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Die
vorliegende Erfindung betrifft biologisch abbaubare Gefäßstützen,
welche aus einem inneren biodegradierbaren metallischen Gerüst
und einer äußeren polymeren Beschichtung bestehen.
Die bioabbaubare Beschichtung besteht bevorzugt aus biodegradierbaren
Polymeren und kann zudem mindestens eine pharmakologisch aktive
Substanz wie beispielsweise einen antiinflammatorischen, cytostatischen,
cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli, antiangiogenen,
antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden, antineoplatischen,
antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen Wirkstoff
enthalten.
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Die
Implantation von Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer
Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Neuere Untersuchungen haben
gezeigt, dass Gefäßverengungen jedoch nicht dauerhaft
durch eine Endoprothese, insbesondere einen Stent aufgeweitet werden
müssen. Es genügt, das Gewebe zeitweise durch
eine Endoprothese aufzuweiten, da sich das Gewebe im Bereich der
Gefäßverengung bei Anwesenheit einer Stützprothese
regenerieren kann und dann auch ohne Unterstützung durch
beispielsweise einen Stent in der aufgeweiteten Form verbleibt.
Dies bedeutet, dass nach einer gewissen Zeit der Unterstützung
des Gewebes durch eine Prothese, die Prothese ihre Wirkung weitgehend
verliert, da das regenerierte Gewebe selbständig wieder
in der Lage ist, den normalen Gefäßdurchmesser
aufrecht zu erhalten, so dass nach Entfernung der Prothese keine
erneute Gefäßverengung eintreten würde.
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Ein
bioresorbierbarer Metallstent aus überwiegend Magnesium
ist in dem europäischen Patent
EP 1 419 793 B1 offenbart.
Die deutsche Offenlegungsschrift
DE 102 07 161 A1 beschreibt Stents aus Magnesiumlegierungen
und Zinklegierungen. Bioresorbierbare Stents aus Magnesium, Calcium,
Titan, Zirkon, Niob, Tantal, Zink oder Silizium oder aus Legierungen
oder Mischungen der vorgenannten Stoffe werden in der deutschen
Offenlegungsschrift
DE
198 56 983 A1 offenbart. Explizite Beispiele werden zu
Stents aus einer Zink-Calcium-Legierung gegeben.
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Weitere
bioresorbierbare Metallstents aus Magnesium, Titan, Zirkon, Niob,
Tantal, Zink und/oder Silizium als Komponente A und Lithium, Natrium,
Kalium, Calcium, Mangan und/oder Eisen als Komponente B werden in
der europäischen Patentanmeldung
EP 0 966 979 A2 beschrieben.
Explizite Beispiele werden zu Stents aus einer Zink-Titan-Legierung
mit einem Titangewichtsanteil von 0,1 bis 1% und einer Zink-Calcium-Legierung
mit einem Gewichtsverhältnis von Zink zu Calcium von 21:1
offenbart.
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Diese
Stents haben zum einen den Nachteil, dass sie sich zu schnell und
zudem unkontrolliert auflösen und manche bereits nach 2
Wochen zerfallen sind.
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Ein
weiterer Nachteil dieser Stents sind die durch das Material vorgegebene
notwendige Starre der Segmente, die sich im Vergleich mit den gängigen
Stentmaterialien wie medizinischer Edelstahl Nitinol, Cobalt-Chrom-stents
im Design mit breiteren als auch dickeren Stentstreben äussert.
Damit ergibt sich einerseits eine grössere Kontaktoberfläche
zur Umgebung, andererseits reicht der Stent weiter in das Lumen
und kann den Blutfluss beeinflussen. Ebenso ist dadurch das Einwachsen
in die Gefässwand aufgrund der grösseren zu überdeckenden
Oberfläche verzögert.
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Da
zudem der Auslösungsprozess beginnt, bevor der Stent in
die Gefäßwand eingewachsen ist, können
sich Bruchstücke lösen, durch die Blutbahn transportiert
werden und einen Herzinfarkt auslösen.
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Ein
weiterer Nachteil der beschriebenen bioresorbierbaren Metallstents,
liegt in der nur sehr beschränkten Integrationsmöglichkeit
eines pharmakologischen Wirkstoffes in das Metallgerüst,
der bei dem Abbau des Stents freigesetzt wird.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es nun, eine Gefäßstütze
bereitzustellen, welche ihre Stützfunktion nur so lange
ausübt, bis das regenerierte Gewebe wieder selber in der
Lage ist, diese Funktion zu übernehmen und die Nachteile
des Standes der Technik vermeidet.
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Diese
Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen
Ansprüche der vorliegenden Erfindung gelöst. Weitere
vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den
abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung sowie
den Beispielen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft biologisch abbaubare Gefäßstützen
insbesondere Stents, welche aus einem inneren zumindest ein Metall
enthaltenden, bioresorbierbaren Gerüst bestehen, welches
von einer polymeren biologisch abbaubaren Beschichtung umgeben ist.
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Die
polymere Schicht reduziert sich auf die Stentstreben selbst oder
kann den gesamten Hohlkörper wie ein Strumpf wahlweise
auf der abluminalen als auch der luminalen Seite des Stentkörpers
einhüllen bzw. die freien Zwischenräume des Stentkörpers
derart ausfüllt, dass die Hülle in einer Ebene
mit den ebenfalls umhüllten Stentstreben liegt. Die Beschichtungsformen
sind in sinnvoller Weise kombinierbar.
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Erfindungsgemäß besteht
das innere Gerüst der Gefäßstütze
aus einem Metall, einer Metalllegierung, Metalloxid, Metallsalz,
Metallcarbid, Metallnitrid oder eine Mischung der vorgenannten Stoffe.
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Insbesondere
bevorzugt ist, wenn das innere Gerüst aus einer Metalllegierung
besteht, welche bis zu 30 Gew.-%, bevorzugt bis zu 20 Gew.-% und
insbesondere bevorzugt nur bis zu 10 Gew.-% an Metalloxiden, Metallsalzen,
Metallcarbiden und/oder Metallnitriden enthält. Ferner
können bis zu 1 Gew.-% an weiteren Bestandteilen wie beispielsweise
Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Verunreinigungen, Nichtmetalle
oder organische Substanzen in der Zusammensetzung oder in der Legierung
enthalten sein.
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Das
innere metallische Gerüst hat zudem die Eigenschaft, dass
es sich schneller auflöst, als die polymere Außenhülle,
d. h. die innere Struktur der Gefäßstütze
wird biologisch schneller unter physiologischen Bedingungen abgebaut
als die polymere Beschichtung. Bei der Verwendung verschiedener
bioabbaubarer Polymere auf einem Stent besteht zudem die Möglichkeit
zeitlich unterschiedlich schnell abbaubare Polymer zu verwenden.
So kann es von Vorteil sein, dass die abluminale Beschichtung sich
langsamer löst als die luminale Stentbeschichtung. Beispielsweise
wird dadurch der Stentabbau von Seiten des Blutflusses verzögert.
Ein weiterer Vorteil besteht in der Stabilisierung des Stentkörpers,
so dass sich nicht vorzeitig Bruchstücke lösen
können. Eine vollständige vollflächige
Einhüllung des Stentkörpers auf der Innenseite
kann diese Effekte noch weiter regulieren. Vorzugsweise wird die
Metalllegierung innerhalb der polymeren Hülle in die entsprechenden Metallsalze überführt,
welche durch die polymere Beschichtung austreten können.
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Geeignete
metallische innere Gerüste der Gefäßstütze
sind aus solchen metallischen Werkstoffen, welche eine Potentialdifferenz
von mindestens –0,53 eV im Vergleich zur Kalomelelektrode
aufweisen oder im Bereich von –0,3 bis –2,5 eV
bevorzugt –0,4 bis –1,5 eV und insbesondere bevorzugt
von –0,5 bis –1,0 eV.
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Um
Potentialdifferenzen messtechnisch zu erfassen, bedient, man sich
einer elektrochemischen Anordnung zweier Halbzellen. Da die Potentialdifferenz
reproduzierbar bestimmt werden sollte, ist ein Bezugspunkt, der
sich während der Messung nicht verändern sollte
notwenig.
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Für
diesen Zweck benutzt man in der Regel „Elektroden zweiter
Art". Dabei handelt es sich um Metallelektroden, die mit ihren unlöslichen
Salzen bedeckt sind und von einer Salzlösung höherer
Konzentration umspült werden. Dazu gehört zum
Beispiel die Kalomelelektrode (engl.: Saturated Calomel Electrode,
SCE). Der Name „Kalomel" leitet sich vom Trivialnamen des
schwerlöslichen Quecksilber(I)-Chlorids ab.
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Die
Kalomelelektrode (wie auch einige andere Metall/Metallsalz-Elektroden)
haben sich in der Praxis als Bezugselektroden bewährt.
Eine praktische Anwendung ist zum Beispiel die Messung einer Potentialdifferenz
in Lösung mit Hilfe der Kalomelektrode. Eine solche Messung
kann auch zur Bestimmung eines geeigneten Metalls bzw. einer geeigneten
Metalllegierung verwendet werden.
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Die
Potentialdifferenz wird üblicherweise durch die bekannte
Nernst-Gleichung beschrieben:
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Wie
man leicht sieht, ist das Potenzial E nur von der Konzentration
des schwerlöslichen Quecksilbersalzes abhängig.
Hält man nun die Anionenkonzentration, also die Konzentration
des Gegenions konstant, so bleibt auch das Potential E konstant.
Man kann dies erreichen, in dem man die Anionen-Konzentration sehr groß wählt.
Der Aufbau der Kalomelelektrode ist schematisch in 1 gezeigt.
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Die
Kalomelelektrode besteht aus Quecksilber, der eigentlichen Elektrode,
das mit festem Hg2Cl2 überschichtet
ist und in eine gesättigte KCl-Lösung (hohe Konzentration
von Cl–-Ionen) taucht. Die Salzbrücke
wird für genaue Messungen zur Ausschaltung von Diffusionspotentialen
benutzt. Tabellen, die Messwerte enthalten, die mit diesem Aufbau
erhalten werden, müssen immer gegen diesen Bezugspunkt
(Kalomelektrode) tabelliert werden. Dabei muss auch die Konzentration
der KCl-Lösung angegeben werden.
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Somit
eignet sich die Kalomelelektrode als Elektrode zweiter Art sehr
gut als Bezugselektrode für Potentialmessungen. Die Kalomelelektrode
wird auch in der vorliegenden Erfindung als Bezugselektrode gewählt.
