DE10142881A1 - Implantate mit Combretastatin A-4 (CA4) - Google Patents
Implantate mit Combretastatin A-4 (CA4)Info
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Abstract
Die Erfindung betrifft Implantate, insbesondere intrakavernöse oder intravaskuläre, vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen oder Verengungen bzw. Stenosen, insbesondere zur Prophylaxe von Restenose, die in chemisch kovalent oder nicht-kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form CA4 oder CA4P enthalten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
Description
- Die Erfindung betrifft Implantate, insbesondere intrakavernöse oder intravaskuläre, vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen oder Verengungen bzw. Stenosen, insbesondere zur Prophylaxe von Restenose, die in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form Combretastatin-A-4(CA4)- bzw. Combretastatin-A-4-Phosphat (CA4P) enthalten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
- Die Bildung arteriosklerotischer Läsionen in den arteriellen Blutgefäßen ist die zugrundeliegende Krankheit für eine große Bandbreite klinischer Symptome, die von Angina pectoris über Claudicatio intermittens zum Myocardinfarkt und dem ischämischen Schlaganfall reichen; alle basierend auf atheromer Bildung und/oder stenotische Lesionen. Der Begriff stenotische Läsionen bezeichnet die lokale Reduktion des Gefäßlumens auf weniger als 60-70% seines normalen Durchmessers, was wiederum zu einer deutlichen Reduktion der Versorgung des jeweiligen Gewebes mit Sauerstoff und Nährstoffen führt. Obgleich die Pharmakotherapie (Statine, ACE-Inhibitoren, gpIIa/IIIb-Blocker und Plasminogen-Aktivatoren) insbesondere im Bereich cardiovaskulärer Krankheiten innerhalb der letzten Jahrzehnte gute therapeutische Erfolge gezeitigt hat, sind immer noch chirurgische Eingriffe (Bypass-Operationen etc.) bei vielen Patienten notwendig, die ein komplettes, ischämisches Krankheitsbild entwickelt haben. Im übrigen sind diese Operationen relativ kompliziert und kostenintensiv und beinhalten das Risiko schwerer Komplikationen.
- Um das Entstehen ischämischer Herzkrankheiten zu verhindern, sind minimal-invasive, chirurgische Verfahren entwickelt worden. Die Erfindung perkutaner, transluminaler Herzkranz-Angioplastie (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty/PTCA) in den späten 70er Jahren war ein großer Durchbruch in der Cardiologie. Bei der PTCA werden aufblasbare Ballons verwendet, die bis zur stenotischen Läsion in den Koronar-Arterien vorgeschoben werden. Diese Ballons werden dann an den jeweiligen Zielpositionen aufgeblasen und erreichen eine Dilatation der stenotischen Region. Ein ähnliches Vorgehen kann auch bei der Dilatation der carotischen oder peripheren Arterien angewandt werden.
- Trotzdem wurde relativ bald festgestellt, daß sich bei einem relativ großen Anteil der PTCA-Patienten an den Stellen, die mit dem Ballonkatheter dilatiert worden waren, eine wiederauftretende Stenose entwickelte. Es wurde dabei entdeckt, daß diese sogenannte Restenose durch eine Neubildung der vaskulären Architektur der Gewebeschichten bedingt ist. Die Einführung röhrenförmiger, vaskulärer Metallimplantate, sogenannter Stents, bei der transluminalen Behandlung der Stenose verbesserte die Situation dramatisch. In klinischen Studien (Serruys et al., "N. Engl. J. Med.", 331 (1994) 489-495) wurde nachgewiesen, daß die Anwendung von Stents an den ballon-dilatierten Stellen das Auftreten der Restenose von ca. 45% auf ca. 30% zu senken vermochte. Obgleich dies bereits als signifikante Verbesserung bei der Verhinderung residualer Restenose anzusehen ist, gibt es immer noch einen deutlichen Anreiz für therapeutische Verbesserungen.
- Bei detaillierten Studien der Pathophysiologie der Restenose im Stent wurde entdeckt, daß diese sich von der PTCA-induzierten Restenose unterscheidet. Entzündungsreaktionen, Hyperproliferation und die Einwanderung glatter Muskelzellen (smooth muscle cells (SMC's)) sind wichtige Faktoren der Neointima-Bildung, die zur Restenose im Stent führt. Es wurde im Tier-Restenose-Modell und selbst im menschlichen Gewebe festgestellt, daß die Hyperproliferation der SMC's mit einer Infiltration der Gewebe um die Aussteifungen des Stents durch Macrophagen und T-Zellen (Grewe et al., "J. Am. Coll. Cardiol.", 35 (2000) 157-63) einhergeht. In Analogie zu anderen klinischen Indikationen, bei denen Entzündungsreaktionen und Hyperproliferation von Zellen eine Rolle spielen und die durch medikamentöse Behandlung kontrolliert werden können, wurde auch versucht, die Restenose durch Pharmakotherapie zu behandeln. Ausgewählte Wirkstoffe wurden entweder oral oder intravenös gegeben oder durch perforierte Katheter an den Wirkort gebracht. Unglücklicherweise vermochte bis dato keiner dieser Wirkstoffe die Restenose entscheidend reduzieren (Gruberg et al., "Exp. Opin. Invest. Drugs", 9 (2000), 2555-2578).
- Die direkte Abgabe von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen von mit Wirkstoff beschichteten Stents scheint die Methode der Wahl zu sein. Tierversuche und erste Ergebnisse klinischer Versuche mit Wirkstoff beschichteter Stents erwecken den Anschein, daß eine verzögerte Freisetzung immunosuppressiver oder antiproliferativer Wirkstoffe das Risiko einer Restenose senken kann. Paclitaxel, ein cytostatischer Wirkstoff und Rapamycin, ein immunosuppressiver Wirkstoff, wurden in Tierversuchen getestet. Beide Verbindungen inhibieren die Neointima- Bildung (Herdeg et al., "Semin Intervent Cardiol", 3 (1998), 197-199; Hunter et al., "Adv. Drug. Delivery Rev.", 26 (1997) 199-207; Burke et al., "J. Cardiovasc Pharmacol.", 33 (1999), 829-835; Gallo et al., "Circulation", 99 (1999), 2164-2170). Trotzdem wurde nach 6 Monaten Implantation beschichteter Stents in Schweinen mit Paclitaxel eine Aufhebung des Effekts beobachtet (Heldman, International Local Drug Delivery Meeting and Cardiovascular Course on Radiation, Geneva, Jan 25-27, 2001). Rapamycin zeigte eine gute Effektivität mit einer kompletten Aufhebung der Restenose in ersten, klinischen Anwendigungen (Sousa et al., "Circulation", 103 (2001), 192-195). Andererseits scheint dies Hand in Hand mit einer verlangsamten Heilung der durch Ballon-Angioplastie und Stent- Platzierung verletzten Gefäßwand zu gehen.
