). Ejemplo 14C 4,6-androstadien-3, 17-diona-16-espirobiciclo[3' .1' .0' .]-hexano (EM-1299) . Se usa el mismo procedimiento que para el ejemplo 13, partiendo del compuesto 53. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía (hexanos-acetato de etilo 9-1 a hexanos-acetato de etilo 4-1), con lo cual se obtiene la espirobiciclodienona EM-1299 (51%) : IR (CHC13) 3008, 2943, 1730, 1643,1611 cm"1; JE RMN (300MHz, CDCl3)d 1.01 (s,3H), 1.14(s,3H), 1.15-1.80(m,13H) , 1.84-2.15 (m, 5H) , 2.38- 2.54(m,3H),5.70(s,lH),6.14-6.24(m,2H) ; 13C RMN(75MHz, CDC13) d 14.51, 16.32, 19.92, 23.12, 23.24, 25.77, 31.21, 33.83, 35.35, 36.16, 36.28, 47.54, 48.58, 50.87, 124.12, 128.70, 138.65, 163.01, 199.31, 218.66.

Ejemplo 15 Derivados de 15a,16a, (anillo E) -4 , 6-androstadien- 3,7-diona Esas síntesis se describen en el esquema 12. Esquema 12 Eiemplo 15A 3-etilenocetal de 15 a - [1- (3-hidroxipropil) ] -5-androsten- 17ß-ol-3-ona (54) . Bajo una atmósfera de argón, una solución del compuesto 46 (1.20g. 3.24 mmol) en THF anhidro (6ml.) se enfría a 0o C y se trata con una solución de 9-BBN de 0.5M en THF (20ml.m 10 mmol). La mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se trata con unas pocas gotas de metanol, hidróxido de sodio 3N (5ml.) y peróxido de hidrógeno al 30% (5ml.). La mezcla de reacción se agita vigorosamente por 2 horas y se neutraliza con ácido clorhídrico al 10 %. Después de la evaporación del disolvente , la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía (diclorometano-acetato de etilo 9-1 a diclorometano-acetato de etilo 4-1) con lo cual se obtiene el diol 54 (0.97g. 77%): 1H RMN (300MHz, CDC13)d 0.78 (s.3H), 1.04 (s,3H), 1.07-1.89(m,19H) , 2.11(dd, J = 2.6 y 14 Hz.2H) , 2.55(d, J = 14.1Hz, 1H) , 3.60 (m, 3H) , 3.92(m,4H), 5.32(s,lH).

Ejemplo 15B 3-etilenocetal de 15 a-[l-(3-tosiloxipropil) ] -5-androsten- 17ß-ol-3-ona (55) . Bajo una atmósfera de argón, una solución del compuesto 54 (558mg. 1.43 mmol) en piridina anhidra (5ml.) se enfría a 0o C , se trata con cloruro de p- toluenosulfonilo (328mg, 1.72 mmol), y se agita por 5 horas. La mezcla de reacción se diluye xon acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico al 10% y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato-de fifi J o 3-1) con lo cual se obtiene el hidroxitosilato 55 (389mg, 50%) :2H RMN(300MHz, CDC13) 0.74(s,3H), 1.04(s,3H) 1.06-1.76 (m, 19H) , 2.1112(dd, J =2 y 15Hz), 2.45-.s,3H), 2.55(d, J=15Hz,lH), 3.58(t, J=15Hz,lH), 3.92-4.12 (m,4H), 5.29(s,lH), 7.34(d, J =8.4Hz,2H), 7.75(d, J =8.2Hz, 2H) . a Ejemplo 15C 3-etilenocetal de 15 a-[l-(3-tosiloxipropil) ] -5-androsten-3,17-diona (56) . Bajo una a±móslexa de argón, una solución del compuesto 55 (258mg., 0.474 mmol) en diclorometano (lOml) se trata con N-óxido de metilmorfilina (82 mg., 0.70 mmol), y con una malla molecular de 4? se agita por 30 minutos, se trata con una cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropilamonio 85mg.) y se agita por 2 horas. La filtración y la evaporación de la mezcla de reacción da un producto negro el cual se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 7-3) con lo cual se obtiene el cetotosilato 56 (129mg, 50%) -X RMN(300MHz, CDC13) d 0.74 (s,3H), 1.05(s,3H), 1.08-2.16 (m,20H), 2.45(s,3H), 2.54-2.66 (m, 2H) , 3.90-4.00 ( , 4H) , 4.03 (t, J = 6.4Hz, 2H), 5.30 (s,lH), 7.35 (d, J = 8.4Hz,2H), 7.79(d, J = 8.2Hz, 2H) . Eiemplo 15D 3-etilenocetal de 15 a,16 a-(l,3-propileno)-5-androsten-3,17- diona (57) . Bajo una atmósfera de argón, una solución del compuesto 56 en THF anhidro (lOml.) se enfría a 0o C y se trata con una solución 1M de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (0.50ml, 0.50mmol) y HMPA (57.5 µl . , 0.330mmol) . La mezcla de reacción se agita por 10 minutos, se enfría rápidamente con una solución saturada de clorurode amonio , se evapora (THF) y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 4-1 a hexanos-acetato de etilo 7-3) , con lo cual se obtiene la cetona pentaciclíca 57 (96mg, 78%): XH RMN (300MHz, CDC13) 0.95 (t, J = 10.4Hz, 1H), 1.02 (s,3H), 1.07 (s,3H), 1.13-1.88 (m,17H), 2.12 (dd, J = 2.6 y 14.2, 2H) , 2.55 (m,2H), 2.99 (m, 1H), 3.95 (m, 4H) , 5.3(s,lH). Ejemplo 15E. 15 a,16 a-(1,3-propileño) -androsten-3,17-diona )58). Se una el mismo procedimiento que para el compuesto 12 , partiendo del compuesto 57. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 4-1), con lo cual se obtiene la enona pentacíclica 58 ( 100%) :XH RMN(300MHz, CDC13) d 0.85 (t, J =10.6Hz, 1H) , 0.94-1.02 (m,lH), 1.05(s,3H), 1.22(s,3H), 1.24-1.87 ( , 14H) , 2.06 (m,2H), 2.312.48 (m, 3H) , 3.01 (m, 1H) , 5.30 (s,lH). Ejemplo 15F 15 a,16ß -(1,3-propileno) -4 ,6-androstadien-3,17-diona (59).

Se usa el mismo procedimiento que en el Ejemplo 13 , partiendo del compuesto 58. La mezcla cruda se purifica mediante 2 cromatografís rápidas (hexanos-acetona) 9-1 y hexanos-acetato de etilo 97-3 a hexanos-acetato de etilo 17-3), con lo cual se obtiene la dienona pentacíclica 59 (60%), El espectro de XHRMN muestra la presencia de la enona pentacíclica 58 en 10%:^ RMN (300MHz, CDC13) 1.04 (t, J = 10Hz, 1H), 1.09 (s,3H), 1.13 (s,3H), 1.22-1.86 (m,12H), 1.99 (m,lH), 2.16-2.60 (m, 3H) , 2.72 (q, J = 8.2Hz, 1H) , 3.05 (m,lH), 5.70(s,lH), 6.18(dd, J =9.8 y 2.5Hz, 1H) , 6.32 (d, J = 10Hz, 1H) .

Ejemplo 16 Alcanoato de 6,17a,ß-dimetil/la,6,17aß-trimetil-D-homo-4, 6- andtrostadien/ 1,4, 6-androstatrien-17aa-ol-diona Estas síntesis se describen en el esquema 13. Esquema 13 Ejemplo 16A 6, 17 a ß-dimetil-D-homo-4, 6-androstadien-17a a-ol-3, 17-diona (60) . : El siguiente ejemplo es uno representativo: Megestrol (44. lg., 129 mmol), se disuelve en THF ( 550ml.). Se le adiciona hidruro de sodio (10.2g, 3.2 equiv.) de porción en porción a 0o C. Después de la adición, la mezcla se agita por 9 horas a la temperatura ambiente y se enfría a 0o C, y se le adiciona agua (300ml.) lentamente. Aproximadamente (399ml.) se evaporan bajo vacío y se le adicionan otros 300 ml., de agua. La suspensión se enfría a 0o C . Se filtra el sólido y se lava con agua. El sólido así obtenido se tritura con MeOH en ebullición (150ml.) y se enfría a la temperatura ambiente. Esto da el producto puro el cual se filtra y se lava con MeOH, y se seca (36.4g., rendimiento 82%). Ejemplo 16B 6,17a ß-dimetil-D-homo-1,4, 6-androstratien-17a a-ol-3,17-diona (61) :E1 compuesto 60 (5g., 14.7 mmol) y DDQ (10g., 3 eq.), en dioxano (60ml. ) se someten al reflujo por 3 horas. El disolvente se elimina y la mezcla en EtOAc se lava con una solución de NaHC03 saturada por tres veces- El disolvente se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora con lo cual se obtiene el producto. La purificación sobre una columna de gel de sílice (hexanos/acetona) da el producto de la trienona 61 (3.7g.) en un rendimiento del 76%.

Ejemplo 16C 1 a, 6,17a ß-trimetil-D-homo-4.6-androstadien-17a a-ol-3,17- diona (63) :Este compuesto se prepara mediante los métodos descritos antes. Ejemplo 16D Alcanoato de 6, 17aß-dimetilo 1 a, 6, 17aß-trimetil-D-homo-4, 6- androstadien-17a a-ol-3, 17-diona ( 64 ) Los alcoholes son esterif icados usando las condiciones de A, B, C, D o E . Ejemplo 16E Los siguientes son ejemplos no limitativos de las características fisicoquímicas de los inhibidores del ejemplo 16. EM-1078 (64, R' = H, R= (CH2)2CH3) rendimiento, 66%; IR (KBr, crn"1) 2948,2871, 1735, 1660, 1624, 1577, 1458, 1375, 1317, 1269m, 1188, 1099; :H RMN (CDC13) 0.80 (s,3H), H, C-18), 0.96, (t,3H,H-C4. J = 7Hz)1.06 (s, 3H,H-C19) , 1.34 (s,3H), 17a-CH3),1.87 (s,3H, 6-CH3)1.87 (s,3H, 6-CH3) 2.01-2.06 (m, 2H) , 2.32 (t,2H, H-C2', J = 7Hz) , 5.89 (s,lH), 6.13 (S,1H), 13 CRMN (CDC13) 208.0, 200.0, 172.5, 163.7, 136.5, 131.8, 121.0, 87.6, 49.5, 40.4, 37.3, 36.3, 36.1, 33.7, 33.4, 31.8, 26.1, 20.2, 19.8, 18.3, 16.2, 13.6, 13.0.

EM-1091 (64, R' = H, R = CH2 CH3) : Rendimiento (KBr, cm"1) 2944, 1734, 1664, 1625, 1581, 1444, 1352, 1273, 1194, 1098 ; H RMN (CDCI3) 0.77 (s, 3H, H-C18) , 1.01 (s,3H), H-C19) , 1.12 (t,3H, H-c3' . J = 7Hz), 1.30 (s,3H), 17a-CH3) , 1.83 (s,3H, 6-CH3) 2.34 (q,2H, H-C2', J = 7Hz) , 5.84 (s,lH), 6.10(s,lH) ; 13C RMN (CDC13) d 207.8, 199.8, 173.2, 163.5, 136.5, 131.9, 121.4, 121.2, 87.7, 49.7, 45.5, 40.6, 37.4, 36.2, 33.9, 33.6, 31.9, 27.9, 26.1, 20.2, 19.9, 16.3 13.7, 13.1, 9.0. EM-1098 (64, R' = H, R = CH2Ph ) : Rendimiento , 37% ; IR (KBr, cm"1) 2946, 2869, 1735, 1657, 1624, 1578, 1456, 1268, 1127, 1098; XH RMN (CDC13) d 0.72 (s, 3H, H-C18), 1.01 (s,3H, H-19) . 1.30 (S,3H, 17a-CH3), 1.90 (s,3H, 6-CH3) , 3.65 /s,2H, H-C2'), 5.93 (S,1H), 6.00(s,lH), 7.26 (s,5H, Aromáticos); 13C RMN (CDC13) d 207.5, 199.9, 169.7, 165,6, 136.5, 131.6, 128.6, 127.2, 121.0, 88.2, 49.6, 45.5, 42.0, 39.9, 37.2, 37.1, 36.1, 33.9, 33.5, 31.9, 25.8, 20.1, 20.2, 19.9, 19.2, 13.6, 14.0.

EM-1146 ( 64 R' = H, R = CH2PhOCO-t-Bu) ) ; Rendimiento, 14% : IR (KBr, cm"1) 2955, 2871, 1736, 1660m 1624, 1582, 1508, 1458, 1393, 1270, 1202, 1166, 1117 ; XH RMN (CDC13) d 0.69 (s,3H, H-C18), 1.05, (s,3H, H.C19), 1.31 (s,3H, 17a-CH3) . 1.34 (s,9H), t-butilo), 1.88 (s,3H, 6-CH 3) , 3.64 (s,2H, H-C2') , 5.90 (S,1H), 6.97(d,2H, J = 8.3Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.3Hz) : 13CRMN (CDCI3) d 207.7, 199.9, 177.0, 169.7, 163.6, 150.5, 136.7, 131.7, 130.5, 130.4, 121.9, 121.2, 88.4, 49.8, 45.6, 41.4, 40.2, 39.1, 37.4, 37.2, 36.2, 33.8, 33.6, .31.8. 27.1, 25.9, 20.2, 19.9, 16.3, 13.7, 13.1 CS-259 (64, R' = H, R = (CH^^r); rendimiento, 32 %; IR (KBr, cm"1) , 2943, 2869, 1734, 1660, 1579, 1458, 1375, 1270, 1194, 1099 ; XH RMN (CDC13) d 0.81, (s,3H, H-C18) , 1.06- (S,3H. H-C19), 1.34 (s,3H, H-C19) , 1.34 (s, 3H, 17a-CH3) , 1.87 (s,3H), 6-CH3), 1.89-2.07 (mf lH) , 2.38 (t,2H, H-C2' , J 0 7Hz) , 3.40 (t, 2H, H-C6?. J = 7Hz) , 5,89 (S,1H), 6.13 (s,lH); 13C RMN (CDCI3) d RMN (CDC13) d á 207.8, 199.8, 172.2, 163.5, 136.4, 131.8, 121.0, 87.8, 49.5, 45.3, 40.4, 37.3, 36.1, 34.1, 33.7, 33.4, 32.1, 31.8, 27.5, 26.0, 23.8, 20.2, 19.8, 16.1, 13.6, 13.0. C-260 (64, R' = H, R = (CH2)4CH3) ; rendimiento, 41 % ; IR (KBr, cm"1) 2953, 2870, 1735, 1660, 1624, 1579, 1458, 1375, 1317, 1270, 1098 : aH RMN (CDCl3) d 0.79 (s,3H, H-C18) , 0.87 (t,3H, H-C6'), 1.06(s,3H, H-C19) , 1.32 (s,3H, 17a-CH3) . 1.86 (s,3H, 6-CH3), 2.00-2.06 (m,2H), 2.33(t,2H, H-C2', J = 7Hz) , 5.88 (s,lH)m 6.12 (S,1H) ; 13C RMN (CDC13) d 208.0, 199.9, 172.7, 163.6, 136.5, 131.9, 121.2, 87.7, 49.7, 45.5, 40.5, 37.4, 36.2, 34.4, 33.8, 33.5, 31.9, 31.3, 26.1, 24.5, 22.3, 20.2, 19.9, 16.2, 13.9, 13.7, 13.1 CS-237 (64, R' = H, ?1, R - CH3) : Rendimiento 67% ; IR (CDC13) 1735, 1652, 1609, 1582 cm"1; aH RMN (CDC13) d 0.79 (S,3H), 1.1 (s,3H), 1.29 (s,3H), 1.89 (s,3H), 2.02 (s,3H), 2.41-2.50 (m,lH), 5..96 (s,lH), 6,17 /s,lH), 6.24 (d, 1H, J = 19Hz) 7.06 (d, 1H, J = 10Hz) ; 13C RMN (CDC13) d 207.6, 186.3, 169.9, 162.7, 153.1, 132.7, 127.8, 121.5, 87.7, 77.4, 77. 76.6, 47.2, 45.41, 40.7, 38.37, 37.2, 31.7, 21.3, 21.1, 20.3, 21.1, 20.2, 19.5, 13.6, 13. CS-240 ( 64 , R = CH3) : Rendimiento 70%; IR (CDC13) 1737, 1651, 1622, 1578 cm"1: ? RMN (CDC13) 0.78 (s,3H), 0.96 8d,3H), J = 7hz), 1.12 (s,3H), 1.31 (s,3H), 1.84 (s, 3H)m 2.01 (s,3H), 2.80-2.90 (dd, 1H, J = 5.1, 17.5Hz), 5.85 (s, 1H) , 6.1 (S,1H) ; 13C RMN (CDC13) á 207.8, 199.4, 169.9, 159.9, 136.5, 131.5, 120.6, 87.9, 4.5, 44, 42, 40.6, 39.3, 37.4, 37.3, 35.5, 31.8, 26., 21.2, 20.2, 19.3, 18.8, 14.8, 13.7, 13. EM-1117 ( 64, R = ciciohexilo); Rendimiento 38 %; IR (CDC13) 1731, 1703, 1658, 1578, cpr H RMN (CDC13) d 0.80 (s,3H), 0.99 (d, 3H, J = 7Hz), 1.14 (s,3H), 1.31 (s,3H), 1.87 (s,3H), 5.89 (S,1H), 6.1 (s, 1H); 13C RMN (CDC13) d 208.1, 199.7, 174.7, 160.2, 136.7, 132.5, 120.6, 87.4, 45.7, 44.2, 43, 42.8, 42.1, 40.9, 39.4, 37.4, 35.6, 32, 29.7, 28.9, 28.8, 28.7, 26.2, 25.6, 25.3, 25.2, 20.3, 19.4, 18.9, 14.9, 13.8, 13.2. EM-1121 ( 64 , R = (CH2)3 CH3) ; Rendimiento 70 %) ; IR (CDC13) 1735, 1657, 1622, 1578cm"1 ; XH RMN (CDC13) S 0.77 (s,3H), 0.85 (t,3H), 0.85 (t,3H, J = 7Hz)m 0.94 (d, 3H, J = 7Hz) , 0.87 (s,3H), 1.11 (s,3H), 1.83 (s,3H), 2.33 (t,2H, J = 7.4Hz), 2.47(m,lH), 2.80-2.88 (dd, 1H, 5.3, 17.8 Hz) 5.84 (s,lH), 6.09 (S,1H); 13C RMN (CDC13) d 207.9, 199.4, 1172.2, 160, 136.5, 132.4, 120.5, 87.6, 45.5, 44, 42, 40.7, 37.4, 37.3, 35.5, 34, 31.9, 26.7, 26, 22.1, 20.2, 19.3, 18.8, 14.8, 13.7, 13.6, 13.

EM-1142 (64, R - (CH2)4CH3) ; Rendimiento 39 % ; IR (CDC13) 1735, 1657, 1621, 1578cm-1; aH RMN (CDC13) d 0.80 (s,3H), 0.87 (s,3H), 0.87 (t,3H, J = 7hz) , 0.98 (d, 3H, J = 7 Hz) . 1.15 (s,3H), 1.33 (s,3H), 1.87 (s,3H), 2.84-2.91 (dd, 1H, J = 5.1, 17.6 Hz), 5.89 (s,lH), 6.11 (s,lH) ; 13CRMN (CDC13) d 208.10, 199.6, 172.8, 160.1, 136.6, 132.5, 120.6, 87.7, 45.6, 44.2, 42.1, 40.8, 39.4, 37.5, 37.6, 34.4, 33.8, 32, 31.2, 26.1, 24.4, 22.3, 30.3, 19.4, 18.9, 14.9, 13.9, 13.2. EM-1143 (64, R = CH(CH3)2) ; Rendimiento 34%; IR (CDC13) 1733, 1657, 1622, 1578cm"1 ; XE RMN (CDC13) d 0.80 (s,3H), 0.96 (d,3H, J = 7Hz), 1.14 (s,3H), 1.17 (d, 3H, J = 7Hz) , 1.18 (d, 3H, J = 7Hz), 1.31 (S,3H), 1.86 (s,3H), 2.84-2.92 (dd, 1H, J = 5.1, 17.6 Hz), 5.87 (s,lH), 6.1 (s.lH) ; 13C RMN (CDC13) d 207.8, 199.5, 175.8, 160, 136.5, 132.6, 120.7, 87.5, 61.9, 45.8, 42.1, 40.9, 39.4, 37.4, 35.6, 34.1, 32, 26.2, 20.3, 19.4, 18.9, 18.7, 14.9, 14.1, 13.8, 13.1. EM-1144 (64, R = CH2PH) : Rendimiento 34% ; IR (CDC13) 1734, 1654, 1623, 1578 cm"1; XH RMN (CDC13) d 0.72 (s,3H), 0.99 (d, 3H, J = 7Hz), 1.06 (s,3H), 1.29(s,3H), 1.89 (s,3H), 2.83-2.90 (dd, 1H, J = 5, 17.4 Hz), 3.66 (s,2H), 5.91 (s, 1H), 5.96 (S,1H) ; 13C RMN (CDC13) d 207.6, 199.5, 169.7, 160, 136.6, 132.2, 129.4, 128.7, 127.2, 120.5, 88.1, 45.7, 44, 42, 40.1, 39.2, 37.1, 35.6, 31.8, 25.8, 20.2, 19.3, 18.8, 14.9, 13.7. 13.

EM-1154 (64, R = ciclopentilo). Rendimiento 30%; IR (CDC13) 1731, 1657, 1622, 1578cm"1;1H RMN (CDC13) 5 0.79 (s,3H), 0.97 (d,3H, J = 7Hz), 1.14 (s,3H), 1.31 (s,3H), 1.86 (s,3H), 2.79-2.84 (m,2H), 5.87 (s,lH), 6.1 (s,lH): 13C RMN (CDC13) d 208.1, 199.5, 175.5, 160, 136.6, 132.6, 120.7, 87.5, 45.7, 44.2, 43.8, 42.1, 40.9, 39.4, 37.3, 35.6, 32, 29.9, 26.2, 25.8, 25.7, 20.3, 19.4, 18.9, 14.9, 13.8, 13.1 Ejemplo 17 Síntesis de derivados de 4-aza-androstan-3-ona-espiro ?/d- lactona Estas síntesis se describen en el esquema 14 Ejemplo 17 A El procedimiento general para la obtención de 66a y 66 c.Un frasco se carga con HC = C (CH2)n 0THP ( n = 2 ó 3) ( 41,5 mmol) y THF secó ( 300 ml.) bajo una atmósfera de argón , y se enfría a -50° C en un baño con hielo. A esta solución se le adiciona n-BuLi (1.6M, 41.4 mmol) mediante una jeringa lentamente, y la solución se deja que alcance la temperatura a 0° C por un tiempo de 2 horas. Luego, la solución se enfría a -78° C, y la cetona de 65a (10.4 mmol) se le adiciona como un sólido. La mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente por un tiempo de 3 horas, y se agita por un tiempo adicional de 2 horas a la temperatura ambiente. Se le adiciona una solución saturada de NH4C1 (50ml.). Las dos fases resultantes se separan, y la fase acuosa se extrae con CH2CH2 (2 x 100 ml.). Los disolventes combinados se eliminan y el residuo se extrae con CH2CH2 (2 x 150 ml.) La solución se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio . El disolvente se elimina en un evaporádor giratorio. La purificación del residuo mediante una columna rápida da el producto como un sólido blanco. 17ß-hidroxi-17a-[4' -(2"-tetrahidro-2"H-piraniloxi)butin-l' -il]- 4-aza-5 a-androstan-3-ona (66a) ; Rendimiento , 73% ; IR (KBr, crn"1) 3520-3210 (br) , 2906, 2838, 1642; XH RMN (CDC13) d 0.81 (s,3H, 18-CH3), 0.88 (s,3H, 19- CH3) , 2.52 (dd, 2H, J = 4.8, 11.2 Hz), 2.61 (t,2H, J = 7.7Hz), 2.61 (t, 2H, J = 7,.7Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 3,2, 12.2Hz), 3.48-3.56 (m,2H9; 3.78-3.86 (m,2H), 4.64 (t,lH, J = 3.1Hz), 6.14 (br, s, 1H) ; 13C RMN (CDC13) 172.4, 98.6, 84.6, 83.1, 79.6, 65.8, 62.0, 60.7, 50.9, 49.9, 35.7, 33.3, 32.6, 30.5, 29.6, 29.2, 29.0, 28.5, 27.2, 25.4, 20.8, 20.3, 19.3, 12.8, 11.3. 17 ßhidroxi-17 a-[5' - (2"-tetrahidro-2"-H-piraniloxi)pentin- 1' -il) -4-aza-5 a-androstan-3-ona (66c) : Rendimiento, 70% ; IR (KBr, cm"1) 3242, 3136, 2906, 2842, 1642 ; aH RMN (CDC13) d 0.78 (s,3H, I8-CH3), 0.86 (s,3H, 19-CH3) , 2.28-2.58 (m,3H), 3.0 (dd, J = 3,4, 12.3 Hz), 3.39-3.47 (m,2H), 3.74- 3.84 (m,2H), 4.55 (br, S,1H), 6.44 (s,lH) ; 13C RMN (CDC13, ppm) d 172.3, 98.7, 85.3, 84.0, 79.5, 65.8, 62.1, 60.7, 50.9, 49.8, 46.9, 38.9, 35.6, 33.3, 32.5, 30.5, 29.3, 29.0, 28.9, 27.1, 25.3, 22.9, 20.8, 19.4, 15.6, 12.8, 11.3.