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Der
oben skizzierte Aufbau kann nun dazu benutzt werden, um geeignete
Materialien auszuwählen, die unedler als Kalomel sind,
d. h. ein Vergleichspotenzial von 0,3 bis 2,5 eV, bevorzugt von
0,35 bis 2,2 eV, weiter bevorzugt von 0,4 bis 1,8 eV, weiter bevorzugt
von 0,45 bis 1,4 eV, weiter bevorzugt von 0,48 bis 1,2 eV, weiter
bevorzugt von 0,50 bis 1,0 eV, weiter bevorzugt von 0,50 bis 0,9
eV, weiter bevorzugt von 0,50 bis 0,80 eV und insbesondere bevorzugt
von 0,50 bis 0,70 eV (angegeben als Beträge, d. h. mit
positivem Vorzeichen) im vergleich zur Kalomelelektrode besitzen.
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Besonders
bevorzugt ist, wenn das innere Gerüst aus einer Legierung
besteht, welche Magnesium, Calcium, Mangan, Eisen, Zink, Silizium,
Yttrium, Zirconium und/oder Gadolinium enthält und weiter
bevorzugt wenn in dieser Legierung Magnesium, Calcium, Mangan, Eisen,
Zink, Silizium, Yttrium, Zirconium oder Gadolinium den größen
Gewichtsanteil angegeben in Gew.-% ausmacht.
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Um
zu vermeiden, dass sich das metallische Gerüst zu schnell
auflöst und in Bruchstücke zerfällt,
welche durch die Blutbahn weggespült werden können
und einen Herzinfarkt auslösen können, wird das
innere bioresorbierbare Gerüst aus Metall, Metallsalz,
Metalloxid und/oder Metalllegierung mit einer polymeren Beschichtung
umgeben, die sich die Stentstreben einhüllt oder wie bereits
erwähnt den gesamten zylindrischen Stentkörper
bedeckt.
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Erfindungsgemäß ist
die polymere Beschichtung derart ausgestaltet, dass sich das innere
metallische Gerüst in der Beschichtung auflösen
kann und die Metallionen durch die Beschichtung in das umliegende
Gewebe austreten können.
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Die
polymere Beschichtung kann erfindungsgemäß in
Form einer innendurchlässigen Membran oder mit Nano- bis
Mikroporen versehen sein, welche den Wasserdurchtritt als auch den
Ionenaustritt ermöglichen.
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Durch
diese Ausführungsform wird sichergestellt, dass zumindest
anfangs ein Metallenthaltendes inneres Gerüst vorhanden
ist, welches genügend Spreizkraft auf das Gefäß auswirken
kann, um dieses offen zu halten und einen spontanen Recoil, d. h.
ein nach der Dilatation spontanes Zusammenfallen des Gefäßes
aufgrund geschädigter oder erschlaffter Gefäßmuskulatur
zu verhindern. Da jedoch ein Gefäß seine Elastizität und
Spannkraft nach einer gewissen Zeit wiedererlangen kann, ist somit
ein Stent in Form eines Dauerimplantats, d. h. eines nicht oder
nur extrem langsam biologisch abbaubaren Implantats nicht erforderlich,
um das Gefäß dauerhaft offen zu halten.
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Zudem
besteht bei nicht biologisch abbaubaren Stents das Problem der Restenose
bzw. der In-Stent-Restenose, wobei sich durch Überwucherung
des Stent mit glatten Muskelzellen das Gefäß im
Inneren des Stents wieder verengt bis verschließt. Hier
besteht ferner das Problem, an eine Stelle, wo bereits ein nicht
biologisch abbaubarer Stent gesetzt worden ist, einen weiteren Stent
zu platzieren.
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Auch
diesen Nachteil vermeidet der erfindungsgemäße
Stent, da er sich kontrolliert nach einer gewissen Zeit vollständig
auflöst. Die erfindungsgemäße Polymerhülle
ermöglicht den biologischen Abbau des metallischen Innengerüst,
ohne dass die Gefahr besteht, dass Bruchstücke sich lösen
können, da die Polymerhülle das innere Gerüst
derart vollständig umgibt, dass größere
oder auch kleinere Bruchstücke nicht durch die polymere
Beschichtung hindurchtreten können. Ermöglicht
ist jedoch der Durchtritt von Ionen und Salzen, welche sich aus
dem metallischen Gerüst unter physiologischen Bedingungen
bilden.
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Solche
Metallionen können inklusive ihrer Gegenanionen durch die
polymere Beschichtung hindurchtreten bzw. aus den Nano- bis Mikroporen
austreten.
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Erfindungsgemäß wird
vorzugsweise das innere metallische oder ein Metall enthaltende
Gerüst schneller unter physiologischen Bedingungen abgebaut
als die äußere polymere Hülle, so dass
nach Degradation des Innengerüstes eine in der Gefäßwand
eingewachsene leere Polymerhülle eine Zeitlang zurückbleibt,
welche jedoch flexibel ist und keinen nennenswerten Druck auf die
Gefäßwand mehr ausübt und sich sogar
dem neuen Gefäßverlauf gut anpasst. Danach wird
auch diese polymere Hülle biologisch abgebaut, so dass
nach 2 bis 12 Monaten der biologisch abbaubare Stent sich vollständig
aufgelöst hat. Somit ist erfindungsgemäß,
dass sich die polymere Beschichtung langsamer auflöst als
die metallische Innenstruktur und den Austritt von Salzen und Ionen
ermöglicht, damit sich die innere Struktur auflösen
kann und die Salze und Ionen von dem umliegenden Gewebe resorbiert
werden können.
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Bei
einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform
weist die polymere Beschichtung Löcher, Öffnungen
und/oder Kanäle auf, welche den Salzaustritt bzw. den Ionenaustritt
ermöglichen, jedoch nicht groß genug sind, dass
Bruchstücke des metallischen Innengerüstes austreten
können.
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Diese
Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle verlaufen
vorzugsweise senkrecht zur Mittelachse der einzelnen Stentstreben
und sind zudem vorzugsweise nicht an den Enden der Stentstreben
angebracht. Diese Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle
können mechanisch, chemisch, thermisch oder optisch in
das Polymer eingebracht werden, beispielsweise durch mechanische
Behandlung wie Sandstrahlung, durch chemische Verfahren wie Ätzung
oder Oxidation, durch mechanisch-chemische Verfahren wie Polierverfahren,
durch thermische Verfahren wie Schmelzen oder Einbrennen oder durch
optische Verfahren wie Laserbehandlung.
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Bei
einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform
werden die Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle
mit einem pharmakologischen Wirkstoff gefüllt. Geeignete
Wirkstoffe sind unter genannt. Der oder die in die Löcher, Öffnungen
und/oder Kanäle einzubringende(n) Wirkstoff(e) können
mit einem pharmakologisch verträglichen Träger
vermischt sein, wie beispielsweise einem Salz, einem Kontrastmittel,
einem Füllstoff, einem Oligomer, einer organischen Verbindungen
wie beispielsweise Aminosäuren, Vitaminen, Kohlenhydraten,
Fettsäuren, Ölen, Fetten, Wachsen, Proteinen,
Peptiden, Nukleotiden oder einem Lösungsmittel.
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Als
pharmakologisch verträgliche Träger können
beispielsweise Lactose, Stärke, Natrium-Carboxymethylstärke,
Sorbitol, Sucrose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat,
Talk, Mannitol, Ethylalkohol, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon,
Gelatine, natürliche Zucker, sowohl natürliche
als auch synthetische Gummis wie beispielsweise Akaziengummi oder
Guar-Gummi, Natriumalginat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Glyceride,
Isopropylmyristate und palmitate, Tributyl- und Triethylcitrate
und deren Acetylderivate, Phtalate wie Dimethylphtalat oder Dibutylphtalat,
etc., Benzoesäurebenzylester, Triacetin, 2-Pyrrolidon,
Borsäure, Magnesium-Aluminum-Silicate, natürliche
Johannisbrotkernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth, Agar, Cellulose,
Cellulosederivate wie Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose,
Hydroxypropyl-methylcellulose, microkristalline Cellulose sowie
Alginate, Tonerden und Bentonite, Polyethylenglycol als auch Wachse
wie z. B. Bienenwachs, Carnaubawachs, Candelillawachs und dergleichen
eingesetzt werden.
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Weitere
Trägerstoffe können Vitamine wie z. B. Vitamin
A, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Vitamin H, Vitamin
K, Vitamin E, Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B3, Vitamin B5, Vitamin
B6, Vitamin B12, Thiamin, Riboflavin, Niacin, Pyridoxin und Folsäure.
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Weitere
geeignete Trägerstoffe sind Heparin, Heparansulfate, Chitosan,
Chitin, Chondroitinsulfat, Collagen, Fibrin, Xanthone, Flavonoide,
Terpenoide, Cellulose, Rayon, Peptide mit 50 bis 500 Aminosäuren,
Nukleotide mit 20 bis 300 Basen sowie Saccharide mit 20 bis 400
Zuckerbausteinen, Fettsäuren, Fettsäureester, Fettsäurederivate,
Ether, Lipide, Lipoide, Glyceride, Triglyceride, Glycolester, Glycerinester,
und Öle wie z. B. Leinöl, Hanföl, Maiskeimöl,
Walnussöl, Rapsöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl,
Mohnöl, Safloröl (Färberdistelöl), Weizenkeimöl,
Distelöl, Traubenkernöl, Nachtkerzenöl,
Borretschöl, Schwarzkümmelöl, Algenöl,
Fischöl, Lebertran und/oder Mischungen der vorgenannten Öle.
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Als
Aminosäuren eigenen sich Glycin, Alanin, Valin, Leucin,
Isoleucin, Serin, Threonin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Lysin,
Arginin, Histidin, Aspartat, Glutamat, Asparagin, Glutamin, Cystein,
Methionin, Prolin, 4-Hydroxyprolin, N,N,N-Trimethyllysin, 3-Methylhistidin,
5-Hydroxylysin, O-Phosphoserin, γ-Carboxyglutamat, ε-N-Acetyllysin, ω-N-Methylarginin,
Citrullin, Ornithin.
