JP2002517482A - 抗エストロゲン、その製造方法及びその製薬的使用 - Google Patents

抗エストロゲン、その製造方法及びその製薬的使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化８】
【０００３】 〔式中 Ｒ１は場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０−アルカノイル、場合により置換さ
れたＣ１〜Ｃ２０−アルキル、場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０−アラルキル
、場合により置換されたＣ７〜Ｃ１５−アロイル、ＰＧ１基又は水素原子を表し
、 Ｒ２は場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０−アルカノイル、場合により置換さ
れたＣ１〜Ｃ２０−アルキル、場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０−アラルキル
、場合により置換されたＣ７〜Ｃ１５−アロイル、ＰＧ２基又は水素原子を表し
、 ＰＧ１、ＰＧ２は同じか又は異なっていて、保護基ＰＧを表し、 Ａ´−Ａ−Ｄ−Ｄ´は−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ（
ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−、−
ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −又は
【０００４】
【化９】
【０００５】 （ヒドロキシ＝α又はβ；エポキシ＝α又はβ）を表し、 Ｘは一つの結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を表し、 Ｅは１５個までの炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖アルキレン−、アルケニ
レン−又はアルキニレン基を表し、 Ｙはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、置換基Ｒ４、場合により置換されたア
リール−又はヘテロアリール基、ＮＲ４ａＲ４ｂ−、ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ−、
ＮＲ４ａ（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｇ−、ＮＲ５（ＣＨＲ６−ＣＨＲ７）−（ＣＨ２） ｔ −Ｑ−Ｇ−、ＳＯ２ＮＲ４ａ（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｇ−、Ｏ−Ｇ−、Ｓ−Ｇ−、
ＳＯ−Ｇ−、ＳＯ２−Ｇ−基を表し、Ｒ４は水素原子、場合により置換されたＣ １ 〜Ｃ２０−アルキル、部分的又は完全にフッ素化されたＣ１〜Ｃ２０−アルキ
ル、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０−アルカノイル、場合により置換された
アリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたＣ７〜
Ｃ２０−アラルキル、場合により置換されたＣ７〜Ｃ１５−アロイルを表し、 Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を表し、 Ｇは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３を表し、 ｎは０〜１０であり、 ｐは１〜１０であり、 ｔは０、１又は２であり、 Ｒ３は水素、１０個までの炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖アルキル−、ア
ルケニル−又はアルキニル基、１０個までの炭素原子を有する部分的又は完全に
フッ素化された直鎖又は枝分れ鎖アルキル−又はアルケニル基、場合により置換
されたＣ４〜Ｃ８−シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合
により置換されたＣ７〜Ｃ２０−アラルキル基又はｎ＞０の場合には、ヒドロキ
シ基又はハロゲン原子を表し、 Ｒ４ａ、Ｒ４ｂはＲ４を表わす場合には同じか又は異なっているか又は一緒に
直鎖又は枝分れであってよいＣ３〜Ｃ１５−アルキレン基を表し、 Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ５−アルキル基であり、 Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子であるか、又は Ｒ５及びＲ６は一緒にアルキレン基−（ＣＨ２）ｄ−（ｄ＝２、３、４又は５
）を表しかつＲ７は水素であるか又は Ｒ５及びＲ７は一緒にアルキレン基−（ＣＨ２）ｅ−（ｅ＝２、３又は４）を
表しかつＲ６は水素原子であり、 Ｚは水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｎ３、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２ ０ ）−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０−アルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ２ ０ −アシルオキシを表す〕で示される３，４−ジフェニル−ビシクロ［４．３．
０］ノニル−誘導体に関する。
【０００６】 本発明はまたこれらの誘導体のジアステレオマー及び／又は鏡像異性体及びそ
れらの混合物に関する。
【０００７】 アルキル基のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としては、２０個までの炭素原子を有
する直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘプチル、ヘキシル、デシルを考慮することができる。
【０００８】 アルキル基のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は部分的に又は完全にフッ素化されて
いるか又は１〜１０個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
基、１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２−アリ
ール基、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミン及びトリ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キルアンモニウムによって置換されていてもよい。
【０００９】 部分的又は完全にフッ素化された直鎖又は枝分れ鎖アルキル基の場合には、ト
リフルオロメチル−又はペンタフルオロエチル基が好ましい。
【００１０】 シクロアルキル基Ｒ３としては４〜８個の炭素原子を有する置換された又は未
置換の基が適当である。
【００１１】 アリール基Ｒ３及びＲ４としては、置換された及び未置換の炭素環状又はヘテ
ロ環状基、例えばハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２０−アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ ２ −アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ ２０ −アシル、Ｃ１〜Ｃ２０−アシルオキシ基によって数回置換されていてもよ
いフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニ
ル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、チノリルが適当である。
【００１２】 一般式ＩのＲ１、Ｒ２及びＲ４中に含まれたアルカノイル基はそれぞれ１〜２
０個の炭素原子を有するべきであり、ホルミル、アセチル、プロピオニル−及び
イソプロピオニル基が好ましい。
【００１３】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４中のアラルキル基は環中に１４個までのＣ原子、好
ましくは６〜１０個のＣ原子を有し、アルキル鎖中には１〜８個、好ましくは１
〜４個のＣ原子を有していてもよい。アラルキル基としては例えばベンジル、フ
ェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチ
ル、ピリジルプロピルが適当である。これらの環は１回又は数回、ハロゲン、Ｏ
Ｈ、０−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、
Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０−アシル、Ｃ１〜Ｃ２０−アシルオキシ
基によって置換されていてもよい。
【００１４】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のアロイル基としては安息香酸基及びフェニル基において
置換された安息香酸基が好ましい。
【００１５】 Ｅとしてのアルケニレン−又はアルキニレン基は代表的には１〜３個の不飽和
を有している。
【００１６】 Ｉ中の遊離ヒドロキシ基は例えばエーテル化又はエステル化によって機能的に
変化されいてもよい；しかし遊離ヒドロキシ基が好ましい。
【００１７】 エーテル基、アシル基及び保護基ＰＧとしては、当業者に周知の基、例えばメ
トキシメチル−、メトキシエチル−、エトキシエチル−、テトラヒドロピラニル
−、テトラヒドロフラニル−、トリメチルシリル−、トリエチルシリル−、ｔ−
ブチルジメチルシリル−、ｔ−ブチルジフェニルシリル−、トリベンジルシリル
−、トリイソプロピルシリル−、メチル−、ｔ−ブチル−、ベンジル−、パラ−
ニトロベンジル−、パラ−メトキシベンジル−、ホルミル−、アセチル−、プロ
ピオニル−、イソプロピオニル−、ブチリル−、ピバリル−、ベンゾイル基が適
当である。これらの基の一覧は、例えば“Protective Groups in Organic Synth
esis”(Theodora W Green,John Wiley and Sons）に見える。
【００１８】 Ｘが酸素原子を表す特定の側鎖としては、次のものを挙げることができる： −Ｏ−（ＣＨ２）５Ｓ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）５ＳＯ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）５ＳＯ２（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）４Ｓ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）４ＳＯ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）４ＳＯ２（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）５−Ｃｌ −Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｃｌ −Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃｌ −Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃｌ −Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２ −Ｏ−（ＣＨ２）２−１−ピロリジニル Ｘが直接結合を表す側鎖としては、例えば次のものが適当である（ＤＥ １９
８０６３５７．１）： −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）６Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）７Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）８Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）６Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）７Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）８Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２Ｃ４Ｆ９ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２Ｃ６Ｆ１３ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｃ８Ｆ１７ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）６Ｃ４Ｆ９ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）６Ｃ６Ｆ１３ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）６Ｃ８Ｆ１７ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）Ｈ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）９Ｈ −（ＣＨ２）５−１−ピロリジニル −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｏフェニル −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｏベンジル −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）９Ｓ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）９ＳＯ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）９ＳＯ２（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ さらに次の一般部分式：
【００１９】
【化１０】