- Allgemein gesprochen, ist ein Gleichgewicht zwischen Heilung der arteriellen Gefäßwand nach Angioplastie und Stent-Platzierung auf der einen Seite und der Eindämmung der Neointima-Bildung von großer Wichtigkeit. Um dieses Gleichgewicht zu erreichen, sollten Wirkstoffe verwendet werden, die selektiv mit spezifischen Mechanismen, die zur Neointima-Bildung führen, interferieren.
- Daher war es Aufgabe der Erfindung, Implantate mit günstigen Eigenschaften zur Behandlung und Prophylaxe von Restenose zur Verfügung zu stellen.
- Gegenstand der Erfindung ist daher ein Implantat, enthaltend in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form CA4 oder CA4P sowie gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff.
- Dabei gilt für jeden im Rahmen dieser Erfindung genannten Wirkstoff, inklusive des Wirkstoffes CA4 oder CA4P, daß der Begriff Wirkstoff auch direkte Derivate des Wirkstoffes sowie den Wirkstoff auch in allen Arten von Salzen, Enantiomeren, Razematen, Basen oder freien Säuren des Wirkstoffes sowie Mischungen daraus beschreibt.
- Bevorzugt ist es, wenn das Implantat ein intrakavernöses, vorzugsweise ein intravaskuläres Implantat ist.
- Dabei versteht man unter intrakavernös innerhalb eines Hohlraums, insbesondere innerhalb eines Hohlorgans bzw. von Hohlorganen, wie Blutgefäße, Speiseröhren, Harnleiter, Gallengänge etc.
- Unter intravaskulär ist insbesondere der Einsatz in einem Blutgefäß zu verstehen.
- Bevorzugt ist es auch, wenn das Implantat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen, geeignet ist.
- Besonders bevorzugt ist daher ein intrakavernöses, bevorzugt intravaskuläres Implantat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen, enthaltend in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form CA4 oder CA4P sowie gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff.
- Der Wirkstoff Combretastatin A-4 (2-Methoxy-5-[(1Z-)-2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ethenyl]-phenol) ist ein neuartiges Tumor- Therapeutikum, das den Aufbau der Mikrotubuli bei der Zellteilung hemmt (El-Zayat et al., "Anti-Cancer Drugs", 4 (1993), 19-25; Dorr et al.; "Invest New Drugs", 14 (1996), 131-137). Zellkulturversuche zeigten, daß das wasserlösliche Derivat von CA4, CA4P (Di-Natrium-Combretastatin-A4-3- O-Phosphat) das Wachstum einer Vielzahl von Tumorzelllinien hemmt (El- Zayat et al., "Anti-Cancer Drugs", 4 (1993), 19-25). CA4P wird in vivo von alkalischen Phosphatasen sehr schnell in CA4 umgewandelt. Die IC5O- Werte, die bei den Zellkulturstudien ermittelt wurden, lagen zwischen 0,2 und 6 nM. Im Tierversuch wurde mit CA4P eine deutliche Hemmung des Tumorwachstums in verschiedenen Tiermodellen gefunden (z. B. Landuyt et al., "Eur. J. Cancer", 36 (2000) 1833-43), die nach dem bisherigen Kenntnisstand auf einer Hemmung des Blutflusses im Tumorgewebe beruht (Dark et al., "Cancer Res", 57 (1997) 1829-1834; Horsman et al., "Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys.", 42 (1988) 895-898). Diese Veränderung der Durchblutung des Tumorgewebes führt nachfolgend zur Wachstumshemmung und zum Absterben des Gewebes. Die Antitumorwirkung wurde mit Dosen zwischen 5 und 50 mg/kg/d beobachtet.
- Zellkulturversuche mit CA4 an nativen Zellen der glatten Muskulatur (smooth musle cells, SMCs) zeigten eine sehr starke Hemmung der Zellteilung, die bei deutlich niedrigeren Konzentrationen erreicht wurde als mit herkömmlichen Tumor-Therapeutika wie Paclitaxel (siehe Anhang 1). Der IC50-Wert von CA4 lag bei diesen Versuchen bei 0,5 nM; der Wert von Paclitaxel dagegen bei 10 nM. Zellkulturstudien mit Endothelzellen geben Hinweise auf eine schnellere Erholung der Endothelzellen nach CA4- Behandlung im Gegensatz zu SMCs. Dieses Ergebnis ist von grosser Bedeutung für die Anwendung zur Prävention der In-Stent-Restenose, da es hier das Ziel sein muss, das Wachstum der Endothelzellen nicht zu stören, die SMCs jedoch in der Zellteilung zu behindern. Die Endothelzellen kleiden die Gefäßwände aus und schützen die Gefässe vor Gerinnselbildung und Hypertension. Die Oberfläche des Stents wird nach Abschluss des Heilungsprozesses von einer Endothelschicht bedeckt.
- Dabei versteht man unter Stenose den Verschluß oder die Verengung eines Gefäßes und unter Restenose das Wiederauftreten einer Stenose.
- Weiter versteht man hier unter "enthaltend" unter anderem auch eine beispielsweise nicht kovalent gebundene Beschichtung.
- Weiter bezieht sich hier "peripher" insbesondere auf Gefäße bzw. andere Hohlorgane außerhalb des Herzens und der Herzkranzgefäße.
- Unter "chemisch nichtkovalent gebunden" sind insbesondere Bindungen durch Wechselwirkungen, wie Wasserstoffbrücken, hydrophobe Wechselwirkungen, Van-der-Waals-Kräfte etc. zu verstehen.
- Unter "physikalisch fixiert" ist beispielsweise das Einschließen z. B. durch eine Membran in einem Loch zu verstehen oder sterisches Entrapment durch Wahl der Öffnungsgrößen etc.
- Unter Implantat ist jede Form eines künstlichen Objektes, das (auch nur zeitlich begrenzt) eingebracht wird, zu verstehen. Insbesondere handelt es sich dabei um intrakavernöse, beispielsweise intravaskuläre Implantate. Beispiele sind Stents, Grafts, Stent-Grafts, Graft-Verbinder, Führungsdrähte, Katheterpumpen oder Katheter.
- Unter Stent versteht man im Sinne dieser Erfindung ein längliches, im Inneren hohles Implantat mit mindestens zwei Öffnungen und meist kreisförmigem oder elliptischem aber auch beliebigem, anderem Querschnitt (meist aus Metall aber gegebenenfalls auch aus Kunststoffmaterialien bzw. Polymeren) von bevorzugt durchbrochener, gitterförmiger Struktur, das in Gefäßen, insbesondere Blutgefäßen, implantiert wird, um diese offen bzw. funktionsfähig zu halten.