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Des
weiteren sind die folgenden Fettsäuren sowie die Ester
der folgenden Fettsäuren als Trägerstoffe geeignet:
Eicosapentaensäure (EPA), Timnodonsäure, Docosahexaensäure
(DHA), α-Linolensäure, γ-Linolensäure,
Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure, Petroselinsäure, Ölsäure,
Vaccensäure, Gadoleinsäure, Gondoinsäure,
Erucinsäure, Nervonsäure, Elaidinsäure,
t-Vaccensäure, Linolsäure, γ-Linolsäure,
Dihomo-γ-linolensäure, Arachidonsäure, α-Linolensäure,
Stearidonsäure, DPA, Meadsäure, Stellaheptaensäure,
Taxolsäure, Pinolensäure, Sciadonsäure,
Taririnsäure, Santalbin- oder Ximeninsäure, Stearolinsäure,
6,9-Octadeceninsäure, Pyrulinsäure, Crepenynsäure,
Heisterinsäure, ETYA, Laurinsäure, Myristinsäure,
Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure,
Arachinsäure, Behensäure und Lignocerinsäure
sowie Mischungen der vorgenannten Fettsäuren.
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Insbesondere
bevorzugt ist jedoch, den mindestens einen antiinflammatorischen,
cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli,
antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden,
antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen
Wirkstoff in einem Lösungsmittel zu lösen und
weitgehend als reinen Wirkstoff in die Löcher, Öffnungen
und/oder Kanäle in der polymeren Beschichtung einzubringen,
was über ein Spritzenverfahren oder ein Pipettierverfahren
erfolgen kann. Nach Verdunstung des Lösungsmittels bleibt
der Wirkstoff in den Löchern, Öffnungen und/oder
Kanälen zurück.
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Als
Lösungsmittel dienen die üblichen organischen
Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Ether wie beispielsweise
Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Petrolether, Diethylether, Methyl-tert.-butylether
(MTDC), Ketone wie beispielsweise Aceton, Butanon oder Pentanon,
Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol,
Carbonsäuren wie beispielsweise Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Amide wie beispielsweise
Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid, aromatische Lösungsmittel
wie beispielsweise Toluol, Benzol, Xylol, reine Kohlenwasserstofflösungsmittel
wie beispielsweise Pentan, Hexan, Cyclohexan, halogenierte Lösungsmittel
wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff,
sowie Carbonsäureester wie beispielsweise Essigsäuremethyl-
und Essigsäureethylester als auch Wasser, je nach Löslichkeit
des Wirkstoffs.
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Zudem
ist insbesondere bevorzugt, den Wirkstoff in einem Kontrastmittel
oder Kontrastmittelanalogon aufzunehmen und in dieser Form in die
Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle einzubringen.
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Als
Kontrastmittel oder Kontrastmittelanaloga können die üblichen
Röntgenkontrastmittel (positive Kontrastmittel als auch
negative Kontrastmittel) verwendet werden, wie sie für
bildgebende Verfahren (Arthrographie, Röntgenaufnahmen,
Computertomographie (CT), Kernspintomographie, Magnetresonanztomographie
(MRT)) üblicherweise eingesetzt werden.
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Kontrastmittel
und/oder Kontrastmittelanaloga enthalten zumeist Barium, Iod, Mangan,
Eisen, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Samarium, Europium, Gadolinium,
Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium und/oder
Lutetium bevorzugt als Ionen in gebundener und/oder komplexierter
Form, wobei iodhaltige Kontrastmittel bevorzugt sind.
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Als
iodhaltige Kontrastmittel können folgende Beispiele genannt
werden:
Amidotrizoesäure
Iotrolan
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Ein
weiteres Beispiel ist Jod-Lipiodol®,
ein iodiertes Oleum papaveris, ein Mohnöl. Unter den Handelsnamen
Gastrografin® und Gastrolux® ist die Muttersubstanz der iodierten
Kontrastmittel, das Amidotrizoat in Form von Natrium- und Megluminsalzen
kommerziell erhältlich.
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Auch
Gadolinium-enthaltende oder superparamagnetische Eisenoxidpartikel
sowie ferrimagnetische oder ferromagnetische Eisenpartikel wie beispielsweise
Nanopartikel sind bevorzugt.
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Eine
weitere Klasse von bevorzugten Kontrastmitteln stellen die paramagnetischen
Kontrastmittel dar, welche zumeist ein Lanthanoid enthalten.
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Zu
den paramagnetischen Substanzen, die über ungepaarte Elektronen
verfügen, zählt z. B. das Gadolinium (Gd3 +), das insgesamt
sieben ungepaarte Elektronen besitzt. Des weiteren gehören
zu dieser Gruppe das Europium (Eu2+, Eu3+) Dysprosium (Dy3 +) und Holmium (Ho3 +). Diese Lanthanoide können auch
in chelatisierter Form unter Verwendung von beispielsweise Hämoglobin,
Chlorophyll, Polyazasäuren, Polycarbonsäuren und
insbesondere EDTA, DTPA, DMSA, DMPS sowie DOTA als Chelatbildner
eingesetzt werden.
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Beispiele
für Gadolinium-haltige Kontrastmittel sind Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure
Gadopentetsäure
(GaDPTA)
Gadodiamid
Meglumin-Gadoterat
Gadoteridol
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Zur
Steigerung der Wirkstoffübertragung können bevorzugt
sogenannte Transportvermittler eingesetzt werden, welche jedoch
auch selber den Wirkstoff darstellen können. Von besonderem
Interesse sind niedermolekulare chemische Verbindungen als Transportvermittler
enthalten, die die Aufnahme von Wirkstoffen in die Gefäßwand
beschleunigen bzw. erleichtern, so dass der vorhandene Wirkstoff
bzw. die Wirkstoffkombination während des kurzzeitigen
Kontaktes kontrolliert und in der vorgesehenen Dosierung übertragen
werden kann.
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Derartige
Eigenschaften besitzen Substanzen, die entweder direkt mit der Lipiddoppelschicht
der Zellmembran Wechselwirken, mit Rezeptoren auf der Zellmembran
interagieren, über Membrantransportproteine, die als Carrier
oder als Kanal (Ionenpumpe) wirken, in das Zellinnere gelangen,
wo sie das Membranpotential und damit die Membranpermeabilität
der Zellen verändern. Dadurch wird die Aufnahme eines Wirkstoffs
in die Zellen erleichtert bzw. beschleunigt.
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Zu
solcherart nutzbaren Verbindungen gehören beispielsweise
die Vasodilatoren, zu denen körpereigene Substanzen wie
die Kinine, z. B. Bradykinin, Kallidin, Histamin, und die NOS-Synthase,
die aus L-Arginin das vasodilatatorisch wirkende NO freisetzt, zählen.
Substanzen pflanzlichen Ursprungs wie der nachweislich vasodilatatorisch
wirkenden Extrakt des Gingko biloba, DMSO, Xanthone, Flavonoide,
Terpenoide, pflanzliche und tierische Farbstoffe, Lebensmittelfarben,
NO-freisetzende Substanzen wie z. B. das Pentaerythrytiltetranitrat
(PEIN). Die oben erwähnten Kontrastmittel und Kontrastmittelanaloga
zählen ebenfalls zu dieser Kategorie.
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Die
Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle werden
derart mit einem Wirkstoff oder einem Wirkstoff-enthaltenden Gemisch
befüllt, dass sich der Inhalt relativ schnell löst
und freigesetzt wird und somit nach Implantation des Stents die
Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle als
erstes freigelegt bzw. geöffnet werden. Der sich in den
Löchern, Öffnungen und/oder Kanälen befindende
Wirkstoff wird sehr schnell abgegeben, so dass von einem Schnellrelease,
d. h. einer schnellen Freisetzung gesprochen werden kann, welche
vorzugsweise wenige Stunden bis 2 Tage dauert.
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Somit
kann man das Problem der Restenose bzw. das gezielte Einwachsen
des Stent in die Gefäßwand mittels anfänglicher
Wirkstofffreisetzung steuern.
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Diese
schnelle Wirkstofffreisetzung lässt sich ferner mit einer
langsamen Wirkstofffreisetzung kombinieren, wobei es sich um denselben
oder einen anderen Wirkstoff handeln kann. Dieser Wirkstoff wird
in die polymere Beschichtung eingebracht, so dass die polymere Beschichtung
ferner auch als Wirkstoffträger wirkt.
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In
der polymeren Beschichtung ist vorzugsweise eine cytostatische Dosis
eines antiinflammatorischen, cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen,
antimikrotubuli, antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose),
antifungiziden, antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen
und/oder antithrombogenen Wirkstoffs enthalten. Dieser Wirkstoff
wird dann langsam in dem Maße freigesetzt, wie die polymere
Beschichtung biologisch abgebaut wird.
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Somit
ermöglicht der erfindungsgemäße bioresorbierbare
Stent zusätzlich auch noch die Möglichkeit einer
Wirkstofffreisetzung und insbesondere der Kombination einer schnellen
mit einer langsamen Wirkstofffreisetzung. Zusätzlich kann
durch die Einhüllung des Stentkörpers auf Lumenseite
gezielt Wirkstoffe einsetzen, die der Plättchenadhäsion
bzw. Thrombusbildung entgegenwirken. Derartige Möglichkeiten
lassen eine gezielte an die Umgebung spezifisch angepasste Wirkstoffabgabe
und ebenso -kombinationen zu. Die Wirkstoffe lassen sich auf demselben
Stent zeilorientiert und voneinander unabhängig einsetzen.
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Somit
bietet die erfindungsgemäße Gefäßstütze
eine Reihe von entscheidenden Vorteilen gegenüber den bekannten
Ausführungsformen. Zum einen verhindert die polymere Hülle
ein Zerfallen und auseinanderbrechen des metallischen Grundgerüsts,
was schwerwiegende Folgen haben kann. Ferner wird durch den schnelleren
biologischen Abbau des inneren metallischen oder Metall-enthaltenden
Gerüstes gegenüber der polymeren Beschichtung
gewährleistet, dass sich zuerst das innere Gerüst
auflöst und dessen Auflösungsprodukte kontrolliert
freigesetzt und von Gewebe resorbiert werden. Hat das Gefäß seine
eigene Stützkraft wiedererlangt, ist das innere Gerüst
bereits im Auslösungszustand. Nach Auflösung der
inneren Struktur baut sich danach die polymere Außenhülle
biologisch ab.
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Aufgrund
der Struktur der polymeren Außenhülle mit Löchern, Öffnungen,
Kanälen und/oder Poren erhält man zudem ein System,
welches gezielt eine schnelle und eine langsame Wirkstofffreisetzung
desselben oder unterschiedlicher Wirkstoffe miteinander vereint.
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Die
Löcher, Öffnungen, Kanäle und/oder Poren
können gezielt mit einem Wirkstoff oder einem Gemisch enthaltend
einen Wirkstoff befüllt werden und der Wirkstoff kann schnell
aus diesen Kavitäten freigesetzt werden oder die gesamte
Oberfläche oder ein Teil der Oberfläche der äußeren
Polymerhülle wird mit einem Wirkstoff oder einem Gemisch
enthaltend einen Wirkstoff beschichtet. Hier sind beliebige Ausführungsformen denkbar
und praktikabel.
