DE102019116791B4

DE102019116791B4 - Stent mit sofort ablösbarer Beschichtung

Info

Publication number: DE102019116791B4
Application number: DE102019116791.4A
Authority: DE
Inventors: Sebastian Schurmann-Kaufeld; Nadia Brunacci
Original assignee: Innora GmbH
Current assignee: Innora GmbH
Priority date: 2019-06-21
Filing date: 2019-06-21
Publication date: 2023-10-26
Anticipated expiration: 2039-06-22
Also published as: WO2020254454A1; CN114126678A; DE102019116791A1; JP2022537432A; EP3986341A1; US20220241467A1

Abstract

Implantierbares Medizinprodukt, beschichtet mit einem rasch freisetzbaren Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, für die arteriosklerotisch bedingte Gefäßstenose, aufweisendeinen Grundkörper, mit einem auf einer Oberfläche des Grundkörpers aufgebrachten Wirkstoff und/oder einem Wirkstoffgemisch,wobei die Dosis des Wirkstoffs oder des Wirkstoffgemisches > 10 µg/mm2bezogen auf die beschichtete Oberfläche beträgt, und wobei es sich bei dem Medizinprodukt um keinen Ballonkatheter handelt.

Description

Die Erfindung betrifft ein implantierbares Medizinprodukt, vorzugsweise einen Stent für die arteriosklerotisch bedingte Gefäßstenose, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Die Verbindung von Arzneistoffen mit Medizinprodukten hat sich in vielen klinischen Anwendungen bewährt. Ein wichtiges Gebiet ist die Verhinderung unerwünschter Gefäßveränderungen nach mechanischen Eingriffen. Dazu werden mechanisch stabile Stützen permanent oder temporär in das Gefäßlumen eingesetzt (als Stents oder StentGrafts bezeichnet) oder die Gefäßwand wird mittels eines Ballons eines Ballonkatheters mechanisch behandelt und gleichzeitig mit einem Arzneimittel vor unerwünschten Veränderungen geschützt.
Stents sind röhrenförmige Gebilde, die gewöhnlich mit einem geringen Durchmesser in den Körper, z.B. in Blutgefäße, Gallengänge oder andere gangförmige Strukturen, gelegentlich auch in Gewebe oder mehr oder weniger solide Strukturen, eingebracht werden. In einem zweiten Schritt und erst am Ort der Anwendung erreichen sie einen größeren Durchmesser, der ein (z.B. für einen ungehinderten Blutfluss) ausreichendes inneres Lumen gewährleistet. Dieser Schritt kann durch Freisetzen des radial komprimierten Stents bestehend aus elastischem Material (z.B. Nitinol) aus einem Schlauch oder Katheter heraus erfolgen oder durch aktive Aufdehnung mittels eines Ballons eines Ballonkatheters unter anderem für Stents aus plastisch verformbaren Materialien, wie Stahl oder Kobalt-Chrom- oder auch anderen Legierungen. Häufige Einsatzorte für Stents sind verengte oder verschlossene Blutgefäße, verengte Gänge oder direkt im Gewebe zur Schaffung von Passagen.
In jedem Fall handelt es sich bei den bisher verfügbaren, mit Arzneimitteln beschichteten oder unbeschichteten Stents um Dauerimplantate. Selbst die in jüngster Zeit propagierten und gelegentlich eingesetzten bioabbaubaren Stents verbleiben für Wochen, Monate oder Jahre am Ort der Implantation.
Die Implantation von Stents ist gewöhnlich mit der gewaltsamen Eröffnung oder Wiedereröffnung von Passagen verbunden, die zu erheblichen Verletzungen des umgebenden Gewebes führt. Im Zuge der Heilung kommt es zu einer über Monate anhaltenden Gewebeproliferation bzw. Narbenbildung, die wiederum die Einengung oder den Verschluss der durch den Stent geschaffenen freien Passage zur Folge haben kann. Dies kann, z. T. sehr wirksam, durch die Beschichtung von Stents mit langsam freigesetzten, die überschießende und anhaltende Proliferation des Gewebes hemmenden Wirkstoffen verhindert werden. Es war und ist die Überzeugung, dass nur die längerfristige Freisetzung der Wirkstoffe von den Stents eine dauerhafte Wirkung gewährleistet (Gershlick AH. Treating atherosclerosis: local drug delivery from laboratory studies to clinical trials. Atherosclerosis 2002; 160:259-271. p 267: ‚Retention, which is very much the problem with non-stent drug delivery can be overcome if the agent can be attached to the stent but then be made to elute off slowly once the stent is deployed‘; lofina E, Langenberg R, Blindt R, Kühl H, Keim M, Hoffmann R. Polymer-based paclitaxel-eluting stents are superior to nonpolymer-based paclitaxel-eluting stents in the treatment of de novo coronary lesions. Am J Cardiol. 2006; 98: 1022-1027 `Achieving the correct balance between rate of elution and degree of retention is clearly important' oder Müller-Hülsbeck St. Eluvia™ peripheral stent system for the treatment of peripheral lesions above the knee. Expert Opin. Drug Deliv 2016;13: 1639-1644).
Als Dauerimplantate bieten Stents eine ideale Voraussetzung für verzögerte langfristige Freisetzung. Allerdings sind Stents äußerst filigrane Gebilde um möglichst wenig invasiv implantierbar zu sein und nach der Implantation rasch einzuwachsen und wenig lokale Reizung zu verursachen. Die geringe Masse und Oberfläche der Stents beschränkt die auf diesen deponierbare Arzneistoffdosis sehr stark. Es haben sich hochwirksame, verzögert freigesetzte Arzneistoffe auf Stents für Koronararterien fast vollständig durchgesetzt. Erste wirksame Produkte sind auch für periphere Arterien zugelassen und werden dort bereits eingesetzt.
Alternativ wurden in den vergangenen 15 Jahren mit Arzneistoff beschichtete Ballonkatheter entwickelt, zugelassen und in ausgewählten Indikationen in der Klink eingeführt. Bevorzugter Arzneistoff ist Paclitaxel. Ballone von Ballonkathetern blockieren bei Inflation den Blutfluss. Sie können daher in Koronararterien in den meisten Fällen nur für maximal 1 Minute inflatiert werden, in Beinarterien sind Inflationszeiten von einigen Minuten möglich. In dieser kurzen Zeit muss der Arzneistoff möglichst vollständig von der Ballonmembran freigegeben und ein ausreichender Anteil in die Gefäßwand überführt werden.
Beschichtete Ballone von Ballonkathetern enthalten für ein zu behandelndes Gefäß von gleichem Durchmesser und gleicher Länge sehr viel mehr Arzneistoff als beschichtete Stents. Die höhere Arzneistoffdosis auf den Ballonen könnte als Ausgleich für die in kurzer Zeit unvollständige Übertragung vom Ballon in die Gefäßwand verstanden werden oder als Ausgleich für den Mangel an anhaltendem Arzneimittelfluss von einem Dauerimplantat.

