DE102006038239A1

DE102006038239A1 - Wirkstoffbeschichtete medizinische Implantate

Info

Publication number: DE102006038239A1
Application number: DE200610038239
Authority: DE
Inventors: Tobias Diener; Michael Tittelbach
Original assignee: Biotronik VI Patent AG
Current assignee: Biotronik VI Patent AG
Priority date: 2006-08-07
Filing date: 2006-08-07
Publication date: 2008-02-14

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft medizinische Implantate, umfassend oder bestehend aus einem Implantatgrundkörper, der mit einer wirkstoffenthaltenden Polymermatrix ganz oder teilweise beschichtet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix - einen, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe und - ein, zwei oder mehrere Polymere umfasst, wobei - jeder Wirkstoff unabhängig voneinander in einem, zwei oder mehreren Polymerbereichen innerhalb der Polymermatrix inkorporiert ist, - gegebenenfalls ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander einen Konzentrationsgradienten in einem, zwei oder mehreren Polymerbereichen innerhalb der Polymermatrix aufweisen und - gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere Polymerbereiche innerhalb der Polymermatrix keinen Wirkstoff enthalten, - mit der Maßgabe, dass, wenn ein Wirkstoff in einem Polymerbereich innerhalb der Polymermatrix inkorporiert ist, dieser einen Konzentrationsgradienten innerhalb dieses Polymerbereichs aufweist, ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäß beschichteten Implantates, eine Verwendung eines erfindungsgemäß beschichteten Implantates sowie ein Dosierungsregime.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft medizinische Implantate umfassend oder bestehend aus einem Implantatgrundkörper, der mit einer wirkstoffenthaltenden Polymermatrix ganz oder teilweise beschichtet ist, ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäß beschichteten Implantates, eine Verwendung eines erfindungsgemäß beschichteten Implantates sowie ein Dosierungsregime.
Implantate sind Stoffe oder Teile, die zur Erfüllung bestimmter Ersatzfunktionen für einen begrenzten Zeitraum oder auf Lebenszeit in den menschlichen oder tierischen Körper eingebracht werden. Im Gegensatz zu Transplantaten bestehen Implantate aus künstlichem Material (Alloplastik). Es wird häufig nach medizinischen, plastischen oder funktionellen Implantaten unterschieden.
Medizinische Implantate haben die Aufgabe, Körperfunktionen zu unterstützen oder zu ersetzen. Je nach Funktion werden Sie auch als implantierte Prothese bezeichnet. Bekannte Vertreter sind z. B. Herzschrittmacher, Hirnschrittmacher bei Parkinson, Herzimplantate, Cochleaimplantate, Implantate in der Zahnmedizin, Stents und Implantate, die dazu dienen ein Depot eines Arzneistoffes zu bilden sowie verschiedene Formen des Gelenkersatzes.
Plastische Implantate werden in der plastischen Chirurgie, z. B. zum Ersatz von zerstörten Körperteilen oder auch zur Veränderung von bestehenden Körperteilen verwendet.
Funktionelle Implantate dienen zur Überwachung von menschlichen oder tierischen Funktionen, indem z. B. RFID (radio frequency identicifaction)-Chips unter die Haut verpflanzt werden.
Aus der Vielzahl der vorhandenen Implantattypen kann man erkennen, dass Implantate und deren Anwendung in der Medizin einen großen Stellenwert erlangt haben.
Im orthopädischen Bereich sind im Zusammenhang von endoprothetischen Implantaten Implantat-assoziierte Infektionen und thromboembolische Komplikationen bekannt. Deshalb wird in diesem Bereich an wirkstoffbeschichteten, insbesondere antibiotikabeschichteten Implantaten geforscht.
Im Bereich der Herz-Kreislauf-Erkrankungen bieten minimalinvasive Therapieformen zur Aufweitung und Stabilisierung stenosierter Koronargefäße durch die Perkutane Transluminale Coronarangioplastie (PTCA) und die Stentimplantation eine sich immer weiter etablierende Behandlungsmethode. Um eine weitere Senkung der Spätkomplikationsrate, d. h. den Wiederverschluss des Gefäßes, die sogenannte In-Stent-Restenose (ISR), gerade bei Hochrisikopatienten zu minimieren, verfolgt die gegenwärtige Forschung das Ziel einer lokalen Wirkstoffadministration mittels eines medikamentenbeschichteten Stents, dem therapeutischen Ansatz des Drug Eluting Stents (DES).
Bekannte Drug Eluting Stents umfassen bisher lediglich einen Wirkstoff innerhalb einer Polymerbeschichtung oder innerhalb eines Lagers einer Polymerbeschichtung, der in einer gleichbleibenden Konzentration/Dosierung innerhalb der Trägermatrix vorliegt.
In US 6,120,536 wird ein Koronarstent offenbart, der eine Polymerbeschichtung, in die Heparin inkorporiert ist und gegebenenfalls eine wirkstofffreie Deckschicht auf der Heparin-inkorporierten Schicht aufweist, umfasst. Des Weiteren sind Koronarstents bekannt, die Rapamycin in einer nicht resorbierbaren polymeren Trägermatrix auf dem Koronarstent aufweist.
