JP4866740B2

JP4866740B2 - へリックス１２指向ステロイド系医薬品

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Publication number: JP4866740B2
Application number: JP2006548053A
Authority: JP
Inventors: ラブリー，フェルナンド; シン，シャンカー; ゴティエ，シルバン; フレシェット，イボン; シェナルド，シルバン; ブレトン，ロック
Original assignee: Endorecherche Inc
Current assignee: Endorecherche Inc
Priority date: 2004-01-07
Filing date: 2005-01-06
Publication date: 2012-02-01
Anticipated expiration: 2025-01-06
Also published as: US20050250749A1; MY157898A; CA2551737C; WO2005066194A1; IL176538A0; JP2007519635A; KR20130124576A; RU2397176C2; AU2009202038A2; KR101536701B1; CA2551737A1; NO20063564L; CN102358750B; CN102358750A; AU2009202038A1; AU2005203922A1; RU2006128574A; KR20070003851A; EP1704161A4; CN1930181A

Description

発明の分野
本発明は、性ステロイド活性の新規な抑制剤に関し、例えば、性ステロイド受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物に関する。より詳しくは、本発明は、特定の側鎖をその１３位に有するある種のステロイド誘導体に関し、とりわけ、アンドロゲン受容体を介して、作用するが、一部または全てのアンドロゲン感受性組織内のかかる受容体は活性化させないことにより、アンドロゲン作用をブロックするその代謝産物に関する。後天的アンドロゲン悪化型疾患を処置またはそのリスクを低下させるために使用する場合、後天的アンドロゲン刺激の低下と関連する疾患を処置またはそのリスクを低下させるために使用する場合、標的組織内のアンドロゲン受容体を活性化する本発明の化合物は、他の組織においてアンドロゲンアンタゴニストとして作用する場合であっても、有効であり得る。これらの化合物は、標的組織以外の組織内のアンドロゲン受容体を活性化する場合でも有効であり得る。

従来技術の簡潔な記載
ある種のアンドロゲン依存性疾患の処置の際、アンドロゲン誘導性効果を大きく低減すること、または可能であれば排除することは重要である。この目的のためには、アンドロゲン受容体への接近を「抗アンドロゲン」によりブロックし、したがって、アンドロゲンの結合およびこれらの受容体の活性化を妨げること、および該受容体の活性化に利用可能なアンドロゲンの濃度を低下させることの両方が望ましい。アンドロゲンの非存在下であっても、非占有アンドロゲン受容体は、生物学的に活性であり得る可能性がある。したがって、該受容体に結合し、ブロックする抗アンドロゲンは、アンドロゲン産生を阻害するだけの治療よりも良好な治療結果をもたらし得る。

抗アンドロゲンは、アンドロゲン依存性疾患、例えば、その発症または進行がアンドロゲン受容体またはアンドロゲン受容体モジュレーター活性化によって補助される疾患の進行の遅滞または停止に有意な治療上の効果を有し得る。

アンドロゲン受容体活性化を低減するための治療に使用される抗アンドロゲンは、アンドロゲン受容体に対する良好な親和性および目的の組織における固有のアンドロゲン活性の実質的な欠如の両方を有することが望ましい。前者は、抗アンドロゲンがアンドロゲン受容体に結合し、したがって、アンドロゲンによる受容体への接近をブロックする能力をいう。後者は、いったん結合したら、抗アンドロゲンが有する該受容体に対する効果をいう。一部の抗アンドロゲンは、まさにアンドロゲン受容体を不要に活性化する固有のアンドロゲン活性（「アゴニスト活性」）（この活性化を抑制することが意図されている）を有し得る。換言すると、望ましくない本質的なアンドロゲン活性を有する抗アンドロゲンは、成功裏にアンドロゲン受容体に結合し得、望ましくは、天然アンドロゲンによるこれらの受容体への接近をブロックするが、それ自体が、排他的抗アンドロゲン作用が所望される組織内の該受容体を不要に活性化する。

公知の非ステロイド系抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、カソデックスおよびアナドロンは、不要なアンドロゲン活性が欠如しているが、ステロイド系抗アンドロゲン（すなわち、抗アンドロゲン活性をもたらすように修飾されたステロイド系核を有するアンドロゲン誘導体）ほど良好な受容体親和性を有さないものもある。しかしながら、ステロイド系抗アンドロゲンは、非ステロイド系抗アンドロゲンよりも高頻度で望ましくないアゴニスト特性を有すると考えられている。

前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１（ＰＳＤＲ１）というタンパク質は、最初は、正常および腫瘍の前立腺上皮において高度に発現される短鎖ステロイド（Ｓｈｏｒｔ−ＣｈａｉｎＳｔｅｒｏｉｄ）として同定され（ＬｉｎＢ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ６１：１６１１−８，２００１）、酵素活性またはその特徴について記載はなかった。最近、ＳＦ９昆虫細胞において過剰発現されたタンパク質を用い、該酵素がレチナールのレチノールへの変換を触媒するレチナールレダクターゼ活性を有することが見出された（Ｋｅｄｉｓｈｖｉｌｉ−ＮＹら，ＪＢＣ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）２７７，２８９０９−１５，２００２）。本発明者らは、該酵素がレチノイドに選択的であり、ステロイドの３、１７または２０位の官能性ヒドロキシルまたはケトン基に対してなんら有意な酸化活性または還元活性を有さないと結論づけた。

したがって、当該技術分野では、アンドロゲン受容体に対して非常に良好な親和性を有し、一方で、望ましくないアゴニスト特性が実質的に欠如し、全身使用のための良好な非経口または経口バイオアベイラビリティを有するステロイド系抗アンドロゲン必要性が存在する。

アンドロゲン依存性皮膚疾患の処置の場合、公知の抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）のほとんどは、皮膚に適用すると、好ましくない全身性活性を有し、一般的には、望ましくない全身性効果のリスクなく使用することはできない。

アンドロゲン依存性皮膚関連疾患、例えば、座瘡、多毛、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症について、抗アンドロゲンは、身体内に相当な量で浸透しているはずであり、皮膚の領域上の適用されたところ以外の組織内では抗アンドロゲン効果を有さないはずであると考えられている。

したがって、また、当該技術分野では、局所使用のために、アンドロゲン受容体に対する良好な親和性を有し、かつ望ましくないアゴニスト活性および全身性活性が実質的に欠如したステロイド系抗アンドロゲンが必要とされている。

発明の要約
本発明の目的は、アンドロゲン受容体に対する良好な親和性を有し、一方でアンドロゲン活性を実質的に欠如したステロイド系抗アンドロゲンを提供することである。このような抗アンドロゲンは、以下に詳細に説明するアンドロゲン依存性疾患の処置に有用であり得る。

本発明の目的は、ステロイド系の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）すなわち、一部の組織に対しては抗アンドロゲン性であるが、一方で別の一部の組織においてはアンドロゲン活性を有する化合物を提供することである。本明細書に規定のＳＡＲＭとしての適性を有するためには、化合物は、少なくとも前立腺または精嚢組織においてはアンドロゲン活性を抑制しなければならないが、同時に、少なくとも１種類の他の組織または活性（例えば、筋肉または脳またはゴナドトロピンフィードバック）においては、アンドロゲン活性を増強するものでなければならない（Ａ．Ｎｅｇｒｏ−Ｖｉｌａｒ、ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒＭｏｄｕｌａｔｏｒｓ（ＳＡＲＭｓ）：ＡｎｏｖｅｌＡｐｐｒｏａｃｈｔｏＡｎｄｒｏｇｅｎＴｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｅＮｅｗＭｉｌｌｅｎｉｕｍ，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８４（１０），３４５９−３４６２，１９９９参照）。

実施形態において、本発明は、下記分子式の化合物、またはその塩を提供する。

（式中、ｎは、１〜２の整数である；
式中、点線は、任意選択のπ結合を表す；
式中、Ａは、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される；
式中、Ｂは、芳香族部分、複素環式部分、環式部分および多環式部分からなる群より選択される；
式中、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１６は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される；
式中、Ｒ_１０は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７αは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７βは、水素、ヒドロキシル、ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはＣ_２〜Ｃ_２０アシルである）からなる群より選択される、
式中、Ｘは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、ＮＯＨおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される；
式中、Ｙは、１〜４個の原子を有するスペーサー基である、
式中、Ｚ_１は、１〜４個の介在原子によってＢから分断された少なくとも１個のスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、前記窒素原子は、アミン、
アミド、Ｎ−オキシド、または第４級アンモニウム塩であり、Ｚ_１は、任意選択で、他の酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有する、
式中、Ｚ_２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、メトキシル、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される）。

別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を医薬的に許容され得る希釈剤または担体とともに含有する局所または全身用医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明の化合物またはこれを含有する医薬組成物は、アンドロゲン悪化型皮膚関連疾患例えば、座瘡、多毛、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症などの処置または予防において使用される。

別の実施形態において、本発明の化合物は、アンドロゲン悪化型全身性疾患例えば、前立腺癌または良性前立腺過形成、性的早熟症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン過剰症などの処置または予防において使用される。

別の実施形態において、アンドロゲン悪化型疾患の処置および予防計画は、併用療法の一部としての本明細書に開示した化合物の使用を含み、併用療法は、５α−レダクターゼ抑制剤、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型抑制剤、前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１（「ＰＳＤＲ−１」）抑制剤、および他のアンドロゲン生合成抑制剤からなる群より選択される他の活性化合物をさらに利用する。

別の局面において、組織特異的抗アンドロゲン活性および組織特異的アンドロゲン活性を有する本発明の化合物は、アンドロゲン刺激の低下と関連する疾患を処置するため、またはその発症のリスクを低減するために使用され得る。

別の局面において、本発明の化合物は、本明細書に記載する疾患の処置のための医薬の製造において使用される。

別の目的は、アンドロゲン刺激の低下と関連する疾患の処置（または後天的獲得（ａｃｑｕｉｒｉｎｇ）の可能性の低減）のための選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを提供することである。

別の目的は、良好な全身性バイオアベイラビリティを有する医薬用化合物を提供することである。

別の目的は、局所作用をもたらす目的で局所に適用した場合、全身性または非局所効果が実質的に欠如した医薬組成物を提供することである。

好ましい実施形態の詳細な記載
ｈＥＲα（ＬＢＤ）−ラロキシフェン結晶複合体に関する以前の構造研究により、ラロキシフェンによる拮抗性の機構の構造的根拠が明らかになっている。その後、このアンタゴニストは、アゴニストが結合するＬＢＤのコア内部と同じ部位に結合するが、この２つのリガンドは異なる結合様式を示すことが示された。実際、各クラスのリガンドは、トランス活性化ドメイン内において、へリックス１２の配置の違いを特徴とする異なる立体構造を誘導する。ｈＡＲ（ＬＢＤ）−Ｒ１８８１複合体の結晶学的構造に基づく本発明らの分子モデリングにより、ステロイド結合性部位とへリックス１２に占有される部位との間
に狭いチャネル（ｃｈａｎｎｅｌ）が同定された（Ｉｓｈｉｏｋａら，ＮｏｖｅｌＮｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ／Ｎｏｎ−ＡｎｉｌｉｄｅＴｙｐｅＡｎｄｒｏｇｅｎＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｗｉｔｈＩｓｏｘａｚｏｌｏｎｅＭｏｉｅｔｙ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１０（２００２）１５５５−１５６６；Ｍｕｄｄａｎａら、ｌｌβ−ａｌｋｙｌ−Δ^９−１９−ＮｏｒｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｈｉｇｈ−ＡｆｆｉｎｉｔｙＬｉｇａｎｄｓａｎｄＰｏｔｅｎｔＰａｒｔｉａｌＡｇｏｎｉｓｔｓｏｆｔｈｅＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，
４９８５−４９８８を参照）。本発明者らは、この狭いチャネルが、アンドロゲン受容体の５個の基の側鎖（Ａｓｎ_７０５、Ｔｒｐ_７４１、Ｍｅｔ_７４２、Ｔｈｒ_８７７およびＰｈｅ_８９１）によって主に形成されており、アンドロゲンステロイド核の第１８炭素上に位置するときだけ、側鎖を順応（ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｅ）させ得ることを見出した。ステロイド核上のこの位置から、細い側鎖がこの開口を通って該受容体の表面に達し、へリックス１２の配置を乱し得る。ｈＥＲα（ＬＢＤ）およびｈＡＲ（ＬＢＤ）は、それぞれ、ヒト型α（アルファ）エストロゲン受容体リガンド結合ドメインおよびヒトアンドロゲン受容体リガンド結合ドメインを意味する。

長いＣ−１８置換基を有する多くの化合物を、本発明者らの研究室において合成し、そのアンドロゲン受容体への結合能力およびマウスシオノギ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）乳癌細胞のＤＨＴ刺激性成長の阻害能力について試験した。ほとんどの場合、これらの分子は、高親和性で該受容体に結合するが、依然として強力なアゴニストである。しかしながら、本発明者らはまた、該受容体に対して高い親和性を有する多くの非常に強力なアンタゴニストも得、したがって、これは、Ｃ−１８位の側鎖の構造が、決定的に（ｐａｒａｍｏｕｔ）重要であることを示す。これらの異なる分子のアゴニスト特性およびアンタゴニスト特性の分子的根拠を理解するため、およびＣ−１８上に位置する側鎖が本当にチャネルを通ってへリックス１２に達することができることを確認するため、本発明者らは、ヒトアンドロゲン受容体リガンド結合性ドメイン（ｈＡＲ（ＬＢＤ））との複合体内のこれらの分子（アンドロゲンおよび抗アンドロゲン）のいくつかを結晶化し、その複合体の３次元構造を決定し、比較することを試みた。本発明者らは、ここに、これらのうちの一方（ｈＡＲ（ＬＢＤ）−ＥＭ−５７４４）の完全な構造を得た（１．７５Å解像度で測定）。

ＥＭ−５７４４は、長い側鎖置換基が１８位の炭素原子に付加されている（下記構造を参照）にもかかわらず、ヒトアンドロゲン受容体に対して強い親和性を有するＤＨＴ系リガンドである。実際、

リガンドＥＭ−５７４４は、野生型ｈＡＲに対し、ＤＨＴで１８０およびＲ１８８１で１００の値と比べ、５４０の相対結合親和性で結合する。このリガンドは、培養培地に１０^−６Ｍの濃度で添加したときシオノギ細胞のＤＨＴ刺激性成長を阻害できないが、１０^−７Ｍで有意なアゴニスト活性を有するため、アゴニストとみなし得る。

図１および２に示すように、決定された結晶学的構造において、ＥＭ−５７４４のステロイド核は、リガンド結合性中空部内に位置し、結合したリガンドと相互作用するｈＡＲ
ＬＢＤ内には合計１８個のアミノ酸基がある（ｄ≦３．９Å）。これらの基のほとんどは疎水性であり、主にステロイド骨格と相互作用するが、少数の一部は、極性であり、該リガンドの極性原子と水素結合を形成し得る。Ａ環のカルボニル基の酸素原子は、Ａｒｇ_７５２と水素結合を形成する（Ａｒｇ_７５２Ｎ^η２まで２．９Å）。また、２つの他の残基（Ａｒｇ７５２Ｎ^η２およびＭｅｔ_７４５Ｏ）と水素結合したＯ−３（３．２Å）付近に水分子も存在する。ＥＭ−５７４４の１７βヒドロキシル基は、ＡＳＮ_７０５Ｏ^δ１（２．８Å）およびＴｈｒ_８７７Ｏ^γ（２．８Å）と水素結合を形成し、これは、ｈＡＲ（ＬＢＤ）−Ｒ１８８１複合体構造で観察されるのと同じパターンである。最後に、Ｃ−１８側鎖はまた、主に疎水性基との非常に多くの接触によって充分確立されており、予期されるように、チャネルを通ってステロイド結合性ポケットの外側に出る。しかしながら、ＥＭ−５７４４の側鎖は、へリックス１２に占有された中空部に達するのに良好な配置ではなく、結果として、その配置を乱すことができない。この観察結果は、なぜこの化合物が、そのバルキーなＣ−１８側鎖の存在にもかかわらず、アゴニストとして作用するのかを非常によく説明している。興味深いことに、予期しない相互作用が、ＥＭ−５７４４の側鎖の先端のフッ素原子と基Ｈｉｓ_８７４のＮ^η２原子との間に観察された。これらの２つの原子の近傍に見られる水分子も関与し得る。この相互作用は、おそらく、該受容体とのこの第３の結合を持たないＤＨＴまたはＲ１８８１と比べたＥＭ−５７４４のｈＡＲに対するより高い親和性を説明している。ＥＭ−５７４４のＣ−１８置換基を同様に順応させるため、チャネルを構成する基である基Ｔｒｐ_７４１の側鎖は、そのＣ^γの周りで１８０°反転し、ｈＡＲ（ＬＢＤ）−Ｒ１８８１複合体構造内の同じ基で観察されるものと非常に異なる立体構造をとる。リガンド中空部を構成する他の基もまた、Ｔｒｐ_７４１側鎖移動の結果起こり得る異なる立体構造をとる。本発明の観察結果は、リガンド結合性中空部、およびＣ−１８ＥＭ−５７４４の側鎖ポケットの外側に出るのに通る狭いチャネルの両者の注目すべき柔軟性を示す。

本発明の化合物によるアンドロゲン受容体の結合は、コアクチベーターおよびコリプレ
ッサーのアンドロゲン受容体への結合を変更し得、したがって、アンドロゲン感受性組織におけるアポトーシスの加速をもたらし得る。抗アンドロゲンは、細胞死をもたらすことさえあり得る。

本発明の抗アンドロゲンおよびこれを含有する医薬組成物は、本発明にしたがって、その進行または発症が、アンドロゲン受容体またはアンドロゲン受容体モジュレーターの活性化に補助されるアンドロゲン感受性疾患の処置において用いられ得る。

これらとしては、限定されないが、前立腺癌、良性前立腺過形成、座瘡、脂漏症、多毛、アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症、性的早熟症、多嚢胞性卵巣症候群などが挙げられる。

ある種の状況（例えば、ある特定の濃度）では、本発明の化合物、およびこれを含有する医薬組成物は、アンドロゲン作用性であり得、本発明にしたがって、アンドロゲンが有益であることに関する疾患、例えば、筋萎縮、腹腔内脂肪蓄積、皮膚萎縮、貧血、骨量低下、アテローム性動脈硬化、心血管疾患、２型糖尿病、精力または良好な健康状態の低下の予防および処置に用いられ得る。

一般式ＩのＹは、−ＡＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＡＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２Ａ−（式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＮＲｃ（式中、Ｒｃは、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）またはＳｅからなる群より選択される）からなる群より選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｙは−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−である。

好ましい実施形態において、一般式ＩのＢは、少なくとも１個のパイ結合を含む。Ｂが芳香族である場合、これは、好ましくは、フェニレンまたはピリジルである。Ｂが多環式である場合、これは、架橋原子（例えば、

に存在するもの）を含み得る。Ｂがフェニレンであり、Ｚ_１がＹ基に対してメタ位に位置することが好ましい。また、Ｚ_１が、１個の介在原子によってフェニレン環から分断されている窒素原子を有することが好ましい。

いくつかの実施形態において、本発明は、下記分子式(ＩＩ)を有する化合物、またはその塩を利用する：

（式中、点線は、任意選択のπ結合を表す；
式中、Ａは、炭素および窒素からなる群より選択される；
式中、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１６は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される；
式中、Ｒ_１０は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７αは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７βは、水素、ヒドロキシル、ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０アシルである）からなる群より選択される、
式中、Ｘは、水素、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、ＮＯＨおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される；
式中、Ｚ_２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７飽和もしくは不飽和環式炭化水素部分、該分子の他の一部分と１個の環を形成するＣ_３〜Ｃ_７部分、アリール、ベンジル、および前記物質のいずれかのハロゲン化またはシアノ類縁化合物からなる群より選択される；またはＲａおよび（ａｎ）
Ｒｂが窒素原子と一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；またはＲｂおよびＲｃが一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい）。

いくつかの実施形態において、ＲａまたはＲｂは、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペプチル基であることが好ましい。

いくつかの実施形態において、Ｒｃは、水素、メチルおよびエチルからなる群より選択されることが好ましい。

他の実施形態において、本発明は、下記分子式（ＩＩＩ）を有する化合物、またはその塩を利用する：

（式中、点線は、任意選択のπ結合を表す；
式中、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_１６は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７αは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７βは、水素、ヒドロキシル、ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０アシルである）からなる群より選択される、
式中、Ｘは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、ＮＯＨおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される；
式中、Ｚ_２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７飽和もしくは不飽和環式炭化水素部分、該分子の他の一部分と１個の環を形成するＣ_３〜Ｃ_７部分、アリール、ベンジル、および前記物質のいずれかのハロゲン化またはシアノ類縁化合物からなる群より選択される；またはＲａおよびＲｂが窒素原子と一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；またはＲｂおよびＲｃが一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい）。

Ｘは、酸素またはヒドロキシルであることが好ましい。
一般式ＩのＺ_１は、下記の部分：

の中から選択されることが好ましい。
Ｚ_２は、水素、フッ素、塩素およびシアノからなる群より選択されることが好ましい。

Ｒ_２は、水素およびメチルからなる群より選択されることが好ましい。
Ｒ_４は、水素であることが好ましい。

Ｒ_６は、水素およびジメチルからなる群より選択されることが好ましい。
Ｒ_７は、メチル、エチル、ビニルおよび２−プロペニルからなる群より選択されることが好ましい。

Ｒ_１０は、メチルであることが好ましい。
Ｒ_１７αは、水素、メチル、エチル、およびエチニルからなる群より選択されることが好ましい。

Ｒ_１７βは、ヒドロキシルであることが好ましい。
Ａは、炭素であることが好ましい。

一般構造Ｉにおいて、ｎは１であることが好ましい。
好ましい実施形態では、本発明における好ましい選択（ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）の２つまたは好ましくはそれ以上を組み合わせて使用する。

Ｂは、フェニレンおよび一置換ピリジルからなる群より選択され、Ｚ_１は、Ｙ基に対してメタ位に位置し、Ｚ_１の窒素原子は、１個の介在原子によって該フェニレンまたは一置換ピリジル環から分断されていることが好ましい。

一般構造ＩＩにおいて、Ｘが酸素であり、Ａが炭素であり、Ｚ_２、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_１６およびＲ_１７αが水素であり、Ｒ_１０がメチルであり、Ｒ_１７βがヒドロキシルであり、Ｒ_７がメチルであり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがＣ２〜Ｃ４アルキル、より好ましくは、Ｒｃがエチルであることが好ましい。

一般構造ＩＩＩにおいて、Ｘが酸素であり、Ｚ_２、Ｒ_２およびＲ_１６が水素であり、Ｒ_１７αがエチニルであり、Ｒ_１７βがヒドロキシルであり、Ｒ_７がメチルであり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがＣ２〜Ｃ４アルキル、より好ましくは、Ｒｃがエチルであることが好ましい。

以下の化合物ＥＭ−６６８０、ＥＭ−６８４２およびＥＭ−６８６１：

は、局所適用に特に好ましい。
以下の化合物ＥＭ−６７９８およびＥＭ−７１３３：

は、全身使用に特に好ましい。
本発明者らは、Ａが窒素の場合、ステロイド核の安定性が増大し、経口バイオアベイラビリティが大きくなると考える。本発明者らはまた、ｎ＝２の場合、ステロイド核と鎖の角度がわずかに変更され、おそらく、該受容体とのより良好な相互作用がもたらされると考える。

医薬的に許容され得る希釈剤または担体、および分子式：

（式中、ｎは、１〜２の整数である；
式中、点線は、任意選択のπ結合を表す；
式中、Ａは、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される；
式中、Ｂは、芳香族部分、複素環式部分、環式部分および多環式部分からなる群より選択される；
式中、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１６は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される；
式中、Ｒ_１０は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７αは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖も
しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７βは、水素、ヒドロキシル、ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはＣ_２〜Ｃ_２０アシル）からなる群より選択される、
式中、Ｘは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、ＮＯＨおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される；
式中、Ｙは、１〜４個の原子を有するスペーサー基である、
式中、Ｚ_１は、１〜４個の介在原子によってＢから分断された少なくとも１個のスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、前記窒素原子は、アミン、アミド、Ｎ−オキシド、または第４級アンモニウム塩であり、Ｚ_１は、任意選択で、他の酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有する、
式中、Ｚ_２は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される）
の少なくとも１種類の化合物またはその塩の治療有効量を含む医薬組成物。

医薬的に許容され得る希釈剤または担体、および

からなる群より選択される分子式を有する少なくとも１種類の化合物またはその塩の治療有効量を含む医薬組成物。

医薬的に許容され得る希釈剤または担体、および

本発明の抗アンドロゲンは、好ましくは、医薬的に許容され得る希釈剤、賦形剤または担体（カプセルを含む）と一緒に医薬組成物に、先行技術において使用されている抗アンドロゲンでの従来の抗アンドロゲン濃度で製剤化される。本発明の化合物の効力がより高くなることを考慮し、担当医師は、投与量を各患者の具体的な応答に調整するために濃度および／または投薬量の変更を選択し得る。好ましくは、担当医師は、特に処置の開始時、個々の患者の全般的な応答および抗アンドロゲンの血清レベル（以下に記載する好ましい血清濃度と比較する）をモニターし、処置に対する患者の全般的な応答をモニターし、所与の患者の代謝または処置に対する反応が非定型である場合は、必要に応じて投薬量を調整する。以下に、より詳細に論じるように、担体、賦形剤または希釈剤には、固形物および液状物が含まれる。組成物を即時使用のため以外で調製する場合、典型的には、当該技術分野で認められた保存剤を含める（例えば、ベンジルアルコール）。本発明の新規な医薬組成物は、アンドロゲン関連疾患の処置において、またはかかる疾患の後天的獲得の可能性を低減するために使用され得る。全身的に投与する場合（例えば、前立腺癌、良性前立腺過形成、性的早熟症、多嚢胞性卵巣症候群、および主として皮膚に発症するものでない他の疾患の処置のため）、当該技術分野で、全身使用のために医薬的に許容され得ることが知られた従来の希釈剤または担体を使用する（例えば、生理食塩水、水、水性エタノール、オイルなど）。担体は、多くの場合、諸成分の混合物である。

全身使用のために製剤化する場合、抗アンドロゲンは、慣用的な投与、例えば経口または注射による投与のために調製され得る。抗アンドロゲンは、例えば、経口経路によって投与し得る。本発明の化合物は、従来の医薬用賦形剤（例えば、噴霧乾燥ラクトースおよびステアリン酸マグネシウム）を、経口投与用の錠剤またはカプセルに製剤化し得る。もちろん、経口投与形態の場合は、風味改善物質を添加してもよい。経口摂取のためのカプセルが所望される場合、当該技術分野で知られた任意の医薬用カプセルに、本発明の活性成分を、付加的な希釈剤および本明細書に記載の他の添加剤とともに、またはなしで充填し得る。

活性物質は、固形粉末状の担体物質（例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムなど）、および結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ゼラチンまたはセルロース誘導体など）と混合し、場合によっては、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、「Ｃａｒｂｏｗａｘ」またはポリエチレングリコールなど）もまた添加することにより、錠剤または糖衣錠のコアに加工し得る。

さらなる形態として、押し込み型（ｐｌｕｇ）カプセル（例えば、硬質ゼラチンのもの）、および軟化剤または可塑剤（例えば、グリセリン）を含む密閉軟質ゼラチンカプセル
が使用され得る。押し込み型カプセルは、活性物質（好ましくは、顆粒形態で）、例えば、充填剤（例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、デンプン、例えばイモデンプンもしくはアミロペクチン、セルロース誘導体または高分散ケイ酸）との混合物で含有する。軟質ゼラチンカプセルでは、活性物質を、好ましくは、適当な液体、例えば、植物油または液状ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させる。

米国特許第３，７４２，９５１号（１９７３年２月９日）、同第３，７９７，４９４号（１９７４年３月１３日）または同第４，５６８，３４３号（１９８６年２月４日）に記載のような乾燥送達系を使用してもよい。

あるいはまた、活性成分を、当該技術分野で知られた構造（例えば、欧州特許第０２７９９８２号（１９８８年８月３１日）に記載のものなどの構造）を有する貼付剤に入れてもよい。

また、米国特許第５，０６４，６５４号（１９９１年１１月１２日）、同第５，０７１，６４４号（１９９１年１２月１０日）または同第５，０７１，６５７号（１９９１年１２月１０日）に記載のような溶媒またはデバイスも、全身性効果が所望される場合、経皮浸透を容易にするために使用され得る。全身性疾患を処置する場合、抗アンドロゲンの過剰な局所濃度を回避するため、皮膚上の適用部位を変えるのがよい。