Ejemplo 17B 17ß-hidroxi-17 a-[4' - (2"-tetrahidro-2"-H-piraniloxi)butin-l' - il]-4-metil-4-aza-5 a-androstan-3-ona (66b): Un frasco se carga con HC = C(CH2)2OTPH ( 3.05g., 19.8 mmol) y THF anhidro (200ml.) bajo una atmósfera de argón, y se enfría a -50° C, en un baño con hielo. A esta solución se le adiciona n-BuLi (1.6M, 19.8 mmol) y la solución se deja que llegue a 0o C, por un tiempo de 2horas. Lugo, la solución se enfría a -78° C, y se le adiciona la cetona 65b en THF anhidro (199ml.) mediante una cánula. La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de argón y se deja que alcance la temperatura ambiente por un tiempo de 3 horas, y se agita por un tiempo adicional a la temperatura ambiente. Se le adiciona una solución acuosa saturada de NH4Cl (50ml.) Las dos fases resultantes se separan, la fase acuosa se extrae con CH2CH2 (2 x lOOml.). Los disolventes combinados se eliminan y el residuo se extrae con CH2CH2 (2 x 150ml.) . La solución se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio . El disolvente se elimina en un evaporador giratorio. La purificación del residuo por una columna rápida da el producto como un sólido blanco (3.18 g., 7.12 mmol, 72%). IR (KBr, cm"1) : 3530-3130 (br) 2920, 2850, 1620 ; XH RMN (CDC13) d 0.84 (s, 3H, 18-CH3) , 0.90 (s, I9-CH3), 2.54 (t, 2H, J = 7.1Hz), 2.93 (s,3H), 3.54 (dd, 1H, J = 3.3, 12.9 Hz) , 3.51-3.59 (m,2H), 3.78-3.89 (m,2H), 4.11-4.64 (m.lH) ; 13C RMN (CDCI3, ppm) d 172.1, 98.2, 84.1, 83.1, 79.4, 65.9, 65.2, 62.1, 60.9, 60.7, 53.8, 50.7, 49.8, 46.5, 38.3, 35.6, 35.4, 33.1, 31.3, 29.4, 28.3, 27.5, 26.8, 25.7, 21.4, 20.9, 20.6, 12.7, 11.4. Ejemplo 17C Procedimiento General para la obtención de 67 a - 67 c: El compuesto 66 (5 mmol) se disuelve en metanol (lOOml.) y se le adiciona amberlist-15 (0.4g.). La mezcla de reacción se agita por 2 a 3 horas ( se monitorea mediante TLC) a la temperatura ambiente y se filtra. El disolvente se elimina mediante un evaporador rotatorio, y la purificación del residuo mediante una columna rápida da un producto como un sólido blanco. 17ß-hidroxi-17a- [4' -hidroxibutin-1' -il] -4-aza-5 a-androstan-3-ona (67a): Rendimiento, 87% : IR (KBr, cm"1) 3490-3108 (br) , 2910, 2832,1636, aH RMN (CDC13) d 0.80 (S,3H), 18-CH3) 0.86 (s,3H, 19CH3) 2,45 (t,2H, J =6.9Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 3.4, 12.1Hz), 3.67 (t,2H, J = 12.1Hz), 3.67 (t,2H, J = 6.8Hz), 6.23 (br, s, 1H) , 13C RMN(CDC13, ppm) d 172.6, 85.6, 82.7, 79.3, 60.8, 60.6, 50.8, 49.7, 49.2,46.8, 38.8, 35.6, 33.1, 29.0, 28.4, 27.0, 23.1, 22.9, 20.7, 12.8, 11.2. 17 ß-hidroxi-17 a- [4' -hidroxibutin-1' -il) -4-metil-4-aza-5 a-androstan-3-ona (67b) : Rendimiento, 91%; IR (KBr, cm"1) 3540-3120, 2904,2836,1624; XH RMN (CDC13) d 0.83 (s,3H, 18-CH3),0.89 (s,3H-19-CH3) , 2.43-2.51 (m, 4H) , 2.92 (s,3H), 3.35 (dd,lH J = 3.4, 12.5Hz), 3.69 (t,2H, J = 6.2Hz) ; 13C RMN (CDC13, ppm) d 171.1, 85.6, 82.8, 79.4, 65.7, 60.9, 60.7, 51.6, 49.9, 46.9, 38.9, 36.4, 34.9, 29.7, 29.6, 29.2, 29.0, 25.2, 23.2, 22.9, 20.8, 12.9,12.4,. 17 ß-hidroxi-17 a-{5' -hidroxipenti-1' -il}-4-aza-5 a-androstan-3-ona (67c) : Rendimiento, 84% ; IR (KBr, cm"1) 3530-3082, 2902, 2842, 1618; XH RMN (CDC13) d 0.83 (s,3H), 18-CH3), 089 (s,3H, 19-CH3) 2.24 (t,2H, J = 6.9Hz), 2.29 (dd, 2H, J = 4.7, 5.5Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 3.8, 12.6Hz), 3.59 (t,2H, J = 6.3Hz), 6.26 ( br,s, 1H) ; 13C RMN(CDC13, ppm) d 173.0, 84.9, 83.9, 79.2, 60.7, 60.4, 50.7, 49.7, 46.7, 38.7, 35.4, 32.9, 31.1, 28.9, 28.8, 28.1, 26.7, 22.8, 20.6, 15.1, 12.7.11.1. Ejemplo 17 P Procedimiento general para la obtención de 68a - 68c : Se carga un recipiente con un compuesto 67 (5mmol) , 10 mmol de % de Pd/C, CH30H (30ml.), acetato de etilo (120ml.) y se agita con una barra, y luego el compuesto de hidrogena usando un matraz de balón . La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 3 horas y se filtra. El disolvente se elimina en un evaporador giratorio, y la purificación del residuo mediante una columna rápida da un producto como un sólido blanco. ** 17ß-hidroxi-17a-{4' -hidroxibutan-1' -il}-4-aza-5 a-androstan-3-ona (68a): Rendimiento, 65%, XH RMN(CDC13) d 0.87 (s,3H, 18- CH3) , 0.91 (s,3H,19-CH3) 2.39-2.44 ( , 2H) , 3.04 (dd, 1H, J = 4.2, 11.9Hz), 3.67 (t,2H, J= 5.8Hz), 5.93 (br,s,lH). 17ß-hidroxi-17-a-{4' -hidroxibutan-1' -il}-4-metil-4-aza-5 a-androstan-3-ona (68b): Rendimiento, 81%, 2H RMN (CDC13) d 0.87 (s,3H, 18-CH3), 0-89 (s,3H, 19-CH3) , 2.41-2.46 ( , 2H) , 2.92 (s,3H), 3.02 (dd,lH, J= 3.5, 12.5Hz), 3.68-7.26 (br,s, 2H) . 17ß-hidroxi-17 a-{5' -hidroxipentan-1' -il}-4-aza-5 a- androstan-3-ona(68c) : Rendimiento, 76%: IR ( capa fina, cm"1) 1663 (s) . '?RMN(CDC13) d 0.87 (s,3H, 18-CH3) , 2.41-2.46 (m,2H), 3.08 (dd, 1H, J= 4,8, 11 Hz), 3.62 ( br,s,2H), 5.48 (br,s,lH); 13CRMN (CDC13) d 172.3, 83.2, 62.8, 60.8, 51.2, 50.1, 46.6, 36.6, 35.9,35.8,34.3, 33.4.32.7, 31.4,29.4, 28.6, 27.3, 26.6, 23.6, 20.9, 14.5, 11.4. Ejemplo 17 E Procedimiento general para la obtención de 69a y 69b : El alcohol 68 (5 mmol), se disuelve en 150 ml., de acetona y la solución se enfroa a 0 ° C en un baño de hielo. Se le adiciona en porciones el reactivo de Jones (0.5 M, 12.5 mmol) . Después de la adición, la mezcla se agita por 30 minutos a 0°C. Lugo se le adiciona lOOml. de agua y el producto se extrae con CH2 CH2 (3x 150ml.). La capa orgánica combinada se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se eliminan en un evaporador giratorio, y la purificación del residuo mediante columna rápida da un producto como un sólido blanco. 4 -aza-5 a-androstan-3-ona-17 (R) -espiro-2' - (6' -oxo) t tehidropiran) (69a): Rendimiento ,58% (capa fina, c "1) 1725 ( s ) , 1663 (s) : ? RMN (CDC13) d 0 . 92 ( s, 3H, 18-CH3) , 0 . 98 (S, 3H, 19-CH3) 5.53 (s, lH, br, NH) : 13C RMN (CDC13) d 172 .2 , 171 .9, 93. 0, 59.5, 51 .0, 49.3, 47 . 1 , 35.7, 35.4, 33. 8, 33.4 , 31.7, 29.3, 29.2, 28.5, 27.8, 27.1, 23.6, 20.6, 15.8, 14.4, 11.3 . Análisis calculado para C 22H 33N03 : C 73.50: H 9.25, N 3.90. Encontrado : C 72.3, H 9.29, N 3.78. 4-metil-4-aza-5 a-androstan-3-ona-17®-espiro-2' - (6' - óxo) tetrahidropiran) (69b) Rendimiento, 64%; IR ( capa fina, cm"1) 1727 (s), 1641, (s) ; aH RMN (CDC13:. d 0.89 (s,3H), 0.97 (s,3H, 19-CH3) , 2.91 (s, 3H, NMe) ; 13C RMN (CDC13, ppm) d 171.9, 170.6, 93.0, 65.6, 51.7,49.3, 47.0, 36.4, 33.9, 32.9, 31.8, 29.9, 29.4, 29.0, 27.8, 25.2, 20.6, 15.8, 14.4, 12.3 Análisis calculado para C23H35N03: C 73.96, H 9.44, N 3.75, Encontrado : C73.85, H 9.59, N, 3.50. Ejemplo 17F El procedimiento general para la obtención de 71a y 71b : Se carga un recipiente con el compuesto 69 (l.llmmol.), DDQ (l.llmmol) y dioxano anhidro (8m.) .Se le adiciona bis (trimetilsili) trifluroacetamida (BSTFA) (4.56 mmol), mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente, bajo argón por 18 horas, y luego al reflujo por ldhoras. La mezcla se vacía en CH2C12 (80ml.), y la solución se lava con una solución saturada de NaHC03 ( 2 x 50ml.) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 . Los disolventes se eliminan en un evaporador rotatorio y el residuo se purifica mediante una columna rápida con lo cual se obtiene el producto como un sólido blanco. 4-aza-5 a-androst-l-em-3-ona-17 (R) -espiro-2' - (6' -oxo) - tetrahidropiran(71a) : Rendimiento, 52% : IR (capa fina, c "11 1715, (s), 1674 (s), 1599 (m) , !H RMN (CDC13) d 0.95 (s,3H, 18-CH3), 0.9ó (s,3H, I9-CH3) , 5.76( d, 1H, J = 10.0Hz, CH= CH), 6.67 ( br,s, 1H, NH) , 6.76 (d, 1H, J = 10.0Hz, CH = CH) ; 13 C RMN (CDC13) d 172.0, 166.9, 151.0, 123.0, 92.9, 59.6, 49.3, 47.4, 47.2, 39.3, 35.6, 33.8, 31.7, 29.4, 27.8, 25.6, 23.7, 20.7, 15.7, 14.5, 11.9. 4-metil-4-aza-5 a-androst-l-en-3-ona-17 (R) -espiro-2' - (6' -oxo) tetrahidropiran (71b): Rendimiento , 25% ; IR ( capa fina, crn"1 ) 1725 (s), 1661 (s), 1604 ( ) ; XE RMN (CDC13) d 0.092 (s,3H), I8-CH3) , 0.98 (s,3H, 19-CH3) , 2.93 (s,3H, NMe) , 5.83 (d, 1H, J = 9.9Hz, CH = CH) (d, 1H, J = 9.9Hz, CH = CH) ; 13 C RMN (CDC13) d 171.9, 165.5, 148.5, 123.2, 92.9, 63.7, 49.2 , 47.6, 47.1, 39.5, 35.0, 33.9, 29.6, 29.4, 27.2, 24.3, 23.6, 20.7, 15.7, 14.5, 12.1. Ejemplo 17G 17 ß-hidroxi-17a-{4' -carboxibutan-1' -il}-4-metil-4-aza-5 a-androstan-3-ona (70): El alcohol 68c (1.82 g, 5.00 mmol) se disuelve en 100 ml , de acetona, y la solución se enfría a 0° C en una baño de hielo. Se le adiciona en porciones el reactivo de Jones (0.5M, 25.0 ml., 12.5 ml) . Luego se le adicionan NaHC03 saturada acuosa (150ml.) y acetato de etilo (lOOml) y la mezcla se agita vigorosamente durante la noche. Las dos fases se separan y la fase acuosa se acidifica usando HCl 1M. La solución acida se extrae con CH2C12 (3 x 120mL.) . La capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, y luego se seca con MgS04. La eliminación de los disolventes dan el producto como un sólido blanco (1.25 g. 3.20 mmol, 64 %) : IR ( capa fina, cm-1) 1704 (s) , 1632 (s) ; 1H RMN (piridina-d5) d 1.22 (s, 3H, 18-CH3) , 1.45 (s, 3H, 19-CH3) , 8.41 (s,lH,NH) ; 13C RMN ( piridina-d5) d 176.1, 171.4, 82.6, 60.9, 51.5, 50.5, 47.2, 37.5, 36.5, 36.2, 35.9, 35.2, 34.5, 34.0, 32.1, 29.9, 29.4, 27.5, 26.8, 24.2, 21.3, 15.4, 11.4.

Ejemplo 17H Preparación de la lactona 72 : Al ácido 70 (100 mg, 0.258 mol) en 20 ml., de CH2C12 se le adiciona cloruro de oxalilo (1.2 eq., 42 ml) a 0o C bajo argón , y la mezcla de reacción se agita por 1 hora. Después de 1 hora, no se detecta más ácido en TLC. Luego, se le adiciona piridina (4 eq., 50ml.) y la mezcla se agita por 48 horas a la temperatura ambiente. El producto se extra con acetato de etilo, se seca sobre MgS04 y se purifica mediante una columna rápida usando CH2Cl2/MeOH (gradiente, 2 a 8%) como un eluyente con lo cual se obtiene la lactona 72 como un sólido blanco (43mg, 45%) : IR( capa fina, cm"1) 1714(s), 1660(3);^ RMN (CDC13, ppm) d 0.88 (s,3H, 18-CH3), 0.96 (s,3H, 19-CH3) , 6.57 (s, 1H,NH) ; 13C RMN, ppm) d 175.6, 172.8, 60.7, 51.2, 48.8, 36.1, 35.6, 33.6,33.3, 30.9, 30.6, 29.7, 28.5, 27.1, 24.2, 24.1, 23.1, 22.6, 20.6, 15.3, 14.1, 11.4. Ejemplo 18 Síntesis de derivados de 1,3,5(10) -estratrien-17-espiro-d- lactona anillo A insustituidos Estas síntesis se describen en el esquema 15, Esquema 15 piridina b: HCOOH, pph3, Pd(?Ac)2, Et3N c: terahidro-2 (butiniloxi) -2-H-piran, THF, N-BuLi, 0°C d: H2, 10% Pd sobre carbón e: p-TSA, metanol, temperatura ambiente f: 1) reacivo de Jones, acetona 2) alcohol isopropilico g: n-BuLi, diisopropilamina, THF, CH3I, temperatura ambiente Ejemplo 18A Síntesis de 3-deoxigenada-estrona (74). A 0o C, l.Og (3.7 mmol) de estrona (73) se disuelve en 50 ml. de piridina anhidra y 1.24 ml. (7.4 mmol) de anhídrido trifluoroacético (Tf20) se le adiciona lentamente a la solución. Después de 1 hora , la solución cruda se vacía en una solución acuosa fría de CuS04 (1M) y la fase orgánica se lava con la misma solución hasta que el color azul desaparezca .En seguida, la solución se extrae con EtOAC y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 . Después de la evaporación del disolvente, el triflato de estrona crudo se disuelve en 50 ml., de DMF anhidro. A la mezcla resultante, se le adiciona 1.54 ml (11 mmol) de Et3N, 0.41 ml . (llml.) de HCOOH, 0.143 mg (0.55mmol) de PPh3 , y 30.8 mg (0.14 mmol) de Pd(OAc)2. después de 3 horas a la temperatura ambiente, la solución se enfría rápidamente con HCl acuoso al (5%) y se extrae con CH2C12. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Mg S04, y los disolventes se evaporan a sequedad. El compuesto crudo se purifica mediante una columna rápida con hexanos/EtOAc (9:1) como el eluyente con lo cual se obtiene 615 mg (65% en dos etapas) de 1, 3, 5 (10) -estratien-17-ona (74).

Sólido blanco; IR v(capa) : 1738 (C= O) ; 1 E RMN CDC13}d 0.94 (s,3H, 18-CH3) 2.94 (m, 2H, 6-CH2) , 7.16 ( , 3H, 1-CH, 2-CH, 3-CH) , 7.32 (d, J = 5.9Hz, 1H, 4-CH) ; 13C RMN (CDC13) d 13.76 (C-18) , 21.51(C-15), 25.61 (C-ll) , 26.42 (C-7), 29.29 (C-6) , 31.56(C-12), 35.77 (C-16) , 38.04 (C-8) , 44.40 (C-9), 47.88 (C-13), 50.49 (C-14), 125.22 (C-3), 125.73 (C-2 y C-l), 128.98 (C-4), 136.37 (C-5), 129.62 (C-10), 220.63 (C-17) .

Eiemplo 18B . Síntesis del alcohol 75 . A una solución de tetrahidro-2- (butiniloxi)-2-H-piran (0.94 ml., 5.9 mmol) en 30 ml. de THF secó se le adiciona a 0o C , 3.53 ml., de n-BuLi 1.6 M (5.7 mmol) , y la mezcla se agita por 40 minutos. Una solución de 3-deoxigenda- estrona (74) (500 g., 1.96 mmol) en 10 ml., de THF luego se le adiciona en porciones a -78° C, y la mezcla se agita por 11 horas. Después de este tiempo, una solución acuosa de NaHC03 (5%) se le adiciona y la fase acuosa se extrae con EtOAc . La capa orgánica se lava con salmuera, y se seca sobre MgS04 . Después de la evaporación del disolvente, el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía rápida con hexano/EtOAc (9:1 ) como el eluyente con lo cual se obtiene 566 mg (68%) de 17 ß-hidroxi-17 a-[4'- [ (tetrahidro-2"-H-piranil) oxi butinil] -1, 3, 5 (19) -estretrien (75) . Aceite incoloro; IR v(capa) : 3448 (OH, alcohol), 2233 muy débil (C = CCH2) 2.87 (m, 2H, 6-CH2) 3.55 y 3.86 (2m, 4H, CH20 o THP) , 4.68 ( Sapp, 1H, CH de THP), 7.13 (m, 3H, 1-CH, 2-CH, 3-CH) , 7.31 (d, J = 6.7Hz, 1H, 4-CH) ; 13 C RMN (CDCl ) d 12.72 (C-18) 19.21 (C-4" de THP), 20.30 (C-3'), 22.76 (C-15), 25.37 (C-5" de THP) , 26.18 (C-ll), 27.13 (C-7), 29.49 (C-6) , 30.48 (C-3" de THP), 32.87 (C-12), 38.98 (C-16) , 39.14 (C-8), 43.07 (C-9), 47.7 (C-13), 49.53 (C-14) , 61.95 (C-2" de THF), 65.78 (C-4"), 79.81 (C-17), 83.07 (C-2'), 84.68 (C-l'), 98.58 (C-l" de THP), 125.25 (C-3), 125.47 (C- 2), 125.51 (C-l) , 128.91 (C-4), 136.62 (C-5), 140.22 (C-10).

Ejemplo 18C Síntesis de la lactona 77 a) Reducción del triple enlace (75 -> 78a) . A una solución del compuesto 75 (650 mg, 1.6 mmol) en EtOAC se le adiciona 40 mg. de paladio sobre carbón activado (10%), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de este tiempo, se filtra a través de celite , se lava con EtOAc, y se evapora a sequedad con lo cual se obtiene el compuesto 78a como una espuma blanca. b) Hidrólisis del srupo THP ( 78a -> 78b) . El alcohol crudo 78a se disuelve en 60 ml de metanol y 20 mg de p-TSA se le adiciona. Después de 2 horas a la temperatura ambiente, se le adiciona agua a la mezcla, el metanol se evapora, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO 4. Luego el disolvente se evapora a sequedad con lo cual se obtienen 455 mg., del diol crudo 78b. c) Oxidación de Jones con lactonización (78b -> 77) . El diol crudo 78b 450mg) se disuelve en 30 ml., de acetona y 0.9 ml. del reactivo de Jones (2.7 M) se le adiciona en porciones a 0° C. Después de que la adición ha sido completa, la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 2 horas. Luego se le adicionan 2 ml., de alcohol isopropílico, y la solución verde resultante se evapora a sequedad. El sólido se disuelve en agua y EtOAc y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, y se seca sobre MgS04. Después de la evaporación del disolvente, el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía rápida con hexanos/EtOAc (8:2) como el eluyente con lo cual se obtiene 392 mg. (65%, tres etapas), de 1, 3, 5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (6' -oxo) tetrahidropiran (77). El sólido blanco ; IR v (KBr) : 1732 (O, lactona) ; aH RMN (CDC13) d 1.03 (s, 3H, 18-CH3) , 2,88 (m,2H, 6-CH2) 7.12 (m, 3H) , 1-CH, 2-CH, 3-CH) , 7.29 (d, J = 5. 8Hz , 1H, 4-CH) : 13 C RMN (CDC13) 14 . 03 (C- 18 ) , 15. 59 (C-2' ) , 23 . 22 (C-15) , 25. 54 (C-ll ) , 27 . 13 (C- l ' ) , 27 . 63 (C-7 ) , 29.17 (C-6 y C-3'), 31.69 )C-12, 33.67 (C-16) , 38.56 (C-8) , 43.83 (C-9), 46.92 (C-13), 48.64 (C-14) , 92.93 (C-17) , 124.92 (C-3), 12.39 (C-l y C-2), 128.70 (C-l), 136.18 (C-10), 139.56 (C-5), 171.70 (C.4'); EI-HRMS : calculado para C22H2e02 324.20892 , encontrado 324.20702. Ejemplo 18D. Síntesis de las lactonas 76a y 76b . Una mezcla de 127 ul (1.0 mmol) de la diisopropilamina , 0.5 ml (0.80 mmol) de n- BuLi (1.6M) y 5 ml. del THF anhidro se agitan a 0o C por 30 minutos. La solución se enfría a -78° C, y 75 mg (0.233 mmol) de la lactona 77 en 10 ml. de THH anhidro se le adiciona en porciones. Después de 1 hora, 90 ul. de CH3I se le adiciona y la mezcla se agita durante la noche y se deja que alcance la temperatura ambiente. Luego, la solución se deja enfriar con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre MgS0 . Después de la evaporación del disolvente, el producto crudo se purifica mediante cromatografía rápida con hexanos/EtOAc (95:5) como el eluyente con lo cual dan 28 mg (36%, dos etapas), de la lactona mono-metilada 76a y 33 mg (40%, dos etapas ) de la lactona dimetilada 76b. 1,3,5, (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' -(5' -metil-6' -oxo) tetrahidropiran. (76a). (isómero mayor únicamente) sólido blanco ; IR v(capa) : 1734 (C = 0 , lactona); tE RMN (CDC13) 1.02 (s,3H, 18-CH3) , 1.25 (d, J= 6.8Hz, 3H, CHCH3) , 2.56 (m, 1H, CHCH3) , 2.87 (m,2H, 6-CH2) , 7.12 ( , 3H, 1-CH, 2-CH, 2-CH, 3-CH) , 7.29 (d, J = 6, 1Hz, 1H, 4-CH) ; 13C RMN (CDC13) 14.34 (C-18), 17.26 (CCH3) 23.52 (C-15), 24.44 (C-2'), 26.78 (C-11), 27.78 (C-l'), 27.40(C-7), 29.41 (C-6) , 32.01 (C-12), 33.51 (C-3'), 34.00 (C-16), 38.84 (C-8), 44.14 (C-9), 47.21 (C-13), 48.76 (C-14) , 92.75 (C-17) , 125.22 (C-3), 125.56 (c-1, C-2), 128.97 (C-4), 135.51 (C-10), 139.87 (C-5) , 175.84 (C-4' ) . 1,3,5 (10) -estratien-17(R)-espiro-2' -(5' ,5' -dimetil-6Oxo) tetrahidropiran. (76b), Sólido blanco; IR v (capa) : 1724 (C = O, lactona), 1H RMN (CDC13) d 1,02 (S,3H, 18-CH3) , 1.28 (s,6H, 2 x CH3) , 2.88 (m, 2H-6CH2), 7.13 (m, 3H, 1-CH, 2-CH, 3-CH) , 7.30 (d, J = 6.2Hz, 1H, 4-CH) ; 13C RMN (CDC13) d 14.41 (C-18), 23.29 (C-15), 25.59 (C-l'), 25.84 (C-11), 27.39(C-7), 17.54 y 27.76 (2 x CH 3) , 29.42 (C-6), 31.51 (C-12), 32.02 (C-16), 34.82 (C-2'), 37.79 (C-3'), 38.87 (C-8), 44.15 (C-9), 47.25(C-13), 48.84 (C-14), 93.55 (C-17), 125.21 (C-3), 125.52 (C-2), 125.56 (C-l), 128.99 (C-4), 135.52 (C-10), 139.87 (C-5), 177.82 (C-4') .