In der Dissertationschrift „Koronarstents zur lokalen Wirkstoffelution-Entwicklung und Charakterisierung pharmakonbeladener Polymermatrizes" (Diener, Tobias; Fakultät für Maschinenbau und Schiffstechnik der Universität Rostock) werden Drug Eluting Stents offenbart, die jeweils mit einem Wirkstoff und einer über die Schichtdicke der Matrix gleich bleibenden Konzentration/Dosierung des Wirkstoffes beladen sind.
Bei der Applizierung eines Wirkstoffes kann es allerdings auch erforderlich sein, diesen in unterschiedlicher und zeitabhängiger Dosierung aus der Polymermatrix freizusetzen und/oder den Wirkstoff in einem oder mehreren unterschiedlichen Zeiträumen oder zu einem oder mehreren unterschiedlichen Zeitpunkten freizusetzen.
Die Forschung geht zum anderen auch dahin, mehr als eine Wirkstoffsubstanz in die Polymerschicht zu inkorporieren. Ein Ansatz hierfür wird mit der sogenannten CODRUG-Technologie bereitgestellt.
Ein Stent, der mittels einer CODRUG-Technologie beschichtet ist, enthält in der Polymermatrix eine chemische Verbindung, die unter z.B. hydrolytischer oder enzymatischer Zersetzung in zwei pharmazeutisch aktive Wirkstoffe aufspalten wird. Ein Beispiel für eine solche CODRUG-Technologie stellt eine Polymermatrix dar, die 5-FUTA bestehend aus zwei kovalent gebundenen Einzelwirkstoffen, das Glukokortikoid Triamcinolonacetonid (TA) und den Antimetaboliten bzw. das Zytostatikum 5-Fluorouracil (5-FU), in der Polymermatrix umfasst, wobei 5-FUTA nach Austritt des Codrugs aus der Polymermatrix unter dem Einfluss eines wässrigen Mediums in seine Einzelwirkstoffe hydrolytisch gespalten wird. Im Falle des 5-FUTA liegen Triamcinolonacetonid und 5-Fluorouracil nach Austritt aus der Polymermatrix im molaren Verhältnis (TA/5-Fu n/n) von 1/1 vor, was einem Masseverhältnis (TA/5-FU w/w) von 3,3/1 entspricht.
Die CORDRUG-Technologie ermöglicht es allerdings nicht die einzelnen Wirkstoffe unabhängig voneinander, d.h. nicht in einem molaren Verhältnis von 1/1, zu eluieren und/oder die einzelnen Wirkstoffen unabhängig voneinander in unterschiedlichen und zeitabhängigen Dosierungen aus der Polymermatrix zu eluieren und/oder die einzelnen Wirkstoffe unabhängig voneinander in einem oder mehreren unterschiedlichen Zeiträumen oder zu einem oder mehreren unterschiedlichen Zeitpunkten aus der Polymermatrix zu eluieren und so eine unabhängig voneinander abgestimmte Therapie zu ermöglichen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein oder mehrere Nachteile des Standes der Technik zu beheben.
Die vorliegende Aufgabe wird gelöst durch ein erfindungsgemäßes medizinisches Implantat umfassend oder bestehend aus einem Implantatgrundkörper, der mit einer wirkstoffenthaltenden Polymermatrix ganz oder teilweise beschichtet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix

– ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe und
– ein, zwei oder mehrere Polymere umfasst wobei
– jeder Wirkstoff unabhängig voneinander in einem, zwei oder mehreren Polymerbereichen innerhalb der Polymermatrix inkorporiert ist,
– gegebenenfalls ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander einen Konzentrationsgradienten in einem, zwei oder mehreren Polymerbereichen innerhalb der Polymermatrix aufweisen und
– gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere Polymerbereiche innerhalb der Polymermatrix keinen Wirkstoff enthalten,
– mit der Maßgabe, dass wenn ein Wirkstoff in einem Polymerbereich innerhalb der Polymermatrix inkorporiert ist, dieser einen Konzentrationsgradienten innerhalb dieses Polymerbereichs aufweist.

Ein erfindungsgemäßes Implantat bietet zum einen den Vorteil, dass für die einzelnen Wirkstoffe unabhängig voneinander die jeweilige Freisetzungsetzungsdauer bzw. die Elutionsdauer aus der Polymermatrix über die Schichtdicke des Polymerbereiches reguliert werden kann, in dem der jeweilige Wirkstoff inkorporiert ist.
Zudem besteht ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Implantates darin, dass die Dosierung, also die Konzentration der freigesetzten einzelnen Wirkstoffe, unabhängig voneinander durch den jeweiligen Beladungsgrad des einzelnen wirkstoffbeladenen Polymerbereichs reguliert werden kann. Somit wird eine graduelle Wirkstoffelution, das heißt eine Elution der jeweiligen Wirkstoffe unabhängig voneinander in unterschiedlicher und zeitabhängiger Dosierung aus der Polymermatrix ermöglicht (graduelle Wirkstoffelution). Durch die graduelle Wirkstoffelution kann Einfluss auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe genommen werden, d.h. die Elutionskurve des oder der freigesetzten Wirkstoffe in Bezug auf die Zeit kann unabhängig voneinander gesteuert werden.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Implantates besteht darin, dass die einzelnen Wirkstoffe unabhängig voneinander in unterschiedlichen Zeiträumen oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten aus der Polymermatrix freigesetzt werden können (sequentielle Wirkstoffelution).