- Unter Graft versteht man im Sinne dieser Erfindung ein längliches, im Inneren hohles Implantat mit mindestens zwei Öffnungen und meist kreisförmigem oder elliptischem aber auch beliebigem, anderem Querschnitt und mit mindestens einer homogenen oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebten, geschlossenen, für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässigen Polymer-Oberfläche, das im allgemeinen als Gefäß-Prothese dient und meist bei beschädigten Gefäßen oder statt Gefäßen eingesetzt wird.
- Unter Stent-Graft versteht man im Sinne dieser Erfindung die Verbindung zwischen Stent und Graft. Entsprechend ist ein Stent-Graft im Grunde eine mit einem Stent verstärkte Gefäß-Prothese (Graft s. o.), wobei die Polymerschicht homogen oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebt, geschlossen und für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässig ist. Im engeren Sinne ist dies ein Stent, der auf mindestens 20% der Oberfläche des Implantats eine durchbrochene (gitterförmige), bevorzugt metallene Außenschicht und mindestens eine innerhalb oder außerhalb dieser Außenschicht liegende, homogene oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebte, geschlossene und für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässige Polymerschicht sowie gegebenenfalls (bei außenliegender, durchbrochener Schicht) eine weitere, innerhalb der Polymerschicht liegende, durchbrochene (gitterförmige), bevorzugt metallene Innenschicht und/oder eine außen und außerhalb der durchbrochenen Schicht liegende, homogene oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebte, geschlossene und für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässige Polymerschicht besitzt.
- Unter Graftverbinder versteht man im Sinne dieser Erfindung ein Implantat, das mindestens zwei Grafts und/oder Stent-Grafts und/oder Gefäße miteinander verbindet, aus den für Grafts oder Stent-Grafts definierten Materialien besteht und/oder den für diese definierten Aufbau hat und entsprechend mindestens 2, vorzugsweise 3 oder 4 Öffnungen aufweist, insbesondere eine asymmetrische "T"-Form zeigt.
- Unter Katheter versteht man im Sinne dieser Erfindung ein röhrenförmiges Instrument zur Einführung in Hohlorgane. Im engeren, bevorzugten Sinne sind es Führungs- oder Ballonkatheter.
- Unter Katheterpumpe versteht man im Sinne dieser Erfindung einen an seiner Spitze mit einer Pumpe versehenen Katheter.
- Es ist eine weitere, bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.
- Unter Metall bzw. Metall-Legierung im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere Stahl bzw. Stahl-Legierungen aber auch Nickel bzw. Nickel- Legierungen zu verstehen, wobei der Begriff Metall bereits von vorneherein auch Metall-Legierungen mitumfaßt.
- Unter durchbrochen sind insbesondere gitterförmige, gewebte oder geflochtene Strukturen zu verstehen.
- Es ist eine weitere, bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist das Implantat wenigstens eine Polymerschicht auf, die ganz oder teilweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche, vorzugsweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige Struktur bedeckt.
- Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche und wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche auf.
- Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn bei diesem Implantat die aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende Schicht oder Oberfläche eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige Struktur ist und/oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche homogen geschlossen oder gewebt ist und/oder wasser- oder korpuskelundurchlässig ist und/oder die Abfolge der Schichten und Oberflächen von Außen nach Innen Metall-Polymer, Polymer-Metall, Metall-Polymer-Metall oder Polymer-Metall-Polymer ist und/oder entweder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche nicht chemisch (kovalent oder nichtkovalent) mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche mittels eines Klebstoffes mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist.
- Es ist weiter bevorzugt, wenn das im Rahmen der Implantate verwendete Polymer ausgewählt ist aus Dacron, Polytetrafluorethylen (PTFE/Teflon), ausdehnbar oder nicht ausdehnbar oder Polyurethan; vorzugsweise aus Polytetrafluorethylen (PTFE), ausdehnbar oder nicht ausdehnbar, oder Polyurethan, insbesondere aus PTFE.
- Es ist auch eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn das Implantat ein Stent, ein Stent-Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent-Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent-Graft, ist.
- Es ist besonders bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Implantat mit CA4 oder CA4P beschichtet ist.
- Eine lokale Anwendung von CA4 oder CA4P wird durch direkte Abgabe von der wirkstoffbeladenen Oberfläche eines koronaren oder peripheren Stents. Eine wirkstoffbeladene Oberfläche eines Stents kann durch Verwendung verschiedener, technologischer Ansätze erreicht werden. Jeder dieser Ansätze kann so durchgeführt werden, daß der Wirkstoff von der Oberfläche entweder in einem kurzen (Stunden) oder einem ausgedehnten Zeitraum (Tage) freigesetzt wird. Die Freisetzungskinetik kann dadurch angepaßt werden, daß spezifische Modifikationen an der Oberfläche vorgenommen werden, z. B. hydrophobe oder hydrophile Seitenketten eines polymeren Trägers oder eine keramische Oberfläche.
- Eine Aluminiumoxid-Beschichtung (Patentanmeldungen DE 198 55 421, DE 199 10 188, WO 00/25841) mit poröser Oberfläche kann mit CA4 oder CA4P mit Mengen zwischen 5 und 500 µg entweder durch Eintauchen, Aufsprühen oder eine vergleichbare Technik beladen werden. Die Dosis des Wirkstoffes hängt von der Art des Zielgefäßes und dem Zustand des Patienten ab und wird so gewählt, daß Proliferation, Migration ausreichend inhibiert werden, ohne daß der Heilungsprozeß behindert wird. CA4 oder CA4P kann als wässrige oder organische Lösung, beispielsweise in DMSO, DMF, Ethanol oder Methanol verwendet werden. Nach dem Sprühen oder Eintauchen (unter schwachem Vakuum) wird der behandelte Stent getrocknet und der Vorgang 3-10-mal wiederholt. Nach dem letzten Trockenschritt wird der Stent 1 min lang bei Raumtemperatur in Wasser oder isotonischer Saline gespült und anschließend wieder getrocknet. Der Wirkstoffgehalt kann nach Herauslösen des Wirkstoffs mit einem geeigneten Lösungsmittel durch Standardmethoden (HPLC, LC- MS) analysiert werden. Freisetzungskinetiken können unter Verwendung einer Standard-Freisetzungsmeßapparatur gemessen werden.
- Hier wird ein zu oben beschrieben vergleichbarer Ansatz verwendet. CA4 oder CA4P wird in den Vertiefungen der porösen PTFE-Membran absorbiert.