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Ferner
besteht die Möglichkeit, in die polymere bioabbaubare Beschichtung
einen oder auch mehrere weitere Wirkstoffe einzulagern, welche dann
langsam in dem Maße freigesetzt werden, wie sich die polymere Außenhülle
auslöst, d. h. biologisch abgebaut wird.
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Dieses
System ist sehr flexibel, biete die Vorteile eines herkömmlichen
Drug-Eluting-Stents und kombiniert darüber hinaus noch
eine Schnellbehandlung mit einem Wirkstoff mit einer lokalen Langzeittherapie
und ist zudem vollständig biologisch degradierbar, so dass
nach einer gewissen Zeit kein Fremdkörper mehr im Körper
des Patienten vorhanden ist.
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Die
erfindungsgemäße resorbierbare Gefäßstütze
kann beispielsweise zu mindestens 30 Gew.-%, bevorzugt mindestens
40 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt
mindestens 60 Gew.-%, noch weiter bevorzugt mindestens 70 Gew.-%,
noch weiter bevorzugt mindestens 80 Gew.-% und insbesondere bevorzugt
mindestens 90 Gew.-% aus dem Metall Zink, Calcium, Magnesium oder
Eisen bestehen.
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Ferner
ist bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Implantat
zudem 0–60 Gew.-%, bevorzugt 0,01–59 Gew.-%, weiter
bevorzugt 0,1–59 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1–58
Gew.-% Calcium aufweist. Insbesondere bevorzugt liegt die Masse
an Calcium im Bereich von 1,5–50 Gew.-%, 2,0–40
Gew.-%, 2,5–30 Gew.-%, 3,0–20 Gew.-% und insbesondere
von 3,5–10 Gew.-%.
-
Anstelle
von Calcium oder in Kombination mit dem Calcium kann das erfindungsgemäße
Implantat 0–80 Gew.-%, bevorzugt 0,01–70 Gew.-%,
weiter bevorzugt 0,1–60 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1–50 Gew.-%
Magnesium enthalten. Vorzugsweise liegt die Masse an Magnesium im
Bereich von 0,1–80 Gew.-%, 5,0–70 Gew.-%, 7,5–60
Gew.-%, 10,0–50 Gew.-% und insbesondere im Bereich von
20–40 Gew.-%.
-
Neben
Zink und/oder Eisen und optional Calcium und/oder Magnesium kann
eine erfindungsgemäße Gefäßstütze
ferner mindestens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe
umfassend Lithium, Natrium, Magnesium, Aluminium, Kalium, Calcium,
Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel,
Kupfer, Zink, Gallium, Silizium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän,
Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Indium, Zinn,
Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium,
Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium,
Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Platin, Gold, Blei und/oder
mindestens ein Metallsalz mit einem Kation ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Li+, Na+,
Mg2+, K+, Ca2+, Sc3+, Ti2+, Ti4+, V2+, V3+, V4+, V5+, Cr2+, Cr3+, Cr4+, Cr6+, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn5+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Ni2+, Cu+, Cu2+, Zn2+, Ga+, Ga3+, Al3+, Si4+, Y3+, Zr2+, Zr4+, Nb2+, Nb4+, Nb5+, Mo4+, Mo6+, Tc2+, Tc3+, Tc4+, Tc5+, Tc6+, Tc7+, Ru3+, Ru4+, Ru5+, Ru6+, Ru7+, Ru8+, Rh3+, Rh4+, Pd2+, Pd3+, Ag+, In+, In3+, Ta4+, Ta5+, W4+, W6+, Pt2+, Pt3+, Pt4+, Pt6+, Pt6+, Au+, Au3+, Au5+, Sn2+, Sn4+, Pb2+, Pb4+, La3+, Ce3+, Ce4+, Gd3+, Nd3+, Pr3+, Tb3+, Pr3+, Pm3+, Sm3+, Eu2+,Dy3+, Ho3+, Er3+, Tm3+, Yb3+ enthalten. Neben den vorgenannten Metallen
und Metallsalzen, welche zusammen in Massen von weniger als 5 Gew.-%
anwesend sind, können geringe Mengen an Nichtmetallen, Kohlenstoff,
Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff und/oder Wasserstoff zugegen sein.
-
Insbesondere
die Anwesenheit von Yttrium in Mengen von 0,01–10 Gew.-%,
bevorzugt 0,1–9 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,5–8
Gew.-%, weiter bevorzugt 1,0–7,0 Gew.-%, weiter bevorzugt
2,0–6,0 Gew.-% und insbesondere bevorzugt 3,0–5,0
Gew.-% kann vorteilhaft sein.
-
Eine
bevorzugte Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen
Implantats umfasst beispielsweise
50
Gew.-%–100 Gew.-% | Zink |
0,0
Gew.-%–50 Gew.-% | Magnesium |
0,0
Gew.-%–50 Gew.-% | Calcium |
0,0
Gew.-%–10 Gew.-% | Yttrium |
0,0
Gew.-%–10 Gew.-% | Seltene
Erden |
0,0
Gew.-%–5 Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
-
Der
Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff oder
andere Nichtmetalle oder Halbmetalle können in Form von
Anionen und/oder Polymeren vorliegen.
-
Weitere
bevorzugte Zusammensetzungen sind:
55
Gew.-%–100 Gew.-% | Zink |
0,1
Gew.-%–40 Gew.-% | Magnesium |
0,1
Gew.-%–40 Gew.-% | Calcium |
0,01
Gew.-%–9 Gew.-% | Yttrium |
0,01
Gew.-%–7 Gew.-% | Seltene
Erden |
0,01
Gew.-%–4 Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
| |
75
Gew.-%–95 Gew.-% | Zink |
0,01
Gew.-%–15 Gew.-% | Magnesium |
0,01
Gew.-%–15 Gew.-% | Calcium |
0,01
Gew.-%–6 Gew.-% | Yttrium |
0,01
Gew.-%–3 Gew.-% | Seltene
Erden |
0,01
Gew.-%–2 Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
| |
41
Gew.-%–91 Gew.-% | Zink |
7,0
Gew.-%–55 Gew.-% | Magnesium |
0,00
Gew.-%–10 Gew.-% | Calcium |
0,00
Gew.-%–6 Gew.-% | Yttrium |
0,01
Gew.-%–2 Gew.-% | Seltene
Erden, andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel,
Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff. |
| |
30
Gew.-%–93 Gew.-% | Zink |
0,00
Gew.-%–10 Gew.-% | Magnesium |
2,0
Gew.-%–69 Gew.-% | Calcium |
0,00
Gew.-%–6 Gew.-% | Yttrium |
0,01
Gew.-%–2 Gew.-% | Seltene
Erden, andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel,
Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff. |
| |
55
Gew.-%–100 Gew.-% | Eisen |
0,1
Gew.-%–40 Gew.-% | Magnesium |
0,1
Gew.-%–40 Gew.-% | Calcium |
0,01
Gew.-%–9 Gew.-% | Yttrium |
0,01
Gew.-%–7 Gew.-% | Seltene
Erden |
0,01
Gew.-%–4 Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
| |
55
Gew.-%–100 Gew.-% | Eisen |
0,1
Gew.-%–40 Gew.-% | Zink |
0,1
Gew.-%–40 Gew.-% | Calcium |
0,01
Gew.-%–9 Gew.-% | Yttrium |
0,01
Gew.-%–7 Gew.-% | Seltene
Erden |
0,01
Gew.-%–4 Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
| |
55
Gew.-%–100 Gew.-% | Eisen |
0,1
Gew.-%–40 Gew.-% | Zink |
0,1
Gew.-%–40 Gew.-% | Magnesium |
0,01
Gew.-%–9 Gew.-% | Yttrium |
0,01
Gew.-%–7 Gew.-% | Seltene
Erden |
0,01
Gew.-%–4 Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
| |
0,1
Gew.-%–30 Gew.-% | Eisen |
0,1
Gew.-%–30 Gew.-% | Zink |
0,1
Gew.-%–30 Gew.-% | Calcium |
0,1
Gew.-%–30 Gew.-% | Magnesium |
0,01
Gew.-%–10 Gew.-% | Yttrium |
0,01
Gew.-%–4 Gew.-% | Seltene
Erden |
0,01
Gew.-%–4 Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
-
Bei
den aufgeführten Zusammensetzungen versteht sich von selbst,
dass die Summe aller Bestandteile insgesamt 100,00 Gew.-% ergeben
muss.
-
Als
andere Metalle werden vorzugsweise unter anderem Titan, Zirkon,
Niob, Tantal, Silizium, Lithium, Natrium, Kalium und Mangan und
als Nichtmetalle vorzugsweise Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoff
bezeichnet.
-
Der
Begriff "resorbierbar" bei der vorliegenden Erfindung bedeutet,
dass das Implantat sich über eine gewisse Zeit im Organismus
langsam auflöst und irgendwann nur noch dessen Abbauprodukte
im Körper in gelöster Form vorliegen.
-
Zu
diesem Zeitpunkt sind feste Bestandteile oder Fragmente des Implantats
nicht mehr vorhanden. Die Abbauprodukte sollten physiologisch weitgehend
unbedenklich sein und zu Ionen oder Molekülen führen, welche
im Organismus sowieso vorhanden oder vom Organismus zu unbedenklichen
Stoffen abgebaut oder ausgeschieden werden können.
-
Als
Metalle, welche in Kombination mit dem Zink eingesetzt werden können,
sind erfindungsgemäß die folgenden bevorzugt:
Lithium, Natrium, Magnesium, Aluminium, Kalium, Calcium, Scandium,
Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink,
Gallium, Silizium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän,
Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Indium, Zinn,
Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium,
Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium,
Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Platin, Gold, Blei. Insbesondere
bevorzugt sind Magnesium, Calcium, Eisen, Yttrium. Ferner sind Kombinationen
von Zink mit oder ohne den Zusatz eines oder mehrerer der vorgenannten
Metalle mit Metallsalzen bevorzugt. Solche Kombinationen können
als Metallsalz-enthaltende Zinkschmelzen oder Metallsalz-enthaltende
Zinklegierungen bezeichnet werden. Der Metallsalzanteil darf nur so
hoch sein, dass weiterhin eine ausreichende Flexibilität
des Materials gegeben ist. Bei Stents darf insbesondere die Expandierbarkeit
nicht wesentlich beeinträchtigt werden. Als Metallsalz
eignen sich die weiter unten genannten und insbesondere Salze von
Magnesium, Calcium, Eisen und Yttrium.