Folglich kann ein erfindungsgemäßes Implantat in Hinblick auf die unterschiedlichen therapeutischen Fenster der jeweiligen Wirkstoffe unabhängig voneinander angepasst werden, um z. B. eine Über- bzw. Unterdosierung zu vermeiden, den Start- und/oder Endpunkt einer Wirkstoffapplikation zu definieren und/oder eine zielgerichtete Steuerung der Elutionskurve über die Zeit zu erreichen.
Demnach ermöglicht ein erfindungsgemäßes Implantat eine optimierte Freisetzung von nicht nur einem sondern zwei oder mehreren Wirkstoffen aus der Polymermatrix für eine optimale Therapie oder Prophylaxe.
Ein Wirkstoff im Sinne dieser Erfindung ist eine Substanz, die im menschlichen oder tierischen Körper eine biologische Reaktion hervorruft. In diesem Sinne kann Wirkstoff auch synonym zu Arzneistoff und/oder Pharmakon verwendet werden.
Unter Beschichtung im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine Ummantelung des Implantats, vorzugsweise eines Stents, und/oder eine Befüllung und/oder eine Beladung von Aussparungen, vorzugsweise Löchern, Cavitäten und/oder Körbchen im und/oder am Implantat, vorzugsweise Stent, mit einer geeigneten Matrix, die einen oder mehrere Wirkstoffe umfasst, zu verstehen.
Die bevorzugten Ausführungsformen finden sich in den abhängigen Patentansprüchen zu dem erfindungsgemäßen medizinischen Implantat wieder.
Demnach ist ein erfindungsgemäßes Implantat bevorzugt, wobei ein, zwei, drei oder mehrere wirkstoffhaltige und/oder wirkstofffreie Polymerbereiche der Polymermatrix einen kontinuierlichen/graduellen Verlauf der Matrixzusammensetzung aufweisen und/oder als „Layer-by-Layer"-Beschichtung vorliegen.
Bevorzugte Polymere für die Polymermatrix des erfindungsgemäßen Implantats werden ausgewählt aus der Gruppe:

– nichtresorbierbarer/permanenter Polymere wie beispielsweise: Polypropylen, Polyethylen, Polyvinylchlorid, Polyacrylate (Polyethyl- und Polymethylacrylate, Polymethylmetacrylat, Polymethyl-co-ethyl-acrylat, Ethylen/Ethylacrylat) Polytetrafluorethylen (Ethylen/Chlortrifluorethylen Copolymer, Ethylen/Tetrafluorethylen Copolymer), Polyamide (Polyamidimid, PA-11, -12, -46, -66), Polyetherimid, Polyethersulfon, Poly(iso)butylen, Polyvinylchlorid, -fluorid, Polyvinylalkohol, Polyurethan, Polybuthylenterephthalat, Silikone, Polyphosphazen, Polymerschäume (aus z.B. Carbonaten, Styrolen), sowie die Copolymere und Elends der aufgezählten Klassen, bzw. der Klasse der Thermoplaste und der Elastomere im Allgemeinen
– resorbierbarer/bioresorbierbarer/degradierbarer Polymere wie beispielsweise: Poly-dioxanon, Polyglycolid Polycaprolacton, Polylactide [Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid, und Copolymere sowie Elends wie Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(I-Lactid-co-trimethylen carbonat)], Triblockcopolymere, Polysaccharide [Chitosan, Levan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran, Cellulose etc.], Polyhydroxyvalerat, Ethylvinylacetat, Polyethylenoxid, Polyphosphorylcholin, Fibrin, Albumin, Polyhydroxybuttersäure (ataktisch, isotaktisch, syndiotaktisch sowie deren Elends), etc.

Besonders bevorzugt sind Polylactide [Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid, und Copolymere sowie Elends wie Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(L-Lactid-co-trimethylen carbonat)] und Polysaccharide Chitosan, Levan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran, Cellulose etc.].
Bevorzugt ist des Weiteren eine Kombination von zwei oder mehreren wirkstoffhaltigen und/oder wirkstofffreien Polymeren der Polymermatrix. Durch eine solche Kombination können die mechanischen Eigenschaften der Polymermatrix beeinflusst werden.
Insbesondere kann ein Konzentrationsgradient so eingerichtet werden, dass in dem Bereich, der direkt an den Stent anschließt, ein Polymer mit guten Hafteigenschaften verwendet wird, um das Ablösen der Polymermatrix zu minimieren, und mit steigender Entfernung zum Stentgrundkörper die Konzentration eines Polymers zunimmt, das verbesserte Eigenschaften in Hinblick auf Flexibilität aufweist. Insbesondere kann hierdurch ein oder mehrere Polymerbereiche, in dem der oder die Wirkstoffe inkorporiert sind und dadurch spröde sein können, ausgeglichen bzw. eingebettet werden um z.B. ein Abplatzen zu verhindern.
Des Weiteren kann durch die Einstellung der Polymermatrix aus verschiedenen Polymeren das Abbauverhalten bzw. das Degradationsverhalten der Polymermatrix gesteuert werden.
Zudem hat die Polymermatrix einen Einfluss auf die Degradationszeit und damit das Abbauverhalten des Stents bzw. Stentgrundkörpers.