- Verschiedene Polymere sind für eine Wirkstoffbeladung geeignet: Methacrylate-Polymere, Polyurethan-Beschichtungen, PTFE- Beschichtungen. Der Wirkstoff kann entweder auf die End-Oberfläche aufgetragen werden (siehe oben) oder wird direkt der Polymerisationslösung beigegeben. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen.
- Der mechanische Ansatz beruht auf Löchern, die in die Stent-Streben mittels eines Schneid-Lasers eingebracht werden. Diese Löcher können dann mit CA4 oder CA4P gefüllt werden. Der mechanische (Löcher)- Ansatz kann mit einer dünnen, bioabbaubaren Beschichtung kombiniert werden, die selbst wirkstoffbeladen ist. Nach einer anfänglichen Freisetzung aus der bioabbaubaren Beschichtung kann aus den wirkstoffgefüllten Löchern langfristig Wirkstoff freigesetzt werden. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen.
- Entsprechend ist es eine weitere, bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat einen keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, aufweist, an den CA4 oder CA4P gebunden ist.
- Es ist eine weitere, bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat einen polymeren Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan oder PTFE, insbesondere PTFE, aufweist, an den CA4 oder CA4P gebunden ist oder in dem CA4 oder CA4P vor Aufbringung des Überzugs gelöst wurde.
- Es ist eine weitere, bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Metall des Implantats mittels Laser eingebrachte Vertiefungen aufweist, die mit CA4 oder CA4P gefüllt sind. Dabei ist es besonders günstig, wenn das mit CA4- oder CA4P-gefüllten Löchern versehene Metall oder mindestens die Löcher mit einem biologisch abbaubaren Polymermaterial überzogen wird/werden, wobei gegebenenfalls CA4 oder CA4P an den polymeren Überzug gebunden wird oder CA4 oder CA4P vor der Polymerisation des Überzugs in dem Polymermaterial gelöst wurde.
- Bei einer anderen, sehr günstigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats ist das Implantat herstellbar durch ein Verfahren, bei dem:
- a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes, erfindungsgemäßes Implantat (ohne jedoch CA4 oder CA4P zu enthalten), das mit einem keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, überzogen wird, eingesetzt wird,
- a) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes, erfindungsgemäßes Implantat (ohne jedoch CA4 oder CA4P zu enthalten) eingesetzt wird,
- a) ein erfindungsgemäßes Implantat (ohne jedoch CA4 oder CA4P zu enthalten), das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat- Polymeren, Polyurethan oder PTFE, überzogen wird, eingesetzt wird,
- a) ein erfindungsgemäßes Implantat (ohne jedoch CA4 oder CA4P zu enthalten) mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall- Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit CA4 oder CA4P gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden, bioabbaubaren Überzug überzogen wird, eingesetzt wird,
- b) dann das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer CA4- oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, beispielsweise durch Beträufeln, Besprühen oder Eintauchen gegebenenfalls unter Vakuum,
- c) dann gegebenenfalls das Implantat getrocknet wird, vorzugsweise bis zur Entfernung des Lösungsmittels aus Schritt e),
- d) dann gegebenenfalls Schritt e), gegebenenfalls gefolgt von Schritt f), wiederholt wird, vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10- fach, sowie
- e) gegebenenfalls anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült wird und
- f) gegebenenfalls anschließend getrocknet wird.
- Dabei ist bevorzugt, wenn bei der Herstellung dieses so herstellbaren, erfindungsgemäßen Implantats in Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer CA4- oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.
- In einer alternativen, besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bevorzugt, wenn bei der Herstellung dieses wie oben beschrieben herstellbaren, erfindungsgemäßen Implantats in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbaren Verschluß, beispielsweise in eine Injektions-Flasche, eingebracht wird, CA4- oder CA4P-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbaren Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die CA4- oder CA4P-Lösung bewegt wird und abschließend, vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h, das dünne, vorzugsweise steril luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt wird und/oder in Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol, und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im vorzugsweise sterilen, verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder die Schritte f) bis i) unterbleiben.
- Bei einer anderen, sehr günstigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats ist das Implantat herstellbar durch ein Verfahren, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats CA4 oder CA4P im Polymerisations-Material gelöst wurde.
- Es ist weiter besonders bevorzugt, wenn nach Implantierung des erfindungsgemäßen Implantats CA4 oder CA4P freigesetzt wird. Dabei ist es besonders günstig, wenn die Freisetzung verzögert erfolgt. Dabei ist es eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn CA4 oder CA4P vom Implantat über einen Zeitraum von 24 h, vorzugsweise 48 h, insbesondere mehr als 96 h nach Implantierung freigesetzt wird. Insbesondere ist es auch günstig, wenn das CA4 oder CA4P vom Implantat nach Implantation:
- a) innerhalb von < 48 h oder
- b) über mindestens 48 h, vorzugsweise über mindestens 7 Tage, insbesondere über mindestens 2 bis zu 21 Tage freigesetzt wird, oder daß
- c) das Implantat beide Freisetzungsmuster a) und b) zeigt.
- Gerade letztere Variante ist dann zu erreichen, wenn man zwei verschiedene Arten der Beschichtung, Bindung oder physikalischen Fixierung wählt. Ein Beispiel sind die mit CA4- oder CA4P-beladenen, bioabbaubaren Membranen versiegelten Laserlöcher mit CA4 oder CA4P.
- Nach rascher Freisetzung aus der Membran wird langfristig aus den Löchern freigesetzt.
- Es ist eine weitere, bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn im Implantat mindestens ein weiterer Wirkstoff enthalten ist, vorzugsweise ein pharmazeutischer Wirkstoff, insbesondere ein Wirkstoff, ausgewählt aus den folgenden Wirkstoffen bzw. deren Derivaten. (Gruppe 1) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca2+-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder anderen Antagonisten des Angiotensin-II-Rezeptors. (Gruppe 2) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder anderen Corticosterioden; 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder anderen COX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder andere COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1); Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; oder Interleukin-10. (Gruppe 3) Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2-hydroxyethyl)- Rapamycin oder anderen Rapamycin-Derivativen; FK506; PDGF-Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol; Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol.
- Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 1, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 24-72 h nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 2, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 48 h-21 Tagen nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 3, dieser vom Implantat innerhalb von 7 Tagen bis 3 Monaten nach Implantation freigesetzt wird.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats CA4 oder CA4P im Polymerisations-Material gelöst wurde.