Ejemplo 19 Síntesis de derivados de 2-nitro-l,3,5(10)estratrien-17- espiro-d-lactona Estas síntesis se describen en el esquema 16. Esquema 16 a. NaN02, HN02, AcOH b. TBDMSC1, imidazola c. HCC(CH2)2OTHP, MeLi d. H2, Pd/CaC03 e. Hcl 5%, MeOH f. Reactivo de Jones, g. LDA, Mel, h. CH30CH2CH2C1, CH3CN, ? Ejemplo 19A 3-hidroxi-2-nitro-l,3,5(10)-estratrien-17-0na (79a). El compuesto del título se prepara como se describe por Stubenrauch and Knuppen [2] . El procedimiento se describe abajo. La estrona (37, 18.004g, 66.6 mmol) se disuelve en ácido acético en ebullición (540ml. ) y se deja que se enfríe a la temperatura de 50° C. La mezcla de nitración se prepara a partir del ácido nítrico al 70% (4.5 ml., 70mmol), agua (10 ml.) y un poco del cristal de nitrito de sodio, se calienta hasta 50° C y se le adiciona en porciones a la solución de la estrona con agitación. Después de la agitación durante la noche a la temperatura ambiente , el precipitado amarillo se filtra mediante succión y la recristalización con ácido acético acuoso al 92% , se obtiene el derivado de 4-nitro(6.800g, 32%) como un sólido amarillo pálido, IR v 3227 (OH), 2931, 2864, 1723 (C=0) , 1626, 1584, 1523, 1458, 1404, 1374, 1295, 1264, 1245, 1211, 1169, 1085, 1062, 1027, 954, 930, 908, 881, 796, 719, 654, 588, 556, 530, 494 cm"1, aH RMN (piridina -d5) d ?.85 (3H, s, 18' -CH3) , 2.85 (2H,d, 6' -CH2) , 5.00 (1H,S,0H), 7.11 (1H, d, J 0 8.7Hz, 2'-CH), 7-26 (1H, d, J -8.7Hz- l'-CH); 13 C RMN (piridina-d5) d 13.8 (C-18), 21.6 (C-15), 24.4(C-11), 25.7(C-7), 26.2 (C-12), 32.0 (C-6), 35.9 (C-16), 37.7 (C-8), 44.0(C-14), 47.9 (C-13), 50.1 (C-9), 11.5 (C-2), 128.4(C-1), 129.0 (C-10), 131.8 (C-5), 148.4 (C-3), 219(C-17) . El filtrado de la reacción anterior, se evapora bajo presión reducida y el residuo se recristaliza de EtOH/H20 8.5:1.5). Un sólido café (7.854g.) se obtiene el cual se purifica adicionalmente mediante cromatografía rápida sobre una columna de Si02 (EtOAc/hexanos, gradiente 8-20%) con lo cual se obtiene un compuesto puro 79a (6.284 g, 30% ) como un sólido amarillo. IR (n) : 3300, (OH), 2933, 2864, 1737 (C =0), 1630, 1562, 1522, 1480, 1431, 1372, 1311, 1252, 1211, 1146, 1084, 1054, 1035, 1008, 905, 832, 762, 722, 622, 600, 520 cm-1, 2 ( piridina-d5) d 0.85 (3H,s, 18'-CH3), 2.76 (2H, d, 6'-CH2) , 4.99 (1H, s, OH), 6.98 (1H, s, 4'-CH), 7.96 (1H,S, 1-CH) . 13C RMN (piridina-d5) d 13.8 (C-18), 21.7 (C-15), 25.8(C-11), 26.1 (C-7), 29.6 (C-12), 31.9 (C-6), 35.9 ( C-16), 37.8 (C-8), 43.5 (C-14 (, 47.9 (C-13 ), 50.3 (C-9), 119.8 (C-4), 12.2 (C-l), 132.8 (C-10), 147.8 (C-2), 152.6 (C-2), 219.1 (C-17) Ejemplo 19B 3- (tert-butildimetilsililoxi) -2-nitro-l, 3, 5, (10) -estreatien-17-ona (79b) . Una solución de 2-nitro-estrona (79a, l.lldg, 3.55 mmol) , imidazol (0.670g, 9.94 mmol) y TBDMSCl (0.781g, 5.18 mmol) en DMF anhidro (50ml), se agita bajo una atmósfera de Ar(g) durante la noche. La mezcla luego se vacia en hielo/gua (80ml.). El precipitado blanco se filtra, se lava con agua y luego se seca al vacío con lo cual se obtiene (79b) como un polvo amarillo (1.447 g., 95 %). [a]25 D + 123.9° (c 1.03, CHC13) ; IR (NaCl) 2933, 2860, 1736 (s, C=0) , 1617, 1561, 1518, 1492, 1408, 1351, 1291, 1256, 1054, 909, 832, 790, 697 crn"1 ; XH RMN d 0.24 (6H, sm Si (CH3)2 , 0.92 (3H, s, 18-CH3) , 1.01 (9H, s, SiC(CH3)3, 1.40-1.78 (6H,m), 1.90-2.35 (5H,m) , 2.37-2.60 (2H,m), 2.90(2H,m, 6-CH2) , 6.67 (1H, s, 4-CH) , 7.76 (1H,S, 1-CH) ; 13C RMN d 220.2, 147.1, 143.8, 139.6, 133.3, 122.6, 122.1, 50.3, 47.9, 43.6, 37.8, 35.8, 31.3, 29.4, 26.1, 25.7, 25.6, 21.5, 18.2, 13.8, -4.4. Ejemplo 19C. 3- (tert-butildimetilsililoxi) -17ß-hidroxi-2-nitro-17 a- (4' - (2"-tetrahidro-2"-H-piraniloxi)butinil) -1,3,5, (10) -estratrieno (80) . Auna solución agitada de tetrahidro-2- (butiniloxi) -2H-piran (1.71 ml, 10.91 mmol) en THF anhidro (75 ml) bajo una atmópsfera de Ar(g) a -35° C se le adiciona en porciones (MeLi 1.4M en éter 7.80 ml, 10.92 mmol) . La solución se agita por 45 minutos, después de lo cual se le adiciona a -35 °C? una solución de cetona 79 b (1.294 g.3.01mmol) en THF anhidro (20) . Después de 75 minutos, hielo ( (20g) y NaHC03 acuosa (70ml.) se le adicionan a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio , se filtran y luego se concentran al vacío. El aceite amarillo crudo se purifica sobre Si02 (40g., 2:8 EtOAc/hexanos ) con lo cual se obtiene el compuesto 80 como una espuma amarilla (1.617g, 92%) [a]D25 - 57.5° C (c 0.72, CHC13) ; IR (NaCl) 3423 (amplia, OH), 2936, 2870, 2366, 1654, 1630, 1578, 1527, 1481, 1458, 1438, 1313, 1268m 1121, 1080, 1032, 899, 869, 761, 669 cm"1 ; t RMN d 0.23 (6H, s, Si(CH3)2), 0.87 (3H, s, 18-CH3) , 1.00 (9H, s, SiC (CH3)3, 1.20-2-35 (20H, ,m) , 2.55 (2H,t, J = 6.9Hz, CCCH;) , 2.84 (2H,m 6-CH2) , 3.55 (2H,m CH20 de la cadena), 3.85 (2H,m, CH20 de THP), 4,65 (lH,m,CH de THP), 6,65 (1H,S,4-CH) , 7.76 (1H, s, 1-CH) ; 13 C RMN d 147.0, 144.2, 139.5, 133,9, 122.6, 122.0, 98.8, 83.4, 79.8, 65,8, 62.2, 49.4, 47.1, 43.2, 38.9, 32.6, 29.6, 26.7, 26.2, 25.6, 25.4, 22.8, 20.4, 19.4, 18.2, 12.7, -4.4. Ejemplo 19D 3- (tert-butildimetilsililoxi) -17ß-hidroxi-2-nitro-17 a- (4 ' - (2"-tetrahidro-2"H-piraniloxi)butyl) -l , 3,5-estratrien ( 81) . Una solución del compuesto 80 (2.00g 3.42 mmol) y Pd/CaC03 al 5% (400mg) en MeOH anhidro (400ml.) se agitan bajo una atmósfera de H2(g) en un recipiente redondo por 1 hora. La mezcla luego se filtra a través de celite y el filtrado se coloca en un evaporador giratorio. El residuo se purifica sobre gel de sílica (2:8 EtOAc/hexanos ) con lo cual se obtiene el compuesto 81 como un sólido espumoso blanco (1.483 g, 74%) [a]D25 + 31.3° ( c 0.90, CHC13) . IR (NaCl) 3458 (amplia, OH); IR (NaCl) 3458 (amplia, OH), 2935, 2860, 1616, 1563, 1518, (N02) 1491, 1408, 1348 (N02) , 1291, 1256, 1119, 1070, 1023, 925, 893, 832, 784, 672 crn"1 ; XH RMN d d 0.23 (6H, s, Si(CH3)2, 0.91 (3H, s, 18-CH3) , 1.00 (9H, s, SiC(CH3)3, 1.20-2.38 (26H,m) , (2.85 (2H,m 6-CH2) , 3.48(2H,m, CH20 de la cadena), 3.83 (2H, m CH20 de THP), 6.65(1H, s, 3- CH), 7.75 (1H,S, 1-CH) ; 13CRMN d 146.9, 144.1, 139.4, 134.0, 122.4, 121.9, 98.9, 83.2, 67.6, 67.6, 62.4, 62.4, 49.3, 46.6, 36.3, 34.1, 31.3, 30.7, 30.3, 29.5, 26.9, 26.0, 25.5, 25.4, 23.3, 20.4, 19.6, 18.1, 14.3, -4.4. Ejemplo 19E 17 a-(4'-hidoxibutil)-3,17 ß -dihidroxi-2-nitro-l, 3, 5 (10) -estratrien (82) . Una solución del compuesto 81 (300mg, 0.510 mmol) en HCl al 5% en MeOH (lOml) se agita a la tempratura ambiente bajo una atmósfera de argón por 12 horas. La mezcla de reacción se vacía en NaHC03/hielo y el MeOH se evapora bajo presión reducida. La fase acuosa se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y evapora a sequedad. Esto da una espuma amarilla cruda (198mg, 100 %) . La purificación mediante cromatografía rápida (columna cargada con CH2C12 y luego se eluye con EtOAc/CH2 Cl2 2:8, 4:6, , 1:1, 6:4, 9:1) con lo cual se obtiene el compuesto 82 como un sólido amarillo (127. Omg, 64%). Rf 0.21(8:2 EtOAc/hexanos); Pde F. 184-6° C , [a]D26 + 58.8° (c . 1.00, CHCl) ; R (í) 3335, 2934, 2865, 1735, 1719, 1654, 1630y 1575^ 1522, 1479, 1434, 1373, 1305,1266, 1169, 1112, 1067, 1033, 1000, 896, 874, 762, 659 cm^H RMN d 0.90(3H,s), 3.69(2H,d, J = 5.7Hz), 6.84(lH,s), 7.98 (lH,s) ; 13C RMN d 14.3, 19.8, 23.3, 26.1, 26.8, 29.8, 31.2, 33.3, 34.3, 36.1, 39.0, 43.2, 46.5, 49.4, 61.7, 62.8, 83.4, 118.8, 121.4, 131.6, 133.7, 149.2, 152.8. Ejemplo 19F 2-nitro-l, 3, 5(10) -estratrien-3-ol-17 (R) -espiro-2' - (6' -oxo) - tetrahidropiran (EM-1124) . A una solución agitada del compuesto 82 (128mg, 0.33 mmol) en acetona anhidra (25ml) a 0° C, se le adiciona lentamente un primer equivalente de 1.1 del reactivo de Jones (1.25M, 0.29 ml, O.dOmmol) . La solución naranja se agita por 0.5 horas, luego se le adiciona una segundo equivalente. La solución obscura se agita por un tiempo adicional de 0^5 lloras Juego se enfría rápidamente con isopropanol ( se forma el precipitado verde), la mezcla se agita por 10 minutos,, -luego _se filira a través de Celite y el filtrado se evapora en un evaporador giratorio. El residuo se coloca en EtOAc* JLuego se Lay.a con una solución saturada acuosa de NaHC03 , H2 O , y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El sólido crudo se purifica mediante una columna de cromatografía rápida sobre Si02 (3:7 EtOAc/hexanos) con lo cual se obtiene EM-1124 (108 mg, 85%) como un sólido amarillo. P.de f. 213°C; [a]D25 + 90.0° (c 0.70, CHC13) ; IR (NaCl) 3198, 2934, 2876, 2245, 1720 (s, C=0, lactona), 1630, 1577, 1522, 1480, 1434, 1378, 1314, 1267, 1234, 1119, 1169, 1151, 1120, 1070, 1036, 1024, 992, 914, 851, 759m 732m 662m 585 cm"1 ; aH RMN d 1.02 (3H,s, 18-CH3 ) , 1.20-2.23 (16H,m), 2.25-2.65 (3H,m) , 2.90 (2H,m, 6-CH2) , 6.85 81H, s, 4-CH) , 7.97 (1H, s, 1-CH) , 10.41 (1H, s, OH, fenol) ; 13C RMN d 171.9, 152.8, 148.9, 133.3, 131.7, 121.5, 118.9, 93.0, 48.8, 47.1, 43.1, 38.4, 33.9, 31.6, 29.7, 29.4, 27.9, 26.8, 23.4, 15.8, 14.2. Ejemplo 19G. 2-nitro-l,3,5 (19) -estratrien-3-ol-17 (R) -espiro-2' - (5' -metil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1126, EM-1131) El LDA se prepara como sigue. A una solución agitada de la diisopropilamina (92 µl, 71 mg, 0.70mmol) en THF anhidro (5ml.) a -78° C bajo Argón (g) se le adiciona n-BuLi(1.2 M/hexno, 589 µl, 0.68 mmol) , y la solución se agita a 10° C por 25 minutos, luego se enfría a -78° C. Una solución del EM-1124 (66mg, 0.17 mmol) en THF anhidro (5ml.), se le adiciona y la solución naranja obscura resultante se agita enseguida por 30 minutos. Se le adiciona HMPA (2ml.) y después de 15 minutos, Mel (107 µl, 243 mg, 1.71 mmol) . La solución luego se agita por un tiempo adicional de 4 horas.. La reacción se enfría rápidamente con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de CuS04 1M ( 4x) , agua, Na2S03 , salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra en un evaporador giratorio, con lo cual se obtiene un sólido crudo (103 mg) . La purificación mediante cromatografía rápida sobre Si02 (1:9 ~> 2:8) EtOAc/hexanos, con lo cual se obtiene el primero EM- 1126 (llmg, 16%), y cercanamente enseguida el EM-1131 (34mg, 34%), ambos sólidos de color amarillo. El EM-1126: de P. de F. 204-6° C; [a]D25 + 73.4° (c 1.67, CDC13) ; IR v3422 (br, OH), 2937, 2874, 1725 (vs,CO) , 1630, 1577, 1525, 1479, 1458, 1432, 1378, 1311, 1269, 1249, 1205, 1168, 1150, 1118, 1088, 1071, 1007, 990, 934, 896, 760, 731, 668, 585, 495 crn"1 ; XH RMN d 1,03 (3H,s), 1.30 (3H, d, J= 7.1Hz), 1.31-1.77 (10H,m) , 1.89- 2.03 (5H,m), 2.15 (lH,td, J= 7,1 Hz, J' = 5.0Hz), 2.30-2.50 (2H,m), 2.90 (2H,dd, J= 8,3Hz, J' = 4.9Hz), 6.85 (lH,s), 7.98 (1H,S), 10.43(lH,s, OH) ; 13 C RMN d 174.8, 152.9, 149.0, 133.3, 131.7, 121.5, 118.9, 93.4, 48.7, 47.1, 43.1, 38.5, 36.2, 34.6, 31.-6, 29.7, 28.6, 26.9,25.9, 25.2, 23.4, 17.4, 14.4. EM-1131 ( el 5'-epímero de EM-1126, configuración real no determinada) : P. de F. 206-8° C ; [a]D25 + 62.6° ( c 0.68, CDC13) ; IR V3422 (br, OH), 3192, 2934, 2876, 2858, 2824, 1721 (vs, CO), 1631, 1578, 1522, 1482m 1458, 1436, 1377, 1314, 1271, 1237, 1204, 1173, 1120, 1103, 1082, 1051, 1019, 1002, 993, 901, 877, 860, 759, 663, 638, 600, 495 cm"1, "? RMN d 1.01, (3H,s), 1.24 (3H,d,J =7.0Hz), 1.31-1.80 (10H,m) , 1.89-2.20 (6H,m), 2.35 (1H, br, s) , 2.55 (1H, sextuplete, J = 7.5Hz), 2.89 (2H, t, J = 5.2 Hz) , 6.84 (1H,S), 7.96 (lH,s), 10.41 (H, s, OH) 13 C RMN d 175.8, 152.8, 148.9, 133.3, 131.6, 121.4, 118.8, 92.5, 77.4, 77.9, 76.6, 48.5, 47.0, 43.0, 38.4, 33.8, 33.4, 31.6, 29.7, 27.16, 26.7, 25.8, 24.3, 23.6, 17.2, 14.3. Eiemplo 19H. 2-nitro-l,3,5-estratrien-3-ol-17(R)-espiro-2/-(5' .5'-dimetil- 6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1125) . El LDA se prepara como sigue . A una solución agitada de diisopropilamina (206µl, 159mg, 1.57 mmol) en THF anhidro (12ml.) a -78° C, bajo una atmósfera de Argón (g) se le adiciona n-BuLi (1.2Mhexano) , 1.28ml., 1.53mmol) y la solución se agita a 0° C por 20 minutos., luego se enfría a -78° C. Una solución de una mezcla de EM-1126 y EM-1131 (1253 mg, 0.38 mmol) en THF anhidro (19ml.) se le adiciona y la solución naranja obscura resultante se agita enseguida por 20 minutos. Se le adiciona HMPA anhidro (4.7 ml.) y después de 15 minutos , Mel (238 µl, 554mg, 3.83 mmalj , La sol ción luego se agita por 5 minutos, luego se deja que alcance los -30° C, y se agita por un tiempo adicional de 1 hora. La reacción se enfría rápidamente con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera (6x), con Na2S04 1M acuosa , salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio , se filtra y se evapora en un evaporador giratorio con lo cual se obtiene un líquido crudo. La purificación mediante cromatografía rápida sobre Si02 (1:9 ~ > 2:8 EtOAc /hexanos proporciona EM-1125 (82mg, 52%), como unsólido amarillo. De p. de f. 195-7° C, [a]D25 + 72.8° (c 1.61, CDC13; IR v 3421 (br, OH), 3194, 2954, 2927, 2873, 1718, (vs, CO) , 1631, 2578, 1523, 1476, 1458, 1386, 1312, 1298, 1271, 1204, 1151, 1118, 1059, 1032, 1016, 931, 898, 872, 855, 758, 663, 595 crn"1; RMN d 1.02 (2H,s), 1.28 (6H,s), 1.32-1.77 (10H,m) , 1.85- 2.15 (6H,m), 2.36 (1H, br s), 2.89 (2H, dd, J = 8.2Hz, J' = 4.9Hz), 6.85 (lH,s),7.97 (lH,s), 10.42 (H, s, OH), 13C RMN d 177.7, 152.8, 149.0, 133.3, 131.7, 121.5, 118.9, 93.4, 48.6, 47.1, 43.1, 38.5, 37.8, 34.7, 31.6, 31.5, 29.7, 27.7 (4), 27.6(8), 26.7, 25.9, 25.5, 23.3, 14.4. Ejemplo 191 2-nitro-3-metiltioetiloxi-l,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' -(6' -oxo)tetrahidropiran (EM-1118) . Auna solución de EM-1124 (40 mg, 0.117 mmol) en acetonitrilo anhidro (20ml.) a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón (g) se le adiciona K2C03 (16mg, 0.117 mmol), y sulfuro de cloroetilmetilo (39 mg, 35 ml, 0.350 mmol) . La solución se somete a reflujo por 44 horas. La solución de acetonitrilo se evapora a sequedad y luego se le adiciona acetato de etilo (40m.). La fase orgánica se lava con agua, salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio con lo cual se obtiene un producto crudo (49mg.). La purificación mediante cromatografía rápida sobre gel de sílica (Si02, 3g) usando acetato de etilo/hexanos 82:8) como el eluyente da EM-1118 (35 mg,70%) ; IR (v) 2921, 1727, 1608, 1576, 1499, 1466, 1438, 1382, 1348, 1330, 1310, 1280, 1236, 1187, 1159, 1199, 1067, 1036, 992, 931, 914, 860, 818, 731 c "1 ; aH RMN (CDC13) d 1.01 (3H,s), 1.25-2.57 (19H,m) , 2.20 (3H,s), 2.85 (4H, t, J = 6.88 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.74 , Hz) , 6.62 (lH,d, J = 2.49Hz), 6.71 (1H, dd, Jl = 2.58 Hz, J2 = 5.89Hz), 7.19( lH,d, J = 8.54 Hz), 13C RMN (CDC13) d 14.8, 15.9, 16.2, 23.5, 26.1, 27.5, 28.0, 29.5, 29.7, 32.0, 33.1, 34.0, 39.1, 43.7, 47.3, 48.9, 67.4, 93.3, 112.1, 114.6, 126.3, 132.6, 137.9, 156.5, 172.1, Ejemplo 20 Síntesis de 3-hidroxi-l,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espirp 2 ' - (5,5 •-dimetil-6' -oxo) tetrahidropirano (89) Estas síntesis se describen en el esquema 17. Esquema 17 *t 3-t- (butildimetilsililoxi-1, 3, 5- (10) -estratrien-17-ona (83) . El éster se prepara partiendo de la estrona (37) siguiendo el método descrito en Pelletier y col., (Esteroides 59: 536- 547, 1994) . 3-t-butildimetilsilioxi-17 ß-hidroxi-17 a-{4' - (2-tetrahidro- 2/'-H-piranil-l'-il}-l,3,5(19)-estratrieno (84) . A una solución de HC =C (CH2)2 OTHP (18.3ml, 117 mmol) en THF anhidro (600ml, ) a 0° C, , se le adiciona en porciones n-butillitio (43.7 ml, 109 mmol), y la mezcla se agita por 90 minutos. La mezcla se enfría a -78° C , y una solución de TBDMS-estrona 37 (15g, 39 mmol) en THF anhidro (500) se le adiciona en porciones . Luego la mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente y se deja agitando por un periodo de 15 horas. Los disolventes se evaporan a la mitad del volumen y se le adicionan 200 ml. de agua. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 200 ml), la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía rápida sobre gel de sílica con hexanos/ EtOAc (9/1) como un eluyente para terminar en 15.1 g (72%) del producto ; IR (NaCl cpT1) 3432, 2934, 2858, 1607, 1495, 287, 1256, 1033, 958, 839; XH RMN (300MHz, CDC13) d 7.12 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.62 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6.54 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.66 (br,s, 1H) , 3.89- 3.79 (m,2H), 3.56-3.50 ( , 2H) , 2.79 (br.s. 2H) , 2.56 (t,2H, J = 7.0Hz), 2.35-2.17 (m, 3H) , 2.07-1.23 (m, 1H) , 0.98 (s, 9H),0.87 (s, 3H, 18-Me), 0.19 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 153.3, 137.8, 133.0, 126.1, 119.9,117.1, 98.7, 84.7, 83.2, 80.0, 65.8, 62.1, 49.5, 43.7, 39.4, 30.6, 29.7, 27.3, 26.4, 25.7, 25.4, 22.8, 20.3, 19.3, 19.3, 18.1, 12.8, -4.4. 3-t-butildimetilsililoxi-17 ß-hidroxi-17 a-{4'-(2"- tetrahidro-2"-H-pirañil) butan-1' -il}-l,3,5, (10) -estratrien (85) . Paladio al 5% sobre carbón activado (1.5 g, 10 % por peso) se adiciona a una solución de alquino 84 (15. lg, 28 mmol) en EtOAc (500ml.) a la temperatura ambiente. El frasco se purga con H2 tres veces ( seguido por el vacío de H2) y se deja agitando bajo una presión de 1 atm., de H2. La reacción se continua por TLC. Después de un periodo de 3 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de un filtró de celite y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El producto crudo se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional ; IR (NaCl , cm"1) 3474, 2935, 2858, 1607, 1570, 1496, 1471, 1286, 1257, 1156, 1137, 1119, 1033, 954, 839, 780 ; x H RMN 8300 MHz, CDC13 d 7.12 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.62 (dd, 1H, J 0 2.1, 8.4 Hz), 6.55 (s, 1H) , 4.59 (br, s, 1H) , 3.92-3.73 (m,2H), 3.55-3-38 (m,2H), 2.82-2.77 (m, 2H) , 2.30-1.33 (m,26H), 0.97 (s,9H), 0.90 (s,3H, 18-Me) , 0.18 (s, 6H) ; 13 C RMN (75 Hz, CDC13) d 153.27, 137.81, 133.08, 126.02, 119.87, 117.06 (98.90, 98.84), 83.38, 67.61, 62.33 , 49.50, 46.67, 43.81, 39.58, 36.35, 34.28, 31.60, 30.75, 30.36, 29.62, 27.51, 26.26, 25.67, 25.47, 23.37, 20.45, 19.66, 18.12, 14.35, -4.43. 3-t-butildimetilsililoxi-17 ß-hidroxi-17 a- (4' -hidroxibutan- l'-il) -1, 3, 5(10) -estratrien (86). A una solución de éter de THP 85 (15.1 g, 28 mmol) en MeOH (400 ml), se le adiciona el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (150 mg, 0.8 mmol) y la reacción se agita en un periodo de 5 horas. Una solución saturada de NaHC03 (lOOml.) se le adiciona y el volumen del disolvente se reduce a la mitad del evaporador giratorio. La mezcla se extrae con CH2C12, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto crudo se usa en la siguiente etapa sin purificación; IR (NaCl, cm'1) , 3356, 2931, 1258, 1608, 1496, 1471, 1286, 1256, 954, 839, 780 ; aH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.12 (d,lH, J = 8.5 Hz), 6.61 (dd, 1H, J =2.5, 8.5Hz), 6.55 (s, 1H), 3.69 (br.d, 2H, J = 5.2 Hz) , 2.82 -2.78 (m,2H), 2.35-2.26 (m,lH), 2.20-1.94 (m,2H), 1.90-1.81 ( , 1H) , 1.61-1.22 (m,17H), 0.98 (s,9H), 0.90 (s, 3H, 18-Me) , 0.19 (s, 6H) ; 13 C RMN (75 MHz, CDC13) d 153.27, 137.81, 133.05, 126.02, 119.89, 117.09, 83.59, 62.56, 49.50, 46.69, 48.81, 39.58, 35.98, 34.32, 33.20, 31.61, 29.62, 27.51, 26.26, 25.68, 23.37, 1974, 18.14, 14.36, -4.40. 3-t-butildimetilsililoxi-l, 3, 5 (19) -estratrien-17 (R) -espiro-2'- (6' -oxo) tetrahidropiran (87). Auna solución del diol 86 (12.5g 27 mmol) en acetona (500ml) a 0° C, se adiciona en porciones una solución de 2.7M del reactivo de Jones (15. lml. 41 mmol) . La mezcla de reacción se agita por 30 minutos. Se le adiciona 2-propanol (lOOml.) , seguido por una solución saturada de NaHC03) (200ml.). El volumen de los disolventes se reducen a la mitad mediante evaporación, y la mezcla se extrae con EtOac. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante una columna de cromatografía de gel de .silica con hexanos/acetona (6/1), con lo cual se obtiene 8.6g. de la lactona. (68% rendimiento por 3 etapas); IR (NaCl, crn"1) : - 96Q., 2930, 2857, 1732, 1607, 1496, 1284, 1264, 1244, 1037, 958, 840; tE RMN (300 MHz, CDC13) d 7.11 (d, 1H, J = 8. 4Hz) , 6.61 (dd, 1H, J = 2.3, 8.4Hz), 6.56 (s,lH), 2.85-2.79 (m, 2H) , 2.58-2.39 ( , 2H) , 2.38-2.25 ( , 1H) , .2-21^2^10 (tn,1fí), 2.03-1.27 (m, 15H) , 1.02 (s, 3H, 18-Me), 0.97 (s,9H), 0.18 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 172.00, 153.36, 137.63, 132.62, 126.02, 119.19, 93.25, 48.88, 47.26, 43.68, 39.05, 33.98, 31.96. 29.50, 29.48, 27.94, 27.46, 25.98, .25^67, 23.48, 18.12, 15.87, 14.30, -4.43. 3-t-butildimetilsiloxi-l, 3,5(10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (5' -5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidrqpiran (88). En un recipiente secó de 1 L., bajo una atmósfera de argón, se disuelve la lactona 87 (8.6g, 19 mmol), en THF anhidro (300ml) , y se enfría a 0°C, Una solución de 1M de LiHMDS (47.3 ml, 47.3 mmol) se le adiciona en porciones. La mezcla se agita por 15 minutos a 0°C y se enfría a -78° C, y se le adiciona yoduro de metilo (5.9ml, 79 mmol) . La reacción se deja agitar por 1 hora a esta temperatura y luego se deja que alcance la temperatura ambiente en un periodo de 2 horas. Se le adiciona una solución saturada de NH4C1 (200ml.), y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con una solución saturada de Na2S203f salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida.. El residuo se purifica mediante una columna de cromatografía con hexanos/acetona (5/1) como un eluyente con lo cual se obtiene 7.4g (81%) del compuesto de dimetilo; IR (NaCl, cm'1) 2954, 2930, 2858, 1725, 1496, 1287, 1258, 1150, 1137., 336, 840 ; XH RMN (300MHz, CDC13) d 7.11 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.62 (dd,lH, J= 2.4, 8.5Hz), 6.55 (d,lH, J = 2.1Hz), 2.81-.2-7-B (m, 2H) , 2.36-2.28 (m, 1H) , 2.20-1.38 (m,16H), 1.28 (s, 3H) 1.27 (s,3H), 1.02 (s, 3H, 18- Me), 0.97 (s,9H), 0.18 (s,6H) 13 C RMN (75 MHz, CDC13) d 177.79, 153.33, 137.62, 132.62, 125.99, 119.90, 117.14, 93.66, 48.67, 47.24^ 43.65, 19^06, 37.74, 34.79, 31.96, 31.56, 2950, 27.73, 27.61, 27.42, 26.01, 25.65, 23.26, 18,11, 14.42, -4.43. 1,3,5(19) -estratrien-3-ol-17 (R) -espiro-2' - (5' , 5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (89). A una solución de éter de sililo 88 (7.1g, 14.7 mmol) en THF (300 ml) a 0°C , se le adiciona en porciones una solución 1M de TBAF (17.6 ml, 17.6 mmol) y la reacción se agita por 15 minutos. Se le adiciona agua con hielo (200ml) para precipitar el compuesto. El recipiente se coloca en un evaporador rotatorio para reducir el volumen de THF, y luego se coloca en un baño de hielo. El precipitado se recoge mediante filtración, se lava con agua fría y se seca en un horno (30°C) en un periodo de 24 horas para tener 5.4 g (100%) del compuesto 3-OH ; IR (NaCl, cm"1) : 3357, 2932, 2871, 1695, 1287, 1158 ; aH RMN (300MHz, CDC13) d 7.14 (d, 1H, J 0 8.4Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 2.6, 8.4Hz), 6.55 (d,lH, J = 2.6 Hz), 4.62 (br.s. 1H, OH), 2.81-2.79 (m,2H); 2.38-2.29 (m,lH), 2.20-1.81 (m, 5H) , 1.76-1.31 (m, 11H) , 1.29 (s,3H), 1.28 (s,3H), 1.01 (s, 3H, 18-Me) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 178.06, 153.52, 138.08, 132.19, 126.42, 115.26, 112.74, 93.80, 48.69, 47.29, 43.65, 39.14, 37.81, 34.884, 31-98, 31.61, 29.53, 27.76, 27.64, 27.39, 26.12, 25.59, 23.29, 14.43.

Ejemplo 21 Síntesis de derivados de 3-hidroxi-l,3-5 (10) -estratrien- 17 (R) -espiro-2 '- (5,5'-dimetil-6'-oxo) tetrahidropiran-3 Estas síntesis se describen en el esquema 18 Esquema 18 EM-1369 «9 EM-1368CS (R=CH2CH20CH3) EM-1389CS (R=CH2CH2N {CH3 ) 2 ) EM-1390CS (R=CH2CH2N5H1O ) Ejemplo 21A Síntesis-de-3-etoxi-l , 3 , 5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2 ' - {5' ,5' -dimetil-6' -oxg) tetrnhiriropi ran (EM-1369) . A una solución de lactona 89 850mg, 0.136 mmol) en THF anhidro (lOml.) y bajo una .atmósfera -de .argón se le adiciona K2C03 (26 mg, 0.190 mmol), 18-corona-6 (14 mg , 0.054 mmol), y bromoetano (303 µl , á^H8 m?np11_ -La solución se somete a reflujo por 24 horas. Luego se le adiciona agua (lOml) y el producto se extrae con acetato de .etilo (2 x 20ml.), se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio . Después de la evaporación del disolvente, el producto crudo se purifica mediante cromatografía rápida sobre gel de sílica usando acetato de etilo/hexanos (1:9) como el eluyente con lo cual se obtiene el compuesto puro de EM-1369. Sólido blanco; rendimiento 59%; IR ( NaCl, capa) ,v2930, 2872, 1732, 1608, 1573, 1500, 1477, 1455, 1385, 1309, 1236, 1149, 1137, 1114, 1 51,I017, 1H RMN (300MHz, CDC13) d 1.02 (s, 3H, 18-CH3) d 1.01 (s,3H, 18-CH3), 1.28 (2s, 6H, 2x CH3), 1.30 a 2.36 ( , 17H), 1.39 (t, J = 7.0Hz, 3H, CH3CH20) , 2.84 (m,2H, 6-CH2) , 4.00 (q, J = 7.0Hz, 2H, CH3CH20) , 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H, 4-CH), 6.70 (dd, Jl = 2.5Hz y J2 = 8.5Hz, 1H, 2-CH) , 7.19 (d, J = 8.5Hz. 1H, 1-CH) ; 13C RMN (75MHz, CDC13) d 14.44, 14.91, 23.30, 25.61, 26.11, 27.48, 27.66, 27.77 , 29.73, 31.63, 32.01, 34.85, 37.80, 39.17, 43.69, 47.30, 48.71, 63.31, 93.70, 112.05, 114.50, 126.21, 132.10, 137.76, 156.88, 177.85 ; HRMS calculado para C26H3703 (M+ + H) : 397.27426, encontrado: 397.27520. Ejemplo 21B Procedimiento típico para la síntesis de EM-1368-CS, EM-1389, y EM-1390-CS. A una solución de la lactona 89 (0.20mmol), en acetonitrilo anhidro (20ml.), bajo una atmósfera de argón _se .le adiciona .K2C03 (0.20mmol) . El electrofilo apropiado (16.0mmol) ( cloroetilmetiléter, cloruro de 2-dimetilaminoetilo.HCl y 1- (2.cloro-etil) - piperidina.HCl) . La solución se somete a reflujo por 5 horas. El acetonitrilo se evapora a sequedad y luego se le adiciona acetato de etilo (40ml) : La fase orgánica se lava con agua, salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio, con lo cual se obtienen los productos crudos los cuales son purificados mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice, usando como el eluyente, acetato de etilo/hexanos (1:9) para EM-1368CS y CH2Cl2/Et3N (95.5:0.5) para EM-1389CS y EM-1390CS. 3-metoxietoxi-l,3,5(10)-estratrien-17(R) -espiro- (2' -(5' .5'-dimetil-6' -oxo) tetrahidropirano (EM-1368-CS) . El sólido blanco, rendimiento 74%, IR (capa NaCl)v2930, 2873, 1722, 1609, 1574, 1499, A5 * 1385, 1309, 1237, 1201, 1135, 1064, 1032, 1017; XH RMN (300MHz, CDC13) , 1.28 (2s, &H, 2x CH3) , 1.30 a 2.35 (m,17H),2.85 (m, 2H, 6-CH2) , 3.44(s, 3H, 0CH3) , 3.73 (t, J 0 4.7Hz, 2H, CH3OCH2CH20=, 4.09 (t,J = 4.7Hz, 2H, CH3OCH2CH20) 6.66 id, J = X2^ Ez^ J.H, 4-CH) , 6.73 (dd, Jl = 2.5Hz y J2 = 8.6Hz, 1H, 2-CH) , 7.19 (d, J = 8.6Hz,lH, 1-CH) ; 13C RMN (75 MHz, CDC »J ? J. -44^ _23-29. 25.61, 26.09, 27.45, 27.66, 27.76, 29.71, 31.62, 31.99, 34.85, 37.79, 39.14, 43.67, 47.29, 48.70, 59.16, 67^20, 71.12, 93.70, 112.16, 114.67, 126.21, 132.49, 137.78, 156.72, 177.85; HRMS calculado para C27H3904 1M+ + ). 427.28482, encontrado: 427.28690. 3- (N,N-dimetilaminoetil) -1,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro- 2' -) 5' ,5' -dimetil-6' -_oxoJ -tetrahidropiran (EM-1389-CS) . El sólido blanco; 40% de rendimiento: IR (capa, NaCl) v2936, 2871, 2819, 2770, 172-3 1603* -L575., 1456, 1385, 1309, 1290, 1256, 1238, 1202, 1149, 1032; XH RMN (300MHz, CDC13) d 1.01 (s,3H,- 18-CH3) , 1.28 (2s, 6H, 2 x CH3) , 1.30 a 2.0 (m, 17H) , 2.33 (s, 6H, (CH3)2N ), 2.71 (t, J =5.8Hz, 2H, NCH2CH20) , 2.83 (m,2H, 6-CH2), 4.04 (t,J =5..8üz^ 2H) ,NCH2CH20) , 6.65 (d, J02.4HZ, 1H, 4-CH), 6.73 (dd, Jl = 2.7Hz y J2 = 8.6Hz, 1H, 2-CH), 7.19 (d, J = fL fifís, 1H, .-C&) 13C RMN (75MHz, CDCl3)d 14.45, 23.30, 25.62, 26.11, 27.46, 27.77, 29.73, 31.64, 32.01, 34.86, 31^13* .33AL£, AJ^ H, 45.87, 47.30,, 48.72, 58.35, 65.92, 93.71, 112.13, 114,59, 126.21, 132.34, 137.79, 156.79, 177.85; ÜBMS .Calculado para C28H4203 (M+ + E) : 440.31647, encontrado: 440.31520. 3- (N-piperidil-ßJ:i]J--- ,3,5iJlQ)^s±raírien-17 (R) -espiro-2' - (5' .5'-dimetil-6-oxo)tetrahidropiran (EM-1390-CS) . El sólido hlanro, rendimiento 69% Xcapa, NaCl) V233X _2871, 2783, 1724, 1609, 1574, 1499, 1455, 1308, 1290, 1256, 1202, 1148, 1136, 1033: JBJN J300MH2L, _£DC13) 1.01 (s,3H), I8-CH3) , 1.28 (2s,6H, 2x CH3) , 1.28 (2s, 6H, 2 x CH3) , 1.30 a 2.40 (m,17H), 2.50 (m,4H, _1CH2)2N .2- 76 (t, J = 6.2Hz, 2H, NCH2CH20) , 2.84 (m, 2H, 6-CH2) , 4.08 (t, J = 6.2Hz, 2H, NCH2CH20) , 6.63 (d, J =2.6Hz,lH, 4-CH) , 6.71 (dd, Jl = 2.6Hz y J2 = 8.6Hz, 1H, 2-CH), 71.8 (d, J= 8.6Hz, 1H, 1-CH) : 13CRMN (75Mhz, CDC13) , d 14.46, 23.31, 24.18, 25.63, 25.92, 26.13, 27.47, 27.68, 27.79, 29.74, 31.65, 32.02, 34.87, 37.81, 39.17, 43.71, 47.32, 48.73, 55.00, 57.98, 65.83, 93.70, 112.14, 114.60, 126.23, 132.32, 137.81, 156.72, 177.87; HRMS calculado para C31H4603 (M+ + H) : 480.34778, encontrado: 480.34550.