Bevorzugte Wirkstoffe, insbesondere zur Therapie oder Prophylaxe der In-Stent-Restenose, die zur Inkorporierung in eine Polymermatrix eines erfindungsgemäßen Implantats besonders geeignet sind, werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

– Lipidregulatoren (Fibrate),
– Immunsuppressiva,
– Vasodilatatoren (Sartane),
– Calciumkanalblocker,
– Calcineurininhibitoren (Tacrolimus),
– Antiflogistika (Cortison, Dichlofenac),
– Antiinflammatorica (Imidazole),
– Antiallergika,
– Oligonucleoptide (dODN),
– Östrogene (Genistein),
– Endothelbildner (Fibrin),
– Steroide,
– Proteine/Peptide,
– Proliferationshemmer
– Analgetika
– Antirheumatika

Neben rein medizinischen Aspekten bestimmen Faktoren wie Molekulargewicht und Proteinbindungsvermögen des oder der Wirkstoffe sowie Beladungsart und Beladungshöhe der Matrix wesentlich das Elutionsverhalten der Wirkstoffe in erfindungsgemäßen Implantaten.
Implantate im Sinne dieser Erfindung können alle medizinischen Implantate, z. B. Herzschrittmacher, Hirnschrittmacher, Herzimplantate, Cochleaimplantate, Implantate für die Zahnmedizin, Implantate, die dazu dienen, ein Depot eines Arzneistoffs zu bilden sowie Stents sein. Bevorzugte Stents sind dauerhafte oder biodegradierbare koronare Stents und hiervon sind biodegradierbare Metallstents besonders bevorzugt.
Ein für einen erfindungsgemäß beschichteten Stent zu verwendender Stentgrundkörper sollte idealerweise eine große Strutoberfläche (Lumen – wie gefäßseitig) und geringe Abstände zwischen den einzelnen Struts besitzen, um sowohl eine hohe Wirkstoffbeladung eines oder mehrerer Polymerbereiche realisieren zu können als auch große Bereiche der Gefäßläsion abdecken zu können. Die Oberfläche des Koronarstents muss eine Anhaftung des verwendeten polymeren Matrixmaterials ermöglichen, mindestens durch Ausbildung von van der Waals Wechselwirkung oder durch Modifikation zur kovalenten Ankopplung des Beschichtungsmaterials.
Neben diesen Anforderungen sollen die ursprünglichen mechanischen Funktionen eines Koronarstents, die Dilatierbarkeit, der geringe Recoil, die Stabilität über eine gewünschte Zeitdauer (Magnesium vs. CoCr-/316L-Substrat) sowie die Flexibilität beibehalten werden.
Für Implantate, insbesondere für einen Stent, besteht der Grundkörper vorzugsweise aus einem metallischen Material aus einem oder mehreren Metallen ausgewählt aus der Gruppe einer ersten Komponente bestehend aus Eisen, Magnesium, Nickel, Wolfram, Titan, Zirkonium, Niob, Tantal, Zink und Silizium und gegebenenfalls einer zweiten Komponente aus einem oder mehreren Metallen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium, Kalium, Kalzium, Mangan Eisen und Wolfram, vorzugsweise aus einer Zink-Kalziumlegierung.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel besteht der Grundkörper eines permanenten Implantates, insbesondere eines Stents, aus einem Formgedächtnis-Material aus einem oder mehreren Materialien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nickel-Titan-Legierungen und Kupfer-Zink-Aluminium-Legierungen, vorzugsweise aus Nitinol.
In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel besteht der Grundkörper eines permanenten Implantates, insbesondere eines Stents, aus Edelstahl, vorzugsweise aus einem Cr-Ni-Fe-Stahl – hier bevorzugt die Legierung 316L – oder einem Co-Cr-Stahl.
Ferner kann der Grundkörper des Stents mindestens teilweise aus Kunststoff und/oder einer Keramik bestehen.
Bei biodegradierbaren Implantaten, insbesondere Stents, wird das Material des Grundkörpers besteht der biokorrodierbare metallische Werkstoff vorzugsweise einer biokorrodierbaren Legierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesium, Eisen und Wolfram; insbesondere ist der biokorrodierbare metallische Werkstoff eine Magnesiumlegierung. Unter Legierung wird vorliegend ein metallisches Gefüge verstanden, deren Hauptkomponente Magnesium, Eisen oder Wolfram ist. Hauptkomponente ist die Legierungskomponente, deren Gewichtsanteil an der Legierung am höchsten ist. Ein Anteil der Hauptkomponente beträgt vorzugsweise mehr als 50 Gew.%, insbesondere mehr als 70 Gew.%.
Biodegradierbar im Sinne dieser Erfindung bedeutet, dass das Implantat, inbesondere der Stent er nach einer vorbestimmten Zeit abgebaut wird. Vorzugsweise werden biodegradierbare Stents erst dann abgebaut, wenn das traumatisierte Gewebe des Gefäßes verheilt ist und somit der Stent nicht länger im Gefäßlumen verbleiben muss.
Ist der Werkstoff eine Magnesiumlegierung, so enthält diese vorzugsweise Yttrium und weitere Seltenerdmetalle, da sich eine derartige Legierung aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften und hohen Biokompatibilität, insbesondere auch seiner Abbauprodukte, auszeichnet.