【００２０】 〔式中 ａは４、５又は６であり、 ｂは０、１又は２であり、 ｃは０、１又は２であり、 Ｒ５は水素原子又はＣ１〜５−アルキル基であり、 Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子であるか又は Ｒ５及びＲ６は一緒にアルキレン基−（ＣＨ２）ｄ−（ｄ＝２、３、４又は５
）を表しかつＲ７は水素原子であるか又は Ｒ５及びＲ７は一緒にアルキレン基−（ＣＨ２）ｅ−（ｅ＝２、３又は４）を
表しかつＲ６は水素原子であり、 Ｕは未置換か又は１〜５回フッ素化されたエチル基であるか、又は側鎖におけ
る末端置換基−（ＣＨ２）３−Ｕは、場合により置換されかつ直接又はモノ−、
ジ−又はトリメチレン基を介して硫黄原子に結合されているアリール基又はヘテ
ロアリール基によって置換されている〕で示される側鎖が適当であり、 これらの中からさらに特に次の側鎖： −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５及び −（ＣＨ２）５Ｎ（Ｒ５）（ＣＨＲ６）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５（Ｒ５ ＋Ｒ６＝−（ＣＨ２）３−） も適当である。
【００２１】 一般式Ｉの特定な化合物は実施例に記載してある。
【００２２】 本発明はまた、一般式Ｉのこれらの化合物の他にＹに窒素原子が含まれている
場合には、有機及び無機酸との生理学的認容性付加塩、該付加塩を含めて一般式
Ｉのこれらの化合物を含有する製薬的製剤ならびに薬剤を製造するためのこれら
の使用に関する。
【００２３】 酸付加塩を形成するためには、無機及び有機酸が適当であるが、これらは生理
学的認容性塩を形成するに当たって当業者には周知である。酸との付加塩として
は特に塩酸塩、臭化水酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩及びメ
タンスルホン酸塩を挙げることができる。
【００２４】 一般式Ｉの化合物は強い抗エストロゲン作用を有する化合物である。
【００２５】 本発明の化合物は、一方では純粋な抗エストロゲン物質であり又は他方では所
謂部分拮抗物質、すなわちエストロゲン部分作用を有する抗エストロゲン物質、
例えばタモキシフェン又はラロキシフェンである。タモキシフェンと異なり、一
般式Ｉの部分拮抗物質の場合には同物質の拮抗的エストゲン作用が組織選択的に
起こる。特に拮抗作用は骨、心臓−循環系及びＣＮＳ（中枢神経系）に惹起する
。特に子宮には拮抗作用は起こらないか又は少ししか起こらない。
【００２６】 抗エストロゲン特性を有する化合物、すなわちエストロゲンに対する抑制作用
を有する物質はすでに多数記載された。しかし本願の化合物と比較できる３，４
−ジフェニル−ビシクロ［４．３．０］ノニルの基本骨格を有する抗エストロゲ
ン性化合物は従来存在していない。
【００２７】 ＢＥ ６３７，３８９から始めて明らかになるタモキシフェン、すなわち（Ｚ
）−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）−フェノキシ］−Ｎ，Ｎ
−ジメチルエチルアミンは、かなり以前から乳癌の治療のための抗エストロゲン
薬として使用されている。
【００２８】 ヨーロッパ特許出願公開第０１３８５０４号明細書から知られるステロイド誘
導体である７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフ
ィニル）−ｎ−ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
β−ジオール（同明細書５８頁、最後から二番目の化合物）は目下ホルモン依存
性腫瘍（乳癌）に対して臨床的に開発中である。７α−側鎖を１４、１５又は１
６位における少なくとも１個の他の置換基の同時的存在の場合に有するステロイ
ド基本骨格を有する性ステロイド抑制剤を含有する製薬的組成物がヨーロッパ特
許出願公開第０３７６５７６号明細書の対象である。
【００２９】 抗エストロゲンとして作用し及び／又はエストゲン生合成を抑制する多数の種
々の化合物−特にステロイド起源のものならびに２−フェニルインドール基本骨
格を有するものはＷＯ９３／１０７４１に開示されている。
【００３０】 １１β−フェニル基を有する他のステロイド系抗エストロゲンはヨーロッパ特
許出願公告第０３８４８４２号及び第０６２９６３５号明細書に記載されている
。
【００３１】 幼ラットにおける子宮成長試験−経口（抗エストロゲン作用に対する生体内試
験）は本発明の化合物の抗エストロゲン効能を立証している。この試験は次に記
載するように実施することができる： 幼ラットにおける子宮成長試験（抗エストロゲン作用） 方法の原理 げっし類の動物の場合には子宮はエストロゲンの投与に対して反応して重量増加
（増殖ならびに水の貯蔵）を伴う。この成長は抗エストロゲン作用を有する化合
物を同時に投与することによって用量依存的に抑制することができる。
【００３２】 実験の実施 動物： 実験開始時に３５〜４５ｇの体重の幼ラットの雌、１用量当たり５〜６匹の動
物。
【００３３】 物質の処方及び投与： 経口投与のために該物質をエタノール（Ｅ）１部中に溶かし、落花生油（ＥＯ
Ｅ）９部を補充する。
【００３４】 実験配合物 母親から離乳されたばかりの幼ラットを処理開始の１日前に秤量のために供給
し、直ちに試料を−動物ケージでも−与える。次に処理を毎日１回３日間エスト
ラジオールベンゾエート（ＥＢ）０．５μｇと組合わせて行う。ＥＢは何時も皮
下投与し（ｓ．ｃ）、他方被検物質は経口投与する（ｐ．ｏ）。最後の投与の２
４時間後に動物を秤量し、殺して子宮を取出す。調製した子宮から水分重量（中
味を含まない）を測定した。
【００３５】 対照： 負対照：ビヒクル（Ｅ／ＥＯＥ）、０．２ｍｌ／動物／日 正対照：０．５μｇＥＢ／０．１ｍｌ／動物／日 評価： 相対的器官重量（ｍｇ／体重１００ｇ）から、それぞれの群について標準偏差
（Ｘ＋ＳＤ）を有する平均値ならびに対照群（ＥＢ）に対する有意差をダンネッ
ト（Ｄｕｎｎｅｔ）試験（ｐ＜０．０５）で測定する。ＥＢ対照に対する抑制（
％）の計算はプログラムを用いて行う。被検物質の相対的効力は共分散−及び回
帰分析によって求める。
【００３６】
【表１】
【００３７】 特に純粋な抗エストロゲンである場合、本発明の化合物はエストロゲン依存性
疾患、例えば乳癌（タモキシフェン抵抗性乳癌のセカンドライン（second−line
）治療；タモキシフェンの代わりの乳癌の補助的治療のため）、子宮内膜癌、前
立腺癌、前立腺過形成、無排卵性不妊症及びメラノーマの治療のために適当であ
る。
【００３８】 また一般式Ｉの純粋な抗エストロゲンは、ヨーロッパ特許第３４６０１４号明
細書に記載された、エストロゲン及び純粋な抗エストロゲンを含有する生成物中
の成分として使用し、しかも閉経直前又は閉経後の女性の選択的エストロゲン治
療のために同時に、連続的に又は別個に使用することもできる。
【００３９】 一般式Ｉの化合物は、特にそれが純粋な抗エストロゲンの場合には、抗ジェス
タージェン （競合的プロゲステロン拮抗薬）と一緒にホルモン依存性腫瘍の治
療のために使用することができる（ヨーロッパ特許出願公開第３１０５４２号明
細書）。
【００４０】 一般式Ｉの化合物をそこで使用できる他の適応症は、男性型脱毛、拡散性脱毛
症、化学療法によって惹起される脱毛症ならびに多毛症である（Hye−Sun Oh un
d Robert C.Smart,Proc.Natl.Sci．ＵＳＡ，９３（１９９６） １２５２５〜１
２５３０）。
【００４１】 さらに一般式Ｉの化合物は、子宮内膜症及び子宮内膜癌の治療用薬剤の製造の
ためにも使用することができる。
【００４２】 さらに一般式Ｉの化合物は、男女の生殖能の調節のための製薬的組成物の製造
のためにも使用できる（男性の生殖能調節：ドイツ国特許出願公開第１９５１０
８６２．０号明細書）。
【００４３】 組織選択性エストロゲン部分作用を有する一般式Ｉのこれらの化合物は、骨粗
症の予防及び治療及び閉経前期、−直前及び−後期における置換療法（Substitu
tionstherapie）（ＨＲＴ＝Hormone Replacement Therapy；ホルモン代用療法）
のための製剤の製造のために使用することができる：
【００４４】
【外１】
【００４５】 本発明はまた、少なくとも１種の一般式Ｉの化合物（又は同化合物の有機及び
無機酸との生理学的認容性付加塩）を含有する製薬的製剤及び特にエストロゲン
依存性疾患及び腫瘍の治療用薬剤及びホルモン代用療法（ＨＲＴ）用薬剤の製造
のための該化合物の使用に関する。
【００４６】 本発明の化合物及び酸付加塩は、製薬的組成物及び製剤の製造のために適当で
ある。製薬的組成物又は薬剤は作用物質として１種以上の本発明の化合物又はそ
れらの酸付加塩を含有し、場合により他の薬理学的又は製薬的に有効な物質と混
合されて含有している。薬剤の製造は公知法で行い、周知で常用の製薬的助剤な
らびに他の常用の賦形剤及び希釈剤を使用することができる。
【００４７】 このような賦形剤及び助剤としては、例えば次の文献で薬学、化粧法及び隣接
領域のための助剤として推奨されるか又は記載されているようなものが適当であ
る：
【００４８】
【外２】
【００４９】 該化合物は経口的又は非経口的、例えば腹腔内、筋肉内、皮下又は経皮的に投
与することができる。また該化合物は組織内に移植することもできる。該化合物
の投与すべき量は広い範囲で変動し、どの有効量もカバーすることができる。治
療すべき症状及び投与の種類に応じて投与される化合物の量は一日当たり０．１
〜２５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／体重ｋｇであってよい。人
間の場合にはこれは日用量５〜１２５０ｍｇに相当する。人間の場合の好ましい
日用量は５０〜２００ｍｇである。これは特に腫瘍治療の場合に該当する。
【００５０】 経口投与のためには、カプセル、丸薬、錠剤、糖衣丸等が適当である。投与単
位は作用物質の他に製薬的認容性賦形剤、例えばデンプン、糖、ソルビトール、
ゼラチン、滑剤、ケイ酸、タルク等を含有することができる。経口投与のための
個々の投与単位は例えば作用物質５〜５００ｍｇを含有することができる。
【００５１】 該化合物はまた、作用物質のより良い生体内利用率を得るために、シクロデキ
ストリンクラスレートとしても処方することができる。このために該化合物はα
−、β−又はγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体と反応させる（ＰＣＴ
／ＥＰ９５／０２６５６）． 一般式Ｉの化合物はまた本発明によればリポソームで被包することもできる。
【００５２】 非経口投与のためには、作用物質は生理学的認容性希釈剤中に溶かしてあるか
又は懸濁してあってよい。希釈剤としては、油を可溶化剤、界面活性剤、懸濁剤
又は乳化剤を加えるか又は加えないで使用するのが極めて多い。使用される油の
例はオリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ひまし油及びごま油である。
【００５３】 また一般式Ｉの化合物は、経口投与用に特定されていて、一般式Ｉの活性化合
物の他にａ）製薬的認容性油及び／又は ｂ）製薬的認容性の親油性界面活性剤及び／又は ｃ）製薬的認容性の親水性界面活性剤及び／又は ｄ）製薬的認容性の水と混合できる溶剤 を含有する溶液の形に処方することもできる。これに関してはさらにＷＯ９７／
２１４４０を参照されたい。
【００５４】 また該化合物は、作用物質の放出が遅延されうるように処方されていてもよい
デポー注射剤（Ｄｅｐｏｔｉｎｊｅｋｔｉｏｎ）又は移植製剤の形でも使用する
ことができる。
【００５５】 インプラント（Ｉｍｐｌａｎｔａｔｅ）は、不活性材料として例えば生物分解
性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含有してもよい。作用
物質はまた経皮投与のために例えばプラスター中に混入してもよい。
【００５６】 一般式Ｉの活性化合物を負荷した腟内システム（例えば腟リング）又は子宮内
システム（例えばペッサリー、スパイラル）を製造するためには、種々のポリマ
ー、例えばケイ素ポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレン又はポリプロピ
レンが適当である。
【００５７】 本発明の化合物は、単独で又は付加又は相乗作用を得るためには腫瘍治療で適
用できる他の原理及び物質種と組合わせて使用することもできる。
【００５８】 例えば次のものとの組合わせを挙げることができる： ○ 白金配位錯体、例えばシスプラチナ、カルボプラチナ、 ○ 介在物質、例えばアントラサイクリンの種類から例えばトキソルビシン又は
アントラピラゾールの種類から例えばＣｌ−９４１、 ○ チューブリンと相互作用する（interact）物質、例えばニチニチソウ属アル
カロイドの種類から、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン又はタクサン（Ta
xane）の種類から、例えばタクソール、タクソテール（Taxotere）又はマクロイ
ドの種類から、例えばリゾキシン及びその類似化合物、エポチロン（Epothilon
）Ｂ及びその類似化合物、デイスコデルモリド（Discodermolid）及びその類似
化合物、エロイテロビン（Eleutherobin）及びその類似化合物又は他の化合物例
えばコルヒチン、コンブレタスタチン（Combretstatin）Ａ−４、 ○ ＤＮＡ トポイソメラーゼ抑制物質、カンプトテシン、エトポシド、トポテ
カン、テニポシド、 ○ ホレート−又はピリミジン−代謝拮抗物質、例えばロメトレソール（Lometr
exol）、ジェムシツビン（Gemcitubin）、 ○ ＤＮＡアルキル化化合物、例えばアドツエレシン（Adozelesin）、ジスタミ
シン（Dystamycin）Ａ、 ○ 成長因子（例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＴＧＦβ、ＥＧＦ）の抑制剤、例えば
ソマトスタチン、スラミン、ボンベシン拮抗物質、 ○ タンパク質チロシンキナーゼ又はタンパク質キナーゼＡ又はＣの抑制物質、
例えばエルブスタチン、ゲニステイン（Genistein）、スタウロスポリン（Staur
osporin）、リモホシン（Limofosin）、８−Ｃｌ−ｃＡＭＰ、 ○ 抗ホルモン、抗ジェスタージェンの種類から、例えばミフェプリストン、オ
ナプリストン又は抗エストロゲンの種類から、例えばタモキシフェン又は抗アン
ドロゲンの種類から、例えば酢酸シプロテロン （抗ジェスタージェンとの組合わせは例えばヨーロッパ特許第０３１０５４２号
及び同第０３１０５４１号明細書参照）、 ○ 転移阻害化合物、例えばエイコサノイド（Eicosanoide）の種類から、例え
ばＰＧＩ２、ＰＧＥ１、６−Ｏｘｏ−ＰＧＥ１及びそれらの安定な誘導体（例え
ばリオプロスト、シカプロスト）、 ○ 有糸分裂のシグナル変換に影響を及ぼす腫瘍原性ＲＡＳ−タンパク質の抑制