いくつかの実施形態において、本発明の抗アンドロゲンは、皮膚のアンドロゲン関連疾患、例えば、座瘡、脂漏症、多毛、アンドロゲン性脱毛症および男性型禿頭症の処置のために用いられる。これらの目的のいずれかに使用する場合、抗アンドロゲンは、好ましくは、従来の局所用担体または希釈剤とともに局所に投与する。局所に使用する場合、希釈剤または担体は、血流または他の組織（この場合、好ましくない全身性効果が引き起こされ得る）内への活性成分の経皮膚浸透を促進しないことが好ましい。

該化合物を皮膚内に、局所用担体または希釈剤にて投与する場合、担体または希釈剤は、化粧品分野および医薬品分野において知られた任意のものから選択され得る（例えば、任意のゲル、クリーム、ローション、軟膏、液状もしくは非液状担体、乳化剤、溶媒、液状希釈剤、または皮膚または他の生体動物組織に有害効果を示さない他の同様のビヒクル）。担体または希釈剤は、通常、いくつかの成分（限定されないが、液体アルコール、液状グリコール、液状ポリアルキレングリコール、水、液体アミド、液状エステル、液状ラノリン、ラノリン誘導体および同様の物質が挙げられる）の混合物である。アルコールとしては、一価および多価アルコール、例えば、エタノール、グリセロール、ソルビトール、イソプロパノール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトールおよびメトキシエタノールが挙げられる。また、典型的な担体としては、エーテル類、例えば、ジエチルエーテルおよびジプロピルエーテル、メトキシポリオキシエチレン、カーボワックス、ポリエチレングリセロール、ポリオキシエチレンおよびソルビトールが挙げられる。通常、局所用担体としては、親油性溶解度および親水性溶解度を最大にするため、水およびアルコールの両方を含む（例えば、エタノールまたはイソプロパノールと水との混合物）。

また、局所用担体は、軟膏およびローションに一般的に使用され、化粧品分野および医薬品分野においてよく知られた種々の他の成分を含有し得る。例えば、芳香剤、抗酸化剤、香料、ゲル化剤、増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースなど）、界面活性剤、安定剤、皮膚軟化剤、着色剤および他の同様の薬剤が存在し得る。

軟膏、クリーム、ゲルまたはローション中の活性成分の濃度は、典型的には、約０．１〜２０パーセント、好ましくは１〜５パーセント、最も好ましくは２パーセント（ローション、クリーム、ゲルまたは軟膏の総重量に対する重量基準）である。好ましい範囲内では、濃度が高いほど、ローション、軟膏、ゲルまたはクリームを、より少量または低頻度で適用したときに適当な投薬量が達成されるのを可能にする。

後述のいくつかの非限定的な実施例では、それぞれ、典型的なローションおよびゲルの調製を記載する。ビヒクルに加え、当業者なら、具体的な皮膚科学的必要性に適合させるために、他のビヒクルを選択し得る。

抗アンドロゲンを全身的に投与する場合、これらは、好ましくは、経口または非経口で投与する。当然、所望の作用部位が皮膚である場合は、局所投与が好ましい。

活性抗アンドロゲンの濃度は、公知の様式で、医薬組成物の投与方法に応じて変化させる。経口投与に適する組成物は、好ましくは、少なくとも１種類の抗アンドロゲンを含み得、このとき、前記医薬組成物中のすべてのかかる抗アンドロゲンの総濃度は、組成物の約１％〜９５％（重量基準）、好ましくは約５％〜約２０％である。抗アンドロゲンの組合せを使用する場合、すべての抗アンドロゲンの合計の総投薬量は、前述の投薬量範囲と等しいのがよい。抗アンドロゲンの血中レベルは、充分な投薬量の好ましい基準であり、吸収および代謝の個体間のばらつきを考慮したものである。

非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射のために調製する場合、抗アンドロゲンは、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ（好ましくは、約２．５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ）の濃度で添加する。

全身性活性が所望される場合、必要なことは、血中血清濃度を所望のレベルに達するのに充分な様式および投薬量で抗アンドロゲンを投与するだけである。血清抗アンドロゲン濃度は、典型的には、５〜２０００マイクログラム／リットル、好ましくは５０〜１０００マイクログラム／リットル、最も好ましくは５０〜５００マイクログラム／リットルに維持されるのがよい。また、充分な血清レベルは、治療に対する患者の応答によっても評価され得る。

典型的な患者では、抗アンドロゲンが所望の血清濃度に達する適切な投薬量は、経口投与する場合は、１０〜２０００ミリグラムの活性成分／日／体重５０ｋｇである。注射によって投与する場合では、約２〜１５００ｍｇ／日／体重５０ｋｇが推奨され、好ましくは、５〜１００である。

局所使用では、ローション、軟膏、ゲルまたはクリームを、過剰分が明白に見えなくなるよう充分皮膚に擦り込むのがよく、皮膚は、好ましくは、その領域を少なくとも３０分間洗浄しない。適用した量によって、１回の適用につき、少なくとも０．０２ミリグラムの抗アンドロゲン／平方センチメートル（好ましくは、０．１〜１ｍｇ／ｃｍ^２）が提供されるのがよい。局所用組成物は、効果を与える領域に、１日１〜６回、例えば１日３回、ほぼ一定間隔で適用することが望ましい。

ヒトＰＳＤＲ１ｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトしたヒト胚腎培養細胞を用い、本発明者らは、該酵素が、優勢な１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性（これは、５α−還元ステロイドに選択的で、５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（５α−ジオン）の５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン（ジヒドロテストステロン、ＤＨＴ）への変換、および５α−アンドロスタン−３β−オール−１７−オン（ＡＤＴ）の５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオール（３α−ジオール）への変換を触媒する）を有することを見出した。

種々のヒト組織およびマウス組織における該酵素のｍＲＮＡ発現レベルを定量するためにリアルタイムＰＣＲを用い、本発明者らは、この酵素が広範囲の組織で発現されることを見出した。これは、ヒト前立腺において強く発現され、より低レベルでヒト肝臓、副腎
および胎盤において発現される。マウスでは、これは、精巣ならびに包皮腺および陰核腺において高度に発現され、また、これは、マウス精嚢、副睾丸、下垂体、副腎、肝臓、腎臓、胸腺、脂肪組織、皮膚、肺、食道、結腸、乳腺、子宮、膣および卵巣においても発現される。本発明者らは、この酵素が、大部分の強力な天然アンドロゲンＤＨＴの形成に重要な役割を果たしていると考える。

本発明のいくつかの実施形態において、本発明の抗アンドロゲンは、併用療法の一部として、別の活性成分との組合せで使用される。例えば、該新規な抗アンドロゲンは、個々の５α−レダクターゼ抑制剤、５型もしくは３型１７ｂβ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ抑制剤、または前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１抑制剤（これらは、同じ医薬組成物内に抗アンドロゲンとして組み込まれ得るか、または別々に投与され得る）と一緒に用いられ得る。併用治療は、したがって、ジヒドロテストステロンまたはその前駆物質の産生を阻害する１種類以上の化合物を用いる処置を含む。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、局所用医薬組成物は、ステロイド５α−レダクターゼ活性の抑制剤をさらに含む。かかる抑制剤の一例（「プロペシア」または「プロスカー」）は、ＭｅｒｃｋＳｈａｒｐａｎｄＤｏｈｍｅから市販されている。別の抑制剤“デュタステライド”は、両５α−レダクターゼ補酵素を抑制し、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社によって登録された。５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの抑制剤（より具体的には、化合物ＥＭ−１４０４）は、国際公開公報ＷＯ９９／４６２７９号に開示されている。３型１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの抑制剤は、国際公開公報ＷＯ０３／０２２８３５Ａｌに開示されている。ＥＭ−１７９１は、前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１（ＰＳＤＲ１）の抑制剤の一例であり、米国特許第６，０６０，５０３号に開示されたベンゾピラン化合物から、以下のスキームに記載のようにして容易に合成される。

５α−レダクターゼ抑制剤を併用療法において、本明細書に記載の本発明に従って使用する場合、経口投薬量は、好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日／５０ｋｇ体重、より好ましくは０．５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、例えば、５．０ｍｇ／日のフィナステリドである。

５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ抑制剤を併用療法において、本明細書に記載の本発明に従って使用する場合、経口投薬量は、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇ／日／５０ｋｇ体重、より好ましくは１０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、例えば、３００ｍｇ／日のＥＭ−１４０４である。

ＰＳＤＲ−１抑制剤を併用療法において、本明細書に記載の本発明に従って使用する場合、経口投薬量は、好ましくは１０ｍｇ〜１０００ｍｇ／日／５０ｋｇ体重、より好まし
くは２５ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、例えば、２００ｍｇ／日のＥＭ−１７９１である。

所与の疾患の処置、または発症リスクの低減を必要とする患者とは、かかる疾患と診断された人、またはかかる疾患の後天的獲得を受けやすい人のいずれかである。本発明は、遺伝、環境要因または他の認識された危険因子により、一般集団よりも、本発明が関係する状態を後天的獲得するリスクが高い個体に、特に有用である。

特に記載する場合以外は、本発明の活性化合物の好ましい投薬量は、治療目的および予防目的の両方の場合で同一である。本明細書に記載する各活性成分の投薬量は、処置対象（または予防対象）の疾患とは無関係に、同じである。

２種類以上の異なる活性剤が、本発明における併用療法の一部として記載されている場合（例えば、酵素抑制剤および抗アンドロゲン）、多くの活性を有する単一の化合物ではなく、複数の異なる化合物を投与する。

特に記載する場合以外は、用語「化合物」および任意の関連した分子構造は、任意の可能なその立体異性体（ラセミ混合物の形態または光学的に活性な形態）を含み得る。

特に記載する場合以外、または文脈から明白である場合以外は、本明細書に記載の投薬量は、医薬用賦形剤、希釈剤、担体または他の成分に影響されない活性化合物の重量をいうが、望ましくは、本明細書の実施例に示すものなどの付加的成分が含まれる。製薬業界で一般的に使用されている任意の投薬形態（カプセル、錠剤、注射など）が本発明における使用に適切であり、用語「賦形剤」、「希釈剤」または「担体」は、典型的には、活性成分と一緒に当業界のかかる投薬形態に含まれるものなどの非活性成分を含む。

本明細書に記載する併用療法のいずれかに使用される活性成分はすべて医薬組成物に製剤化され得、該組成物はまた、１種類以上の他の活性成分を含む。あるいはまた、これらは、各々、別々に投与してもよいが、充分に同時である適切な時点で投与し、患者が最終的に血中レベルの上昇を有するように、あるいは、活性成分（もしくはストラテジー）の各々の利益を同時に享受するようにするのがよい。本発明のいくつかの好ましい実施形態では、例えば、１種類以上の活性成分は、単一の医薬組成物に製剤化される。本発明の他の実施形態において、少なくとも２つの別々の容器を含む（ここで少なくとも１つ他の容器内容物内部に含まれる活性成分に関して）キットを提供する。２つ以上の異なる容器を本発明の併用療法に使用する。また、本明細書に記載する併用療法は、対象の疾患の処置（または予防）のための医薬の製造における、該併用療法の活性成分の１種類の使用を含み、ここで、処置または予防は、該併用療法の別の活性成分またはストラテジーをさらに含む。例えば、前立腺癌治療において、ＬＨＲＨアゴニストもしくはアンタゴニストまたは３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの抑制剤を使用し得る。
好ましい化合物
以下の表に、好ましい化合物のリストならびにその性質および効力を示す。表ＩおよびＩＩは、マウス乳癌シオノギ細胞に対するアンドロゲン活性／抗アンドロゲン活性のインビトロ測定、およびトランスフェクト細胞におけるヒトアンドロゲン受容体に対する結合の測定のみを含むが、表３および４は、インビボデータをさらに含む。どのようにデータを収集し、報告したかの詳細な説明は、表に付随する。

表１および２の説明：
第１欄には、抗アンドロゲンの研究室での名称を報告する。

第２欄には、抗アンドロゲンの分子構造を報告する。
第３欄は、ヒドロキシフルタミド対被験化合物に関するＤＨＴ刺激性シオノギマウス乳癌細胞数の抑制の阻害定数（Ｋｉ値）比を示す。値が大きいほど好ましい。

第４欄は、ＤＨＴ刺激性シオノギマウス乳癌細胞数を５０％抑制する投与量（ｎＭで示す）（ＩＣ_５０）を示す。値が小さいほど好ましい。

第５欄は、Ｒ１８８１と比べた、トランスフェクト細胞内のヒトアンドロゲン受容体に対する抗アンドロゲンの相対結合親和性（ＲＢＡ）（パーセント（％）で示す）を示す。式：
％ＲＢＡ＝１００×ＩＣ_５０Ｒ１８８１／ＩＣ_５０（化合物）
で計算した。値が大きいほど好ましい。

表３の説明：
第１欄には、抗アンドロゲンの研究室での名称を報告する。

第２欄には、抗アンドロゲンノ分子構造を報告する。
第３欄は、ヒドロキシフルタミド対被験化合物に関するＤＨＴ刺激性シオノギマウス乳癌細胞数の抑制の阻害定数（Ｋｉ値）比を示す。値が大きいほど好ましい。

第５欄は、トランスフェクト細胞内のヒトアンドロゲン受容体に対する抗アンドロゲンの相対結合親和性（ＲＢＡ）を示し、Ｒ１８８１と比べたパーセント（％）で示す。式：％ＲＢＡ＝１００×ＩＣ_５０Ｒ１８８１／ＩＣ_５０（化合物）
で計算した。値が大きいほど好ましい。

第６欄は、ラット前立腺における抗アンドロゲン効力の％を示し、阻害のパーセントで示す。
この場合、阻害のパーセント（％ｉｎｈｉｂ）は、下記式：
％Ｉｎｈｉｂ＝１００−［Ｗ（化合物）−Ｗ（対照）／Ｗ（ＤＨＴ）−Ｗ（対照）］×１００
で計算する。
Ｗは前立腺の重量である。
値が大きいほど好ましい。

第７欄は、ラット精嚢における抗アンドロゲン効力の％を示し、阻害のパーセントで示す。
この場合、阻害のパーセント（％ｉｎｈｉｂ）は、下記式：
％Ｉｎｈｉｂ＝１００−［Ｗ（化合物）−Ｗ（対照）／Ｗ（ＤＨＴ）−Ｗ（対照）］×１００
で計算する。Ｗは精嚢の重量である。
値が大きいほど好ましい。

表４の説明：
第１欄には、抗アンドロゲンの研究室での名称を報告する。

第２欄には、抗アンドロゲンノ分子構造を報告する。
第３欄は、エタノール：プロピレングリコール（１：１；ｖ：ｖ）の溶液１０μＬに溶解した被験化合物（左耳介の腹側（ｖｅｎｔｒａｌ）表面の２つの軟骨稜間の領域に適用）の１４日間の日用量を示す。

第４欄は、処置動物の左耳の脂腺の領域対対照動物の左耳の脂腺の領域の阻害のパーセントを示す。

第５欄は、ラット前立腺における抗アンドロゲン効力の％を示し、阻害のパーセントで示す。
この場合、阻害のパーセント（％ｉｎｈｉｂ）は、下記式：
％Ｉｎｈｉｂ＝１００−［Ｗ（化合物）−Ｗ（対照）／Ｗ（ＤＨＴ）−Ｗ（対照）］×１００
で計算する。
Ｗは前立腺の重量である。
値が大きいほど好ましい。

第６欄は、ラット精嚢における抗アンドロゲン効力の％を示し、阻害のパーセントで示す。
この場合、阻害のパーセント（％ｉｎｈｉｂ）は、下記式：
％Ｉｎｈｉｂ＝１００−［Ｗ（化合物）−Ｗ（対照）／Ｗ（ＤＨＴ）−Ｗ（対照）］×１００
で計算する。Ｗは精嚢の重量である。
値が大きいほど好ましい。

第７欄は、ＤＨＴ刺激性シオノギマウス乳癌細胞数を５０％抑制する投与量（ｎＭで示す）（ＩＣ_５０）を示す。値が小さいほど好ましい。

第８欄は、ヒドロキシフルタミド対被験化合物に関するＤＨＴ刺激性シオノギマウス乳癌細胞数の抑制の阻害定数（Ｋｉ値）比を示す。値が大きいほど好ましい。

第９欄は、Ｒ１８８１と比べた、トランスフェクト細胞内のヒトアンドロゲン受容体に対する抗アンドロゲンの相対結合親和性（ＲＢＡ）（パーセント（％）で示す）を示す。式：
％ＲＢＡ＝１００×ＩＣ_５０Ｒ１８８１／ＩＣ_５０（化合物）
で計算した。値が大きいほど好ましい。
好ましい抑制剤の効力
Ａ抗アンドロゲンのアンドロゲン活性／抗アンドロゲン活性のインビトロアッセイ
好ましい化合物のアンドロゲン活性／抗アンドロゲン活性は、シオノギマウス乳癌細胞を用いて測定した。
１．材料
最少必須培養培地（ＭＥＭ）、非必須アミノ酸およびウシ胎児血清は、ＦｌｏｗＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。内在性ステロイドを除去するため、血清を一晩４℃で、１％活性炭（ＮｏｒｉｔＡ，Ｆｉｓｈｅｒ）および０．１％ＤｅｘｔｒａｎＴ−７０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）とともにインキュベートした。タンパク質結合ステロイドをさらに除去するため、２時間の補助的吸着を２５℃で行なった。また、血清を、２０分間の５６℃でのインキュベーションによって不活化した。

５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は、Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓから入手した。抗アンドロゲンヒドロキシフルタミド（ＯＨ−ＦＬＵ）は、Ｔ．Ｌ．Ｎａｇａｂｕｓｃｈａｎ博士およびＲ．Ｎｅｒｉ博士（ＳｃｈｅｒｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）のご厚意により提供された。
２．細胞分散液、培養およびクローン化
アンドロゲン感受性乳腺腫瘍を有するシオノギ雄マウスは、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ博士（大阪、日本）およびＹｖｏｎｎｅＬｅｆｅｂｖｒｅ博士（オタワ、カナダ）から頂いた。初代培養では、腫瘍を切除し、氷冷滅菌２５ｍＭＨｅｐｅｓバッファー（１３７ｍＭ
ＮａＣｌ；５ｍＭＫＣｌ；０．７ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４；１０ｍＭグルコース、ｐＨ
７．２）中で洗浄した。はさみで細分した後、腫瘍細片を、２時間３７℃にて、３．８ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、１．５ｍｇ／ｍｌヒアルロニダーゼＩＩ（Ｓｉｇｍａ）および３％ウシ血清アルブミン第Ｖ画分（Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｍａｎｎ）を含有するＨｅｐｅｓバッファー中で消化した。分散した細胞を、遠心分離（５００×ｇで１０分間）によって回収し、５％デキストランコート活性炭処理ウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＣＳ）、１％非必須アミノ酸、１０ＩＵ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび１００ｎＭジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ）を含有する最少必須培地（ＭＥＭ）中への懸濁によって２回洗浄した。

細胞は、７５ｃｍ^２フラスコ内の同じ培地中に７５０００細胞／ｍｌの密度で、空気中５％二酸化炭素の雰囲気下３７℃でプレーティングした。培地は、毎週交換した。抗アンドロゲンをエタノールに溶解し、選択したストック溶液中に、ｙｉｅｌｄ最終エタノール濃度が培養培地中で０．０１％未満となるように維持した。かかるエタノール濃度は細胞成長に影響しない。

細胞は、ほぼコンフルエント（ｎｅａｒ−ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ）で、０．１％パンクレアチン（ＦｌｏｗＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を３ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）含有Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．２）中に含む溶液中での穏やかな消化によって継代培養した。細胞を遠心分離によってペレット状にし、培養培地中に懸濁し、コールターカウンターにて計測し、上記のようにして再度プレーティングした。軟寒天クローニングを記載（ＳｔａｎｌｅｙらＣｅｌｌ１０：３５−４４，１９７７）のようにして、１００ｎＭＤＨＴの存在下で行なった。
３．細胞成長の測定
細胞は、２４ウェルプレート内に２００００細胞／ウェルの密度でプレーティングした。表示したように濃度を上げて薬剤を３連で皿に添加し、細胞を１０〜１２日間、３〜４日ごとの培地の交換を伴って成長させた。細胞数は、コールターカウンターにて直接測定した。
４．計算および統計学的解析
抗アンドロゲンのＩＣ_５０値は、Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙに記載の最小二乗回帰に従って計算した。統計学的有意性は、Ｋｒａｍｅｒ多重範囲検定に従って計算した。
Ｂアンドロゲン受容体（ＡＲ）アッセイ
１．組織調製
ヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）でトランスフェクトしたヒト胚腎（ＨＥＫ−２９３）細胞の調製：細胞は、６ウェルＦａｌｃｏｎフラスコ内でおよそ３×１０^５細胞／ウェルまで、１０％ウシ胎児血清を加えたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、９５％空気、５％ＣＯ_２加湿雰囲気３７℃で培養した。５μｇのｐＣＭＶｎｅｏ−ｈＡＲプラスミドで、リポフェクチントランスフェクションキット（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を用いてトランスフェクトした。６時間で３７℃のインキュベーション後、トランスフェクション培地を除去し、２ｍｌのＤＭＥＭを加えた。細胞を、４８時間さらに培養した後、１０ｃｍペトリ皿に移し、非トランスフェクト細胞の成長を抑制するため、７００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を含有するＤＭＥＭ中で培養した。Ｇ−４１８を含有する培地は、耐性コロニーが観察されるまで２日ごとに交換した。陽性クローンをＰＣＲによって選択した。ｈＡＲでトランスフェクトしたＨＥＫ
２９３細胞を増幅し、結合アッセイで使用するまで凍結した。

ＨＥＫ−２９３ｈＡＲ発現細胞サイトゾル調製物：結合アッセイの朝、ＨＥＫ−２９３ｈＡＲ細胞のペレットを解凍し、バッファーＡ（２５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１．５ｍＭＥＤＴＡ二ナトリウム塩、１０ｍＭ α−モノチオグリセロール、１０％グリセロールおよび１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．４；６２５０００細胞／０．１ｍｌ）中に懸濁した。細胞懸濁液を、３０秒間３サイクルで超音波処理し（冷却のため間隔を空ける）、次いで、１０５０００×ｇで９０分間、遠心分離した。
２．アンドロゲン受容体アッセイ
アンドロゲン結合は、ヒドロキシルアパタイト（ＨＡＰ）アッセイを用いて測定した。簡単には、エタノール中で可溶化した放射活性ステロイド［^３Ｈ］Ｒ１８８１を、バッファーＢ（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１．５ｍＭＥＤＴＡ二ナトリウム塩、１０ｍＭ ∝−モノチオグリセロール、ｐＨ７．４）中で希釈した。次いで、細胞サイトゾル調製物のアリコート（０．１ｍｌ）を５ｎＭ［^３Ｈ］Ｒ１８８１（０．１ｍｌ、約１０００００ｃｐｍ）とともに、表示した濃度の非標識化合物（０．１ｍｌ、３０％エタノールを含有バッファーＢ中で調製）の存在下または非存在下で、１６〜１８時間、０〜４℃でインキュベートした。トリアムシノロン・アセトニド（ＴＡＣ；１００ｎＭ）を、プロゲステロン受容体をマスクするために添加した。非結合ステロイドを、４０分間、０〜４℃での０．３ｍｌＨＡＰ（バッファーＰ（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）中で調製）とのインキュベーションによって分離した。Ｈ
ＡＰとのインキュベーションおよび１０分間の１０００×ｇでの遠心分離後、ペレットを３回、１ｍｌのバッファーＰで洗浄した。その後、放射能をペレットから、室温で６０分間、１ｍｌのエタノールとのインキュベーションによって抽出した。遠心分後離、上清みをシンチレーションバイアル内にデカンテーションし、ペレットを、再度、エタノールで抽出した。シンチレーション液の添加後、放射能を液体シンチレーションカウンターにて測定した。
３．計算および統計学的解析
抗アンドロゲンのＩＣ_５０値は、Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙに記載の最小二乗回帰に従って計算した。統計学的有意性は、Ｋｒａｍｅｒ多重範囲検定に従って計算した。抗アンドロゲンの相対結合親和性（ＲＢＡ）（Ｒ１８８１に対するパーセントで示す）は、式：
％ＲＢＡ＝１００×ＩＣ_５０Ｒ１８８１／ＩＣ_５０（化合物）
によって計算する。
Ｃ全身性抗アンドロゲン活性／アンドロゲン活性（未成熟雄ラット）
１．動物
未成熟雄ラット：（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）Ｂｒ）２２〜２４日齢を、Ｃｈａｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｓｔ−Ｃｏｎｓｔａｎｔ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）から入手し、１ケージあたり５匹までを、温度（２３±１℃）の光（１２時間明／日、７時１５分に照光）制御された環境内のプラスチック容器内に収容した。ラットには、齧歯類飼料および水道水を随意に摂取させた。これらが到着した翌日、動物に、イソフルレン麻酔下、陰嚢経路により精巣摘出術（ＣＸ）を施し、無作為に５匹の動物の群に割り当てた。抗アンドロゲン活性のため、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ；埋没物の長さ：１ｃｍ）のシラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）埋没物を１個、精巣摘出術の際に動物の背部領域の皮下に挿入した。１群の５匹の動物は、対照としてＣＸのみとした（ＤＨＴ埋没物の挿入なし）。
２．処置
抗アンドロゲン活性を評価するため、被験化合物を、１日１回、抗アンドロゲン活性の場合は０．５ｍｇ／動物、アンドロゲン活性の場合は０．２ｍｇ／動物の用量で７日間、皮下投与した（ＳＤ１〜７）。化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１０％終濃度）中に可溶化し（可能な場合）、０．４％メチルセルロース中の懸濁液として投与した。ＣＸ対照のラットおよびＣＸ＋ＤＨＴ対照群には、７日間の間、ビヒクル単独を与えた。抗アンドロゲンフルタミドを与えた１群の動物を参照とした。動物は、去勢後の第８日の朝、イソフルレン麻酔下、頚椎脱臼により致死させた。前立腺腹葉および精嚢を速やかに切除し、重量計測した。
３．計算および統計学的解析
抗アンドロゲン活性について、阻害のパーセント（％ｉｎｈｉｂ）を以下の式：
％Ｉｎｈｉｂ＝１００−［Ｗ（化合物）−Ｗ（対照）／Ｗ（ＤＨＴ）−Ｗ（対照）］×１００
により計算する。
Ｗは前立腺または精嚢の重量である。
Ｄ− 局所抗アンドロゲン活性のインビボ評価
局所使用のための化合物の抗アンドロゲン活性を、雄ハムスターの耳脂腺モデルを用いて測定した。
１．動物
雄ゴールデンシリアンハムスター（ＳＹＲ）（１１０〜１２０ｇ）は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）から入手し、１ケージあたり２匹までを、温度（２２±３℃）の光（１２時間明／日、７時１５分に照光）制御された環境内のプラスチックケージ内に収容した。ハムスターには、認定齧歯類飼料５００２（ペレット）を与え、水道水を随意に摂取させた。試験開始前、動物を少なくとも５日間馴化させた。動物を無作為に８匹のハムスターの群に割り当てた。１群のハムスターは、投薬開始の日（
ＳＤ１）イソフルレン誘導麻酔下で去勢し、対照群として使用した。
２．処置
抗アンドロゲン活性を評価するため、被験化合物を、左耳の内側部分に局所に、１日１回、１４日間適用した。０．１、０．３または１．０ｍｇ／ｍＬの被験化合物を含有するアセトン：エタノール：プロピレングリコール（１：１：２；ｖ：ｖ：ｖ）の溶液１０μＬを、左耳介の腹側表面の２つの軟骨稜間の領域上に注意深く適用した。去勢群および未処置対照群の動物には、１０分の１μＬのビヒクルを左耳に適用した。右耳には、溶液は適用しなかった。
３．解剖後観察および測定
試験の第１５日目、ハムスターを、イソフルレン麻酔下、頚椎脱臼によって安楽死させた。左耳および右耳を、頭皮が一緒に付着したまま回収し、紙の上に平面（ｆｌａｔ）固定し、次いで、１０％中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した。平面固定した耳の前記溶液を適用した領域に、６ｍｍの丸い穴をつくる穿刺を行なった。このような穿孔により作製した検体を各耳から収集した。外科用メスの刃を用い、収集した６ｍｍ丸型耳検体を、２つの軟骨稜間の中央で２つに切断した。この耳丸型検体の２つの等しい部分をパラフィン内に包埋した。組織の処理後、この２つの部分を、６ｍｍの平面領域が外側に向くように互いに平行に垂直に包埋した。各パラフィンブロックから、１個の切片（５μｍ厚）を切断し、ガラススライド上に集めた。したがって、各スライドは、２つの細長い６ｍｍ長さの切片を含んだ。スライドをヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
４．脂腺領域の解析
ビデオカメラおよびレンズ番号Ｘ５の光学顕微鏡を用いると、結果としてスクリーン上に現れる視野（ｆｉｅｌｄ）は、０．９５３ｍｍの長さを有する。第１の６ｍｍ長切片を、左から右に検査した場合、第１および第２回の視野は無視し、第３および第４回の視野を画像解析装置による解析のために捉えた。各視野は、０．９５３ｍｍの長さを有する。スクリーンマウスの補助により、全視野の長さ（０．９５３ｍｍ）内の脂腺にマーキングした。また、全視野の長さおよび顆粒層から軟骨の上縁までの高さを有する領域を抽出（ｄｒａｗｎ）した。