Ejemplo 22 Sintesis de derivados de 2-cloro-l,3-5(10)estratrien-17- espiro-d-lactona Estas síntesis se describen en el esquema 19 «. ?AtCi. cacij fc. wcß. catt', *. >2a ajQCHjOijci , CHJCÜ, •ar Esquema 19 Ejemplo 22A 3-hidroxi-2-fenilselenenil-l,3,5(10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' -(5' ,5' -dimetil-6' -oxoj tetrahidropiran (90) Una solución de 3-hidroxi-l, 3, 5 (10)-estratrien-17 (R) -espiro-2'-(5' .5' -dimetil-6' -oxo) tetxahidropirn (89) (406 mg, 1.10 mmol) y cloruro de feniselenenilo (253 mg, 1.32 mmol) en CHC13 (24ml.) bajo una atmósfera de Ar(g) se agitan a 0o C, por 1 hora y luego a la temperatura ambiente durante la noche. La solución amarilla resultante se vacía en hielo/H20 luego se extrae con CH2C12 (3x) .La fase orgánica combinada se seca ( con algodón) luego se evapora en un evaporador giratorio con lo cual se obtiene un sólido espumoso crudo. La purificación mediante cromatografía rápida (Si02) que usa 1:9 de EtOAc/hexanos como el eluyente da un compuesto 90 ( 353 mg, 61%) con el 4-isómero (86mg, 15%) . Compuesto 90 [a] D25 + 77_7° (C 1-1 , CHC13) ; IR v 3366, 3050, 2965, 2928, 1709, 1603, 1576, 1550, 1458, 1438, 1384, 1349, 1310, 1294, 1262, 1202, 1157, 1141, 1114m 1065, 1017, 984, 892, 845, 736, 689, 665, 593, 555 498, 460 orn"1 ; XH RMN (CDCl3) d 1.02 (3H,s), 1.27 (9)(3H,s), 1.28 (4) 83H,s), 1.27-1.80 UlH,m), 1.88-2.28 (6H,m), 2.87 (2H,t,J04.8Hz), 6.2481H,s, OH), 6.80 (lH,s), 7.21 (5H, br s), 7.21 (5H, br, s) , 7.52 81H,s) ; 13C RMN (CDC13) d 14.4, 23.3, 25.5, 26.1, 27.2, 27.6, 27.7, 29.5, 31.5, 31.8, 34.7, 37.7, 38.9, 43.4, 47.2, 48.6, 93.6, 11.6, 114,7, 126.5, 129.5, 129.2(6), 129.3(4), 131.2, 133.3, 134.7, 141.4, 154.4, 177.8. Ejemplo 22B 2-cloro-3-hidroxi-1,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (5' .5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (91). Una solución del compuesto 90 ( 347 mg, 0.66mmol), y N-clorosuccinimida (177mg, 1.33mmol), en CHC13 anhidro ( 30ml.) bajo una atmósfera de Ar(g) a 0o C, se agitan por 30 minutos. La solución se vacía en hielo/H20 luego se extrae con CH2C12 (3x) . La fase orgánica combinada se seca (sobre algodón) luego en un evaporador rotatorio con lo cual se obtiene un sólido crudo. La purificación mediante cromatografía rápida (Si02) usando 1:9 de EtOAc/hexanos como el eluyente da el compuesto 91 (104 mg, 39%) como un sólido blanco: 2H RMN (CDC13) d 1.01 (3H,s), 1.28 (6H,s), 1.25-1.75 811H,m) , 1.85 -2.28 (6H,m) , 2.80 (2H,dd, J =8.7Hz), J2 = 3.9 hz) , 5.39 (1H, br, s, OH), 6.73 ( (1H,S), 7.19 (lH,s): 13 C RMN (CDC13) 14.4, 23.3, 25.6, 26.1, 27.2, 27.7, 27.8, 29.1, 31.9, 34.8, 37.8, 38.8, 43.5, 47.3, 48.6, 93.6, 116.0, 117.1, 125.6, 133.5, 137.2, 149.0, 177.8. Eiemplo 22 C 2-cloro-3-p*etiloxietiloxi-l,3,5(109-estratrien-17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1371) . Una mezcla del compuesto 91 (95mg, 0.24 mmol), CsC03 (230mg, 0.70 mmol), 2-cloroetilmetiléter (1.72 ml. 1.78g, 18.86 mmol) y Nal (4mg, 0.02 mmol) en acetonitrilo (45 ml.), se someten a reflujo por 4 horas. El disolvente se evapora en evaporador rotatorio y el residuo se toma en H20 /CH2C12 . La fase acuosa se extrae con CH2C12 (3x) .La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio , se filtra, luego se coloca en un evaporador rotatorio. El sólido crudo se purifica mediante cromatografía rápida (Si02) , usando 9:1 a 2:8 de EtOAc/hexanos como el eluyente, con lo cual se obtiene EM-1371 (73 mg, 67%), como un sólido blanco, IR v2982, 2963, 2927, 2880, 1718, 1654, |598, 1499, 1458, 1397, 1387, 1364, 1323, 1307, 1286, 1259, 1247, 1210, 1151, 1125, 1059, 1032, 1018, 987, 928, 885, 866, 738, 669 cm_1- XH RMN (CDC13) d 1.02 (3H,s), 1.28 (6H,s) 1.29-1.75 (HH,m), 1.85-2.35 (6H,m)m 2.80 (2H, br, t, J 0 5.0Hz), 3.48 (3H,s), 3.78 (2H,t, J05.2Hz), 4.14 (2H,t, JO 5.2Hz)m 6.66 (lH,s), 7.25 (lH,s); 13C RMN (CDC13) d 14.4, 23.2, 25.5, 26.0, 27.2, 27.6, 27.7, 29.3, 31.5, 31.9, 34.7, 37.7, 38.7, 43.4, 47.2, 48.5, 59.3, 68.9, 70.8, 93.5, 114,5, 120.3, 127.0, 133.7, 136.1, 152.1, 177.7.

Ejemplo 23 Derivados de 3-hídroxi-2,4-dihalo-l,3,5(10) -estratrien-17- espiro- (dimetil-d-lactona) Estas síntesis se describen en el esquema 20 -Esquema _20 Ejemplo 23A 2,4-dihalo-3-hidroxi-l,3,5(10) -estratrien-17 (R) -espiro-22- (5' .5' -dimetil-6' -oxo) t trahidropiran (92). .Ba una atmósfera de argón una solución de 3-hidroxi- 1,3, 5(10) es£iia£Í£iXD- l ÍR) -£&2?JL?-^f - (5' , 5' -di e±il- 6' - oxo)x.etrahidropira. (89) . y N-halosuccinimida (2equiv.), en cloroformo anhidro (1.3%, P/V) se agitan a la temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometaiLOv -ae._Lava r.o.n salmuera, -se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica median tß rrnmatograf1a rá iria JJtifixanas-acetato _de .etilo 32-1 a hexanos-acetatQ de etilo) , con lo cual se obtiene el compuesto 92 jpox je e plo -EM-J3a2-£¿, X = -B , 62%) : IR (NaCl), 3197, 2936, 2872, 1694, 1466, 1387, 1297, 1154 crn'1; XH RMN (300 MHz, CDCl3) . d 1.01 Js 3H, J_29 (ü, £Hj, 1.35-2.35 (m,17H) 2.65 (m, 1H) , 2.88 (dd, J - 6.1, 18Hz, 1H) , 5.83 (S,1H), 7.40 (s^JJLL: 13 X _BMN J MH7,, CDC13) d _14.35, 23.25, 25.55, 26_.29, 27.39, 27.39, 27.69, 27.39, 27.69, 27.76, 30.98, 31.58, 31.77, 3 .2A, 38.70, 8.1?, - 43.59, 47.11, 48.50, 93.44, 106.36, 113.21, 128.45, 135.23, 136.51, 147.17, 177.75. Eiemplo 23B 3-substituído-2,4-dihalo-l,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (93) ._ Método A . Baio una atmósfera de_.argón, una solución .del compuesto 92 , carbonato de potasio anhidro (1.2 equiv.), y yoduro de alquilo (2.9 eguiv.) en dimetilformamida (3.3%, P/V) se agitan a 30° C, por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente,. _se .enfría rápidamente oon cloruro de amonio saturada, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se enfría rápidamente con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evpora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida .jhexanos- acetato de etilo 49.1 a hexanos-acetato de etilo 19-1), con lo cual se proporciona el compuesto 93 (por ejemplo EM-1385-CS, X = Br, R=Me, 78%) : IR (NaCl) 2935, 2870, 1720, 1462, 1384, 1150 cm~3,- t H RMH J300 Mhz.,..CSC l2) d 1.01 Js, 3H),, 1 -29 (s,6H), 1.30-2.35 (m, 17H) , 2.68 (m, 1H) , 2.88 (dd, J 0 5.6 y 18.2Hz, 1HL, 3.86 !s. 3H , 7.45 JsvHJ 13H RMN (75Mhz, CDC13) 14.36, 23.28, 25.59, 26.24, 27.45, 27.72, 27.80, 31.07, 31.62, 31.84, 34.79, 37.84, 37.99, 43.87, 47.11, 48.63, 60.38, 93.45, 114.45, 129.07, 137.31, 139.26, 151.96, 177.75. Método B : Baio una atmósfera de argón, una solución del compuesto 92 , trifenilfosfina (6 equiv.) y alcohol (6 equiv.) en XH XI .5% P/VJ se enfría a 0o C_ se..trata .con azodicarboxilato de dietilo (6 equiv.) . La solución se trata a la temperatura ambiente, se_ acjita jpor 2 horas,, y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de _e.tilo 19-1), para obtener el compuesto 93 (por ejemplo EM-1387, X = Br, R= alilo, 72 %) ; IR ( puro) 2937, 2871, 1722, 1453, 1386 crn-1 lE RMN (300 MHz, CDC13) d 1.01 (s,3H9, 1.28 (s, 6H) , 1.30-2.35 (m, 17H) , 2.68 (m,lH), 2.88 (dd, J = 5.8 y 18.0Hz, 1H) , 4.50 (d, J = 5.6Hz, 2H) , 5.30 (dd, J = .3 y 10.3 Hz, 1H) , 5.46 (dd, J 0 1.3 y 17.0Hz, 1H), 6.18 (m, 1H) , 7.45 (s, 1H) ; 13C RMN, CDC13) d 14.35, 23.26, 25.56, 26.20, 27.42, 27.69, 27.77, 31.09, 31.81, 34.76, 37.81, 37.93, 43.84, 47.08, 48.60, 73.79, 93.42, 114.76, 118.42, 121.73, 129.04, 133,20, 137.24, 139.21, 150.86, 177.72.

Ejemplo 24 Síntesis de derivados de 2-fluoro-l,3,5 (10) - estratrien-17-dimetil-d-lactona Estas síntesis se describen en el esquema 21 Esquema 21 a. K2C03, Nal, CH30CH2CH2C1, CH3CN, ? b. Na3S204, NaOH, acetona, H20 c. BF3OEt2,t-BuONO, d. HCC (CH3) ?0THP, MeLi, e. H,, Pd/CaC0:., MeOH f. PTSA, MeOH, g. reactivo de Jones, h. LiHMDS. Eiemplo 24A 2-Nitro-3-metiloxietiloxi-l,3,5(10) -estratrien-17-ona (94) .

Una mezcla del compuesto 79a (905 mg, 2.87 mmol), K2C03 ( 793 mg, 5.74 mmol), 2-cloroetilmetil éter (17ml, 18g, 189 mmol) y Nal (43 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo (60ml.) se somete a reflujo por 24 horas. El disolvente se coloca en un evaporador giratorio y el residuo se toma en H,0 /EtOAc. La fase acuosa se extrae con EtOAc (3x) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se coloca en un evaporador rotatorio. El sólido crudo se purifica mediante cromatografía rápida (Si02) , usando 1:9 a 2:8 EtOAc/hexanos como el eluyente con lo cual se recupera el material de partida (416 mg, 46%) y el compuesto del título (520 mg, 49%), como un sólido amarillo . [a] D25 + 135.8° (c 1.28, CHC13) ; IR v3488 ( ) , 2930, 2890, 1737 (CO) , 17617, 1568,1518, 1498, 1454, 1409, 1373, 1351, 1339m 1287, 1194, 1129, 1070, 1031,1006, 960, 916, 895, 874, 833, 795, 758, 733, 669, 594, 588 crn"1; aH RMN (CDC13) d 0.91 (3H,s), 1.42-1.66 (6H,m), 1.95-2.42 (6H,m), 2.51 (lH,dd, JO 18.9Hz, J' = 8.9Hz), 2.92 (2H, br, t, J 0 9.5Hz), 3.45 (3H,s), 3.78 (2H,t, J - 5.1Hz), 4.20 (2H,t, J 0 4.8Hz), 6.80 (1H,S), 7.79 (1H,S); 13C RMN (CDC13) d 13.8, 21.5, 25.7, 26.0, 29.7, 31.3, 35.7, 37.8, 43.5, 50.2, 59.4, 69.7, 70.7, 115.4, 122.9, 132.9, 137.9, 144,1, 150.4, 220.1.

Eiemplo 24 B 2-amino-3-metiloxietiloxi-l,3,5(19) -estretrien-17-ona (95) .

A una solución al reflujo del compuesto 94 (506 mg, 1.35 mmol), en acetona (120ml), H20 (24ml.) y una solución acuosa 1M de NaOH (24ml, 24.0 mmol) se le adiciona en porciones con un sólido de Na2S204 (3.89g, 18.97 mmol). El reflujo se continua por 2 horas , luego se elimina la acetona al vacío. Se le adiciona más H20 (50ml.), y la fase acuosa se extrae con CH2C12 (4x) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio , se filtra y se coloca en un evaporador giratorio. El sólido crudo se purifica mediante cromatografía rápida (Si02) usando 3:7 a 1:1 EtOAchexanos como el eluyente con lo cual se obtiene el compuesto 95 (228 mg, 49%) como un sólido en forma de espuma. aH RMN (CDC13) d 0.88 (3H,s), 1.37-2.78 (14H.,), 3.41 (3H,s), 3.71 (2H. t . J = 5.0Hz) , 4.09 (2H,2.9Hz), 6.52 (1H,S), 6.65 (lH,s), Eiemplo 24 C 2-fluor-3-metiletoxietiloxi-l,3,5(19)estratrien-17-ona (96) .

A un producto puro de BF3Et20 (126 µl. 14lmg, 1.00 mmol) a -15° C bajo una atmósfera de Argón (g) se le adiciona una solución de un compuesto 95 (228mg, 0.66 mmol) en CH2C12 (4ml.) seguido por la adición de nitrito de t-butilo (95 µl, 82 mg, 0.80 mmol) . Esta solución se agita a -15° C por 10 minutos luego a 0° C por 1.5 horas. Se le adiciona pentano (16ml.) a la solución fría y un precipitado sólido en forma de goma rojo se obtiene. El disolvente se decanta y el residuo se enfría con Et20 frío (5ml.) . El residuo se seca al vacío con lo cual se obtiene un sólido rojo-naranja en forma de espuma . Este sólido se calienta al vacío con una pistola de aire caliente por 5 minutos. El residuo se purifica mediante cromatografía rápida (Si02) usando 3:7 a 1:1 de EtOAc/hexanos como el eluyente con lo cual se obtiene un compuesto 96 (32 mg, 14%) como un sólido . H RMN (CDC13) d 0.90 (3H,s), 1.25-1.64 (m, 6H) , 1.92-2.29 (6H,m), 2.50 (1H, dd, J = 18Hz, 8.9 Hz) , 2.82 (2H,dd, J 08.4 Hz, J' = 3.5Hz), 3.45 (3H,s), 3.75 (2H, t, J= 4.7Hz), 4.15 (2H,t, J= 4.5Hz), 6.71 (lH,d, J = 8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 13.2 Hz) ; 13C RMN (CDC13) d 13.8, 21.5, 25.9, 26.5, 29.0, 29.7, 31.5, 35.8, 38.0, 43.9, 47.9, 50.3, 59.2, 71.0, 113.1, (d, J =18.7Hz), 116.1, 132.6 (d, J = 87.0Hz), 144.5, 149.5, 152.7, 220.6. Eiemplo 24 D 7-fluoro-17ß-hidroxi-3-metiloxietiloxi-17 a- (4 ' - (2" -tetrahidro-2"H-piraniloxi) -butinil) -1,3,5 (10) -estratrien (97). A una solución agitada de 2- (3-butiniloxi) tetrahidro-2H-piran (58 µl, 57 mg, 0.37 mmol) en THF anhidro (4ml . ) a -30° C bajo una atmósfera de argón se le adiciona en porciones MeLi (1.4 M en Et20 , 5.39 ml. 7.55 mmol) . La solución se agita a la temperatura ambiente por 25 minutos luego se enfría a -30° C. Una solución del compuesto 96 (32mg, 0.09mmol) en THF anhidro (4ml.) se le adiciona y la solución se agita por 1 hora adicional. La solución se enfría rápidamente con hielo y una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se coloca en un evaporador giratorio, con lo cual se obtiene un compuesto 97 como un aceite crudo (73mg.).Este compuesto luego se usa sin purificación adicional. Eiemplo 24E 2- fluro-17ß-hidroxi-3-metiloxietiloxi-17 a-(4'(2"- tetrahidro-2"H-piraniloxi)butil) -1,3,5 (l?)estratrien (98) Una mezcla del compuesto crudo 97 73 mg, ~ 0.09 mmol) y Pd/CaC03 al 5 % (35mg.) en MeOh 810ml.) se agita bajo H2 (g) en un recipiente redondo a la temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se filtra a través de celite y el disolvente se evapora al vacío, con lo cual se obtiene el compuesto 98 (52 mg) como un aceite crudo. Este compuesto se usa sin purificación adicional. Eiemplo 24F. 2-fluor-17 ß-hidroxi-3-metiloxietiloxi-17 a-(4'-hidroxibutil) -1,3,5 (10) -estratrien (99). El compuesto crudo 98 ( 52 mg, ~ 0.09 mmol) y monohidrato de PTSA (7mg, 0.04 mmol), se agitan en MeOH (5ml.), a la temperatura ambiente por 3 horas. El disolvente se reducea a aproximadamente de 1- 2 ml., se le adiciona EtOac , y la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, H20, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora para la obtención del compuesto 92 (42mg.) como un sólido crudo.Este compuesto se usa sin purificación adicional. Eiemplo 24G 2-fluor-3-metiloxietiloxi-l,3,5(10) -estratrien-17 (R) -espiro- 2' - (6' -oxo) tetrahidropiran (100). A una solución agitada del compuesto crudo 99 (42 mg, -0.09 mmol) en acetona (6ml.) a 0° C se le adiciona H2Cr04 1.25 M ( reactivo de Jones, 326 µl, 0.4 mmol) . La solución se agita por 20 minutos , luego se le adiciona mas reactivo H2Cr04 1.25 M ( reactivo de Jones, 326 µl, 0.4 mmol) . Después de 20 minutos, se le adiciona isopropanol (1 ml.) y la solución se agita por un tiempo adicional de 10 minutos. El precipitado formado se decanta y se lava con acetona (4x) . El volumen de acetona se reduce a aproximadamente 2 ml . y luego se vierte en una solución acuosa saturada fría de NaHC03 con la ayuda de EtOAc. La fase orgánica se lava con H20, salmuera , se seca sobre sulfato de magnesio , se filtra y enseguida se evapora con lo cual se obtiene el compuesto 100 (33mg) como un sólido crudo. Este compuesto se usa sin purificación adicional. tE RMN (CDC13) d 1.01 (3H,s), 1.24-2.60 (19H,m),2.78 (2H, br, s) , 3.45 (3H,s), 3.74 (2H, dd, J 0 5.0Hz, J' = 4,5 hz9, 4.14 (2H, dd, J = 5,0, J' = 4.5Hz ), 6.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 13.2Hz) , 13 CRMN (CDC13) d 14.3, 15.9, 23.4, 26.0, 27.4, 27.9, 29.0, 29.5, 31.9, 34.0, 38.7, 43.6, 47.2, 48.8, 59.2, 69.2, 71.0, 93.2, 113.1 (d, J= 18.6Hz), 116.1, 132.0, 133.3, 144.4, 151.1 (d, J cf = 243.4Hz) , 172.0. Ejemplo 24H 2-fluor-3-metiloxietiloxi-l,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro- 2' -(5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1393) . A una solución agitada del compuesto 100 (33mg, ~ 0.08 mmol) en THF anhidro (3ml.) a 0° C bajo una atmósfera de argón se le adiciona en porciones HMDSLi (1.0 M en THF, 198 µl, 0.20 mmol) . Después de 25 minutos, la solución se enfría a -60° C y se le adiciona Mel ( 99 µl, 225 mg, 1.59 mmol) . La temperatura de la solución se deja que se eleve lentamente desde -60° C durante 40 minutos. La reacción se enfría rápidamente con NH4C1 acuosa, se extrae con EtOAc (4x) , sse seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora. El compuesto crudo se purifica sobre gel de sílice usando como el eluyente EtOAc/hexanos de 1:9 con lo cual se obtiene EM-1393 (8 mg, rendimiento 19%, a partir del compuesto 96, 5 etapas) como un sólido. IR (í) 2994, 2871, 2832, 1722 (CO) , 1620, 1586, 1513m 1454, 1384, 1357, 1306, 1290, 1268, 1201, 1149, 1113, 1116, 1032, 1018, 931, 810, 789, 722 crn"1; a H RMN (CDC13) d 1.02 (3H,s), 1.28 (O) (3H,s), 1.28 (3) (3H,s), 1.29-2.30 (17H,m), 2.80 (2H, br, s) , 3.45 (3H, s) , 3.75 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.15 (2H, dd, J = 5.0Hz) , J' « 4.6Hz) , 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, J = 13.2 Hz) ; 13 C RMN (CDC13) d 14.4, 23.3, 25.6, 26.1, 27.4, 27.6, 27.8, 29.1, 31.6, 34.9, 37.8, 38.8, 43.6, 47.3, 48.6, 59.2, 69.2, 71.0, 93.0, 113.1 (d, J= 17.7Hz), 116.1, 132.1, 133.4, 144.4, 151.1 (d, J = 248.6Hz), 177.8. Ejemplo 25 Síntesis de 3-metiltietiloxi-l,3,5 (10) -estratrien-d-lactona Estas síntesis se describen en el esquema 22. Esquema 22 a. K2COa, ClCHjCÍ^SCHj, DMF, reflujo Ejemplo 25A 3-metiltioetiloxi-l,3,5(10)-estratrien-17(R)-espiro-2' -(6' -oxo) tetrahidropiran (CS-242) .A una solución de 1,3,5(10)-estratrien-3-on-17 (R) -espiro-2' - (6' -oxo) tetrahidropiran (EM-919, 40mg, 0.117 mmol) en acetonitrilo anhidro (20ml.) a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de Ar(g) se le adiciona K2C03 (16mg, 0.117mmol) y sulfuro de cloroetilmetilo (39 mg, 35ml, 0.350 mmol). La solución se somete a reflujo por 44 horas. La solución de acetonitrilo se evapora a sequedad y luego se le adiciona acetato de etilo (40ml.) .La fase orgánica se lava con agua, salmuera, y se seca con sulfato de magnesio con lo cual se obtiene el producto crudo (49mg.) . La purificación mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (Si02, 3g) , usando como el eluyente acetato de etilo/hexanos (2:8) para obtener el producto deseado (35 mg, 70%) : IR (í) , 2921, 1727, 1608, 1576, 1499, 1466, 1438, 1382, 1348, 1330, 1310, 1280, 1236, 1187, 1159, 1110, 1067, 1036, 992, 931, 914, 860, 818, 731 crn'1; aH RMN (CDC13) d 1.01 (3H,s), 1.25-2.57 (19H,m), 2.20 (3H,s), 2.85 (4H, t, J = 6.88 Hz), 4.12 (2H,t, J = 6.4Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.49Hz), 6.71 (lH,dd, Jl = 2.58Hz, J2 = 5.89 Hz) , 7.19 (1H, d, J = 8.45 Hz); 13 C RMN (CDC13) d 14.8, 15.9, 16.2, 23.5, 26.1, 27.5, 28.0, 29.5, 29.7, 32.0, 33.1, 34.0, 39.1, 43.7, 47.3, 48.9, 67.4, 93.3, 112.1, 114.6, 126.3, 132.6, 137.9, 156.5, 172.1 ppm. HRMS: FAB M /S [M]+ calculado para C23H3503S : 45.23068, encontrado . 415.2350.