物質、例えばファルネシル（Farnesyl）−タンパク質転移酵素の抑制物質、 ○ 腫瘍成長を促進する因子又はそれらのレセプターを標的とする天然又は人工
的に生産された抗体、例えばｅｒｂＢ２−抗体。
【００５９】 さらに本発明は式Ｉの化合物の製造方法に関し、該方法を次ぎの図式１で詳細
に記載する。
【００６０】
【化１１】
【００６１】 ステップａ（ＩＩ→ＩＩＩ）： ケトンＩＩ（式中ＰＧ１ＨはＰＧ１は関して上記したものを表すか又は水素原
子を表す）は文献周知の方法で製造する。式ＩＩＩのアリール化合物を生成する
反応は、一般式：
【００６２】
【化１２】
【００６３】 で示される金属有機化合物との反応によって行い、式中Ｍはアルカリ金属又は二
価の金属原子Ｍ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子である）を表し、ＰＧ２ＨはＰ
Ｇ２及びＺに関して上記したものを表すか又はＰＧ２Ｈは水素原子を表し、Ｚ中
の遊離のＯＨ−、ＣＯ２Ｈ−又はＮＨ２−基は場合により保護されている。二価
金属としては好ましくはマグネシウム及び亜鉛であり、ハロゲンＨａｌとしては
好ましくは塩素、臭素及びヨウ素である。反応は不活性の溶剤、好ましくはテト
ラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で行う。ＰＧ１Ｈとしては水素又は保護
基ＰＧ１（ｔ−ブチル−又はｔ−ブチルジメチルシリルを表す）が好ましく、Ｐ
Ｇ２Ｈとしては水素又は保護基ＰＧ２（メチル−、ベンジル−又はｔ−ブチルジ
メチルシリルを表す）が好ましい。保護基ＰＧ１及び／又はＰＧ２の選択的変更
も可能である。
【００６４】 ステップｂ（ＩＩＩ→ＩＶ）： オレフィンＩＶを生成するＩＩＩにおける水の脱離は当業者に周知の方法によ
り行う。好ましくは水性鉱酸及び水と混合できる不活性の有機溶剤、例えばジオ
キサン又はテトラヒドロフランを使用する。このような条件では同様に酸性で分
離可能の保護基ＰＧ１及び／又はＰＧ２も脱離される。保護基ＰＧ１及び／又は
ＰＧ２の選択的変更も可能である。ＰＧ１Ｈとしては水素又は保護基ＰＧ１（ｔ
−ブチル−又はｔ−ブチルジメチルシリルを表す）が好ましく、ＰＧ２Ｈとして
は水素又は保護基ＰＧ２（ベンジル−又はｔ−ブチルジメチルシリルを表す）が
好ましい。
【００６５】 ステップｃ（ＩＶ→Ｖ）： ＩＶにおける二重結合には逆マルコウニコフ付加（anti−Markovnikov）によ
り水を付加する。このためには、当業者に周知の方法が適当であり、例えばボラ
ンと反応させ、次にそれを酸化して相応のホウ酸エステルにし、それを加水分解
する。ボランとしては、例えば不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジエ
チルエーテル中のボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィ
ド錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンが好ましい。酸化剤としては好
ましくは過酸化水素を使用し、ホウ素エステルの加水分解のためには好ましくは
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを使用する。
【００６６】 ステップｄ（Ｖ→ＶＩ）： ケトンを生じるＶにおけるアルコールの酸化は当業者に周知の方法により行う
。例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、三酸化クロム
−ピリジン錯体による酸化、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）による酸化又は例えばジメ
チルスルホキシド中の塩化オキサリルの使用下での類似方法、デス−マルチン−
ペリオデイナンス（Dess−Martin−Periodinans）の使用、不活性溶剤中の適当
な触媒、例えばテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩の存在での窒素酸
化物、例えばＮ−メチルモルホリノ−Ｎ−オキシドの使用を挙げられる。三酸化
クロム−ピリジン錯体による酸化が好ましい。保護基ＰＧ１及び／又はＰＧ２の
選択的変更も可能である。ＰＧ１Ｈとしては水素又は保護基ＰＧ１（テトラヒド
ロピラニル又はｔ−ブチルジメチルシリルを表す）が好ましく、ＰＧ２Ｈとして
は水素又は保護基ＰＧ２（テトラヒドロピラニル、ベンジル−又はt−ブチルジ
メチルシリルを表す）が好ましい。
【００６７】 ステップｅ（ＶＩ→ＶＩＩ）： 式ＶＩＩのアリール化合物を生成するケトンＶＩの反応は一般式：
【００６８】
【化１３】
【００６９】 で示される有機金属化合物との反応によって行われる。前記式中Ｍはアルカリ金
属又は二価の金属原子Ｍ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子である）を表し、Ｙ、
Ｅ，Ｘは上記のものを表し、Ｙ中の遊離のＯＨ−、ＳＨ−又はＮＨ−基は場合に
より保護されており、Ｘ´は保護されたヒドロキシ基ＯＰＧを表し、Ｙ´は基Ｏ
ＬＧ、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又は基ＯＰＧを表す。二価の金属と
しては好ましくはマグネシウム及び亜鉛であり、ハロゲンＨａｌとしては好まし
くは塩素、臭素及びヨウ素である。該反応は不活性溶剤中、好ましくはテトラヒ
ドロフラン又はジエチルエーテル中で行う。Ｙ及び保護基ＰＧ１及び／又はＰＧ ２ の選択的変更も可能である。ＰＧ１Ｈとしては水素又はアセチル−、テトラヒ
ドロピラニル又はｔ−ブチルジメチルシリルを表す保護基ＰＧ１が好ましく、Ｐ
Ｇ２Ｈとしては水素又はテトラヒドロピラニル、ベンジル−又はｔ−ブチルジメ
チルシリルを表す保護基ＰＧ２が好ましい。
【００７０】 Ｘ´又はＹ´において遊離されるヒドロキシル基はエーテル化によってさらに
変化されうる。Ｙ´がハロゲン、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は脱離基ＯＬＧで
ある場合には、他の鎖の形成は例えばアルキル化、アミノ化（例えばＨＮＲ４ａ Ｒ４ｂ、ＨＮＲ４ａ（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｇによる）又はエーテル化（例えばＨＯ
−Ｇ、ＨＳ−Ｇによる）によって行うことができる。
【００７１】 側鎖の形成については、さらにヨーロッパ特許出願公開第０１３８５０４号及
び同第０３７６５７６号明細書、ＷＯ ９８／０７７４０及びＤＥ １９８０６
３５７．１でステロイドの７α−側鎖の形成に関して記載された方法及び実施例
を参照されたい。そこに記載され、合成された側鎖は同様な手順によって本発明
の化合物において−Ｘ−Ｅ−Ｙとして形成される。
【００７２】 ステップｆ（ＶＩ→ＶＩＩＩ）： 式ＶＩＩＩ（式中ＬＧは脱離基である）のエノール化合物を生成するケトンＶ
Ｉの反応は、当業者に周知の方法により行う。不活性溶剤、例えばテトラヒドロ
フラン又はジエチルエーテル中の強塩基を使用することによって、ケトンＶＩの
エノレートを製造し、次ぎに化合物ＬＧ−Ｈａｌと反応させ、この場合、Ｈａｌ
はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。脱離基ＬＧとしては、例えばアルキル
スルホニル又は場合により置換されたアリールスルホニル、例えばトシレート基
が適当である；好ましくは過フッ素化アルキルスルホニル、例えばペルフルオロ
ブチルスルホニル又はトリフルオロメチルスルホニルである。ＰＧ１Ｈとしては
テトラヒドロピラニル又はｔ−ブチルジメチルシリルを表す保護基ＰＧ１が好ま
しく、ＰＧ２Ｈとしてはテトラヒドロピラニル、ベンジル−又はｔ−ブチルジメ
チルシリルを表す保護基ＰＧ２が好ましい。
【００７３】 ステップｇ（ＶＩＩ→Ｉ´）： Ｃ−Ｃ−二重結合を表すＡ−Ｄを有する式Ｉ´の化合物を生成するＶＩＩにお
ける水の除去は、ステップｂで挙げた条件により行う。二重結合は当業者に周知
の方法により場合により水素化する（Ａ−ＤはＣ−Ｃ−単結合を表す）か又は酸
化する（Ａ−Ｄは
【００７４】
【化１４】
【００７５】 ＣＯＨ−ＣＨ−、ＣＨ−ＣＯＨ−又はＣＯＨ−ＣＯＨ−基を表す）ことができる
。Ｙならびに保護基ＰＧ１及び／又はＰＧ２の選択的変更も可能である。ＰＧ１ Ｈ としては水素又はテトラヒドロピラニル又はｔ−ブチルジメチルシリルを表す
保護基ＰＧ１が好ましく、ＰＧ２Ｈとしては水素又はテトラヒドロピラニル、ベ
ンジル−又はｔ−ブチルジメチルシリルを表す保護基ＰＧ２が好ましい。
【００７６】 ステップｈ（ＶＩＩＩ→Ｉ´）： 化合物ＶＩＩＩの反応は当業者に周知の方法により行う。好ましくは式：
【００７７】
【化１５】
【００７８】 〔式中Ｙ、Ｅ、Ｘ、Ｙ´及びＸ´は前記のものを表し、Ｙ中の遊離のＯＨ−、Ｓ
Ｈ−又はＮＨ−基は場合により保護されている〕で示されるホウ酸と、パラジウ
ム（Ｏ）触媒下で反応させて、Ｃ−Ｃ−二重結合を表すＡ−Ｄを有する式Ｉ´の
化合物を生成する。二重結合は当業者に周知の方法により場合により水素化する
（Ａ−ＤはＣ−Ｃ−単結合を表す）か又は酸化する（Ａ−Ｄは
【００７９】
【化１６】
【００８０】 ＣＯＨ−ＣＨ−、ＣＨ−ＣＯＨ−又はＣＯＨ−ＣＯＨ−基を表す）ことができる
。Ｙならびに保護基ＰＧ１及び／又はＰＧ２の選択的変更も可能である。ＰＧ１ Ｈ としては水素又はアセチル−、テトラヒドロピラニル又はｔ−ブチルジメチル
シリルを表す保護基ＰＧ１が好ましく、ＰＧ２Ｈとしては水素又はテトラヒドロ
ピラニル、ベンジル−又はｔ−ブチルジメチルシリルを表す保護基ＰＧ２が好ま
しい。場合によりＩ´に含まれた保護基の脱離により本発明の化合物Ｉが生成さ
れる。
【００８１】 本発明の化合物は次に記載するように製造することができる。実施例に記載し
たものと類似の試薬を用いて類似の手順によって一般式の他の化合物が得られる
。
【００８２】 本発明の化合物中の側鎖−Ｘ−Ｅ−Ｙを形成するための方法としては、特にま
たヨーロッパ特許第０１３８５０４号及びヨーロッパ特許出願公開第０３７６５
７６号明細書に記載された、側鎖導入法及び側鎖形成法が適当である。
【００８３】 側鎖中のチオ橋（thio bridge）は過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してスルホキ
シドにすることができる；酸化剤として過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸を用
いると、スルフィドからスルホキシド及びスルホンが得られる。
【００８４】 エステル基のケン化ならびに遊離ヒドロキシ基のエステル化及びエーテル化は
その都度有機化学の確立された方法により行う。
【００８５】 一般式Ｉの化合物の酸付加塩も同様に慣用方法により一般式Ｉの化合物から製
造することができる。
【００８６】 次の実施例は本発明の詳細な説明に役立つ： 例１ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフ
ルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノ
ナン 例１ａ （１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ
−１−メチル−９−ｔ−ブチルオキシ−ビシクロ［４．３．０］ノナン（Ａ）及
び（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−９−ｔ−ブチルオキシ−ビシクロ［４．３．０］ノナン（Ｂ） アルゴンからなる乾燥雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のマグ
ネシウムチップ４．８ｇから成る懸濁液に１，２−ジブロモメタン０．２ｍｌを
加え、テトラヒドロフラン２６０ｍｌ中の４−ブロモアニソール２４．６ｍｌを
内部温度が２８℃を超えないように徐々に滴加し、２３℃で１時間さらに撹拌す
る。次にテトラヒドロフラン１００ｍｌ中の（１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ｔ−ブ
チルオキシ−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノナン−４−オン１０．０ｇ
（４４．６ｍモル）の溶液を加え、２３℃で１６時間撹拌する。０℃で飽和塩化
アンモニウム溶液を加え、水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去
後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系で微細シリ
カゲル１．５ｌによりクロマトグラフィーすることによって精製する。標題化合
物Ａ５．４５ｇ（１６．４ｍモル、３７％）ならびに標題化合物Ｂ８．１６ｇ（
２４．５ｍモル、５５％）がそれぞれ無色の泡状物質として単離される。
【００８７】
【外３】
【００８８】 例１ｂ （１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−９−ｔ−ブチ
ルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例１ａにより製造した化合物Ｂ８．１６ｇ（２４．５ｍモル）を、例１ｃと同
様にして反応させ、後処理後に得られる粗製生成物を例１ｃで得られる粗製生成
物と一緒に精製する。
【００８９】 例１ｃ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−９−ｔ−ブチルオ
キシ−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン（Ａ）及び（１Ｓ，
４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−９−ｔ−ブチルオキシ
−４−ヒドロキキシ−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノナン（Ｂ） 例１ａにより製造した化合物Ａ５．４５ｇ（１６．４ｍモル）の無水ジメチル
ホルムアミド７０ｍｌ中の溶液に、乾燥アルゴンから成る雰囲気下でナトリウム
メタンチオレート５．６５ｇを加え、約５時間１７０℃に加熱する。冷却後に水
中に注入し、酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得られる
残留物を例１ｂで得られる粗生成物と合体し、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから
成る勾配系で微細シリカゲル８００ｍｌによりクロマトグラフィーすることによ
って精製する。標題化合物Ａ８．００ｇ（２６．６ｍモル、例１ａで得られた生
成物Ａ及びＢに対して６５％）ならびに標題化合物Ｂ１．８５ｇ（５．８１ｍモ
ル、例１ａで得られた生成物Ａ及びＢに対して１４％）がそれぞれ無色の泡状物