各検査視野における脂腺の総面積（μｍ^２）を、画像解析装置によって計算した。また、本発明者らは、０．９５３ｍｍの長さおよび顆粒層から軟骨までの高さを有する総面積も測定した。加えて、脂腺が占める面積のパーセントを得た。したがって、各耳について、２つの切片を切断し、各切片由来の２つの視野を解析した。合計４つの読み値を平均し、平均値の平均標準誤差を画像解析装置によって計算した。結果を、μｍ^２で、視野１つあたりの脂腺の総表面として、および組織内で脂腺が占める面積のパーセントとして示した。

好ましい活性化合物のいくつかの非限定的な例を、以下に、好ましい合成手法とともに記載する。
Ｅ− ＳＡＲＭ効果のインビボ評価
外因性アンドロゲン（ＤＨＴ１ｃｍ長さの埋没物）の非存在下では、未成熟ラットにおいて、以下の構造：

の化合物ＥＭ−７２１６は、０．２ｍｇ／日の用量でｓ．ｃ．で、前立腺腹葉（３７０％）、精嚢（２００％）および肛門挙筋（２３８）の重量を刺激するが、外因性アンドロゲン（ＤＨＴ１ｃｍ長さの埋没物）の存在下では、同化合物は、０．５ｍｇ／日の用量でｓ．ｃ．で、前立腺腹葉の刺激された重量の２８％を抑制し、精嚢および肛門挙筋に刺激された重量に対して抑制効果を有さない。

好ましい抑制剤の合成例
プロトンＮＭＲスペクトルを、ＢｒｕｃｋｅｒＡＣ−Ｆ３００装置またはＢｒｕｃｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００ＭＨｚにて記録した。以下の略語：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；およびｍ、多重項を使用した。化学シフトは、クロロホルムを基準にし（７．２６ｐｐｍｆｏｒ ^１Ｈａｎｄ７７．００ｐｐｍｆｏｒ ^１３Ｃ）、ｐｐｍで示した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２５ｍｍＫｉｅｓｅｌゲル６０Ｆ２５４プレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，
Ｄａｒｍｓｔａｄｔ．ＦＲＧ）にて行なった。フラッシュクロマトグラフィーには、Ｍｅｒｃｋ−Ｋｉｅｓｅｌゲル６０（２３０−４００メッシュ、Ａ．Ｓ．Ｔ．Ｍ．）を使用した。特に記載のない限り、出発材料および反応物は、市販品を入手し、そのまま使用するか、または標準手段により精製した。精製および乾燥したすべての溶媒および反応物は、アルゴン下で保存した。無水反応は、不活性雰囲気下で行ない、実験装置（ｓｅｔ−ｕｐ）は、アルゴン下で組み立て、冷却した。有機溶液は、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式エバポレーターにて減圧下で蒸発させた。出発材料および試薬は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から入手した。
略語のリスト
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＴＨＦテトラヒドロフラン
Ｔｆ_２０トリフルオロメタンスルホン（Ｔｒｉｆｌｉｃ）酸無水物
実施例Ｉ
１９−ノルテストステロン誘導体の合成
スキーム１、２および３に、その合成のフローチャートを報告する。
スキーム１

３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン（１）
エストロン（５００ｇ、１．８５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６２．８ｇ、２．０３４ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５７５ｍＬ、９．２４５ｍｏｌ）を４．５Ｌのアセトニトリル中に含む懸濁液を、メカニカルスターラーを取り付けた乾燥１２Ｌ容３ツ口丸底フラスコ内で４時間還流した。次いで、残留ヨウ化メチルを、フラスコから留去した。反応混合物を室温まで冷却し、６Ｌの冷水上に注入し、３０分間攪拌した。懸濁液をフリットガラス上で濾過し、水で数回洗浄した。湿った粉末を一晩、真空炉内で乾燥し、３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン（１）を定量的収量（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｙｉｅｌｄ）（５２５ｇ）で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.93 (s, 3H, C₁₈:-CH₃), 3.81 (s, 3H, CH₃-O-), 6.67 (d, 1H, J=2.5 Hz, C₄-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.5 and 8.6 Hz, C₂-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz, C₁-H) ppm. M.p.: 168-171°C.
３−メトキシ−シス−１９−ノル−１，３，５（１０），１７（２０）−プレグナテトラエン（２）
メカニカルスターラーを取り付けた乾燥１２Ｌ容３ツ口丸底フラスコ内に、アルゴン雰囲気下、７４．９ｇ（１．８５ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％分散液、鉱物油）を入れ、次いで、９００ｍＬの乾燥ＤＭＳＯを添加した。混合物を、７５℃で４５分間攪拌した。次いで、混合物を１０℃まで冷水浴で冷却し、６８６．５ｇの臭化エチルトリフェ
ニルホスホニウム（１．８４９ｍｏｌ）を１．５Ｌ容の乾燥ＤＭＳＯ中に含む溶液を素早く添加した後、３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン（１）（２６２．９ｇ、０．９２４４ｍｏｌ）を１．８Ｌの乾燥ベンゼン中に含む溶液を添加した。混合物を６０℃まで１６時間の間に加熱し、次いで、室温まで冷却し、２Ｌの冷水中に注入した。水性媒体をジエチルエーテル（３×１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（５×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで、有機相を真空にて濃縮し、得られた残渣を１５分間、室温にてヘキサン（１．５Ｌ）中で粉砕した。混合物をシリカゲルで濾過し、ヘキサンで数回洗浄し、減圧下で濃縮し、アルケン（９５：５シス：トランス比）を鉱物油中に含む混合物３０４ｇを得、これを、さらに精製を行なわずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.94 (s, 3H, C₁₈:-CH₃), 1.73 (dt, 3H, J=1.9 and 7.2 Hz, C₂₁:-CH₃), 3.81 (s, 3H, CH₃-O-), 5.19 (m, 1H,
C₂₀:-CH=), 6.67 (d, 1H, J=2.6 Hz, C₄-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.6 and 8.6 Hz, C₂-H),
7.24 (d, 1H, J=8.6 Hz, C₁-H) ppm.
３−メトキシ−１９−ノル−１，３，５（１０）−プレグナトリエン−２０α−オール（３）
メカニカルスターラーを取り付けた乾燥１２Ｌ容３ツ口丸底フラスコ内に、アルゴン雰囲気下、１．２６５Ｌ（１．２６５ｍｏｌ）のボランテトラヒドロフラン複合体（１Ｍ）を入れ、系を０℃まで冷却した。２６８ｍＬ（２．５３ｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテンを２５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中に含む溶液を、１時間かけて滴下した。次いで、混合物を１時間室温で攪拌した。１８７．５ｇの粗製３−メトキシ−シス−１９−ノル−１，３，５（１０），１７（２０）−プレグナテトラエン（２）を６５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中に含む溶液を、ディシアミル（ｄｉｓｉａｍｙｌ）ボラン溶液に素早く添加し、混合物を４時間攪拌した。次いで、フラスコを０℃まで冷却し、１．５Ｌの１０％水酸化ナトリウム水溶液と７５０ｍＬの過酸化水素（３３％）の混合物を注意深く添加した。混合物を２時間、室温で攪拌し、塩化メチレン（３×７００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（７００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮し、粘性油状物を得た。残留３−メチル−２−ブタノールを高真空ポンプで留去した。得られた粗製物質を３時間、ヘキサン（１Ｌ）中で粉砕し、１４２ｇ（２工程で７９％収率）の白色粉末（微量の不純物が混入）を得た。¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.72 (s, 3H, C₁₈:-CH₃), 1.29 (d, 3H, J=6.2 Hz, C₂₁:-CH₃), 3.77 (m, 1H, C₂₀:-bCH-), 3.80 (s, 3H, CH₃-O- ), 6.65 (d, 1H, J=2.7 Hz, C₄-H),
6.73 (dd, 1H, J=2.7 and 8.6 Hz, C₂-H), 7.22 (d, 1H, J=8.6 Hz, C₁-H) ppm.
１８−インド−３−メトキシ−１９−ノル−１，３，５（１０）−プレグナトリエン−２０α−オール（４）
メカニカルスターラーを取り付けた５Ｌ容３ツ口丸底フラスコ内で、３−メトキシ−１９−ノル−１，３，５（１０）−プレグナトリエン−２０α−オール（３）（１１４ｇ、３６３ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの乾燥クロロホルムに溶解した。乾燥シクロヘキサン（２．７Ｌ）を添加し、攪拌しながらアルゴンを、１０分間、起泡させた。ヨードベンゼンジアセテート（１２８．６ｇ、３９９．４ｍｍｏｌ）を一気に（ｉｎｏｎｅｐｏｒｔｉｏｎ）に添加した後、ヨウ素（９２．２ｇ、３６３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを１５〜２０℃の水浴内に入れ、１００Ｗ白熱電球を取り付けた２つのランプを点灯させた。紫色になった溶液を、ほとんどすべての出発材料が消費されるまで攪拌した（ＴＬＣでモニター、約１時間）。フラスコ内の溶液の温度は、３５℃を超えてはならない。次いで、溶液を、ジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ、または紫色が消失するまで）、水（５００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮し、１５１ｇの粘性褐色油状物を得、これを、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 1.34 (d, 3H, J=6.2 Hz, C₂₁:-CH₃), 3.35 (s, 2H, C₁₈:-CH₂-), 3.80 (s, 3H, CH₃-O-), 4.27 (t, 1H, J=6 Hz, C₂₀:-bCH-), 6.66 (d, 1H, J=2.7 Hz, C₄-H), 6.74 (dd, 1H, J=2.7 and 8.6 Hz, C₂-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz, C₁-H) ppm.
１８−インド−３−メトキシ−１９−ノル−１，３，５（１０）−プレグナトリエン−２０−オン（５）
マグネチックスターラーを取り付けた３Ｌ容３ツ口丸底フラスコ内に、先の１８−インド−３−メトキシ−１９−ノル−１，３，５（１０）−プレグナトリエン−２０α−オール（４）を含有する粗製油状物１５１ｇを入れた。この基剤（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を塩化メチレン（１Ｌ）に溶解し、得られた溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。ジョーンズ試薬溶液（２２０ｍＬ、８Ｎ）を、攪拌しながら、分割して添加した。反応物を１時間０℃で攪拌し、水（２Ｌ）でクエンチし、塩化メチレン（３×７００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（３×１Ｌ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮した。粗製油状物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中で粉砕し、２８．６ｇ（２工程で１８％収率）の黄色固形物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 2.35 (s, 3H, C₂₁:-CH₃), 3.22 (dd, 1H, J=0.9 and 10.8 Hz, C₁₈:-CH₂-), 3.33 (dd, 1H, J=0.9 and 10.8 Hz, C₁₈:-CH₂-), 3.80 (s, 3H, CH₃-O-), 6.66 (d, 1H, 2.7 Hz, C₄-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.7 and 8.6 Hz, C₂-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz, C₁-H) ppm.
１８−ヒドロキシ−３−メトキシ−１９−ノル−１，３，５（１０）−プレグナトリエン−２０−オン（６）
マグネチックスターラーを取り付けた１Ｌ容フラスコ内に、２８．６ｇ（６５．２ｍｍｏｌ）の１８−インド−３−メトキシ−１９−ノル−１，３，５（１０）−プレグナトリエン−２０−オン（５）を３５０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび３５ｍＬの水中に含む溶液を入れた。酢酸銀（１４．２ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、２時間還流攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。塩化メチレンで数回洗浄後、濾液を真空にて濃縮し、２４．５ｇの褐色がかった固形物を得、これを、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 1.53 (s, 3H, C₂₁:-CH₃), 3.74 (s, 2H, C₁₈:-CH₂-), 3.80 (s, 3H, CH₃-O-), 6.65 (d, 1H, J=2.7 Hz, C₄-H), 6.73 (dd, 1H, J=2.7 and 8.6 Hz, C₂-H), 7.22 (d, 1H, J=8.6 Hz, C₁-H) ppm.
１８−アセトキシ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−オール（７）
２４．５ｇの粗製１８−ヒドロキシ−３−メトキシ−１９−ノル−１，３，５（１０）−プレグナトリエン−２０−オン（６）を５００ｍＬの塩化メチレン中に含む溶液に、１８．８ｇの重炭酸ナトリウム（２２４ｍｍｏｌ）を添加した後、４２．９ｇの６０％メタクロロ過安息香酸（１４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で注意深く処理した。塩化メチレン真空にて除去した後、残留物を水（５００ｍＬ）中に入れ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、逐次、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮し、２１．５ｇの粗製物質（１０％程度の１７βアセテート異性体を含有）を得た。この粗製生成物をシリカゲル（８５／１５トルエン／アセトン）でのクロマトグラフィー処理を行ない、同じ比のモノアセテート混合物１４．６ｇを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 2.11 (s, 3H, CH₃COO-), 3.80 (s, 3H, CH₃-O-), 3.90 (t, 1H, J=8.6 Hz, C₁₇: -aCH-), 4.25 (d, 1H, J=11.8 Hz, C₁₈:-CH₂- ), 4.39 (d, 1H, J=11.8 Hz, C₁₈:-CH₂-), 6.67 (d, 1H, J=2.7 Hz, C₄-H), 6.74 (dd, 1H, J=2.7 and 8.6 Hz, C₂-H), 7.21 (d, 1H, J=8.6 Hz, C₁-H) ppm.
１８−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−オール（８）
化合物７（１４．６ｇ）をメタノール（１２５ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）中に含む溶液を、室温にて、２０％メタノール性水酸化カリウム溶液（１０ｍＬ）で処理した。この溶液を３０分間、攪拌し、１０％塩酸水溶液でｐＨ７に中和した。溶媒を真空にて蒸発させ、得られた水相を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（７５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮し、１３．０ｇの粗製ジオールを得た。この固形物をジエチルエーテル（７５ｍＬ）中で粉砕し、７．７ｇの所望のジオール８（最後３回の工程で３９％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.76 (d, 1H, 11.7 Hz, C₁₈:-CH₂-), 3.80 (s, 3H, CH₃-O-), 3.92 (d, 1H, J=11.5 Hz, C₁₈:-CH₂-), 4.02 (t, 1H, J=8.5 Hz, C₁₇:-aCH-), 6.65 (d, 1H, J=2.6 Hz, C₄-H), 6.74 (dd, 1H, J=2.6 and 8.6 Hz, C₂-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz, C₁-H) ppm.
スキーム２

化合物９の調製
８（５．１３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をアセトンおよび２，２−ジメトキシプロパン（８０ｍＬ）の１：１混合物中に含む攪拌懸濁液に、８１ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を室温で添加した。５分以内に、透明な溶液が得られ、１５〜２０分後、大部分の溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させた。残留物を２００ｍＬの酢酸エチル中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、溶媒を蒸発させた。得られた青白色の油状物（重量５．６３ｇ（９７％））を、さらに精製を行なわずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 1.42 (s, 3H, acetonide CH₃), 1.43 (s, 3H, acetonide CH₃), 2.85-2.90 (m, 2H, C6-H₂), 3.63-3.77 (m, 2H, C18-H₂), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.99-4.04 (m, 1H, C17-H), 6.66 (ca. d, 1H, J=2.6 Hz, C4-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.8 Hz, 8.6 Hz, C2-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H).
化合物１０の調製
約１２０ｍＬのアンモニアを１Ｌ容３ツ口フラスコ内に捕集し、−７８℃まで冷却し、ドライアイス式濃縮器に設置した。９（５．６３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（
合計１５０ｍＬ）中に含む溶液を、液体アンモニアに添加した後、１５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールを添加した。リチウムワイヤー（約３２０ｍｍｏｌ）（ヘキサンでリンスしたもの）の小片（１〜２ｃｍ）を、最後に、反応混合物に添加した。次いで、冷却浴を取り外し、還元を、２．５時間にわたって還流下（約−３３℃）で行なわせた。完了後（ＴＬＣで確認）、反応を、固体ＮＨ_４Ｃｌ（４３ｇ、０．８０ｍｏｌ）を少しずつ添加した後、７５ｍＬの水（最初は滴下）を添加することによりクエンチした。混合物を室温で数時間攪拌してアンモニアを蒸発させ、次いで、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。相分離後、有機相を水およびブラインで洗浄し、合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、この画分を元の有機相と合わせた。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および真空での蒸発によって粗化合物１０が得られ、これを、精製せずに使用した。
化合物１１の調製
粗製エノールエーテル１０を２５０ｍＬのアセトンに溶解し、２５ｍＬの１ＮＨＣｌを添加した。室温で２．５時間攪拌後、溶液を、７５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化した。大部分のアセトンを回転式エバポレーターにて除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）水に分配し、有機相を、化合物１０の場合で記載したようにして処理した。粗製ジオール１１が油状物として得られ、これを、最終的に、白色固形物に結晶化した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.72-4.02 (m, 3H, C17-H, C18-H₂), 5.85 (s, 1H, C4-H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) d: 23.25, 25.44, 26.47, 30.59, 30.73, 30.89, 35.23, 36.41, 40.15, 42.38, 45.46, 49.15, 49.41, 60.36 (C18), 83.16 (C17), 124.53 (C4),
166.68 (C5), 200.21 (C3).
化合物１２の調製
１．７４ｇ（６ｍｍｏｌ）の１１を１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に含む冷却（０℃）溶液に、逐次、トリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２．１３ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、冷却浴を取り外し、溶液を、室温で、反応の終了まで攪拌し（約２時間）（ＴＬＣで観察）。次いで、溶液を、分液ろうとに定量的に移し、水で２回、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、溶媒の蒸発を行なった。生成物である混合物は、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.78-3.88 (m, 1H, C17-H), 4.17 (AB doublet, 1H, J=10.0 Hz, C18-H₂), 4.31 (AB doublet, 1H, J=10.0 Hz, C18-H₂), 5.85 (s, 1H, C4-H), 7.75 (AB doublet, 2H, J=8.7 Hz,
Ar-H), 7.84 (AB doublet, 2H, J=8.7 Hz, Ar-H).
化合物１３の調製
粗製生成物１２、ＬｉＩ（ビーズ、４．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および１２−クラウン−４（９７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を３−ペンタノン（８０ｍＬ、ｂｐ１０２℃）中に含む混合物を、還流下で３時間加熱し、反応の終了をＴＬＣ分析により確認した。大部分の溶媒を真空にて蒸発させ、残留物を１７５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に入れ、この溶液をチオ硫酸塩ナトリウムの５％水溶液（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した。生成物である混合物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、得られた油状物を、ヘキサンから沈殿させ、この固形物を、２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで粉砕した。化合物１３が、わずかに着色した固形物として得られた（重量８０９ｍｇ）（８から全部で３４％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.30-3.40 (m, 2H, C18- H₂), 3.90-4.00 (m, 1H, C17-H), 5.86 (s, 1H, C4-H).
スキーム３

化合物１４の調製
１３（７７２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびヨードメチルベンゾエート（２．５１ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）（既報のようにして調製（Ｒ．Ｐ．Ｉｙｅｒら、Ｓｙｎｔｈ．
Ｃｏｍｍｕｎ．２５：２７３９−２７４９，１９９５））を３０ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液に、２０ｍＬの水を添加した後、ＣｕＣｌ_２（２６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびマンガン（１．０６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン下、一晩、激しく攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％）、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および溶媒の蒸発後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（アセトン−トルエン）の反復により生成物である混合物を一部分離し、１４と１９−ノルテストステロン（約１／１）の混合物０．４０ｇを得た。¹H NMR of 14 (400 MHz, CDCl₃) d: 3.80 (t, 1H, C17-H), 4.38-4.48 (m, 1H, OCH₂), 4.80-4.90 (m, 1H, OCH₂), 5.86 (s, 1H, C4-H), 7.42-7.63 (m, 3H, Ar-H), 8.05-8.11 (m, 2H, Ar-H).
化合物１５の調製
１４（０．４０ｇ）を２０ｍＬのベンゼン中に含む混合物に、エチレングリコール（４ｍＬ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加した。反応混合物を、ディーン・スターク管を用い、還流下で一晩加熱した。ベンゼンの蒸発後、混合物をＥｔＯＡｃ中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）後、１５（２つの異性体：Δ^５，６およびΔ^５，１０）ならびに対応する１９
−ノルテストステロン誘導体の混合物を得た。
化合物１６の調製
１５を含有する混合物５０ｍｇを、室温で、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中で、４Åモレキュラーシーブ（活性化したもの、粉末状、５５ｍｇ）の存在下で反応させた。１時間後、反応混合物を、セライトで濾過した。溶媒のストリッピング後、残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により、生成物１６（２つの異性体）および前の工程で得られた１９−ノルテストステロンの保護された誘導体の混合物４６ｍｇが得られた。¹H NMR of 16 (400 MHz, CDCl₃) d: 3.92-4.03 (m, 4H, OCH₂CH₂O), 4.16-4.26 (m, 1H, OCH₂), 4.38- 4.48 (m, 1H, OCH₂), 4.51 (s, <1H, C6-H), 7.40-7.60 (m, 3H, Ar-H), 7.98-8.03 (m, 2H, Ar-H).
化合物１７の調製
１６を含有する混合物１５ｍｇを、２．５ｍＬのメタノールに溶解し、２滴の３ＮＮａＯＨで処理した。１時間室温で攪拌後、１５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、得られた溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）後、６ｍｇの１７（２つの異性体：Δ^５，６およびΔ^５，１０）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.60-4.07
(m, 6H, OCH₂CH₂O, OCH₂), 5.50 (d, <1H, J=5.4 Hz, C6-H).
化合物１８の調製
基剤１７（６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に、四臭化炭素（合計３１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ６時間で３分割で）およびトリフェニルホスフィン（合計２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ６時間で３分割で）を添加した。室温で約６時間の反応後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、得られた溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により、３ｍｇ（約５０％）の１８を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.17-3.29 (m, 1H, BrCH₂), 3.30-3.42
(m, 1H, BrCH₂), 5.89 (s, 1H, C4-H).
化合物１９の調製
１０ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）の１８、１０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の２２ｂ（実施例ＩＩに記載の一般方法にしたがって調製）および３５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを１ｍＬのＤＭＦ中に含む溶液を８０℃で２時間加熱した。５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と５ｍＬブラインの混合物の添加後、生成物を３分割量のＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および溶媒の蒸発の後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１アセトン−トルエン）を行なった。生成物１９を含有する混合物９ｍｇが得られ、直接、次の工程に使用した。¹H NMR of 19 (400 MHz, acetone-d₆) d: 3.40 (s, 2H, ArCH₂N), 3.81-3.93 (m, 1H, OCH₂), 3.95-4.07 (m, 1H, OCH₂), 5.75 (s, 1H, C4-H).
化合物２０の調製
生成物１９を３ｍＬの冷却（０℃）ＭｅＯＨ中に含む混合物９ｍｇに、５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を室温まで３０分かけて加温し、次いで、化合物１９の調製の場合で記載したようにして処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）し、８ｍｇの粗製２０を得た。この試料を９ｍｇの別のバッチの非精製２０と合わせた後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐＲＰ−１８ゲル、ＥＭＳｃｉｅｎｃｅ製、溶出系：アセトニトリル−メタノール−水）により精製し、６ｍｇの化合物２０を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone- d₆) d: 3.35-3.45 (m, 2H, ArCH₂N), 3.72-3.80 (m, 1H, C17-H), 4.00-4.14 (m, 2H, C3-H, OCH₂), 4.48-4.58 (m, 1H, OCH₂), 5.38
(s, 1H, C4-H), 6.80-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.96 (s, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H).
化合物２１の調製
基剤２０（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含む２．５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を、ＭｎＯ_２（活性化したもの、１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、室温で１６時間にわたって反応させた。この時点で、^１ＨＮＭＲ分析により、反応の未終了が示され、したがって、混合物を、再度、前記反応条件に、さらに２５時間供した。セライトでの濾過後、フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、２５％〜５０％アセトン含有ヘキサン）により、３．２ｍｇの目的化合物２１が得られた。¹H NMR (300 MHz, acetone-d₆) d: 3.40 (s, 2H, ArCH₂N), 3.77 (t, 1H, C17-H), 3.90-4.20 (m, 2H, OCH₂, OH), 4.47-4.60 (m, 1H, OCH₂), 5.72 (s, 1H, C4-H), 6.76-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (s, 1H, Ar-H), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H).
実施例ＩＩ
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−アミン（２２）の合成の一般手順
この手順を、スキーム４に示す。
スキーム４

Ｎ−（３−メトキシベンジル）−シクロヘキシルアミン
ｍ−アニスアルデヒド（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（４２０μＬ、３．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む溶液を４時間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム（２２７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。氷酢酸をｐＨ約６（ｐＨ紙）まで添加し、溶液を１６時間攪拌した。濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。粗製残留物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞７まで塩基性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下、加熱せずに蒸発させ、６７０ｍｇのＮ−（３−メトキシベンジル）−シクロヘキシルアミン（８３％収率）をさらさらした（ｌｉｇｈｔ）油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, acetone-d₆) d: 1.05-1.30 (m, 5H), 1.58 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.77 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H), 6.77 (dd, J=2.1 and 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H) ppm.Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−シクロヘキシルアミン（２２）
アルゴン雰囲気下、ＢＢｒ_３（９．１ｍＬの１Ｍ溶液、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、９．１ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと、０℃で、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−シクロヘキシルアミンをＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中に含む溶液に添加した。３時間室温で攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３１４ｍｇのシクロヘキシルアミン２２（５０％収率）を得、これを、さらに精製を行なわずに使用した。¹H NMR (300 MHz,
acetone-d₆) d: 1.12-1.31 (m, 5H), 1.59 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 3.77 (s, 2H) , 6.70 (dd, J=1.9 and 8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H) ppm.Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−ピペリジン２２ｂを同様の手順を用いて得た（全収率２５％）。¹H NMR (300 MHz, acetone-d₆) d: 1.50-2.30 (m, 6H), 2.80-3.50 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.24 (m,
2H), 7.34 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 11.24 (br s, 1H) ppm.
実施例ＩＩＩ
１９−ノルテストステロン誘導体の合成
この手順をスキーム５〜１４に示す。
スキーム５

化合物２３の調製
基剤１３（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。
水（４０ｍＬ）を添加し、アルゴンを溶液中で１０〜１５分間、起泡させた（反応の間、継続した）反応フラスコを水浴中に室温で浸漬させた状態で、およそ５当量のピバル酸ヨードメチル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５（１８）：２７３９，１９９５に従って調製）を添加した後、ＣｕＣｌ_２（３３６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびマンガン（１．３７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の間に、さらに２．５当量（合計４．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のピバル酸ヨードメチルを、数回に分割して添加した。さらに２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液（５％）、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および溶媒の蒸発後、生成物である混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により分離し、０．４４ｇ（約４５％）の２３（許容純度）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 1.23 (s, 9H, C(CH₃)₃), 3.74 (t, 1H, J=8.5 Hz, C17-H), 4.10-4.20 (m, 1H, OCH₂), 4.50-4.60 (m, 1H, OCH₂), 5.85 (s, 1H, C4-H).
化合物２４の調製
ディーン・スタークトラップを取り付けた反応フラスコ内で、エノン２３（０．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（４ｍＬ）と、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とともに、ベンゼン（２０ｍＬ）中での還流下で反応させた。反応終了後（約４時間、ＴＬＣで判断）、溶媒を蒸発させ、粗製混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により、０．４６ｇ（９４％）の２４および少量の未反応２３を得た。
化合物２５の調製
アルコール２４（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタン中に含む溶液に、粉末状モレキュラーシーブ（４Å、５３０ｍｇ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３７９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加したこの溶液を０℃に冷却後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、５
分間後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。固形物をセライトでの濾過によって除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により、０．４１ｇ（８９％）の２５が白色固形物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 1.18 (s, 9H, C(CH₃)₃, 5.51 (d, J=5.9 Hz, C6-H of the major D^5,6 isomer).
化合物１７の調製
ピバル酸エステル２５（０．５４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の加水分解を、３ＮＮａＯＨ（３ｍＬ）を２５ｍＬのメタノール中で用い、室温で２２時間にわたって行なった。次いで、溶媒を一部エバポレートし、粗製生成物をＥｔＯＡｃで（５０ｍＬ）希釈し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。化合物１７（白色固形物、３８３ｍｇ、８９％）を、少量の未反応出発材料（約８％回収）からフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）によって分離した。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 3.60-4.00 (m, 6H, OCH₂, OCH₂CH₂O), 5.35-5.42 (m, C6-H of the major D^5,6 isomer).
化合物２６の調製
ラクトール１７（１０７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、以下の試薬：イミダゾール（１０６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４４ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２２７ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を順に添加した。混合物を７０℃で２５分間加熱し、室温まで冷却後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、溶媒の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により、１２９ｍｇ（９１％）のヨウ化物２６が得られた。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 2.90-3.02 (m, 1H, ICH₂), 3.17-3.29 (m, 1H, ICH₂), 3.80-3.98 (m, 4H, OCH₂CH₂O), 5.37-5.44
(m, C6-H of the major D^5,6 isomer).
スキーム６