Bei der Beschichtung von Stents und Ballonen mit Arzneistoffen wurden daher ganz unterschiedliche Prinzipien realisiert (Tab. 1). Tabelle 1: Beschichtung von Medizinprodukten zur Eröffnung oder Offenhaltung von Passagen oder Hohlräumen im Körper mit Arzneimitteln/ Wirkstoffen (koronar)

Medizinprodukt	Aufenthaltsdauer in Kontakt mit Gewebe zur Behandlung [Zeit]	Arzneistoffe	Dosis (Beispiel Stent/ Ballon ca. 3 mm ø, 20 mm Länge)	Oberfläche für die Aufnahme von Arzneistoffen, zur Gefäßwand gerichtet [Fläche]	Freisetzung des Arzneistoffs [Zeit]
Stent (Stahl, Kobalt-Chrom)	permanent	Sirolimus Paclitaxel	100 µg	38 mm²	Tage bis Monate
Stent, bioabbaubar	für Jahre	Sirolimus, Everolimus, Novolimus, Biolimus	150 µg	<100mm²	ca. 80% in 4 Wochen
Ballon	für Sekunden bis wenige Minuten	Paclitaxel	400-600 µg	190mm²	Sekunden bis wenige Minuten

Die verzögerte Abgabe der Wirkstoffe von Stents wird durch Diffusion nach Einbettung in wasserunlösliche Polymere oder sehr spezielle, sehr gut haftende oder sehr langsam lösliche bzw. bioabbaubare Beschichtungen erreicht, durch Zugänglichkeit der Flüssigkeit zu dem Arzneistoff nur von der dem Stentmaterial abgewandten, offen liegenden Seite und durch die Erzeugung besonders schwer löslicher Modifikationen des Arzneistoffes, z.B. durch nachträgliche Behandlung der beschichteten Stents (annealing).
Probleme der über lange Zeit anhaltenden Freigabe von proliferationshemmenden Arzneimitteln sind die Bildung von thrombotischen Verschlüssen im Stent (Stentthrombosen) sowie eine Degeneration der Arterienwand, die sich vom Stent ablöst, und dadurch dessen Einwachsen in die Gefäßwand verhindert oder verzögert und zu einer Lageveränderung des Stents in dem sich vergrößernden Gefäßlumen führen kann.
Ein Ansatz zur Lösung dieser Probleme sind selbstexpandierende Stents. Auf diesen basierend wurden in den vergangenen Jahren Arzneistoffträger entwickelt, wie sie beispielsweise aus US 2017/ 0 196 717 bekannt sind. Diese sind ausgebildet die Gefäßwand zu dehnen und gleichzeitig Arzneistoffe tief in die Gefäßwand einzutragen. Derartige Stents verbleiben im Gegensatz zu den bisher gebräuchlichen Stents nur wenige Minuten am Behandlungsort und werden danach wieder vollständig aus dem Gefäß und dem Körper des Patienten entfernt. Sie bestehen aus Metallen mit ausgeprägtem Formgedächtnis, die wie übliche selbstexpandierende Stents in etwa den gewünschten Durchmesser des zu behandelnden Gefäßlumens haben, aber für die Einbringung in den Körper auf einen sehr viel kleineren Durchmesser komprimiert werden. Probleme der Beschichtung derartiger Stents sind:

(a) eine gleichmäßige Beschichtung der sehr kompliziert geformten Gebilde bevorzugt im expandierten Zustand,
(b) die Wirkstoffabgabe muss rasch und möglichst vollständig erfolgen,
(c) die dennoch zu fordernde sehr gute Haftung der Beschichtung während des Komprimierens der Stents,
(d) die Haftung während des Einführens durch mit Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gefüllte Katheter zu gewährleisten,
(e) die Haftung während der Freisetzung des stark komprimierten Stents aus dem Katheter, sowie
(f) die zuverlässige Abschätzung einer wirksamen Dosis.