質として単離される。
【００９０】
【外４】
【００９１】 例１ｄ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−９−ｔ−ブチル
オキシ−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン及び （１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−９−ｔ−
ブチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例１ｃにより製造した化合物Ｂ１．８５ｇ（５．８１．ｍモル）を例１ｅと同
様にして処理し、標題化合物を含有する粗製混合物を生成することなくさらに反
応させる。
【００９２】 例１ｅ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−９−ｔ−ブチル
オキシ−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン 例１ｃにより製造した化合物Ａ８．０ｇ（２６．６ｍモル）に、５０％水酸化
カリウム溶液８０ｍｌ、塩化ベンジル３２ｍｌ及びテトラブチル−硫酸水素アン
モニウム１ｇを加える。強力な撹拌下で５０℃で約４時間反応させ、該標題化合
物を含有する粗製混合物を精製することなく引続き反応させる。
【００９３】 例１ｆ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−９−ヒドロキシ
−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン 例１ｅ及１ｄにより得られた粗製生成物をジオキサン３００ｍｌ中に溶かし、
４規定塩酸４０ｍｌを加え、１６時間８０℃に加熱する。冷却後に飽和炭酸水素
ナトリウム溶液中に注入し、ジクロロメタンで数回抽出し、集めた有機抽出液を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶
剤除去後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系で微
細シリカゲル約１．５ｌによりクロマトグラフィーすることによって精製する。
標題化合物９．３５ｇ（２８．０ｍモル、例１ｃで得られた生成物Ａ及びＢに対
して８７％）が無色の泡状物質として単離される。
【００９４】
【外５】
【００９５】 例１ｇ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−９−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン 例１ｆにより製造した化合物６．８１ｇ（２０．３６ｍモル）の無水ジメチル
ホルムアミド６０ｍｌ中の溶液に、乾燥アルゴンから成る雰囲気下でイミダゾー
ル２．４２ｇ、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン１０ｍｌを加え、２３℃で１６
時間撹拌する。水中に注入し、酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機抽出液を硫
酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得られる残留物を、ｎ−ヘ
キサン及び酢酸エチルから成る勾配系で微細シリカゲル約１ｌによりクロマトグ
ラフィーすることによって精製する。標題化合物８．７１ｇ（１９．４ｍモル、
９５％）が無色の泡状物質として単離される。
【００９６】
【外６】
【００９７】 例１ｈ （１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−９
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ヒドロキシ−１−メチル−ビシクロ［
４．３．０］ノナン 例１ｇにより製造した化合物８．７１ｇ（１９．１ｍモル）の無水テトラヒド
ロフラン２２５ｍｌ中の溶液に、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で１モルのボラ
ン−テトラヒドロフラン溶液３８．５ｍｌを加え、２時間後に０℃に冷却し、５
％苛性ソーダ液６５ｍｌを加え、次に３０％過酸化水素溶液３０ｍｌを加え、さ
らに３０分撹拌する。水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、飽和チオ硫
酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去
後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる約
１ｌの微細シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物
８．０６ｇ（１７．３ｍモル、９０％）が無色の泡状物質として単離される。
【００９８】
【外７】
【００９９】 例１ｉ （１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−９−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−１−メチル−３−オキソ−ビシクロ［４．３．０
］ノナン 三酸化クロム１２ｇに、０℃で無水ジクロロメタン５０ｍｌ，ピリジン４６ｍ
ｌを加え、２０分撹拌し、例１ｈにより製造した化合物８．５９ｇ（１８．４ｍ
モル）の無水ジクロロメタン中の溶液を加える。０℃で５時間乾燥アルゴンから
成る雰囲気下で反応させ、５％苛性ソーダ液中に注ぎ、残留物をジクロロメタン
で洗浄し、集めた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び
酢酸エチルから成る勾配系を用いる約１ｌの微細シリカゲルによるクロマトグラ
フィーによって精製する。標題化合物７．０２ｇ（１５．１ｍモル、８２％）が
無色の泡状物質として単離される。
【０１００】
【外８】
【０１０１】 例１ｋ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−９
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−［４−
（５−クロロペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノナン ４−ブロモ−（５−クロロペント−１−オキシ）フェニル３．９１ｇの無水テ
トラヒドロフラン７０ｍｌ中の溶液を、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で−７８
℃に冷却し、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５モル溶液４．５２ｍ
ｌを加え、４５分後に例１ｉにより製造した化合物４．３８ｇ（９．４２ｍモル
）のテトラヒドロフラン７０ｍｌ中の溶液を加える。１．５時間後に反応混合物
を飽和塩化アンモニウム溶液中に注入し、酢酸エチルで数回抽出し、集めた有機
抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾
過及び溶剤除去後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾
配系を用いる約１ｌの微細シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製す
る。標題化合物４．００ｇ（６．０３ｍモル、６４％）及び出発物質１．４３ｇ
（３３％）それぞれが無色の泡状物質として単離される。
【０１０２】
【外９】
【０１０３】 例１ｌ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−［４−（５
−クロロペンチルオキシ）フェニル］−９−ヒドロキシ−１−メチル−ビシクロ
［４．３．０］ノン−３−エン 例１ｋにより製造した化合物４．０ｇ（６．０３ｍモル）のジオキサン７０ｍ
ｌ中の溶液に４Ｎ塩酸９ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下で１６時間８０℃に加熱
する。冷却後に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで数回抽出し、
集めた有機抽出液を硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得ら
れる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる約４００ｍ
ｌの微細シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物３
．０１ｇ（５．６７ｍモル、９４％）が無色の泡状物質として単離される。
【０１０４】
【外１０】
【０１０５】 例１ｍ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−３−［４−（５−クロロペンチルオキシ）
フェニル］−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−
ビシクロ［４．３．０］ノナン 例１ｌにより製造した化合物１．４０ｇ（２．６４ｍモル）の溶液に炭素（１
０％）上のパラジウム１４０ｍｇを加え、水素１ａｔで振盪しながら水素化する
。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）により濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶剤除去
後に得られる残留物を精製することなくさらに反応させる。標題化合物１．１７
ｇ（２．６４ｍモル、１００％）が無色の泡状物質（Ｓｃｈａｕｍ）として単離
される。
【０１０６】
【外１１】
【０１０７】 例１ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１，−ペンタ
フルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］
ノナン メタノール９０ｍｌ中のチオ酢酸−Ｓ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロ−ペンチル）エステル２．３ｇの溶液に、乾燥アルゴンから成る雰囲気下でナ
トリウムメタノレート５４０ｍｇを加え、２３℃で２時間反応させさらに２時間
４０℃に加熱する。２３℃に冷却し、例１ｍにより製造した化合物９８０ｍｇ（
２．２１ｍモル）の無水メタノール６０ｍｌ中の溶液を滴加し、ヨウ化ナトリウ
ム４６０ｍｇを加え、１６時間８０℃に加熱する。反応混合物を水中に注ぎ、酢
酸エチルで数回抽出し、集めた有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得られる残留物を
、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる２００ｍｌの微細シリカ
ゲルによるクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物９０１ｍｇ（１．
５０ｍモル、６８％）及び出発物質３００ｍｇが単離される。
【０１０８】 例２ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペン
タフルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０
］ノナン 例２ａ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−４−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−３−［４−（５−クロロペンチルオキシ）フェニル］−１−メチル−ビシ
クロ［４．３．０］ノン−３−エン 例１ｌにより製造した化合物１．５０ｇ（２．８４ｍモル）を例２ｄと同様に
してエステル化し、後処理及び精製後に標題化合物１．５８ｇ（２．７６ｍモル
、９８％）を無色の泡状物質として単離する。
【０１０９】 例２ｂ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−３−［４−（５−ク
ロロペンチルオキシ）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチ
ル−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例２ａにより製造した化合物１．５８ｇ（２．７６ｍモル）を例１ｍと同様に
して反応させ、後処理後に標題化合物１．３１ｇ（２．７０ｍモル、９８％）を
無色泡状物質として単離し、これを生成することなくさらに反応させる。
【０１１０】
【外１２】
【０１１１】 例２ｃ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−３−［４−（５−ク
ロロペンチルオキシ）フェニル］−メチル−４−［４−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例２ｂにより製造した化合物１．３１ｇ（２．７０ｍモル）の無水ジクロロメ
タン３５ｍｌ中の溶液に、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で３，４−ジヒドロ−
（２Ｈ）−ピラン３．３ｍｌ、ｐ−トルオールスルホン酸−一水和物３４１ｍｇ
を加え、２３℃で４時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、ジク
ロロメタンで数回抽出し、集めた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得られる残留物を、ｎ
−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる微細シリカゲル約３００ｍｌ
によるクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物１．１３ｇ（２．５１
ｍモル、９３％）が無色の泡状物質として単離される。
【０１１２】
【外１３】
【０１１３】 例２ｄ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−１−メチル−３−［
４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフルオロ−６−チア−ウンデシル
オキシ）フェニル］］−４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フ
ェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例２ｃで製造した化合物１．４３ｇ（２．５１ｍモル）溶液を例１と同様にし