ＥＭ−６６５４の調製
フェノール２２ｂ（６２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのジメチルホルムアミド中に含む混合物を７０℃で１５分間加熱した後、ヨウ化物２６（７０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を含む２．５ｍＬのＤＭＦの滴下を１０分かけて行なった。混合物を、さらに１時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブライン洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として、アセトン−ヘキサン（２
０〜３５％）を使用）による部分精製により、７２ｍｇの非精製カップリング生成物が得られ、これを、３ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いて、合計０．８０ｍＬの１．６Ｍメチルリチウムエーテル溶液で０℃にて処理した。冷却浴を取り外し、約１時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。酢酸エチルでの希釈および前記と同様の処理により、粗製１７α−メチル化生成物が得られ、これを、１ＮＨＣｌ（水溶液、１．５ｍＬ）含有アセトン（３ｍＬ）により４時間、室温で脱保護した。標準処理後、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐＲＰ−１８ゲル、ＥＭＳｃｉｅｎｃｅ製、溶出系：アセトニトリル−メタノール−水）により、３０ｍｇ（３工程で４０％）の目的化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 1.26 (s, 3H, C17-CH₃), 3.40 (s, 2H, NCH₂Ar) , 4.01-4.13 (m, 1H, OCH₂), 4.49-4.61 (m, 1H, OCH₂), 5.73 (m,
1H, C4- H), 6.78-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (s, 1H, Ar-H), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz,
Ar-H).
スキーム７

ＥＭ−６６８０の調製
Ｃｓ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いたヨウ化物２６（３４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とフェノール２７（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のカップリングを、ＥＭ−６６５４の場合で記載したようにして行なった。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの反復により、２７ｍｇの非精製生成物が得られた。Ｃ１７ケトンを、ＮａＢＨ_４（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのメタノールにて、０℃から室温まで２０分かけて還元した後、標準処理（ＥｔＯＡｃでの希釈、および水性洗浄）した。酸性条件でＣ３位の脱保護の後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＥＭ−６６５４の場合で記載のとおり）により、１４．７ｍｇ（３工程で３８％）の目的化合物が得られた。¹H
NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.65- 0.73 (m, 3H, CH₃), 0.75-0.90 (m, 6H, 2x CH₃), 2.12 (two s, 3H, NCH₃), 3.38-3.47 (m, 1H, NCHAr), 3.73-3.85 (m, 1H, C17-H), 4.00-4.18 (m, 2H, OCH₂, OH), 4.50-4.62 (m, 1H, OCH₂), 5.73 (m, 1H, C4-H), 6.78-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.93-6.98 (m, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H).
スキーム８

２８の調製
フェノール２７（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのジメチルホルムアミド中に含む混合物を７０℃で１５分間加熱した後、ヨウ化物２６（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含む２．５ｍＬのＤＭＦを１０分かけて滴下した。混合物をさらに１時間４０分攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブライン洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として、酢酸エチル−ヘキサン（２０〜５０％）を使用）による部分精製により、２２ｍｇの非精製カップリング生成物２８が得られた。
ＥＭ−６９０２の調製
塩化セリウム（１０４ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中で２０時間、室温で攪拌することにより活性化した。この懸濁液を−７８℃まで冷却し、メチルリチウムを添加した（１．６Ｍ／ＴＨＦ、０．２８１ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）。３５分間後、ステロイド２８（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。混合物をさらに４５分間、攪拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィーによる部分精製（シリカゲル、１〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２に０．５％のＥｔ_３Ｎ含有）により、０．１３ｍｇ（６０％）の１７α−メチル化生成物が得られ、これを、８５％Ｈ_３ＰＯ_４（０．５ｍＬ）を含むメタノール（１ｍＬ）にて１時間かけて室温で脱保護した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（ｐＨ９）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３回）抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、３〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、８ｍｇ（６７％）の目的化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.66-0.73 (m, 3H, CH₃), 0.79-0.90 (m, 6H, 2CH₃), 1.26 (s, 3H, CH₃), 2.12 (s, 3H, NCH₃), 3.38-3.47 (m, 1H, NCHAr), 3.70-3.75 (s, 1H, OH), 4.00-4.18
(m, 1H, OCH₂), 4.50-4.60 (m, 1H, OCH₂), 5.73 (m, 1H, 4-CH), 6.78-6.90 (m, 2H, Ar), 6.93-6.98 (m, 1H, Ar), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar).
スキーム９

アミン２７の調製
アミン２９（［０２７３］に記載のもの）（６１５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む溶液に、パラホルムアルデヒド（３３０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０分間、室温で攪拌した。その後、水素化ホウ素シアノナトリウム（３４５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した後、酢酸（０．２３６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。乳白色の反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃塩酸でクエンチした。アセトニトリルを蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテル（２回）で洗浄した。水相を水酸化ナトリウムの溶液（１０％）で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、アミン２７（６２６ｍｇ、９５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.68 (t, 3H,
J=7.4 Hz), 0.80-0.84 (m, 6H), 1.16-1.91 (m, 6H), 2.09 (s, 3H, NCH₃), 2.38-2.45 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H, NCHAr), 6.69-6.77 (m, 2H, Ar), 6.82 (s, 1H, Ar), 7.12
(t, 1H, J=7.8 Hz, Ar).
スキーム１０

３−オン−３−エチレン−ケタール−１８−［Ｎ−（３’−ペンチル）−１’−フェニル−ブチルアミノ−３’−オキシ−メチレン］−１９−ノル−アンドロステンジオン（３１）
３０（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した攪拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１５分間、加熱した。次いで、１ｍＬのＤＭＦに溶解した３−オン−３−エチレン−ケタール−１８−（ヨード−メチレン）−１９−ノル−アンドロステンジオン２６（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間７０℃で加熱した。次いで、冷却した混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固形物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５容積％メタノール／ジクロロメタン（０．５％のＥｔ_３Ｎ含有）で溶出し、２８ｍｇの生成物３１（６５％収率）を白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.78-0.92 (m, 9H, 3CH₃), 2.53-2.62 (m, 1H, 16-CH), 3.70 (t, 1H, J=6.8 Hz, -CH-Ar), 3.84-3.96 (m, 5H, one H of -CH₂-O-Ar and 4H of -O-CH₂-CH₂-O-), 3.98-4.06 (m, 1H of -CH₂-O-Ar), 5.42 (s br, 1H, 4-CH), 6.70-6.75 (m, 1H, Ar-H), 6.88-6.95 (m, 2H, Ar-H), 7.16-7.22 (m, 1H, Ar-H) ppm.
３−オン−３−エチレン−ケタール−１８−［Ｎ−（３’−ペンチル）−１’−フェニル−ブチルアミノ−３’−オキシ−メチレン）］−１９−ノルテストステロン（３２）
３１（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に、ＮａＢＨ_４（４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。次いで、透明な溶液をジクロロメタンで希釈し、有機相を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた粗製（ｂｒｕｔ）化合物３２（２８ｍｇ）を、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。
１８−［Ｎ−（３’−ペンチル）−１’−フェニル−ブチルアミノ−３’−オキシ−メチレン］］−１９−ノル−テストステロン（ＥＭ−６９２８）
固形物３２（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）に、８５％Ｈ_３ＰＯ_４（１ｍＬ）を室温で添加し、２０分間攪拌した。次いで、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた粗製化合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％アセトン／ヘキサンでの緩徐な溶出）により精製し、１３ｍｇの生成物（３工程で３３％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.80-0.93 (m, 9H, 3CH₃),
3.69 (t, 1H, J=6.8 Hz, -CH-Ar), 3.83 (t, 1H, J=8.7 Hz, 17-CHa), 4.06-4.18 (m, 1H, -CH₂-O-Ar), 4.50-4.62 (m, 1H, -CH₂-O-Ar), 5.73 (s, 1H, 4-CH) , 6.78-6.82 (m, 1H, Ar-H), 6.84-6.90 (m, 1H, Ar-H), 7.01-7.07 (m, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J=7.7 Hz, Ar-H) ppm.
１−（３’−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３’−ペンチル）−ブチルアミン（３０）
スキーム４２（Ｒ_１＝プロピル、Ｒ_２＝３−ペンチル、Ｒ_３＝Ｈ）に示すように、１−（３’−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３’−ペンチル）−ブチルアミン（３０）を３工程で、３−メトキシベンゾニトリルから合成した。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.78-0.88 (m, 9H, 3CH₃), 1.18-1.68 (m, 8H), 2.20-2.23 (m, 1H), 3.64 (t, 1H, J=6.8 Hz, -CH-Ar), 6.67-6.70 (m, 1H, Ar-H), 6.80-6.84 (m, 1H, Ar-H), 6.83- 6.84 (m, 1H, Ar-H), 7.12 (t, 1H, J=7.7 Hz, Ar-H) ppm.
スキーム１１

ＥＭ−６７５３の調製
Ｃｓ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いたヨウ化物２６ｍｇ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とフェノール３３（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のカップリングを、ＥＭ−６６８０の場合で記載したようにして行なった。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、８８ｍｇの非精製生成物が得られた。Ｃ１７ケトンを、ＮａＢＨ_４（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのメタノールにて、０℃から室温まで２０分かけて還元した後、標準処理（ＥｔＯＡｃでの希釈、および水性洗浄）した。酸性条件（８５％Ｈ_３ＰＯ_４）でＣ３位の脱保護の後、逆相カラムクロマトグラフィーにより、３２ｍｇ（３工程で４０％）の目的化合物ＥＭ−６７５３が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.68-6.81 (m, 3H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H).
スキーム１２

化合物３６の調製
３−メトキシフェニルアセチルクロリド（２．０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む氷冷溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（１Ｍ／ＴＨＦ、１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物１時間０℃で攪拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機相をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により精製し、１．８７ｇの純粋な３６を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.52 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.77 (s, 1H),
6.82 (m, 2H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1H).
化合物３３の調製
化合物３３を、ケトン３６（１．８４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミンから、スキーム４２に記載の手順を用いて調製した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、８９０ｍｇ（４０％、２工程）のアミノフェノール３３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d:
1.05 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.23-1.95 (m, 10H), 2.53 (m, 10H), 2.94 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1H).
スキーム１３

ＥＭ−６８４７およびＥＭ−６８８１の調製
ＥＭ−６８４７およびＥＭ−６８８１は、キラルヨード誘導体２６を、対応するフェノール３８および３９でのアルキル化の後、還元および脱保護（ＥＭ−６６８０の場合で記載した一般的手順により）によって調製した。
ＥＭ−６８４７（４ｍｇ、２１％）白色固形物。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 3.75
(m, 1H, H-17a), 4.05 (m, 2H, -CH₂O- and OH), 4.14 (m, 2H, -CH₂SO-), 4.5 (m, 1H,
-CH₂O-), 5.73 (s, 1H, H-4), 6.68 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar), 6.78 (bs, 1H, Ar), 6.9 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H, Ar), 7.55 (s, 5H, Ar).
ＥＭ−６８８１（３ｍｇ、２０％）油状物。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.92 (t,
J=7.4 Hz, 3H, Me), 1.44 (m, 2H, -CH₂-), 1.76 (m, 2H, -CH₂-), 3.0 (m, 2H,-CH₂SO₂-), 3.80 (m, 1H, H-17a), 4.15 (m, 2H, -CH₂O- and OH), 4.35 (s, 2H, -CH₂SO₂-), 4.6 (m, 1H, -CH₂O-), 5.73 (s, 1H, H-4), 7.01 (m, 2H, Ar), 7.11 (s, 1H, Ar), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1H, Ar).
スキーム１４

スルフィド４１の調製
チオフェノール（０．４１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２ｍｇ）をアセトン（７ｍＬ）中に含む攪拌混合物に、３−メトキシメトキシベンジルクロリド（４０）（７５７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むアセトン（３ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間還流し、次いで、室温まで冷却した。水を添加し、生成物をエーテルで抽出した。合わせた相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１％ＡｃＯＥｔ−ヘキサンで溶出）により精製し、スルフィド４１（９０４ｍｇ、８５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.48 (s, 3H, OMe), 4.11 (s, 2H, -CH₂-S), 5.16 (s, 2H, -CH₂-O), 6.92-6.98 (m, 2H, Ar), 6.98 (s, 1H, Ar), 7.2-7.35 (m, 6H, Ar).
スルホキシド３８の調製
スルフィド４１（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中に含む氷冷溶液に、オキソン（登録商標）（７０８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物をエーテル（３回）で抽出した。合わせた有機相を、２０％ＮａＨＳＯ_３、水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、スルホキシド（６４０ｍｇ、９４％）を得、直接、次の工程で使用した。上記のスルホキシドをＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に含む溶液を濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）とともに６０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去し、得られた固形物をジクロロメタン−エーテル中で再結晶させ、フェノール３８（２００ｍｇ、３７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 4.02 (s, 2H, -CH₂-SO), 6.46 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar), 6.47 (bs, 1H, OH), 6.76 (s, 1H, Ar), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H, Ar), 7.10 (bt, J=7.8 Hz, 1H, Ar), 7.48 (m, 5H, Ar).
スルフィド４２の調製
ｎ−ブタンチオール（０．６９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％油状物分散液、３０７ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む冷却懸濁液に滴下した。３０分間後、得られた溶液を、３−メトキシメトキシベンジルクロリド（４０）（５９５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間、室温で攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１％ＡｃＯＥｔ−ヘキサンで溶出）により精製し、ｎ−ブチルスルフィド４２（２４８ｍｇ、３２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H, -CH₃), 1.40 (m, 2H, -CH₂-CH₂), 1.56 (m, 2H, -CH₂-CH₂), 2.44 (t, J=7.5 Hz, 2H, -CH₂-S), 3.50 (s, 3H, OMe) 3.69 (s, 2H, -CH₂-S), 5.20 (s, 2H,-CH₂-O), 6.96 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar), 6.98 (d, J=7.3 Hz, 1H, Ar), 7.01 (s, 1H, Ar), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar).
スルホン３９の調製
スルフィド４２（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５７５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間、室温で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３回）およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４での乾燥後、溶媒を蒸発させ、粗スルホンを得、これを、直接、次の工程で使用した。脱保護を、スルホキシド３８の調製の場合で記載したようにして行なった。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＡｃＯＥｔ−ヘキサンで溶出）により精製し、スルホン３９（１０３ｍｇ、７８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, -CH₃), 1.43 (m, 2H, -CH₂-CH₂), 1.81 (m, 2H, -CH₂-CH₂), 2.88 (m, 2H, -CH₂-SO₂), 4.19 (s, 2H, -CH₂-SO₂), 5.10 (bs, 1H, OH), 6.90 (m, 1H, Ar), 6.94 (m,
2H, Ar), 7.01 (s, 1H, Ar), 7.29 (m, 1H, Ar).
実施例ＩＶ
（＋／−）−１９−ノルテストステロン誘導体の合成
この手順を、スキーム１５〜１８に示す。
スキーム１５

３−ブロモ−１−（２−メトキシエトキシメチル）−プロパン（４３）
アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−１−プロパノール（２００ｇ、１．４４ｍｏｌ）およびＭＥＭ塩化物（２１４ｍＬ、１．８７ｍｏｌ）をトルエン（１．６Ｌ）中に含む溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２６ｍｌ、１．８７ｍｏｌ）で処理し（このアミンは、内部温度を５℃未満に維持するため、２時間かけて滴下した）、１６時間攪拌して室温にした。反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機相を、５％ＨＣｌ水溶液（２×４００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、３１４ｇの粗製生成物４３を得た。粗製油状物（ｂｐ７４〜７７℃／０．９ｍｍ）の蒸留により、化合物４３（２３４ｇ
、７５％）が無色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 2.12 (quintuplet, J=6.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.69 (q, J=5.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H) ppm.
メチル−４−（（２−メトキシエトキシメチル）−プロピル）−４−オキソブチレート（４４）
５Ｌ容３ツ口丸底フラスコに熱電対プローブ、２Ｌ容滴下ろうと、アルゴン供給口、およびメカニカルスターラーを取り付けた。マグネシウム（６５．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の添加後、系全体をフレーム乾燥した。次いで、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦおよび５ｍＬの純粋（ｎｅａｔ）４３を、激しく攪拌しながら、５分間にわたって滴下した。温度が３０℃まで上昇（ａｒｉｓｅ）したとき、フラスコを氷浴中入れ、４３（２３４ｇ、１．０８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に含む溶液を滴下し、温度を１５℃未満に維持した。混合物を１時間、室温で攪拌した。グリニャール溶液を、０．７１Ｍ（０．７１ｍｏｌ、６６％）に滴定（ｔｉｔｒａｔｅ）した。新たなグリニャール溶液を１Ｌ容滴下ろうとに移した。５Ｌ容３ツ口丸底フラスコに、投入物を含むこの滴下ろうと、アルゴン供給口およびマグネチックスターラーを取り付けた。乾燥ＴＨＦ（０．８Ｌ）、塩化銅（３．５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）およびメチル４−クロロ−４−オキソブチレート（８８ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）を５Ｌ容フラスコ内に導入し、混合物を０℃で冷却した。グリニャール溶液を１．５時間にわたって０℃で滴下した。滴下後、混合物を０．５時間、０℃で攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機相を５％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２×１Ｌ）およびブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式蒸発により、１２１ｇ（６５％）の粗製生成物４４を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 1.91 (quintuplet, J=7.1 Hz, 2H), 2.56-2.66 (m, 4H), 2.76 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.70 (m, 5H), 4.71 (s, 2H) ppm.
２−（（２−メトキシエトキシメチル）−エチル）−シクロペンタン−１，３−ジオン（４５）
メカニカルスターラー、蒸留システム、２Ｌ容滴下ろうとおよびアルゴン供給口を取り付けた５Ｌ容３ツ口丸底フラスコ内に、ナトリウムメトキシド溶液（２５ｗｔ％溶液、メタノール中、２００ｍＬ）を注入した。トルエン（１．０Ｌ）を添加し、メタノールを蒸留により、加熱マントルを用いて除去した。このナトリウムメトキシド懸濁液に、メチルスルホキシド（１３．４ｍＬ、０．４当量）を添加し、４４（１２１．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）をトルエン（２．０Ｌ）中に含む溶液をゆっくりと２時間かけて添加した。蒸留は、添加中およびさらに３０分間（残留トルエン０．５Ｌまで）継続した。反応混合物を冷却し、水（１Ｌ）を添加した。トルエンを抽出し、廃棄した。水相を１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（４×８００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式蒸発により、シクロペンタンジオン４５（８１．３ｇ、７５％）を褐色のぼってりした（ｈｅａｖｙ）油状物として得た。¹H
NMR (400 MHz, CD₃OD) d: 2.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 4.68 (s, 2H) ppm.
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１α−ビニル−１β−ナフトール（４６）
臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍ、ＴＨＦ中、１７００ｍＬ）の溶液を、熱電対プローブ、２Ｌ容滴下ろうと、アルゴン供給口およびメカニカルスターラーを取り付けた１２Ｌ容３ツ口丸底フラスコ内に移した。室温で、６−メトキシ−１−テトラロン（２５０ｇ、１．４２ｍｏｌ）を８３０ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液を２．５時間かけて滴下し、内部温度は３０℃未満に維持した。混合物を室温で０．５時間攪拌した。室温で、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）を、内部温度を３０℃未満に維持することにより、ゆっくりと添加した。ＴＨＦをデカンテーションし、回転型濃縮した。残留水相を酢酸エチルで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式蒸発により、２６９ｇ（９３％）の粗テトラロール４６を得た。^lH NMR (400 MHz, CDCl₃
) d: 1.80-2.05 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.21 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J=17.1 Hz, 1H), 6.04 (dd, J₁=17.1 Hz, J₂=10.6 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H) ppm (Tetrahedron、18, 1355(1962)に記載))。
２−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフチリデン）エチルイソチウロニウムアセテート（４７）
０℃で、粗テトラロール４６（２６９ｇ、１．３２ｍｏｌ）およびチオウレア（１００ｇ、１．３２ｍｏｌ）の攪拌混合物に、３７０ｍＬの氷酢酸を添加した。反応混合物室温でおよそ１時間攪拌した。チオウレアを完全に溶解したら、反応混合物をジエチルエーテル（８Ｌ）に注入し、２時間攪拌し、沈殿した塩を濾過し、２８５ｇ（６−メトキシ−１−テトラロンから６２％）の化合物４７を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) 1.82 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.04 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H) ppm (JOC, 33,3126(1968)に記載)。
２−［２−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフチリデン）エチル］−２−（２−メトキシエトキシメチル）−エチル−シクロペンタン−１，３−ジオン（４８）
アセテート（４７）（１１３．８ｇ、０．３５ｍｏｌ）およびシクロ−ペンタン−１，３−ジオン（４５）（８１．３ｇ、０．３５ｍｏｌ）の攪拌混合物に、エタノール（１．７Ｌ）および水（６４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、アルゴン下、３時間還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発乾固した。
（±）−１３−（２−（２−メトキシエトキシメチル）−エチル）−３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），８，１４−ペンタエン−１７−オン（４９）
アルゴン雰囲気下、室温で、ジオン（４８）（粗製、０．３５ｍｏｌ最大）をジクロロメタン（１．４Ｌ）中に含む溶液を、トリフルオロ酢酸（８１ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）（ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に希釈）で、０．５時間かけて処理し、２時間攪拌した（ＴＬＣによりモニター）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式蒸発により、１４５ｇの粗製生成物（４９）を得た。粗製生成物を、フリットろうと（ＳｉＯ_２）での濾過およびＳｉＯ_２でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン−酢酸エチル／８〜２）により精製し、５２ｇ（３７％、２工程で）のジエン（４９）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 1.55
(m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.60-2.90 (m, 6H), 3.28 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.59 (t, J=3.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 6.06
(m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.29 (d, J=9.3 Hz, 1H) ppm.
（±）−１３−（２−（２−メトキシエトキシメチル）−エチル）−３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），８−テトラエン−１７−オン（５０）
４９（９．７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびラネー（登録商標）ニッケル（２６ｍＬ）をジオキサン（２２０ｍＬ）中に含む混合物を、Ｈ_２（ｇ）（１気圧）下、室温で２５分間攪拌した。混合物をセライトパッドにより濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。溶媒を蒸発によって除去し、定量的に（９．７ｇ）所望の化合物を得た。
（±）−１３−（２−（２−メトキシエトキシメチル）−エチル）−３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），８−テトラエン−１７−オール（５１）
ケトン５０（５８．０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）含むメチルアルコール（１Ｌ）に、分割してＮａＢＨ_４（５．５ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、メタノールを蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式蒸発により、５５．６ｇ（９５％）の粗製生成物５１を得た。
（±）−１３−（２−（２−メトキシエトキシメチル）−エチル）−３−メトキシゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（５２）
５１（４６．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）をアニリン（２５０ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（２
Ｌ）中に含む溶液を、アンモニア（８００ｍＬ）に添加した。金属リチウム（４．９ｇ、０．７２ｍｏｌ）を小片にして添加し、得られた青色混合物を−２０℃で攪拌した。−７８℃で、リチウムが消失したとき飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、アンモニアを蒸発させた。溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブラインで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空にて除去し、生成物５２を、ＳｉＯ_２でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン−アセトン／８〜３）により精製し、４８．３ｇ（８２％、４９から３工程で）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 1.11-2.36 (m, 14H), 2.85 (m, 2H), 3.25-4.00 (m, 15H), 4.63 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 1H) ppm.
スキーム１６

化合物５３の調製
メカニカルスターラーおよびドライアイス式濃縮器を取り付けた乾燥２Ｌ容３ツ口丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、５２（１８．７５ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を２００ｍＬの２−メチル−２−プロパノールおよび２００ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液を、１２５ｍＬの液体アンモニアに添加した。金属リチウム（２．９５ｇ、０．４２５ｍｏｌ）を小片にして添加し、得られた青色混合物を−３３℃で１時間攪拌した。塩化アンモニウム（４５ｇ、０．８４０ｍｏｌ）を分割して混合物に添加した後、注意深く１００ｍＬの水を添加した。アンモニアを２２℃で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出した（３×２５０
ｍＬ）。有機相を合わせ、水（３×２５０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮した。粗製生成物を、２７５ｍＬのＴＨＦおよび１００ｍＬの水に０℃で溶解した。濃硫酸（１８Ｍ、１８ｍＬ、０．３２４ｍｏｌ）を分割して混合物に添加し、１５分間攪拌した。混合物をトリエチルアミン（１００ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機相を水（２５０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮した。粗製生成物５３の一部を次の工程で使用した。
化合物５４の調製
化合物５３（１０．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）をアセトン（４００ｍＬ）中に含む冷却溶液（０℃）に、ジョーンズ試薬（１５ｍＬ；４１ｍｍｏｌ）の２．７Ｍ溶液を滴下した。ＴＬＣ分析により、３０分間で反応の終了が示された。次いで、過剰の酸化剤を２−プロパノールの添加により崩壊させた。溶媒を除去し、緑色の残渣を得、これをＥｔＯＡｃに溶解し、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、定量的に所望の化合物５４（１０．５ｇ）を得た。
化合物５５の調製
化合物５５は、５４（１０．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）から、化合物６７の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％アセトン含有ヘキサン）により精製し、３．７ｇ（４５％）の５５を得た。¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.81-3.98 (m, 2H, -CH₂OH), 5.86 (s, 1H, 4-CH).
化合物５６（化合物１７のラセミ化合物）の調製
エノン５５（２．８２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を含有する攪拌トルエン（２３５ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（２１ｍＬ、３７３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（８８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。攪拌を４０分間継続し、次いで、混合物をＥｔ_３Ｎ（ｐＨ７〜８）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ_２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％アセトン含有ヘキサンに０．５％のＥｔ_３Ｎ含有）により部分精製し、２．３ｇのジオキソラン５６を黄色泡状物質として得た（７１％）。
化合物５７（化合物２６のラセミ化合物）の調製
化合物５６（２．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、以下の試薬を順に添加した：イミダゾール（１．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を順に添加した。混合物を室温で４０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、溶媒の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１〜１５％アセトン含有ヘキサンに０．５％のＥｔ_３Ｎ含有）により、２．２ｇ（７３％）のヨウ化物５７を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 2.45-2.58 (m, 1H, CH₂I), 3.17-3.28 (m, 1H, CH₂I), 3.85-3.97 (m, 4H, OCH₂CH₂O), 5.31 (s, 4-CH of the major D^4,5 isomer).
スキーム１７

化合物ＥＭ−７１３３の調製
ＥＭ−７１３３は、ヨウ化物５７（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフェノール５８（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、化合物ＥＭ−６９０２の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を逆相クロマトグラフィー（３０〜０％Ｈ_２Ｏ含有ＭｅＯＨ）により精製し、１３．１ｍｇ（１６％、３工程）のＥＭ−７１３３を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.92-0.98 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 3.67 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H).
スキーム１８

化合物５８の調製
化合物５８は、市販の３−シアノフェノールから、４工程でスキーム４２に記載の手順を用いて調製した（イソプロポキシ基をメトキシ基の代わりに使用した）。粗製化合物を、次の工程に、さらに精製を行なわずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d: 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.92-1.20 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.4 Hz, 6H), 1.66-1.79 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 3H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H).
実施例Ｖ
（＋／−）−４，９−エストラジエン誘導体の合成
この手順を、スキーム１９に示す。
スキーム１９