- Ein weiter Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats mit folgenden Schritten:
- a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes, erfindungsgemäßes Implantat (ohne jedoch CA4 oder CA4P zu enthalten), das mit einem keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, überzogen wird, oder
- b) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche erfindungsgemäßes Implantat (ohne jedoch CA4 oder CA4P zu enthalten),
- a) ein erfindungsgemäßes Implantat (ohne jedoch CA4 oder CA4P zu enthalten), das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat- Polymeren, Polyurethan oder PTFE, überzogen wird,
- a) ein erfindungsgemäßes Implantat (ohne jedoch CA4 oder CA4P zu enthalten) mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall- Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit CA4 oder CA4P gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden, vorzugsweise bioabbaubaren Überzug überzogen wird,
- a) dann wird das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer CA4- oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht, beispielsweise durch Beträufeln, Sprühen oder Eintauchen, gegebenenfalls unter Vakuum,
- b) dann wird gegebenenfalls das Implantat getrocknet, vorzugsweise bis das Lösungsmittel aus Schritt e) verdampft ist,
- c) dann wird gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f), vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10-fach, wiederholt sowie
- d) gegebenenfalls wird anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült und
- e) gegebenenfalls wird anschließend getrocknet.
- Besonders bevorzugt ist dieses Verfahren, wenn in Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol, und/oder daß in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer CA4- oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder daß die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder daß bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder daß in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.
- Eine besonders bevorzugte Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt vor, wenn in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions-Flasche, eingebracht wird, CA4- oder CA4P-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbaren Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die CA4- oder CA4P-Lösung in Bewegung gehalten wird und abschließend vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h das dünne, vorzugsweise steril luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt wird und/oder daß in Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im sterilen, verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder daß die Schritte f) bis i) unterbleiben.
- Diese Verfahrensalternative ist besonders günstig, bisher völlig unbekannt und sowohl in den Kosten, als auch Herstellungszeit und -schritten äußerst vorteilhaft, zumal das Implantat sofort bereits steril verpackt entsteht.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.
- Ein weiterer, wichtiger Gegenstand der Anmeldung ist die im folgenden CA4- oder CA4P-Verwendung genannte Verwendung von CA4 oder CA4P zur Beschichtung oder zur Herstellung eines Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.
- Bevorzugt ist es für die CA4- oder CA4P-Verwendung, wenn das Implantat ein Stent, ein Stent-Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent-Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent-Graft bzw. ein Polymeroberflächen-Stent, ist.
- Weiter ist es für die CA4- oder CA4P-Verwendungen günstig, wenn das CA4 oder CA4P am Implantat so gebunden oder angebracht ist, daß es nach Implantierung vom Implantat, vorzugsweise verzögert, freigesetzt wird.
- Ein weiterer, separater Gegenstand der Anmeldung ist die Verwendung von CA4 oder CA4P zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen. Wie oben ausgeführt, hat hier CA4 oder CA4P - wie im Rahmen dieser Anmeldung herausgefunden - besonders günstige Eigenschaften.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Behandlung eines Menschen oder Tieres, der oder das diese Behandlung benötigt, mit oder durch ein erfindungsgemäßes Implantat oder einen Polymeroberflächen- Stent.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Behandlung eines Menschen oder Tieres, der oder das diese Behandlung benötigt, durch systemische Gabe von CA4 oder CA4P. Systemisch bedeutet hier eine Applikation einer oral, buccal, intravenös, subkutan, intramuskulär, intratubulär, pulmonär, rektal, intravaginal oder nasal zu verabreichenden Arzneiform. Denkbar ist auch eine lokale Gabe über einen geeigneten Katheter.
- Im folgenden Abschnitt wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
- Abb. 1 zeigt die graphische Darstellung zweier, unabhängiger Experimente zur Hemmung der SMC-Proliferation nach Gabe von CA4.
- Abb. 2 zeigt die graphische Darstellung eines Experiments zur Hemmung der SMC-Proliferation nach Gabe von Paclitaxel.
- SMCs wurden mit einer Dichte von 2000 Zellen pro Well in einer 96-Well- Platte ausgesät. Nach 24 h wurden unterschiedliche Konzentrationen des Wirkstoffes eingestellt (10-3 bis 10-10 M). Die Proliferation wurde 24, 48, 72 und 96 h nach Wirkstoffzugabe mit einem BrdU-ELISA oder im Fall des Paclitaxels durch Zellzahlmessung überprüft.
- Die Ergebnisse der Experimente sind in Abb. 1 und 2 dargestellt und zeigen, daß im Bereich von 5 × 10-9 M bis 10-10 M das Zellwachstum dosisabhängig gehemmt wurde. Dies zeigt, daß CA4 einen IC50 von 0,5 nM besitzt, während Paclitaxel einen IC50 im Bereich von 10 nM aufweist. Damit ist CA4 10 bis 50-fach wirkungsvoller als Paclitaxel.
- Herstellungsverfahren (1) insbesondere für CA4P/CA4-beschichtete Stents:
- - 10 mg CA4 bzw. CA4P werden in 3 ml Ethanol bzw. Wasser gelöst.
- - Die Implantate werden unter Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur in die Lösung getaucht.
- - Dreimal 1 Minute mit Saline waschen.
- - Trocknen über Nacht.
- Neues, alternatives Herstellungsverfahren (2), insbesondere zur Herstellung steriler Stents, Stent-Grafts:
- - Es werden kleine Injektionsflaschen verwendet, die nicht sehr viel größer als der Stent sind.
- - Sterile, koronare Stent-Grafts (CSG's) werden steril in die sterilen Injektionsflaschen gegeben.
- - 0,5 ml steril-filtrierte CA4- bzw. CA4P-Lösung (3.3 mg/ml in Ethanol bzw. Wasser) werden in die Flasche hinzugegeben.
- - Die Flaschen werden mit Gummi-Stopfen verschlossen.
- - Eine sterile Injektions-Kanüle mit sterilem Filter wird durch die Mitte des Gummi-Stopfens gestochen.
- - Die Flaschen werden in einem Exsikkator unter Vakuum horizontal auf einem Rollengerät aufgestellt.
- - Die Flaschen werden über Nacht unter Vakuum gerollt.
- - Die Injektions-Nadel wird entfernt.
- - Es wird nicht gespült.
- - Die sterilen CSG's sind einsatzbereit.
- Als weiteres Anwendungsbeispiel ist zudem ein wirkstoff-freisetzender Stent denkbar, insbesondere mit mehreren Schichten, beispielsweise Polymeroberflächen-Stents bzw. Stent-Grafts etc., der zusätzlich zu CA4 bzw. CA4P mindestens einen, zwei, drei oder mehrere, weitere Wirkstoffe enthält und entsprechend freisetzt. Eine Auswahl möglicher Wirkstoffe ist im folgenden aufgeführt. Die aufgezählten Wirkstoffe umfassen auch die entsprechenden Derivate sowie alle Arten von Salzen, Enantiomeren, Racematen, Basen oder freien Säuren.