て反応させ、後処理後に標題化合物及び（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９
−ヒドロキシ−４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］
−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフルオロ−
６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノナンから
成る混合物を単離し、このものを無水ピリジン２５ｍｌ中に溶かし、無水酢酸３
ｍｌ、へらの先１杯分の量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、２３℃で２時
間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出
し、集めた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムによ
り乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エ
チルから成る勾配系を用いる微細シリカゲル４００ｍｌによるクロマトグラフィ
ーによって精製する。標題化合物１．５７ｇ（２．１６ｍモル、８６％）が無色
の泡状物質（Ｓｃｈａｕｍ）として単離される。
【０１１４】 例２ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペン
タフルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］］−ビシクロ［４．３．
０］ノナン 例２ｄにより製造した化合物１．５７ｇ（２．１６ｍモル）の無水エタノール
５０ｍｌ中の溶液に、乾燥アルゴンから成る雰囲気下でｐ−トルエンスルホン酸
−一水和物４００ｍｇを加え、２３℃で１時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、集めた有機抽出液を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に
得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる微細シ
リカゲル約３００ｍｌによるクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物
１．１２ｇ（１．７４ｍモル、８１％）が無色の固体として単離される。酢酸エ
チルからの結晶化によって無色の結晶を生じる。
【０１１５】
【外１４】
【０１１６】 例３ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロ−ペンチルスルフィニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．
０］ノナン 例１により製造した化合物２００ｍｇ（０．３３０ｍモル）のジクロロメタン
８ｍｌ中の溶液に、０．５モルの炭酸水素ナトリウム溶液０．８８ｍｌ、５５％
メタ−クロロ過安息香酸１１６ｍｇを加え、２３℃で０．５時間撹拌する。飽和
炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽出し、集めた有機抽
出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過
及び溶剤除去後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配
系を用いる微細シリカゲル約１００ｍｌによるクロマトグラフィーによって精製
する。標題化合物１２２ｍｇ（０．２０ｍモル、６０％）が無色の泡状物質とし
て単離される。
【０１１７】
【外１５】
【０１１８】 例４ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロ−ペンチルスルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０
］ノナン 例１により製造した化合物１７４ｍｇ（０．２９ｍモル）を例３と同様にして
２倍量のメタ−クロロ過安息香酸及び反応時間１．５時間を使用して反応させ、
後処理及び精製後に標題化合物１３６ｍｇ（０．２１ｍモル、７４％）を無色の
泡状物質として単離する。
【０１１９】
【外１６】
【０１２０】 例５ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセトキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロ−ペンチルスルフィニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．
０］ノナン 例２により製造した化合物２５０ｍｇ（０．３８９ｍモル）を例３と同様に反
応させ、後処理及び精製後に標題化合物１４９ｍｇ（０．２２６ｍモル、５８％
）を無色の泡状物質として単離する。
【０１２１】
【外１７】
【０１２２】 例６ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフルオロ−６−
チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン
例６ａ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３
−［４−（５−クロロペンチルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例１ｋにより製造した化合物９．８０ｇ（１４．８ｍモル）を例１ｍと同様に
して反応させ、後処理及び精製後に標題化合物６．２３ｇ（１０．９ｍモル、７
３％）を無色泡状物質として単離する。
【０１２３】
【外１８】
【０１２４】 例６ｂ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−３−［４−（５−クロロペンチルオキシ）フェニル］−
９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ビシクロ［４
．３．０］ノン−３−エン 例６ａにより製造した化合物５．６０ｇ（９．７７ｍモル）を例１ｌと同様に
反応させ、後処理及び精製後に標題化合物４．１１ｇ（９．３２ｍモル、９５％
）を無色泡状物質として単離する。
【０１２５】
【外１９】
【０１２６】 例６ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフルオロ−６−
チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン 例６ｂにより製造した化合物４．１１ｇ（９．３２ｍモル）を例１と同様にし
て反応させ、後処理及び精製後に標題化合物４．３２ｇ（７．２２ｍモル、７７
％）を無色泡状物質として単離する。
【０１２７】
【外２０】
【０１２８】 例７ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセトキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフルオロ−６−
チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン
例７ａ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）
−９−ヒドロキシ−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−
ペンタフルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３
．０］ノン−３−エン 例６により製造した化合物２．０８ｇ（３．４７ｍモル）の無水テトラヒドロ
フラン５０ｍｌ中の溶液を、乾燥アルゴンから成る雰囲気下で０℃に冷却し、５
５％水素化ナトリウム分散液１５７ｍｇ、ｎ−ヘキサン中のｔ−ブチルジメチル
クロロシランの３モル溶液１．５ｍｌを加え、２３℃で１．５時間撹拌する。水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得られる残留物を精製する
ことなくさらに反応させる。標題化合物２．７ｇ（最高３．４７ｍモル）が単離
される。
【０１２９】
【外２１】
【０１３０】 例７ｂ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセトキシ−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシフェニル）−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−
ペンタフルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３
．０］ノン−３−エン 例７ａにより製造した化合物２．７ｇ（最高３．４７ｍモル）を例２ｄと同様
にしてエステル化し、後処理後に標題化合物３．０ｇを単離し、これを精製する
ことなくさらに反応させる。
【０１３１】 例７ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセトキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフルオロ−６−
チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン 例７ｂにより製造した化合物３．０ｇ（最高３．４７ｍモル）の無水テトラヒ
ドロフラン２００ｍｌ中の溶液に、乾燥アルゴンから成る乾燥雰囲気下でテトラ
ヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフッ化物の１モル溶液３．５ｍｌを
加え、２３℃で３時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチ
ルで数回抽出し、集めた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサ
ン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる微細シリカゲル約６００ｍｌによるク
ロマトグラフィーによって精製する。標題化合物１．８７ｇ （２．９２ｍモル
、例７ａでの出発物質に対して８５％）が無色の泡状物質（Ｓｃｈａｕｍ）とし
て単離される。
【０１３２】
【外２２】
【０１３３】 例８ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセトキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチル
スルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−
エン 例７により製造した化合物５００ｍｇ（０．７８ｍモル）を、例４と同様にし
て反応させ、後処理及び精製後に標題化合物３０８ｍｇ（０．４６ｍモル、５９
％）を無色泡状物質として単離する。
【０１３４】
【外２３】
【０１３５】 例９ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセトキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチル
スルフィニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３
−エン 例７により製造した化合物３１０ｍｇ（０．４８ｍモル）を例３と同様にして
反応させ、後処理後及び精製後に標題化合物２５５ｍｇ（０．３９ｍモル、８０
％）を無色の泡状物質として単離する。
【０１３６】
【外２４】
【０１３７】 例１０ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチル
スルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−
エン 例６により製造した化合物５００ｍｇ（０．８３５ｍモル）を例４と同様にし
て反応させ、後処理後及び精製後に標題化合物２９０ｍｇ（０．４６ｍモル、５
５％）を無色の泡状物質として単離する。
【０１３８】
【外２５】
【０１３９】 例１１ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−３，４−エポキシ−９−ヒドロキシ−４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロ−ペンチルスルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビ
シクロ［４．３．０］ノナン 例１０により製造した化合物１５１ｍｇ（０．２４ｍモル）を、例３と同様に
して反応させ、後処理後及び精製後に標題化合物９２ｍｇ（０．１４ｍモル、５
９％）を無色の泡状物質として単離する。
【０１４０】
【外２６】
【０１４１】 例１２ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチル
スルフィニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３
−エン 例６により製造した化合物５００ｍｇ（０．８３５ｍモル）を例３と同様にし
て反応させ、後処理後及び精製後に標題化合物３５７ｍｇ（０．５８ｍモル、７
０％）を無色の泡状物質として単離する。
【０１４２】
【外２７】
【０１４３】 例１３ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセトキシ−３，４−エポキシ−４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロ−ペンチルスルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビ
シクロ［４．３．０］ノナン 例８により製造した化合物１１０ｍｇ（０．１６ｍモル）を例３と同様にして
反応させ、後処理後及び精製後に標題化合物８１ｍｇ（０．１２ｍモル、５０％
）を無色の泡状物質として単離する。
【０１４４】
【外２８】
【０１４５】 例１４ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（２−クロロエチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．
３．０］ノン−３−エン 例１４ａ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン 例１ａにより製造した化合物Ａ１２．８ｇ（４２．７ｍモル）を例１ｆと同様