化合物６５の調製
粗製生成物５３（スキーム１６のもの）を乾燥ピリジン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。三臭化ピリジニウム（１９．３ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を分割して添加し、混合物を２２℃で１６時間攪拌した。溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２および３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、合わせた有機相を、逐次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて蒸発させ、１８．７ｇの褐色固形物（化合物６５）を得、これを、さらに精製を行なわずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.42 (s, 3H, CH₃O-), 3.58-3.89 (m, 6H,-OCH₂CH₂O- and -CH₂O-), 3.65 (t, 1H, J=8.7 Hz, 17a-H), 4.79 (s, 2H, -OCH₂O-), 5.70 (s, 1H, 4-H) ppm.
化合物６６の調製
マグネチックスターラーを取り付けた５００ｍＬ容丸底フラスコ内で、１８．７ｇの粗製化合物６５をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジョーンズ試薬（１５ｍＬ）の８Ｎ溶液を、この混合物に滴下した。次いで、イソプロパノール（５０ｍＬ）を、この反応液に添加して酸化剤を中和した。混合物を真空にて蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、逐次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空にて除去し、１２．７ｇの褐色油状物を得た。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５：９５〜２５：７５アセトン：ヘキサン）により精製し、６．１ｇの黄色油状物（５２から４工程で３４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.41 (s, 3H, CH₃O-), 3.54-3.71 (m, 6H, -OCH₂CH₂O- and -CH₂O-), 4.67 (s, 2H, -OCH₂O-), 5.73 (s, 1H, 4-H) ppm.
化合物６７の調製
粗製６６を、マグネチックスターラーを取り付けた２５０ｍＬ容丸底フラスコ内入れ、３０ｍＬのリン酸（８５ｗｔ％水溶液）で処理した。次いで、混合物を１時間２２℃で激しく攪拌した。次いで、溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した（５×１００ｍＬ）。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて蒸発させ、４．５ｇの黄色固形物を得、これを、さらに精製を行なわずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.87 (bs,
2H, -CH₂O-), 5.72 (s, 1H, 4-H) ppm.
化合物６８の調製
粗製６７（１．６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを取り付けた２５０ｍＬ容丸底フラスコ内に入れ、トルエン（８０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、エチレングリコール（１８．２ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（３．２ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）で処理した後、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１３９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を３０分間、室温で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、２．３４ｇの粗アセタールを得た。マグネチックスターラーおよびアルゴン供給口を取り付けた乾燥５００ｍＬ容丸底フラスコ内で、粗アセタールをＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃で冷却し、イミダゾール（２．３１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．３５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）で、完全に溶解するまで処理した。次いでヨウ素（４．８３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。氷浴を取り外し、混合物を２時間、攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し（１００ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を、紫色が消失するまで添加した。相分離させ、有機相を、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物質（９．０ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（５：９５〜３０：７０酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、０．９２ｇの黄色固形物（６６から３工程で１９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 2.93 (m, 1H, -CH₂I), 3.12 (m, 1H, CH₂I), 4.00 (s, 4H, -OCH₂CH₂O-), 5.54 (s, 1H, 11-H) ppm.
化合物６９の調製
Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の存在下でのヨウ化物６８（７５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）とフェノール２７（８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のカップリングを、ＥＭ−６６５４の場合で記載のとおりに行なった。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの反復により、３２ｍｇの純粋な６９（３５％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.67 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH₃CH₂CHAr-), 0.81 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH₃CH₂CHN-), 0.84 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH₃CH₂CHN-), 3.17 (bs, 1H, ArCH-), 3.32 (s, 3H,
CH₃N-), 3.42 (m, 1H, -NCH-), 3.93 (s, 4H, -OCH₂CH₂O-), 3.87-4.08 (m, 2H, -CH₂O-), 5.57 (m, 1H, 11-H), 6.69 (dd, 1H, J=1.7 Hz and 8.1 Hz, Ar-H), 6.83 (s, 1H, Ar
- H), 6.85 (d, 1H, J=7.6 Hz, Ar-H), 7.19 (t, 1H, J=7.9 Hz, Ar-H) ppm.
ＥＭ−６８６０の調製
化合物６９のＮａＢＨ_４（４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）による還元を、３ｍＬのメタノール中で０℃にて１５分間行なった後、標準処理（酢酸エチルでの希釈および水性洗浄）を行なった。粗製物質を８５％Ｈ_３ＰＯ_４（１ｍＬ）と２２℃で１５分間反応させた。混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の添加により塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥＭ−６６５４の場合で記載のとおり）、１８ｍｇの白色固形物（６９から６０％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.68 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH₃CH₂CHAr-), 0.82 (t, 3H,
J=7.4 Hz, CH₃CH₂CHN-), 0.84 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH₃CH₂CHN-), 2.88-3.01 (m, 4H, CH₃N- and ArCH), 3.43 (m, 1H, -NCH- ), 3.80 (m, 1H, C₁₇:-CH(OH)), 4.22 (m, 2H, -CH₂O- and -OH), 4.58 (m, 1H, - CH₂O-), 5.58 (s, 1H, 4-H), 6.84 (m, 2H, Ar-H), 6.95
(s, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H) ppm.
実施例ＶＩ
（＋／−）−４，９，１１−エストラトリエン誘導体の合成
この手順をスキーム２０に示す。
スキーム２０

化合物７０の調製
基剤６８（０．９０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、以下の試薬：ピリジン（１００μＬ）、ヘキサフルオロアセトン三水和物（１００μＬ）および過酸化水素溶液（５０％溶液、０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を暗所で約１８時間、激しく攪拌し、次いで０℃まで冷却した後、１ｍＬの５％チオ硫酸塩ナトリウム水溶液を添加した。１０分間後、混合物を水で希釈し、３回、ジクロロメタンで希釈した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発乾固の後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンに数滴のトリエチルアミンを含有する）を行なった。０．７４ｇ（７９％）の化合物７０が、Δ^５，１０エポキシドのαおよびβ異性体の５／１混合物として得られた。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 2.90-3.05 (m, 1H, ICH₂),
3.18-3.33 (m, 1H, ICH₂), 3.80-3.98 (m, 4H, OCH₂CH₂O), 5.86-5.93 (m, a-H5), 6.03-6.10 (m, b-H5).
化合物７２の調製
化合物７１を、エポキシ−ヨウ化物７０（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびフェノール６４（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、化合物２８の場合で記載した手順を用
いて調製した。粗製化合物を、次の工程に、さらに精製を行なわずに使用した。化合物７２は、７１から、化合物５５の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を逆相クロマトグラフィー（３０〜０％Ｈ_２Ｏ含有ＭｅＯＨ）により精製し、７０ｍｇ（６０％、２工程）のトリエノン７２を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.83-1.02 (m, 3H), 1.38 (m, 6H), 3.55 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.55 (d, J=10 Hz, 1H), 6.72 (d, J=10 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (m, 2H) , 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H).
化合物ＥＭ−７１６４の調製
化合物７３を、トリエノン７２（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物５６の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を、次の工程に、さらに精製を行なわずに使用した。化合物ＥＭ−７１６４は、ケタール７３（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物ＥＭ−６９０２の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を逆相クロマトグラフィー（３０〜０％Ｈ_２Ｏ含有ＭｅＯＨ）により精製し、２０ｍｇ（３５％、３工程）のＥＭ−７１６４を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.90-0.97 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.49 (d, J=10 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.17 (t, J=7.9 Hz, 1H).
化合物６４の調製
アミン５８（スキーム１８）（１０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中に含む氷冷溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により精製し、１３０ｍｇ（８７％）のトリフルオロアセタミド６４を得た。¹H NMR major conformation (400 MHz, acetone-d₆) d: 1.00 (m, 3H), 1.39 (m, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.53 (s, 1H).
実施例ＶＩＩ
（＋／−）−７α−メチル−１９−ノルテストステロン誘導体の合成
この手順をスキーム２１〜２３に示す。
スキーム２１

化合物７５の調製
エノン５５（５．１５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、逐次、トリエチルアミン（８．６５ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノピリジン）（１９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した後、トリメチルアセチルクロリド（５．７５ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間攪拌し、０℃で１０％ＨＣｌ溶液によりクエンチした。ジクロロメタンでの抽出後、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して油状残渣を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（５％アセトン−ヘキサンで溶出）により、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）７５（４．７５ｇ、７２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 1.16 (s, 9H, tert-butyl), 3.98 (m, 1H,
-CH₂-O), 4.04 (m, 1H, -CH₂-O), 5.75 (s, 1H, H-4).
化合物７６の調製
７５（４．７５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、無水酢酸（１１．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および７０％ＨＣｌＯ_４水溶液（１０５μＬ）を添加した。室温で１０分間後、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１０分間攪拌した。次いで溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、エノールアセテート７６（５．２ｇ、１００％）を得、これは、次の工程のために充分純粋であった。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 1.15 (s, 9H, tert-butyl), 2.10 (s, 3H, OAc), 3.97 (m, 1H, -CH₂-O), 4.04 (m, 1H, -CH₂-O), 5.52 (bt, J=2.5 Hz, 1H, H-6), 5.77 (d, J=1.9 Hz, 1H, H-4).
化合物７７の調製
エノールアセテート７６（５．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中に含む氷冷溶液に、逐次、水（１．４ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間、暗所にて攪拌後、Ｌｉ_２ＣＯ_３（２．１３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＬｉＢｒ（１．１４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでフラスコを、予備加熱した油浴（１２０℃）中に入れ、攪拌を２時間維持した。混合物を室温まで冷却し、１０％ＨＣｌの氷冷溶液に注入した。褐色沈殿物を濾
過し、水で洗浄し、ＡｃＯＥｔに再溶解した。飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで１回洗浄した後、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％アセトン−ヘキサンで溶出）により精製し、ジエノン７７（２．５４ｇ、５５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 1.16 (s, 9H, tert-butyl), 3.99 (m,
1H, -CH₂-O), 4.05 (m, 1H, -CH₂-O), 5.73 (s, 1H, H-4), 6.35 (bt, J=1.8 Hz, 2H, H-6 and H-7).
化合物７８の調製
ジメチル銅酸リチウムを乾燥エーテル（２０ｍＬ）中に含む溶液を、まず、アルゴン下、ヨウ化銅（Ｉ）（９９．９９９％純度、２．４７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＬｉ（１．６Ｍエーテル溶液、１４．６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）から調製した。−３０℃で冷却後、ジエノン７７（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に含む溶液を、カニューレにより添加した。攪拌を４０分間継続し、混合物を−７８℃に冷却した後、１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温まで加温した。１時間攪拌後（完全な異性化をＴＬＣにより評価）、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３と飽和ＮＨ_４Ｃｌの混合物に注入した。２相を、固形物がすべて消失するまで激しく攪拌した。ＡｃＯＥｔでの抽出後、合わせた相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。非晶質（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％アセトン−ヘキサンで溶出）により精製し、エノン７８（８２０ｍｇ、７９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.85 (d, J=7.2 Hz, 3H, Me), 1.16 (s, 9H, tert-butyl), 3.98 (m, 1H, -CH₂-O), 4.07 (m, 1H, -CH₂-O), 5.75 (s, 1H, H-4).
化合物７９の調製
エノン７８（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の保護は、５６の調製の場合で記載したようにして行なったが、終了には、室温で５時間の攪拌が必要であった。粗製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン−ヘキサン＋１％Ｅｔ_３Ｎで溶出）により精製し、ケタール７９（１．９３ｇ、７９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.81
(d, J=7.2 Hz, 3H, Me), 1.16 (s, 9H, tert-butyl), 3.81-4.02 (m, 6H), 5.30 (s, 1H, H-4).
ヨードケタール８０の調製
７９（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、水酸化ｎ−テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、ＭｅＯＨ中、８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を１６時間継続した後、水を添加した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、粗製ラクトール（１．６ｇ）を得、これを直接、次の工程に使用した。ヨウ素化を、５７の調製の場合で記載したようにして行なった。粗製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２％ＡｃＯＥｔ−トルエン＋１％Ｅｔ_３Ｎで溶出）により精製し、ヨードケタール８０（１．８５ｇ、７９％）を白色固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.81 (d, J=7.2 Hz, 3H, Me), 2.85 (m, 1H, -CH₂-I), 3.2 (m, 1H, -CH₂-I), 3.81-3.93 (m, 4H), 5.31 (s, 1H, H-4).
スキーム２２

ＥＭ−６６８１、ＥＭ−６７３３、ＥＭ−７１２７、ＥＭ−７１２８およびＥＭ−７１２９の調製
これらのアミンはすべて、ラセミ化合物ヨード８０および対応するフェノールから、ＥＭ−６６８０およびＥＭ−６９０２の合成手順に従って調製した。

ＥＭ−６６８１（フェノール８１から、スキーム４２に記載の手順で合成した、１９ｍｇ、４３％）。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.81 (d, J=7.2 Hz, 3H, Me-7a), 0.83 (t, J=7.7 Hz, 3H, Me), 2.88 (m, 1H, -CHN-), 3.52 (t, J=6.4 Hz, 1H, -CHN-), 3.81 (t, J=8.5 Hz, 1H, H-17a), 4.11 (m, 1H, -CH₂O-), 4.54 (m, 1H, -CH₂O-), 5.74 (s,
1H, H-4), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1H, Ar), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar), 7.01 (s, 1H, Ar), 7.22 (dd, J=7.3 Hz and 8.2 Hz, 1H, Ar).
ＥＭ−６７３３（フェノール８１から、１２．５ｍｇ、４４％）。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) d: 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H, Me), 0.83 (d, J=7.1 Hz, 3H, Me-7a), 1.27 (s, 3H, Me-17a), 2.85 (m, 1H, -CHN), 3.55 (m, 1H, -CHN), 4.10 (m, 1H, -CH₂O-), 4.45 (m, 1H, -CH₂O-), 5.83 (s, 1H, H-4), 6.85 (m, 2H, Ar), 6.93 (s, 1H, Ar), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar).
ＥＭ−７１２７（フェノール２７から、１８ｍｇ、３９％）。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) d: 0.68 (m, 3H, Me), 0.82 (m, 9H, 3Me), 1.27 (s, 3H, Me-17a), 2.17 (bs, 3H, N-Me), 3.42 (m, 1H, -CHN-), 4.07 (m, 1H, -CH₂O-), 4.56 (m, 1H, -CH₂O-), 5.83 (s,
1H, H-4), 6.85 (m, 2H, Ar), 6.91 (s, 1H, Ar), 7.19 (t, J=7.8 Hz 1H, Ar).
ＥＭ−７１２８（フェノール３０から、１３．３ｍｇ、４３％）。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) d: 0.83 (m, 9H, 3Me), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H, Me), 3.42 (m, 1H, - CHN-), 3.76 (t, J=8.5 Hz, 1H, H-17a), 4.12 (m, 1H, -CH₂O), 4.45 (m, 1H, -CH₂O), 5.83 (s, 1H, H-4), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ar), 6.92 (s, 1H, Ar), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H,
Ar).
ＥＭ−７１２９（フェノール３０から、１４ｍｇ、２９％）。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) d: 0.82 (m, 9H, 3Me), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H, Me), 1.27 (s, 3H, Me-17a), 3.65
(m, 1H, -CHN-), 4.08 (m, 1H, -CH₂O-), 4.46 (m, 1H, -CH₂O-), 5.83 (s, 1H, H-4), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 2H, Ar), 6.91 (s, 1H, Ar), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar).
スキーム２３

ＥＭ−７２３０の調製
この化合物は３工程で８０から、ＥＭ−６９０２の場合で記載したようにして調製した。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.82 (d, 3H, J=7.1 Hz, C7-CH₃), 1.28 (s, 3H, C17-CH₃), 3.90-4.20 (m, 3H, ArCH₂, OCH₂), 4.45-4.55 (m, 1H, OCH₂), 5.75 (br.s, 1H, C4-H), 6.62-6.92 (m, 3H, Ar-H), 7.12-7.20 (m, 1H, Ar-H), 7.48-7.60 (m, 5H, S(O)Ph).
実施例ＶＩＩＩ
（＋／−）−６，６−ジメチル−１９−ノルテストステロン誘導体の合成
この手順を、スキーム２４および２５に示す。
スキーム２４

化合物８２の調製
化合物８２（２７．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）は、市販の７−メトキシ−ｌ−テトラロン（２６．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）から２工程で（８７％粗製）、ＵＳ６３１３１０７特許の手順に従って調製した。粗製化合物をさらに精製を行なわずに次の工程で使用した。¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 1.39 (s, 6H), 2.02 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.9 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 8.04 (m, 1H).
化合物８３の調製
化合物８３は、テトラロン８２（２７．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）から９工程で、化合物５５の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜７０％アセトン含有ヘキサン）により精製し、４．１ｇ（９％、９工程）のアルコール８３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 5.99 (m, 1H).
スキーム２５

化合物８４の調製
化合物８４は、８３（３１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から、化合物５７の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１５％アセトン含有ヘキサン）により精製し、３３０ｍｇ（８０％）の純粋なヨウ化物８４を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 1.19 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 5.84 (m, 1H).
化合物８５の調製
化合物８５は、ヨウ化物８４（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびフェノール３０（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）（スキーム４２に記載の手順を用いることにより調製）から、化合物２８の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を逆相カラムクロマトグラフィー（３０〜０％Ｈ_２Ｏ含有ＭｅＯＨ）により精製し、７７ｍｇ（３６％）の純粋な８５を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.80-0.89 (m, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 3.70 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1H).
化合物８６の調製
化合物８５（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水メタノール中に含む溶液
に、１，２−エタンジチオール（１１．７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏ（５３．４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣで判断）、２．０ｍＬのＮａＯＨ（１０％）溶液を添加し、溶媒を蒸発させた。粗製混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、３５ｍｇ（３６％）のチオケタール８６を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.80-0.89 (m, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 3.17-3.41 (m, 4H), 3.70 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1H).
化合物ＥＭ−７０７５の調製
化合物８７を、チオケタール８６（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、化合物ＥＭ−６９０２の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物（３５ｍｇ）を次の工程に、さらに精製を行なわずに使用した。チオケタール基（酸性条件において安定）を、次いで、ＭｅＩ（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９５：５）溶液を用いて脱保護した。混合物を１６時間還流した。反応終了後（ＴＬＣで判断）、溶媒を蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗製化合物を逆相クロマトグラフィー（３０〜０％Ｈ_２Ｏ含有ＭｅＯＨ）により精製し、１５．４ｍｇ（４１％）のＥＭ−７０７５を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 0.80-0.89 (m, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 3.70 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.79-7.17 (m, 3H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H).
実施例ＩＸ
１９−ノルジヒドロテストステロン誘導体の合成
この手順を、スキーム２６〜３０に示す。
スキーム２６

混合物８８＋８９の調製
粗製ジオール１１（４．８２ｇ、＜１６．６ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＭＦ中に含む溶液を０℃に冷却した後、イミダゾール（１．６９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．２５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。さらに４０分後、溶液を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬ分割量の１ＮＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および溶媒の蒸発により、橙色油状物（７．３５ｇ）（大部分の異性体８８により、ある程度の８９および微量のジオール１１を一緒に伴って構成される）を得た。
９０＋９１混合物の調製
アンモニア（約２００ｍＬ）を、ドライアイス式濃縮器を取り付け、ドライアイス−アセトン浴中に浸漬した５００ｍＬ容３ツ口フラスコ内で濃縮した。リチウムワイヤの小さな（１〜２ｃｍ）切片（約０．４１ｍｏｌ）（ヘキサン中でリンスしたもの）を液体アンモニアに添加した。添加を終了した後、青色溶液を少なくとも５分間攪拌させた後、８８および８９をＴＨＦ（４０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１６ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）中に含有する混合物をゆっくり添加した。反応終了後（１．５〜２．５時間）（ＴＬＣで判断）、混合物をクエンチし、化合物１０の場合で記載したようにして処理した。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により、９０と９１の混合物３．２ｇをゴム状物として得た。注：いくつかの場合において、アルコール９２および９３への過剰還元が起こり、これらの生成物は、以下に記載のようにして再利用した。
スキーム２７

化合物９０と９１の混合物からの化合物２９の調製
９０と９１の混合物（３．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。この冷却（０℃）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、ＴＨＦ中、９．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間０℃で攪拌後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、溶液を２回１ＮＨＣｌで洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および溶媒の蒸発後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０％アセトン含有トルエンで溶出）により、２．１２ｇの９４が白色固形物として生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.74-3.99 (m, 3H, C17-H, C18-H₂); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) d: 23.31, 25.14, 30.37, 30.50, 30.74, 31.09, 33.67, 40.84, 41.26, 43.65, 45.62, 45.67, 47.75, 48.54, 49.49, 60.54 (C18), 83.56 (C17), 211.97 (C3).
化合物９５の調製
２．１２ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）の９４を１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に含む冷却（０℃）溶液に、逐次、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、４−塩化ブロモベンゼンスルホニル（２．５９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、冷却浴を取り外し、溶液を室温で、反応の終了（ＴＬＣにより観察）まで攪拌した（約３時間）。次いで、溶液を分液ろうとに定量的に移し、水、１ＮＨＣＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで２回洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、溶媒の蒸発を行なった。粗製生成物である、９５を大部分含有する混合物（ある程度の１７β−ＯＳＯ_２Ａｒ異性体を有する）を、直接、次の工程に使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.79 (t, 1H, J=8.6 Hz, C17-H), 4.11 (AB d, 1H, J=10.0 Hz, C18-H₂), 4.27 (AB d, 1H, J=10.0 Hz, C18-H₂), 7.64-7.92 (m, 4H, Ar-H).
化合物９６の調製
粗製生成物９５、ＬｉＩ（ビーズ、４．８４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）および１２−クラウン−４（０．１２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を３−ペンタノン（１００ｍＬ、ｂｐ１０２℃）中に含む混合物を、還流下で３時間加熱した。反応の終了をＴＬＣ分析により確認した。大部分の溶媒を真空にて蒸発させ、残渣を１７５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に入れた。この溶液を５％チオ硫酸塩ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および溶媒のストリッピングにより、
固形物が得られ、これを、３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで粉砕した。化合物９６が白色固形物（重量１．４５８ｇ）として得られた。さらなる９６が、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）および前記のような粉砕後の母液から、合計収量１．４９ｇ（２２．５％、８からの全収率）で回収された。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.34 (s, 2H, C18-H₂), 3.94 (t, lH, J=8.5 Hz, C17-H).
化合物９２と９３の混合物からの化合物９４の調製
スキーム２８

化合物９７の調製
９２と９３の混合物を含むＴＨＦを、フッ化テトラブチルアンモニウムで、９４の調製について前記のとおりに処理した。粗製生成物９７は、精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) d: 3.48-3.62 (m, 1H, C3-H), 3.64-3.93 (m, 3H, C17-H, C18-H₂); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) d: 23.07, 24.84, 28.26, 30.18, 30.56, 30.97, 33.18, 35.29, 40.98, 41.04, 42.84, 45.18, 45.99, 47.92, 49.50, 60.45 (C18), 70.07 (C3), 83.17 (C17).
化合物９８の調製
アセトニド９８に対するジオール９７の保護を、９の合成の場合で記載したようにして行なった。化合物９８をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンを溶出液として用いて精製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d:1.37 (s, 3H, CH₃), 1.40 (s, 3H, CH₃), 3.52-3.73 (m, 3H, C3-H, C18-H₂), 3.86-3.93 (m, 1H, C17-H).
化合物９９の調製
９８（１．９４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に含む溶液に、４Åモレキュラーシーブ（活性化したもの、粉末状、２．９ｇ、０．５０ｇ／ｍｍｏｌの基剤）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．０４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。数分間後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間攪拌した。セライトでの濾過およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）により、１．７６ｇ（９１％）の９９を得た。¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) d: 1.38 (s, 3H, CH₃), 1.40 (s, 3H, CH₃), 3.61-3.73 (m, 2H, C18-H₂), 3.89
-3.96 (m, 1H, C17-H).
９９からの化合物９４の調製
アセトニド９９（１．８６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）（５０ｍＬのアセトンに溶解）を５ｍＬの１ＮＨＣｌで２時間にわたって室温で処理し、１１の場合で記載したような処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製（２０％〜３０％アセトン含有トルエン）の後、１．２６ｇ（７７％）のジオール９４を得た。
スキーム２９

４，５α−ジヒドロ−１８−（ベンゾイルオキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１００）
ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した１８−ヨード−１９−ノルＤＨＴ９６（１０８５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）に、安息香酸ヨードメチル（３５４０ｍｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を、室温で、攪拌しながらアルゴン下にて添加した。この溶液に、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣｕＣｌ_２（３６５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、系に３回アルゴンをパージした。マンガン（１５００ｍｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を一気に添加した。反応物を攪拌したまま、２４時間放置し、次いで混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦを蒸発させ、水相をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、５％ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ〜３０％ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘを用いた勾配溶出によって精製し、化合物１００と１９−ノルＤＨＴの混合物４７５ｍｇを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ分析により、この混合物の組成は、５３ｍｏｌ％の生成物１００（２９６ｍｇ、２７％収率）および４７ｍｏｌ％の１９−ノルＤＨＴ（１７９ｍｇ）であった。
安息香酸ヨードメチルと１８−ヨード−１９−ノルＤＨＴのホモカップリング生成物もまた、副生成物として単離し、特性付けした。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.78 (t, 1H, J=8.4 Hz, 17-CHa) , 4.39-4.43 (m, 1H, -CH₂- O-CO-Ar), 4.79-4.83 (m, 1H, -CH₂-O-CO-Ar), 7.42-7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.57- 7.61 (m, 1H, Ar-H), 8.08 (d, 2H, J=7.3 Hz,
Ar-H) ppm.
４，５α−ジヒドロ−１８−（ヒドロキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０１）
４，５α−ジヒドロ−１８−（ベンゾイルオキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１００）（２３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と１９−ノルＤＨＴの混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、３ＮＮａＯＨ（５７０μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）の水溶液を室温で添加した。攪拌を１６時間継続し、次いでＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を、Ｈ_２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、１０％アセトン／Ｈｅｘ〜４０％アセトン／Ｈｅｘを用いた勾配溶出によって精製し、１４１ｍｇのジオール１０１（８１％収率）および１４０ｍｇの１９−ノルＤＨＴを得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 3.14 (br s, 2H, 2x -OH), 3.72 (t, 1H, J=8.7 Hz, 17-CHa), 3.77-3.80 (m, 2H, -CH₂-OH) ppm.
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ヒドロキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０２）
４，５α−ジヒドロ−１８−（ヒドロキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０１）（９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（１２ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、エチレングリコール（７００μＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１０５μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。攪拌を９０分間継続し、次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機相を、Ｈ_２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、１０％アセトン／ＣＨＣｌ_３〜４０％アセトン／ＣＨＣｌ_３（０．５％Ｅｔ_３Ｎ含有）を用いた勾配溶出によって精製し、９０ｍｇのアセタール−ジオール１０２（８２％収率）白色固形物として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 2.30 (br s, 2H, 2x -OH), 3.73 (t, 1H, J=8.7 Hz, 17-CHa), 3.72-3.80 (m, 2H, -CH₂-OH), 3.958 (s, 2H, -CH₂-O-ketal), 3.963 (s, 2H, -CH₂-O-ketal) ppm; IR (KBr) 3200-3350 (-OH) cm^-1.
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０３）
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ヒドロキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０２）（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、イミダゾール（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。攪拌を３０分間継続し、次いで混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を、Ｈ_２Ｏ（５回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固形物は、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.11 (s, 6H, 2x -CH₃), 0.93 (s, 9H, tert-butyl) 3.58 (t, 1H, J=8.2 Hz, 17-CHa), 3.76 (t, 2H, -CH₂- OTBDMS), 3.949 (s, 2H, -CH₂-O-ketal), 3.953 (s, 2H, -CH₂-O-ketal) ppm;
IR (KBr) 3416 (17-bOH) cm^-1.
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチレン）−１９−ノルアンドロステンジオン（１０４）
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０３）（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、粉末状４Åモレキュラーシーブ（１３５ｍｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（９５ｍｇ、０．８
０ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。攪拌を２時間継続し、次いで混合物をセライトで濾過し、直接、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン〜２０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（０．５％Ｅｔ_３Ｎ含有）を用いた勾配溶出によって精製し、８７ｍｇの生成物１０４（７０％収率）を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.043 (s, 3H, -CH₃), 0.050 (s, 3H, -CH₃), 0.89 (s, 9H, tert-butyl) 2.00-2.14 (m, 1H, 16-CH), 2.41-2.50 (m, 1H, 16-CH), 3.42-3.53 (m, 1H, -CH₂-OTBDMS), 3.58-3.65 (m, 1H, -CH₂-OTBDMS), 3.961 (s, 2H, -CH₂-O-ketal), 3.966 (s, 2H, -CH₂-O-ketal) ppm; IR (NaCl) 1736 (C=O) cm^-1.
スキーム３０

