DE60221287T4

DE60221287T4 - Intraluminale vorrichtung mit einer ein therapeutisches-mittel enthaltenden beschichtung

Info

Publication number: DE60221287T4
Application number: DE60221287T
Authority: DE
Inventors: Pierre Jacobs; Maria Dhondt; Ivan De Scheerder; Johan Martens
Original assignee: Atrium Medical Corp
Current assignee: Atrium Medical Corp
Priority date: 2001-11-08
Filing date: 2002-11-08
Publication date: 2009-06-25
Anticipated expiration: 2022-11-09
Also published as: US20130274319A1; US20050158361A1; DK1576970T3; DE60235775D1; DE60221287D1; EP1842567A2; ES2289153T7; EP1576970B1; EP1463545B1; EP1576970A1; JP2005507754A; ES2289153T3; EP1463545B3; CA2466432A1; ATE367172T1; CA2508907A1; EP1463545A1; JP2006051369A; US20100209473A1; EP2201965A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine intraluminale Vorrichtung, insbesondere eine intraluminale Prothese, einen Shunt, einen Katheter oder eine Vorrichtung zur lokalen Ablieferung von Arzneimitteln, die mit mindestens einer Beschichtung versehen ist, enthaltend ein therapeutisches Mittel, umfasst in einer Matrix, die auf der intraluminalen Vorrichtung haftet.
Verschiedene Versuche mit systemisch (oral oder intravenös) verabreichten anti-restenotischen therapeutischen Mitteln nach Erweiterung von verengten Lumina (beispielsweise einer atheriosklerotischen Verengung der Koronararterie) schlugen fehl infolge einer zu begrenzten Konzentration des therapeutischen Mittels an dem Ort, an dem das therapeutische Mittel wirken sollte, und aufgrund der systemischen Nebenwirkungen des therapeutischen Mittels, wenn höhere Dosierungen verabreicht wurden. Aus diesem Grund wurden therapeutische Mittel lokal, am Ort des zu behandelnden Organs aufgebracht. Beispielsweise wurden bei der Behandlung von Koronarstenosen unter Verwendung spezieller Katheter therapeutische Mittel in die Gefäßwand injiziert. Nachteile dieses Ansatzes sind die begrenzte Wirksamkeit der so genannten lokalen Behandlung (weniger als 5% des verabreichten therapeutischen Mittels erreichen das Zielorgan) und die erhöhte Schädigung des Zielorgans aufgrund der lokalen Arzneimittelverabreichung.
Ein weiteres Verfahren ist es, eine endoluminale Prothese mit einer Polymerbeschichtung zu überziehen und das Polymer mit einem therapeutischen Mittel zu imprägnieren ( EP-A-0 623 354 , ...). Die Nachteile dieses Verfahrens sind die begrenzte Kapazität der Beschichtung für Arzneimittel und die zu rasche Freisetzung des therapeutischen Mittels aufgrund der großen Kontaktfläche. Des Weiteren benötigen Polymere einen ziemlich aggressiven Polymerisationsschritt, der zu Inaktivierung des therapeutischen Mittels führen kann, und die meisten Polymere sind nicht sehr biokompatibel und induzieren eine entzündliche Reaktion gegen Fremdkörper, was zu noch stärkerer Hyperplasie und Restenose führt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher, eine neue intraluminale Vorrichtung bereitzustellen, die mit einer Beschichtung versehen ist, welche keinen aggressiven Polymerisationsschritt benötigt, welche biokompatibel ist, und welche es ermöglicht, eine lokale Freisetzung des therapeutischen Mittels über einen langen Zeitraum zu erhalten.
Um diesen Gegenstand zu erreichen ist die erfindungsgemäße intraluminale Vorrichtung dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix, welche das therapeutische Mittel umfasst, durch ein biokompatibles Öl oder Fett gebildet ist.
Es wurde ziemlich überraschend herausgefunden, dass ein Öl oder Fett ausreichend stark an die intraluminale Vorrichtung anhaftet, so dass der Grossteil der Beschichtung auf der intraluminalen Vorrichtung bleibt, wenn diese in das Lumen eingeführt wird. Die Öl- oder Fettmatrix verzögert des Weiteren die Freisetzung des therapeutischen Mittels nach Einführung in das Körperlumen. Aufgrund der Auswahl eines biokompatiblen Öls oder Fetts reduziert die Beschichtung die entzündliche Reaktion gegen Fremdkörper, welche durch die intraluminale Vorrichtung induziert wird. Ein weiterer Vorteil einer Öl- oder Fettbeschichtung besteht darin, dass sie eine Schmierwirkung aufweist, so dass keine weiteren Gleitmittel verwendet werden müssen, welche die Biokompatibilität der intraluminalen Vorrichtung reduzieren könnten.
Unter einem biokompatiblen Öl oder Fett wird in der vorliegenden Patentschrift verstanden, dass das Öl oder Fett keine nicht-tolerierbare ungünstige Wirkung auf die Struktur des Lumens aufweist, in dem die intraluminale Vorrichtung angebracht werden soll.
Der Begriff "Öl oder Fett" wird des Weiteren verwendet um Substanzen zu bezeichnen, welche die physikalischen Charakteristiken eines Öls oder eines Fetts aufweisen, wobei sich ein Fett nur in einer Hinsicht von einem Öl unterscheidet, nämlich dass ein Fett bei Raumtemperatur fest ist, während ein Öl bei Raumtemperatur flüssig ist. Im flüssigen Zustand, d. h. bei einer ausreichend hohen Temperatur, weisen Öle und Fette eine viskose Konsistenz auf und fühlen sich ölig an. Sie sind darüber hinaus leichter als Wasser und darin nicht löslich.