-
Besser
als die Verwendung von Metallen ist hingegen die Verwendung von
resorbierbaren Legierungen, welche beispielsweise folgende Metalle
zusammen mit Zink enthalten können: Lithium, Natrium, Magnesium,
Aluminium, Kalium, Calcium, Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan,
Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Gallium, Silizium, Yttrium,
Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium,
Palladium, Silber, Indium, Zinn, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym,
Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium,
Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium, Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium,
Platin, Gold, Blei. Solche Metalle sind teilweise nur in geringen
Mengen enthalten.
-
Bevorzugt
sind Magnesium-Zink-Legierungen, welche Magnesium zu 10 bis 78 Gew.-%,
bevorzugt 25 bis 68 Gew.-% und insbesondere bevorzugt über
36 bis 53 Gew.-% enthalten. Ferner ist bevorzugt, wenn diese Magnesium-Zink-Legierung
des weiteren Scandium, Titan, Vanadium, Yttrium, Zirconium, Niobium,
Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber
oder Indium und insbesondere Yttrium in einer Menge von 0,3–11,
bevorzugt 0,7–10, weiter bevorzugt 1,1–8,5 und
insbesondere bevorzugt 2–7 Gew.-% enthält.
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Bevorzugt
sind ferner Legierungen welche neben Zink zum überwiegenden
Anteil Calcium, Magnesium, Eisen, Zinn, Zink oder Lithium zusammen
mit bis zu 10 Gew.-% Scandium, Yttrium, Lanthan, Cer, Praseodym,
Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium,
Holmium, Erbium, Thulium und/oder Ytterbium enthalten.
-
Ferner
sind insbesondere Metallsalz der oben genannten Metalle bevorzugt.
Derartige Metallsalze enthalten vorzugsweise mindestens eines der
folgenden Metallionen: Li+, Be2+,
Na+, Mg2+, K+, Ca2+, Sc3+, Ti2+, Ti4+, V2+, V3+, V4+, V5+, Cr2+, Cr3+, Cr4+, Cr6+, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn5+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Ni2+, Cu+, Cu2+, Zn2+, Ga+, Ga3+, Al3+, Si4+, Y3+, Zr2+, Zr4+, Nb2+, Nb4+, Nb5+, Mo4+, Mo6+, Tc2+, Tc3+, Tc4+, Tc5+, Tc6+, Tc7+, Ru3+, Ru4+, Ru5+, Ru6+, Ru7+, Ru8+, Rh3+, Rh4+, Pd2+, Pd3+, Ag+, In+, In3+, Ta4+, Ta5+, W4+, W6+, Pt2+, Pt3+, Pt4+, Pt6+, Pt6+, Au+, Au3+, Au5+, Sn2+, Sn4+, Pb2+, Pb4+, La3+, Ce3+, Ce4+, Gd3+, Nd3+, Pr3+, Tb3+, Pr3+, Pm3+, Sm3+, Eu2+, Dy3+, Ho3+, Er3+, Tm3+, Yb3+.
-
Als
Anionen dienen Halogene wie F–,
Cl–, Br–,
Oxide und Hydroxide wie OH–, O2–, Sulfate, Carbonate, Oxalate,
Phosphate wie HSO4 –,
SO4 2–,
HCO3 –,
CO3 2–,
HC2O4 –,
C2O4 2–,
H2PO4 –,
HPO4 2–,
PO4 3–,
und insbesondere Carboxylate wie HCOO–,
CH3COO–,
C2H5COO–,
C3H7COO–,
C4H9COO–,
C5H11COO–, C6H13COO–,
C7H15COO–, C8H17COO–,
C9H19COO–, PhCOO–,
PhCH2COO–.
-
Des
weiteren sind Salze der folgenden Säuren bevorzugt: Schwefelsäure,
Sulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,
salpetrige Säure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure,
Gluconsäure (Glycons., Dextronsäure), Milchsäure,
Apfelsäure, Weinsäure, Tartronsäure (Hydroxymalonsäure,
Hydroxypropandisäure), Fumarsäure, Zitronensäure,
Ascorbinsäure, Maleinsäure, Malonsäure,
Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure,
(o-, m-, p-) Toluylsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure,
p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure,
Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure,
Ethylensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure,
Naphthylaminsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure,
Chininsäure, o-Methyl-mandelsäure, Hydrogenbenzolsulfonsäure,
Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Pikrinsäure (2,4,6-Trinitrophenol),
Adipinsäure, d-o-Tolylweinsäure, Glutarsäure,
Ferner
sind Salze von Aminosäuren bevorzugt, welche beispielsweise
eine oder mehrere der folgenden Aminosäuren enthalten:
Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Phenylalanin,
Tyrosin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Histidin, Aspartat, Glutamat,
Asparagin, Glutamin, Cystein, Methionin, Prolin, 4-Hydroxyprolin,
N,N,N-Trimethyllysin, 3-Methylhistidin, 5-Hydroxylysin, O-Phosphoserin, γ- Carboxyglutamat, ε-N-Acetyllysin, ω-N-Methylarginin,
Citrullin, Ornithin. Normalerweise werden die Aminosäuren
mit L-Konfiguration eingesetzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
hat mindestens ein Teil der eingesetzten Aminosäuren D-Konfiguration.
-
Weitere
bevorzugte resorbierbare Stoffe zur Herstellung des Implantats sind
Metallsalze wie beispielsweise Caclicumchlorid, Calciumsulfat, Calciumphosphat,
Calciumcitrat, Zinkchlorid, Zinksulfat, Zinkoxid, Zinkcitrat, Eisensulfat,
Eisenphosphat, Eisenchlorid, Eisenoxid, Zink, Magnesiumchlorid,
Magnesiumsulfat, Magnesiumphosphat oder Magnesiumcitrat. Derartige
Metallsalze werden vorzugsweise in Massen von 0,01–12 Gew.-%
eingesetzt.
-
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform ist die Kombination
von resorbierbarem Metall oder resorbierbarem Salz oder einer resorbierbaren
Metalllegierung zusammen mit einem resorbierbaren Polymer. Eine solche
Kombination kann bedeuten, dass das Implantat aus einer Mischung
enthaltend Metall, Metalllegierung und/oder Metallsalz und einem
biologisch abbaubaren Polymer hergestellt worden ist, oder das Implantat
aus unterschiedlichen Schichten aufgebaut ist, wobei eine Schicht überwiegend
oder ausschließlich das Metall, Metallsalz und/oder die
Metalllegierung enthält und eine oder mehrere andere Schichten
aus einem oder verschiedenen bioresorbierbaren Polymeren bestehen.
-
Die
folgenden biologisch abbaubaren Polymere eignen sich insbesondere
für die Herstellung der bioresorbierbaren Außenhülle.
Diese resorbierbaren Polymere können aber auch dem Metall,
Metallsalz oder der Metalllegierung beigesetzt werden, welche die
innere Struktur bildet, wobei der Gewichtsanteil an organischen Polymeren
50 Gew.-% der gesamten inneren Struktur nicht überscheiten
sollte und vorzugsweise bei weniger als 40 Gew.-%, weiter bevorzugt
bei weniger als 30 Gew.-% und insbesondere bevorzugt bei weniger
als 20 Gew.-% liegen sollte.
-
Als
resorbierbare oder biologisch abbaubare Polymere können
erfindungsgemäß folgende eingesetzt werden:
Polydioxanon,
Polycaprolacton, Polygluconat, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymer,
modifizierte Cellulose, Poly(hydroxybutyrat), Polyaminosäuren,
Polyphosphatester, Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone,
Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide,
Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton,
Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate,
Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one),
Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride,
Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate,
Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere
aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere
aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate
Polycaprolactonglycolide, Poly(γ-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat),
Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester,
Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate
Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole,
Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene,
Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure,
Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane,
Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester
wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie
deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke,
Kollagen, Protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren,
synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate,
Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat,
Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate
und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, β-Cyclodextrine,
Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar,
Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide,
Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat,
Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin,
Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide,
Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten,
Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid,
Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane,
Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane,
Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene,
EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone,
Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose,
Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose,
Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere,
Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane,
Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether,
Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen
der vorgenannten Polymere.
-
Insbesondere
bevorzugte biologisch abbaubare Polymere sind Polydioxanon, Polycaprolacton,
Polygluconat, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymer,
modifizierte Cellulose, Collagen, Poly(hydroxybutyrat), Polyanhydrid, Polyphosphoester,
Polyester, Polyaminosäuren, Polylactid, Polyglycolsäure,
Poly-ε-Caprolacton, Polyphosphatester sowie Copolymere
und Mischungen der vorgenannten Polymere.
-
Weiterhin
bevorzugt sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren,
die über Autopolymerisation vernetzten wie z. B. Eicosapentaensäure,
Timnodonsäure, Docosahexaensäure, Arachidonsäure,
Linolsäure, α-Linolensäure, γ-Linolensäure
sowie Mischungen der vorgenannten Fettsäuren und insbesondere
Mischungen der reinen ungesättigten Verbindungen. Öle
wie Leinöl, Hanföl, Maiskeimöl, Walnussöl,
Rapsöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Mohnöl,
Safloröl (Färberdistelöl), Weizenkeimöl,
Distelöl, Traubenkernöl, Nachtkerzenöl,
Borretschöl, Schwarzkümmelöl, Algenöl,
Fischöl, Lebertran enthalten ebenfalls hohe Anteile mehrfach
ungesättigter Fettsäuren und sind deshalb ebenfalls
einsetzbar.
-
Als
an der Polymerisationsreaktion teilnehmende Substanzen sind die
Omega-3 als auch die Omega-6-Fettsäuren bevorzugt sowie
sämtliche Substanzen, welche mindestens einen Omega-3 und/oder
Omega-6-Fettsäurerest tragen. Derartige Substanzen zeigen
eine gute Befähigung zur Autopolymerisation.
-
Die
Fähigkeit auszuhärten, d. h. die Fähigkeit
zur Autopolymerisation, ist in der Zusammensetzung der auch als
trocknende Öle bezeichneten Öle begründet
und geht auf den hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren,
genauer auf die Doppelbindungen der ungesättigten Fettsäuren
zurück. An der Luft werden mit Hilfe des Sauerstoffs an
den Doppelbindungsstellen der Fettsäuremoleküle
Radikale gebildet, die die radikalische Polymerisation initiieren
und propagieren, so dass die Fettsäuren unter Verlust der
Doppelbindungen untereinander vernetzen. Durch die Aufhebung der
Doppelbindung im Fettmolekül steigt der Schmelzpunkt und
die Vernetzung der Fettsäuremoleküle bewirkt eine
zusätzliche Härtung. Es entsteht ein hochmolekulares
Harz, dass als flexibler Polymerfilm die medizinische Oberfläche
gleichmäßig bedeckt.