Besonders bevorzugt wird eine Magnesiumlegierung der Zusammensetzung Seltenerdmetalle 5,2–9,9 Gew.%, davon Yttrium 0,0–5,5 Gew.%, und Rest < 1 Gew.%, wobei Magnesium den auf 100 Gew.% fehlenden Anteil an der Legierung einnimmt, eingesetzt. Diese Magnesiumlegierung bestätigte bereits experimentell und in ersten klinischen Versuchen ihre besondere Eignung, d.h. zeigt eine hohe Biokompatibilität, günstige Verarbeitungseigenschaften, gute mechanische Kennwerte und ein für die Einsatzzwecke adäquates Korrosionsverhalten. Unter der Sammelbezeichnung „Seltenerdmetalle" werden vorliegend Scandium (21), Yttrium (39), Lanthan (57) und die 14 auf Lanthan (57) folgenden Elemente, nämlich Cer (58), Praseodym (59), Neodym (60), Promethium (61), Samarium (62), Europium (63), Gadolinium (64), Terbium (65), Dysprosium (66), Holmium (67), Erbium (68), Thulium (69), Ytterbium (70) und Lutetium (71), verstanden.
Die Legierungen der Elemente Magnesium, Eisen oder Wolfram sind so in ihrer Zusammensetzung zu wählen, dass sie biokorrodierbar sind. Als biokorrodierbar im Sinne der Erfindung werden Legierungen bezeichnet, bei denen in physiologischer Umgebung ein Abbau stattfindet, der letztendlich dazu führt, dass das gesamte Implantat oder der aus dem Werkstoff gebildete Teil des Implantates seine mechanische Integrität verliert.
Bevorzugte biodegradierbare Polymere werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Klasse der Polylactide [Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid, und Copolymere sowie Elends wie Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(I-Lactid-co-trimethylen carbonat)].
Sofern der Grundkörper eines Drug Eluting Stentes (DES) ein Vollpolymerstent auf Basis von Polyestern, insbesondere PLLA (Poly-L-Lactiden) ist, muss die Beschichtung des Stents nach der Herstellung des Stentgrundkörpers erfolgen, da andernfalls durch das Herstellungsverfahren des Grundkörpers der oder die Wirkstoffe in der Polymermatrix zumindest teilweise pharmakologisch inaktiviert werden könnten.
Die verschiedenen Arten der Wirkstofffreisetzung aus der Polymermatrix werden entsprechend dem Design des erfindungsgemäßen Implantates aus Implantatgrundkörper, Trägermatrix und Wirkstoff unterschieden:

– Wirkstoffe können unabhängig voneinander kovalent oder aufgrund ionischer oder van der Waals Wechselwirkung direkt auf dem Implantatgrundkörper aufgebracht werden, zum Beispiel einen metallischen Stentgrundkörper.
– Denkbar ist auch die kovalente Anbindung des oder der Wirkstoffe auf einer Beschichtung. Eine Freisetzung erfolgt dann über hydrolytische oder enzymatische Spaltung der Bindung.
– Wirkstoffe können in Kavitäten im Stentmaterial eingebracht und mit einer polymeren Deckschicht versehen werden. Die Elution erfolgt entweder über Diffusionsvorgänge durch die Deckschicht oder im Falle einer sich nach Implantation sofort auflösenden Schicht, direkt.
– Der Wirkstoff befindet sich in einer porösen, meist anorganischen Trägermatrix und wird von dieser ins Gewebe abgegeben.
– Eine Wirkstofffreisetzung kann über Quellung seiner Trägermatrix erfolgen.
– Durch Erosion der Trägermatrix biodegradierbarer Polymere kann eine Eluierung erzielt werden.
– Der Wirkstoff, der zwischen zwei polymeren Schichten eingebettet ist, eluiert aus dieser Sandwichstruktur über diffusive Vorgänge.
– Ein Elend aus Wirkstoff und Polymer wird auf dem Implantatgrundkörper, insbesondere Stentgrundkörper, aufgebracht und somit wird die Freisetzung über Diffusion ermöglicht.
– Die Verwendung eines Topcoats, d.h. einer zusätzlichen Polymerschicht ohne Wirkstoff in Kooperation, über einer wirkstoffinkorporierten Polymerschicht, führt zur Retadierung des Elutionsvorganges.

Die bevorzugten Ausführungsarten des erfinderischen metallischen Implantates können auch auf die im Folgenden aufgeführten Aspekte der vorliegenden Erfindung übertragen werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats, dadurch gekennzeichnet dass ein, zwei, drei oder mehrere wirkstoffhaltige und/oder gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere wirkstofffreie Polymere unabhängig voneinander nacheinander oder gleichzeitig, gegebenenfalls mit einem variablen Mischungsverhältnis einer Mischereinheit zugeführt werden und anschließend das oder die der Mischereinheit zugeführten Polymere einzeln oder gemischt dem Implantatgrundkörper zur Beschichtung zugeführt werden,
mit der Maßgabe, dass wenn Wirkstoff in der Polymermatrix inkorporiert ist, dann muss dass Herstellungsverfahren so gewählt sein, dass dieser Wirkstoff einen Konzentrationsgradienten in der Polymermatrix aufweist.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantates werden einer Mischereinheit das oder die wirkstoffhaltigen und/oder gegebenenfalls wirkstofffreien Polymere einzeln oder nacheinander zugeführt. Entsprechend kann über die Regelung der Mischereinheit gezielt sowohl ein Wirkstoffgradient eines oder mehrerer Wirkstoffe als auch eine bestimmte Wirkstoffabfolge eines oder mehrerer Wirkstoffe realisiert werden. Hierbei kann der Schichtauftrag sowohl kontinuierlich als auch in Einzelschritten (Layer-by-Layer-Beschichtung) durch zwischengeschaltete Trockenphasen erfolgen.