- Dabei werden die aufgezählten Wirkstoffe nach ihrem bevorzugten Freisetzungsprofil bzw. dem Freisetzungszeitraum in die Gruppen 1-3 eingeteilt. Bevorzugt ist es dabei auch, wenn die Stents oder Stent-Grafts Wirkstoffe aus verschiedenen Gruppen enthalten.
- Die Beladungsmethoden werden als technische Ansätze unten beschrieben. Phase-I-Vasodilation (Gruppe 1) Wirkstoffe, die insbesondere innerhalb der ersten 24-72 h nach Setzen des Stents freigesetzt werden
Phase-II-Inhibition von Entzündung, Immunsuppression, Promotion des Zellwachstums endothelialer Zellen, Inhibition der Zell-Migration (Gruppe 2) Wirkstoffe, die insbesondere innerhalb der ersten 2-21 Tage nach Setzen des Stents freigesetzt werden
Phase-III-Inhibition der Zell-Proliferation (Gruppe 3) Wirkstoffe, die insbesondere innerhalb der ersten 14 Tage bis 3 Monate nach Setzen des Stents freigesetzt werden
- Eine lokale Anwendung des Wirkstoffs wird durch direkte Abgabe von der wirkstoffbeladenen Oberfläche eines koronaren oder peripheren Stents. Eine wirkstoffbeladene Oberfläche eines Stents kann durch Verwendung verschiedener, technologischer Ansätze erreicht werden. Jeder dieser Ansätze kann so durchgeführt werden, daß der Wirkstoff von der Oberfläche entweder in einem kurzen (Stunden) oder einem ausgedehnten Zeitraum (Tage) freigesetzt wird. Die Freisetzungskinetik kann dadurch angepaßt werden, daß spezifische Modifikationen an der Oberfläche vorgenommen werden, z. B. hydrophobe oder hydrophile Seitenketten eines polymeren Trägers oder eine keramische Oberfläche.
- Eine Aluminiumoxid-Beschichtung (Patentameldungen DE 198 55 421, DE 199 10 188, WO 00/25841) mit poröser Oberfläche kann mit Wirkstoff (beispielsweise CA4 oder CA4P mit Mengen zwischen 5 und 500 µg) entweder durch Eintauchen, Aufsprühen oder eine vergleichbare Technik beladen werden. Die Dosis des Wirkstoffes hängt von der Art des Zielgefäßes und dem Zustand des Patienten ab und wird so gewählt, daß Proliferation, Migration und T-Zell-Antwort ausreichend inhibiert werden, ohne daß der Heilungsprozeß behindert wird. Der Wirkstoff kann als wässrige oder organische Lösung, beispielsweise in DMSO, DMF, Ethanol und Methanol, verwendet werden. Nach dem Sprühen oder Eintauchen (unter schwachem Vakuum) wird der behandelte Stent getrocknet und der Vorgang 3-10-mal wiederholt. Nach dem letzten Trockenschritt wird der Stent 1 min lang bei Raumtemperatur in Wasser oder isotonischer Saline gespült und anschließend wieder getrocknet. Der Wirkstoffgehalt kann nach Herauslösen des Wirkstoffs mit einem geeigneten Lösungsmittel durch Standardmethoden (HPLC, LC-MS) analysiert werden. Freisetzungskinetiken können unter Verwendung einer Standard- Freisetzungsmeßapparatur gemessen werden.
- Hier wird ein zu oben beschrieben identischer Ansatz verwendet. Der Wirkstoff wird in den Vertiefungen der porösen PTFE-Membran absorbiert.
- Verschiedene Polymere sind für eine Wirkstoffbeladung geeignet: Methacrylate-Polymere, Polyurethan-Beschichtungen, PTFE- Beschichtungen. Der Wirkstoff kann entweder auf die End-Oberfläche aufgetragen werden (siehe oben) oder wird direkt der Polymerisationslösung beigegeben. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den bereits oben beschriebenen.
- Der mechanische Ansatz beruht auf Löchern, die in die Stent-Streben mittels eines Schneid-Lasers eingebracht werden. Diese Löcher können dann mit Wirkstoff gefüllt werden. Der mechanische (Löcher)-Ansatz kann mit einer dünnen, bioabbaubaren Beschichtung kombiniert werden, die selbst wirkstoffbeladen ist. Nach einer anfänglichen Freisetzung aus der bioabbaubaren Beschichtung kann aus den wirkstoffgefüllten Löchern langfristig Wirkstoff freigesetzt werden. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den bereits oben beschriebenen.
Claims (34)
1. Implantat, enthaltend in chemisch kovalent oder nicht-kovalent
gebundener oder physikalisch fixierter Form CA4 oder CA4P sowie
gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff.
2. Implantat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich
um ein intrakavernöses, vorzugsweise intravaskuläres Implantat
handelt.
3. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Implantat zur Behandlung oder
Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur
Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder
peripheren Gefäßverschlüssen, geeignet ist.
4. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Implantat wenigstens eine aus einem
Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus
verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder
durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist.
5. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das Implantat wenigstens eine aus einem
Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen
gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder
Oberfläche aufweist.
6. Implantat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
wenigstens eine Polymerschicht ganz oder teilweise eine aus
einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene
oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder
durchbrochene Schicht oder Oberfläche, vorzugsweise eine aus
einem Metall oder einer Metallegierung bestehende,
gegebenenfalls gitterförmige Struktur, bedeckt.
7. Implantat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer
Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen
Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht
oder Oberfläche und wenigstens eine aus einem Polymer
bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen
gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder
Oberfläche aufweist.
8. Implantat gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die aus
einem Metall oder einer Metallegierung bestehende Schicht oder
Oberfläche eine aus einem Metall oder einer Metallegierung
bestehende, gegebenenfalls gitterförmige Struktur ist und/oder die
aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche homogen
geschlossen oder gewebt ist und/oder wasser- oder
korpuskelundurchlässig ist und/oder die Abfolge der Schichten und
Oberflächen von Außen nach Innen Metall-Polymer, Polymer-
Metall, Metall-Polymer-Metall oder Polymer-Metall-Polymer ist
und/oder entweder die aus einem Polymer bestehende Schicht
oder Oberfläche nicht chemisch (kovalent oder nichtkovalent) mit
der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden
Schicht oder Oberfläche verbunden ist oder die aus einem Polymer
bestehende Schicht oder Oberfläche mittels eines Klebstoffes mit
der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden
Schicht oder Oberfläche verbunden ist.
9. Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß das Polymer ausgewählt ist aus Dacron;
Polytetrafluorethylen (PTFE/Teflon), ausdehnbar oder nicht
ausdehnbar oder Polyurethan; vorzugsweise aus
Polytetrafluorethylen (PTFE), ausdehnbar oder nicht ausdehnbar
oder Polyurethan; insbesondere aus PTFE.
10. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß das Implantat ein Stent, ein Stent-Graft, ein
Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder
eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent-Graft, ein
Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein
Stent-Graft, ist.
11. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das Implantat mit CA4 oder CA4P beschichtet
ist.
12. Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das Implantat einen keramischen Überzug,
insbesondere aus Aluminiumoxid, aufweist, an den CA4 oder CA4P
gebunden ist.
13. Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das Implantat einen polymeren Überzug,
insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan oder PTFE,
insbesondere PTFE, aufweist, an den CA4 oder CA4P gebunden ist
oder in dem CA4 oder CA4P vor Aufbringung des Überzugs gelöst
wurde.
14. Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das Metall des Implantats mittels Laser
eingebrachte Vertiefungen aufweist, die mit CA4 oder CA4P gefüllt
sind.
15. Implantat gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das
mit CA4- oder CA4P-gefüllten Löchern versehene Metall oder
mindestens die Löcher mit einem biologisch abbaubaren
Polymermaterial überzogen wird/werden, wobei gegebenenfalls
CA4 oder CA4P an den polymeren Überzug gebunden wird oder
CA4 oder CA4P vor Aufbringung des Überzugs in dem
Polymermaterial gelöst wurde.
16. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, herstellbar durch
ein Verfahren, bei dem:
oder
oder
oder
a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung
bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen
gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder
Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 4,
6 oder 7 bis 10 (jedoch ohne CA4 oder CA4P zu enthalten), das mit
einem keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid,
überzogen wird, eingesetzt wird,
a) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene
oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder
durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat
gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10 (jedoch ohne CA4 oder
CA4P zu enthalten) eingesetzt wird,
a) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 (jedoch ohne
CA4 oder CA4P zu enthalten), das mit einem polymerisierten oder
auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus
Methacrylat-Polymeren, Polyurethan oder PTFE, überzogen wird,
eingesetzt wird
a) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10
(jedoch ohne CA4 oder CA4P zu enthalten) mit wenigstens einer
aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden,
homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten,
geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in
die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit
CA4 oder CA4P gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem
polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden,
bioabbaubaren Überzug überzogen wird, eingesetzt wird,
b) dann das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer CA4- oder
CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in
Kontakt gebracht wird, beispielsweise durch Beträufeln, Besprühen
oder Eintauchen gegebenenfalls unter Vakuum,
c) dann gegebenenfalls das Implantat getrocknet wird, vorzugsweise
bis zur Entfernung des Lösungsmittels aus Schritt e),
d) dann gegebenenfalls Schritt e), gegebenenfalls gefolgt von Schritt f),
wiederholt wird, vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10-
fach, sowie
e) gegebenenfalls anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit
Wasser oder isotoner Saline gespült wird und
f) gegebenenfalls anschließend getrocknet wird.
17. Implantat gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in
Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in
Ethanol oder Methanol und/oder daß in Schritt e) das Implantat
unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer
CA4- oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem
Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder die Schritte f)
und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder bei Schritt h) das
Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder in Schritt i)
das Implantat über Nacht getrocknet wird.
18. Implantat gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in
Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise
steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation
verschließenden, perforierbaren Verschluß, beispielsweise in eine
Injektions-Flasche, eingebracht wird, CA4- oder CA4P-Lösung,
vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich
nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbaren
Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril,
luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle,
perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum
angelegt und vorzugsweise die CA4- oder CA4P-Lösung bewegt
wird und abschließend, vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h, das
dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt
wird und/oder daß in Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst
wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder daß das
Implantat bis zum Einsatz im vorzugsweise sterilen, verschlossenen
Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder daß die Schritte f) bis i)
unterbleiben.
19. Implantat gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, herstellbar durch
ein Verfahren, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem
Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen
Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des
Implantats CA4 oder CA4P im Polymerisations-Material gelöst
wurde.
20. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch
gekennzeichnet, daß nach Implantierung des Implantats CA4 oder
CA4P freigesetzt wird.
21. Implantat gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die
Freisetzung verzögert erfolgt.
22. Implantat gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß CA4
oder CA4P vom Implantat über einen Zeitraum von 24 h,
vorzugsweise 48 h, insbesondere mehr als 96 h nach Implantierung,
freigesetzt wird.
23. Implantat gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das
CA4 oder CA4P vom Implantat nach Implantation:
a) innerhalb von < 48 h oder
b) über mindestens 48 h, vorzugsweise über mindestens 7 Tage,
insbesondere über mindestens 2 bis zu 21 Tagen, freigesetzt wird,
oder daß
c) das Implantat beide Freisetzungsmuster d) und e) zeigt.
24. Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch
gekennzeichnet, daß das Implantat mindestens einen weiteren
Wirkstoff enthält, vorzugsweise einen pharmazeutischen Wirkstoff,
insbesondere einen Wirkstoff, ausgewählt aus den folgenden
Wirkstoffen bzw. deren Derivaten.
(Gruppe 1)
Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro- benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca2+-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder anderen Antagonisten des Angiotensin-II-Rezeptors.
(Gruppe 2)
Dexamethason, Betamethason, Prednison oder anderen Corticosterioden; 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor-Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder anderen COX-2- Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder andere COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen- Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1); Thrombin- Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; oder Interleukin-10.
(Gruppe 3)
Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2-hydroxyethyl)- Rapamycin oder anderen Rapamycin-Derivativen; FK506; PDGF-Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol; Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol.
(Gruppe 1)
Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro- benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca2+-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder anderen Antagonisten des Angiotensin-II-Rezeptors.
(Gruppe 2)
Dexamethason, Betamethason, Prednison oder anderen Corticosterioden; 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor-Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder anderen COX-2- Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder andere COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen- Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1); Thrombin- Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; oder Interleukin-10.
(Gruppe 3)
Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2-hydroxyethyl)- Rapamycin oder anderen Rapamycin-Derivativen; FK506; PDGF-Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol; Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol.
25. Implantat gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn
der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 1, dieser vom
Implantat innerhalb der ersten 24-72 h nach Implantation
freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist
aus Gruppe 2, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 48 h-21 Tagen
nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der
weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 3, dieser vom
Implantat innerhalb von 7 Tagen bis 3 Monaten nach Implantation
freigesetzt wird.