-
Die
Autopolymerisation wird auch als Selbstpolymerisation bezeichnet
und kann beispielsweise durch Sauerstoff, insbesondere Luftsauerstoff
initiiert werden. Diese Autopolymerisation kann auch unter Lichtausschluss
durchgeführt werden. Eine weitere Möglichkeit
besteht in der Initiierung der Autopolymerisation durch elektromagnetische
Strahlung, insbesondere Licht. Eine weitere aber weniger bevorzugt
Variante stellt die Autopolymerisation ausgelöst durch
chemische Zerfallsreaktionen dar, insbesondere Zerfallsreaktionen
der zu polymerisierenden Stoffe.
-
Weitere
bevorzugte resorbierbare Polymere sind Polymethylmethacrylate (PMMA),
Polytetrafluoroethylene (PTFE), Polyurethane, Polyvinylchloride
(PVC), Polydimethylsiloxane (PDMS), Polyester, Nylons und Polylactide
und Polyglycolide.
-
Bevorzugt
sind insbesondere Polyester, Polylactide sowie Copoymere aus Diolen
und Estern bzw. Diolen und Lactiden zur Herstellung der äußeren
polymeren Hülle. Als Diole werden beispielsweise Ethan-1,2-diol,
Propan-1,3-diol oder Butan-1,4-diol eingesetzt.
-
Erfindungsgemäß finden
insbesondere Polyester für die polymere Schicht Verwendung.
Aus der Gruppe der Polyester sind wiederum solche Polymere bevorzugt,
welche die folgende Wiederholungseinheit besitzen:
-
In
den gezeigten Wiederholungseinheiten bedeutet R, R', R'' und R'''
einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, iso-Butyl,
n-Pentyl oder Cyclopentyl und bevorzugt Methyl oder Ethyl. Y steht
für eine ganze Zahl von 1 bis 9 und X steht für
den Polymerisationsgrad. Insbesondere bevorzugt sind die folgenden
Polymere mit den gezeigten Wiederholungseinheiten:
-
Der
Name Resomer® repräsentiert
ein hochtechnologisches Produkt der Firma Boehringer Ingelheim, das
als aus resorbierbaren Polymeren hergestelltes Medizinprodukt aufgrund
vielfältiger Anwendungsmöglichkeiten in der modernen
Medizin und der Fortschritte in der technischen Entwicklung eine
wichtige Alternative zu konventionellen medizinischen Anwendungen
bietet.
-
Diese
resorbierbaren Polymere werden auf der Basis von Milch- und Glycolsäure
hergestellt. Grundsätzlich ist die Verwendung von resorbierbaren
Polymer bei der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Homopolymere
der Milchsäure (Polylactide) kommen hauptsächlich
in der Produktion resorbierbarer, medizinischer Implantate zum Einsatz.
Copolymere der Milch- und Glycolsäure finden als Rohstoffe
für die Herstellung von Wirkstoffkapseln zur kontrollierten
Freisetzung pharmazeutischer Wirksubstanzen Verwendung.
-
Somit
sind für die erfindungsgemäße Verwendung
insbesondere Polymere auf Milchsäure- und Glycolsäurebasis
sowie Copolymere (alternierende oder statistische) und Blockcopolymere
(z. B. Triblockcopolymere) beider Säuren bevorzugt.
-
Als
weitere Vertreter der resorbierbaren Polymere Resomer® seien
genannt die Poly(L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n-
wie L 210, L 210 S, L 207 S, L 209 S, die Poly(L-lactid-co-D,L-lactid)e
mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie LR 706, LR 708, L 214
S, LR 704, die Poly(L-lactid-co-trimethylcarbonat)e mit der allgemeinen
Formel -[(C6H8O4)x-(C4H6O3)y]n- wie LT 706, die Poly(L-lactid-co-glycolid)e
mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie LG 824,
LG 857, die Poly(L-lactid-co-ε-caprolacton)e mit der allgemeinen
Formel -[(C6H8O4)x-(C6H10O2)y]n- wie LC 703, die Poly(D,L-lactid-co-glycolid)e
mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie RG 509 S,
RG 502 H, RG 503 H, RG 504 H, RG 502, RG 503, RG 504, die Poly(D,L-lactid)e
mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie R 202 S, R 202 H, R 203
S und R 203 H. Resomer® 203 S stellt
hierbei den Nachfolger des insbesondere bevorzugten Polymers Resomer® R 203 dar. Insbesondere bevorzugt
ist die Verwendung von R203 und LT 706 in einem Mengenverhältnis von
70 Gew.-% zu 30 Gew.-%.
-
Eine
insbesondere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist auf Implantate mit einer inneren metallischen Struktur
gerichtet, welche mit einem biologisch degradierbaren Polymer ausgewählt aus
Polymethylmethacrylat (PMMA), Polytetrafluoroethylen (PTFE), Polyurethan,
Polyvinylchlorid (PVC), Polydimethylsiloxan (PDMS), Polyester, Nylon
oder Polylactid und insbesondere einem Polyester und/oder Polylactid
beschichtet sind. Die polymere Beschichtung weist ferner bevorzugt
Löcher, Öffnungen oder Kanäle auf, welche
senkrecht zur Längsachse der jeweiligen Stentstrebe verlaufen.
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Die
Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle
sind vorzugsweise gleichmäßig über die
Stentoberfläche verteilt und verlaufen weitgehend senkrecht
durch das Polymer bis hin zum metallischen Innengerüst.
Vorzugsweise sind 1 bis 20 derartiger Poren, Löcher, Öffnungen
bzw. Kanäle pro mm2 Stentstrebenoberfläche
vorhanden.
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Die
gesamte Stentoberfläche, d. h. die Oberfläche
der polymeren Hülle sowie der Poren, Löcher, Öffnungen
und/oder Kanäle, oder ein Teil der Stentoberfläche
und ein Teil der Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle
oder nur die Poren, Löcher, Öffnungen und/oder
Kanäle oder auch nur ein Teil der Poren, Löcher, Öffnungen
und/oder Kanäle können mit einem Wirkstoff oder
einem Gemisch enthaltend mindestens einen Wirkstoff gefüllt
werden.
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Die
polymere Beschichtung wird mittels bekannten Verfahren wie beispielsweise
Sprühverfahren, Tauchverfahren, Plasmaverfahren, Pinselverfahren,
Spritzenverfahren, Elecrospinning oder Pipettierverfahren auf die
Struktur des Grundgerüstes aufgebracht und haftet daran
auch vorzugsweise fest. Normalerweise werden nach erfolgter Beschichtung
erst die Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle
in die Beschichtung mittels Laser, Temperatur, mechanischem Kontakt
oder chemischem Einfluß eingebracht, wobei die Erzeugung der
Poren, Löcher, Öffnungen und/oder Kanäle
mittels Laser recht einfach ist aber nicht für alle Polymertypen das
geeignetste Verfahren darstellt.
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Als
Spezialfall des Tauchverfahrens lässt sich zur vollflächigen
Beschichtung des Medizinproduktes die Grenzflächenpolykondensation
nutzen. Bei diesem Verfahren besteht die Tauchlösung aus
zwei nicht miteinander mischbaren Monomerlösungen, wobei
sich an der Phasengrenzfläche das in beiden Monomerlösungen
nicht lösliche Polymer als dünner Film bildet.
Mit dem vorsichtigen langsamen Herausziehen dieses Films als Faden
oder Schlauch aus der Mitte des Reaktionsgefässes bildet
sich im gleichen Masse vom Rande des Gefässes der Film
nach. Dies geschieht so lange, bis die Monomerlösungen
so verdünnt sind, dass der Schlauch reißt. Bringt
man nun den Stent in die untere Lösung, kann er bei geeigneter
Hebegeschwindigkeit an der Grenzfläche den Polymerfilm
heben, so dass dieser sich wie ein Schlauch um den zu beschichtenden Körper
legt.
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Somit
betrifft die vorliegende Erfindung auch vollflächig beschichtete
resorbierbare Stentgerüste, wobei die biologisch abbaubare
polymere Beschichtung auch die Zwischenräume zwischen den
einzelnen Stentstreben überdeckt. Dabei kann die Beschichtung
natürlich auch die einzelnen Stentstreben rund herum umgeben,
erstreckt sich aber auch über die Zwischenräume
zwischen den einzelen Stentstreben, so dass sich ein rohrförmiges
Implantat ergibt.
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Weitere
vorteilhafte Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung umfassen
resorbierbare Implantate, welche in der biologisch abbaubaren Schicht
und optional auf der biologisch abbaubaren Schicht mindestens eine
pharmakologisch aktive Substanz enthalten. Als pharmakologisch aktive
Substanzen sind antiproliferative, antimigrative, antiangiogene,
antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische
und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Antirestenose-Wirkstoffe,
Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline, Angiogeneseinduktoren
bevorzugt. Unter diesen Substanzen sind wiederum die antiproliferativen, antiinflammatorischen,
antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen
Wirkstoffe und die Antirestenose-Wirkstoffe bevorzugt.
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Beispiele
für antiinflammatorische, cytostatische, cytotoxische,
antiproliferative, antimikrotubuli, antiangiogene, antiresteriotische
(anti-Restenose), antifungizide, antineoplatische, antimigrative,
athrombogene und/oder antithrombogene Wirkstoffe sind: Abciximab,
Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin,
Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid,
Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika,
Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-AII, Aristolochsäure,
Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin,
Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain,
Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin,
Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate,
Bruceanole A, B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin,
Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure,
Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren,
Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin,
Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type
Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid,
Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin,
Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel,
Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin,
Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin,
Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin,
Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure,
Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid,
Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin,
Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin,
Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan,
Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase,
Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-Inhibitor-2w,
Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc-Antisense, b-myc-Antisense, β-Lapachon,
Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2-ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF),
Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol,
Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-Inhibitor,
NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen,
bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren
wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate,
Tamoxifen, Staurosporin, β-Estradiol, α-Estradiol,
Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate,
Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide,
die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren
(Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere,
Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon,
Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam,
Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, β-Sitosterin,
Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851
(Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A–E, Indanocine, Nocadazole,
S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin,
Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1
und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger
inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator Inhibitor-1,
Plasminogen-Aktivator Inhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-Inhibitoren,
IGF-1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil,
Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie
Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin,
desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator,
GplIb/IIIa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor
Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin,
Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie
Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin
und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril,
Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, β und γ,
Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren
wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon,
Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat,
Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin,
Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure,
Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche
und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid
A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason,
Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen,
Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale
Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol,
Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin,
antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren
natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelst,
14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin,
Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide
B1, B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und
P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A, B,
C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal.
Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin
C, Fasudil, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin,
Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin,
Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin,
Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin,
Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin,
Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol,
Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin,
Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure,
Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure,
Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid,
Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin,
Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin,
Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin),
Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin,
Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin,
Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin,
Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
-
Bevorzugte
Wirkstoffe sind Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel
oder Baccatin oder andere Taxotere, Sirolimus, Everolimus, Biolimus
A9, Pimecrolimus, Zotarolimus, Tacrolimus, Erythromycin, Midecamycin,
Josamycin und Triazolopyrimidine.
-
Insbesondere
bevorzugt sind Paclitaxel (Taxol®)
sowie sämtliche Derivate von Paclitaxel wie beispielsweise
6-α-Hydroxy-Paclitaxel.
-
Bei
den erfindungsgemäßen resorbierbaren Implantaten
handelt es sich bevorzugt um Stützprothesen für
kanalartige Strukturen und insbesondere um Stents für Blutgefäße,
Harnwege, Atemwege, Speiseröhre, Gallenwege oder den Verdauungstrakt.
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Unter
diesen Stents sind wiederum die Stents für Blutgefäße
oder allgemeiner für das Herz-Kreislaufsystem bevorzugt.
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In
der Regel handelt es sich um selbstexpandierbare oder ballonexpandierbare
Stents, welche vorzugsweise mindestens einen antiinflammatorischen,
cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli,
antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden,
antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen
Wirkstoff vorzugsweise in der polymeren Beschichtung und/oder den
Löchern, Öffnungen, Poren und/oder Kanälen
enthalten.
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Die
bioabbaubare Schicht dienst in der Regel als Wirkstoffträger
für den beispielsweise mindestens einen antiinflammatorischen,
cytostatischen, cytotoxischen, antiproliferativen, anti-mikrotubuli,
antiangiogenen, antirestenotischen (anti-Restenose), antifungiziden,
antineoplatischen, antimigrativen, athrombogenen und/oder antithrombogenen
Wirkstoff. Dieser verhindert Entzündungen, welche durch
den Stent verursacht werden können und reguliert das Wachstum
von vor allem glatten Muskelzellen (koronare Endothelzellen) auf dem
Stent. Der Stent ermöglicht eine Regeneration des gestützten
Gewebes oder des gestützten Gefäßabschnittes.
Hat sich das Gewebe regeneriert, kann es das Gefäß selbständig
stützen und es bedarf keiner weiteren Unterstützung
durch den Stent. Zu dieser Zeit ist der in die Gefäßwand
eingewachsene Stent bereits deutlich abgebaut worden und in der
Regel die innere Struktur bereits nicht mehr vorhanden. Die Abbauvorgänge
setzten sich fort, bis der Stent sich vollständig aufgelöst
hat, ohne jedoch dabei in feste Fragment zu zerfallen, welche sich
in der Blutbahn frei bewegen könnten.
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Die
Begriffe "resorbierbar" oder "degradierbar" oder "bioabbaubar" oder
"biologisch abbaubar" bezeichnen den Sachverhalt, dass der menschliche
oder tierische Körper in der Lage ist, das Implantat langsam in
Bestandteile aufzulösen, welche im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten
gelöst vorliegen.
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Die
bevorzugten Stents sind gitterartig ausgebildet, wobei die einzelnen
Stege der Gitterstruktur ähnliche Querschnittsflächen
aufweisen. Bevorzugt ist ein Verhältnis von größter
zu kleinster Querschnittsfläche kleiner als 2. Die ähnlichen
Querschnittsflächen der Stege führen dazu, dass
der Stent gleichmäßig abgebaut wird.
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Des
weiteren ist bevorzugt, wenn die Stegringe durch Verbindungsstege
verbunden sind, wobei die Verbindungsstege vorzugsweise eine kleinere
Querschnittsfläche oder einen kleineren minimalen Durchmesser
aufweisen als die Stege, die die Stegringe bilden. Dadurch wird
erreicht, dass die Verbindungsstege im menschlichen oder tierischen
Körper schneller abgebaut werden, als die Stegringe. Dadurch
nimmt die axiale Flexibilität des Stents durch Abbau der
Verbindungsstege schneller zu, als die Tragkraft des Stents in Folge des
Abbaus der Stegringe abnimmt.
-
Das
medizinische Implantat insbesondere der Stent kann mittels Sprüh-,
Pipettier-, Pinsel-, Spritzen-, Plasmaabscheidungs-, Tauchverfahren,
Electrospinning oder „Seifenblasenverfahren" beschichtet
werden, wobei ein Polymer in einem Lösungsmittel gelöst
und diese Lösung auf das Implantat aufgetragen wird. Das Polymer
kann auch in Form eines Schlauches vorgeformt werden und auf der äusseren
bzw. inneren Oberfläche des Stents aufgebracht werden.
-
Als
Lösungsmittel für das bioresorbierbare Polymer
eignen sich Wasser und bevorzugt organische Lösungsmittel
wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid (Dichlormethan),
Aceton, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Methanol, Ethanol,
Propanol, Isopropanol, Diethylketon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid,
Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Dimethylsulfoxid
(DMSO), Benzol, Toluol, Xylol, t-Butylmethylether (MTBE), Petrolether
(PE), Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan, wobei Aceton, Chloroform
und Essisäureethylester bevorzugt werden.
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In
einem geeigneten Lösungsmittel oder auch zusammen mit dem
Polymer kann auch der mindestens eine aufzubringende Wirkstoff gelöst,
emulgiert, suspendiert oder dispergiert werden. Als aufzubringende
Substanzen kommen die oben erwähnten pharmakologisch aktiven
Wirkstoffe sowie die oben beschriebenen Polymere in Frage.
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Die
polymere Beschichtung sollte relativ gleichmäßig
erfolgen und eine Schichtdicke von 0,01 bis 10 μm besitzen.
Die gewünschte Schichtdicke hängt auch vom jeweiligen
Polymer ab und kann durch mehrmalige Beschichtungsschritte realisiert
werden.
-
Beispiele
-
Beispiel 1:
-
Ein
erfindungsgemäßer Stent besteht aus:
90
Gew.-% | Zink |
6 Gew.-% | Magnesium |
1 Gew.-% | Calcium |
2 Gew.-% | Yttrium |
1 Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
-
Der
Stent gemäß Beispiel 1 wird im Tauchverfahren
mit einer Lösung eines Polyglykols und Doxorubicin beschichtet.
Nach dem Trocknen wird der Tauchvorgang noch weitere zwei Mal wiederholt.
-
Beispiel 2:
-
Ein
erfindungsgemäßer Stent besteht aus:
46
Gew.-% | Zink |
46
Gew.-% | Magnesium |
6 Gew.-% | Yttrium |
2 Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
-
Der
Stent gemäß Beispiel 2 wird im Sprühverfahren
intervallmäßig mit einer Lösung eines
Polylactids und Paclitaxel in Methanol beschichtet. Nach dem Trocknen
wird mittels einer Temperatursonde die polymere Beschichtung punktuell
aufgeschmolzen, so dass Löcher entstehen. Die Löcher
werden danach mit einer Lösung von Paclitaxel in DMSO befüllt
und getrocknet.
-
Beispiel 3:
-
Ein
erfindungsgemäßer Stent besteht aus:
75
Gew.-% | Zink |
15
Gew.-% | Calcium |
4 Gew.-% | Yttrium |
0,7
Gew.-% | Mangan |
0,8
Gew.-% | Eisen |
4,5
Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
-
Der
Stent gemäß Beispiel 3 wird im Sprühverfahren
intervallmäßig mit einer Lösung eines
Polygluconats in Methylenchlorid beschichtet. Nach dem Trocknen
wird mittels Säurebehandlung die polymere Beschichtung
punktuell aufgeschmolzen, so dass Löcher entstehen. Die
Löcher werden danach mit einer Lösung von Paclitaxel
in dem Kontrastmittel Iopromid befüllt und getrocknet.
-
Beispiel 4:
-
Ein
erfindungsgemäßer Stent besteht aus:
29
Gew.-% | Eisen |
13
Gew.-% | Calcium |
53
Gew.-% | Magnesium |
3 Gew.-% | Yttrium |
0,2
Gew.-% | Mangan |
0,8
Gew.-% | Eisen |
1,0
Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
-
Der
Stent gemäß Beispiel 4 wird im Sprühverfahren
intervallmäßig mit einer Lösung eines
Polyanhydrids und Rapamycin in Chloroform beschichtet. Nach dem
Trocknen werden mittels Laser Kanäle die polymere Beschichtung
geschnitten. Rapamycin in THF und einem Fettsäureester
wie z. B. Palmitinsäureethylester werden auf die Stentoberfläche
gesprüht, bis sich eine Wirkstoffkonzentration von 3 μg
pro mm2 Stentoberfläche ergibt.
-
Beispiel 5:
-
Ein
erfindungsgemäßer Stent besteht aus:
7 Gew.-% | Eisen |
72
Gew.-% | Calcium |
16
Gew.-% | Zink |
1,1
Gew.-% | Yttrium |
3,9
Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
-
Der
Stent gemäß Beispiel 5 wird im Sprühverfahren
intervallmäßig mit einer Lösung von Poly-ε-Caprolacton
in Methylenchlorid beschichtet. Nach dem Trocknen wird mittels Sandstrahlverfahren
die polymere Beschichtung aufgeraut, so dass Löcher, Kanäle
und Öffnungen bis zum metallischen Innengerüst
entstehen. Die Löcher werden danach mit einer Lösung
von Simvastatin in Aceton mittels Pipettierverfahren befüllt
und getrocknet.
-
Beispiel 6:
-
Ein
erfindungsgemäßer Stent besteht aus:
5 Gew.-% | Eisen |
40
Gew.-% | Calcium |
40
Gew.-% | Magnesium |
5 Gew.-% | Zink |
0,3
Gew.-% | Yttrium |
9,7
Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
-
Der
Stent gemäß Beispiel 6 wird im Sprühverfahren
intervallmäßig mit einer Lösung eines
Polyurethans und Trapidil in Methylenchlorid beschichtet. Nach dem
Trocknen wird mittels Sandstrahlverfahren die polymere Beschichtung
aufgeraut, so dass Löcher, Kanäle und Öffnungen
bis zum metallischen Innengerüst entstehen. Die gesamte
Stentoberfläche wird danach mit einer Lösung von
Paclitaxel in Methanol zweimal besprüht und nach jedem
Sprühvorgang getrocknet.