Eine geeignete Mischereinheit kann zum Beispiel eine Gradientenpumpe, ein Mehr-Wege-Ventil, eine Förderschnecke etc. darstellen. Bevorzugt kann die Mischereinheit auch als Dosiereinheit vorgesehen werden, um die Konzentration eines oder mehrerer Wirkstoffe in einem oder mehreren Polymerbereichen zu regulieren sowie die Abfolge an unterschiedlichen Polymeren und/oder Wirkstoffen zu regulieren.
Die Zuführung zum Implantatgrundkörper kann zum Beispiel mittels einer Zwei-Stoff-Düse (mit oder ohne Zwangsförderung), einer Ein-Stoff-Düse, einer Rückpralldüse, einem Dosierventil, einem Rotationszerstäuber, einem Ultraschallzerstäuber, mittels Walzenauftrags oder mittels einem Tauchreservoir etc. vorgenommen werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verwendung eines erfindungsgemäßen Implantats zur Eluierung von ein, zwei, drei oder mehreren Wirkstoffen in einen menschlichen oder tierischen Körper in der Weise, dass ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander in unterschiedlicher und zeitabhängiger Dosierung aus der Polymermatrix eluieren (graduelle Wirkstoffelution) und/oder ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander in bzw. zu einem oder mehreren unterschiedlichen Zeitfenstern bzw. Zeitpunkten eluieren (sequentielle Wirkstoffelution) mit der Maßgabe, dass wenn ein Wirkstoff in der Polymermatrix des beschichteten Stents inkorporiert ist, dieser Wirkstoff entsprechend dem eingestellten Konzentrationsgradienten eluiert.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Dosierungsregime, umfassend die Eluierung von ein, zwei, drei oder mehreren Wirkstoffen aus einem erfindungsgemäßen Implantat, dadurch gekennzeichnet, dass ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander in unterschiedlicher und zeitabhängiger Dosierung aus der Polymermatrix eluieren (graduelle Wirkstoffelution) und/oder ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander in bzw. zu einem oder mehreren unterschiedlichen Zeitfenstern bzw. Zeitpunkten eluieren (sequentielle Wirkstoffelution) mit der Maßgabe, dass wenn ein Wirkstoff in der Polymermatrix des beschichteten Stents inkorporiert ist, dieser Wirkstoff entsprechend dem eingestellten Konzentrationsgradienten eluiert.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zu Eluierung von ein, zwei, drei oder mehreren Wirkstoffen aus einem erfindungsgemäßen Implantat, dadurch gekennzeichnet dass ein oder mehrere erfindungsgemäße Implantate in einem menschlichen oder tierischen Körper implantiert werden und durch die vorhandene Körperflüssigkeit ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander in unterschiedlicher und zeitabhängiger Dosierung aus der Polymermatrix eluieren (graduelle Wirkstoffelution) und/oder ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander in bzw. zu einem oder mehreren unterschiedlichen Zeitfenstern bzw. Zeitpunkten aus der Polymermatrix eluieren (sequentielle Wirkstoffelution) mit der Maßgabe, dass wenn ein Wirkstoff in der Polymermatrix des beschichteten Stents inkorporiert ist, dieser Wirkstoff entsprechend dem eingestellten Konzentrationsgradienten eluiert.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden durch ein Ausführungsbeispiel unter Bezugnahme auf die Figuren beschrieben. Der Umfang der Erfindung wird jedoch nicht hierauf beschränkt. Von den Figuren ist:
1: eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zur Herstellung eines erfindungsgemäßen medizinischen Implantates;
2: eine schematische Darstellung des Aufbaus eines erfindungsgemäß beschichteten Implantates und die dazugehörige schematische Darstellung der jeweiligen Wirkstofffreisetzung von Wirkstoff 1 und 2; und
3: ein Grundkörper eines beschichteten Stents in der Abwicklung.
4: ein Grundkörper eines beschichteten Stents in der Abwicklung.
5: ein Grundkörper eines beschichteten Stents in der Abwicklung.
1 zeigt folgende Bestandteile einer Vorrichtung zur Herstellung eines erfindungsgemäßen medizinischen Implantates, nämlich:
ein Reservoir 1, das Polymer 1 enthält;
ein Reservoir 2, das Polymer 2 enthält;
ein Reservoir 3, das Polymer 1 mit einem inkorporiertem Wirkstoff 1 in einer Konzentration 1 enthält;
ein Reservoir 4, das Polymer 1 mit einem inkorporiertem Wirkstoff 1 in einer Konzentration 2 enthält, wobei die Konzentration 2 großer ist als die Konzentration 1;
ein Reservoir 5, das Polymer 1 mit einem inkorporiertem Wirkstoff 2 in einer Konzentration 1 enthält;
ein Reservoir 6, das Polymer 2 mit einem inkorporiertem Wirkstoff 1 in einer Konzentration 3 enthält.;
eine Mischereinheit/Dosiereinheit ⦻ die z.B. eine Gradientenpumpe, ein Mehr-Wege-Ventil, eine Föderschnecke oder ähnliches enthalten kann; und
eine Zuführung zu dem Implantatgrundkörper (Beschichtungseinheit), die z.B. eine 2-Stoff-Düse (m/o Zwangsförderung), eine 1-Stoff-Düse, eine Rückpralldüse, ein Dosierventil, einen Rotationszerstäuber, einen Ultraschallzerstäuber, einen Walzenauftrag, ein Tauchreservoir oder ähnliches enthalten kann.