Ejemplo 26 Síntesis de derivados de 3-fluoro-l,3-5 (10) estratrien-17- espiro (dimetil-d-lactona) Estas síntesis se describen en el esquema 22a. Esquema 22a a.BF3OEt2,t-BuONO, CH2C12, entonces ? b.. HCC (CH3)2OTHP, MeLi, c. H3, Pd/CaC03, MeOH d. PTSA, MeOH, g. reactivo de Jones, h. LDA, Met Eiemplo 2ßA 2-amino-l, 3.5 (10) -estratrieno (101). El compuesto del título se sintetiza a partir de la estrona correspondiente de conformidad al procedimiento mencionado en Morrow and Hofer (J. Med.Chem. 9,249-51, 1966). Eiemplo 26B 3-fluor-l,3,5(10)-estratrien (102) . Se sintetiza la 3- fluroestrona a partir de 2-aminoestrona mediante la adaptación del procedimiento que se menciona en Doyle y Bryker (J. Org.Chem. 44, 1572-1574, 1979), mediante la síntesis de las sales de tetrafluroborato de arenodiaxonio a partir de las aminas aromáticas. El procedimiento es como sigue : Al eterato del trifluoruro de boro agitado puro (642 µl, 719 mg, 5.07 mmol) a -15° C bajo una atmósfera de Argón (g) se le adiciona una solución de de 3-aminoestrona (101) (910 mg, 3.38 mmol) en CH2C12) (lOml.). Después de 15 minutos, una solución de t- butilnitrito (482 µl, 418mg, 4.05 mmol) en CH2C12 anhidro (5ml.), se le adiciona en porciones. La solución café obscura se agita a -15° C, por 15 minutos, luego a 0°C por 30 minutos. Se le adiciona pentano a la solución y un sólido en forma de goma se precipita. El disolvente se decanta y el residuo se seca bajo vacío, con lo cual se obtiene un sólido café claro crudo. El sólido puro se calienta al vacío a 70-80° C en un baño de aceite por 15 minutos, con lo cual se obtiene un sólido naranja y crudo. La purificación mediante cromatografía rápida sobre Si02 usando como el eluyente EtOAc/hexanos de 1:9, da el producto de 3-fluoroestrona (102), como un sólido blanco (437mg, 47%), P. de F. 178° C, [a] D25 +152.0° (c 1.03 , CDC13) ; IR (i) 3044, 3039, 2928, 1740 (CO) , 1611, 1585, 1495, 1474, 1458, 1458, 1405, 1377, 1340, 1272, 1245, 1230, 1212, 1148, 1094, 1084, 1053, 1008, 908, 889, 817, 784, 718, 704, 642, 620, 580, 564, 467 crn"1 ; 1 H RMN (CDC13) 8 0.92 83h,s), 1.37-1.70 (6H,m), 1.93-2.44 (6H,m) , 2.52 81H,dd, J = 18.8Hz, J' = 9.0Hz), 2.91 (2H,dd, J = 8.4Hz, J' = 3.8Hz), 6.82 (2H,dq, J = 8.3Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.5Hz, J' = 5.8Hz) ; 13C RMN (CDC13) d 13.8, 21.6, 25.9, 26.3, 29.5, 31.5, 35.9, 38.1, 47.9, 50.4, 112.5 (d, J=21.6Hz), 115.1 (d, J= 19.7Hz), 126.8 (d, J = 7.5Hz), 135.3, 138.7, 161.0 (d; J = 244.3Hz) 220.7 . Eiemplo 26C 3-fluro-17 ß-hidroxi-17 a- (4' -(2"-tetrahidro-2"H-piraniloxi- 1' -butinil) -1,3,5 (10) -estratrieno (103). A una solución agitada de 2- (3-butiniloxi) tetrahidro-2H-piran (1.21ml, 1.199g, 7.77mmol) en THF anhidro (45 ml.) a -30° C, bajo una atmósfera de Argón (g) se le adiciona en porciones MeLi (1.4 M en Et20, 5.39 ml, 7.55mmol). Después de 30 minutos, una solución de 3-fluoroestrona (102) en THF anhidro se le adiciona y la solución se agita por un tiempo adicional de 2 horas. La solución se enfría rápidamente, con hielo y con una solución acuosa de NaHC03 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H20, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se coloca en un evaporador rotatorio, con lo cual se obtiene un aceite naranja crudo . La purificación mediante cromtografía rápida sobre sílica usando como el eluyente EtOAc /hexanos (1:9 ->2:8 ->3:7) da el compuesto puro 103 (789 mg, 83 %) como un sólido. [a]D25 -4.7° (c 1.14, CDC13) ; IR (í ) 3432, (br,0H), 2937, 2870, 1611, 1589, 1495, 1458, 1438, 1420m 1380, 1354, 1285, 1233, 1183, 1201, 1183,1122, 1073, 1032,970, 911, 870, 846, 815, 783, 728, 692, 563 cpf1, 1 H RMN (CDC13) d 0.87, (3H,s), 1.25-2.05 /17H,m), 2.2-2.36 (3H,m), 2.56 (2H,t, J = 7.0Hz), 2.84 (2H, br, t, J = 4.8 Hz) , 3.49-3.59 (2H,m) , 3.79-3.88 (2H,m), 4.66 (1H, br s), 6.80 (2H,dq, J = 9.8Hz, J' = 2.8Hz), 7.24 (lH,dd, J = 8.4Hz, J'= 8.4 Hz, J' = 5.8 Hz) ; 13C RMN (CDC13) d 12.7, 19.1, 20.2, 22.7, 25.3, 26.3, 26.9, 29.5, 30.4, 32.7, 38.9, 39.1,43.5, 46.9, 49.3, 61.8, 65.7, 79.6, 82.9, 84.6, 98.4, 112.1 (d, J =20.9Hz), 114.9 (d, J= 20.6 Hz) , 126.6 (d,J =8.5Hz), 135.7 8d, J =6.7Hz) 160.7 (d, J = 244.8) . Eiemplo 26D 3-fluoro-17 ß-hidroxi-17 a- (4'-2"H-piraniloxi-l' -butil) - 1, 3, 5(10)-estratrieno (104). Una suspensión del compuesto 103 (720 mg, 1.69 mmol) y Pd/CaC03 al 5 % (123mg) en MeOH (40ml.,), se agitan bajo una atmósfera de H2 (g) , en un recipiente redondo a la temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se filtra a través de celite y el disolvente se evapora en un evaporador giratorio con lo cual se obtiene el compuesto 104 (692 mg, 95%), como un sólido. Este compuesto se usa sin purificación adicional para la siguiente etapa . [a}D25 +28.8° (c 0.59, CDC13) ; IR (i) 3464 (br, w, OH), 2938, 2870, 1611, 1588,1494, 1453, 1440, 1380, 1271, 1252, 1234, 1200, 1142, 1119, 1076, 1024, 989, 971, 930, 910, 868, 815, 782, 731 crn"1, 2H RMN (CDC13) d 0.91 (3H,s), 1.31-2.35 (20H,m) , 2.84(2H, br, t, J=8.4hz), 3.43-3.52 (2H,m), 3.78-3.88 (2H,m) , 6.80 (2H,dq,J =8.3Hz, J' = 2,7Hz), 7.23 (lH,dd, J =8.4Hz, J' = 6.1 Hz) ppm; i3H RMN (CDCI3) d 14.4, 19.7, 20.5, 23.4, 25.5, 26.3, 27.3, 29.7, 30.4, 30.8, 31.6, 34.3, 36.4, 39.2, 39.4, 43.8, 46.7, 62.4, 67.7, 83.4, 98.4, (d, J =4.5Hz), 122.3 (d, J =21.0hz), 115.0 (d, J 0 20.3hz), 126.7 (d, J =8.1hz), 136.0, 138.9 8d, J= 6.6 Hz9, 160.9 (d, J = 244.1Hz). Eiemplo 26E 3.fluor-17 ß-hidroxi-17 a- (4' -hidroxibutil) -1,3,5(10) -estratrieno (105) . Una solución del compuesto 104 (692 mg, 1.61 mmol), monohidrato de PTSA 831mg, 0.16 mmol) en MeOH se agita durante la noche a la temperatura ambiente. El volumen del disolvente se reduce a lOml., y se le adiciona EtOAc (125ml.). esta solución se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03) H20, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y luego se coloca en un evaporador giratorio con lo cual se obtiene el producto sólido crudo. La purificación sobre gel de sílice (3.7 a 1:1 con Et0Ac7hexanos) da el compuesto 105 (469mg, 84%) como unsólido. ta] D25 + 42.6° (c 1.07, CDC13) ; IR (i) 3362 (br,s, OH), 2933, 2866, 1740 (w) , 1611, 1589, 1495, 1458, 1420m 1376, 1303, 1271, 1236, 1114, 1036, 1008, 931, 912, 870, 817, 783, 872, 562, 468 crn"1 ; x H RMN (CDC13) d 0.91 (3h,s9, 1.25-1.65 (17H,m), 1.85-2.35 (4H,m), 2.85 (2H, br,t, J =4.6Hz), 3.70 (2H, br, t, J = 5.9Hz), 6.81 (2H, dq, J = 8.4Hz, J'= 1.1Hz), 7.22 (1H, dd, J =8.4Hz,J'= 6.0Hz) ; 13H RMN (CDC13) d 14.3, 19.8, 23.4, 26.3, 27.3, 29.6, 31.6, 33.3, 34.3, 36.1, 39.4, 43.8, 46.7, 49.5, 62.7, 83.4, 112.3, (d, J = 19.9hz), 115.1 (d, J =20.5hz), 126.7 (d, J = 8.1Hz), 135.9-138.9 (d, J =6.9Hz), 160.9 (d, J = 243.8 Hz) . Eiemplo 26F 3-fluor-l,3,5(10) -estratrien- 17 (R) -espiro-2' - (6' -oxo) tetrahidropioran (EM-1170) . A una soluciona gitada del compuesto (105), (410mg, 1.18 mmol) en acetona (40ml.) a 0° C, se le adiciona el reactivo de Jones (1.25 M, 1.04 ml, 1.30 mmol) La solución se agita por 15 minutos, luego se le adiciona más cantidad del reactivo de Jones (1.25M, 1.04 ml, 1.30 mmol). Después de 15 minutos, el exceso del reactivo se enfría rápidamente con isopropanol y la solución se agita por un tiempo adicional de 10 min. El precipitado se filtra a través de celite, y se coloca en un evaporador rotatorio. El residuo se toma en EtOAc y la solución se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua, y salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se coloca en el evaporador rotatorio con lo cual se obtiene un sólido crudo. La purificación sobre gel de sílice (2:8 -> 3:7 de EtOAc/hexanos) da el EM-1170 (298 mg, 72%), como un sólido. [a] D25 + 47.0 ° (c 1.09 (CDC13) : IR (i) 3435, 3040, 2955, 2933, 2906, 2879, 2836, 2815, 1885, 1736 (CO) , 1611, 1586, 1494, 1467, 1435, 1419, 1383, 1366, 1356, 1328, 1312, 1290, 1263, 1232, 1182, 1140, 1103, 1067, 1026, 990, 964, 933, 861, 822, 782, 718, 670, 636, 584, 563, 508 cm-1; aH RMN (CDC13) d 1.02 83H,s9, 1.23-2.58819H,m9, 2.85 (2H, br, t, J = 5.2Hz), 6.80 (2H, dq, J = 8.4Hz, J' = 2.7), 7.23 (1H, dd, J = 8.4Hz, J' = 6.0Hz) ; " C RMN (CDC13) d 14.2, 15.7, 23.4, 25.9, 27.1, 29.4, 31.8, 33.8.38.7, 43.5, 47.1, 48.7, 93.1, 112.2 (d, J = 20.5 Hz), 114.9 (d, J = 20.1Hz), 126.6 (d, J = 8.5 Hx9, 135.4, 138.6 (d, J = 6.7 Hz),160.8 (d, J = 243.8Hz), 171.9. Eiemplo 26 G 3-fluor-l,3,5(10)- estratrien-17 (R) -espiro-2' -(5' ,5'-diemtil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1157) . El LDA se prepara como sigue: a una solución agitada de diisopropilamina (501 µl, 386 mg, 3.82 mmol) en THF anhidro (20ml.) a -78° C, bajo una atmósfera de Argón (g) se le adiciona en porciones n-BuLi (1.6M en hexano, 2.38 ml . , 3.82 mmol). La solución se agita a la tempeatura ambiente por 30 minutos luego se enfría a -78° C, para la adición de una solución de EM-1170 (270 mg, 0.64 mmol), en THF anhidro (15ml.). La solución luego se agita a la temperatura ambiente por 1 hora, luego se enfría a -78° c, por 5 horas. Y se deja que se eleve la temperatura para alcanzar la temperatura ambiente durante la noche. La solución se deja enfriar rápidamente con hielo/agua , se extrae con EtOAc , se lava con una solución acuosa saturada de NH4C1, Na2S03 1M, agua, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio , se filtra y se coloca en un evaporador rotatorio, con lo cual se obtiene un sólido crudo. La purificación sobre gel de sílice (1:9 EtOAc/hexanos) con lo cual se obtiene EM-1157 (40 mg, 17%) como un sólido . [a]D25 + 43.3° (c 1.09, CHC13) ; IR (i) 3430, 2969, 2941, 2867, 1734 (CO) , 1492, 1458, 1387,1306, 1235, 1201, 1148, 1132, 1032, 1017, 979, 915, 874, 818, 785, 727, 597, 589, 567, 530, 508 crn'1 ; tE RMN (CDC13) á 1.02 (3H,s), 1.28 83H,s9, 1.28 (3H,s), 1.29-1.74 (lOH.m), 1.83-2.36 (7H,m), 2.85 (2H,t, J = 5.1Hz), 6,80 82H, dq, J = 8.6Hz, J'= 2.7 Hz), 7.22 (lH,dd, J = 8.6Hz, J' = 6.2 Hz) ; 13 C RMN (CDC13) d 14.4, 23.3, 25.6, 26.1, 27.2, 27.7, 27.8, 29.5, 31.6, 34.8, 37.8, 38.9, 43.7, 47.2, 48.7, 93.6, 112.3 (d, J = 19.9Hz), 115.1 (d, J = 19.5Hz9, 126.7 (d, J =8.4 Hz) , 135.5, 138.7 (d, J = 6.8Hz), 160.9 (d, J = 244.2Hz), 177.8.

Ejemplo 27 Derivados de 3-sulfonilo de 1,3,5 (10=-estratrien-17- espiro- (dimetil-d-lactona) Estas síntesis se describen en el esquema 23. Esquema 23 Eiemplo 27A 3-alquilsul oniloxi-1 ,3,5 (10) -estratrietn-17 (R) -espiro-2' - (5' .5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (106 ). Una solución del compuesto 89 en diclorometano (3.0%, P/V), se trata con cloruro de alquilsulfonilo (1. lequiv. ) , y trietilamina (1.5 equiv.), y se agita por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con agua destilada, y se diluye con diclorometano. La fase orgánica se lava- con salmuera, y bicarbonato de sodio al 5%, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 49-1 a hexanos-acetato de etilo) y la trituración con (hexanos-acetona 19-1), da el compuesto 106 (por ejemplo EM- 1364-CS, R = Et, 90%) ; IR (CHC13) v 3025, 2944, 2874, 1708, 1605, 1492, 1366, 1213, 1136 crn"1; 1 K RMN (300MHz, CDC13) d 1.02 (s,3H), 1.28 (s,3H), 1.29 (s,3H), 1.30-1.80 (m, 3H) , 1.80-2.05 (m,5H), 2.18 (m.lH), 2.34 (m, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 3.26 (q, J = 14.8hz, 2H) , 6.99-7-05 (m, 2H) , 7.30 (d, J = 8.5 Hz,lH); -C RMN (75Hz, CDC13) d 8.23, 14.41, 23.29, 25.58, 25.92, 27.67, 27.76, 29.46. 31.61, 31.93, 34.79, 37.80, 38.68, 43.81, 44.89, 47.20, 48,72, 93.53, 118.89, 121.90. 126.77, 1388,84, 139.13, 146.99, 177.76.

Ejemplo 28 1,3,5(10) -estratrien-17-espiro- (dimetil-d-lactona) substituda con 3-carbonilo Estas síntesis se describen en el esquema 24. Esquema 24 Eiemplo 28A 3-triflurometanosulfoniloxi-1 ,3,5 (10) -estratrien-17 (R) - espiro-2'- (5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (107). Bajo una atmósfera de Argón, una solución del compuesto 89 (500mg, 1.35 mmol) 2,6-lutidina (0.355ml, 3.05 mmol) y 4- dimetilaminopiridina (33mg, 0.27 mmol) en diclorometano anhidro 825ml.) se enfría a 0° C, se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico (0.308 ml, 1.83 mmol) y se agita por 45 min. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico al 2%, con bicarbonato de sodio saturado y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El aceite crudo se purifica mediante cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 49-1 a hexanos-acetato de etilo 4-1), con lo cual se obtiene trifluorometanosulfonato 107 (Em-1399) (540 mg, 80%); IR (CHC13) 2957, 2872, 1711, 1490, 1426, 1248, 1214, 1141, 926m 846, 621 cpf1 ; XH RMN (300MHz, CDC13) d 1.03 (s,3H), 1.28 (s,3H), 1.29 (s, 3H) , 1.35-2.40 (m, 17H) , 2.88 (m,2H), 6.98 (S,1H), 7.02 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.33 (d, J =8.7 Hz, 1H) , 13C RMN (75MHz, CDC13) d 14.32, 23.22, 25.48, 25.80, 26.89, 27.57, 27.68, 29.37, 31.49, 31.80, 34.69, 37.72, 38.46, 43.66, 47.19, 48.59, 93.43, 116.54, 118.08, 120.80,121.07, 127.05, 139.31, 140.43, 147.46, 177.70. Eiemplo 28B 3-carboxi-l,3,5(10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (5' .5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1401) . Método A: Una mezcla del compuesto 107 (560mg, 1.12 mmol) , acetato de potasio, (440mg, 4.48 mmol), acetato de paladio (12.6 mg, 0.056 mmol), y 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (125 mg, 0.255 mmol) en sulfóxido de dimetilo (20ml), se purgan con monóxido de carbono por 20 minutos y se agitan con monóxido de carbono en un recipiente redondo a 80° C, en un periodo de 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con ácido clorhídrico 0.5N y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía rápida (diclorometano-metanol 19-1 a diclorometano-metanol 4-1) para proporcionar el ácido carboxílico EM-1401 (300mg, 68%); IR (KBr) 2937, 2872, 1718, 1388, 1314, 1230,1180, 1160 crn"1; t RMN (300MHz, CDC13 + CD3OD) d 0.75 (s,3H), 1.10-2.17 (m, 17H) , 2.65 (m,2H), 7.09 (d, J = 8.1Hz,lH), 7.48 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.5Hz,lH); 13C RMN (75MHz, CDC13 + CD3OD) d 13.71, 22.75, 24.98, 25.27, 26.65, 26.87, 28.76, 30.84, 31.46, 34.21, 37.33, 38.22, 43.84, 46.74, 93.92, 124.84, 126.52, 127.32, 129.91, 136.31, 144,94, 168.70, 178.97. Eiemplo 28C -alcoxicarbonil-l , 3 , 5 ( 10) -estratrien-17 (R) -espiro-2 ' -(5' .5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidopiran (108) . Una mezcla de un compuesto 107, trietilamina (3.25 equiv.), acetato de paladio (0.07 equiv.), 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (0.06 equiv.) y alcohol (1.5 equiv. en un exceso ) en DMF (10% P/V) , se purga con monóxido de carbono por 20 minutos y se agita bajo un monóxido de carbono a 90° C por un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía rápida por 3 veces ( 2 veces con benceno-acetona 4-1, y hexano-acetato de etilo 7- 3) para proporcionar el compuesto 108. (por ejmplo EM-1398, R = bensilo) ; IR (CHC13) 2938, 1716, 1293, 1261, 1177, 1152, 1130, 1109, 732 crn-1; aH RMN (300MHz, CDC13) , d 1.02 (s,3H),1.28 (s,3H), 1.29 (s,3H), 1.-34-1-31 (m, 17H) , 2.91 (m,2H), 5.35 (s,2H), 7.33-7.45 (m, 6H) , 7.79 (s,lH), 7.83 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 13C RMN (75MHz, CDC13) d 14.39, 23.28, 25.55, 25.74,27.14, 27.64, 27.75, 29.25, 31.93, 34.75, 37.77, 38.56, 44.16, 48.82, 66.42, 93.50, 125.34, 126.90, 127.45, 128.10, 130.22, 136.81, 145.49, 166.55, 177.75. Eiemplo 28D 3-carboxi-l,3,5(10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (5' .5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1401) . Método B . Una mezcla del compuesto 108, (350 mg, 0.72 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (50mg), en acetato de etilo (40ml.) se agitan bajo una atmósfera de hidrógeno en un recipiente redondo en un tiempo de 3 hora. La mezcla de reacción se filtra sobre celite y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante una columna de cromatografía rápida (diclorometano-THF 19-1 al diclorometano THF 3-1) para proporcionar el ácido carboxílico EM-1401 (24 mg, 84%) . Una muestra se recristaliza en metanol-THF (la caracterización se describe anteriormente) . Eiemplo 28E. 3-carboxamido-l,3,5(10)-estratrien-17(R)-espiro-2' -(5' ,5'- dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (109). Bajo una atmósfera de argón , una solución de EM-1401 y piridina (15 equiv.) en diclorometano anhidro (1.6% P/V) se enfría a 0° C, se trata con cloruro de oxalilo (6 equiv.) y se agita por 0.5 horas. La mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita por un periodo de 4 horas. La mezcla de reacción se evapora, se disuelve en THF anhidro (1.6%, P/V), se enfría a 0° C, se trata con 10 equiv., de amina y se agita por 15 minutos. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con agua, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante una columna de cromatografía rápida (hexanos-acetona 19-1) a hexanos-acetona 3-2), para proporcionar el compuesto 109 (por ejemplo EM-1404 , R1= R2 = H, 65%) ; IR (CHC13) 3433, 3350, 2941, 2873, 1702, 1664, 1611, 1388, 1310, 1159 cm-1; 1 E RMN (300MHz, CDC13 + CD3OD) d 0.73 (s,3H), 0.99 (s, 6H) , 1.10-2.16 (m, 17H) , 2.64 (m,2H), 7.08 (d, J =8.0,1H), 7.30 (s,lH), 7.32 (d, J 0 9Hz, 1H) ; 13C RMN (75MHz, CDCl3) d 13.69, 22.72, 24.96, 25.27, 26.64, 26.84, 28.78, 29.09, 30.81, 31.44, 34.19, 37.31, 38.27, 43.72, 46.74, 93.92, 124.20, 124.93, 127,70, 130.00, 136.45, 143.88, 170.63, 178.96.

Ejemplo 29 Síntesis de derivados de 2-carboxi/alcoxi/sarboxamida-3-alcoxi-1 ,3,5 (10) -estratrien-17-espiro- (dimetil-d-lactona) Estas síntesis se describen en el esquema 25. Esquema 25 no. »*: líífl BR-MM MM*t3 2-formil-l,3,5(10)-estratrien-3-ol-17(R)-espiro-2'-(5' ,5'- dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (110). La lactona 89 (l.Og, 2.72 mmol) se disuelve en 1, 2-dicloroetano anhidro (9ml.) bajo una atmósfera de argón. Se le adiciona sucesivamente SnCl4 (0.16 ml, 1.37 mmol) y Bu3N (0.52 ml, 2.18 mmol) . La mezcla se agita a la temperatura ambiente por 20 minutos. Se le adiciona formaldehído (0.23 g, 7.84 mmol) y la mezcla se agita al reflujo por 6 horas. La mezcla de reacción se vacia en un ácido acuoso (pH =2) y se extrae con CH2CH2 . Las capas orgánicas se lavan con una solución de salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío El producto crudo se purifica mediante una columna de cromatografía rápida sobre gel de sílice , eluyendo con hexanos-acetato (95:5 a 80:20) con lo cual se obtiene 0.74 g (69%) del producto, IR (NaCl cm'1) : 3164, 2937, 2872, 1716, 1652, 1571, 1487, 1466,m 1386, 1298, 1152, 1017, 914, 731, X RMN (CDC13) 1.00 (s,3H), 1.26 (1.23-2.40 (m,17H), 2..80-2.90 (m,2H), 6.66 (s,lH), 7.39 (s,lH), 9.79(s,lH), 10.77 (s,lH), 13C RMN (CDC13) d 14.3, 23.2, 25.4, 26.8, 27.6, 27.7, 30.0, 31.4, 31.6, 34.4, 37.7, 38.6, 42.9, 47.0, 48.5, 93.4, 116.9, 118.9, 130.3, 132.2, 147.8, 159.2, 177.1, 196.0. 2-formil-3-(2"-metoxietiloxi) -1,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' -(5' .5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (111) . Auna solución del aldehido 110 (0.74g, 1.87 mmol) en CH3CN (19 ml.) CS2C03 (0.96g, 2.95 mmol) , Nal (55mg, 0.37 mmol) y 2- cloroetil metil éter (0.86 ml, 9.42 mmol) se adicionan y la mezcla se agita al reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con una solución de salmuera, y se extrae con CH2C12. Las capas orgánicas se secan sobre Na2S04 se filtran y se evaporan con lo cual se obtiene el producto crudo , el cual se purifica mediante una columna de cromatografía rápida (CH2C12: acetona, 95:2) , con lo cual se obtiene 0.62 g. (73%), del compuesto deseado ; IR (NaCl c "1) : 2942, 2874, 1714, 1675, 1609, 1459, 1394, 1269, 1151, 874 j. ; t H RMN (CDC13) d 1.01 (s,3H), 1.28 (s, 6H) , 1.25-2.20 (m,6H), 2.35-2.45 (m, 1H) , 2.85-2.95 (m, 2H) , 3.24 (s,3H)m3.79 (t,2H, J= 4.7Hz), 4.20 (t,2H, J= 4.6Hz9, 6.68 (s,lH), 7.76 (s,lH), 10.45 (s,lH); 13C RMN (CDC13) d 14.4, 23.3,25.6, 26.0, 27.1, 27.8, 30.4, 31.6, 31.9, 34.9, 37.8, 38.9, 43.4, 47.3, 48.7, 59.4, 68.3, 70.9, 93.6, 113.0, 123.0 125.2, 133.1, 146.0, 159.2, 177.2, 189.6. 2-carboxi-3- (2"-metoxietiloxi) -1,3,5 (10) -estratrien-17 (R) - espiro-2' -(5' ,5' -dimetil-6' -oxo=tetrahidropiran (EM-1405) . El aldehido (130mg, 0.29 mmol) se solubiliza en piridina (4ml.) y n-Bu4Mn04 (140mg, 2 equiv., 0.38 mmol) ( se prepara mediante el mezclado de la solución acuosa de KMn04 y n-Bu4NBr en agua y se filtra el precipitado) , se le adiciona en la solución anterior . Después de 16 horas la mezcla se vacía en una solución de 300 mg de NaHS03 en 30 ml . de HCl ÍN . El producto final se extrae con acetato de etilo y se seca sobre Na2S04. La evaporación de los disolventes al vacío dan 140 mg de la mezcla semi-sólida, el cual se purifica en un gel de fase reversa de C18 usando MeCN:MeOH:H20 en una proporción de 35:35:30 y 40:35:25,1o cual se obtiene el ácido (44mg, 32%); IR (KBr, cpf1) 3274, 2944, 2890, 1723, 1613, 1422;aH RMN (CDC13) d 10.96, (bs, 1H) , 6.73 (s,lH), 4.32 (t,2H, J= 5,2Hz), 3.78 (t,2H, J = 4.4Hz), 3.45 (s,3H), 2.87-2.88 (m,2H), 1.28 (s,6H), 1.02 (s,3H); 13C RMN (CDC13) d 177.7, 165.7, 155.2, 144.6, 130, 115.7, 113.6, 93.5, 69.9, 59.1, 48.6, 47.2, 43.4, 38.7, 37.7, 34.8, 31.7, 31.5, 29.9, 27.7, 27.6, 26.9, 25.9, 25.5, 23.2, 14.4. 2-carboximetoxi-3- (2"-metoxietiloxi) -1,3,5 (10) -estratrien- 17 (R) -espiro-2' -(5,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM- 1402). El ácido EM-1405 (44mg, 0.094 mmol) se solubiliza en una mezcla de metanol anhidro (2ml.) y benceno anhidro (4ml.) . Luego, una solución de 2M de TMSCHN2 (250 µl, 0.5 mmol, 5 eq.) en hexano se adiciona y la mezcla se agita por 4horas a la temperatura ambiente. Los solvatos se eliminan bajo vacío y el aceite se purifica sobre una columna de gel de sílica usando acetona:hexanos como un eluyente con lo cual se obtiene el ester de metilo (32mg, 70%) ; IR (KBr, cm"1) 2941, 2813, 1716, 1611, 1271; :H RMN (CDC13) d 7.73 (s,lH), 6.69 (S,1H), 4.15 (t,2H, J =4.8Hz), 3,86 (S,3H, J= 4.5Hz), 3.79 (t,2H), 3.47 (s,3H), 2.82-2.90 (m,2H), 1.28 (s, 6H) , 1.02 (s,3H); "C RMN (CDC13) d 177.7, 166.8, 156.5, 142.8, 132.5, 128.8, 118.0, 114.6, 93.5, 71.0, 69.1, 59.3, 51.7, 48.6, 47.2, 43.4, 38.9, 37.7, 31.8, 31.5, 29.8, 27.7, 27.6, 27.1, 25.9, 25.5, 23.2, 14.4. 2-dimetilcarbamoil-3- (2"-metoxietiloxi) -1,3,5 (10) -estratrien- 17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM- 1413) : A una solución del ácido EM-1405 (50mg, O.llmmol) en CH2C12 (5ml.) a 0° C, se le adiciona piridina (40µl, 0.49 mmol) cloruro de oxalilo (30 µl, 0.34 mmol) y DMF (lOµl, 0.13 mmol) . La mezcla se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita por un periodo de 3 horas. Los volátiles se eliminan bajo vacío. El residuo secó se disuelve en CH2C12 (lOml.) bajo una atmósfera de Argón y se enfría a 0° C. Una solución de dimetilamina 2M (1 ml, 2.1 mmol) en THF se le adiciona y la temperatura se eleva a 25° C, y la mezcla se agita por 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con CH2C12, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad. El residuo se purifica sobre una columna de cromatografía de gel de sílica con hexanos/acetona (7/3) con lo cual se obtienen 35 mg (70%) de la dimetilamida. IR (NaCl, cm"1) : 2927 , 2871, 1719, 1630, 1148, 1134; aH RMN (300MHz, CDC13) d 7.18 (s,lH), 6.59 (s,lH), 4.09 (m2H) , 3,69 ( , 2H) , 3..41 (s,3H), 3.09 (s, 3H) , 2..88 (S,3H), 2.87-2.80 (m, 2H) , 2.35-2.22 (m,lH), 1.98-1.80 (m,3H), 1.77-1.31 (m, 13H) , 1.28 (s, 6H, 2 x CH3) , 0.88 (s,3H, 18-Me) ; 13C RMN ( 75 MHz, CDC13) d 177.8, 169.7, 152.4, 138.9, 133.1, 125.3, 124.4, 112.7, 93.6, 71.0, 68.2, 59.2, 48.7, 47.3, 43.6, 39.0, 38.3, 37.3, 34.9, 34.7, 31.9, 31.6, 29.8, 27.8, 27.8, 27.4, 26.0, 25.6, 23.3, 14.4. 2-carbamoil-3- (22-metoxietiloxi) -1,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1424) : El ácido de EM-1405 (O.llmmol) se disuelve en una mezcla de CH2C12 (5ml.) y THF (5ml.) y se enfría 0°C, se le adiciona hidróxido de amonio acuoso al 28 % (260µl, 23 mmol) y la mezcla se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita en un periodo de 3 horas. La mezcla de reacción luego se diluye con CH2Cl2, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida . El residuo se purifica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice con hexanos/acetona (6/4) con lo que se obtiene 27 mg (45%), de la amida ; IR (NaCl , cm -1) : 3446, 335, 3178, 2926, 2872, 1717, 1664, 1589, 1427, 1151, 1134; 2H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.11 (S,1H), 7.98 (br.s, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 5.64 (br.s, 1H) , 4.23-4.20 (m,2H), 3.79-3.76 (m, 2H) , 3.42 (s,3H), 2.89-2.86 (m,2H), 2.52-2.45 (m, 1H) , 2.16-1.30 (m,16H), 1.28 (s,6H, 2x CH3) 1.01 (s,3H,-18-Me) ; 13C RMN (75Mhz, CDC13) d 177.8, 167.2, 154.9, 142.5, 133.5, 129.6, 118.9, 113.3, 93.7, 70.5, 68.1, 58.9, 48.7, 47.3, 43.6, 39.0, 37.8, 34.8, 34.9, .9, 31.6, 29.8, 27.7, 27.1, 26.1, 25.6, 23.3, 14.4. Ejemplo 30 Derivados de 3-hidroxi de 2-ciano-l,3,5 (10) -estratrien- 17-espiro- (dimetil-d-lactona) Estas síntesis se describen en el esquema 26. Esquema 26 I Ml Jt-?í EfCO) C3 OK,B] l lft *-f! I [44 (J- alquilo, ete.

Eiemplo 30A 2-oximino-l ,3,5- (10) -estratrien-3-ol-17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' - dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (113). Bajo una at6mósfera de argón, una solución del compuesto 112 (215 mg, 0.54 mmol) en etanol-piridina anhidra 1-1 (4ml), se trata con clorhidrato de hidroxilamina (56.6mg, 0.814 mmol) y se agita a una temperatura ambiente por 25 minutos. La mezcla de reacción se evapora, se diluye con agua, y se extrae 3 veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora con lo cual se obtiene la oxima 113 (217 mg, 98%) ; XH RMN (300MHz, CDC13) d l.02 (s,3H), 1.29 (s, 6H) , 1.43-1.70 (m, 10H), 1.89-2.12 (m, 6H) , 2.22-2.37 (m, 1H) , 2.80-2.87 (m,2H), 6.69 (s,lH), 7.05 (s,lH), 8.15 ( s amplia, 1H) , 8.20 (s,lH), 9.61 (S,1H). Eiemplo 30B. 3-acetoxi-2-ciano-1,3, 5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (114a). Una solución del compuesto 113 (180mg, 0.44mmol) en anhídrido acético (125µl, 1.32 mmol), en piridina (3.5 ml), se someten al -reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se evapora, se diluye con diclorometano, se lava 3 veces con agua, 1 vez con bicarbonato de sodio saturada y 1 vez con salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfatode magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía rápida (diclorometano a acetato de diclorometanoetilo 19-1), con lo cual se obtiene el acetato 114a (145 mg, 76%) ; IR (CHC13) 2933, 2872, 229, 1773, 1718, 1613, 1494, 1183 cpT1; aH RMN (300MHz, CDC13) d l.02 (s,3H), 1.28 (s, 6H) , 1.34-1.89 (m, 11H), 1.94-2.33 (m, 6H) , 2.37 (s,3H), 2.89-2.94 (m,2H), 6.95 (S,1H), 7.55 (S,1H). Eiemplo 30C. 2-ciano-l,3,5-(10) -estratrien-3-ol-17 (R) -espiro-2' -(5' .5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (114b). Una solución del compuesto 114a (135mg, 0.34 mmol) en metanol (lOml.) se trata con carbonato de potasio al 10% (1 ml, ) y se agita por 30 minutos. La mezcla de reacción se acidifica a pH2 con ácido clorhídrico 1N y se extrae 3 veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se lava con agua, con bicarbonato de sodio saturado, salmuera , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El fenol crudo 114b (115mg, 85%), se usa directamente para la siguiente etapa: 1H RMN (300MHz, CDC13) d 0.97 (s,3H), 1.29 (s, 6H) , 1.26- 2.14 (m,16H), 2.21-2.28 (m,lH), 2.82-2.86 (m, 2H) , 6.69 (s,lH), 6.91 (s,lH), 7.35 (S,1H) . Eiemplo 30D. 3-aliloxi-2-ciano-l ,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' -(5' .5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (114c). Bajo una atmósfera de argón, una suspensión del compuesto 114b, yoduro de alquilo (5equiv.) y carbonato de cesio (1.5 equiv.) en acetonitrilo anhidro (1% P/V) se agitan por 16 horas con condiciones de reflujo si es necesario. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con salmuera, y se extraáe 3 veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se lava consalmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante una columna de cromatografía rápida (diclorometano a acetato de diclorometano-etilo 10-1) y la recristalización con (metanol) proporciona el compuesto 114c (por ejemplo EM-1396, R = (CH2)2OCH3, 75%) : IR (CHCl3) 3013, 2941, 2881, 2229, 1710, 1610, 1500, 1304,1136 crn"1; :H RMN (300MHz, CDC13) d 1.01(s,3H9, 1.28 (S,6H), 1.20-1.75 (m, 10H) , 1.80-2.20 (m, 6H) , 2.20-2.35 (m,lH), 2.80-2.95 (m,2H), 3.47 (s, 3H) , 3.79 (t, J = 4.8Hz, 2H) , 4.17 (t, J =4.8Hz, 2H) , 6.67 (S,1H), 7.44 (s, 1H) ; 13CRMN 875MHz, CDC13) d 14.41, 23.25, 25.58, 25.90, 26.96, 27.66, 27.74, 30.24, 31.59, 31.78, 34.79, 37.80, 38.68, 43.16, 47.20, 48.60, 59.55, 68.78, 70.71, 93.43, 99.55, 112.80, 116.98, 130.72, 133.31, 144.09, 158.29, 177.70.