-
Beispiel 7:
-
Ein
erfindungsgemäßer Stent besteht aus:
5 Gew.-% | Natrium |
44
Gew.-% | Calcium |
44
Gew.-% | Magnesium |
1 Gew.-% | Zink |
1 Gew.-% | Tantal |
0,5
Gew.-% | Yttrium |
4,5
Gew.-% | andere
Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff,
Sauerstoff, Wasserstoff. |
-
Der
Stent gemäß Beispiel 7 wird im Streichverfahren
mit einer dickflüssigen Lösung von Hydroxymethyl-Cellulose
und 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure in Methanol beschichtet.
Nach dem Trocknen werden mittels Ionenbeschuß Mikroporen
erzeugt, bis zum metallischen Innengerüst reichen. Die
gesamte Stentoberfläche wird danach mit einer Lösung
von Paclitaxel in Chloroform zweimal besprüht und nach
jedem Sprühvorgang getrocknet.
-
Beispiel 8:
-
Beschichtung der hämokompatibel
ausgerüsteten Stents mit wirkstoffbeladener Matrix
-
- Sprühlösung:Polylaktid RG502/Taxol – Lösung
wird aus 145,2 mg Polylaktid und 48,4 mg Taxol auf 22 g mit Chloroform
aufgefüllt.
-
Beispiel 9:
-
Ermittlung des Elutionsverhaltens von
Paclitaxel in PBS-Puffer
-
Je
ein Stent wird in einem genügend kleinen Gefäß mit
2 ml PBS-Puffer versetzt, mit Parafilm verschlossen und im Trockenschrank
bei 37°C inkubiert. Nach Ablauf der gewählten
Zeitintervalle wird jeweils der Überstand abpipettiert
und dessen UV-Absorption bei 306 nm gemessen.
-
Beispiel 10:
-
Biokompatible Beschichtung von biodegradierbaren
Stents mit Leinöl und α-Linolensäure
-
Nach
dem Reinigen der Stents mit Aceton und Ethanol, wie vorherig beschrieben,
wird eine in Ethanol gelöste Mischung mit 0,20% Leinöl
und 0,5% α-Linolensäure hergestellt und gleichmäßig
auf den Stent aufgesprüht.
-
Beispiel 11:
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Biokompatible Beschichtung von bioderadierbaren
Stents mit Leinöl und dem synthetischen Polymeren Polyvinylpyrrolidon
(PVP) im Zweischichtsystem unter Zugabe eines restenosehemmenden
Wirkstoffes
-
Nach
dem Reinigen der Stents wird eine erste Schicht aus 0,35 Gew.-%
Rapamycin gelöst in Chloroform auf den Stent aufgesprüht.
Nach dem Trocknen dieser Schicht bei Raumtemperatur wird die zweite Schicht
einer Chloroform-Lösung mit 0,25% Leinöl und 0,1%
PVP aufgesprüht
-
Beispiel 12:
-
Beschichtung von biodegradierbaren Stents
mit einem Wirkstoff in den Cavitäten der vollflächigen
Matrix aus bioabbaubarem Polymer.
-
a)
-
– Beschichtung der Stents mit
reiner Matrix mittels Sprühverfahren
-
Herstellung der Sprühlösung:
-
- 176 mg PLGA wird eingewogen und mit Chloroform auf 20 g
aufgefüllt.
- Die Stents werden mit je 3 ml der Sprühlösung
besprüht und anschliessend über Nacht getrocknet
oder
-
– Beschichtung mit wirkstoffbeladener
Matrix
-
- Sprühlösung:PLGA/Taxol – Lösung
wird aus 145,2 mg PLGA und 48,4 mg Taxol auf 22 g mit Chloroform
aufgefüllt. Die Stents werden mit je 3 ml der Sprühlösung
besprüht und anschliessend über Nacht getrocknet
-
b) Erzeugung der Cavitäten im
Pipettierverfahren
-
Nach
dem vollständigen Trocknen der polymerbeschichteten Stents
werden an der abluminalen Oberfläche des Stents durch punktuelles
Anlösen der polymeren Schicht mit einer definierten Menge
Chloroform oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel
Cavitäten in die Oberfläche derart erzeugt, dass
diese sich gleichmässig über die Stentstreben
des gesamten Stentkörpers verteilen. Eventuell noch vorhandene
Lösungsmittelreste werden nach Erzeugung jeder Cavität
im Luftstrom sofort entfernt.
-
c) Beschichtung der Cavitäten
mit Wirkstoffbeladenem hydrophilen Polymeren im Pipettierverfahren
-
Mit
Hilfe des Pipettierverfahrens werden die erzeugten Cavitäten
mit einer viskosen wirkstoffbeladenen Lösung gefüllt.
Die Lösung muss so viskos sein, dass sie nicht aus dem
Hohlraum ausfliessen kann bzw. das Lösungsmittel derart
schnell verdampft, dass sich die Lösung versteift als auch
die umliegenden Matrix nicht aufgelöst wird.
-
Beispielsweise
kann eine Rapamycin/PVP-Lösung verwendet werden, wobei
der Anteil an Rapamycin in der Lösung 35% beträgt.
In Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen darf
der Anteil von Rapamycin nicht unter 20% liegen. Der derart befüllte
beschichtete Stent wird anschliessend getrocknet
-
Beispiel 13:
-
Beschichtung der Cavitäten mit
reinem Wirkstoff im Pipettierverfahren
-
Dazu
werden 8,8 mg Taxol werden mit Chloroform auf 2 g aufgefüllt
und in die Cavitäten pipettiert.
-
Beispiel 14:
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Beschichtung der Cavitäten mit
Wirkstoff und einem die Membrandurchgängigkeit beschleunigender
Substanz im Pipettierverfahren
-
Dazu
werden 450 μl Ethanol mit 100 μl Isopropylmyristat
vermischt. Diese Lösung wird zu einer Lösung aus
4,5 ml Aceton und 150 mg Epothilon A gegeben.
-
Anschliessen
werden mit Hilfe des Pipettierverfahrens die Cavitäten
befüllt und getrocknet.
-
Beispiel 15:
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Vollständige Beschichtung des
zylindrischen Stentkörpers
-
1. Vorbeschichtung von Stents mit Sprühvorgang
-
An
den Stab eines Rotators wird ein Stent befestigt und bei geringer
Drehzahl mit sehr langsamen Auf- und Abbbewegungen der Pistole wird
der Stent mit einer 1%igen Polyurethanlösung eingesprüht.
Durch das Aufsprühen wird der Stent gräulich-matt,
so dass man eine optische Sprühkontrolle durchführen
kann. Besonders wichtig ist es, dass der Rand einwandfrei besprüht
ist, was durch ein zusätzliches Sprühen rundherum gewährleistet
wird. Danach lässt man trocknen.
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2. Vollflächige Beschichtung
eines gesprühten Stents durch Tauchbeschichtung
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Polyurethan
wird in THF gelöst, so dass man eine 14%ige Lösung
erhält. Ein nach Beispiel 1 vorbeschichteter Stent wird
vorsichtig auf das passende Formwerkzeug aufgeschoben.
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Das
Werkzeug mit dem aufgezogenen Stent wird kopfüber in reines
THF getaucht bis Luftblasen erscheinen, die aufsteigen. Danach taucht
man langsam in die 14%ige Polyurethan-Lösung. Nach 15 Sekunden zieht
man den Kern wieder langsam heraus und bringt ihn sofort in die
Waagerechte und dreht den Kern, damit sich das PU gleichmäßig
auf dem Stent verteilt und trocknet.
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Wenn
es nicht mehr verläuft, wird der Kern unter dem Abzug trocknen
gelassen und anschliessend für 45 min bei 95°C
im Trockenschrank getempert. Nach dem Abkühlen wird in
eine warme 0,3%ige SDS-Lösung eingetaucht, um den Stent
vom Werkzeug abzulösen. Nach Reinigung unter fließendem
Wasser und Spülen mit 0,5 m NaOH wird sehr gründlich
unter fließendem lauwarmem Wasser und in VE-Wasser gespült.
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Beispiel 16:
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Vollflächige Beschichtung eines
gesprühten Stents mit PU/Tergurid durch Tauchbeschichtung
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Die
Tauchlösung besteht aus einer 30 Gew-% Tergurid in Polymer,
die dann mit THF auf 10% verdünnt wird. Die weitere Handhabung
erfolgt wie in Beispiel 15b.
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Beispiel 17:
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Partielle Beschichtung von bioabbaubaren
Stents (d = 3 mm)
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- Lösung: 3,2 mg PU gelöst in 20 ml N-Methyl-2-Pyrrolidon
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Ein
sprühbeschichteter Stent wird auf ein passendes frei drehbares
Formwerkzeug geschoben, so das er vollständig auf dem glatten
Untergrund aufliegt.
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Das
Auftragen der Beschichtung erfolgt in mindestens zwei Schichten,
wobei mit einem Pinselhaar Lösung aufgenommen und diese
in das zu beschichtende Feld aufgetragen wird, bis das Feld komplett
mit Lösung bedeckt ist.
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Wenn
jedes ausgewählte zu beschichtende Feld in der gewünschten
Beschichtungsdicke gefüllt ist, wird der Stent bei 90°C
getrocknet. Nach dem Abkühlen wird der Stent vom Formwerkzeug
gelöst.
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Beispiel 18:
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Biokompatible Beschichtung von bioabbaubaren
Stents mit Leinöl und Paclitaxel
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Leinöl
und Paclitaxel (80:20) wird im Mischungsverhältnis 1:1
in Chloroform gelöst und dann auf den gleichmäßig
rotierenden Stent gesprüht. Nach Abdampfen des Chloroform
im leichten Luftstrom wird der Stent im Trockenschrank bei 80°C
gelagert.
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Beispiel 19:
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Biokompatible Beschichtung von Stents
mit Leinöl und dem synthetischen Polymeren Polyvinylpyrrolidon (PVP)
im Zweischichtsystem unter Zugabe von Paclitaxel
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Nach
dem Reinigen der Stents wird eine erste Schicht aus 0,25 Gew.-%
Paclitaxel gelöst in Chloroform auf den Stent aufgesprüht.
Nach dem Trocknen dieser Schicht bei Raumtemperatur wird die zweite
Schicht einer Chloroform-Lösung mit 0,25% Leinöl
und 0,1% PVP aufgesprüht und über Nacht bei 70°C
getrocknet.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - EP 1419793
B1 [0003]
- - DE 10207161 A1 [0003]
- - DE 19856983 A1 [0003]
- - EP 0966979 A2 [0004]