Für den Fall, dass die Beschichtungseinheit eine 2- oder Mehrstoff-Düse darstellt, dann kann die Mischereinheit entfallen, da durch die Zuführung der verschiedenen Polymermischungen mittels einer 2- oder Mehrstoff-Düse eine Mischung der einzelnen Polymermischungen aus den jeweiligen Reservoirs bewirkt werden kann.
2 zeigt den schematischen Aufbau eines erfindungsgemäß beschichteten Implantates und die dazugehörige schematische Darstellung der jeweiligen Wirkstofffreisetzung von Wirkstoff 1 und 2. Dabei ist ein Implantatgrundkörper 10 beispielhaft anhand eines Querschnittes durch eine Stege eine Stents dargestellt. Die in Bezug auf den übrigen, nicht dargestellten Teil des Stents nach außen gewandte Seite der Stege ist in einer inneren Polymerbereich 12 mit einem Wirkstoff 1 beladen und einer darüber liegenden, äußeren Polymerbereich 14 mit einem Wirkstoff 2. Beide Bereiche 12 und 14 können jeweils ein gleiches oder unterschiedliche Polymere als Trägermaterial (Polymermatrix) für die Wirkstoffe 1 und 2 enthalten.
Je nach Wirkstoff können für die beiden Polymerbereiche unabhängig voneinander auch unterschiedliche Polymerkonzentrationen vorgesehen sein. Hier kann z.B. vorgesehen werden, dass die Konzentration eines oder mehrerer Wirkstoffes (C1 und/oder C2) innerhalb eines Polymerbereichs graduell verändert vorliegt. Dazu kann beim Beschichtungsprozess eine Kombination z.B. Reservoir 1 mit Reservoir 3 vorgesehen werden. Am Anfang des Prozesses wird 100% Reservoir 1 genutzt, während des Prozesses wird das Mischverhältnis so verändert, dass am Ende des Beschichtungsprozesses 100% Reservoir 3 genutzt wird. Die graduelle Änderung kann abgestuft oder kontinuierlich sein.
2 zeigt unter dem Bezugszeichen 16 ein Konzentrationsprofil für die beiden Wirkstoffe 1 und 2.
Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantates, welches die beschriebene sequentielle und/oder graduelle Wirkstoffelution ermöglicht, kann der in 1 exemplarisch dargestellte Aufbau verwendet werden:
Ein Beispiel einer Polymermatrix als Implantatbeschichtung, welche zu Beginn nach Implantation einen antiinflammatorischen Wirkstoff freisetzt und zu einem späteren Zeitpunkt nach Implantation einen immunsupressiven Wirkstoff mit initial hoher und zeitlich geringer werdenden Dosierung eluiert, wird dieses System gemäß 1 erläutert.
Der Beschichtungsprozess wird zunächst vollständig aus Reservoir 3 (Polymerlösung 1 mit c₁(Wirkstoff 1) = X g/l) geführt. Im weiteren Prozessverlauf wird entweder kontinuierlich oder abrupt auf Reservoir 4 (Polymer 1 mit c₂(Wirkstoff 1) = g/l und c₂ > c₁) umgestellt. Schließlich wird die Beschichtungsanlage nur noch aus Reservoir 5 (Polymerlösung 1 mit c₁(Wirkstoff 2) = Zg/l) gespeist. Es ergibt sich somit ein Schichtsystem bzw. Bereiche 12, 14 bzw. ein Konzentrationsverlauf 16 des jeweils freigesetzten Wirkstoffes gemäß 2.
Das zu erwartende Elutionsprofil der exemplarisch beschriebenen Beschichtung verhält sich ähnlich wie der abgebildete Verlauf der Wirkstoffkonzentration über der Schichtdicke. Lediglich ein den Diffusionsprozessen eigener Wurzel(t)-förmiger Elutionsverlauf muss in die Überlegung mit einbezogen werden.
Durch den weiteren Einbau von wirkstofffreien Polymerbereichen (im vorangegangen Reservoir 1 oder 2, oder durch die Verwendung eines weiteren Polymertyps mit einer anderen chemischen bzw. hydrophoben/hydrophilen Eigenschaft wie in Reservoir 2 und 6 kann eine Diffusion weiter retardiert werden.
3 zeigt einen Grundkörper eines erfindungsgemäßen Stents 20 in der Abwicklung. Der Implantatgrundkörper dieses Stents 20 ist von einer Vielzahl von Stegen 10 gebildet, die auf Ihrer Außenseite (bezogen auf den Stent 20) wie in 2 dargestellt mit Wirkstoffen beschichtet sind.
4 zeigt einen Grundkörper eines erfindungsgemäßen Stent 30 in der Abwicklung. Der Implantatgrundkörper dieses Stents 30 ist von einer Vielzahl von Stegen 10 gebildet, die auf Ihrer Außenseite (bezogen auf den Stent 30) wie in 2 dargestellt mit Wirkstoffen beschichtet sind.
5 zeigt einen Grundkörper eines erfindungsgemäßen Stent 40 in der Abwicklung. Der Implantatgrundkörper dieses Stents 40 ist von einer Vielzahl von Stegen 10 gebildet, die auf Ihrer Außenseite (bezogen auf den Stent 40) wie in 2 dargestellt mit Wirkstoffen beschichtet sind.