Die WO 2009/018816 A2 beschreibt dahingehend Kombinationen von Ballonkathetern und Wirkstoffzubereitungen, die an der Oberfläche der Ballonmembran haften. Ferner betrifft dieser Stand der Technik Beschichtungsverfahren zur Herstellung dieser Ballonkatheter sowie deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßerkrankungen. Insbesondere wird ein Ballonkatheter, umfassend einen Katheterballon mit einer hydrophilen oder hydrophilisierten Ballonmembran beschrieben, wobei die Ballonmembran mit mindestens einem offen an deren Oberfläche aufliegenden Wirkstoff in einer Weise beschichtet ist, dass der mindestens eine Wirkstoff bei der Expansion des Katheterballons sofort freigesetzt wird.
Kelsch et al. „Dose response to Paclitaxel-coated balloon catheters in the porcine coronary overstretch and stent implantation model; Invest Radiol. 2011 Apr;46(4):255-63 beschreiben, dass in einem Tiermodell zwei Paclitaxel-Matrixformulierungen in Bezug auf die Aufnahme in die Gefäßwand ähnlich und bereits bei einer Dosis von 1 µg/mm² wirksam waren. Abgesehen von thrombotischen Ereignissen bei der absichtlich überhöhten Dosis wurden paclitaxel-beschichtete Ballons im Tiermodell gut vertragen.
Die WO 2010/ 024 898 A2 beschreibt Ausführungsformen die sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Beschichten einer medizinischen Vorrichtung beziehen. In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen gleichmäßig beschichteten medizinischen Vorrichtung die Herstellung einer Beschichtungslösung, die ein Lösungsmittel, ein therapeutisches Mittel und ein Additiv umfasst; das Befüllen eines Dosierspenders mit der Beschichtungslösung; das Drehen der medizinischen Vorrichtung um die Längsachse der Vorrichtung und/oder das Bewegen der medizinischen Vorrichtung entlang der Längs- oder Querachse der Vorrichtung; Abgeben der Beschichtungslösung aus dem Dosierspender auf eine Oberfläche der medizinischen Vorrichtung und Fließenlassen der Beschichtungslösung auf die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, während sich die medizinische Vorrichtung dreht und/oder linear bewegt; und Verdampfen des Lösungsmittels, wodurch eine im Wesentlichen gleichmäßige Beschichtungsschicht auf der medizinischen Vorrichtung gebildet wird.
Die WO 2008/003298 A2 beschreibt einen Stent, der mit einem Polysulfon beschichtet ist und den Wirkstoff Rapamycin enthält und ferner mit einem in Methanol quellbares Polymer beschichtet ist, wobei das in Methanol quellbare Polymer mit einem Gewichtsanteil von 0,1 bis 50 Gew.-% bezogen auf die Masse der gesamten Beschichtung enthalten ist.
Eine Aufgabe der Erfindung ist somit die genannten Probleme zu lösen und insbesondere eine Beschichtung für implantierbares Medizinprodukte, wie Stents zur Verfügung zu stellen, die unmittelbar nach Kontakt mit dem Gewebe, z.B. der Gefäßwand eine wirksame Arzneimitteldosis überträgt, die Beschichtung also „sofort ablösbar“ ist.
Diese Aufgabe wird durch ein implantierbares Medizinprodukt mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs gelöst. So betrifft ein erster Aspekt der Erfindung ein implantierbares Medizinprodukt, z.B. einen Stent für die arteriosklerotisch bedingte Gefäßstenose aufweisend einen Grundkörper, mit einem auf einer Oberfläche des Grundkörpers aufgebrachten Wirkstoff und/oder einem Wirkstoffgemisch. Erfindungsgemäß beträgt die Dosis des Wirkstoffs oder des Wirkstoffgemisches mindestens 5 µg/mm² bezogen auf die beschichtete Oberfläche.
Dies führt vorteilhafterweise dazu, dass der Wirkstoff rasch freigesetzt wird. Damit wird auch bei kurzen Verweilzeiten des implantierbaren Medizinprodukts (im Weiteren auch nur Medizinprodukt, Ballone von Ballonkathetern werden nicht implantiert und sind nicht gemeint) gewährleistet, dass eine ausreichende Menge Wirkstoff an den Zielort übertragen wird um einer erneuten Gefäßverengung entgegenzuwirken. Für die Ablösung des Wirkstoffs, im Weiteren auch Arzneistoffs, ist ein Zeitraum von bis zu 20 min bevorzugt, noch raschere Übertragungsgeschwindigkeiten, wie 15 min oder 10 min und weniger sind mehr bevorzugt. Eine Ablösungszeit von bis zu 5 min ist besonders bevorzugt. Vorliegend ist eine rasche Freisetzung des Wirkstoffs dann erfüllt, wenn mindestens 40 %, vorzugsweise mehr 45 %, insbesondere mindestens 40%, weiter bevorzugt mindestens 60%, insbesondere bevorzugt mindestens 65% der ursprünglich, also vor Kontakt mit dem menschlichen Körper, auf der Oberfläche des Medizinprodukts angeordneten Wirkstoffs in der oben angegebenen Zeit an das umliegende Gewebe abgegeben wurde.
Mit anderen Worten ist im Sinne der Erfindung unter einer raschen und vollständigen Freisetzung zu verstehen, dass 10 bis 20 min nachdem das implantierbare Medizinprodukt vollständig in den menschlichen Körper eingebracht wurde im Mittel nicht mehr als 20%, vorzugsweise nicht mehr als 30%, insbesondere nicht mehr als 40% auf der Oberfläche des Medizinprodukts verbleiben.
Überraschend hat sich gezeigt, dass entgegen der herrschenden Meinung eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs bei implantierbaren beziehungsweise implantierten Medizinprodukten, was kein Ballonkatheter ist, insbesondere Stents, wirksam einen Wiederverschluss verhindern kann. Dies war insofern überraschend, als dass zur wirksamen Unterbindung eines Wiederverschlusses gewährleistet sein muss, dass im betreffenden Gewebe möglichst gleichverteilt eine wirksame Wirkstoffdosis vorliegt. Dies wird bei Ballonkathetern dadurch erreicht, dass der Wirkstoff über eine große gleichbleibende Oberfläche möglichst vollflächig auf das umliegende Gewebe appliziert wird. Bei den bisher gebräuchlichen Stents hingegen erfolgt eine stetige Freigabe einer geringeren Dosis über einen längeren Zeitraum. Dabei diffundiert der Wirkstoff vom Ort der Freisetzung in das umliegende Gewebe. Die Verteilung wird im Gegensatz zu Ballonkathetern über die Verweildauer erreicht.
Es zeigte sich, dass eine schnelle Freisetzung beziehungsweise Freigabe des Wirkstoffs bei implantierbaren Medizinprodukten, insbesondere Stents in erfindungsgemäßer Ausgestaltung des implantierbaren Medizinprodukts, nämlich bei einer Wirkstoffkonzentration von mindestens > 10 µg/mm² bezogen auf die beschichtete Oberfläche wirksam einen Wiederverschluss verhindert, und wobei es sich bei dem Medizinprodukt um keinen Ballonkatheter handelt.
Mit besonderem Vorteil liegt der Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch ungebunden vor, d.h. nicht in Verbindung mit Substanzen, die Ihre Freisetzung hemmen. Mit anderen Worten, die Beschichtung auf der Oberfläche des Medizinprodukts weist neben dem die Restenose hemmenden Wirkstoff keine Polymere oder andere die Freisetzungsrate des Wirkstoffs wesentlich vermindernde Verbindung auf. Dies beschleunigt die Freisetzung des Wirkstoffs im Vergleich zu vorbekannten Stents. In der Folge werden an den Kontaktstellen von Oberfläche des Medizinprodukts und Gewebe am oder im Gewebe Wirkstoffdepots gebildet. Je größer diese Depots, desto mehr Arzneistoff wird in kurzer Zeit an das Gewebe übertragen.
In bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung sind auf der beschichteten Oberfläche des Grundkörpers, also insbesondere auf der dem bei bestimmungsgemäßen Gebrauch dem Gefäßlumen zugewandten Oberfläche des Medizinprodukts, beziehungsweise Stents neben dem Wirkstoff pharmazeutisch übliche Zusatz- und Hilfsstoffe angeordnet. Hierunter sind ausdrücklich keine die Freisetzung des Wirkstoffs hemmende Verbindungen, wie bspw. Polymere zu verstehen. Derartige Zusatzstoffe sind beispielsweise geeignet die Haftung, Freisetzung und Stabilität des Wirkstoffs bzw. Wirkstoffgemischs beziehungsweise die den Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch enthaltende Schicht auf der Oberfläche des Medizinprodukts vor dessen Implantation z.B. im Blutgefäß zu verbessern. Mit anderen Worten, den Wirkstoffen können pharmakologisch unwirksame oder wenig wirksame Hilfsstoffe zugesetzt werden. Geeignet sind Hilfsstoffe zur Verbesserung der Haftung, Beschleunigung der Abgabe der Wirkstoffe, die zur Verbesserung von deren chemischer Stabilität beitragen, den pH-Wert der Beschichtungslösungen anpassen, oder auch die Struktur der Schicht beeinflussen, z.B. deren Biegsamkeit, Gleitfähigkeit und Löslichkeit in Wasser verändern. Solche Hilfsstoffe sind in der Pharmazie bekannt und gebräuchlich und im Gemisch mit Arzneistoffen auch zur Beschichtung von Ballonkathetern eingesetzt worden, besonders geeignet sind die auf beschichteten Ballonkathetern bewährten hydrophilen Hilfsstoffe, wie jodierte Röntgenkontrastmittel, Harnstoff oder auch die lipophilen Antioxidantien, wie Butylhydroxytoluol (BHT), Resveratrol, Nordihydroguajaretsäure (NDGA) und Propylgallat. Ein weiterer bevorzugter Hilfsstoff ist Dexpanthenol, das die oben genannten Eigenschaften mit einer Förderung der Heilung der Gefäßwand verbindet. Bevorzugt sind auch feste Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder andere Fettsäuresalze. Gleitmittel können der Beschichtung zugesetzt werden oder nachträglich auf die beschichteten Medizinprodukte aufgetragen werden, an deren Oberfläche liegen um wirksam zu werden.
Bevorzugt umfasst der Grundkörper ein Metall, einen Kunststoff, ein Naturprodukt oder eine Kombination dieser Materialien oder ist daraus gefertigt. Besonders bevorzugt besteht der Grundkörper zumindest bereichsweise aus Stahl, Kobalt-Chrom oder Nitinol, einer Nickel-Titan-Legierung.
Die Grundkörper können plastisch verformbar oder elastisch sein. Alternativ oder zusätzlich ist der Grundkörper durch eine gezielte Anordnung von Aussparungen und Hohlräumen verformbar.
Mit Vorteil wird das erfindungsgemäße Medizinprodukt nur temporär implantiert, verbleibt also nur für eine vorbestimmte Zeit an der Wirkposition. Bevorzugt beträgt die Zeitspanne von 5 bis 30 min, insbesondere 5 bis 15 min. Permanente Implantate und damit permanente Veränderungen der Gefäßwände werden vermieden.
In bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist ferner vorgesehen, dass das Medizinprodukt ein Lumen aufweist und sich im Lumen auch selbstexpandierender Stents ein Ballon zur Nachdilatation befindet. Dies ermöglicht das Medizinprodukt, insbesondere den Stent am Bestimmungsort und/oder im Verlauf der Anwendung zu einem größeren Durchmesser auszudehnen ohne nachträglich einen Ballon einführen und genau platzieren zu müssen. Dies erhöht die Flexibilität der Anwendung des Medizinprodukts und vereinfacht und beschleunigt den Einsatz.
Der Grundkörper weist eine längserstreckte Form auf, die das Lumen begrenzt. Auf einer dem Lumen abgewandten Oberfläche des Grundkörpers können stachelartig lateral nach außen erstreckende Elemente angeordnet sein. Diese dienen dazu bei bestimmungsgemäßem Gebrauch medizinische Substanzen tief ins Gewebe einzubringen. Der Wirkstoff im Sinne der Erfindung ist dabei in Zwischenbereichen zwischen und/oder auf diesen stachelartigen Elementen angeordnet. Das Einbringen des Wirkstoffs ins Gewebe mittels der stachelartigen Elemente unterstützt die erfindungsgemäße schnelle Freisetzung des Wirkstoffs sowie dessen Eindringen in das Gewebe und ist daher insbesondere in Kombination vorteilhaft.