26. Verfahren zur Herstellung eines Implantats gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 25 mit folgenden Schritten:
oder
oder
oder
wird eingesetzt,
a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung
bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen
gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder
Oberfläche aufweisendes Implantat gemäß einem der Ansprüche 4,
6 oder 7 bis 10 (jedoch ohne CA4 oder CA4P zu enthalten), das mit
einem keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid,
überzogen wird,
a) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene
oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder
durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes Implantat
gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10 (jedoch ohne CA4 oder
CA4P zu enthalten),
a) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 (jedoch ohne
CA4 oder CA4P zu enthalten), das mit einem polymerisierten oder
auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus
Methacrylat-Polymeren, Polyurethan oder PTFE, überzogen wird,
a) ein Implantat gemäß einem der Ansprüche 4, 6 oder 7 bis 10
(jedoch ohne CA4 oder CA4P zu enthalten) mit wenigstens einer
aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden,
homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten,
geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in
die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit
CA4 oder CA4P gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem
polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden,
vorzugsweise bioabbaubaren Überzug überzogen wird,
a) dann wird das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer CA4-
oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in
Kontakt gebracht, beispielsweise durch Beträufeln, Sprühen oder
Eintauchen, gegebenenfalls unter Vakuum,
b) dann wird gegebenenfalls das Implantat getrocknet, vorzugsweise
bis das Lösungsmittel aus Schritt e) verdampft ist,
c) dann wird gegebenenfalls Schritt e), gegebenenfalls gefolgt von
Schritt f), vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10-fach,
wiederholt sowie
d) gegebenenfalls wird anschließend das Implantat ein- oder
mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült, und
e) gegebenenfalls wird anschließend getrocknet.
27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß in
Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in
Ethanol oder Methanol und/oder daß in Schritt e) das Implantat
unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer
CA4- oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem
Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder daß die Schritte f)
und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder daß bei Schritt h) das
Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder daß in
Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird.
28. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß in
Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise
steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation
verschließenden, perforierbaren Verschluß, beispielsweise in eine
Injektions-Flasche, eingebracht wird, CA4- oder CA4P-Lösung,
vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich
nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbaren
Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril,
luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle,
perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum
angelegt und vorzugsweise die CA4- oder CA4P-Lösung in
Bewegung gehalten wird und abschließend vorzugsweise nach
Ablauf von ca. 12 h das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige
Belüftungsrohr entfernt wird und/oder daß in Schritt e) CA4 oder
CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder
Methanol und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im sterilen,
verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder daß die
Schritte f) bis i) unterbleiben.
29. Verfahren zur Herstellung von Implantaten gemäß einem der
Ansprüche 5 bis 10, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus
einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen
Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des
Implantats CA4 oder CA4P im Polymerisations-Material gelöst
wurde.
30. Verwendung eines Implantats gemäß einem der Ansprüche 1 bis
25 zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw.
Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose,
insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen.
31. Verwendung von CA4 oder CA4P zur Beschichtung oder zur
Herstellung eines Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von
Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von
Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren
Gefäßverschlüssen.
32. Verwendung gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß
das Implantat ein Stent, ein Stent-Graft, ein Graft, ein Graft-
Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine
Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent-Graft, ein Graft
oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent
Graft bzw. ein Polymeroberflächen-Stent, ist.
33. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 31 oder 32, dadurch
gekennzeichnet, daß das CA4 oder CA4P am Implantat so
gebunden oder angebracht ist, daß es nach Implantierung vom
Implantat, vorzugsweise verzögert, freigesetzt wird.
34. Verwendung von CA4 oder CA4P zur Behandlung oder Prophylaxe
von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe
von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren
Gefäßverschlüssen.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001142881 DE10142881A1 (de) | 2001-09-03 | 2001-09-03 | Implantate mit Combretastatin A-4 (CA4) |
| PCT/EP2002/009836 WO2003020331A1 (de) | 2001-09-03 | 2002-09-03 | Implantate mit combretastatin a-4 |
| US10/488,515 US20050065595A1 (en) | 2001-09-03 | 2002-09-03 | Implants containing combretastatin a-4 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001142881 DE10142881A1 (de) | 2001-09-03 | 2001-09-03 | Implantate mit Combretastatin A-4 (CA4) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10142881A1 true DE10142881A1 (de) | 2003-04-03 |
Family
ID=7697386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2001142881 Withdrawn DE10142881A1 (de) | 2001-09-03 | 2001-09-03 | Implantate mit Combretastatin A-4 (CA4) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10142881A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1319978C (zh) * | 2005-04-06 | 2007-06-06 | 西南合成制药股份有限公司 | 康布瑞汀化合物的制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4334272A1 (de) * | 1993-10-07 | 1995-04-13 | Stemberger Axel Dr | Beschichtung für Biomaterial |
| EP0875218A2 (de) * | 1997-04-15 | 1998-11-04 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Wirkstoffhaltige poröse Metallprothesen |
| DE19744135C1 (de) * | 1997-09-29 | 1999-03-25 | Schering Ag | Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
| DE19916086A1 (de) * | 1998-04-11 | 1999-10-14 | Inflow Dynamics Inc | Implantierbare Prothese, insbesondere Gefäßprothese (Stent) |
| EP0950386A2 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-20 | Cordis Corporation | Stent mit lokaler Rapamycin-Zufuhr |
| DE19826213A1 (de) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Schering Ag | Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| DE19954229A1 (de) * | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Schering Ag | Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| DE69708100T2 (de) * | 1996-05-22 | 2002-04-11 | Protarga Inc | Konjugate von cis-docosahexaensäure und paclitaxel |
-
2001
- 2001-09-03 DE DE2001142881 patent/DE10142881A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4334272A1 (de) * | 1993-10-07 | 1995-04-13 | Stemberger Axel Dr | Beschichtung für Biomaterial |
| DE69708100T2 (de) * | 1996-05-22 | 2002-04-11 | Protarga Inc | Konjugate von cis-docosahexaensäure und paclitaxel |
| EP0875218A2 (de) * | 1997-04-15 | 1998-11-04 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Wirkstoffhaltige poröse Metallprothesen |
| DE19744135C1 (de) * | 1997-09-29 | 1999-03-25 | Schering Ag | Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
| DE19916086A1 (de) * | 1998-04-11 | 1999-10-14 | Inflow Dynamics Inc | Implantierbare Prothese, insbesondere Gefäßprothese (Stent) |
| EP0950386A2 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-20 | Cordis Corporation | Stent mit lokaler Rapamycin-Zufuhr |
| DE19826213A1 (de) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Schering Ag | Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| DE19954229A1 (de) * | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Schering Ag | Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| AN 127: 60262 CA * |
| AN 131:111003 CA * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1319978C (zh) * | 2005-04-06 | 2007-06-06 | 西南合成制药股份有限公司 | 康布瑞汀化合物的制备方法 |
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