にして反応させ、後処理後及び精製後に標題化合物８．５ｇ（３４．８ｍモル、
８１％）を無色の泡状物質として単離する。
【０１４６】 例１４ｂ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−メチル−ビシクロ［４．３．
０］ノン−３−エン 例１４ａにより製造した化合物８．５ｇ（３４．８ｍモル）を例１ｇと同様に
して反応させ、後処理後及び精製後に標題化合物１５．０ｇ（３１．７ｍモル、
９１％）を無色の泡状物質として単離する。
【０１４７】
【外２９】
【０１４８】 例１４ｃ （１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−３−ヒドロキシ−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１
−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例１４ｂにより製造した化合物１５．０ｇ（３１．７ｍモル）を例１ｈと同様
にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１４．４ｇ（２９．３ｍモル、
９３％）を無色の泡状物質として単離する。
【０１４９】
【外３０】
【０１５０】 例１４ｄ （１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−メチル−３−オキソ−
ビシクロ［４．３．０］ノナン 例１４ｃにより製造した化合物１４．４ｇ（２９．３ｍモル）を例１ｉと同様
にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物９．４９ｇ（１９．４ｍモル、
６６％）を無色の泡状物質として単離する。
【０１５１】
【外３１】
【０１５２】 例１４ｅ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−メチル−３−（ノナフルオロ
ブチルスルホニルオキシ）−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン 例１４ｄにより製造した化合物５．０ｇ（１０．２ｍモル）及びカリウム−ビ
ス−（トリメチルシリル）アミド３．７１ｇの無水テトラヒドロフラン９５ｍｌ
中の溶液に、０℃でペルフルオロブタンスルホニルフッ化物２．４２ｍｌを加え
、１．５時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで数回抽
出し、集めた有機抽出液を硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後
に得られる残留物を精製することなくさらに反応させる。
【０１５３】 例１４ｆ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１−メチル−３−［４−（２−ク
ロロエチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン 例１４ｅにより製造した粗生成物をトルエン１５０ｍｌ及びエタノール６６ｍ
ｌから成る混合物中に溶かした溶液に、アルゴンから成る雰囲気下で塩化リチウ
ム９５５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液１５ｍｌ、［４−（２−クロロエチルオ
キシ）フェニル］−ホウ酸１．０ｇ、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パ
ラジウム（Ｏ）１．０ｇを加え、９５℃に１．５時間加熱する。水で希釈し、酢
酸エチルで数回抽出し、集めた有機抽出液を硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾
過及び溶剤除去後に得られる残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾
配系を用いる微細シリカゲル約１．５ｌによるクロマトグラフィーによって精製
する。無色泡状物質としての標題化合物２．１５ｇ（３．４３ｍモル、例１４ｅ
における出発物質に対して３４％）ならびに例１４ｄで挙げた標題化合物１．８
２ｇが単離される。
【０１５４】
【外３２】
【０１５５】 例１４ｇ （１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−
３−オキソ−ビシクロ［４．３．０］ノナン−９−オール 例１４ｄにより製造した又は例１４ｆから回収した化合物９４０ｍｇ（１．９
２ｍモル）を、例１４（変法Ｉ）と同様にして反応させ、後処理及び精製後に標
題化合物４１５ｍｇ（１．５９ｍモル、８３％）を無色泡状物質として単離する
。
【０１５６】 例１４ｈ （１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−１−メチル−３−オキソ−９−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例１４ｇにより製造した化合物４１５ｍｇ（１．５９ｍモル）の無水ジクロロ
メタン１０ｍｌ中の溶液に乾燥アルゴンから成る雰囲気下で３、４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピラン０．７３ｍｌ、ｐ−トルエンスルホン酸−ピリジニウム塩８０ｍｇ
を加え、２３℃で１６時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジク
ロロメタンで数回抽出し、集めた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得られる残留物を、ｎ
−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる微細シリカゲル約３００ｍｌ
によるクロマトグラフィーによって精製する。無色泡状物質としての標題化合物
５４８ｍｇ（１．２７ｍモル、８１％）が単離される。
【０１５７】
【外３３】
【０１５８】 例１４ｉ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−１−メチル−３−（ノナフルオロブチルスルホニルオキ
シ）−９−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エ
ン 例１４ｈにより製造した化合物５４３ｍｇ（１．２７ｍモル）を例１４ｅと同
様にして反応させ、後処理後に得られた粗製生成物を精製することなくさらに反
応させる。
【０１５９】 例１４ｋ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−［
４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−３−［
４−（２−クロロエチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３
−エン 例１４ｉにより製造した粗製生成物を例１４ｆと同様にして反応させ、後処理
及び精製後に無色泡状物質としての標題化合物１８１ｍｇ（０．３２ｍモル、例
１４ｉの出発物質に対して２５％）及び例１４ｈで記載した標題化合物３５０ｍ
ｇを単離する。
【０１６０】 例１４ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（２−クロロエチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．
３．０］ノン−３−エン 変法Ｉ 例１４ｆにより製造した化合物２．１４ｇ（３．４２ｍモル）のアセトン１０
０ｍｌ中の溶液に、４Ｎ塩酸５ｍｌを加え、２３℃で１時間アルゴン雰囲気下で
撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで数回抽出し、
集めた有機抽出液を硫酸ナトリウムにより乾燥する。濾過及び溶剤除去後に得ら
れる残留物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチルから成る勾配系を用いる微細シリカゲ
ル約３００ｍｌによるクロマトグラフィーによって精製する。標題化合物６４２
ｍｇ（１．１６ｍモル、３４％）が無色泡状物質として単離される。
【０１６１】 変法ＩＩ 例１４ｋにより製造した化合物１８１ｍｇ（０．３２ｍモル）を例１４（変法
Ｉ）と同様にして反応させ、後処理及び精製後に標題化合物を無色泡状物質とし
て単離する。
【０１６２】
【外３４】
【０１６３】 例１５ （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−３−［４−（２−ジメチルアミノ）エチルオキシ）フェニル］−ビシ
クロ［４．３．０］ノン−３−エン エタノール１０ｍｌをジメチルアミンで飽和させ、例１４により製造した化合
物６３７ｍｇ（１．６０ｍモル）のエタノール５ｍｌ中の溶液を加え、乾燥アル
ゴンから成る雰囲気下で８０℃で２．５日間撹拌する。水、５％苛性ソーダ液を
加え、トリクロロメタンで数回抽出し、集めた有機抽出液を硫酸ナトリウムによ
り乾燥する。濾過及び溶剤除去後に標題化合物５８４ｍｇ（１．４３ｍモル、９
０％）が単離される。
【０１６４】
【外３５】
【０１６５】 例１６ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−３−［４−（２−ジメチルアミノ）エチルオキシ）フェ
ニル］−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例１５により製造した化合物１００ｍｇ（０．２４５ｍモル）のエタノール４
ｍｌ中の溶液に炭素（１０％）上のパラジウム合わせて７０ｍｇを加え、２００
バールで１０日間水素化する。濾過後に粗製生成物をクロマトグラフィーにより
精製する。標題化合物６７ｍｇ（１６５μモル、６７％）が無色泡状物質として
単離される。
【０１６６】
【外３６】
【０１６７】 例１７ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセトキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフ
ルオロペンチルスルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．
０］ノナン 例２により製造した化合物２５０ｍｇ（０．３８９ｍモル）を例３と同様にし
て反応させ、後処理及び精製後に標題化合物１４４ｍｇ（０．２１３ｍモル、５
５％）を無色固体として単離する。
【０１６８】
【外３７】
【０１６９】 例１８ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−３−［４−（２−クロロエチルオキシ）フェニル］−ビ
シクロ［４．３．０］ノナン 例１４により製造した化合物５０ｍｇ（０．１２５ｍモル）を例１ｍと同様に
して反応させ、後処理及び精製後に標題化合物４１ｍｇ（０．１０２ｍモル、８
２％）を無色泡状物質として単離する。
【０１７０】
【外３８】
【０１７１】 例１９ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−３−［４−（５−クロロペンチルオキシ）
フェニル］−３，４−エポキシ−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例６ｂにより製造した化合物１．００ｇ（２．２７ｍモル）を例３と同様にし
て反応させ、後処理及び精製後に標題化合物５９７ｍｇ（１．３１ｍモル、５８
％）を単離する。
【０１７２】
【外３９】
【０１７３】 例２０ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１
１−ペンタフルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−３，４−エポ
キシ−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ビシク
ロ［４．３．０］ノナン （Ａ）及び（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−３−［４−
（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフルオロ−６−チア−ウンデシルオキ
シ）フェニル］−３，９−ジヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン （Ｂ） 例１９により製造した化合物５９２ｍｇ（１．３０ｍモル）を例１ｍと同様に
して反応させ、後処理及び精製後に標題化合物Ａ２５９ｍｇ（０．４２ｍモル、
３２％）及び標題化合物Ｂ１４０ｍｇ（０．２３ｍモル、１８％）をそれぞれ無
色泡状物質として単離する。
【０１７４】
【外４０】
【０１７５】 例２１ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロ−ペンチルスルフィニル）ペンチルオキシ）フェニル−３，４−
エポキシ−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ビ
シクロ［４．３．０］ノナン 例２０により製造した化合物１４９ｍｇ（０．２４ｍモル）を例３と同様にし
て反応させ、後処理及び精製後に標題化合物６４ｍｇ（０．１０ｍモル、４２％
）を無色泡状物質として単離する。
【０１７６】
【外４１】
【０１７７】 例２２ （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−３−［４−（２−（ペンタメチレンアミノ）エチルオキ
シ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノナン 例１８により製造した化合物３１ｍｇ（７７μモル）の溶液を例１５と同様に
してピペリジンの使用下に反応させ、後処理及び精製後に標題化合物２４ｍｇ（
５３μモル、６９％）を淡黄色の泡状物質として単離する。
【０１７８】