In weiter bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Wirkstoff ein Taxan, ein Statin oder ein mTOR-Inhibitor ist oder einen solchen im Gemisch mit anderen Wirkstoffen enthält. Es zeigte sich, dass diese Stoffe für die Anwendung des erfindungsgemäßen Medizinprodukts, insbesondere in Bezug auf die Abgabegeschwindigkeit und die Wirkung bei reell erzielbarer Dosis besonders geeignet sind. Alternativ oder zusätzlich ist ein Wirkstoff Paclitaxel. Paclitaxel zeigt stark Restenose hemmende Eigenschaften bei guter Verträglichkeit.
Gleiches gilt für Wirkstoffe der Limus-Gruppe, wie insbesondere Sirolimus, Everolimus, Zotarolimus, Biolimus und Temsirolimus, so dass ebenfalls bevorzugt ist, dass der Wirkstoff aus dieser Gruppe ausgewählt ist oder ein Wirkstoffgemisch davon darstellt. Wirkung und Verträglichkeit sind durch eine geeignete Kombination mit weiteren, insbesondere zusätzlichen Wirkstoffen verstärkbar, wobei sich die positive Wirkung überraschenderweise über die Summe der Einzeleffekte hinaus verstärkt. Somit ist bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Medizinprodukt mindestens einen weiteren Wirkstoff enthält, der geeignet ist die Hemmung von Arteriosklerose und/ oder die Regression arteriosklerotischer Plaques zu fördern und die Dauer der Wirkung zu verlängern.
Insbesondere bevorzugt sind dabei Statine, bevorzugt Cerivastatin, Atorvastatin und/oder Fluvastatin, und/oder antimikrobiell wirkende, und/oder die Blutgerinnung hemmende und/oder die Thrombolyse fördernde Wirkstoffe.
Mit besonderem Vorteil beträgt die Dosis des Wirkstoffs oder Wirkstoffgemisches >10 µg/mm² bezogen auf die beschichtete Oberfläche, insbesondere ist eine Dosis im Bereich von >10 µg/mm² bis 50 µg/mm² bevorzugt.
Nachfolgend wird die Erfindung unter anderem an Beispielen genauer beschrieben. Dabei haben die Beispiele keinerlei einschränkende Wirkung in dem Sinne, dass ausschließlich die gezeigten Merkmalskombinationen im Sinne der Erfindung sind.
Medizinprodukte für die Beschichtung
Geeignet sind alle Medizinprodukte, deren Beschichtung mit Arzneimitteln mit rascher Freisetzung medizinisch sinnvoll ist und die kurzzeitig oder dauerhaft in den Körper eingebracht werden - ausgenommen Ballonkatheter. Als Material sind Metalle, Kunststoffe oder Naturprodukte und Kombinationen derartiger Produkte wie Stentgrafts geeignet. Die Materialien können plastisch oder elastisch verformbar sein und ein Formgedächtnis aufweisen. Die Oberflächen können glatt, z.B. poliert sein, oder porös oder strukturiert oder mit zusätzlichen Materialien bedeckt sein. Bevorzugt sind Medizinprodukte, die nur kurzzeitig, d.h. für Sekunden bis wenige Stunden mit dem zu behandelnden Gewebe oder Lumen in Kontakt kommen. Dies umfasst Medizinprodukte, die bald nach der Anwendung wieder entnommen werden oder deren Lage im Körper sich während der Implantation verschiebt. Ein Beispiel dafür sind selbst-expandierende oder Ballon-expandierbare Stents, deren Streben sich zum Beispiel durch Aufdehnung / Nachdilatation während oder kurz nach Implantation gegenüber der Gefäßwand verschieben. Durch Abgabe des Wirkstoffs während dieses Prozesses werden Gefäßwandabschnitte mit Wirkstoff versorgt, die später keinen direkten Kontakt zu den beschichteten Stentstreben haben. Die Beschichtung derartiger Stents ist in Beispiel 15 beschrieben.
Ein weiterer Vorteil der sofortigen Arzneistofffreigabe ist, dass die als gut verträglich bekannten Streben der Stents kurz nach dem ersten Kontakt mit dem Gewebe keine die Freigabe der Arzneistoffe verzögernden Polymeren oder anderen Komponenten der Beschichtung enthalten, die die Verträglichkeit des Stentmaterials beeinträchtigen können. Die hier offenbarten Beschichtungen mit besonders hoher Arzneimitteldosis/mm² Oberfläche der Medizinprodukte ist besonders vorteilhalft für die nur punktuelle an mit Ballons allein nicht ausreichend aufdehnbaren Gefäßabschnitten eingesetzten sehr dünnwandige und kurzen Stents (,tacks', Stents verwendet für ,spot stenting'). Diese mechanisch nur schwer erweiterbaren Gefäßsegmente bedürfen besonders der zusätzlichen Behandlung mit einem die Wiederverengung hemmenden Medikament.
Besonders bevorzugte Medizinprodukte sind Stents, die im Folgenden als Beispiel auch für andere Medizinprodukte genannt werden.
Arzneistoffe, Wirkstoffe
Grundsätzlich geeignet sind alle Arzneistoffe oder sonst pharmakologisch wirksamen Substanzen und Substanzgemische. Bevorzugt sind die von Stents langsam freigesetzten Wirkstoffe zur Hemmung überschießender Gewebeproliferation (z. B. antineoplastische Wirkstoffe wie Paclitaxel und andere Taxane sowie Sirolimus, Everolimus, Zotarolimus und andere mTOR Inhibitoren), Substanzen zur Verbesserung der Heilung, zur Entzündungshemmung, Substanzen, die das Fortschreiten von zu Arteriosklerose führenden Prozessen und die Arteriosklerose selbst hemmen oder die Regression arteriosklerotischer Plaques fördern, wie z.B. Statine (Cerivastatin, Atorvastatin, Fluvastatin) und antimikrobiell wirksame Substanzen, weiterhin Substanzen zur Beeinflussung der Blutgerinnung, wie Heparin und Heparinfragmente und Thrombolytika, wie Urokinase, Streptokinase oder rekombinante Gewebeplasminaktivatoren.
Dosis
Die erfindungsgemäßen Medizinprodukte und Methoden dienen der gezielten Therapie von räumlich eng begrenzten erkrankten Körperregionen. Durch die Art der Verabreichung werden trotz niedriger Arzneistoffmenge lokal hohe Wirkstoffkonzentrationen erzielt während die Belastung bezogen auf den gesamten Körper sehr gering bleibt.
Die Arzneistoffe sind auf Medizinprodukte aufgetragen oder in Medizinprodukten enthalten. Sie werden beim Kontakt der Medizinprodukte mit Geweben im Körper freigesetzt. Die Dosis bezieht sich auf die Oberfläche des Medizinproduktes, die in engem Kontakt mit Oberflächen innerhalb des Körpers, beispielsweise Arterienwänden kommt. Diese auf die Oberfläche des Medizinproduktes im Zustand des Kontaktes mit dem Zielgewebe bezogene Dosis beträgt nach der Sterilisation des Medizinproduktes bevorzugt > 10 µg/mm² und am meisten bevorzugt > 15 µg/mm². Diese Grenzen gelten im Fall von Stents auch für die abluminalen Flächen der Stentstreben.
Flüssige Zubereitungen für die Beschichtung
Stents und andere Medizinprodukte werden mit Paclitaxel (Vertreter der Taxane) und/oder Rapamycin (mTOR inhibitor, Makrolid) und/ oder mit anderen, bevorzugt den oben genannten Wirkstoffen beschichtet indem die Arzneistoffe in einem mit Wasser nicht mischbaren oder mischbaren, ggf. auch Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel teils oder ganz löst oder auch suspendiert werden. Bevorzugte Lösungsmittelgemische enthalten ≥10 Volumen% Wasser, mehr bevorzugt ≥15 Volumen% Wasser, am meisten bevorzugt ≥20 Volumen% Wasser. Bevorzugte Konzentrationen sind 10 - 100 mg Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch in einem ml Lösung. Bevorzugte mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid. Diese können Zusätze von mit Wasser nicht mischbaren oder nur wenig Wasser aufnehmenden Lösungsmitteln enthalten wie beispielsweise Ether, Essigsäureethylester, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Xylol oder andere verwandte, auch Halogen-enthaltende Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan oder Trifluorethanol.
Aufbringen des Arzneistoffs auf das Medizinprodukt
Die Stents oder andere Medizinprodukte können durch Tauchen in die Wirkstofflösungen beschichtet werden. Problem dabei ist, dass nur sehr wenig Lösung und Arzneistoff an glatten Oberflächen haftet. Die aufgetragene Arzneistoff-Dosis wurde bei niedriger Temperatur beispielsweise bei ca. 0 bis minus 20°C (Beispiel 1) und/ oder durch wiederholtes Tauchen und Trocknen deutlich erhöht (siehe Beispiel 1, Tab. 2). Eine Erhöhung der Menge des haftenden Materials überrascht, weil der Wirkstoff in der Tauchlösung löslich ist. Insgesamt wurde mehr Wirkstoff aufgetragen als sich für einen klinisch wirksamen Ballon gleicher Größe (4.0 × 60 mm) bei der gebräuchlichen Dosis von 3 µg/ mm² errechnet (2261 µg) und bei wesentlich höherer Arzneimitteldichte (µg/mm²) auf der Oberfläche des Medizinproduktes (Tab. 3, rechte Spalte). Die Beschichtungslösung kann auf die Oberfläche aufgesprüht werden. Durch gerichtetes Sprühen oder durch geeignete Schutzmaßnahmen kann bei Stents eine Beschichtung der nach Implantation lumenseitigen (zum Blutfluß gerichteten Seite) Stentoberflächen vermieden werden.
Trotz der sehr feingliedrigen Form der Stents (siehe ) ist es gelungen, ein definiertes Volumen einer Beschichtungslösung mittels einer Mikrospritze auf die Stentoberfläche aufzutragen.
Nach dem Beschichten mit einer flüssigen Zubereitung werden die Medizinprodukte getrocknet.
Vorbereitung beschichteter Stents und vergleichbarer Medizinprodukte für das Einbringen in Arterien oder anderer Gänge oder Gewebe
Stents und vergleichbare Medizinprodukte (wobei Ballonkatheter ausgeschlossen sind) müssen zum Einbringen in den Körper auf einen möglichst kleinen Durchmesser reduziert werden. Dazu werden beispielsweise selbst-expandierende Stents im Durchmesser komprimiert und in enge Schläuche geschoben oder gezogen. Die Überführung des Produkts vom expandierten Zustand in einen Applikationskatheter wird durch Verwendung einer trichterförmigen Einführhilfe erleichtert.
Ballons, die im expandierten, inflatierten Zustand beschichtet wurden, werden nach dem Beschichten gefaltet oder sofern sie vor dem Beschichten gefaltet waren z. B. durch Anlegen von Vakuum rückgefaltet und in einer abziehbaren Schutzhülle gelagert. Verformung der beschichteten Gebilde und Reibung der Strukturen aneinander sowie am Schlaucheingang und im Schlauchlumen bewirken den Verlust an Beschichtung bzw. Arzneistoff. Die Produkte für den Einsatz an Patienten sind steril. Sie werden bevorzugt mittels Ethylenoxid sterilisiert, andere Verfahren, wie die Produktion und Verpackung unter sterilen Bedingungen oder die Hitze- oder Strahlensterilisation, sind möglich.
Anwendung
Die beschichteten Medizinprodukte werden möglichst minimal-invasiv an den Einsatzort im Körper gebracht und dort freigesetzt bzw. inflatiert. Sie werden nach Abgabe einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Dosis einer Substanz kurz darauf wieder entfernt, ganz oder teilweise in der Lage verändert oder wie implantiert belassen. Die erwünschte Wirkung wird auch erreicht, wenn das Implantat nur für kurze Zeit Kontakt mit dem zu therapierenden oder einem nahe benachbarten Gewebe hat.
Beispiel 1
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe

Beschichtungslösungen: Tetrahydrofuran/Wasser 60/40/ V/V, 20 mg Paclitaxel/ ml oder Ethanol/Tetrahydrofuran/Wasser 60/20/20 V/V/V, 20 mg Paclitaxel/ ml Beschichtet wurden Stents der Größe 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 bzw. ); gesamte Oberfläche eines Stents 188,5 mm², durch 8-maliges kurzzeitiges Tauchen in die Beschichtungslösung. Jede Beschichtung bedeutet, dass die Stents für 1 sec in die Lösung getaucht und dann für 20 sec. in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet wurden. Table 1 Paclitaxel auf den beschichteten Stents, THF = Tetrahydrofuran

Beschichtungslösung	THF/ Wasser 60:40 (V/V)	Ethanol/THF/ Wasser 60:20:20 (V/V/V)
Temperatur	Raumtemperatur	- 20°C
Stent 1	193 µg	860 µg
Stent 2	171 µg	886 µg
Mittelwert	182 µg	873 µg

Beispiel 2
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe

Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Water 40/40/20 V/V/V, 30 mg Paclitaxel/ ml Beschichtet wurden Stents der Größe 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ), gesamte Oberfläche eines Stents 188,5 mm² durch 10-maliges kurzzeitiges Tauchen in gekühlte Beschichtungslösungen (-20°C). Jede Beschichtung bedeutet, dass die Stents für 1 sec in die Lösung getaucht und dann für 20 sec. in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet wurden. Tabelle 3: Arzneimittelgehalt der beschichteten Stents, Vergleich zu Angioplastie Ballons

Maße: 4.0 × 60 mm	Probe	Oberfläche	Paclitaxel auf dem Stent
		mm ²	[µg]	[µg/mm ² ]
Stents, 10 x tauchbeschichtet	RF-3V3-1	188,5	2782	14,8
Stents, 10 x tauchbeschichtet	RF-3V3-3	188,5	3336	17,7
Beschichteter Angioplastie Ballon zum Vergleich	-	810	2850	3,5

Der Ballon (klinisch geprüftes, wirksames Produkt) ist mit 3.5 µg Paclitaxel/mm², insgesamt ca. 2850 µg Paclitaxel beschichtet. In dem Beispiel 2, Tab. 3 ist es gelungen annähernd die gleiche Dosis auf einer wesentlich kleineren Oberfläche zu deponieren. 1 zeigt hierzu in 1a einen unbeschichteten Stent und in 1b einen mittels Tauchen beschichteten Stent, einen sogenannten Stachelstent oder englisch spike stent. Schlussfolgerung: Trotz der geringen Oberfläche der Stents ist eine Beschichtung mit einer auf die zu behandelnde Gefäßfläche (definiert durch Durchmesser und Länge des zu behandelnden Gefäßes) bezogen ähnlich hohen Dosis möglich wie beim beschichteten Ballonkatheter.
Beispiel 3
Einfluss der Wiederholung des Tauchens und Trocknens auf die Dosis auf dem Stent
Beschichtungslösungen:

(a) Ethanol/ Tetrahydrofuran/ Wasser (60/20/20), 20 mg Paclitaxel/ml
(b) Ethanol/Aceton/Wasser (40/40/20 V/V/V), 30 mg Paclitaxel/ml

Beschichtet wurden Stents, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch kurzzeitiges wiederholtes Tauchen in gekühlte (-20°C) Beschichtungslösungen. Jede Beschichtung bedeutet, dass die Stents für 1 sec in die Lösung getaucht und dann für 20 sec. in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet wurden. Tabelle 4: Beschichtung von Stents durch wiederholtes Tauchen in Arzneistofflösungen, Paclitaxelgehalt der Stents; Einfluß der Wiederholung der Beschichtung auf den Arzneistoffgehalt der Stents