４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ヒドロキシメチレン）−１９−ノルアンドロステンジオン（１０５）
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチレン）−１９−ノルアンドロステンジオン（１０４）（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（６４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の１ＭＴＨＦ溶液を添加し、室温で５０分間還流した。次いで混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、有機相をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固形物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、１０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン〜４０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（０．５％のＥｔ_３Ｎ含有）を用いた勾配溶出によって精製し、６４ｍｇの生成物１０５（８６％収率）を白色固形物として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 2.02-2.15 (m, 1H, 16-CH), 2.42-2.54 (m, 1H, 16-CH), 3.68-3.86 (m, 2H, -CH₂-OH), 3.963 (s, 2H, -CH₂-O-ketal), 3.967 (s, 2H, -CH₂-O-ketal) ppm; IR (KBr) 33
87 (-OH) cm^-1; LRMS calc. for C₂₁H₃₂O₄ 348.48, found [M+H]⁺349.2 m/z.
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（インドメチレン）−１９−ノルアンドロステンジオン（１０６）
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ヒドロキシメチレン）−１９−ノルアンドロステンジオン（１０５）（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、イミダゾール（４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２５分間７０℃で加熱した。次いで混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固形物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン〜２０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（０．５％のＥｔ_３Ｎ含有）を用いた勾配溶出によって精製し、５１ｍｇの生成物１０６（９０％収率）を白色固形物として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 2.02-2.15 (m, 1H, 16-CH), 2.42-2.54 (m, 1H, 16-CH), 2.90-3.00 (m, 1H, -CH₂-I), 3.08-3.18 (m, 1H, -CH₂-I), 3.961 (s, 2H, -CH₂-O-ketal), 3.967 (s, 2H, -CH₂-O-ketal) ppm.
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ピペリジン−Ｎ−ベンジル−３’−オキシメチレン）−１９−ノルアンドロステンジオン（１０７ａ）
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（２２ｂ）（１３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１５分間加熱した。次いで、４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ヨードメチレン）−１９−ノルアンドロステンジオン（１０６）（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液をゆっくり添加し、混合物を２時間、７０℃で加熱した。次いで、冷却した混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固形物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、１０％アセトン／ヘキサン〜３０％アセトン／ヘキサン（０．５％のＥｔ_３Ｎ含有）を用いた勾配溶出によって精製し、１２ｍｇの生成物１０７ａ（７０％収率）を白色固形物として得た。２ｍｇのアルケンもまた単離した。¹H-NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 2.34 (br s, 4H, 2x a-CH₂- of piperidine), 2.48-2.60 (m, 1H, 16-CH), 3.39 (s, 2H, Ar-CH₂-), 3.78-3.92 (m, 1H, -CH₂-O-Ar), 3.89 (s, 4H, 2x -CH₂-O-ketal), 3.94-4.02 (m, 1H, -CH₂-O-Ar) , 6.68-6.74 (m, 1H, Ar-H), 6.83-6.90 (m, 2H, Ar-H), 7.14-7.22 (m, 1H, Ar-H) ppm.
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ピペリジン−Ｎ−ベンジル−３’−オキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０８ａ）
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ピペリジン−Ｎ−ベンジル−３’−オキシメチレン）−１９−ノルアンドロステンジオン（１０７ａ）（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物中に含む氷冷溶液に、ＮａＢＨ_４（２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。次いで、透明な溶液をジクロロメタンで希釈し、有機相を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた粗製化合物１０８ａ（１２ｍｇ）は、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。
４，５α−ジヒドロ−１８−（ピペリジン−Ｎ−ベンジル−３’−オキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０９ａ）
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（ピペリジン−Ｎ−ベンジル−３’−オキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０８ａ）（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、塩酸（６００μＬ）の１Ｍ溶液を室温で添加し、２時間攪拌した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２回）、Ｈ_２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた粗製化合物１０９ａ（１０ｍｇ、９１％収
率）は、さらに精製を行なわずに生物学的試験に供した。¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) d: 3.54 (s, 2H, Ar-CH₂-), 3.72 (t, 1H, J=8.7 Hz, 17-CHa), 4.02-4.14 (m, 1H, -CH₂-O-Ar), 4.38-4.50 (m, 1H, -CH₂-O-Ar), 6.84- 6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.91-6.97 (m, 1H, Ar-H), 7.20-7.29 (m, 1H, Ar-H) ppm.
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（シクロヘキシルアミン−Ｎ−ベンジル−３’−オキシメチレン）−１９−ノルアンドロステンジオン（１０７ｂ）
化合物１０７ｂは、化合物１０７ａの手順に従って、Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）シクロヘキサミン（２２ａ）を用いて調製した。化合物１０７ｂは、５７％収率で白色固形物として得られた。¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) d: 3.73 (s, 2H, Ar-CH₂-), 3.80-3.91 (m, 1H, -CH₂-O-Ar), 3.90 (s, 4H, 2x -CH₂-O-ketal), 3.92-4.02 (m, 1H, -CH₂-O-Ar),
6.70-6.78 (m, 1H, Ar-H), 6.82-6.91 (m, 2H, Ar-H), 7.13-7.22 (m, 1H, Ar-H) ppm.
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（シクロヘキシルアミン−Ｎ−ベンジル−３’−オキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０８ｂ）
化合物１０８ｂは、化合物１０８ａの手順に従って調製した。
４，５α−ジヒドロ−１８−（シクロヘキシルアミン−Ｎ−ベンジル−３’−オキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０９ｂ）
化合物１０９ｂは、化合物１０９ａの手順に従って調製し、定量的収率で得られた。¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) d: 3.72 (t, 1H, J=8.6 Hz, 17-CHa), 3.79 (s, 2H, Ar-CH₂), 4.00-4.13 (m, 1H, -CH₂-O-Ar), 4.38-4.48 (m, 1H, -CH₂-O-Ar), 6.82-6.91 (m, 2H, Ar-H), 6.92-6.99 (m, 1H, Ar-H), 7.19-7.28 (m, 1H, Ar-H) ppm.
４，５α−ジヒドロ−３−，３−（エチレンジオキシ）−１８−（１’，２’−ジメチルプロピルアミン−Ｎ−ベンジル−３’’−オキシ−メチレン）−１９−ノルアンドロステンジオン（１０７ｃ）
化合物１０７ｃは、化合物１０７ａの手順に従って、Ｎ−（３’−ヒドロキシベンジル）−１，２−ジメチルプロピルアミン（１，２−ジメチルプロピルアミンおよび３−ヒドロキシベンジルアルコールから得たもの）を用いて調製した。得られた化合物１０７ｃには、いくらかのアミノフェノールが混在していた。¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) d: 0.87 (d, 3H, J=6.7 Hz, -CH₃), 0.89 (d, 3H, J=6.8 Hz, -CH₃), 1.00 (d, 3H, J=6.3 Hz, -CH₃), 2.43-2.54 (m, 1H, CH₃-CH-NH-), 3.58-3.80 (m, 4H, -CH₂-O-Ar and ArCH₂-), 3.90 (s, 4H, 2x -CH₂-O-ketal), 6.64-6.70 (m, 1H, Ar-H), 6.73-6.82 (m, 1H, Ar-H), 7.10-7.19 (m, 1H, Ar-H) ppm.
４，５α−ジヒドロ−３，３−（エチレンジオキシ）−１８−（１’，２’−ジメチルプロピルアミン−Ｎ−ベンジル−３’’−オキシ−メチレン）−１９−ノルテストステロン（１０８ｃ）
化合物１０８ｃは、化合物１０８ａの手順に従って調製した。
４，５α−ジヒドロ−１８−（１’，２’−ジメチルプロピルアミン−Ｎ−ベンジル−３’’−オキシメチレン）−１９−ノルテストステロン（１０９ｃ）
化合物１０９ｃは、化合物１０９ａの手順に従って調製した。粗製化合物１０９ｃを逆相クロマトグラフィーにより、２−２−１ＣＨ_３ＣＮ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏを溶出液として精製し、所望の生成物（５０％収率）を白色固形物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) d: 0.88 (d, 3H, J=6.9 Hz, -CH₃), 0.90 (d, 3H, J=6.8 Hz, -CH₃), 1.01 (d, 3H, J=6.4 Hz, -CH₃), 2.46-2.58 (m, 1H, CH₃-CH-NH-), 3.60-3.78 (m, 1H, 17-CHa), 4.01-4.17 (m, 1H, -CH₂-O-Ar), 4.38-4.47 (m, 1H, -CH₂-O-Ar), 6.80-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.91-6.98 (m, 1H, Ar-H), 7.19-7.28 (m, 1H, Ar-H) ppm.
実施例Ｘ
ジヒドロテストステロン誘導体の合成
この手順を、スキーム３１に示す。
スキーム３１

スキーム３１（続き）

条件：
ａ）Ａｃ_２Ｏ、ピリジン；ｂ）１）ＴＭＳＣＮ、ＺｎＩ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２）１０％ＨＣｌ、アセトン；ｃ）Ｐｂ（ＯＡｃ）_４、ＣａＣＯ_３、Ｉ_２、ｈｎ、シクロヘキサン／ベンゼン；ｄ）ｍ−ＣＰＢＡ、１，２−ジクロロエタン、５０℃；ｅ）１）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、２）１０％ＨＣｌ；ｆ）ジョーンズ試薬、アセトン；ｇ）ＨＣ（ＯＭｅ）_３、ＴｓＯＨ、（ＣＨ_２ＯＨ）_２／ベンゼン；ｈ）ＬＡＨ、ＴＨＦ；ｉ）ＴＢＤＭＳＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；ｊ）ＴＰＡＰ、Ｎ−Ｍｅ−モルホリン−Ｎ−オキシド、ＤＣＭ；ｋ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｌ）Ｐｈ_３Ｐ、ＣＢｒ_４、ＤＣＭ；ｍ）置換（ｓｕｂ）−フェノール、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦまたはアセトン；ｎ）１）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、０℃〜室温、２）１０％ＨＣｌ水溶液、アセトン、室温
３β−アセトキシ−５α−プレグナン−２０−オン（１１１）
５α−プレグナン−３β−オール−２０−オン（１１０）（２００ｇ；０．６２８ｍｏｌ）をピリジン（１７５０ｍＬ）中に含む攪拌懸濁液に、無水酢酸（５９３ｍＬ；６．２８ｍｏｌ）を添加した。２時間後に固形物が溶解し、反応物を一晩、室温で放置した。反応混合物をジエチルエーテル（５Ｌ）で希釈し、１２Ｌ溶分液ろうと内に移した。混合物を攪拌し、その間、１０％ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を、温度氷浴によって温度を注意深くモニターすることにより（最大温度３５℃）、添加した。有機相を氷冷却１０％ＨＣｌ（８×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。薄黄色の固形物を４０℃で一晩乾燥し、３−アセチル化化合物１１１（２２３ｇ；９９％
）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d: 0.58 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.51 (t, 1H, J=9 Hz), 4.67 (sept, 1H, J=5 Hz).
３β−アセトキシ−５α−プレグナン−２０−シアノ−２０−オール（１１２）
化合物１１１（２２３ｇ；０．６１９ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４Ｌ）中に含む冷却溶液（０℃）に、ＺｎＩ_２（９．８９ｇ；０．０３１ｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳＣＮ（１６５ｍＬ；１．２３８ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１時間３０分後、ＴＬＣにより、反応の終了が示された。揮発性物質を減圧下で除去し（加水分解中において２相系を回避するため）、残渣を、３Ｌのアセトンおよび５００ｍＬの１０％ＨＣｌに溶解した。１時間後、４Ｌの氷水を、激しく攪拌しながら添加した。沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、シアノヒドリン１１２（２３２ｇ；９７％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d: 0.83 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.67 (sept, 1H, J=5 Hz).
３β−アセトキシ−５α−プレグナン−１８−シアノ−２０−オン（１１３）
シアノヒドリン１１２（１５ｇ；０．０３９ｍｏｌ）を一部、シクロヘキサン（１Ｌ）およびベンゼン（５００ｍＬ）中に、５Ｌ容３ツ口Ｒ．Ｂ．フラスコ（濃縮器を備える）内で溶解した。アルゴンを用いて１５分間、混合物から酸素を除去した。次いで、炭酸カルシウム（１１．６ｇ；０．１１６ｍｏｌ）、四酢酸鉛（３４．３ｇ；０．０７７ｍｏｌ）およびヨウ素（９．８ｇ；０．０３９ｍｏｌ）を逐次添加し、混合物に、２つの２５０ＷＩＲランプで照光した。紫色の反応混合物を最初に、温度が５０℃に達するまで、熱線銃で直接加熱した。反応は１時間で終了した。反応混合物を７００ｍＬの氷水で冷却し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、６Ｌ容ろうと内に移した。有機相を水（２×５００ｍＬ）、５％チオ硫酸塩ナトリウム溶液（１×５００ｍＬ）、ブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ；８：２）により精製し、１８−シアノ化合物１１３（９．０８ｇ；６１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.84 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.20 (d, 1H, J=17 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.53 (d, 1H, J=17 Hz), 2.35 (dt, 1H, J=13&2 Hz),
2.72 (t, 1H, J=9 Hz), 4.70 (sept, 1H, J=5 Hz).
３β−１７β−ジアセトキシ−１８−シアノ−５α−アンドロスタン（１１４）
化合物１１３（１ｇ；０．００２６ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中に含む溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．９ｇ；０．０１３ｍｏｌ）で処理し、５０℃で６時間加熱した。さらなる分割量のｍ−ＣＰＢＡ（２．９ｇ）を添加し、反応物を５０℃で一晩放置した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液、５％Ｋ_２ＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ７：３）により精製し、化合物１１４（７４２ｍｇ；７１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.84 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.25 (d, 1H, J=17 Hz), 2.44 (d, 1H,
J=17 Hz), 4. 69 (sept, 1H, J=5 Hz), 4.85 (dd, 1H, J=7&2 Hz).
３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７β−１８β−（１７−オキサ−テトラヒドロフラン−２０−オン）（１１５）
化合物１１４（１５．５ｇ；０．０３８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（２０．７ｇ；０．３８ｍｏｌ）を分割して５分間にわたって添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。１０％ＨＣｌ（２００ｍＬ）をゆっくり添加し、溶液を６０℃でさらに２時間加熱し、イミデートの加水分解を確実にした。大部分のメタノールを減圧除去し、粗製物（ｃｒｕｄｅ）をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、目的化合物１１５（１１．７ｇ；９７％）を得、これを、さらに精製を行なわずに次の工程に使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 0.79 (s, 3H), 2.27 (d, 1H, J=18 Hz), 2.41 (d, 1H, J=18 Hz), 3.61 (sept, 1H, J=5Hz), 4.54 (dd, 1H, J=8&2 Hz).
３−ケト−５α−アンドロスタン−１７β−１８β−（１７−オキサ−テトラヒドロフラン−２０−オン）（１１６）
化合物１１５（１１．７ｇ；０，０３６ｍｏｌ）を７００ｍＬのアセトン中に含む冷却溶液（０℃）に、ジョーンズ試薬（２０．３ｍＬ；０．０５５ｍｏｌ）の２．７Ｍ溶液を滴下した。１５分間後に、ＴＬＣにより反応の終了が示され、過剰の酸化剤を、２−プロパノールの添加によって崩壊させた。溶媒を除去し、緑色の残渣を得、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物１１６（９．１ｇ；７８％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d: 0.98 (s, 3H), 4.53 (dd, 1H, J=8&2 Hz).
ジオキソラン１１７
ラクトン１１６（６．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのベンゼン／エチレングリコール（３／１、ｖ／ｖ）中に含有する溶液に、オルトギ酸トリメチル（６．５６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で２時間攪拌し、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。酢酸エチルでの抽出後、洗浄、乾燥、および有機相の濃縮により、７．３５ｇの粗製ジオキソラン１１７を黄色油状物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６９（Ｃ＝Ｏ、ラクトン）ｃｍ^−１；¹H NMR (acetone-d₆) d: 0.84 (s, 3H, 19-CH₃), 2.22 and 2.49 (two d, 2H, J=8.4 Hz, CH ₂COO), 3.88 (s, 4H, 3-dioxolane), 4.50 (dd 1H, J=8.4&1.7 Hz, 17a-CH).
ジオール１１８
ジオキソラン１１７（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に、注意深くＬｉＡｌＨ_４（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を分割して、攪拌しながらアルゴン下０℃で添加した。反応混合物を室温まで一晩加温した。反応終了後、混合物を０℃まで冷却し、３００ｍＬのロシェル塩を注意深く添加することによってクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、６．６７ｇのジオール１１８を白色固形物として得、これを、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。ＩＲ（ＫＢｒ）：３５４０（ＯＨ）ｃｍ^−１；¹H NMR (acetone-d₆) d: 0.84 (s, 3H, 19-CH₃) 3.62 (m, 2H, CH ₂OH), 3.78 (m, 1H, 17a-H), 3.87 (s, 4H, 3-dioxolane), 4.42 (s, 1H, OH-diol), 4.83 (t, 1H, J=4.8Hz, OH-diol).
シリルエーテル１１９
ジオール１１８（６．６７ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、アルゴン下で、逐次、トリエチルアミン（６．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．７６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４時間室温で攪拌した。反応物を、水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を、減圧下で濃縮し、粗製生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で数回洗浄し、次いで綿栓で濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発により、８．９７ｇのシリルエーテル１１９を白色固形物として得、これを、次の工程で使用した。ＩＲ（ＫＢｒ）：３５４０（ＯＨ）ｃｍ^−１；¹H NMR (acetone-d₆) d: 0.09 (s, 6H, - Si(CH ₃)₂, TBDMS), 0.86 (s, 3H, 19-CH₃), 0.92 (s, 9H, ^tBu, TBDMS), 3.59-3.62 and 4.03-4.06 (m, 2H, CH ₂OSi), 3.74-3.80 (m, 1H, 17a-H), 3.88 (s, 4H, 3-dioxolane), 4.07-4.10 (m, 1H, OH-diol).
ケトン１２０
粗製シリルエーテル１１９（８．９４ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に可溶化した溶液に、アルゴン下、逐次、モレキュラーシーブ（５．６ｇ）、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（６．５６ｇ、５６．０２ｍｍｏｌ）および触媒として過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（３５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカ上でヘキサン：アセトン（８０：２０）により濾過し、８ｇのケトン１２０を泡状物質として得た。生成物を、精製を行なわずに次の工程で使用した。ＩＲ（ＮａＣｌ、フィルム）：１７３８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１；¹H NMR (acetone-d₆) d: 0.06 (s, 6H, -Si(CH ₃)₂, TBDMS), 0.89 (s, 9H, ^tBu, TBDMS),
0.90 (s, 3H, 19-CH₃), 3.50-3.58 and 3.63-3.72 (m, 2H, CH ₂OSi), 3.88 (s, 4H, 3-d
ioxolane).
ヘミケタール１２１
ケトン１２０（８ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１．０ＭＴＨＦ溶液（３４ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩、攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン（８０：２０）を使用）により、４．７１ｇのヘミケタール１２１を白色泡状物質として得た。¹H NMR (acetone-d₆) d: 0.90 (s, 3H, 19-CH₃), 3.60-3.66 and 3.68-3.76 (m, 2H, CH ₂O), 3.88 (s, 4H, 3-dioxolane), 4.52 (s, 1H, 17a-OH).
１８β−ブロモメチル−１７−ケトン１２２
ヘミケタール１２１（４．７１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に含む溶液に、逐次、トリフェニルホスフィン（４．４５ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（９，１５ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間、室温で攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタンでの抽出後、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン（８５：１５）を使用）により、５．１６ｇのブロモ化合物１２２を得た。６工程での全収率は６０．６％であった。¹H NMR (acetone-d₆) d: 0.88 (s, 3H, 19-CH₃), 2.40-2.60 (m, 1H, 16-CH₂) 3.13-3.22 and 3.40-3.49
(m, 2H, CH ₂Br), 3.87 (s, 4H, 3-dioxolane).
１８−（アミノ−ベンジル−３−オキシメチレン）−１７β−ヒドロキシ−３−ケトン１２４：
ＥＭ−６４７０（化合物５９、Ｒ_１＝Ｈ；Ｒ_２＝エキソ−ノルボルナン−２−イル）の合成は、これらの一連の化合物の代表的な手順である。ブロモステロイド１２２（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（７３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、触媒としてヨウ化ナトリウム（１ｍｇ）、アミノフェノール（４０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびアセトン（７ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を一晩還流し、室温まで放冷した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥し、濃縮し、粗製生成物１２３を得た。この粗製生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を取り外し、混合物を２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これをアセトン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ（２ｍＬ）を攪拌しながら添加した。混合物を室温で１時間攪拌しながら維持した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥＭ−６４７０（１２４）（１３．３ｍｇ、３工程で３３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.05
(s, 1H), 6.90 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.80-6.84 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 3H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
実施例ＸＩ
１８−（モノアルキルアミノ−ベンジル−３−オキシメチレン）−５α−アンドロスタン−１７β−ヒドロキシ−３−ケトンの合成：
この合成を、スキーム３２〜３８に示す。
スキーム３２

条件
ｍ）置換−フェノール、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦまたはアセトン；ｎ）１）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、０℃〜室温、２）１０％ＨＣｌ水溶液、アセトン、室温；ｏ）ＲＮＨ_２、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＡｃＯＨ、ｐ）ＲＣＨＯまたはＲ_１Ｒ_２ＣＯ、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＡｃＯＨ
３−アルコキシベンズアルデヒド１２５
ブロモステロイド１２２（１８０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５５１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（７８ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１ｍＬ）中に含む混合物に添加した。混合物を８０℃で３０分間攪拌した。混合物を室温まで放冷した。水（５０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相を水およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物１２５（１３６ｍｇ、６９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 10.01 (s, 1H), 7.51=7.53 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.92-4.00 (m,1H), 3.88-3. 90 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 1H), 0. 89 (s, 3H).
ＥＭ−６５１１（化合物６２、Ｒ_１＝１，２−ジメチルプロピル）
アルデヒド１２５（２０ｍｇ、０．０４２９ｍｍｏｌ）および１，２−ジメチルプロピ
ルアミン（７．５μＬ、０．０６４３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）で希釈した。触媒量の酢酸を混合物に添加した後、水素化ホウ素シアノナトリウム（４ｍｇ、０．０６４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩、室温で攪拌した。１０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を取り外し、混合物を２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、アセトン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ（２ｍＬ）を攪拌しながら添加した。混合物を室温で１時間、攪拌しながら維持した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋なＥＭ−６５１１（１１ｍｇ、３工程で５２％）を得た。¹H NMR
(400 MHz, acetone-d₆) d: 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.71-3. 82 (m, 3H), 1.09 (s, 3H).
ＥＭ−６３３９（化合物５９、Ｒ_１＝Ｃ_２Ｈ_５、Ｒ_２＝ジエチルメチル）
スキーム３３

アミノフェノール（３２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に、アルゴン下、炭酸セシウム（９２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間、室温で攪拌し、次いで、臭化物１２２（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８００℃にし、２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、逐次、１０％水酸化ナトリウム（３×８ｍＬ）およびブライン（８ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー（３０〜５０％アセトン含有ヘキサンの勾配を使用）により、ケトン（３５ｍｇ、６６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 0.76-0.86 (m, 12H),
2.52 (d, 1H,J=18Hz), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 6H), 3.99-4.03 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J=7 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, 8Hz), 7.24 (t, 1H, 8Hz).
ケトン（３５ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）の溶液に、００℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、アセトン中の残渣（１ｍＬ）および１０％塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を９０分間、室温で攪拌し、次いで、５％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×ｌ０ｍＬ）。有機相を乾燥し、
濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー（３０〜５０％アセトン含有ヘキサンの勾配を使用）により、ＥＭ−６３３９（２４ｍｇ、６７％）を得た。¹H
NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 0.76-0.86 (m, 9H), 1.08 (2s, 3H), 2.39 (t, 1H, J=17 Hz) 2.46 (td, 1H, J=17 & 7 Hz), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.73 (t, 1H, J=6 Hz), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.36-4.40 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, 7.5 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, 7.8 Hz).
ＥＭ−６４１５（化合物５９、Ｒ_１＝Ｃ_２Ｈ_５、Ｒ_２＝シクロヘキシル）
スキーム３４

ケトンは、上記の手順に従って４９％収率で調製し、精製を行なわずに次の工程で使用した。ＥＭ−６４１５は９５％収率で得られた。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 0.75 (t, 3H, J=7. 4 Hz), 1.08 (2 s, 3H), 2.37 (t, 1H & 17 Hz), 2.52 (td, 1H, J=17 &
7 Hz), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, 7.9 Hz).
ＥＭ−６４４５（化合物５９、Ｒ_１＝Ｃ_３Ｈ_７、Ｒ_２＝ジエチルメチル）
スキーム３５

ケトンは、５５％収率で調製した。¹H NMR (300 MHz, methanol-d₄) d: 0.79-0.90 (m,
12H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.53 (2d, 1H, J=8.8 Hz), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 5H), 3.97-4.01 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.23 (t, 1H,7.8Hz).ＥＭ−６４４５を９９％収率で得た。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 0.82-0.93 (m, 9H), 1.07 (s, 3H), 2. 39 (t, 1H, J=17Hz), 2.52 (td, 1H, J=17 & 7 Hz), 3.68-3.79 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 1H), 4.42-4.55 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.24 (t, 1H, J=8 Hz).
ＥＭ−６４９５（化合物６２、Ｒ_１＝ジエチルメチル）
スキーム３６

ケトンは、上記の手順に従って調製し、精製を行なわずに次の工程で使用した。¹H RMN
(400 MHz, acetone d₆) d: 0.88-0.92 (m, 9H), 2.39 (pent 1H, J=6 Hz), 2.62 (q, 1H, J=9Hz), 3.85 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 4.05 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=7.8 Hz).ＥＭ−６４９５は、３工程で、化合物１２２から３８％収率（３５ｍｇ）で白色固体として得た。¹H RMN (400 MHz, acetone
d₆) d: 0.90 (two t, 6H, J=7.5 Hz), 1.11 (s, 3H), 3.80 (t, 1H, J=8.2 Hz), 3.85 (s, 2H), 4.18 (d, 1H, J=3.8 Hz), 4.38 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=7.8 Hz).
スキーム３７

ケトンは、３７％収率で調製した。¹H RMN (300 MHz, acetone d₆) d: 0.81 (t, 6H, J=7.4 Hz), 0.83(t, 3H, J=7.2 Hz), 0.87 (s, 3H), 2.54 (q, 1H, J=9 Hz), 3.59 (t, 1H, J=6.7Hz), 3.87 (s, 4H), 3.93 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 6.86 (m, 1H) 7.02 (dd, 1H,
J=8 and 11 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 8.5 Hz).ＥＭ−６４４９は、５６％収率で調製した。¹H RMN (300 MHz, acetone d₆) d: 0.81 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.82 (t, 6H, J=7.5 Hz), 1.07 (s, 3H), 3.59 (td, 1H, J=2, 5 and 6.7 Hz), 3.76 (t, 1H, J=8. 3 Hz), 4.18 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H, J=8 and 11.5 Hz), 7.26 (td, 1H, J=2 and 8.8 Hz).
ＥＭ−６５３４（化合物５９、Ｒ_１＝ジメチル、Ｒ_２＝イソブチル）
スキーム３８

ケトンは、５１％収率で調製し、精製を行なわずに次の工程で使用した。ＥＭ−６５３４は、９５％収率で、このケトンから調製した。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 0.89 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.07 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 2.37 (t, 1H, J=16 Hz) 2.52 (td,
1H J=16, 7 Hz), 3.55 (t, 1H, J=6 Hz), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8 Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, J=8 Hz).
実施例ＸＩＩＩ
１８−（ジアルキルアミノ−ベンジル−３−オキシメチレン）−５α−アンドロスタン−１７β−ヒドロキシ−３−ケトンの合成：
この合成を、スキーム３９に示す。
スキーム３９

ケトンは、４０％収率で調製した。¹H NMR (acetone d⁶): 0.89 (s, 1H, 19-CH₃), 2.53-2.60 (2m, 2H), 2.75 (dt, 1H, J=11.5 & 2.8 Hz), 3.13 (dd, 1H, J=9.8 & 2.3 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=10.5 & 2.3 Hz), 3.81-3.87 and 4.01-4.07 (m, 2H, CH ₂OPh), 3.88 (s, 4H, dioxolane), 6.72 (dd, 1H, J=7.6 & 2.2 Hz), 6.94 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J=8.0 Hz).
Ｎ−イソブチルピペリジン
前記アミン（６６ｍｇ、０．１２６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に含む攪拌混合物に、続けて、ｉ−ブチルアルデヒド（７０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（ｐＨ５に調整するために数滴）を添加した。反応混合物を３時間、室温で攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、７８ｍｇの粗製生成物を得、これを、次の工程で使用した。¹H NMR (acetone-d₆) d: 0.69 and 0.86 (2d, 6H, J=6.6 Hz, (CH ₃)₂CH-), 0.89 (s, 1H, 19-CH₃), 2.53-2.60 (2m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H, masked under solvent peak), 3.20 (d, 1H, J=9.8 Hz), 3.80-2.87 and 3.96-4.10 (m, 2H, CH ₂OPh) , 3.88 (s, 4H, dioxolane), 6.72 (dd, 1H, J=7.6 & 2.2 Hz), 6.89 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J=8.0 Hz).
ＥＭ−６４９３は、２３％収率で、ケトンから３工程で調製した。¹H NMR (acetone-d₆) d: 0.69 and 0.86 (2d, 6H, J=6.6 Hz, (CH ₃)₂CH-), 1.09 (s, 1H, 19-CH₃), 2.34 (t,
1H, J=14.3 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H, J=10.9 & 2.6 Hz), 3.18 (d, 1H, J=9.8 Hz), 3.76 (m, 1H, 17 -H), 4.07 (m, 1H, 17b-OH), 4.11 and 4.55 (m, 2H, CH ₂OPh),
6.79 (dd, 1H, J=7.6 & 2.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz)
実施例ＸＩＶ
１８−（モノアルキルアミノ−ベンジル−３−オキシメチレン）−５α−アンドロスタン−１７β−メトキシ−３−ケトンの合成：
この合成を、スキーム４０に示す。
スキーム４０