【外４２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/336 Ａ６１Ｋ 31/336 31/40 31/40 31/45 31/45 Ａ６１Ｐ 5/32 Ａ６１Ｐ 5/32 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ 275/08 275/08 323/12 323/12 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ 303/16 303/16 303/26 303/26 303/34 303/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カールステン パルツィク ドイツ連邦共和国 ベルリン アーレナー ヴェーク ９ベー (72)発明者 カール−ハインリヒ フリッツェマイアー ドイツ連邦共和国 ベルリン ラーベンシ ュトラーセ ５アー (72)発明者 モニカ レスル ドイツ連邦共和国 ベルリン ヴィルヘル ムシュトラーセ ９ (72)発明者 ローゼマリー リヒトナー ドイツ連邦共和国 ベルリン ベルツィガ ーシュトラーセ 39 Ｆターム(参考） 4C048 AA05 BB07 BB08 BB17 BC01 BC15 CC01 4C076 AA19 BB01 CC27 DD63 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA02 BC07 BC21 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 MA07 MA24 NA14 ZA81 ZA92 ZA97 ZB26 ZC11 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 CA26 DB04 DB56 FA29 JA19 JA22 MA01 MA02 MA04 MA05 MA44 NA14 ZA81 ZA92 ZA97 ZB26 ZC11 4H006 AA01 AB20 GP03 GP11 GP12 GP20 TA01 TA02 TA04 TB32 TC11 TC32

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中 Ｒ１は場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０−アルカノイル、場合により置換さ
    れたＣ１〜Ｃ２０−アルキル、場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０−アラルキル
    、場合により置換されたＣ７〜Ｃ１５−アロイル、ＰＧ１基又は水素原子を表し
    、 Ｒ２は場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０−アルカノイル、場合により置換さ
    れたＣ１〜Ｃ２０−アルキル、場合により置換されたＣ７〜Ｃ２０−アラルキル
    、場合により置換されたＣ７〜Ｃ１５−アロイル、ＰＧ２基又は水素原子を表し
    、 ＰＧ１、ＰＧ２は同じか又は異なっていて、保護基ＰＧを表し、 Ａ´−Ａ−Ｄ−Ｄ´は−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ（
    ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−、−
    ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −又は 【化２】 （ヒドロキシ＝α又はβ；エポキシ＝α又はβ）を表し、 Ｘは一つの結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を表し、 Ｅは１５個までの炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖アルキレン−、アルケニ
    レン−又はアルキニレン基を表し、 Ｙはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、置換基Ｒ４、場合により置換されたア
    リール−又はヘテロアリール基、ＮＲ４ａＲ４ｂ−、ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ−、
    ＮＲ４ａ（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｇ−、ＮＲ５（ＣＨＲ６−ＣＨＲ７）−（ＣＨ２）
    ｔ−Ｑ−Ｇ−、ＳＯ２ＮＲ４ａ（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｇ−、Ｏ−Ｇ−、Ｓ−Ｇ−、
    ＳＯ−Ｇ−またはＳＯ２−Ｇ−基を表し、Ｒ４は水素原子、場合により置換され
    たＣ１〜Ｃ２０−アルキル、部分的又は完全にフッ素化されたＣ１〜Ｃ２０−ア
    ルキル、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０−アルカノイル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたＣ ７ 〜Ｃ２０−アラルキル、場合により置換されたＣ７〜Ｃ１５−アロイルを表し
    、 Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を表し、 Ｇは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３を表し、 ｎは０〜１０であり、 ｐは１〜１０であり、 ｔは０、１又は２であり、 Ｒ３は水素、１０個までの炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖アルキル−、ア
    ルケニル−又はアルキニル基、１０個までの炭素原子を有する部分的又は完全に
    フッ素化された直鎖又は枝分れ鎖アルキル−又はアルケニル基、場合により置換
    されたＣ４〜Ｃ８−シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合
    により置換されたＣ７〜Ｃ２０−アラルキル基又はｎ＞０の場合には、ヒドロキ
    シ基又はハロゲン原子を表し、 Ｒ４ａ、Ｒ４ｂはＲ４を表す場合には同じか又は異なっているか又は一緒に直
    鎖又は枝分れであってよいＣ３〜Ｃ１５−アルキレン基を表し、 Ｒ５は水素原子又はＣ１〜５−アルキル基であり、 Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子であるか、又は Ｒ５及びＲ６は一緒にアルキレン基−（ＣＨ２）ｄ−（ｄ＝２、３、４又は５
    ）を表しかつＲ７は水素原子であるか又は Ｒ５及びＲ７は一緒にアルキレン基−（ＣＨ２）ｅ−（ｅ＝２、３又は４）を表
    しかつＲ６は水素原子であり、 Ｚは水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｎ３、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２ ０ ）−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０−アルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ又はＣ１〜Ｃ２ ０ −アシルオキシを表す〕で示される３，４−ジフェニル−ビシクロ［４．３．
    ０］ノニル−誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ１及び／又はＲ２が水素原子を表す、請求項１記載の一般
    式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ａ´−Ａ−Ｄ−Ｄ´が−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２基であ
    る、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ａ´−Ａ−Ｄ−Ｄ´が−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２基である、
    請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ａ´−Ａ−Ｄ−Ｄ´が 【化３】 （エポキシ＝α）である、請求項１記載の一般式１の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａ´−Ａ−Ｄ−Ｄ´が−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ＝ＣＨ基で
    ある、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 側鎖−Ｘ−Ｅ−Ｙが次の側鎖の群： −Ｏ−（ＣＨ２）５Ｓ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）５ＳＯ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）５ＳＯ２（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）４Ｓ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）４ＳＯ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）４ＳＯ２（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −Ｏ−（ＣＨ２）５−Ｃｌ −Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｃｌ −Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃｌ −Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃｌ −Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２ −Ｏ−（ＣＨ２）２−１−ピロリジニル から選択されている、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】 側鎖−Ｘ−Ｅ−Ｙが次の側鎖の群： −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）６Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）７Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）８Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）６Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）７Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）８Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２Ｃ４Ｆ９ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｃ６Ｆ１３ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｃ８Ｆ１７ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）６Ｃ４Ｆ９ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）６Ｃ６Ｆ１３ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）６Ｃ８Ｆ１７ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）Ｈ −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）９Ｈ −（ＣＨ２）５−１−ピロリジニル −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｏフェニル −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｏベンジル −（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）９Ｓ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）９ＳＯ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ −（ＣＨ２）９ＳＯ２（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５ から選択されている、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
  9. 【請求項９】 側鎖−Ｘ−Ｅ−Ｙが一般部分式： 【化４】 〔式中 ａは４、５又は６であり、 ｂは０、１又は２であり、 ｃは０、１又は２であり、 Ｒ５は水素原子又はＣ１〜５−アルキル基であり、 Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子であるか、又は Ｒ５及びＲ６は一緒にアルキレン基−（ＣＨ２）ｄ−（ｄ＝２、３、４又は５
    ）を表しかつＲ７は水素であるか又は Ｒ５及びＲ７は一緒にアルキレン基−（ＣＨ２）ｅ−（ｅ＝２、３又は４）を
    表しかつＲ６は水素原子であり、かつ Ｕは未置換の又は１〜５回フッ素化されたエチル基であるか又は側鎖中の末端
    置換基−（ＣＨ２）３−Ｕが、直接又はモノ−、ジ−又はトリメチレン基を介し
    て硫黄原子に結合されている、場合により置換されたアリール−又はヘテロアリ
    ール基によって置換されている〕から選択されている、請求項１記載の一般式Ｉ
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 −Ｘ−Ｅ−Ｙが側鎖−（ＣＨ２）５Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ ）３Ｓ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５である、請求項９記載の一般式１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 −Ｘ−Ｅ−Ｙが側鎖−（ＣＨ２）５Ｎ（Ｒ５）（ＣＨＲ６ ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）３Ｃ２Ｆ５（Ｒ５＋Ｒ６＝−（ＣＨ２）３−）である、請
    求項９記載の一般式Ｉ記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 一般式１の化合物、すなわち （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフ
    ルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノ
    ナン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−４−（４−ヒドロキ
    シフェニル）−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペン
    タフルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０
    ］ノナン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
    ロ−ペンチルスルフィニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．
    ０］ノナン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
    ロ−ペンチルスルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０
    ］ノナン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−４−（４−ヒドロキ
    シフェニル）−１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフ
    ルオロ−ペンチルスルフィニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．
    ３．０］ノナン、 （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
    −メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフルオロ−６−
    チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン
    、 （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）
    −１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペンタフルオロ−
    ６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−
    エン、 （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）
    −１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペン
    チルスルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−
    ３−エン、 （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）
    −１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペン
    チルスルフィニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン
    −３−エン、 （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
    −メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチル
    スルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３−
    エン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−３，４−エポキシ−９−ヒドロキシ−４−
    （４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５
    ，５−ペンタフルオロ−ペンチルスルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビ
    シクロ［４．３．０］ノナン、 （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
    −メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチル
    スルフィニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノン−３
    −エン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセトキシ−３，４−エポキシ−４−
    （４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−［４−（５−（４，４，５，５
    ，５−ペンタフルオロ−ペンチルスルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビ
    シクロ［４．３．０］ノナン、 （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
    −メチル−３−［４−（２−クロロエチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．
    ３．０］ノン−３−エン、 （１Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１
    −メチル−３−［４−（２−（ジメチルアミノ）エチルオキシ）フェニル］−ビ
    シクロ［４．３．０］ノン−３−エン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−１−メチル−３−［４−（２−（ジメチルアミノ）エチルオキシ）フ
    ェニル］−ビシクロ［４．３．０］ノナン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−アセチルオキシ−４−（４−ヒドロキ
    シフェニル）−１−メチル−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペン
    タフルオロペンチルスルホニル）ペンチルオキシ）フェニル］−ビシクロ［４．
    ３．０］ノナン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−１−メチル−３−［４−（２−クロロエチルオキシ）フェニル］−ビ
    シクロ［４．３．０］ノナン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−３−［４−（５−クロロペンチルオキシ）
    フェニル］−３，４−エポキシ−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノナン、 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１
    １−ペンタフルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−３，４−エポ
    キシ−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ビシク
    ロ［４．３．０］ノナン、 （１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−３−［４−（１０，１０，１１，１１，１１−ペ
    ンタフルオロ−６−チア−ウンデシルオキシ）フェニル］−３，９−ジヒドロキ
    シ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ビシクロ［４．３．０］ノ
    ン−４−エン （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−３−［４−（５−（４，４，５，５，５−
    ペンタフルオロ−ペンチルスルフィニル）ペンチルオキシ）フェニル］−３，４
    −エポキシ−９−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−
    ビシクロ［４．３．０］ノナン。
  13. 【請求項１３】 一般式中Ｒ１及び／又はＲ２がＰＧを表しかつ次の置換基
    ：メトキシメチル−、メトキシエチル−、エトキエチル−、テトラヒドロピラニ
    ル−、テトラヒドロフラニル−、トリメチルシリル−、トリエチルシリル−、ｔ
    −ブチルジメチルシリル−、ｔ−ブチルジフェニルシリル−、トリベンジルシリ
    ル−、トリイソプロピルシリル−、メチル−、ｔ−ブチル−、ベンジル−、パラ
    −ニトロベンジル−、パラ−メトキシベンジル−、ホルミル−、アセチル−、プ
    ロピオニル−、イソプロピオニル−、ピバリル−、ブチリル−又はベンゾイル基
    の群から選択されている、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の一般式Ｉの化合物のジアステレオマー及び
    ／又は鏡像異性体体ならびにそれらの混合物。
  15. 【請求項１５】 一般式Ｉ´： 【化５】 〔式中 ＰＧ１、ＰＧ２は同じか又は異なっていて、ＰＧを表し、 ＰＧは水素又は保護基を表し、 Ａ´−Ａ−Ｄ−Ｄ´は−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ（
    ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−、−
    ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ
    Ｈ２−ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −又は 【化６】 （ヒドロキシ＝α又はβ；エポキシ＝α又はβ）を表し、 Ｘは一つの結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を表し、 Ｅは１５個までの炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖アルキレン−、アルケニ
    レン−又はアルキニレン基を表し、 Ｙはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、置換基Ｒ４、場合により置換されたア
    リール−又はヘテロアリール基、ＮＲ４ａＲ４ｂ−、ＳＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ−、
    ＮＲ４ａ（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｇ−、ＮＲ５（ＣＨＲ６−ＣＨＲ７）−（ＣＨ２） ｔ −Ｑ−Ｇ−、ＳＯ２ＮＲ４ａ（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｇ−、Ｏ−Ｇ−、Ｓ−Ｇ−、
    ＳＯ−Ｇ−、ＳＯ２−Ｇ−基を表し、Ｒ４は水素原子、場合により置換されたＣ １ 〜Ｃ２０−アルキル、部分的又は完全にフッ素化されたＣ１〜Ｃ２０−アルキ
    ル、場合により置換されたＣ１〜Ｃ２０−アルカノイル、場合により置換された
    アリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたＣ７〜
    Ｃ２０−アラルキル、場合により置換されたＣ７〜Ｃ１５−アロイルを表し、 Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を表し、 Ｇは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３を表し、 ｎは０〜１０であり、 ｐは１〜１０であり、 ｔは０、１又は２であり、 Ｒ３は水素、１０個までの炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖アルキル−、ア
    ルケニル−又はアルキニル基、１０個までの炭素原子を有する部分的又は完全に
    フッ素化された直鎖又は枝分れ鎖アルキル−又はアルケニル基、場合により置換
    されたＣ４〜Ｃ８−シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合
    により置換されたＣ７〜Ｃ２０−アラルキル基又はｎ＞０の場合には、ヒドロキ
    シ基又はハロゲン原子を表し、 Ｒ４ａ、Ｒ４ｂはＲ４を表す場合には同じか又は異なっているか又は一緒に直
    鎖又は枝分れであってよいＣ３〜Ｃ１５−アルキレン基を表し、 Ｒ５は水素原子又はＣ１〜Ｃ５−アルキル基であり、 Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子であるか、又は Ｒ５及びＲ６は一緒にアルキレン基−（ＣＨ２）ｄ−（ｄ＝２、３、４又は５
    ）を表しかつＲ７は水素であるか又は Ｒ５及びＲ７は一緒にアルキレン基−（ＣＨ２）ｅ−（ｅ＝２、３又は４）を
    表しかつＲ６は水素原子であり、 Ｚは水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｎ３、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ２ ０ ）−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０−アルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ又はＣ１−Ｃ２ ０ −アシルオキシを表す〕で示される、一般式Ｉ´の化合物の製造方法において
    、一般式ＩＩ： 【化７】 〔式中ＰＧ１は一般式Ｉで記載したものを表す〕で示される化合物を出発物質と
    して使用することを特徴とする、一般式Ｉ´の化合物の製造方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種及び製薬
    的認容性賦形剤１種を含有する薬剤。
  17. 【請求項１７】 薬剤中に含有された一般式Ｉの化合物がα−、β−又はγ
    −シクロデキスリン誘導体として配合されている、請求項１６記載の薬剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載の一般式Ｉの化合物がリポソームで被包され
    ている、請求項１６記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の一般式Ｉの化合物の薬剤製造のための使用
    。
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