		Beschichtungslösung Ethanol/ Tetrahydrofuran/ Wasser (60/20/20), 20 mg Paclitaxel/ml	Beschichtungslösung Ethanol/ Aceton/ Wasser (40/40/20), 30 mg Paclitaxel/ml
Beschichtungszyklen	Beschichtete Paclitaxelmenge [µg]	Dosis [µg/mm² Stentoberfläche]	Beschichtete Paclitaxelmenge [µg]	Dosis [µg/mm²]
2	275	1,46	372	1,97
4	588	3,12	745	3,95
6	662	3,51	1059	5,62
8	788	4,18	1732	9,19
10	1104	5,86	2536	13,45

Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ) durch kurzzeitiges wiederholtes Tauchen in gekühlte Beschichtungslösungen. Beschichtungszyklus' bedeutet, dass die Stents für 1 sec in die Lösung getaucht wurde und dann für 20 sec. in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet wurden.
Die gesamte Oberfläche des Stents beträgt 188,5 mm² und ist damit wesentlich geringer als die Oberfläche eines entsprechend großen Ballons (810mm²).
Beispiel 4
Verlust von Arzneistoff während der Einführung beschichteter Stents in den für die Verabreichung vorgesehenen Katheter durch einen konisch verlaufenden Kanal
Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ) durch kurzzeitiges wiederholtes Tauchen in gekühlte Beschichtungslösungen. Beschichtungszyklus' bedeutet, dass die Stents für 1 sec in die auf -20 °C abgekühlte Lösung getaucht wurde und dann für 20 sec. in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet wurden. Acht Beschichtungszyklen wurden durchgeführt.
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Wasser, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 24 mg/ml. Tabelle 5: Paclitaxel auf den Stents nach achtmaliger Tauchbeschichtung

Sample Paclitaxelgehalt direkt nach Beschichtung [µg]

RF3b2-1 1711

RF3b2-4 1423

RF3b2-7 1547

Mittelwert ± SD 1560 ± 145

Die beschichteten Stents wurden durch Passage eines Edelstahlblocks mit konischer Bohrung auf einen engen Durchmesser komprimiert und dann in das Lumen des Applikationskatheters eingeführt, der Paclitaxel-Gehalt der abgeplatzten Partikel wurde bestimmt. Diese Partikel enthielten insgesamt (n=5) nur 1,6±0,7% der auf dem Stent befindlichen Arzneimitteldosis. Tabelle 6: Verlust an Beschichtung während des Komprimierens des Stents und des Einführens in den Applikationskatheter

Sample name	Paclitaxelverlust [µg]	% derPaclitaxeldosis (table 4)
RF-3b2-2 load	3.8	0.24
RF-3b2-3 load	13.7	0.88
RF-3b2-5 load	4.0	0.26
RF-3b2-6 load	1.2	0.08
RF-3b2-8 load	14.4	0.92
RF-3b2-9 load	3.0	0.19
Mittelwert ± SD	6.7 ± 5.8	0.42 ± 0.37

Dip-coating, Paclitaxel 24 mg/ml Ethanol/Aceton/Water 40/40/20 V/V/V
Beispiel 5
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe mit einem abgemessenen Volumen der Beschichtungslösung
Beschichtungslösung (a) Ethanol/Aceton/Wasser oder (b) Ethanol/THF/Wasser, wobei der Ethanolanteil jeweils 40 vol% betrug, der Aceton- oder THF-Anteil 40 oder 50 vol% und der Wasseranteil entsprechend 20 oder 10 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 12,5 mg/ml. Die Beschichtung erfolgte bei rotierendem Medizinprodukt (21 U/min) über eine Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 µl/ Stent (4.0 × 60 mm).
Beschichtet wurden Stents 4.0 × 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ), gesamte Oberfläche eines Stents = 188,5 mm² durch Verteilen der Lösung über die unregelmäßige Stentoberfläche. Auch mit dieser Methode gelang eine unerwartet gleichmäßige, weiße Beschichtung des silbergrauen Metallstents.

Der in 2 gezeigte Stent weist eine Beschichtung auf. Diese wurde mittels einer Beschichtungslösung aus RF - 3d, (Paclitaxel 12.5 mg/ml Ethanol/Aceton/Wasser 40/50/10 V/V/V, aufgetragen, die über eine Hamilton-Spritze appliziert wurde. Tabelle 7: Paclitaxel auf den Stents nach Einführen in das Applikationssystem (Kompression des Stents, Lagerung in englumigem Schlauch) und anschließender Freisetzung

Sample	Paclitaxel im Katheter mit Stent		Sample	Paclitaxel auf freigesetzten Stents
	[µg]	Mittelwert ± SD		[µg]	Mittelwert ± SD
RF - sd3c-1	1333	1259 ± 149	RF - s4a-1	1033	1223 ± 118
RF - sd3c-2	1128		RF - s4a-2	1175
RF - sd3c-3	1337		RF - s4a-3	1237
RF - sd3d-1	1422		RF - s4a-1	1331
RF - sd3d-2	1075		RF - s4a-2	1203
RF - sd3d-3	kein Messwert		RF - s4a-3	1361

Beispiel 6
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe mit einem abgemessenen Volumen der Beschichtungslösung
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/THF/Wasser, wobei der Ethanol-, Aceton- und THF-Anteil jeweils 30 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 10 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 20 mg/ml. Die Beschichtung erfolgte bei rotierendem Medizinprodukt (21 U/min) über eine Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 µl/pro Stent (4.0 × 60 mm).
Beschichtet wurden Stents 4.0 × 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ), gesamte Oberfläche eines Stents = 188,5 mm² durch Verteilen der Lösung über die unregelmäßige Stentoberfläche.

3 zeigt ebenso wie 2 eine fotographische Darstellung eines Teils eines beschichteten Stents. Zur Beschichtung wurde eine Beschichtungslösung aus RF-G-20, (Paclitaxel 20 mg/ml Ethanol/Aceton/THF/Wasser 30/30/30/10 (V/V)), ebenfalls mit einer Hamilton-Spritze appliziert. Tabelle 8: Paclitaxel auf den Stents direkt nach der Beschichtung und Verlust beim Einführen in das Applikationssystem

Sample	Paclitaxel auf den Stents direkt nach Beschichtung [µg]		Sample	Verlust von Paclitaxel beim Einführen in das Applikationssystem [µg]
	Messungen	Mittelwert ± SD		Messungen	Mittelwert ± SD
RF-G-20-1	1462	1420±36	RF-G-20-2	89	90 ± 38
RF-G-20-3	1401		RF-G-20-4	53
RF-G-20-5	1397		RF-G-20-6	128

Beispiel 7
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe mit einem abgemessenen Volumen der Beschichtungslösung
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Wasser, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 20 mg/ml. Zusätzlich wurde lopromid mit einer Konzentration von 2 mg/ml hinzugefügt. Die Beschichtung erfolgte bei rotierendem Medizinprodukt (21 U/min) über eine Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 µl/Stent (4.0 × 60 mm).
Beschichtet wurden Stents 4.0 × 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ), gesamte Oberfläche eines Stents = 188,5 mm² durch Verteilen der Lösung über die unregelmäßige Stentoberfläche.

Ein derart beschichteter Stent ist in 4 gezeigt. Als Beschichtungslösung wurde eine Lösung aus RF-C-20-UV-2, (Paclitaxel 20 mg/ml und lopromid (2 mg/ml) Ethanol/Aceton/Wasser 40/40/20 (V/V)) verwendet. Der Auftrag auf den Stent erfolgte wieder mit einer Hamilton-Spritze. Tabelle 9: Paclitaxel auf den Stents direkt nach der Beschichtung und Verlust beim Einführen in das Applikationssystem, keine Erhöhung des Verlustes durch lopromid

Sample	Paclitaxel auf den Stents direkt nach Beschichtung		Sample	Verlust von Paclitaxel beim Einführen in das Applikationssystem
	[µg]	Mittelwert ± SD		[µg]	Mittelwert ± SD
RF-C-20-UV-2-1	1440	1437 ± 25	RF-C-20-UV-2-2	94	80 ± 30
RF-C-20-UV-2-3	1411		RF-C-20-UV-2-4	100
RF-C-20-UV-2-5	1460		RF-C-20-UV-2-6	45

Beispiel 8
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe mit einem abgemessenen Volumen der Beschichtungslösung
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Wasser, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 20 mg/ml. Zusätzlich wurde Dexpanthenol mit einer Konzentration von 2 mg/ml hinzugefügt. Die Beschichtung erfolgte bei rotierendem Medizinprodukt (21 U/min) über eine Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 µl/pro Stent (4.0 x 60 mm).
Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ), gesamte Oberfläche eines Stents = 188,5 mm² durch Verteilen der Lösung über die unregelmäßige Stentoberfläche.