ＥＭ−６４７４
ＥＭ−６２７１（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に含む溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン（６３ｍｇ、０．３ｍｏｌ）、銀トリフレート（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１２時間攪拌し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでの精製（アセトン：ｈｅｘ；２：８）により生成物（２１ｍｇ、５１％）を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。¹H NMR (400 MHz, acetone d₆) d 1.08 (2 s, 3H), 1.25 (2 d, 3H, J=7 Hz), 2.45 (td, 1H, J₁=7 & 15 Hz), 3.34 (2 s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4. 13 (m, 1H),
6. 80 (2 d, 1H, J=8 Hz), 6.90 (t, 1H J=8 Hz), 7.01 (2 d, 1H, J=8 Hz) 7.20 (2 t,
1H, J=8 Hz).
実施例ＸＶ
アミンの合成
これらの合成をスキーム４１および４２に示す。
Ａ．３−（エキソ−ノルボルナン−２イル−アミノメチル）−フェノール
スキーム４１

以下は、代表的な手順である。
ヨウ化（シアノメチル）トリメチルホスホニウム（７８２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシベンジルアルコール（１００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および（±）エキソ−２−アミノノルボルナン（０．４７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（２．０ｍＬ）中に含む混合物に添加した。混合物を９０℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで放冷した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物（１４５ｍｇ、８３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 7.10 (t, 1H, J=7.8
Hz) , 6.85 (d, 1H, J=1.8), 6.79 (d, 1H, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, 1H, J=2.4 & 6.0 Hz), 3.65 (d, 2H, J=3.3 Hz), 2.6 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.61 (m, 1H) , 1.40-1.50 (m, 3H), 1.00-1.20 (m, 4H).
Ｂ．３−［１−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピル］−フェノール：
以下は、代表的な手順である。
スキーム４２

１−（３−メトキシ−フェニル）−プロピルアミン
フレームドライした２５０ｍＬ容Ｒ．Ｂ．フラスコ（還流濃縮器を備える）に、アルゴン下、３−メトキシベンゾニトリル（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３３．５ｍＬ）を投入した。次いで、臭化エチルマグネシウム（１Ｍ）を含むＴＨＦ（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した後、臭化銅（Ｉ）（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間還流し、次いで、０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（０．６１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌した後、ＬＡＨ（１Ｍ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、６０分間、室温で攪拌し、反応物を、ロシェル塩の２Ｍ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、６０分間、室温で攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し（４×３０ｍＬ）、有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物（２．３７ｇ、９６％）を得、これは、次の工程のために充分純粋であった。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 0.85 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.68-1.77 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H, J=6.6 Hz), 3.81 (s, 3H), 6.81 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6. 90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.91 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, J=7.8 Hz).
（１−エチルプロピル）−［１−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミン
アミン（１５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中に含む溶液に、３−ペンタノン（０．１ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間、室温で攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した後、酢酸（０．０６ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。乳白色の反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃塩酸でクエンチし、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した（２×８ｍＬ）。水相を水酸化カリウム
で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した（４×８ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、アミン（１００ｍｇ、４７％）を得、これを、次の工程で使用した。¹H
NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 0.77 (t, 3H, J=7.4 Hz), 0.83 (m, 6H), 1.25-1.85 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.86 (d, lH, J=8.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, J=7.8 Hz).
３−［１−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピル］−フェノール
第二級アミン（９８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液に、アルゴン下、−１００℃で、三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加した。反応混合物が室温に達した後、９０分間、室温で攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（３×ｌ０ｍＬ）、有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、フェノール（６４ｍｇ、７０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 0.76 (t, 3H, J=7.4 Hz),
0.79-0.86 (m, 6H), 1.29-1.91 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H, 4.9 Hz), 6.69
(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.8 Hz).
Ｃ．４−［（１−エチルプロピルアミノ）−メチル］−２−ヒドロキシベンゾニトリルスキーム４３

４−ホルミル−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート
バニリン（５００ｍｇ、３．２８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、炭酸カリウム（９０８ｍｇ、６，５７２ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．３４ｇ、４，９２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間攪拌した。Ｅｔ_２Ｏを反応混合物に添加し、有機相を水で３回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン／１：９〜３：７）により精製し、スルホネート（８８０ｍｇ、９４％）を得た。¹H RMN (400 MHz, CDCl₃): 4.03 (s, 3H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, 1H,
J=1.7 and 8.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J=1.7 Hz), 10.02 (s, 1H).
４−ホルミル−２−メトキシベンゾニトリル
オーブン乾燥してアルゴンをパージしたフラスコ内で、スルホネート（８８０ｍｇ、３，０９６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１，４５４ｇ、１２，３８５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５３７ｍｇ、０，４６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に含む混合物を１１０℃で４時間攪拌した。Ｅｔ_２Ｏを反応混合物に添加し、有機相を水で３回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン／３：７）により精製し、ニトリル（２８０ｍｇ、５６％）を得た。¹H RMN (400 MHz, acetone d₆) d: 4.11 (s, 3H), 7.68 (dd, 1H, J=1.2 and 7.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.95 (d, 1H, I=7.7 Hz), 10.14 (s, 1H).
４−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル
ニトリル（２８０ｍｇ、１，７３７ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（過剰）の混合物を攪拌し、３０分間還流した。水を反応混合物に添加し、３回酢酸エチルで抽出した。有機相を３回１０％ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、濾過し、粗ヒドロキシニトリル（２３０ｍｇ、９
０％）を得た。¹H RMN (400 MHz, acetone d₆) d: 7.58 (d, 1H, J=6.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.88 (dd, 1H, J=2.1 and 6.2 Hz), 10.07 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).
４−［（１−エチルプロピルアミノ）−メチル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル
１−エチルプロピルアミン（７２９μＬ、６．２５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１９６ｍｇ、３．１２６ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシニトリル（２３０ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１２ｍＬ）中に含む溶液に、室温で添加した。溶液のｐＨを、ＡｃＯＨで５〜６に調整し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、乾燥し、濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン−ヘキサン／４：６）により精製し、アミノ化合物（１０７ｍｇ、３１％）を得た。¹H RMN (400 MHz, CD₃OD) d: 0.97 (t, 6H, J=7.5 Hz), 1.65 (dt,
4H, J=6 and 7.5 Hz), 2.73 (tt, 1H, J=6 Hz), 3.89 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H, J=1.3 and 8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz).
スキーム４４
Ｄ．３−（１−イソブチルアミノ−１−メチルエチル）−フェノール

２−（３−メトキシフェニル）−プロパン−２−オール
フレームドライした２５ｍＬ容Ｒ．Ｂ．フラスコ（還流濃縮器を備える）に、アルゴン下、３−メトキシアセトフェノン（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を０℃で投入した。次いで、ヨウ化メチルマグネシウムを含むジエチルエーテル（４．４ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ、３Ｍ）を添加した。反応混合物を６０分間還流し、次いで、０℃に冷却し、水（５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）の逐次添加でクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機抽出物を、逐次、２０％重亜硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（１５％アセトン含有ヘキサンを使用）により、プロパン−２−オール（０．８３２ｇ、７５％）を得る。¹H NMR (400 MHz, acetone-d₆) d: 1.51 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 6.77 (d, 1H, J=8. 1 Hz), 7.07 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J=7.9 Hz).
１−（１−アジド−１−メチルエチル）−３−メトキシベンゼン
プロパン−２−オール（１．１６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（９０４ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（７ｍＬ）中に含む混合物に、アルゴン下、−５℃で、トリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。混合物をメカニカルスターラーで室温にて一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、アンモニア水（３０ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離し、水相を別の分割量のジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（１０％アセトン含有ヘキサンを使用）により、アジド（１．３ｇ、９７％）を得る。ＩＲ（フィルム）：２１０１（Ｎ_３）ｃｍ^−１；¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 1.62 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 6.87 (d, 1H, J=8. 0 Hz), 7.02 (s, 1H,), 7.13 (d,
1H, J=7.7 Hz), 7.29 (I, 1H, J=7.9 Hz)
１−（３−メトキシフェニル）−１−メチルエチルアミン
アジド（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール中に入れ、７０℃まで加熱した。ラネーニッケル（およそ１．２ｇ）をゆっくり添加し、ガスの発生が停止したら、混合物をメタノールで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を１０％塩酸水溶液で酸性化し、溶媒を減圧下で蒸発させ、含水残渣をジエチルエーテルで洗浄し（２×１５ｍＬ）、水酸化カリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した（４×１５ｍＬ）。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、アミン（６３８ｍｇ、５７％）を得、これは、次の工程のために充分純粋であった。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 1.49 (s, 6H), 3.81 (s, 3H),
6.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.25 (t, 1H, J=8. 3 Hz).
イソブチル−［１−（３−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミン
アミン（５０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に、イソブチルアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間、室温で攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（２３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した後、酢酸（３〜４滴）を添加した。乳白色の反応混合物を室温で一晩、攪拌し、濃塩酸でクエンチし、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残渣を水（ｌ０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する（２×５ｍＬ）。水相を水酸化カリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した（４×５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、イソブチルアミン（６７ｍｇ、１００％）を得、これを、次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 0.88 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.49 (s, 6H), 1.63-1.69 (m, 1H), 2.11 (d, 2H, J=6.8 Hz), 3.81 (s, 3H), 6.78 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.23 (I, 1H, J=8.1 Hz).
３−（１−イソブチルアミノ−１−メチルエチル）−フェノール
三臭化物ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりイソブチルアミン４（７０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液に、アルゴン下、−１０℃で添加し、反応混合物を室温に達するまで放置し、９０分間この温度で攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（３×ｌ０ｍＬ）、有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、フェノール（４９ｍｇ、７５％）を得、これを、次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) d: 0.89 (d, 6H, J=6.7 Hz), 1.49 (s, 6H), 1.62-1.70 (m, 1H), 2.14 (d, 2H, J=6.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.17 (t, 1H, J=7.9 Hz).
スキーム４５
Ｅ．３−ピペリジン−２−イル−フェノール酢酸塩

３−ピリジン−２−イル−フェノール
バイアル内で、リン酸カリウム（１．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ピリジン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルホウ酸（３３８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に含む混合物に、攪拌しながら１５分間、アルゴンをパージし
た。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した後、バイアルを密封した。混合物を１２時間８０℃および室温で加熱し、混合物を水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタンで１回抽出し、ｐＨを１０％ＨＣｌで７〜８に調整した。合わせた有機相を濃縮した。酢酸エチル（３５ｍＬ）中の残渣をブライン（５×２０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物（３００ｍｇ、８８％）を得た。¹H NMR (acetone-d₆) d: 6.92 (ddd, 1H, J=8.0, 2.5 & 0.9 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.59 (ddd, 1H, J=7.8, 2.5 & 1.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=2.3 & 1.9 Hz), 7.88 (m, 2H), 8.49 (s, 1H, OH), 8.66 (ddd, 1H, J=4.8, 1.7 & 1.0 Hz).
３−ピペリジン−２−イル−フェノール酢酸塩
ピリジン（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１０ｍＬ）および酸化白金（６０ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を、室温にて水素雰囲気で攪拌し、５時間後、混合物をセライトで濾過した。次いで、濾液を濃縮し、３９６ｍｇの粗製塩を得た。ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸塩（３００ｍｇ、７２％）を得た。¹H NMR (acetone-d₆) d: 2.75 (dt, 1H, J=11.5 & 2.4 Hz), 3.13 (dd, 1H, J=9.8 & 2.4 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=10.5 & 2.3 Hz), 6.68 (dd, 1H, J=8.0 & 2.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 7.10 (t, 1H, J=7.8 Hz).
実施例ＸＶＩ
４−アザ−ジヒドロテストステロン誘導体の合成
この合成を、スキーム４６に示す。
スキーム４６

ａ）ｃＱｃＢｔｃＡｅＯＨ；ｂ）ＮａＩ、アセトン、還流；ｃ）１）ＬＡＨ、ＴＨＦ、２）ＭｎＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｄ）ＡｃＣｌ、ピリジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｅ）ＮａＩＯ_４、Ｎａ_２ＣＯ_３、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ、７０℃；ｆ）１）ＣＨ_３ＮＨ_２、（ＣＨ_２ＯＨ）_２、１７５℃、２）ＰｔＯ_２、ＡｃＯＨ、５０ｐｓｉ、Ｈ_２、６０℃、３）ＴＢＤＭＳＣＩ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｇ）１）ＴＰＡＰ、ＭＮＯ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、３）ＰＰＨ_３、ＣＢｒ_４、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｈ）１）置換フェノール、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、８０℃、２）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、０℃
ジブロモケトン６５
ラクトン１１６（５２９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０ｍＬ）中に含む溶液に、数滴の３０％臭化水素含有酢酸を添加した後、臭素（０．１８ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）含有酢酸（５ｍＬ）を室温でゆっくり添加した。１時間後、数滴の３０％臭化水素を添加し、再度、混合物を攪拌し、２４時間攪拌した。混合物を氷水に注入した。固形物を濾過により回収し、真空下で乾燥した。粗製化合物をさらに精製を行なわずに使用した（７９３ｍｇ）。¹H NMR (400 MHz, actone-d₆) d: 1.29 (s, 3H), 2.27 (d, 1H, J=18 Hz), 2.55 (d, 1H, _JAB=18 Hz), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.06 (d, 1H, J=7 Hz), 5.12 (d, 1H,
J=13 Hz), 5.20-5.30 (m, 1H).
エノン６６
粗製化合物１２９（７９３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）中に含む混合物を２時間還流した。臭化ナトリウムを濾過し、濾液を沸点で２４時間加熱した。アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで希釈した。有機相を５％ＮａＨＳＯ_３、ブラインで洗浄し乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン；アセトン：８：２）により精製し、２８２ｍｇ（２工程で５４％）の化合物１３０を得た。¹H NMR (400 MHz, actone-d₆) d: 1.24 (s, 3H), 2.31 (d, 1H, _JAB=18 Hz), 2.56 (d, 1H, _JAB=18 Hz), 4.54 (dd, 1H, J=8.4 & 1.6 Hz), 5.65 (s, 1H).
ジオール１３１
エノン１３０（１４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に含む冷却溶液（０℃）に、ＬＡＨ（６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温した。一晩の後、反応物をロシェル塩の溶液（０．５Ｍ）で０℃にてクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物質は、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した（１４８ｍｇ）。トリオール（１４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、ＭｎＯ_２（４００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分間後、過剰のＭｎＯ_２（４００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一晩攪拌した。セライトパッド上での濾過および濃縮により残渣を得、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン；７：３）により精製し、５０ｍｇ（２工程で３４％）のジオール１３１を得た。¹H NMR (400 MHz, actone-d₆) d: 1.24 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.88 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.63 (s, 1H).
ジアセトキシ−エノン１３２
ジオール１３１（１９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中に含む攪拌溶液を、逐次、ピリジン（０．３ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．１８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製化合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン；８：２）により精製し、１５４ｍｇ（６３％）の生成物１３２を得た。¹H NMR (400 MHz,
actone-d₆) d: 1.26 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.64 (t, 1H, J=8. 3 Hz), 4.88 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.64 (s, 1H).
セコ−酸１３３
化合物１３２（１５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（４ｍＬ）中に含む溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および数滴の水を添加した。混合物を、７０℃にて、ＫＭｎＯ_４（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＮａＩＯ_４（４１０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中に含む混合物（予め７０℃に加熱した）で処理した。混合物を１０分間、この温度で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝４）。水相をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製化合物１３３は、さらに精製を行なわずに使用した（１５６ｍｇ）。¹H NMR (400 MHz, actone-d₆) d: 1.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.62-2.73 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.66 (t, 1H,
J=8.3 Hz).
アザステロイド１３４
生成物１３３（１５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（４ｍＬ）中に含む攪拌溶液を、１５分間起泡させた。混合物を徐々に１７５℃まで加熱し、この温度で１５分間保持した。混合物を室温まで放冷し、水を添加した。溶液をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空にて濃縮した。残渣をシリカゲルにより濾過し（ヘキサン；アセトン：６：４）、５１ｍｇの脱保護されたアザステロイドを固形物として得た。アザステロイドを、６０℃にて、３ｍＬの氷酢酸中、１０％ＰｔＯ_２の存在下、５０ｐｓｉで水素化した。４時間後、溶液をセライトパッドにて濾過し、蒸発乾固した。
粗製生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）に溶解した。触媒量のＤＭＡＰおよびｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリド（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を前記混合物に室温で添加した。１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注入し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン；アセトン：５：５）により精製し、８．５ｍｇ（５工程で３％）の生成物１３４を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d: 0.12 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=12.6 & 3. 4 Hz), 3.62 (t, 1H, J=8.5 Hz), 3.77-3.82 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H).
ブロモアザステロイド１３５
アザステロイド１３４（８．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中に含む攪拌溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを室温で添加した。１時間後、混合物をシリカゲルカラム（ヘキサン：アセトン；６：４）で濾過し、１７−ケト生成物を得た。この１７−ケトアザステロイドをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム溶液（０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に０℃で溶解し、逐次、トリフェニルホスフィン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応は３０分で終了し、化合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン；７：３）により精製し、８ｍｇ（３工程で７９％）のブロモ化合物１３５を得た。¹H NMR (400 MHz, actone-d₆) d: 0.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.10-3.25
(m, 2H), 3.40-3. 50 (m, 1H).
ＥＭ−６５４９
ブロモ化合物１３５（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１−（３’−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ペンチル）−プロピルアミン（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ_３（１５ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む混合物を８０℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に０℃で溶解し、１．５当量のＮａＢＨ_４を添加した。混合物を室温まで加温した。３０分間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ＥＭ−６５４９を２つの連続したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン；４：６およびＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ；９．５：０．５）により精製し、５ｍｇ（２工程で４６％）の純粋な化合物９をジアステレオ異性体の混合物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d: 0.90 (s, 3H),
0.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J=12.6 & 3.2 Hz), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.74 (t, 1H, J=8.5 Hz), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 6.86 (d, 2H, Ｊ=7.6 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J=7.8 Hz).
実施例ＸＶＩＩ
テストステロン誘導体の合成
この合成を、スキーム４７に示す。
スキーム４７

条件：ａ）Ａｃ_２Ｏ、ピリジン、９９％；ｂ）１）ＴＭＳＣＮ、ＺｎＩ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２）ＨＣｌ１０％、ジオキサン、９７％；ｃ）Ｐｂ（ＯＡｃ）_４、ＣａＣＯ_３、Ｉ_２、ｈｖ、シクロヘキサン／ベンゼン、５１％；ｄ）Ｂｒ_２、ＡｃＯＨ／Ｅｔ_２Ｏ、９９％；ｅ）Ｈ_２Ｏ_２（無水）、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ、６４％；ｆ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ／Ｅｔ_２Ｏ、９９％；ｇ）１）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、２）ＨＣｌ１０％、９７°、ｈ）オッペナウアー酸化、９９％；ｉ）１）ＣＢｒ_４、ＰＰｈ_３、２）アセトン／ＭｅＯＨ（１：１）、１０％ＨＣｌ、４０℃、３４％．
化合物１３７
プレグネノロン１３６（２５ｇ、０．０７９モル）を、スキーム３１の手順に従って処理し、アセチル化された化合物１３７（２７．７ｇ、９８％）を得た。¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) d: 5.36 (br. d, 1H J=5 Hz), 4.57-4.62 (m, 1H), 2.53 (t, 1H, J=9 Hz), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
化合物１３８は、スキーム３１の手順に従って９９％収率で調製した。１，４−ジオキサンを、アセトンの代わりに加水分解に使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 5.36 (d, 1H, J=5 Hz), 4.56-4.63 (m, 1H,), 2.04 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
化合物１３９は、スキーム３１の手順に従って５１％収率で調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 5.36 (d, 1H, J=5 Hz), 4.58 (m, 1H), 2. 72 (t, 1H, J=J=9 Hz), 2.54 (dt, 1H, J₁=13 Hz, J₂=3 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
化合物１４０
臭素（１．０７ｍＬ、０．０２１モル）を含む酢酸（７５ｍＬ）を、１３９（５ｇ、０．０１３モル）および酢酸カリウム（１４ｇ、０．１４３モル）をＥｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）と酢酸（７５ｍＬ）の混合物中に含む氷冷溶液に滴下した。０℃で２時間の攪拌後、アリコートの^１ＨＮＭＲにより反応の終了が示された。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、大部分の固形物ＫＯＡｃを濾過により取り出した。この固形物を酢酸エチルで充分リンスし、濾液を真空下で濃縮した。得られたシロップ状液を酢酸エチルに溶解し、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、７．１ｇのジブロモ化合物１４０を得、これを、精製を行なわずに次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 5.43-5.51 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H, J₁=4 Hz, J₂=2 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
化合物１４１
過酸化水素５０％溶液（４３．８ｍＬ、０．６４４モル）をエチルエーテルで抽出し（４×２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、無水トリフルオロ酢酸（９１ｍＬ、０．６４４モル）を２００ｍＬのジクロロメタン中に含む冷却溶液に、温度を１０〜１２℃未満に維持する速度で滴下した。１時間熟成後、化合物１４０（７ｇ、０．０１３モル）を、直接、混合物中に添加し、冷却浴を取り外し、温度を２７〜２８℃にした。１時間後、反応は、ＴＬＣで追跡し、２時間後に終了した。混合物を５００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、冷却し、激しく攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ_３溶液をゆっくり添加することにより中和した。相分離させ、有機相を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の５％溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。有機相をペルオキシドの存在について試験した（Ｑｕａｎｔｏｆｉｘペルオキシド試験スティック、Ａｌｄｒｉｃｈ）後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ７：３）、４．６５ｇ（６４％）の純粋な１４１を得た。¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) d:5.43-5.49(m, 1H), 4.89 (dd, 1H, J₁=9 Hz, J₂=7 Hz), 4.81(dd, 1H, J₁=4 Hz, J₂=2 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
化合物１４２
１４１（５８７ｍｇ、１．０５×１０^−３モル）を酢酸（１５ｍＬ）とエチルエーテル（１５ｍＬ）の混合物中に含む攪拌溶液に、０℃で、亜鉛屑（１３７ｍｇ、２．１×１０^−３モル）を添加し、冷却浴を取り外した。２時間後、アリコートの^１ＨＮＭＲにより反応の終了が示された。セライトでの濾過、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液での中和、ＭｇＳＯ_４での乾燥および濃縮により、粗製１４２（４１６ｍｇ、９９％）を得、これを、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 5.34 (br. s, 1H), 4.85 (dd, 1H, J₁=10 Hz, J₂=7 Hz), 4.54-4.62 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
化合物１４３は、スキーム１１の手順に従って定量的収率で調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 5.35 (t, 1H, J=2 Hz) , 4. 55 (dd, 1H, J₁=8 Hz, J₂=2 Hz), 3.49-3.57 (m, 1H), 0.97 (s, 3H).
化合物１４４
化合物１４３（１．３ｇ、３．１６×１０^−３モル）およびシクロヘキサノン（３．２ｍＬ、０．０３２モル）を１５０ｍＬのトルエンに溶解し、混合物を還流し、ディーン・スタークトラップを用いておよそ１５ｍＬのトルエンを除去した。溶液を沸点よりやや下に冷却してアルミニウムイソプロポキシド（７７５ｍｇ、３．７９×１０^−３モル）を添加し、添加後、還流を３時間継続した。室温まで冷却後、６０ｍＬの１０％ＨＣｌ溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。油状残渣を激しく攪拌しながらヘキサンで希釈し、薄黄色固形物を得、これを、濾過により取り出し、ヘキサンでリンスし、乾燥し、１．２７ｇ（９９％）の純粋な１４４を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 5.75 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H, J₁=8 Hz,J₂=2 Hz
),1.16 (s, 3H).
化合物１４５は、化合物１４４から、スキーム３１に報告した方法を用いることにより調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 5.30-5.32 (m, 1H), 5.2 (s, 1H), 3.8-3.9 (m,
4H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 1.09-1.10 (m, 1H).
スキーム４８

条件：ａ）ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨＯ、ＴＨＦ、室温、５７％；ｂ）１）ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ、Ｅｔ_３Ｎ、０℃〜室温、ＣＨ_２Ｃｌ_２、シクロヘキシルアミンまたはモルホリン、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＡ、室温、３０％（２工程）；ｃ）ＴＭＡＨＡｌ_２Ｃｌ_７、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温〜還流、８５％；
化合物１４９
３−ブロモ−５−メトキシピリジン１４８（９４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ中に含む溶液を、室温にて、５ｍＬの塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ）で処理した。２時間後、０．７２ｍＬのプロピオンアルデヒド（１０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間後、反応混合物を水でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。化合物１４９をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（８：２））により精製し、４７６ｍｇ（５７％）のアルコール１４９を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃COCD₃) d: 8.16-8.14 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 4.66 (q, 1H, J=5.6 Hz), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J=7.4 Hz).
化合物１５０：
４７６ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の化合物１４９を２５ｍＬの塩化メチレン中に含む攪拌溶液に、０℃で、逐次、０．６ｍＬ（４．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．３ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを添加した。１０分間後、反応混合物を室温まで加温した。反応物をＴＬＣによりモニターした。溶液を水に注入し、塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで、溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗製メシラートは、さらに精製を行なわずに使用した（７０４ｍｇ）。７０４ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の粗製メシラート、０．６６ｍＬ（５．８ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルアミンおよび７９５ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３を１０ｍＬのＤＭＡ中に含む混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（５：５））により精製し、２１０ｍｇ（３０％）の化合物１５０を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃COCD₃) d: 8.15-8.12 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, 1H, J=6.8 Hz), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.80-1.45 (m, 6H), 1.15-0.95 (m, 5H), 0.83 (t, 3H, J=7.4 Hz).
化合物１５１
２１０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の化合物１５０を８ｍＬの塩化メチレン中に含む溶液を、室温で、０．７５ｍＬ（２．５５ｍｍｏｌ）のイオン性液（ＴＭＡＨＡｌ_２Ｃｌ_７）に添加した。この不均一溶液を一晩還流した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に移し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥し、濃縮した。粗製フェノール１５１は、さらに精製を行なわずに使用した（１６９ｍｇ（８５％））。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d: 7.99 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=1.3 Hz) 7.20 (dd, 1H, J=2.1 Hz J=2.1 Hz), 3.80-3.75 (dd, 1H, J=9.6 Hz, J=4.8 Hz), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.25-1.00 (m, 5H), 0.79 (t, 3H, J=7.4 Hz).
スキーム４９

条件：ａ）１５１、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、８０℃、５１％；ｂ）１）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、０℃〜室温、２）アセトン／ＭｅＯＨ（１：１）、ＨＣｌ１０％、４０℃、７９％（２工程）；
化合物１５２
６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のブロモ化合物１２２と、５４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のフェノール１５１および９９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムとを１．５ｍＬのＤＭＦ中に含む溶液を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、５％ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏおよびブライン溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（７：３））により精製し、４５ｍｇの化合物１５２（５１％）を得た。¹H
NMR (400 MHz, CD₃COCD₃) d: 8.12-8.08 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 5H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.30-0.70 (m, 42H).
ＥＭ−７０９３
４５ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）の１５２を１．５ｍＬのメタノール中に含む溶液を、０℃にて、１当量の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。３０分間室温で攪拌後、１ｍＬのアセトンおよび１ｍＬの１０％ＨＣｌを添加した。３０分間４０℃で攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、エバポレートした。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５：５））により精製し、ＥＭ−７０９３を白色固形物として得た：収量３３ｍｇ（７９％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d: 8.17-8.15 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H),
4.35-4.18 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.30-0.70 (m, 41H).
スキーム５０