Ejemplo 31 Síntesis de 1,3,5 (10) -estratrien-6-ona-17-espiro- (dimetil) d-lactonas) Estas síntesis se describen en los esquemas 27 y 28. Esquema 27 ru alfxilft, etc. ZD %¡g»> Esquema 28 20 Ejemplo 31A 3-alcoxi-l ,3,5 (10) -estratrien-6-ona-17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' - dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (120) .Bajo una atmósfera se argón, una solución de óxido de cromo (VI) (10 equiv.) en diclorometano anhidro (22% P/V) se trata con 3,5- dimetilpirazol (10 equiv.) , se enfría a -20°C, y se agita por 20 minutos. La mezcla de reacción se trata con una soluciónfría (-20°C) de 3-alcoxi-l, 3, 5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2'- (5' , 5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (89a) en diclorometano anhidro (28 % P/V) y se agita por 1.5 horas. La mezcla de reacción se vacía sobre gel de sílice y se eluye con diclorometano a acetato de diclorometano-etilo 3-1. La mezcla cruda se purifica en una columna de cromatografía rápida (hexanos a hexanos-acetona 5-1), con lo cual se tiene el compuesto 120 (por ejemplo EM.1394, R = Me, 11%) ; IR (CHC13) . 2990, 2963, 1709, 1678, 1608, 1493, 1217, 1152 cnf1; aH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.03 (s,6H), 1.29 (s,6H), 1.47- 2.25 (m,14H), 2.43-2.47 (m,2H), 2.76 (dd, J = 2.9 y 16.4, 1H), 3.85 (s,3H), 7.11 (dd, J =2.8 y 8.6 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.8Hz,lH), 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 14.32, 23.03, 25.37, 25.55, 27.67, 31.53, 31.62, 34.61, 37.82, 40.39, 42.65, 44.15, 47.07, 48.61, 55.51, 93.20, 109.69, 121.58, 126.52, 133.29, 139.18, 158.27, -177.-60",""" 197.53.

Eiemplo 31B. 3-alcoxi-l,3,5(10) -estratrien-9 a-ol-6-ona-17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (121). Bajo una atmósfera de Argón , el compuesto 89a en acetonitrilo (5.5% P/V), se trata con yoduro de cobre (1.01 equiv.) e hidroperóxido de t-butilo (6.7 equiv.) y se agita y se calienta a 50° C por 20 horas. La mezcla de reacción se vacía en sulfito de sodio al 10 %, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y agua, y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante una columna de cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 19-1 a hexanos-acetato de etilo 7-3), para tener el compuesto 121 ( por ejemplo EM-1386, R1 = CH3, 44%) ; IR (CHC13) , 3603, 3486, 3012, 2985, 2872, 1710, 1682, 1604, 1494, 1288, 1144, 1030 crn"1; XH RMN 8300MHz, CDC13) d 1.04 (s,3H), 1.29 , (s, 6H) , 1.40-1.80 (m,5H), 1.80-2.23 (m,8H), 2.35 (m, 1H) , 2.343 (dd, J = 2.5 y J = 9.5 Hz,lH), 2.52 (dd, J = 3.7 y 17.6Hz, 1H) , 2.78 (dd, J = 8.7 y 12.4 Hz, 1H) , 3.86 (s,3H), 7.13 (dd, J =2.9y 8.7Hz,lH), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.56 (d,J =2.9Hz, 1H) ; 13C RMN (75Hz, CDC13) d 13.51, 22.75, 25.75, 27.54, 27.60, 27.70, 31.47, 32.18, 34.75, 37.77, 41.73, 41.96, 46.98, 55.49, 68.96, .93.30, 110.37, 121.24, 125.53, 132.75, 139.96, 159,46, 177.79, 197.85. Ejemplo 31 C. 3,9 a-dialcoxi-l,3,5(10) -estratrien-6-ona-17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' -dimetil-6' ' -oxo) tetrahidropiran (122). Una solución del compuesto 121 en metanol (0.8% P/V) se trata con ácido oxálico (4 equiv.) y una gota de agua y se somete a reflujo por 0.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se evapora y se diluye con acetato de etilo. La solución obtenida se lava con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio , se filtra, y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante una columna de cromatografía rápida (hexanos-acetato de etilo 9-1 a hexanos-acetato de etilo 7-3) con lo cual se tiene el compuesto 122 ( por ejmplo R1, R2 = CH3, 35 % ) ; IR (CHC13) 2955, 2874, 2824, 1720, 1683, 1604, 1493, 1268, 1248, 1141 crn-1; 2R RMN (300MHz, CDC13) d l.04 (s,3H9, 1.28 (s, 6H) , 1.35- 2.20 (m, 12H), 2.35 (m, 1H) , 2. 3 (dd, J = 4.6H y 17.9Hz, 1H) , 2.64 (m,lH), 2.80 (m, 1H) , 2.83 (s,3H), 3.86 (s,3H9, 7.08 (dd, J = 2.8hz, y 8.4Hz, 1H9, 7.39 (d,J= 8.4 Hz,lH), 7.58 (d, J= 2.8Hz, 1H), 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 13.79, 22.92, 24.48, 25.81, 27.37, 27.71, 27.77 , 31.50, 34.74, 37.29, 37.82, 42.02, 42.74, 46.84, 49.27, 55,52, 72.96, 93.34, 110.89, 119.61, 127.56, 133, 75m 136.72, 159.54, 177.79, 198.26.

Ejemplo 32 2,3-oximino-l,3,5 (10) -estratrien-17-espiro- (dimetil-d- lactona) Esta síntesis se describe en el esquema 29. Esquema 29 >» EM-M4T S Ejemplo 32A Síntesis de 1,3,5 (10) -estratrien- (2,3-oximino) -17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' -dimetil-6' ) tetrahidropiran (EM-1407-CS) . Una solución de ácido hidroxilamina-O-sulfónico (14mg, 0.12 mmol) y sulfato de sodio (2mg, 0.014 mmol) en metanol-agua 81.5 ml), se trata con el compuesto 110 (40 mg, O.lOmmol), y se agita por 30 minutos^ La mezcla de reacción se diluye con agua (5ml.) y diclorometano (5ml.) se enfría a -10° C se agita vigorosamente por 15 minutos con bicarbonato de sodio 817 mg, 0.20 mmol) y se agita por 30 minutos. La mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita por 1 hora. Las dos fases se separan, luego la fase acuosa se extrae 4 veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla cruda se purifica mediante una columna de cromatografía rápida (hexanos a hexanos-acetona 19-1) con lo cual se proporciona 1, 2-benzisoxazol EM-1407-CS (30 mg, 77 %) : IR (CHCl, "> 3013, 2937, 2872, 1708, 1625, 1507, 1299, 1153, 1017 cpf1; : H RMN (300MHz, CDC13) d 1.03 (s, 3H) , 1.29 (s,6H), 1.30-1.80 (m,10H), 1.80-2.20 (m, 5H) , 2.20-2.45 (m,2H), 3.01-3.06 (m,2H), 7.32 (s,lH), 7.61 (S,1H), 8.61 (s, 1H) ; 13C RMN ( 75 MHz, CDC13) d 14.41, 23.38, 25.59, 26.11, 27.10, 27.67, 27.78, 30.15, 31.59, 31.84, 34.78, 37.81, 38.76, 43.71, 47.20, 49.00, 93.52, 108.70, 117.57, 119.62, 137.00, 140.62, 146.02, 160.96, 177.78.

Ejemplo 33 Síntesis de derivados de 2-metil/2-trifluorometil-3-alcoxi- 1,3,5(10) -estratrien-17-espiro- (dimetil-d-lactona) Estas síntesis se describen en los esquemas 30 y 31. Esquema 30 Oá-Uit EHM4ßí Esquema 31 Eiemplo 33A 2-yodo-3-metoxi-l,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' - dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (123) . El compuesto 89a (400mg, 1.05 mmol) , trifluroacetato de plata (254 mg, 1.15 mmol) y bicarbonato de sodio (439 mg, 5.23 mmol), se mezclan en diclorometano (4ml.) a -30° C . Se adiciona yoduro molido (278mg, 1.10 mmol) y la mezcla resultante se agita vigorosamente por 1 hora, durante este tiempo el color rojo desaparece completamente. La mezcla de reacción luego se filtra y se lava con diclorometano (50ml) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (80/20) con lo cual se tienen 412 mg (77%) del compuesto de 2-yodo como un sólido blanco con 10 % del compuesto de 4-yodo; IR (KBr, cm"1) : 2955, 1712, 1461, 1288, 1140 ; XH RMN (300MHz, CDC13) d 1.0 (s,3H), 1.25-1.78 (m, 10H), 1.28 (s,6H), 1.82-2.84 (m,2H), 3.83 (s,3H), 6.54 (s, 1H) , 7.63 (s,lH) ; 13 C RMN (75 MHz, CDC13) d 14.4, 23.3, 25.6, 26.11, 27.3, 27.7, 27.8, 29.6, 31.6, 31.8, 34.8, 37.8, 38.9, 43.3, 47.2, 48.6, 56.3, 82.6, 93.5, 114.5, 134.6, 136.3, 138.2, 156.0, 177.8. Eiemplo 33B. 3-metoxi-2-metil-l,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' (5,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1412) . El derivado de 2-yodoestrona 123 (300mg, 0.590mmol) se disuelven en THF anhidro (4 ml.) y luego se enfría a -78° C . Una solución de BuLi en hexano 1.6M (390 µl, 0.620 mmol) se adicionan enseguida después de 10 minutos, se adiciona yodometano (180 µl, 2.95 mmol) y despué de 5 minutos, disulfuro de carbono (39 µl, 0.65 mmol). La mezcla resultante se agita a -78° C por 1 hora, luego se calienta a la temperatura ambiente. Después de 1 hora, el disolvente se elimina y el residuo se purifica mediante una columna de cromatografía rápida usando hexanos/acetato de etilo (85/15) , con lo cual se obtiene un sólido blanco (104mg, 44%), IR (KBr, cm 1) : 2932, 1718, 1507, 1202, 1154; 2H RMN (300MHz, CDC13) d 1.02 8s,3H), 1.20-1.80 (m,10H); 1.29 (s,6H), 1.80-2.20 (m, 6H) , 2-18 (s,3H), 2.30-2.40 (m,lH), 2.75-2.90 (m,2H), 3.79 (s,3H), 6.55 (s,lH), 7.05 (s,lH); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 14.4, 15.9, 23.3, 25.6, 27.6, 27.6, 29.6, 31.6, 32.1, 34.8, 37.8, 39.3, 43.6, 47.3, 48.7, 55.3, 93.7, 110.4, 123.8, 127., 131.4, 134.8, 155.7, 177.9. Eiemplo 33C 3-metoxi-2-triflurometil-1 ,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' -(5' ,5' -dimetil-6-oxo) tetrahidropiran (EM-1409) : Un recipiente de reacción a presión se carga con polvo de cobre activado (90mg, 1.4mmol), se adiciona como una suspensión en DMF (1 ml.) y HMPA (0.8 ml.) el derivado de 2-yodoestrona 123 (180mg, 0.354 mmol) y la mezcla resultante se enfría a -78° C , y un exceso del yoduro del triflurometilo se condensa. El recipiente a presión se cierra herméticamente y se calienta a 130° C . La agitación se mantiene por 20 horas. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente y se filtra sobre gel de sílice y se lava con una mezcla de 25 ml., de diclorometano y 75 ml. de acetato de etilo .La evaporación de los disolventes y la columna de cromatografía que usa hexanos/acetato de etilo (80/209 da un sólido blanco (104mg, 65%) ; IR (KBr, cpf1) : 2938, 1713, 1623, 1509, 1299,1120; ? RMN (300MHz, CDC13) d 1.02 (s, 3H) , 1.25-1.80 (m, 10H) , 1.29 (s,3H), 1.80-2-25 (m, 6H) , 2.34-2.42 ( , 1H) , 2.80-2.96 (3.86 (s,3H), 6.70 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) ;13C RMN (CDC13) 14.4, 23.2, 25.5, 26.0, 27.1, 27,6, 27.7, 29.8, 31.5, 31.9, 37.7, 38.9, 43.3, 47.2, 48.5, 93.5, 112.3, 116.0 (q, J c_r = 31Hz) , 123.9 (q, J C-F= 272 Hz), 123.9 (d, J C.F = 6Hz) , 131.7, 142.3, 155.2, 177.8, 196.7. Eiemplo 33 D 3-(2' -metoximetoxi) -1,3,5 (10) -estratrien-17-ona (124). Una mezcla de estrona (lOg, 37 mmol) , Nal (l.lg, 7.4 mmol), Cs2C03 (18.08 g, 55.5 mmol). y Br (CH2) 2OCH3 (15ml, 156 mmol) en CH3CN (200 ml), se someten a reflujo por 1 hora. La mezcla se filtra sobre gel de sílice y se lava sucesivamente con CH2C12 y EtOAc con lo cual se tiene el éter (12. lg, 99.4%); *H RMN (300MHz, CDC13) d 7,23 (d, 1H) , J = 8..6HZ), 6.75 (dd, 1H, J = 2,6, 2.8Hz), 6.72 (s,lH), 4.1 (t,2H, J = 4,4Hz), 3.74 (t,2H, J = 3,7hz), 3,44 (s,3H), 2.87 (dd, 2H, J = 4,25, 8.5Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 8,4, 18.7Hz).0.91 (s,3H). Eiemplo 33 E. 2-?odo-3-(2' -metoxietil) -1,3,5 (10) -estratrien-17-ona (125) .

El compuesto de yodo se prepara en un rendimiento de 73.5 % (3.04g) mediante el siguiente método descrito antes; 1H RMN , CDC13) d 7.64 (s,lH), 6.57 (s,lH), 4.12 (t,2H, J= 5.1Hz), 3.8 (t,2H , J = 4,9Hz), 3.5 (s,3H), 2.85 (dd, 2H, J = 3.9, 8.5Hz), 2.5 (dd, 1H, 8.8, 18.8Hz), 0.90 (s,3H). Eiemplo 33 F 3- (2' -metoxietoxi) -2-triflurometil-l,3,5 (10) -estratrien-17- ona (126). Se prepara en un rendimiento del 66.6% (581 mg) , por el método descrito antes ; XH RMN (300MHz, CDC13) d 7.45 (S,1H), 6.72 (S,1H), 4.15 (t,2H, J =5.1 Hz), 3.77 (t,2H, J = 5.1 Hz), 3,.45 (s,3H), 2.91 (m, 2H) , 2,5 (dd, 1H, 8.9, 18.8Hz), 0.91 (s,3H). Eiemplo 33 G 17ß-hidroxi-3- (2' -metoxietoxi) -17 a-{4' - (2"H-piranil)butinil-l'-il}-2-triflurometil-l,3,5(10)-estratrieno (127). Se prepara en un rendimiento del 63 % (523 mg.) por el método descrito antes ; XH RMN (300MHz, CDC13) d 7.42 (s,lH), 6.67 (S,1H), 4.64 (bs,lH), 4.11 (t, 2H, J = 4.5 Hz) , 3.84-3.75 (m,2H), 3.73 (t,2H, J=4.7Hz), 3.54-3-46 (m, 3H) , 3.42 (s,3H), 2.82 (bs,2H), 2.71 (bs,lH), 2.52 (t,2H, 6.8Hz) , 0.81 (s,3H).

Eiemplo 33 H 17ß-hidroxi-3- (2' -metoxietoxi) -17 a-{4' - (2"H-piranil)butan- l'-il}-2-triflurometil-l,3,5(10)-estratrieno (128) , se prepara mediante el método descrito antes (el producto crudo:45 mg.) ; tE RMN 8300MHz, CDC13) d 7.44 (s,lH), 6.7 (s,lH), 4,59 (bs, 1H), 4.14 (t,2H, J = 5.1Hz), 3.90-3.80 (m2H) , 3.76 (t,2H, J =5Hz) , 3.52-3.43 (m,2H), 3.45 (s,3H), 2,87-2.85 (m,2H), 0.89 (s,3H). Eiemplo 33 I 17ß-hidroxi-3- (2' -metoxietoxi) -17 a- (4' -hidroxibutan-1' -il) - 2-triflurometil-l,3,5(10)-estratrienl7 (129) que se prepara mediante el método descrito antes ( producto crudo; 386 mg) ; ? RMN ,CDC13) d 7.44 (s, 1H) 6.7 (s,lH), 4.14 (t,2H, J= 4.9 Hz), 3.77 (t,2H, J *= 5.1 Hz) , 3.70 (t,2H, J = 5.8 Hz) , 3.46 (s,3H), 2.86 (m,2H), 0.90 (s,3H). Eiemplo 33 J 3- (2' -metoxietoxi) -2-triflurometil-l ,3,5 (10) -estratrien- 17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (130) , que se prepara como se ha mencionado antes en un rendimiento del 59 % ( en tres etapas): aH RMN (300MHz, CDC13) d 7.44 (S,1H), 4.14 (t,2H, J = 4.2Hz), 3.77 (t,2H, J = 5.1 Hz) , 3.45 (s,3H), 2.91-2.90 ) (m2H) , 1.02 (s,3H). Eiemplo 33H 3- (2' -metoxietoxi) -2-triflurometil-l ,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM- 1438), que se prepara en un rendimiento de 88.7% por el método descrito antes; IR (KBr, c "1) 3419, 2988, 2939, 2879, 2818, 1718, 1622, 1508, 1298, 1154, 1052 ; XH RMN (300MHz, CDC13) d 7.43 (s,3H), 6. ,7 (s,lH), 4.13 (t,2H, J = 5.2Hz), 3.76 (t,2H, J =4.77 Hz), 3.44 (s,3H9, 2.87 (m, 2H) . 2.36-3.32 (m, 1H), 1.27 (s,6H), 1.01 (s,3H); 13C RMN (75MHz, CDC13) d 177.7, 154.5, 142.2, 132.1, 123.9 (d, J C_F = 5.3Hz), 123.8 (q, J C.F = 272Hz), 116.6 (q, J C_F = 31Hz), 113.7, 93.5, 70.8, 68.8, 59.3, 48.6, 47.2, 43.3, 38.9, 37.8, 34.8, 31.8, 31.6, 29.8, 27.7, 27.6, 27.1, 26.0, 25.5, 23.2, 14.4.

Ejemplo 34 Síntesis de derivados de 1,3,5 (10) -estratrien-17-espiro- (dietil-d-lactona) Estas síntesis se describen en el esquema 32 . Esquema 32 ff? 131 BH Ul£ BK-141S SH-143* Ejemplo 34 A 3-t-butildimetilsililoxi-l,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' -(5' ,5' -dietil-6' -oxo) tetrahidropiran (131). En un frasco secó de 25 ml. y bajo una atmosfera de Argón, la lactona 87 (200mg, 0.44mmol) en THF (5ml.) se cargan y se enfrían a 0 0 C. Se le adiciona en porciones LiHMDS (1.1 ml, 1.1 mmol) . La mezcla se agita 15 minutos a 0° C, y se enfría a -78°C. Se le adiciona yoduro de etilo (176 µl, 2.2 mmol) y se agita por 1 hora a esta temperatura y se deja que alcance la temperatura ambiente en un periodo de 2 horas. Se le adiciona una solución saturada de NH4C1 (5ml.) y la mezcla se extrae con CH2C12. La capa orgánica se lava con una solución saturada de Na2S203 y salmuera, se seca sobre sulfato de agenio y se concentra bajo presión reducida, El residuo se purifica en una columna de cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetona (9/1) como el eluyente con lo cual se obtiene 193 mg (86%) del compuesto de dietilo; IR (NaCl, cm*"1) : 2933, 2857, 1719, 1496, 1259, 1143, 957, 839; 2H RMN (300MHz, CDC13) d 7.11 (d,lH, J =8.4hz), 6.62 (dd, 1H, J =2.1, 8.4Hz), 6.56 (S,1H), 2,81-2.78 (m,2H), 2.36-2.25 (m, 1H) , 2.-19-1.22 (m, 20H), 1.02 (s,3H, 18Me) , 0.98 (s,9H), 0.90 (app, q, 6H, J =7.5 Hz) 0.19 (s,6H)m; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 176.6, 153.3, 137.6, 132.6, 125.9, 119.8, 117.1. 93.0, 48.6, 47.2, 45.3, 43.6, 39.0, 34.5, 31.9, 30.5, 29.5, 27.4, 25.9, 25.6, 24.3, 18.1, 14.3, 8.2, -4.5. Eiemplo 34 B 1,3,5 (10) -estratrien-3-ol-17 (R) -espiro-2' - (5,5' -dietil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1416) El éter de sililo (193mg, 0.38mml) se trata con una solución de TBAF (455 µl), con lo que se obtiene el compuesto de hidroxi 143mg, 195%) ; IR (NaCl, cm'1) : 3339, 2967, 2930, 2878, 1696, 1682, 1503, 1454, 1146, 910, 732 ; ?H RMN (300MHz, CDC13) d 7.10 (d, 1H) , J =8.4Hz), 6.76 (s,lH,OH), 6.66 (d, 1H, J = 8.,4Hz), 6.60 (s,lH), 2.82-2.77 (m,2H), 2.36-2.28 ( , 1H) , 2.17-1.22 (m, 20H) , 0.98 (s,3H, 18-Me), 0.91 ( app. q. 6H, J = 7.6Hz); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 177.8, 154.0, 137.6, 137.6, 131.4, 126.1, 115.3, 112.9, 93.5, 48.5, 47.2, 45.4, 43.5, 34.5, 31.9, 31.7, 30.6, 29.4, 27.3, 26.0, 25.6, 24.1, 23.3, 14.2, 8.7, Eiemplo 34C 3-metoxi-l,3,5(10)-estratrien-17(R)-espiro-2'-(5' ,5'-dietil- 6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1419) .Al alcohol (19mg, 0.063 mmol), y Cs2C03 (31mg, 0.94 mmol) en acetonitrilo (2ml.), se le adiciona Mel (40 µl, 0.63 mmol), a la temperatura ambiente, después de 1 hora, otra cantidad de Mel (40 µl) se le adiciona. La solución se diluye con CH2C12 , se lava con HCl acuoso al 10%, y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre una columna de cromatografía de gel de sílica con hexanos/EtOAc (9/1) con lo que se obtiene 19mg (97%) del compuesto de 3-metoxi; IR (NaCl, cm"1) : 2935, 2877, 1718, 1500, 1462, 1256, 1142, 1037m 731 ; XH RMN (300MHz, CDC13) d 7.20 (d,lH, J = 8.6Hz), 6.71 (dd, 1H , J = 8.6Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 2.8, 8.6Hz), 6.63 (d, 1H, J= 2.4Hz), 3.78 (S,3H), 2.87-2.84 (m,2H), 2.35-2.31 (m, 1H) , 2.17-1.26 (m, 20H) , 1.02 (s,3H,18-Me), 0.90 (app. q, 6H, J = 7.5hz); 13 C RMN (75 MHz, CDC13) d 176.6, 157.5, 137.8, 132.2, 126.2, 113.8, 111.5, 93.0, 55.2, 48.7, 47.2, 45.4, 43.7, 39.1, 34.6, 31.9, 30.6, 29.7, 27.5, 26.1,25.7 24.4, 14.4, 8.7. Eiemplo 34 D 3- [2' -(N-piperidinil)etil]oxi-l,3,5 (10) estratrien-17 (R) - espiro-2' -(5' ,5' -dimetil-6' -oxo) tetrahidropiran (EM-1434) . La mezcla de alcohol EM-1416 (60mg, 0.15 mmol), K2C03 (668 mg, 4,8mmol), y el monoclorhidrato de 1- (2-cloroetil) -piperidina (834mg, 4.5mmol) en acetonitrilo (25ml.), se someten al reflujo por 15 horas. Se ajusta el pH a neutro, con HCl acuoso al 10% y luego la mezcla se extrae con EtOAc, se lava con salmuera se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante una columna de cromatografía de gel de sílica con hexanos/acetona (5/1) con lo cual se obtienen 35 mg (46%) del compuesto; IR (NaCl, cm-1) : 2934, 1719, 1499, 1256, 1142, 1037 ; JH RMN (300MHz, CDC13) : 7.18 (d, 1H, J =8.6Hz, 6.70 (dd, J0=2.6, 8.6Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 2.6, 8.6 Hz) , 6.63 (d, 1H, J =2.3Hz), 4.07 (t,2H, J=6.0Hz), 2.87-2.81 (m, 2H) , 2.75 (t,2H, J =6.0Hz), 2.51-2.48 (m, 4H) ; 2.34-2.30 (m, 1H) , 2.17-1.25 (m,26H), 1.01 (s,3H, 18-Me) , 0.90 (app.q.6H), J = 7.5Hz), 13CRMN (75MHz. CDC13) d 176.7, 156.7, 137.8, 132.3, 126.2, 114.6, 112.1, 93.0, 65.8, 57.9, 54.9, 48.6, 47.2, 45.4, 43.6, 39.1, 34.6, 31.9. 30.9, 39.7, 27.5, 26.1, 25.9, 25.7, 24.4, 24.2, 23.2, 14.4, 8.7.