5 zeigt einen mit der Beschichtungslösung RF-C-20-DP-2, gemäß Tabelle 10 (Paclitaxel 20 mg/ml und Dexpanthenol (2 mg/ml) in Ethanol/Aceton/Wasser 40/40/20 (V/V)) beschichteten Stent. Auch hier erfolgte der Auftrag auf den Stent mit einer Hamilton-Spritze. Tabelle 10: Paclitaxel auf den Stents direkt nach der Beschichtung und Verlust beim Einführen in das Applikationssystem, keine Erhöhung des Verlustes durch Dexpanthenol

Sample	Paclitaxel auf den Stents direkt nach Beschichtung		Sample	Verlust von Paclitaxel beim Einführen in das Applikationssystem
	[µg]	Mittelwert ± SD		[µg]	Mittelwert ± SD
RF-C-20-DP-2-1	1462	1460 ± 78	RF-C-20-DP-2-2	64	60 ± 11
RF-C-20-DP-2-3	1536		RF-C-20-DP-2-4	68
RF-C-20-DP-2-5	1381		RF-C-20-DP-2-6	48

Beispiel 9
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe mit einem abgemessenen Volumen der Beschichtungslösung
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Wasser, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 20 mg/ml. Zusätzlich wurde Harnstoff mit einer Konzentration von 2 mg/ml hinzugefügt. Die Beschichtung erfolgte bei rotierendem Medizinprodukt (21 U/min) über eine Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 µl/pro Stent (4.0 x 60 mm).

Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ), gesamte Oberfläche eines Stents = 188,5 mm² durch Verteilen der Lösung über die unregelmäßige Stentoberfläche. Die Stentbeschichtung zu dem in 6 gezeigten Stent erfolgte mittels einer über eine Hamilton-Spritze aufgetragenen Beschichtungslösung gemäß RF-C-20-UR-2, (Paclitaxel 20 mg/ml und Harnstoff (2 mg/ml) Ethanol/Aceton/Wasser 40/40/20 (V/V). Tabelle 11: Paclitaxel auf den Stents direkt nach der Beschichtung Verlust beim Einführen in das Applikationssystem, keine Erhöhung des Verlustes durch Harnstoff

Sample	Paclitaxel auf den Stents direkt nach Beschichtung		Sample	Verlust von Paclitaxel beim Einführen in das Applikationssystem
	[µg]	Mittelwert ± SD		[µg]	Mittelwert ± SD
RF-C-20-DP-2-1	1392	1432 ± 37	RF-C-20-UR-2-2	47	66 ± 38
RF-C-20-DP-2-3	1438		RF-C-20-UR-2-4	109
RF-C-20-DP-2-5	1466		RF-C-20-UR-2-6	41

Beispiel 10
Beschichtung von Stents und danach Montage auf unbeschichteten Ballonkathetern
Stents mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ) wurden mit einer Beschichtung versehen, die bei Implantation eine sofortige, weitgehend vollständige Arzneimittelabgabe gewährleistet. Die Beschichtungslösung enthielt 20mg/ml Paclitaxel oder 20 mg/ml Paclitaxel und 2 mg/ml Dexpanthenol. Als Lösungsmittelgemisch wurde Ethanol/Aceton/Wasser verwendet, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Beschichtung erfolgte unter Rotation (21 U/min) mittels Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 µl/Stent.
Ballonkatheter mit Ballons passender Größe (Ballondurchmesser = Stentdurchmesser, Ballonlänge = Stentlänge) wurden von proximal in den Applikationskatheter des Stents eingeführt, so daß der Ballon distal vollständig aus dem Applikationskatheter herausragte. Die Stents wurden nach der Beschichtung über einen gefalteten Ballon des Ballonkatheters geschoben und danach auf den Schaft des Ballonkatheters aufgeklebt, so dass sich der Ballon im Lumen des beschichteten Stents befand. Durch Ziehen des im Applikationskatheter liegenden Ballonschafts wurden Ballon und Stent durch einen Metallblock mit konischer Bohrung auf den Durchmesser des Applikationskatheters komprimiert und in diesen eingeführt.
Beispiel 11
Beschichtung von (a) Ballonen von Ballonkathetern und (b) Stents mit anschließender Montage des beschichteten Stents auf den beschichteten Ballonkatheter
Gefaltete Ballons (4.0 × 80 mm) von Ballonkathetern wurden inflatiert und unter Rotation (21 U/min) beschichtet. Die Beschichtungslösung enthielt 20 mg/ml Paclitaxel oder 20 mg/ml Paclitaxel und 2 mg/ml Dexpanthenol. Als Lösungsmittelgemisch wurde Ethanol/Aceton/Wasser verwendet, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Beschichtung erfolgte mit einem Volumen von 75 µl mittels Hamilton-Mikrospritze. Die beschichteten Ballons wurden deflatiert und unter Vakuum durch Aufschieben eines PTFE-Röhrchens rückgefaltet.
Ballonkatheter mit beschichteten gefalteten Ballons wurden von proximal in den Applikationskatheter des Stents eingeführt, so dass der Ballon distal vollständig aus dem Applikationskatheter herausragte.
Stents mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ) wurden mit einer Beschichtung versehen, die bei Implantation eine sofortige, weitgehend vollständige Arzneimittelabgabe gewährleistet. Die Beschichtungslösung enthielt 20 mg/ml Paclitaxel oder 20 mg/ml Paclitaxel und 2 mg/ml Dexpanthenol. Als Lösungsmittelgemisch wurde Ethanol/Aceton/Wasser verwendet, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Beschichtung erfolgte unter Rotation (21 U/min) mittels Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 µl/Stent.
Die Stents wurden nach der Beschichtung über den oben beschriebenen nach Beschichtung rückgefalteten Ballonkatheter geschoben und so auf den Schaft des Ballonkatheters aufgeklebt, dass sich der Ballon im Lumen des beschichteten Stents befand. Durch Ziehen des im Applikationskatheter liegenden Ballonschafts wurden Ballon und Stent durch einen Metallblock mit konischer Bohrung auf den Durchmesser des Applikationskatheters komprimiert und in diesen eingeführt.
Beispiel 12
Beschichtung von Stents mit im Stentlumen befindlichem Ballon eines Ballonkatheters
Die zunächst unbeschichteten Stents mit den ebenfalls unbeschichteten Ballonen von Ballonkatheter befanden sich in einem Applikationskatheter. Das distale Ende des Ballonkatheters mit Ballon und Stent ragte aus dem Applikationskatheter heraus. Die Stents mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation, welche am Schaft eines Ballonkatheters befestigt sind und dessen Ballon im Lumen des Stents lokalisiert war, wurden mit einer Beschichtung versehen, die bei Implantation eine sofortige weitgehend vollständige Arzneimittelabgabe gewährleistet.
Die Beschichtungslösung enthielt 20 mg/ml Paclitaxel oder 20 mg/ml Paclitaxel und 2 mg/ml Dexpanthenol. Als Lösungsmittelgemisch wurde Ethanol/Aceton/Wasser verwendet, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Beschichtung erfolgte unter Rotation (21 U/min) mit einem Volumen von 75 µl/pro Stent (4.0 × 60 mm) mittels Hamilton-Mikrospritze. Durch Ziehen des im Applikationskatheter liegenden Ballonschafts wurden Ballon und Stent durch einen Metallblock mit konischer Bohrung auf den Durchmesser des Applikationskatheters komprimiert und in diesen eingeführt.
Beispiel 13
Beschichtung von Ballons von Ballonkathetern und deren Montage im Lumen unbeschichteter Stents
Ballonkatheter mit gefalteten Ballons passender Größe (Ballondurchmesser = Stentdurchmesser, Ballonlänge = Stentlänge) wurden von proximal in den Applikationskatheter des Stents eingeführt, so daß der Ballon distal vollständig aus dem Applikationskatheter herausragte.
Die Ballons (4.0 × 80 mm) wurden inflatiert und unter Rotation (21 U/min) beschichtet. Die Beschichtungslösung enthielt 20 mg/ml Paclitaxel oder 20 mg/ml Paclitaxel und 2 mg/ml Dexpanthenol. Als Lösungsmittelgemisch wurde Ethanol/Aceton/Wasser verwendet, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Beschichtung erfolgte mit einem Volumen von 75 µl mittels Hamilton-Mikrospritze. Die beschichteten Ballons wurden deflatiert und unter Vakuum durch Aufschieben eines PTFE-Röhrchens rückgefaltet.
Unbeschichtete Stents mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 ) wurden über die beschichteten Ballons geschoben und auf den Schaft des Ballonkatheters so aufgeklebt, dass sich der Ballon im Lumen des unbeschichteten Stents befand.
Durch Ziehen des im Applikationskatheter liegenden Ballonschafts wurden Ballon und Stent durch einen Metallblock mit konischer Bohrung auf den Durchmesser des Applikationskatheters komprimiert und in diesen eingeführt.
Beispiel 14
Anwendungsprüfung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe beim Schwein
Stents der Beispiele 4, 5a, 7 und 8 wurden nach Sterilisation in die Iliaca interna oder Arteria profunda femoris von Schweinen (ca. 30 kg Körpergewicht) eingeführt und aus dem Applikationskatheter freigesetzt, danach für 1 min mit einem unbeschichteten Ballonkatheter vollständig expandiert und dann durch einen speziellen Rückholmechanismus vollständig entfernt ohne das Tier zu verletzen. Ca. 15 min nach dem Entfernen des Stents wurden im Fall der Verwendung von Stents nach Beispiel 4 4,8 ± 4,4 % der Paclitaxel-Dosis, von Beispiel 5a 5,1 ± 2,4% der Dosis, von Beispiel 7 4,0 ± 0,6 % der Dosis und von Beispiel 8 9,9 ± 7,0 % der Dosis im Gewebe gefunden. Diese Werte sind ähnlich den nach Anwendung klinisch bewährter beschichteter Ballons gemessenen Werten (Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Böhm M, Nickenig G. Paclitaxel balloon coating - a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004; 110: 810-814; Kelsch B, Scheller B, Biedermann M, Clever YP, Schaffner S; Mahnkopf D; Speck U, Cremers B. Doseresponse to paclitaxel-coated balloon catheters in the porcine coronary overstretch and stent implantation model. Invest Radiol 2011;46:255-263). Auf den Stents verblieben im Mittel 20% der Dosis.
Beispiel 15
Beschichtung von selbstexpandierenden Nitinol-Stents für periphere Arterien (VascuFlex® peripheral stent, B.Braun Vascular Systems) 8 × 60 mm, ca. 700mm² Oberfläche, mit einer Hamilton-Mikrospritze beschichtet, Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Wasser 40/40/20 V/V/V, 30 mg Paclitaxel/ ml