Claims

Medizinisches Implantat umfassend oder bestehend aus einem Implantatgrundkörper, der mit einer wirkstoffenthaltenden Polymermatrix ganz oder teilweise beschichtet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix – ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe und – ein, zwei oder mehrere Polymere umfasst wobei – jeder Wirkstoff unabhängig voneinander in einem, zwei oder mehreren Polymerbereichen innerhalb der Polymermatrix inkorporiert ist, – gegebenenfalls ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander einen Konzentrationsgradienten in einem, zwei oder mehreren Polymerbereichen innerhalb der Polymermatrix aufweisen und – gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere Polymerbereiche innerhalb der Polymermatrix keinen Wirkstoff enthalten, – mit der Maßgabe, dass wenn ein Wirkstoff in einem Polymerbereich innerhalb der Polymermatrix inkorporiert ist, dieser einen Konzentrationsgradienten innerhalb dieses Polymerbereichs aufweist.
Implantat gemäß Anspruch 1, wobei eine Kombination aus zwei oder mehreren wirkstoffhaltigen und/oder wirkstofffreien Polymeren der Polymermatrix vorliegt.
Implantat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das oder die Polymere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: – nichtresorbierbarer, permanenter Polymere und – resorbierbarer, bioresorbierbarer, degradierbarer Polymere.
Implantat gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der oder die Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: – Lipidregulatoren (Fibrate), – Immunsuppressiva, – Vasodilatatoren (Sartane), – Calciumkanalblocker, – Calcineurininhibitoren (Tacrolimus), – Antiflogistika (Cortison, Dichlofenac), – Antiinflammatorica (Imidazole), – Antiallergika, – Oligonucleoptide (dODN), – Östrogene (Genistein), – Endothelbildner (Fibrin), – Steroide, – Proteine/Peptide, – Proliferationshemmer – Analgetika – Antirheumatika.
Implantat gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Implantat ein dauerhafter oder ein biodegradierbarer Stent oder eine Endoprothese ist.
Implantat gemäß Anspruch 5, wobei das Material des biodegradierbaren Stents ausgewählt aus der Gruppe biodegradierbarer Metalle oder biodegradierbarer Polymere ist.
Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Implantates gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass – ein, zwei, drei oder mehrere wirkstoffhaltige und/oder gegebenenfalls ein, zwei oder mehrere wirkstofffreie Polymere unabhängig voneinander nacheinander oder gleichzeitig in unterschiedlichem und zeitlich veränderbarem Mischungsverhältnis einer Mischereinheit zugeführt werden und anschließend – das oder die der Mischereinheit zugeführten Polymere einzeln oder gemischt dem Implantatgrundkörper zur Beschichtung zugeführt werden mit der Maßgabe, dass wenn Wirkstoff in der Polymermatrix inkorporiert ist, dann muss dass Herstellungsverfahren so gewählt sein, dass dieser Wirkstoff einen Konzentrationsgradienten in der Polymermatrix aufweist.
Verwendung eines beschichteten Implantats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Eluierung von ein, zwei, drei oder mehreren Wirkstoffen in einen menschlichen oder tierischen Körper in der Weise, dass ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander – in unterschiedlicher und zeitabhängiger Dosierung aus der Polymermatrix eluieren (graduelle Wirkstoffelution) und/oder – in bzw. zu einem oder mehreren unterschiedlichen Zeitfenstern bzw. Zeitpunkten eluieren (sequentielle Wirkstoffelution) mit der Maßgabe, dass wenn ein Wirkstoff in der Polymermatrix des beschichteten Stents inkorporiert ist, dieser Wirkstoff entsprechend dem eingestellten Konzentrationsgradienten eluiert.
Dosierungsregime umfassend die Eluierung von ein, zwei, drei oder mehreren Wirkstoffen aus einem beschichteten Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein, zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander – in unterschiedlicher und zeitabhängiger Dosierung aus der Polymermatrix eluieren (graduelle Wirkstoffelution) und/oder – in bzw. zu einem oder mehreren unterschiedlichen Zeitfenstern bzw. Zeitpunkten eluieren (sequentielle Wirkstoffelution) mit der Maßgabe, dass wenn ein Wirkstoff in der Polymermatrix des beschichteten Stents inkorporiert ist, dieser Wirkstoff entsprechend dem eingestellten Konzentrationsgradienten eluiert.
Verfahren zur Eluierung von ein, zwei, drei oder mehreren Wirkstoffen aus einem beschichteten Implantat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, dass – ein oder mehrere Implantate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in einem menschlichen oder tierischen Körper implantiert werden und durch die vorhandene Körperflüssigkeit zwei, drei oder mehrere Wirkstoffe unabhängig voneinander – in unterschiedlicher und zeitabhängiger Dosierung aus der Polymermatrix eluieren (graduelle Wirkstoffelution) und/oder – in bzw. zu einem oder mehreren unterschiedlichen Zeitfenstern bzw. Zeitpunkten aus der Polymermatrix eluieren (sequentielle Wirkstoffelution) mit der Maßgabe, dass wenn ein Wirkstoff in der Polymermatrix des beschichteten Stents inkorporiert ist, dieser Wirkstoff entsprechend dem eingestellten Konzentrationsgradienten eluiert.