Ejemplo 35 Síntesis de 1,3,5 (10) -estratrien-17-espiro- (5"-alil/5"- metoxicarboni1/4"-metil) -d-lactona y lactenona Estas síntesis se describen en el esquema 33. Esquema 33 W4U-UI !•»-«*«« a: NH (isopropil) 2, nBuLi, HMPA, THF, CH2=CH-CH- CH2Br, -78°C-> temperatura ambiente b: Bu4NF 1 M, 2h, temperatura ambiente. c: NH (isopropil) 2, nBuLi, HMPA, THF, NC COOCH3, -78°C d: NH (isopropil) 2, nBuLi,THF, 0°C e: PhSeCl, -78°C-> temperatura ambiente f : H202, CH2CH22f , temperatura ambiente g : Bu4NF 1 M, 0 °C h: CuCN, Et20, temperatura ambiente, CH3I . Eiemplo 35A 3-hidroxi-l,3,5-(10)-estratrien-17(R) -espiro-2' -(4' ,5' - dihidro-6' -oxo)piran. A una solución de 1.6 mmol de LDA en 20 ml., de THF anhidro se le adicionan 380 mg (0.837 mmol) de lactona 87 en 20 ml. de THF anhidro a 0° C, y la mezcla se agita por 30 minutos. Luego, la temperatura se baja a -78° C, y se le adicionan 248 mg, (1.29 mmol) de PhSeCl .La solución se agita durante la noche y se deja que llegue a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente , el compuesto crudo se disuelve en 10 ml., de CH2C12 y 0.5 ml. de H202 (30% P/V) Después de 30 minutos, a la temperatura ambiente, se le adiciona agua y la fase acuosa se extrae con CH2C12 . La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. El compuesto crudo se purifica mediante cromatografía rápida, con hexanos/EtOAc (95.5), como el eluyente, con lo cual se obtienen 133 mg. de 3-(tert-butildimetilsililoxi) -1, 3, 5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' -(4' .5' -dihidro-6' -oxo) tetrahidropiran. El sólido blanco. IR (i) (KBr) : 1722 (C =0, lactona) : aH RMN (CDC13) d 0.18 (s,6H, Si (CH3)2) , 0.97 (s,9H, SiC(CH3)3) 1.01 (s,3H, 18-CH3) , 2.81 (m,2H, 6-CH2) , 6.03 (d, Ja = 9.8Hz, 1H, 3'-CH), 6.55 (d, 1H, J = 2.1Hz, 4-CH) , 6.60 (dd, J-¡ = 2.5 Hz, y J 2 = 8.5 Hz, 2H, 2-CH), 6.80 (m, 1H, 2'-CH), 7.09(d, J 08.4Hz, 1H, 1-CH) 13CNRMN (CDC13) d 4-42, (s(CH2)2) , 14.06 (C-18) . 22.94 (25.28 (SiC (CH3)3) , 26.23 (C-11), 27.42 (C-7) , 29.49 (C-6), 31.35 (C-16), 36.13 (C.2'), 38.98 (c-8), 46.63 (C-9), 47.22 (C-13), 49.17 (C-14), 91.91 (C-17), 117.22 (C-2), 119.95 (C- 4), 121.54 (C-l'), 126.01 (c-1), 132.44 (C-19), 137.59 (C-5), 144.21 (C.3'), 154.41 (C-3), 164.56 (C = O, lactona). El grupo TBDMS del compuesto anterior (133mg, 0,294 rom) se divide a 0° C, usando 0.16 ml de una solución de 1M de Bu4NH en THF (0.16 mmol) . Después de la evaporación del disolvente, el compuesto crudo se purifica mediante una columna de cromatografía rápida con hexanos/EtOAc como el eluyente con lo cual se obtiene 97 mg (97%) de 3-hidroxi-1,3, 5(10)estratrietn-17 (R) -espiro-2' - (4' , 5' -dihidro-6' -oxo) piran (PB-132-140) . El sólido blando; IR v(KBr) : 3225 (OH fenol), 1691 ( C= O) , lactona) ; lH RMN (CDC13 90% , CD3OD 10%) d 0.84 (s,3H, 18-CH3) , 2.62 (m, 2H, 6-CH2) , 5. ,86 (d, Jx = 9.9Hz, 1H, 3'-CH), 6.40 (d, 1H, J = 2.2Hz, 4-CH) , 6.45 (dd, J x = x Hz y J2 = x Hz, 2H, 2-CH) , 6.75 (m, 1H, 21-CH) , 6.93 (d, J = (.4Hz, 1H-1-CH), 13C RMN (CDCl3 90%, y CD3OD 10%) d 13.73 (C-18), 22.66 (C-15), 26.09 (C-11), 27.17 (C-7), 29.29 (C-6), 31.12 (C-12), 34.05 (C-16), 35.84 (C-l), 38.91 (C-8), 43.34 (C-4), 47.82 (C-13), bajo picos de disolventes (C-14) 92-15 (C-17), 112.58 (C-2), 115.02 (C-4), 120.82 (C- 2'), 126.00 (C-l), 130.80 (C-10), 137.56 (C-5), 145.-09 (C- 3'), 154.28 (C-3), 165.36 (C= O, lactona) . El-HRMS calculado para C21H2603 (M*) 338,18820, encontrado 338.18638. Eiemplo 35B 2-hidroxi-1,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -espiro-2' - (4' -metil-6' - oxo) tetrahidropiran (PB-132-142) . A una solución de 24 mg (0.271 mmol) de CuCN en 5 ml. de Et20 anhidro a la temperatura ambiente, se le adiciona 0.377 ml., (0.528 mmol) en CH3I después de 30 minutos, una solución de 30 mg (0.066 mmol) del derivado de TBDMS del compuesto PB-132-140 en Et20 anhidro se le adiciona a -78° C. La solución se agita durante la noche y se deja que alcance la temperatura ambiente. La solución luego se enfría a -20° C con una solución acuosa de NH4C1 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio .El compuesto crudo se purifica mediante una columna de cromatografía rápida con hexanos/EtOAc (9:1) como el eluyente, con lo cual se obtiene 24 mg (78%) del compuesto intermedio. Como se ha descrito antes, el grupo TBDMS de este último compuesto, se divide usando 0.07 ml. de una solución de 1M de Bu4NF en THF (0.07 romol) a 0° C. Después de la evaporación del disolvente, el compuesto crudo se purifica mediante una columna de cromatografía rápida con hexanos/EtOAc (7:3) como el eluyente con lo que se obtiene 17 mg (73%, en dos etapas ) de ß- lactona metilada PB-132-142. Sólido blanco; IR v(capa) : 3330 (OH, fenol), 1694 (C = O, lactona) ; aH RMN (CDC13) d 0.99 (s,3H, 18-CH3) , 1.04 (d, J = 6.2Hz, 3H, CH3 del anillo de lactona) , 2.56 (dm, J = 13.9Hz,lH), 2.80 (m, 2H, 6-CH2) , 6.58 ( Sapp, 1H, 4-CH) , 6.63 (dd, J a= 8.4Hz y J2 = 2.5 Hz, 2-CH), 7.12 (d, J = (8.4 Hz, 1H, 1-CH) , 13C RMN (CDC13) d 14.78 (C-18), 21.76 (c-1'), 22.90 (C-15), 25.05 (C-3'), 26.22 (C-11), 27.36 (C-7), 29.55 (C-6), 29.67 (CH3 de lactona), 33.21 (C-12), 38.28 (C-16), 39.25 (C-8), 40.19 (C-2'), 43.45 (C-9), 48.14 (C-13), 49.37 (C-14), 93.63 (C-17), 112.82 (C-2), 115.31 (C-4), 126.37 (C-l), 131.87 (C-10), 138.01 (C-5), 152.73 (C-3), 172.23 (C= 0, lactona) : EI-HRMS: calculado para C23H30O3 (M+) 354,21948, encontrado 354.21791. Eiemplo 35 C 3-hidroxi-l,3,5(10)-estratrien-17(R)-2' -(5' -alill-6'-oxo) tetrahidropiran (PB-132-152) . La alilación de la lactona 87 (50 mg, O.llmmol) se conduce a -78° C con LDA (0.45 mmol), HMPA (0.12 mmol), y bromuro de alilo (0.72 mmol). La mezcla se agita durante la noche y se deja que alcance la temperatura ambiente. Sin purificación, la lactona cruda se trata por 2 horas con una solución en THF de 0.12 ml . de Bu4NF 1M (0.12 mmol) : Luego, el derivado de alilo crudo se purifica mediante una columna de cromatografía rápida con hexanos/ EtOAc (9:1) como el eluyente con lo que obtienen 33 mg (79%, en dos etapas) de la alil-lactona PB-132-152. El sólido blanco: IR v(capa) : 3348 (OH, fenol) , 1699 (C= O, lactona) ? RMN (CDC13) d 1.00 (s,3H), 18-CH3) , 2.82 (,2H,6- CH2), 5.09 (d, J =8.8Hz, 1H, CH2CH = CH2) , 5.11 (d, J = 19.6Hz, 1H, CH2CH = CH,) , 5.79 (m, 1H,CH 2CH2 =CH2) 6.57 (d, J = 2.5Hz, 1Hz, 4-CH), 6.64 (dd, J = (.4Hz, y J2= 2.5Hz, 1H, 2-CH) , 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H, 1-CH) ; 13C RMN (CDC13) d 14.34 (C-18) , 20.25, 21.30 (C-2'), 21.63, 23.40 y 28.58 (C- 15), 25.61, 26.09 (C-11), 27.28, 27.49 , 28.27 (C-l'), 29.53(C-6), 29.67 (C-l"), 31.95 (C-12), 34.00 (C-3'), 34.50 (C-16), 35.96, 38.13, 39.12 (C-8), 40.50, 43.63 (C-9), 47.22 (C-13), 48.62 y 48.76 (C-14), 92.85 y 93.57 (c-17), 112.81 (C-2), 115.30 (C-4), 117.35 y 117.63 (C-2"), 126.35 (C-l), 131.91 (C-10), 135.04 y 135.29 (C-3"), 137.96(C-5), 153.78(C-3), 173.87 y 174.79(C = O, lactona). Eiemplo 35 D 3-hidroxi-l ,3,5 (10) -estratrien-17 (R) -2' - (5' -metoxicarbornil-6' -oxo) tetrahidropiran (PB-132-146) . A 0°C, una solución de la lactona 87 (50mg, O.llmmol) en THF anhidro se adiciona a 0.41 mmol del LDA y la mezcla se enfría a -78° C. Luego, HMPA (20 µl, 0.12 mmol), y NCCOOCH3 ( 31 µl, 0.45 mmol) se le adiciona. Sin purificación la lactona cruda se trata por 2 horas con una solución de THF de 0.13 ml de Bu4NF (0.13 mmol) 1M. El fenol crudo se purifica mediante una columna de cromatografía rápida con hexanos/EtOac (6:4) como el eluyente, con lo cual se obtiene 32 mg ( 73 % en dos etapas) de la metoxicarbonil-lactona PB-132-146. El sólido blanco; IR v(capa) : 3372m (OH, fenol), 1744, 1720, 1710 (C = O, lactona y COOCH3) ; :H RMN (CDC13) d 1.02 (s,3H, 18-CH3) , 2.82 (m, 2H, 6-CH2) , 3.4ó (dd, J ?= 7.5 Hz y J2 = 10.7Hz, 0.5H, CH de lactona), 3.54 (dd, J x= 5.9Hz y J2 = 7.8Hz, 0.5H, CH de lactona), 3.79 y 3.80 (2s, 3H, COOCH3) , 6.57 (sapp, 1H, 4- CH) , 6.63 (dd, J r= 8.1Hz, y J2= 2.2Hz, 1H, 2-CH) , 7.13 (d, J = 8.4Hz, 1H, 1-CH) ; 13 C RMN (CDC13) d 14.33 (c-18), 20.00 y 20.68 (c-2'), 23.46 (C-15), 26.02 (C-11), 26.26 (C-l'*), 27.39 (C-7), 29.52 (C-6), 29.68, 31.85 y 31.97 (C-12), 34.03 y 34.34 (C-16) , 39.12 (c-18), 43.61 (C.9), 46.30y 47.43 y 47.93 (C-13), 48.72, y 48.83 (C-14), 52.79 (COOCH3) 94.36 y 94.55 (C-17), 112.79 (C-2), 115.28 (C-4), 126.40(C-1), 131.99 (C-10), 138.01 (C-5), 152.62 (C-3), 167.28 y 167.94 (COOCH3) , 169.93 (C = O , lactona); EI-HRMs, calculado para C24H30O5(M+) 398.20932, encontrado 398.21077.