条件：ａ）モレキュラーシーブ４Ａ、ＴＭＳＣＮ、（ＣＨ_３）_２ＮＣＯＣｌ、ＤＣＭ、０℃〜室温、１６時間；ｂ）ＥｔＭｇＢｒ、ベンゼン：エーテル（１：１）、０℃〜室温、２時間；ｃ）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、０℃〜室温、２時間；ｄ）Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ、ＤＣＭ、０℃〜室温、２時間；ｅ）アルキルアミン、ＣＨ_３ＣＮ、６０〜８０℃、１６〜２４時間；ｆ）Ｍｅ_３ＮＨＡｌ_２Ｃｌ_７、ＤＣＭ、４５℃、１６時間．
２−シアノ−４−メトキシピリジン１５３
４−メトキシピリジン−Ｎ−オキシド水和物（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ｍＬ）中に含む溶液にモレキュラーシーブ（４Ａ、３ｇ、３００ｍｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。次いで、得られた懸濁液を０℃で冷却し、シアン化トリメチルシリル（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を逐次添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、最後に、混合物をセライトで濾過し、濾液をジクロロメタン（８０ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（１Ｍ、７０ｍＬ）で希釈した。混合物をｐＨ１０〜１２にてジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムでの濾過により乾燥し、濾液を濃縮し、１．２ｇの粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによるヘキサン：アセトン（９５：０５〜７０：３０、５％勾配）を用いた分離により、１．０２３ｇ（７６％収率）のシアノピリジン１８を白色固形物として得た。¹H NMR (acetone d⁶) d: 4.01 (s, 3H, OCH₃), 7.27 (dd, 1H, J=5.8 & 2.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.54 (d,
1H, J=5.8 Hz).
２−プロパノイル−４−メトキシピリジン１５４
２−シアノ−４−メトキシピリジン１５３（５０３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をベンゼン：エーテル（２０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中に含む溶液（０℃に冷却したもの）に、ＥｔＭｇＢｒ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の１ＭＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を攪拌しながら室温まで加温した。４時間後、反応フラスコを最後０℃まで冷却し、２．３ｍＬの塩酸（１０％）を、さらに５分間攪拌しながら滴下した。次いで、混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に注入し、水相のｐＨを１０％水酸化ナトリウム水溶液で１０に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ_４での濾過により乾燥し、濾液を濃縮し、６９４ｍｇの粗製ケトン１５４を得た。生成物は、精製せずに工程に使用した。¹H NMR (acetone d⁶) d: 1.14 (t, 3H, J=7.3 Hz), 3.20 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.97 (s, 3H), 7.16 (dd, 1H, J=5.6 & 2.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.52 (d, 1H, J=5.6 Hz).
２−プロピル−（１’−オール）−４−メトキシピリジン１５５
ケトン１５４（６９４ｍｇ）をメタノール中に含む攪拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（
４３０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に戻し、２時間後、５ｍＬのアセトンおよび３ｍＬの１０％ＨＣｌでクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）でｐＨ＝１０（１０％ＮａＯＨにより）にて抽出し、水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、６９４ｍｇのアルコールを粗製生成物として得た。カラムクロマトグラフィーによるヘキサン：アセトン（９５：０５〜７０：３０、５％勾配）を用いた精製により、５７２ｍｇ（９１％収率、２工程）の１５５を得た。¹H NMR (acetone d⁶) d: 0.92 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1. 61-1.90 (2m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.51 (d, 1H, 7=5.2 Hz), 4.50-4.59 (m, 1H), 6. 81 (dd, 1H, J=5.7 & 2.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.52 (d, 1H, J=5.7 Hz).
２−プロピル−（１’−メチルスルホニル）−４−メトキシピリジン１５６
第二級アルコール１５５（１９５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１２０μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、混合物を室温まで加温した。１時間後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨを１０に調整することによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ）、水で洗浄した（３×１５ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ_４での濾過により乾燥し、次いで、濃縮し、メシラート１５６を定量的収率（３１３．４ｍｇ）で得た。¹H NMR (acetone d⁶) d: 0.96 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.01-2.10 (m, 2H), 3.02 (s, OH), 3.93 (s, 3H), 5.48 (t, 1H, J=7.0 Hz,),
6.93 (dd, 1H, J=5.7 & 2.6 Hz), 7.10 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.40 (d, 1H, J=5.7 Hz).
アミン１５７
反応バイアル内のメシラート１５６（５３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、１−エチルプロピルアミン（１６５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、一晩７０℃で攪拌した。バイアルを室温まで冷却し、反応混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）と水に注入し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で１０に調整した。有機抽出物（３×８０ｍＬのジクロロメタン）を合わせ、ＭｇＳＯ_４での濾過により乾燥した。濾液を濃縮し、３２．３ｍｇの所望のアミンを得た。生成物は、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。¹H NMR (acetone d⁶) d: 0.79 and 0.86 (3t, 9H, J=7.4 Hz), 1.21-1. 40 (2m, 2H), 1.41-1.66 (2m, 4H), 2.06-2.08 (m, 1H), 3.65 (t, 1H, J=6.8 Hz), 3. 88 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J=5.7 & 2.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.33 (d, 1H, J=5.7 Hz).
フェノール１５８
反応バイアル内の１５７（３３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、新たに調製したイオン性液（ＣＨ_３）_３ＮＨ^＋Ａｌ_２Ｃｌ_７ ⁻（１２５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、一晩４５℃で攪拌した。バイアルを室温まで冷却し、反応混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）と水に注入した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で８に調整した。有機抽出物（８×８０ｍＬのジクロロメタン）を合わせ、ＭｇＳＯ_４での濾過により乾燥した。濾液を濃縮し、２５ｍｇの所望のアミンを得た。生成物は、精製を行なわずに次の工程で使用した。¹H NMR (acetone d⁶) d: 0.83,
0.85 and 0.90 (3t, 9H, J=7.4 Hz), 1.27-1.73 (4m, 6H), 2.25-2.28 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J=7.1 Hz), 6.28 (dd, 1H, J=6.9 & 1.9 Hz), 6.35 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J=6.9 Hz).
スキーム５１

条件：ａ）Ｃｓ_２ＣＯ_３、アセトン、５０〜６０℃、１６時間；ｂ）１）ＮａＢＨ_４、０℃〜室温、２時間、２）１０％ＨＣｌ、アセトン、室温、１時間．
化合物１５９
マグネチックスターラーを備えた６ｍＬ容バイアルに、Ｃ１３−ヨードエチルステロイド１４５（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピリジン１５８（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および３．５ｍＬのアセトンを投入した。バイアルをテフロンキャップで密封し、攪拌しながら１２時間５０℃で、グラファイトバス（ｇｒａｐｈｉｔｅｂａｔｈ）にて加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）の入った抽出ろうとに移し、ジクロロメタンで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機相を綿栓および硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン（８５：１５〜６５：３５、５％勾配）を用いた）による生成物の分離により、４０ｍｇのフェノール−エーテル１５９（６４％収率）を得た。¹H NMR (acetone d⁶) d: 0.80, 0.84 and 0.86 (3t, 9H, J=7.4 Hz), 1.07 (s, 1H), 2.40-2.60 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J=7. 1 Hz), 3.82-4.20 (m, 6H), 5.2-5.40 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H, J=5. 6 & 1.9 Hz), 6.94 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J=5.6 Hz).
ＥＭ−７１３６
ケトン１５９（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をメタノール中に含む攪拌溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１〜２ｍｇ、過剰）を添加した。反応混合物を室温に戻し、２時間後、２ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、４０ｍｇのアルコールを得た。これを、５ｍＬのアセトン中に可溶化し、１０％塩酸（０．２ｍＬ）を添加した。１時間の攪拌後、反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウムの混合物に注入した。抽出および水での洗浄後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２０ｍｇ（５４％収率）の純粋な化合物ＥＭ−７１３６を得た。白色泡状物質。¹H NMR (acetone d⁶) d: 0.79, 0.84 and 0.86 (3t, 9H, J=7.4 Hz), 1.26 (s, lH), 2.45 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 1H) 4.60-4.78 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J=5.6 & 2.4 Hz), 8.31 (d, 1H, J=5.6 Hz).
スキーム５２

ＥＭ−６７９８
マグネチックスターラーを備えた６ｍＬ容バイアルに、対応するＣ１３−ヨードエチルステロイド１４５（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、フェノール系アミン（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３．５ｍＬのアセトンを投入した。バイアルをテフロンキャップで密封し、攪拌しながら１２時間５０℃で、グラファイトバスにて加熱した。この後、浴を取り外し、系を室温まで戻した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を投入した抽出ろうとに移し、ｐＨを１０％ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整し、ジクロロメタンで抽出した（４×１５ｍＬ）。合わせた有機相を綿栓および硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮し、３３ｍｇのケトン１６０を得た。このケトン（３３ｍｇ）を含むメタノールに水素化ホウ素ナトリウム（１〜２ｍｇ、過剰）を０℃で添加した。反応混合物を室温に戻し、２時間後、２ｍＬの塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。次いで、溶液を１０％ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整し、ジクロロメタンで抽出した（４×１５ｍＬ）。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、２４ｍｇのアルコールを得た。５ｍＬのアセトン中に可溶化し、１０％塩酸（０．２ｍＬ）を攪拌しながら添加した。１時間後、反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウムの入った抽出ろうとに注入した。抽出および水での洗浄後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１０ｍｇ（３８％収率、３工程で）の純粋なＥＭ−６７９８を得た。¹H NMR (acetone d⁶) d: 0.82 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1. 26 (s, 1H), 3.68 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.76 (t, 1H, J=8.4
Hz), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.82 (d, 1H J=7.4 Hz),
6.86(d, 1H, J=7.4 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.21 (t 1H, J=7.4 Hz)
実施例ＸＶＩＩＩ
ジアミノジヒドロテストステロン誘導体の合成
この合成を、スキーム５３に示す。
スキーム５３

条件：ａ）２ＭＭｅ_２ＮＨ含有ＴＨＦ、９０％；ｂ）エチルプロピルアミン、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ_３ＣＮ４０％；ｃ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、２９％；ｄ）フェノール、５７、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、６０％；ｅ）１）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、２）アセトン、１０％ＨＣｌ、７２％．
ケト−アミン１６１
２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）中に含む溶液に、テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）中ジメチルアミンの２Ｍ溶液を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物（１．５２ｇ、９０％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) d: 7.56 (d, 1H, J=7 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.36 (t, 1H, J=7 Hz), 7.13 (d, 1H, J=7 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.43 (s, 6H).
ジアミン１６２
エチルプロピルアミン（０．８００ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、酢酸（０．４５６ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６５℃で１５分間攪拌し、次いで、ケトン１６１（４４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１．０ｍＬ）を添加した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２９ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下、一晩攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物１６２（２４０．０ｍｇ、４０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone-d⁶) d: 7.20 (t, 1H, J=7 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=7 Hz), 6.77 (d, 1H, J=7 Hz), 3.89 (dd, 1H, J=6 Hz), 3
.78 (s, 1H), 2.39 (t, 1H, J=11 Hz), 2.10, (s, 6H), 2.052.10 (m, 2H), 1.4-1.6 (m,
2H), 1.18-1.35, (m, 2H), 0.88 (m, 3H), 0.81 (m, 3H).
フェノール系ジアミン１６３
ジアミン１６２（８５．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中に含む溶液に、三臭化ホウ素（０．９６４ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％メタノール含有ジクロロメタンの勾配を使用）により精製し、純粋な生成物１６３（２３．０ｍｇ、２９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) d: 7.13 (t, 1H, J=8 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J=8 Hz), 3.78-3.80 (m, 1H), 3.32 (t, 1H, J=11 Hz), 2.28 (s, 8H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1. 21-1.40 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J=7 Hz), 081 (t, 3H, J=7 Hz).
化合物１６４
フェノール１６３（２２．０ｍｇ、０．０８７９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸セシウム（８６．０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１０分間攪拌し、ブロモステロイド（８６．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３時間攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１％〜５％メタノール含有ジクロロメタンの勾配を使用）により精製し、純粋な生成物１６４（３１．０ｍｇ、６０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) d: 7.21 (t, 1H, J=7 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=7 Hz), 6.71 (d, 1H, J=7 Hz), 3.97-4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.90-3.95 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 0.88 (s, 3H), 0.87 (t, 3H, J=7 Hz), 0.82 (t, 3H, J=7 Hz).
ＥＭ−７１１８
ケトン１６４（４５．０ｍｇ、０．００７５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に含む溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８６．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、アセトン（２ｍＬ）と１０％塩酸水溶液（２ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で３時間攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％メタノール含有ジクロロメタンの勾配を使用）により精製し、純粋な生成物ＥＭ−７１１８（３０．０ｍｇ、７２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) d: 7.21 (t, 1H, J=7 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J=7 Hz), 6.80 (d, 1H, J=7 Hz), 4.39-4.50 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.65 (t, 1H, J=7 Hz), 2.28 (s, 6H), 1.16 (s, 3H), 0.81-0.88 (m, 6H).
実施例ＸＩＸ
アミノメトキシジヒドロテストステロン誘導体の合成
この合成を、スキーム５４に示す。
スキーム５４

条件：ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ，−７８℃、６０％；ｂ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、７５％；ｃ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ、９９％；ｄ）シクロヘキシルアミン、ＤＭＦ、４２％；ｅ）ＢＣｌ_３、ＤＣＭ、０℃、５９％；ｆ）１２２、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、６０％；ｇ）１）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、２）アセトン、１０％ＨＣｌ、８６％．
ケトン１６５
３−ブロモイソプロポキシベンゼン（１．３３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）中に含む溶液に、ヘキサン（２．７２ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で１５分間を攪拌した。次いで、ワインレブアミド（９０８ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物１６５（７６１．０ｍｇ、６０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone) d: 7.53 (d, 1H, J=8 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J=7 Hz), 7. 20 (d, 1H, J=8 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.32 (d, 6H, J=6 Hz).
アルコール１６６
ケトン１６５（７６１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）中に含む溶液に、テトラヒドロフラン（５．５０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）中水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次い
で、ロシェル塩の溶液を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、純粋な生成物１６６（６７０ｍｇ、７５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone) d: 7.21 (t, 1H, J=8 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J=8 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8 Hz), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.26 (d, 1H, J=4 Hz), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.30 (d, 6H, J=6 Hz).
メシラート１６７
アルコール１６６（６７０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）中に含む溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３２ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応を０℃で３時間攪拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物１６７（９５７ｍｇ、９９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone) d: 7.32 (t, 1H, J=8 HZ), 6. 98 (s, 1H), 6.97
(d, 1H, J=8 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8 Hz), 5.60-5.65 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 3.58-3.83 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.31 (d, 6H, J=6 Hz).
アミン１６８
メシラート１６７（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、シクロヘキシルアミン（０．１２０ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で一晩攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な１６８（４０．０ｍｇ、４２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) d: 7.20 (t, 1H, J=8 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8 Hz), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J=5 Hz), 3.31 (s, 3H) 3.20-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.30 (d, 7H,
J=6 Hz), 1.05 (m, 5H).
フェノール１６９
アミン１６８（４０．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）中に含む溶液に、ジクロロメタン（０．２８８ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）中三塩化物ホウ素の１Ｍ溶液を０℃で添加した。反応物を０℃で４５分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、純粋な１６９（２０．０ｍｇ、５９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) d: 7.12 (t, 1H, J=8 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=8 Hz), 6.66 (d, 1H, J=8 Hz), 4.01 (dd, 1H, J=5 Hz),
3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H) 1.60-1.45 (m, 4H), 1.20-0.95 (m, 5H).
化合物１７０
フェノール１６９（２０．０ｍｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中に含む溶液に、炭酸セシウム（３９．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１０分間攪拌し、ブロモステロイド（２２．０ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３時間攪拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、純粋な生成物１７０（１９．０ｍｇ、６０％）を得た。
ＥＭ−６９７２
ケトン１７０（２４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に含む溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。
反応物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、アセトン（２ｍＬ）と１０％塩酸水溶液（２ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で３時間攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、純粋な生成物ＥＭ−６９７２（１９．０ｍｇ、８６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, acetone) d: 7.21 (t, 1H, J=8 Hz), 7.07 (s, 1H), 6. 91 (d, 1H, J=8 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8 Hz), 4.43- 4.62 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.71 (t, 1H, J=7 Hz), 3.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3).
実施例ＸＸ
モルホリノジヒドロテストステロン誘導体の合成
この合成を、スキーム５に示す。
スキーム５５

ベンズアルデヒド１７１
２００ｍＬ容ＲＢフラスコ内に、４ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシベンズアルデヒド、４．３ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルおよび１２．８ｇ（３９．３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを含む４０ｍＬのアセトニトリルを添加した。反応混合物を４時間、室温で攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチル中に入れ、逐次、２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および２０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、１７１を定量的収率で得た。これは、次の工程で使用するのに充分純粋であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 5.13 (s, 2H), 7.34-7.50 (m, 9H), 9.96 (s, 1H).
ベンジルアミン１７２
ＲＢフラスコ内で、アルデヒド１７１（３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＣＨＣ１_３（６０ｍＬ）で希釈した。２−アミノブタン−１−オール（２．０８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を室温で攪拌する。次いで、トリメチルシリルシアニド（５．５ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり０℃で添加し、反応混合物をさらに２時間、室温で攪拌した。次いで、反応を４０ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、１時間攪拌し、重炭酸ナトリウム中和した。水相を酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％アセトン含有ヘキサンを使用）により、３．６５ｇ（５３％）の１７２を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d: 0.88-1.00 (2t, 3H), 1.50-1.72 (2m, 2H), 2.90-2.94 and 3.20-3.24 (2m, 1H), 3.34-3.71 (m, 2H), 5.03 and 5.10 (2s, 1H), 5.14 and 5.15 (2s, 2H), 7.04-7.53 (m, 9H).
メチルエステル１７３
化合物１７２（１．４ｇ）をＨＣｌ（３０ｍＬ）の飽和メタノール性溶液に入れ、３時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。水相をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％アセトン含有ヘキサンを勾配として使用）により、８６０ｍｇ（５６％）の１７３を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d: 0.87 and 0.89 (2t, 3H), 1.41-1.44 (m, 2H), 2. 40-2.46 (m, 1H), 3.39-3.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.57 and 4.61 (2s, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.95-7.46 (m, 9H).
ジオール１７４
化合物１７３（８６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をｌ０ｍＬのＴＨＦで希釈し、０℃にした。ＬＡＨ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を１５ｍＬの２０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、４５分間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製ジオール１７４（８４４ｍｇ）をさらに精製を行なわずに次の工程で使用した。
モルホリン１７５
ジオール１７４（４００ｍｇ）を４ｍＬのメタンスルホン酸に入れ、１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、１５ｍＬの水で希釈し、重炭酸ナトリウム中和し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％アセトン含有ヘキサンを勾配として使用）により、３１ｍｇ（１２％）の１７５を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d: 0.96 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.59-1.77 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H, J=8 Hz), 6.71
(d, 1H, J=8 Hz), 6.90-6. 92 (m, 2H), 7.17 (t, 1H, J=8 Hz).
ステロイド１７６
モルホリン１７５（１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をブロモステロイド５７（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）と、先に記載の公知の手順に従ってカップリングさせ、４８ｍｇ（６２％）のステロイド１７６を得た。
ＥＭ−７１１１
ステロイド１７６（２２ｍｇ）を、公知の手順に従って還元および脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（４０〜５０％アセトン含有ヘキサンの勾配を使用）により精製し、１５ｍｇ（７６％）のＥＭ−７１１１を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) d: 0.97 (t, 3H, J=8 Hz), 1.08 (s, 3H), 2.39 (t, 1H, J=17 Hz), 2.48 (td, 1H, J=17 Hz),2.78-2.82 (m, 1H), 3.62-3.88 (m, 4H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.42-4.49 (n, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=8 Hz).
医薬組成物の例
以下に、一例として、限定されない、好ましい活性化合物、全身使用のためのＥＭ−６５４９および局所投与のためのＥＭ−６４４５を用いたいくつかの医薬組成物を示す。他の本発明の化合物またはその組合せを、ＥＭ−６５４９またはＥＭ−６４４５の代わりに
（またはこれらに加えて）使用してもよい。活性成分の濃度は、本明細書に記載するように、広範囲で異なり得る。含まれ得る他の成分の量および型は、当該技術分野でよく知られている。
実施例Ａ
注射に適した組成物

実施例Ｂ
局所用ローションとしての使用に適した組成物

実施例Ｃ
局所用ゲルとしての使用に適した組成物

実施例Ｄ
錠剤

実施例Ｅ
ゼラチンカプセル

他の抗アンドロゲンを、ＥＭ−６５４９またはＥＭ−６４４５の代わりに上記の製剤に使用してもよい。併用療法では、５α−レダクターゼ抑制剤、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ抑制剤が重量％で添加され得る（比例して他の成分を減らす）。
実施例Ｆ
注射に適した組成物

実施例Ｇ
局所用ローションとしての使用に適した組成物

実施例Ｈ
局所用ゲルとしての使用に適した組成物

実施例Ｉ
錠剤

実施例Ｊ
ゼラチンカプセル

実施例Ｋ
注射に適した組成物

実施例Ｌ
局所用ローションとしての使用に適した組成物

実施例Ｍ
局所用ゲルとしての使用に適した組成物

実施例Ｎ
錠剤

実施例Ｏ
ゼラチンカプセル

実施例Ｐ
注射に適した組成物

実施例Ｑ
局所用ローションとしての使用に適した組成物

実施例Ｒ
局所用ゲルとしての使用に適した組成物

実施例Ｓ
錠剤

実施例Ｔ
ゼラチンカプセル

本発明を、好ましい実施形態および実施例に関して記載したが、これらに限定されない。当業者には、特許請求の範囲によってのみ制限される本発明の、本出願またはこれに対して優先権を主張する（直接もしくは間接的に）あらゆる特許出願に由来するより広範囲の適用可能性および範囲が容易に認識されよう。

図１（Ａ：側面図、Ｂ：上面図）は、ＥＭ−５７４４分子の周りの電子密度を示す。２Ｆｏ−Ｆｃマップ（コンピュータ処理、１．７５Å解像度データ）を１σレベルで示す。図２は、ｈＡＲ（ＬＢＤ）−ＥＭ−５７４４複合体形成された構造内のリガンド結合性中空部を示す表面電化分布（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｓｕｒｆａｃｅ）である。この表面は、静電電位にしたがって：正は青、中性は白、および負は赤に着色されている。

Claims

分子式：

（式中、ｎは、１〜２の整数である；
式中、点線は、任意選択のπ結合を表す；
式中、Ａは、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される；
式中、Ｂは、芳香環であり；
式中、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１６は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１０は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７αは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジルおよびピコリルからなる群より選択され、Ｒ_１７βは、水素、ヒドロキシル、ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはＣ_２〜Ｃ_２０アシルである）からなる群より選択され；
式中、Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ケトン基を構成する酸素原子、ヒドロキシルおよびＮＯＨからなる群より選択される；
式中、Ｙは、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−である、
式中、Ｚ_１は、Ｂにコンジュゲートしていない、１〜４個の介在原子によってＢから離れさせている少なくとも１個のスルホキシド基または窒素原子を追加的に有する炭化水素であり、前記窒素原子は、アミン、アミド、Ｎ−オキシド、または第４級アンモニウム塩であり、Ｚ_１は、任意選択で、追加的な酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有する、
式中、Ｚ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される）
の化合物またはその塩。
式中、Ｂがフェニレンおよび一置換ピリジルからなる群より選択され、式中、Ｚ_１がＹ基に対してメタ位に位置し、Ｚ_１の窒素原子が１個の介在原子によって該フェニレンまたは一置換ピリジル環から離れている、請求項１に記載の化合物。
式中、Ｚ_１が、下記部分：

のリストから選択される、請求項１に記載の化合物。
式中、Ｒ_７が、メチル、エチル、および２−プロペニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
下記分子式：

（式中、点線は、任意選択のπ結合を表す；
式中、Ａは、炭素および窒素からなる群より選択される；
式中、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１６は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１０は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７αは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジルおよびピコリルからなる群より選択され、Ｒ_１７βは、水素、ヒドロキシル、ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０アシルである）からなる群より選択され；
式中、Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ケトン基を構成する酸素原子、ヒドロキシルおよびＮＯＨからなる群より選択される；
式中、Ｚ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７飽和もしくは不飽和環式炭化水素、アリールおよびベンジルからなる群より選択される；またはＲａおよびＲｂが窒素原子と一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；またはＲｂおよびＲｃが一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
下記分子式：

（式中、点線は、任意選択のπ結合を表す；
式中、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_１６は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７αは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジルおよびピコリルからなる群より選択され、Ｒ_１７βは、水素、ヒドロキシル、ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０アシルである）からなる群より選択され；
式中、Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ケト官能基を形成する酸素原子、ヒドロキシルおよびＮＯＨからなる群より選択される；
式中、Ｚ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７飽和もしくは不飽和環式炭化水素、アリールおよびベンジルからなる群より選択される；またはＲａおよびＲｂが窒素原子と一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；またはＲｂおよびＲｃが一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい）
を有する、請求項７に記載の化合物またはその塩。
からなる群より選択される分子構造を有する化合物またはその塩。
からなる群より選択される分子構造を有する化合物またはその塩。
医薬的に許容され得る希釈剤または担体、および分子式：

（式中、ｎは、１〜２の整数である；
式中、点線は、任意選択のπ結合を表す；
式中、Ａは、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される；
式中、Ｂは、芳香環であり；
式中、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１６は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１０は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７αは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジルおよびピコリルからなる群より選択され、Ｒ_１７βは、水素、ヒドロキシル、ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはＣ_２〜Ｃ_２０アシル）からなる群より選択され；
式中、Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ケト官能基を形成する酸素原子、ヒドロキシルおよびＮＯＨからなる群より選択される；
式中、Ｙは、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−である、
式中、Ｚ_１は、Ｂにコンジュゲートしていない、１〜４個の介在原子によってＢから離れさせている少なくとも１個のスルホキシド基または窒素原子を追加的に有する炭化水素であり、前記窒素原子は、アミン、アミド、Ｎ−オキシド、または第４級アンモニウム塩であり、Ｚ_１は、任意選択で、追加的な酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有する、
式中、Ｚ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される）
の少なくとも１種類の化合物またはその塩の治療有効量を含む医薬組成物。
式中、Ｂがフェニレンおよび一置換ピリジルからなる群より選択され、式中、Ｚ_１がＹ基に対してメタ位に位置し、Ｚ_１の窒素原子が１個の介在原子によって該フェニレンまたは一置換ピリジル環から離されている、請求項９に記載の医薬組成物。
Ｚ_１が、

のリストから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
Ｒ_７が、メチル、エチル、および２−プロペニルからなる群より選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
下記分子式の化合物またはその塩：

（式中、点線は、任意選択のπ結合を表す；
式中、Ａは、炭素および窒素からなる群より選択される；
式中、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_１６は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１０は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７αは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジルおよびピコリルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７βは、水素、ヒドロキシル、ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０アシル）からなる群より選択される；
式中、Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ケト官能基を形成する酸素原子、ヒドロキシルおよびＮＯＨからなる群より選択される；
式中、Ｚ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０直鎖、もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７飽和もしくは不飽和環式炭化水素、アリールおよびベンジルからなる群より選択される；またはＲａおよびＲｂが窒素原子と一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；またはＲｂおよびＲｃが一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい）
を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
下記分子式の化合物またはその塩：

（式中、点線は、任意選択のπ結合を表す；
式中、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_１６は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７αは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジルおよびピコリルからなる群より選択される；
式中、Ｒ_１７βは、水素、ヒドロキシル、ＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_２０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アシル）からなる群より選択される；
式中、Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ケト官能基を形成する酸素原子、ヒドロキシルおよびＮＯＨからなる群より選択される；
式中、Ｚ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_５直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される；
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０直鎖、もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_７飽和もしくは不飽和環式炭化水素、アリールおよびベンジルからなる群より選択される；またはＲａおよびＲｂが窒素原子と一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；またはＲｂおよびＲｃが一緒に環を形成する（任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている）；式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい）
を有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
医薬的に許容され得る希釈剤または担体、および

からなる群より選択される分子式を有する少なくとも１種類の化合物またはその塩の治療有効量を含む医薬組成物。
医薬的に許容され得る希釈剤または担体、および

からなる群より選択される分子式を有する少なくとも１種類の化合物またはその塩の治療有効量を含む医薬組成物。
前記希釈剤または担体が局所投与に適したものである、請求項１５に記載の医薬組成物。
前記希釈剤または担体が経口投与に適したものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
前立腺癌の処置、または発症リスクの低減に用いられる薬剤を製造するための、請求項１〜６、８〜１４、１７または１８のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
良性前立腺過形成の処置、または発症リスクの低減に用いられる薬剤を製造するための、請求項１〜６、８〜１４、１６または１８のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
５α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の抑制剤をさらに用いる、請求項２０に記載の使用。
多嚢胞性卵巣症候群の処置、または発症リスクの低減に用いられる薬剤を製造するための、請求項１〜６、８〜１４、１６または１８のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
５α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の抑制剤をさらに用いる、請求項２２に記載の使用。
座瘡、脂漏症、多毛またはアンドロゲン性脱毛症の処置、または発症リスクの低減に用いられる薬剤を製造するための、請求項１〜７、９〜１６のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。