Tabelle 12: Paclitaxel auf den Stents direkt nach der Beschichtung; Verlust beim Einführen in das Applikationssystem, reproduzierbare Beschichtung von Stents mit einem Nitiniol-Grundkörper mit Resveratrol-enthaltender Beschichtungslösung.

Formulierung	N	O	P	Q
Zusammensetzung	25 mg/ml PTX, 7,5 mg/ml Resveratrol Aceton/THF/H₂O (50/36/14)	50 mg/ml PTX, 15 mg/ml Resveratrol THF/H₂O (80/20)	50 mg/ml PTX, 15 mg/ml Resveratrol Aceton/THF/H₂O (38/32/30)	25 mg/ml PTX, 7,5 mg/ml Resveratrol Aceton/THF/H₂O (46/96/15)
Beschichtungsvolumen [µl]	84	42	42	84
Gehalt nach Beschichtung in µg/Stent	1919 ± 53	1966 ± 26	1677 ± 105	2048 ± 31

Claims

Implantierbares Medizinprodukt, beschichtet mit einem rasch freisetzbaren Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, für die arteriosklerotisch bedingte Gefäßstenose, aufweisend einen Grundkörper, mit einem auf einer Oberfläche des Grundkörpers aufgebrachten Wirkstoff und/oder einem Wirkstoffgemisch, wobei die Dosis des Wirkstoffs oder des Wirkstoffgemisches > 10 µg/mm² bezogen auf die beschichtete Oberfläche beträgt, und wobei es sich bei dem Medizinprodukt um keinen Ballonkatheter handelt.
Implantierbares Medizinprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundkörper aus Metall, Kunststoff, Naturprodukt oder einer Kombination dieser Materialien und/oder einer Nickel-Titan-Legierung besteht und verformbar ist.
Implantierbares Medizinprodukt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundkörper aus Stahl oder Kobalt -Chrom besteht und verformbar ist.
Implantierbares Medizinprodukt nach Anspruch 1, wobei das Medizinprodukt nur für eine begrenzte Zeit implantiert bleibt oder bei oder nach Implantation seine Lage ganz oder teilweise verändert.
Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Taxan, ein Statin oder ein mTOR-Inhibitor ist oder diesen im Gemisch mit anderen Wirkstoffen enthält.
Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medizinprodukt ein Lumen aufweist, wobei sich in dem Lumen ein wirkstoffbeschichteter Ballon zur Dilatation befindet.
Implantierbares Medizinprodukt in Form eines Stents nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich in dessen Lumen ein wirkstoffbeschichteter Ballon zur Nachdilatation befindet.
Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das implantierbare Medizinprodukt mindestens einen weiteren Wirkstoff enthält, zur Hemmung von Arteriosklerose und/oder der die Regression arteriosklerotischer Plaques fördert und/oder der die Blutgerinnung hemmt und/oder die Thrombolyse fördert.
Implantierbares Medizinprodukt nach Anspruch 8, wobei der mindestens eine weitere Wirkstoff ausgewählt aus den Statinen ist und/oder antimikrobiell wirkt.
Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Paclitaxel ist oder diesen umfasst.
Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff unter Sirolimus, Everolimus, Zotarolimus, Biolimus und Temsirolimus ausgewählt ist oder ein Wirkstoffgemisch davon darstellt.
Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das implantierbare Medizinprodukt ein Stent ist oder einen solchen umfasst.
Verfahren zur Beschichtung von Stents und formverwandten Medizinprodukten, wobei bei niedriger Temperatur eine Beschichtungslösung auf eine zu beschichtende Oberfläche aufgetragen wird.
Verfahren zur Beschichtung von Stents und formverwandten Medizinprodukten nach Anspruch 13, wobei die niedrige Temperatur in einem Bereich von ca. 0 bis minus 20°C liegt.
Verfahren zur Beschichtung von Stents und formverwandten Medizinprodukten nach Anspruch 13 oder 14, wobei die Beschichtungslösung mit Hilfe einer Volumenmessvorrichtung auf die Oberfläche aufgetragen wird.
Verfahren zur Beschichtung von Stents und formverwandten Medizinprodukten nach Anspruch 15, wobei die Volumenmessvorrichtung eine Spritze, Mikrospritze oder semi- oder vollautomatisch betriebene Kolbenspritze ist.