SÍNTESIS DEL TIPO PREFERIDO DE LOS INHIBIDORES DE 317 ß- HSD Ejemplo 36 Eiemplo 36A Síntesis de obtención de los derivados de 3-tio-3-deoxi estrona. Procedimiento general para la 3-alquilación de 3-tio-3-deoxi- estrona. A una solución de 3-tio-deoxiestronas en DMF bajo una tmósfera de Ar(g) se le adiciona 1.05 equivalente molar de NaH (60% en aceite) a 0° C. Después de 1 hora, se le adiciona 1.2 equivalente molar de la cadena de halogenuro de alquilo apropiada y la solución se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La solución se vacía en agua helada, luego se extrae con éter. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con MgS04, se filtra , luego se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene el producto crudo , el cual se purifica mediante .cromatografía rápida sobre Si02 usando una mezcla de EtOAc/hexanos . 3-metoximetiltio-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona (EM-1064) Usando 3-tioestrona (600mg, 2.1 mmol) y clorometil metil éter (202 mg, 2.51 mmol), con lo cual se obtiene EM-1064 como un sólido blanco ( 488mg, 72%), de p.de f. 55° C, [á]D25 + 88.9° C (c, 1.6 CH2C12) ; IR: 2929, 2820, 2249, 1970, 1738, 1594, 1557, 1485, 1453, 1404, 1373, 1305, 1259, 1182, 1052, 1008, 951, 898, 860, 820, 777, 732, 693, 679, 582, 559, 483 cm-1 ; 1H RMN (CDC13) d 0.91 (3H,s), 1.43-1.63 (6H,m), 1.95-2.49 (7H,m), 2.90 (2H,dd, Jl= 4.6Hz, J2= 4.0hz), 3.43(3H,s), 4.93 (2H,s), 7.21-7.26 (3H,m) ;13C RMN (CDC13) d C RMN (CDC13) d 13.8, 21.6, 25.7, 26.4, 29.3, 31.6, 35.9, 38.1, 44.3, 48.5, 50.5, 56.0, 76.6, 126.0, 128.0, 131.0, 132.5, 137.4, 138.7, 220.8. HRMS : 330.16534 C20H26O2S. 3-metiltioetiltio-estra-1 ,3,5(10) -estratrien-17-ona (EM- 1065). Usando la 3-tioestrona (406 mg, 1.4 mmol) y sulfuro de 2-cloroetiimetilo (188mg, 1.7 mmol) con lo cual se obtiene EM-1065 como un sólido blanco (187 mg, 37%), de p.de f. 74° C [a]D25 -58.2 (c 2.0, CH2C12) : IR : 2927, 2859, 2247, 1737, 1593, 1556, 1484, 1453, 1436, 1404, 1373, 1339, 1260, 1202, 1120, 1082, 1051, 1007, 964, 912, 859, 821, 777, 733, 646, 581, 559 cm-1; JE RMN (CDC13) d 0.91 (3H,s), 1.44-1.63 (6H, m) , 1.95-2.55 (7H,m) , 2.13 (3H,s), 2.70 (2H, dd, Ja= 1.9Hz, J2 = 4.4Hz), 2.89 (2H,dd, Jl = 4.7Hz, J2 = 4.0Hz), 3.08 (2H,dd, Jx = 4.9Hz, J2 = 5.5Hz) 7.12 (lH,d, J = 6.7Hz), 7.16 (lH,s), 7.22 (lH,d, J = 8.2Hz9 , 13C RMN (CDC13) d 13.8, 15.5, 21.6, 25.7, 26.4, 29.3, 31.6, 33.7, 35.8, 38.1, 44.2, 48.0, 50.5, 126.1, 127.6, 130.7, 132.2, 137.5, 138.5, 220.7 ppm HRMS : 360.15817 (C21H28OS2) . Eiemplo 36B Síntesis de los derivados de estrona. 3-metiltiometiloxi-l,3,5(10)-estratrien-17-ona (EM-1066) : A una solución de estrona (2g, 7.39 mmol) en DMF anhidro bajo una atmósfera de Ar(g) , se le adiciona NaH (60% en aceite, 0.26 mg, 11.0 mmol) .después de que el desprendimiento del hidrógeno ha cesado, la solución se enfría en un baño de hielo, para la adición de CH3SCH2C1 ( 3.56g, 36.9 mmol, 3.08 ml.) y DMPA (0.09g, 7.0mmol). La solución se agita en un cuarto frío (4°C) por 16 horas. La reacción se detiene con agua helada, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua y con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El extracto crudo se purifica mediante una columna de cromatografía rápida sobre silica gel y se eluye con EtOAc: hexanos (1:9), para dar EM-1066 (0.7g, 30%) como un sólido blanco; Rf 0.5 (3:7 EtOAc/hexanos) : p.de f. 65° C, [a]DG + 116.4 (c, CHC13) ; IR v, 2919, 2864, 1735, 1604, 1577, 1497, 1448, 1375, 1282, 1255, 1211, 1151, 1051, 989, 885, 823, 787, 739, 640-690, 579 cm-1; tE RMN d 2.24 (3H,s, CH3- S), 5.12 (2H,s, S-CH2-0) , 7.21 (lH,d, J = 2.8Hz, l'-CH), 6.76 (2H,dd, J:= 2.8Hz y J2 = 8.6Hz, 2'-CH), 6.70(lH,d, J =8.0Hz, 4'-CH). Eiemplo 36 C 3-metiloximetilo-l,3,5(10)-estratrien-17-ona (EM-1070) . A una solución de estrona (55mg, 0.203 mmol) en diclorometano anhidro (20ml.), bajo Argón (g) se le adiciona diisopropiletilamina (580.5 µl, 3.33mmol). La solución se enfría a 0° C y se le adiciona clorometilmetiléster (110 µl, 1.45 mmol). La solución se somete al reflujo ligeramente durante la noche, y después se le adiciona HCl acuoso 1M (40ml.). la solución se extrae dos ves con diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El sólido amarillo se purifica sobre gel de sílice (20g, 1:9 acetato de etilo/hexanos ) para dar EM-1070 como cristales amarillo (62 mg, 96%), p.de f. . [a]D25 * 103.9° C (c 1.12 CDC13) ; IR (NaCl) : 2926, 1737, (s,C = 0), 1669, 1498, 1243, 1152, 1077, 1006 c "1, aH RMN (CDCl,) d 0.91 (3H, s, 18-CH,) 1.25-1.78 (6H,m), 1.90-2.38 (5H,m) , 2.40-2.55 (2H,m) , 2.89 (2H,m, 6-CH2) 3.48 (3H, s, CH30), 5.15 (2H,s, CH3OCH2) , 6.79 (lH,d, J = 2.4Hz, 4-CH) , 6.84 (1H, dd, Jl = 8.4 Hz, J2 = 2.6Hz, 2-CH) , 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz, 1-CH) . Ejemplo 36D 3-etiloxietiloxi-l,3,5(10)-estratrien-17-ona (EM-1071) . Auna solución de la estrona (495 mg, 1.83 mmol) en acetonitrilo anhidro (150ml.), bajo Ar(g), se le adiciona carbonato de potasio anhidro (291 mg, 2.11 mmol) y 2-cloroetiletiléter (2,6 ml, 23.77 mmol) . La solución se somete al reflujo por 36 horas, luego se concentra y se le adiciona acetato de etilo (175ml.). La solución se lava con agua (2 veces), con salmuera (2 veces), sse seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El sólido blanco se purifica en gel de RP-18 (40-63 im) (40g, metanol al 100%) con lo cual se obtiene EM-1071 como cristales blancos (588mg, 94%) , de p.de f. [a]D25 + 129.6° (c 3.06 CDC13) ; IR (NaCl) 2928, 2867, 1739 (s, C = O) , 1609, 1574, 1499, 1454, 1373, 1310, 1281, 1255, 1158, 1122, 1064, 1007, 957, 974, 875, 818, 781, 650, 581 cm"1; 1 H RMN (CDC13) d 0.91 (3H,s, 18-CH,) 1.24 (3H,t, J = 6.7Hz, CH3CH2) 1.24-1.78 (6H,m), 1.90-2.38 (5H,m) , 2.40-2.55 (2H,m), 2.88 (2H, m, 6-CH2) , 3.60 (2H,q, J =7.2Hz, CH3CH2) , 3.78 (2H,t, J = 5.2 Hz, CH2CH20) , 4.10 (2H,t, J = 4.8Hz, CH2Oph) , 6.68 (lH,d, J = 2.5Hz, 4-CH) , 6.74 81H,dd, Jt= 8.5Hz y J2 = 2.7Hz, 2-CH) , 7.19 (1H, d, J = 8.6Hz, 1-CH) . Eiemplo 36E 3-metiloxietiloxi-l,3,5(109-estratrienl7-ona (EM-1073) . Auna solución de estrona (502 mg, 1.86 mmol) en acetonitrilo anhidro (250 ml) , bajo Ar(g9 se le adiciona carbonato de potasio (547 mg, 3.96 mmol) y 2-cloroetilmetiléter (16.6 ml, 182 mmol) :La solución se somete al reflujo por 72 horas, se concentra y se le adiciona acetato de etilo (175 ml.). La solución se lava con agua (2 veces) ,con salmuera (2 veces), se seca con sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra al vacío. El polvo café se purifica sobre gel de sílice (40g, 1:15 acetato de etilo/hexanos) para obtener EM- 1073 como cristales blancos (232 mg, 38%), p.de f. : [a]D25 + 134.0° C ( c 1.06, CHC13) ; IR (NaCl), 2927, 2872, 1738, (s, C=0) , 1609, 1574, 1499, 1454, 1406, 1372, 1338, 1311, 1281, 1256, 1198, 1158, 1128,1065, 1036, 1007, 954, 868, 818, 781 cm"1 ; l R RMN (CDC13) d 0.90 (3H,s, 18-CH3) , 1.25-1.78 (6H,m), 1.90-2.38 (5H,m), 2.40-2.55 (2H,m) , 2.87 (2H,m, 6- CH2) , 3.44 (3H,s,CH30), 3.73 (2H,t, J =5.lHz, CH3OCH2) , 4.09 (2H,t,J =4.4Hz, CH2Oph) , 6.68 (lH,d, J= 2.8Hz, 4-CH) , 6.74 (lH,dd, Jx = 8.5Hz y J2 = 2.8Hz, 2-CH) , 7.19 (1H, J= 8.6Hz, 1-CH) . Eiemplo 36F 3-butiloxi-l,3,5(10)-estratrien-17-ona (EM-1074) . A una solución de estrona (508 mg, 1.88 mmol) en dimetilformamida anhidra (75 ml) bajo Ar (g) se le adiciona hidruro de sodio al 60% en aceite (89mg, 2.23 mmol) .Después de que el desprendimiento de hidrógeno ha cesado , se le adiciona bromobutano (596 µl, 5.55 mmol) . La mezcla de reacción se mantiene a 80° C, durante la noche, después de lo cual se le adiciona lOOg. de hielo.La solución se extrae 3 veces con acetato de etilo, se lava 4 veces con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio , se filtra y luego se concentra al vacío. El sólido amarillo se purifica sobre gel de sílice (40g, acetato de etilo/hexanos 1:9), con lo cual se obtiene EM-1074 como cristales blancos (559 mg, 91%) p.de f. [a]D25 + 138.5 ° (c 0.53, CHC13) ; IR (NaCl) 3448, 2960, 2936, 2867, 1735 (s, C= O), 1612, 1571, 1493, 1474, 1439, 1390, 1349, 1280, 1257, 1222, 1185, 1156, 1115, 1055, 1007, 969, 918, 872, 821, 782, 738, 657, 581 cm"1 ; XH RMN (CDC13) d 0.96 (3H, s. 1S-CH,) 0.96 83H, t, J = 7.3Hz, CH3CH:) , 1.18-1.78 (10H,m), 1.90-2.30 (5H,m), 2.36-2,55 (2H,m), 2.88 (2H,m, 6-CH2), 3.93 (2H,t, J=6.6Hz, CH,0) , 6.64 (lH,s, 4-CH), 6.70 (lH,d, J =8.5Hz, 2-CH) , 7.18 (lH,d, J =8.6Hz, 1-CH) . Ejemplo 37 Síntesis de derivados de androstano Estas síntesis se ¿escriben en el esquema 34. Esquema 34 133 132 DHT r>»^m «rei rc *)H*aH-n3. (2i) x.r. b) Seact?n de Jones (2.7 W acetona. 0"C -O --o Eiemplo 37A Protección del 17ßalcohol con TBDMS. A una solución de dihidrotestosterona (DHT, 132) (5g, 17.2 mmol) en DMF se agregó a imidazol (6 eq.) y TBDMSCl (5 eq.). La reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo y se filtró. El precipitado blanco resultante se lavó con agua, y se secaron sobre pentóxido de fósforo bajo presión reducida durante 24 horas. Se obtuvo un rendimiento de 85 a 90%. 17ß-[ (tere. -butildimetilsilil)oxi] -5a-androstano-3-ona (133). Sólido blanco; IR (KBr) v 1719 (C=0, cetona), XH RMN (CdCl3) d-0.001 y 0.005 (d, 6H, SÍ(CH3)2), 0.71 (s, 3H, CH3-18), 0.87 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1.01 (s, 3H, CH3-19) , 3.54 (t=J=8,2 Hz, 1H, CH-17); 13C RMN (CdCl3) d-4.89 y 4.47, 11.41, 11.52, 18.11, 21.13, 23.56, 25.87. 28.98. 30.94, 31.36, 25.54, 25.78, 37.13, 38.21, 38.65, 43.36, 44.74, 46.84, 50.55, 54.15, 81.79, 212.03. Eiemplo 37B Alquilación de carbonilo en la posición 3. A una solución del compuesto 133 (500 mg, 1.23 mmol) en THF seco (100 ml) a 0°C se agregó por goteo 3 eq. de reactivo de Gringnard comercial en THF seco. La mezcla se dejo reaccionar durante 3 horas a 0°C, luego se dejo durante la noche a la temperatura ambiente. Una solución de NH4C1 saturado se agregó y el producto rudo se extracto con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaC, se seco sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida. El estereoisomero 3ß-alquilado se separo fácilmente del estereoisomero 3a-alquilado por medio de cromatografía rápida sobre gel de sílice, usando una mezcla de hexanos y acetato de etilo como eluyente. Cuando el reactivo de Gringnard se genero in situ como en el caso de bromuro de etilfenilo, se prepararon 5 eq. por medio de un procedimiento bien conocido usando el bromuro correspondiente, magnesio activado y yoduro.El esteroide entonces se disolvió en éter de dietilo seco y se agregó por goteo a la solución de reactivo. El rendimiento obtenido fue de alrededor del 60% para los dos esteroisomeros. 3B-bencil-17ß[ (ter-butildimetilsilil) oxi] -3a-hidroxi-5a-androsteno (134a). Solido blanco (24%), IR (KBr) v 3585 y 3460 (OH, alcohol), XH RMN (CDC13) d 0.002 y 0.009 (s, 6H, Si(CH3)2), 0.69 (s, 3H, CH3-18) , 0.75 (s, 3H, CH3-19) , 0.88 (s, 9H, SiC(CH3)39, 2.71 (s, 2H, CH2Ph) , 3.54 (t, J=8.2 Hz, 1H, CH-17(, 7.20 a 7.34 (5H, Ph) , 13C RMN (CDC13) d -4.82 y -4.50 (SiC(CH3)3), 11.25, 11.40, 18.08, 20.62, 23.50, 25.85, 28.41, 30.91, 31.62, 33.27, 33.81, 35.60, 35.84, 37.19, 40.10, 40.84, 43.30, 50.43, 50.69, 54.43, 71.22, 81.82 (c-17), 126.37, 128.09 (2x) , 130.56 (2x) , 137.06. 3a-hidroxi-ß- (feniletil) -17ß [ (tert-Butildimetilsilil) oxi] -5 -androstano (134B) . Solido blanco (38%), IR (película) v 3447 (OH, alcohol), ? RMN (CDC13) d 0.018 y 0.025 (s, 6H, Si(CH3)2), 0.71 (s, 3H, CH3-I8), 0.78 (s, 3H, CH3-19) , 0.89 (s, 9H, SiC(CH3)3), 2.73 (m, 2H, Ph-CH2) , 3.56 (t, J=8.1 Hz, 1H, . CH-17), 7.18 a 7.31 (5H, Ph) ; 13C RMN (CDC13) d -4.77 y -4.46 (Si(CH3)3), 11.28, 11.44, 18.12 (SiC(CH3)3), 11.28, 11.44, 18.12 (SiC (CH3) 34) ; 20.67, 23.54, 25.89 (SiC(CH3)3), 28.52, 29.60 , 30.97, 31.66, 33.31, 33.92, 35.66, 36.04, 37.25, 40.03, 41.05, 43.35, 46.47, 50.76, 54.55, 71.50 (C-3), 81.86 (C-17), 125.68, 138.38 (4X) , 142.82. Eiemplo 37C Procedimiento para la hidrólisis del grupo TBDMS y oxidación del alcohol resultante. El éter sililado se disolvió en e una solución metanólica de HCl (2%, v/v), y la mezcla resultante se agito a la temperatura ambiente durante 3 horas. Entonces se agregó agua y MeOH evaporado al vacío. El precipitado blanco resultante se sometió a la oxidación de Jones sin purificación. A una solución agitada de alcohol crudo en acetona a 0°C, se agregó reactivo de Jones (solución de ácido crómico 2.7M) por goteo. Después de 30 a 45 minutos, la reacción se completo. Isopropanol y hago se agregaron y la acetona se retiro al vacío. La capa acuosa restante se extracto con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04 y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación se realizó sobre gel de sílice usando solventes calidad HPLC EtOAc y hexanos como eluyentes. 3ß-bencil-3a-hidroxi—5a-androstano-17-ona (CS-213) . Solido blanco (88% para las dos etapas) ; IR (KBr) v 3408 (OH, alcohol), 1732 (C=0, cetona); XH RMN (CDC13) d 0.75 (s, 3H, CH3-19), 0.84 (s, 3H, CH3-18) , 2.69 (S, 2H, CH2Ph) , 7.18 a 7.32 (5H, Ph) ; 13C RMN (CDC13) d 11.18, 13.78, 20.20, 21.71, 28.16, 30.79, 31.52, 33.18, 33.70, 35.64, 35.79, 35.88, 39.97, 40.69, 47.75, 50.39, 51.41, 54.22, 71.12, 126.40, 128.09 (2X1, 130.51 (2X) , 136.93, 221.27. 3a-hidroxi-3ß-feniletil-5a-androstano-17-ona (CS-1324-CS) . Solido blanco (88% para las dos etapas); IR (KBr) v 3486 (OH, alcohol), 1737 (C=0, cetona); XH RMN (CDC13) d 0.79 (s, 3H, CH3-19), 0.86 (s, 3H, CH3-18), 2.71 (m, 2H, Ph-CH2) , 7.18 a 7.30 (5H, Ph) ; 13C RMN (CDC13) d 11.21, 13.82, 20.26, 21.76, 28.26, 29.54, 30.87, 31.58, 33.27, 33.80, 35.10, 35.84, 36.07, 39.89, 40.90, 46.43, 47.80, 51.49, 54.35, 71.42, 125.69, 128.31 (2X) , 128.39 (2X) , 142.70, 221.31. EJEMPLOS DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Adelante se presentan, a manera de ejemplo y no limitación, se encuentran varias composiciones farmacéuticas utilizando un compuesto activo preferido EM-1404. Otros compuestos de la invención o sus combinaciones, pueden usarse en lugar de (o en adición a) EM-1404. La concentración de ingrediente activo puede variarse en un amplio rango como se describe aquí. Las cantidades y los tipos de otros ingredientes que pueden ser incluidos son bien conocidos en écnica. EJEMPLO A Composición adecuada para inyección EJEMPLO B Composición adecuada para usarse como loción tópica EJEMPLO C Composición adecuada para usarse como gel tópico EJEMPLO D Tableta TABLA E Cápsulas de gelatina TABLA F Composición -adecuada para usarse Como gel tópico Otros inhibidores de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 pueden substituirse por EM-1404 en las formulaciones anteriores, como puede ser un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteriode tipo 3. Tanto el tipo 3 y el tipo 5 pueden incluirse juntos, en ese caso el porcentaje en peso combinado de los dos es preferentemente el doble de EM-1404 solo, con una reducción correspondiente en peso del excipiente más prevalente (por ejemplo agua, lactosa, etanol o similares) . La invención se ha descrito en términos de las modalidades preferidas y ejemplos, pero no se limita con esto. Aquellos expertos en la técnica reconocerán fácilmente la aplicabilidad y alcance más amplios de la invención que se limita solo por las reivindicaciones de patente que siguen.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en la siguientes : REIVINDICACIONES 1.- Un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide caracterizado cerque consiste en a un paciente que necesite tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, que tenga la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional; A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -ORc (siendo Rc siendo un radical alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y -N (Rd) Re (siendo Rd y Re independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente A; en donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; en donde Ra se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono- recto o ramificado; cicloalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y Rb se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno. 2.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque está presente el enlace pi opcional en 6. 3.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es metilo. . - El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R'" es alquileno con de 1 a 6 átomos de carbono. 5.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A es o metilo o -N(Ra)R°'. o.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -N (R*3) Re. 7.- El método de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque Ra es metilo. 8.- El método de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque Re es alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono o fenil alquilo con de 7 a 12 átomos de carbono. 9.- El método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tenga la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional: en donde R16ß se selecciona del grupo consiste de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16or es espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R,ld (siendo R'l" alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores de R1C£; en donde R16a se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con Rleß forma espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono; , haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R'16 (siendo R'16 alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de los anteriores; en donde R15ot se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con de 1 a 4 átomos de carbono; en donde R19 es -H o -CH3; y en donde R6 se selecciona del grupo consistente de -H, CH3 y halo; con la condición de que R16ß, R16a y R1Sa no son simultáneamente hidrógeno. 10.- El método de acuerdo con la reivindicación 9 caracterizado porque R16a es un substituyente mayor a 1 *** - El método de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque R es hidrógeno. 12.- El método de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el enlace pi opcional en la posición í no está presente. 13.- El método de acuerdo con la reivindicación 9 caracterizado porque Rlßa es una cadena de alquilo con de 3 a 5 átomos de carbono. 14.- Un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la linea punteada es un enlace pi opcional en donde X es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; en donde Y es hidrógeno o una porción aciloxi; en donde R6 es -H o -CH3; en donde R16 es -H o halo; en donde R1 es -H o -CH3. 1?.- El método de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque Rp es metilo. 16.- El método de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque está presente el enlace pi opcional en la posición 1. 17.- El método de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizado porque Y es fluoroaciloxi con de 3 a 6 átomos de carbono. 18.- El método de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque X es metilo. 19.- un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde n es un entero de 1 a 2; en donde las líneas punteadas son enlaces dobles opcionales: en donde X y Y se seleccionan independientemente del grupo consistente de -H, alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 3 átomos de carbono, y metoxicarbonilo; en donde Z se selecciona del grupo consistente de -H y alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono; en donde R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxamida substituida o insubstituida, ciano, alcoxi, alcoxialcoxi, alquiltioalcoxi, aciloxi, hidroxi, halo -0-S02Ra (siendo Ra seleccionada del grupo consistente de alguilo con de 1 a 6 átomos de carbono y arilo con de 6 a 10 átomos de carbono) y una porción que junto con R2 es un anillo de 5 -6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, amido, aciloxi, carboxilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, y CF3 y una porción que junto con R3 es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R4 es hidrógeno o halo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y oxo; en donde R9 es -H o -OH; con la condición de que X, Y y Z no son todas hidrógeno cuando R3 es metoxi. 20.- El método de acuerdo con la reivindicación 19 caracterizado porque R? es alcoxialcoxi. 21.- El método de acuerdo con la reivindicación 19 caracterizado porque R3 es carboxililo o alcoxilo. 22.- El método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque cuando menos una de X,Y o Z es metilo. 23.- El método de acuerdo con la reivindicación 19 caracterizado porque R' es carbamido. 24.- El método de acuerdo con la reivindicación 1?, caracterizado porque ambas X y Y son metilo. 9 O . - El método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque n= 1 o 2. 26.- El método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque R? es oxo. 27.- Un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son opcionalmente enlaces pi; en donde n=l o 2; y en donde a es -H o -CH3; en donde b y c son independientemente hidrógeno o metilo; en donde Z es oxígeno o azufre. 28.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque n=l . 29.- El método de acuerdo con la reivindicación 27 caracterizado porque cuando menos una de b o c es metilo. 30.- El método de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizado porque tanto b como c son metilo. 31.- El método de acuerdo con la reivinidicación 27 caracterizado porque Z es oxígeno. 32.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide se selecciona del grupo consistente de: EH-1291 EH-119S-CS CS-243 EH-1181 25 EH-1159 y il - El método de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque se administra un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide seleccionado del grupo consistente de: y 34 . El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide seleccionado del grupo consistente de: acetato de medroxiprogesterona acetato de megestrol acetato de clormadionona acetato de 1-dihidromegestrol acetato de melengestrol acetato de nomegestrol acetato de 1-dihidromelengestrol acetato de ciproterona y compuestos que tienen la estructura molecular: en donde las lineas punteadas son enlaces pi opcionales, A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -ORc (siendo Rc siendo un radical alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono) y -N(Rd)Re (siendo Rd y Re independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente A; en donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde Re se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; en donde R16 se selecciona del grupo consistente de H,H y CH2; en donde Ra se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicloalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y Rb se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno. 35.- Un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tenga la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional : en donde R16ß se selecciona del grupo consiste de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16a es espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R'16 (siendo R'16 alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores de R16ß; en donde R16a se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16ß forma espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono; , haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R'16 (siendo R'16 alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de los anteriores; en donde R1!ja se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con de 1 a 4 átomos de carbono; en donde R19 es -H o -CH3; y en donde R6 se selecciona del grupo consistente de -H, CH3 y halo; con la condición de que R16ß, R16c y R15a no son simultáneamente hidrógeno. 36.- Un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde n es un entero de 1 a 2; en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales: en donde X y Y se seleccionan independientemente del grupo consistente de -H, alquilo con e 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 3 átomos de carbono, y metoxicarbonilo; en donde Z se selecciona del grupo consistente de -H y alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono; en donde R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxamida substituida o insubstituida, ciano, alcoxi, alcoxialcoxi, alquiltioalcoxi, aciloxi, hidroxi, halo -0-S02Rá (siendo Ra seleccionada del grupo consistente de alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono y arilo con de 6 a 10 átomos de carbono) y una porción que junto con R2 es un anillo de 5 -6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, amido, aciloxi, carboxilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, y CF y una porción que junto con R3 es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R4 es hidrógeno o halo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y oxo; en donde R9 es -H o -OH; con la condición de que X, Y y Z no son todas hidrógeno. 37.- Un método para inhibir un método para inhibir la actividad de dihidrosenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son opcionalmente enlaces pi; en donde n=l o 2; y en donde a es -H o -CH3; en donde b y c son independientemente hidrógeno o metilo; en donde Z es oxígeno o azufre. 38.- ün método para inhibir la actividad de la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, que tenga la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional; A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -ORc (siendo R° siendo un radical alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y -N(Rd)Re (siendo Rd y Re independientemente hidrógeno o alguilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente A; en donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; en donde R*3 se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicloalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y R*** se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno; con la condición de que cuando A sea metilo, Ra y Rb juntas tengan cuando menos 2 átomos de carbono R1 sea metilo. 39.- Un método para inhibir la actividad de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide del tipo 5 que tiene la estructura molecular.: en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales en donde X es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; en donde Y es hidrógeno o una porción aciloxi; en donde R6 es -H o -CH3; en donde R16 es -H o halo; en donde R1 es -H o -CH . 40.- Una composición farmacéutica caracterizada porque consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales; A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -ORc (siendo Rc siendo un radical alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y -N (Rd) Re (siendo Rd y Re independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente A; en donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metiIcen donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; en donde Ra se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicloalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y Rb se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno; con la condición de que cuando A sea metilo, Ra y Rb juntas cuando menos tengan dos átomos de carbono y R1 sea metilo. 41.- La composición farmacéutica de acuerdo con ia reivindicación 40, caracterizada porque está present el enlace pi opcional. 42.- La composición farmacéutica de la reivindicación 40, caracterizada porque Rß es metilo. 43.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40 caracterizada porque R es alquileno con de 1 a 6 átomos de carbono. 44.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40 caracterizado porque A es metilo o -N(R'R\ 44 . - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40 caracterizado porque A es -N(R~'R°. 46.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45 caracterizada porque RQ es metilo. 47.- La composición farmacéutica de acuerdo con ia reivindicación 45 caracterizada porque R es Iquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o 48.- Una composición farmacéutica caracterizada porque consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional : en donde R16ß se selecciona del grupo consiste de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16a es espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R'1C (siendo R'16 alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores de R16ß; en donde R16a se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16ß forma espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono; , haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==— '16 (siendo R,ld alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de los anteriores; en donde R1Da se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con e 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con de 1 a 4 átomos de carbono; en donde R19 es -H o -CH3; y en donde R6 se selecciona del grupo consistente de -H, CH3 y halo; con la condición de que R16ß, R16a y R15a no son simultáneamente hidrógeno. 49.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 48 caracterizada porgue R16a es un substituyente mayor que R16ß. 50.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindiaci n 48 caracterizada porque R" es hidrógeno. 51.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 48 caracterizada porque no está presene el enlace pi cpcioal. 52.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 48 caracterizado porque Ri6a es una cadena de alquilo con de 3 a 5 átomos de carbono. 53.- Una composición farmacéutica caracterizada porque consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la linea punteada es un enlace pi opcional en donde X es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; en donde Y es hidrógeno o una porción aciloxi; en donde R6 es -H o -CH3; en donde R16 es -H o halo; en donde R1 es -H o -CH3. 54.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 53 caracterizada porque Rb es metilo. 55.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 53 caracterizada porque está presente el enlace pi opcional. 56.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 53 caracterizada porque Y es un fluoroaciloxi con de 3 a 6 átomos de carbono. S"7.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 53 caracterizada porque X es metilo. ::.- Una composición farmacéutica caracterizada porque consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde n es un entero de 1 a 2; en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales: en donde X y Y se seleccionan independientemente del grupo consistente de -H, alquilo con e 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 3 átomos de carbono, y metoxicarbonilo; en donde Z se selecciona del grupo consistente de -H y alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono; en donde R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxamida substituida o insubstituida, ciano, alcoxi, alcoxialcoxi, alquiltioalcoxi, aciloxi, hidroxi, halo -0-S02Ra (siendo Ra seleccionada del grupo consistente de alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono y arilo con de 6 a 10 átomos de carbono) y una porción que junto con R2 es un anillo de 5 -6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, amido, aciloxi, carboxilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, y CF3 y una porción que junto con R3 es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R4 es hidrógeno o halo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y oxo; en donde Rs es -H o -OH; con la condición de que X, Y y Z no son todas hidrógeno. 59.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado porque R3 es alcoxialcoxi. 60.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 58 caracterizada porque R3 es carboxilo o alcoxilo. 61.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 58 caracterizada porque cuando menos una de X, Y o Z es metilo. 62.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 58 caracterizada porque tanto X Como Y son metilo. 63.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 58 caracterizada porque n = 1 o 2. 64.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 58 caracterizada porque Re es oxo 65.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 58 caracterizada porque R3 es carboxamida. 66.- Una composición farmacéutica caracterizada que consiste de un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde las líneas punteadas son opcionalmente enlaces pi; en donde n=l o 2; y en donde a es -H o -CH3; en donde b y c son independientemente hidrógeno o metilo; en donde Z es oxígeno o azufre. 67.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 66 caracterizada porque n= 1. 68.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 66 caracterizada porque tanto b Como c son metilo. 69.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 66 caracterizada porque tanto b Como c son metilo. 70.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 66 caracterizada porque Z es oxígeno. 71.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40, caracterizada porque la dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 tiene una estructura molecular seleccionada del grupo consistente de: EH-1291 CS-243 CS-245 NC??J ' 10 EH-1396 15 EH-1181 EM-1159 25 72.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 71, caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidrcxiesteroide seleccionado del grupo consistente de: y EH-1394 73.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de un inhibidor del dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la siguiente estructura molecular: en donde la linea punteada es un enlace pi opcional en donde X es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; en donde Y es hidrógeno o una porción aciloxi; en donde R6 es -H o -CH3; en donde R16 es -H o halo; en donde R1 es -H o -CH3. 74.- Un inhibidor del dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 caracterizado porque tiene la sisuiente estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional; A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -ORc (siendo Rc siendo un radical alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y -N(Rd) Re(siendo Rd y Re independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente A; en donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; en donde Ra se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicloalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y Rb se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno; con la condición de que cuando A es metilo, Ra y Rb juntas tienen cuando menos dos átomos de carbono, y R1 es metilo. 75.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 74, caracterizado porque el enlace pi opcional en 6. 76.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 74 caracterizado porque R6 es metilo. 77.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 74 caracterizado porque Ra es alquileno con de 1 a 6 átomos de carbono. 78.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 74 caracterizado porque A es o metilo o -N(RQ)Re- 79.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 74 caracterizado porque A es -N(Ra)R°- 80.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 79 caracterizado porque Rd es metilo. 81.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 79 caracterizado porque Re es alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono o fenil-C:-C¿-alquilo. 32.- Un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 caracterizado porque tiene la siguiente estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional : en donde R16ß se selecciona del grupo consiste de hidrógeno, flúor, cloro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16a es espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R'16 (siendo R'?e alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores de R16ß; en donde R16a se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, una porción que junto con R16ß forma espirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono; , haloespirocicloalquilo con de 4 a 7 átomos de carbono, o ==—R'16 (siendo R'16 alquilo con de 1 a 3 carbono) y análogos insaturados de cualquiera de los anteriores; en donde R1Da se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con de 1 a 4 átomos de carbono; en donde R19 es -H o -CH3; y en donde R6 se selecciona del grupo consistente de -H, CH3 y halo; con la condición de que R16ß, R16a y R15a no son simultáneamente hidrógeno. 33. — Ex inhibidor de acuerdo C- Í ia reivindicación 82 caracterizado porque R16 es un substituyente mayor que R?eß. 84.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 82 caracterizado porque caracterizada porque R" es hidrógeno. 85.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 82 caracterizado porque no está presente el enlace pi opcional. 86.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 82 caracterizado porque Rl es una cadena de alquilo con de 3 a 5 átomos de carbono. 87.- Un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 caracterizado porque tiene la siguiente estructura molecular: en donde la linea punteada es un enlace pi opcional en donde X es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; en donde Y es hidrógeno o una porción aciloxi; en donde R6 es -H o -CH3; en donde R16 es -H o halo; en donde R1 es -H o -CH3. 88.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 87, caracterizado porque R6 es metilo. 89.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 87, caracterizado porque está presente el enlace pi opcional. 90.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 87, caracterizado porque Y es un fluoroaciloxi con de 3 a 6 átomos de carbono. 91.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 87, caracterizado porque X es metilo. 92.- Un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 caracterizado porque tiene la siguiente estructura molecular: en donde n es un entero de 1 a 2; en donde las líneas punteadas son enlaces pi opcionales: en donde X y Y se seleccionan independientemente del grupo consistente de -H, alquilo con e 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 3 átomos de carbono, y metoxicarbonilo; en donde Z se selecciona del grupo consistente de -H y alquilo con de 1 a 3 átomos de carboneen donde R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxamida substituida o insubstituida, ciano, alcoxi, alcoxialcoxi, alquiltioalcoxi, aciloxi, hidroxi, halo -0-S02Ra (siendo Ra seleccionada del grupo consistente de alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono y arilo con de 6 a 10 átomos de carbono) y una porción que junto con R2 es un anillo de 5 -6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, amido, aciloxi, carboxilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, y CF3 y una porción que junto con R3 es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene cuando menos un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno; en donde R4 es hidrógeno o halo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y oxeen donde R9 es -H o -OH; con la condición de que X, Y y Z no son todas hidrógeno. 93.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 92, caracterizado porque R3 es alcoxialcoxi. 94.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 92, caracterizado porque R3 es carboxilo o alcoxilo. 95.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 92, caracterizado porque cuando menos una de X, Y o Z es metilo. 96.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 92, caracterizado porque tanto X Como Y son metilo. 97.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 92, caracterizado porque n = 1. 98.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 92, caracterizado porgue R6 es oxo 99.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 92, caracterizado porque R3 es carboxamida. 100.- Un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 caracterizado porque tiene la siguiente estructura molecular: en donde las líneas punteadas son opcionalmente enlaces pifen donde n=l o 2; y en donde a es -H o -CH; en donde b y c son independientemente hidrógeno o metilo; en donde Z es oxígeno o azufre. 101.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 100 caracterizado proque n= 1. 102.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 100 caracterizado porque cuando menos una de b o c es metilo. 103.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 100 caracterizado porque ambas de b o c es metilo. IC'4.- El inhibidor de acuerdo con la reivinidcacion ICO caracterizado porque Z es oxígeno. 1C5.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 74 que tiene una estructura molecular seleciconad dei grupo consistente en: SH-1291 CS-243 CS-245 15 EH-1181 EH-1159 25 106 El inhibido: de acuerdo con ia reivindicación 105 caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide se selecciona del grupo consistente de: EH-1394 un método para inhibir dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 que consiste en administrar a un paciente que requiera tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 con la estructura molecular: en donde R se selecciona del grupo consistente de alcoxi, alquiltio, alcoxialcoxi, alcoxialquiltio, alquiltioalcoxi y alquiltioalquiltio, o en donde n es un entero entre 1 y 4 , 108. El método de acuerdo con la reivindicación 10/, caracterizado porque el inhibidor se selecciona del grupo consistente de: K 1066 EM-1064 EM-107U CS-213 EM-1324-CS .09 . - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cant idad terapéuticamente aceptable de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 , que tiene la siguiente estructura molecular : en donde R se selecciona del grupo consistente de alcoxi, alquiltio, alcoxialcoxi, alcoxialquiltio, alquiltioalcoxi y alquiltioalquiltio, o en donde n es un entero entre 1 y 4 110 La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 109 caracterizado porque el inhibidor se selecciona del grupo consistente de: EM-107y CS-213 O EM-U24-CS 111 . - Un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidrcxiesteroide tipo 3 caracterizado porque tiene la estructura molecular : en donde R se selecciona del grupo consistente de alcoxi, alquiltio, alcoxialcoxi, alcoxialquiltio, alquiltioalcoxi y alquiltioalquiltio, en donde n es un entero entre 1 y 4. 112.- El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 111 caracterizado porque se selecciona del grupo consistente: R -1066 EM-1Q6 EM-107* EM-1073 EM-1J24-CS 113.- Un método para tratar o reducir el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, caracterizado porque, consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento o reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5, y una cantidad de un agonista o antagonista de LHRH efectiva para reducir la secreción testicuiar de ios esteroides sexuales, en donde ei inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de clormadinona. 114.- El método de acuerdo con la reivindicación 113, caracterizado además porque consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno. 115. El método de acuerdo con la reivindicación 114, caracterizado además porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5 -reductasa . 116.- El método de acuerdo con la reivindicación 113, caracterizado además porque consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5 -reductasa . 117.- Un método para tratar o reducir el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, caracterizado porque comprende en administrar aun paciente que necesite tal tratamiento o reducción una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 y un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3. 118.- El método de acuerdo con ia reivindicación 117, caracterizado además porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5a-reductasa. 119.- Ei método de acuerdo con la reivindicación 117, caracterizado además porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista o antagonista de LHRH. 120.- Ei método de acuerdo con la reivindicación 117, caracterizado además porque consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno . 121.- Ei método de acuerdo con la reivindicación 117, caracterizado además porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista o antagonista de LHRH y un antiandrógeno. 122.- El método de acuerdo con ia reivindicación 117, caracterizado además porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista o antagonista de LHRH, un antiandrógeno y un inhibidor de 5 -reductasa. 123.- El método de acuerdo con la reivindicación 117, caracterizado además porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno y un inhibidor de 5 -reductasa. 124.- El método de acuerdo con la reivindicación 117, caracterizado además porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista (o antagonista) de LHRH y un inhibidor de 5 -reductasa. 125.- Un método para tratar o reducir ei riesgo de desarrollar hiperplasia prostática benigna que consiste en administrar a un paciente que necesite ese tratamiento o reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de clormadinona. 126.- El método de acuerdo con la reivindicación 125, caracterizado porque además comprende administrar a se paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente seleccionado del grupo consistente de antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa. 127.- El método de acuerdo con ia reivindicación 125, caracterizado porque además consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva de un antiandrógeno. 128.- El método de acuerdo con la reivindicación 125, caracterizado porque además consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva de un antiandrógeno y un inhibidor de 5a-reductasa. 129.- El método de acuerdo con la reivindicación 125, caracterizado porque además consiste en administrar ai paciente una cantidad efectiva de un inhibidor de 5a- reductasa. 130.- El método de acuerdo con la reivindicación 125, caracterizado porque además consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor de 5 -reductasa y un antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa. 131.- El método de acuerdo con la reivindicación 125, caracterizado porque además consiste en administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor de 5 -reductasa, un antiandrógeno, un antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa. 132.- Un método para tratar o reducir ei riesgo de desarrollar acné, seborrea, hirsutismo, alopesia androgénica, caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de mestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestroi, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 133.- Un método para tratar o reducir el riesgo de desarrollar acné, seborrea, hirsutismo, alopesia androgénica, caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5a-reductasa, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de mestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestroi, acetato de 1- dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 134.- Un método para tratar o reducir el riesgo de desarrollar acné, seborrea, hirsutismo, aiopesia androgénica, caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5a-reductasa, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de mestrol, acetato de ciormadiona, acetato de 1-dihidromegestroi, acetato de meiengestroi, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestroi y acetato de ciproterona. 135.- Un método para tratar o reducir ei riesgo de desarrollar síndrome de ovario poliquístico caracterizado porque consiste en administra a un paciente que requiera tal tratamiento o reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 136.- Un método para tratar o reducir ei riesgo de desarrollar síndrome de ovario poiiquístico caracterizado porque consiste en administra a un paciente que requiera tal tratamiento o reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3. 137.- Un método para tratar o reducir el riesgo de desarrollar síndrome de ovario poiiquístico caracterizado porque consiste en administra a un paciente que requiera tal tratamiento o reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno. 138.- Un método para tratar o reducir ei riesgo de desarrollar síndrome de ovario poliquístico caracterizado porque consiste en administra a un paciente que requiera tal tratamiento o reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 y una cantidad terapéuticamente efectiva de antiandrógeno . 139.- El método de acuerdo con ia reivindicación 136 caracterizado porque además consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno . 140.- Un método para tratar o reducir ei riesgo de desarrollar cáncer de seno que consiste en administrar a un paciente que necesite ese tratamiento o reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiestrógeno, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona. 141.- El método de acuerdo con la reivindicación 140 caracterizado porque además consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista o antagonista de LHRH. 142.- El método de acuerdo con la reivindicación 140 caracterizado porque además consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto androgénico. 143.- El método de acuerdo con la reivindicación 142, caracterizado porque además consiste en administrar una cantidad de un agonista de LHRH efectivo para reducir la secreción ovárica de los esteroides sexuales. 144.- El método de acuerdo con la reivindicación 142, que además consiste administrar una cantidad de agonista de LRLH efectivo para reducir la secreción ovariana de los esteroides sexuales. 145.- El método de acuerdo con la reivindicación 144, caracterizado porque consiste en administrar a ese paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiestrógeno o de un inhibidor de aromatasa. 146.- El método de acuerdo con la reivindicación 144, caracterizado porque además consiste en administrar una cantidad de un agonista (o antagonista) de LHRH efectivo para reducir la secreción ovárica de los esteroides sexuales . 147.- El método de acuerdo con la reivindicación 146, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiestrógeno o de un inhibidor de aromatasa. 148.- Un método para inhibir las secreciones hormonales testiculares caracterizado porque consiste en administrar a un paciente que necesite esa inhibición, una cantidad de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3 para reducir ia producción testicular de esteroides sexuales. 149.- El método de acuerdo con la reivindicación 148 que además consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno. 150.- El método de acuerdo con la reivindicación 149 que además consiste en administrar una cantidad terapéuticamente ? efectiva de un inhibidor de 5 - reductasa. 151.- El método de acuerdo con la reivindicación 148 que además consiste en administrar un agonista de LHRH. 152.- - Ei método de acuerdo con la reivindicación 151 que además consiste en administrar un antiandrógeno. 153.- Eí método de acuerdo con ía reivindicación 151 que además consiste en administrar un antiandrógeno y un inhibidor de 5ot-reductasa. 154.- El método de acuerdo con la reivindicación 148 que además consiste en administrar un antagonista de LHRH. 155.- El método de acuerdo con ia reivindicación 154 que además consiste en administrar un antiandrógeno. 156.- El método de acuerdo con la reivindicación 154 que además consiste en administrar un antiandrógeno y un inhibidor de 5 -reductasa. 157.- Un método para tratar la pubertad precoz caracterizado porque consiste en administrar a un paciente hombre o mujer que requiera ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 para en donde ei inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona . 158.- El método de acuerdo con la reivindicación 157 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente hombre una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista o antagonista de LHRH. 159.- El método de acuerdo con la reivindicación 157 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente hombre o mujer una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno 160.- El método de acuerdo con la reivindicación 157 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente hombre, una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno y un agonista o antagonista de LHRH. 161.- El método de acuerdo con la reivindicación 157 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente hombre, una cantidad terapéuticamente efectiva de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3. 162.- Un método para tratar la pubertad precoz caracterizado porque consiste en administrar a un paciente hombreo mujer que necesite ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3. 163.- El método de acuerdo con la reivindicación 162 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente hombre una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista o antagonista de LHRH. 164.- Ei método de acuerdo con la reivindicación 162 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente hombre o mujer una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno 165.- El método de acuerdo con ia reivindicación 162 caracterizado porque consiste en administrar a un paciente hombre, una cantidad terapéuticamente efectiva de una antiandrógeno y un agonista o antagonista de LHRH. 166.- Una composición farmacéutica caracterizada porque consiste de: a) un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3; y c) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antiandrógeno. 167.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 166 caracterizada porque ia composición además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5a-reductasa. 168.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 166 caracterizada porque ia composición además comprende una canti aa terapéuticamente efectiva de cuando menos un antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa. 169.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 164 caracterizado porque ia composición además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa. 170 . - Una composición farmacéutica caracterizada porque consiste de: a) un excipiente, diiuyente o portador farmacéuticamente aceptable; b) una cárítidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5; y c) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3. 171.- Una composición farmacéutica caracterizada porque consiste de: a) un excipiente, diiuyente o portador farmacéuticamente aceptable; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3; y c) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antiandrógeno. 172.- Una composición farmacéutica caracterizada porque consiste de: a) un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 3; y c) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de 5a-reductasa. 173.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 171 caracterizada porque la composición además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de 5a-reductasa. 174.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 170 caracterizado porque la composición además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antiandrogeno. 175.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 170 caracterizado porque la composición además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de 5 -reductasa. 176 .- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 174 caracterizado porque la composición además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de 5a-reductasa. 177.- Una composición farmacéutica caracterizada porque consiste de: a) un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5; y c) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de 5 -reductasa. 178.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 177 caracterizada porque la composición además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa. 179.- Una composición farmacéutica caracterizada porque consiste de: a) un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß- hidroxiesteroide tipo 5; y c) una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 180.- Un equipo que tiene una pluralidad de recipientes en el cual el contenido de cada recipiente difiere total o parcialmente del contenido de otro recipiente, caracterizado porque el equipo consiste de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antiandrogeno . 181.- Un equipo que tiene una pluralidad de recipientes en el cual el contenido de cada recipiente difiere total o parcialmente del contenido de otro recipiente, caracterizado porque el equipo consiste de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3. 182.- Un equipo que tiene una pluralidad de recipientes en el cual el contenido de cada recipiente •difiere total o parcialmente del contenido de otro recipiente, caracterizado porque el equipo consiste de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 y una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antiandrogeno . 183.- Un equipo que tiene una pluralidad de recipientes en el cual el contenido de cada recipiente difiere total o parcialmente del contenido de otro recipiente, caracterizado porque el equipo consiste de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 y una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de 5 -reductasa. 184.- Un equipo que tiene una pluralidad de recipientes en el cual el contenido de cada recipiente difiere total o parcialmente del contenido de otro recipiente, caracterizado porque el equipo consiste de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de 5 -reductasa. 185.- Un equipo que tiene una pluralidad de recipientes en el cual el contenido de cada recipiente difiere total o parcialmente del contenido de otro recipiente, caracterizado porque el equipo consiste de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa, y en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 186.- Un equipo que tiene una pluralidad de recipientes en el cual el contenido de cada recipiente difiere total o parcialmente del contenido de otro recipiente, caracterizado porque el equipo consiste de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 y una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un agonista o antagonista de LHRH, y en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 187.- Un equipo que tiene una pluralidad de recipientes en el cual el contenido de cada recipiente difiere total o parcialmente del contenido de otro recipiente, caracterizado porque el equipo consiste de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 y una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un agonista o antagonista de LHRH. 188.- Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, y una cantidad de un agonista o antagonista de LHRH efectiva para reducir la secreción testicular de los esteroides sexuales, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 189.- Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar hiperplasia prostática, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidro egestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 190.- Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar acné, seborrea, hirsutismo o alopecia androgénica, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 191.- Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar síndrome de ovario poliquístico, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 192.- Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar síndrome de cáncer de seno, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 193.- Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar endometriosis o leiomioma, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 194.- Un método para tratar la pubertad precoz, que consiste en administrar a un paciente hombre o mujer que necesite tal tratamiento reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5, en donde el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 195.- Un método de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 196.- Un método de acuerdo con la reivindicación 38 caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 197.- La composición de acuerdo con la reivindicación 40 caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 198.- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 que tiene la estructura molecular: en donde la línea punteada es un enlace pi opcional; A se selecciona del grupo consistente de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado; -0RC (siendo Rc siendo un radical alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y -N(Rd) Re (siendo Rd y Re independientemente hidrógeno o alquilo o arilo con de 1 a 8 átomos de carbono) y los análogos insaturados de cualquiera de las definiciones anteriores para el sustituyente A; en donde R1 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y metilo; en donde R6 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y halógeno y alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; en donde Ra se selecciona del grupo consistente de alquileno con de 1 a 8 átomos de carbono recto o ramificado; cicloalquileno con de 3 a 7 átomos de carbono; y Rb se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, fenilo substituido o insubstituido, acilo con de 2 a 10 átomos de carbono, aciloxi con de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 2 a 10 átomos de carbono y halógeno; con la condición de que cuando A es metilo, y R1 es metilo, caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 5 no es acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, acetato de 1-dihidromegestrol, acetato de melengestrol, acetato de nomegestrol, acetato de 1-dihidromelengestrol y acetato de ciproterona. 199.- El método de acuerdo con la reivindicación 136 caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 no es androsterona. 200.- El método de acuerdo con la reivindicación 148 caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 no es androsterona. 201.- El método de acuerdo con la reivindicación 162 caracterizado porque el inhibidor de dihidrogenasa de 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 no es androsterona. 202.- El método de acuerdo con la reivindicación 188, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrogeno. 203.- El método de acuerdo con la reivindicación 202, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5 -reductasa. 204.- El método de acuerdo con la reivindicación 188, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5 -reductasa. 205.- El método de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizado porque consiste en administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente seleccionada del grupo consistente de un antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa. 206.- El método de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizado porque además comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrógeno . 207.- El método de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizado porque además comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un antiandrogeno y un inhibidor de 5 -reductasa. 208.- El método de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizado porque además comprende administrar a un paciente una ' cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5 -reductasa. 209.- El método de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizado porque además comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5a-reductasa y un antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa. 210.- El método de acuerdo con la reivindicación 189, caracterizado porque además comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 5 -reductasa, un antiandrogeno, un antiestrógeno o un inhibidor de aromatasa. 211.- El método de acuerdo con la reivindicación 192 caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista o antagonista de LHRH. 212.- El método de acuerdo con la reivindicación 192 caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto androgénico. 213.- El método de acuerdo con la reivindicación 212, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad de un agonista de LHRH efectivo para reducir la secreción ovárica de esteroides sexuales.