Aufgrund ihrer fettigen, viskosen Konsistenz können Fette und Öle ausreichend stark an der intraluminalen Vorrichtung anhaften. Darüber hinaus können sie, da sie in Wasser nicht löslich sind, eine Freisetzung des therapeutischen Mittels in das Körperlumen über einen langen Zeitraum bereitstellen.
Als Öl oder Fett können verschiedene Produkte verwendet werden. Vor allem sind tierische oder pflanzliche Öle geeignet, insbesondere essbare Öle wie etwa Fischöl, Olivenöl, Leinsamenöl, Sonnenblumenöl, Maisöl, und/oder Palmöl oder Palmkernöl. In Versuchen wurden gute Ergebnisse für Lebertran und Olivenöl gezeigt. Die Öle müssen nicht in ihrer natürlichen Form verwendet werden, sondern ihre chemische Struktur kann modifiziert sein. Die natürlichen, biologischen Öle können insbesondere hydriert sein (bevorzugt nur partiell, so dass sie immer noch ungesättigte Fettsäuren enthalten), was zu einem erhöhten Schmelzpunkt führt.
In der vorstehend genannten bevorzugten Ausführungsform umfassen die Öle Triglyzeride, die aus Glyzerin und einer oder mehreren Fettsäuren zusammengesetzt sind. Bevorzugt umfassen sie mehr als 20 Gew.-%, und am meisten bevorzugt mehr als 70 Gew.-% Triglyzeride. Diese Mengen sind entweder in den natürlichen Ölen vorhanden, oder sie können erreicht werden durch Zugabe von Triglyzeriden oder durch weitere Reinigung der Öle. In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist es jedoch möglich, das Glyzerin durch andere Trihydroxy- oder Polyhydroxyverbindungen zu ersetzen. Eine spezielle Präferenz gilt Lebertran, der gereinigt ist, so dass er mehr als 90% Triglyzeride enthält.
Die Öle oder Fette können auch freie Fettsäuren (mit einer freien -COOH-Gruppe) enthalten, aber dies bevorzugt in einer Menge von weniger als 50 Gew.-% und stärker bevorzugt nur in kleinen Anteilen, z. B. weniger als etwa 10 Gew.-% freie Fettsäuren. Die Öle oder Fette können des Weiteren aus anderen Fettsäurederivaten zusammengesetzt sein oder diese umfassen, insbesondere Methyl- oder Ethylester von Fettsäuren.
Ein Beispiel einer weiteren "öligen" oder "fettigen" Substanz, die als biokompatibles Öl oder Fett verwendet werden kann, ist alpha-Tocopherol und/oder ein Derivat davon wie etwa alpha-Tocopherolacetat. Das alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat kann entweder eine Komponente des Öls oder Fetts sein, oder das Öl oder Fett kann im Wesentlichen vollständig aus dieser Verbindung bestehen.
Wie bereits in EP-A-0 623 354 offenbart, ist Tocopherol (Vitamin E) ein therapeutisches Mittel. Im Allgemeinen kann gemäß der vorliegenden Erfindung das Öl oder Fett, welches die Matrix bildet, die an der intraluminalen Vorrichtung anhaftet, somit teilweise oder vollständig durch das therapeutische Mittel gebildet sein, wenn dieses therapeutische Mittel ein Öl oder Fett ist. Natürlich können eines oder mehrere weitere therapeutische Mittel in die derart gebildete Öl- oder Fettmatrix aufgenommen werden.
Die jetzigen Erfinder haben herausgefunden, dass alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat bevorzugt in Kombination mit einem Öl oder Fett, umfassend Fettsäuren und/oder Methyl- oder Ethylester davon, insbesondere ein oder mehrere Triglyzeride, verwendet werden. Sie haben insbesondere herausgefunden, dass Beschichtungen, welche diese Kombination enthalten, eine sehr gute Biokompatibilität mit Gefäßgewebe zeigten. Die beobachteten Wirkungen auf die Verringerung des Entzündungswerts, und speziell auf die Verringerung der Flächenstenose und der neointimalen Hyperplasie, deuten auf das Vorliegen von synergistischen Wirkungen hin. Das alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat werden bevorzugt mit dem Öl oder Fett, das Fettsäuren und/oder Methyl- oder Ethylester davon umfasst, gemischt um derartige synergistische Wirkungen zu erzielen, aber eine Oberschicht aus dem alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat auf einer ersten Öl- oder Fettbeschichtung schien ebenfalls gute Ergebnisse bereitzustellen. Eine derartige Oberschicht umfasst bevorzugt das alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat in einer Menge von mindestens 90 Gew.-% und am meisten bevorzugt in einer Menge von mindestens 95 Gew.-%. Wenn es eine Komponente des Öls oder Fetts der Beschichtung ist, umfasst dieses Öl oder Fett das alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat bevorzugt in einer Menge zwischen 20 und 80 Gew.-%, stärker bevorzugt in einer Menge zwischen 30 und 70 Gew.-%.
Anstatt eine Komponente des Öls oder Fetts darzustellen, kann das therapeutische Mittel auch chemisch an das Öl oder Fett gebunden sein, mittels einer beliebigen chemischen Bindetechnik. Wenn das Öl oder Fett beispielsweise Triglyzeride umfasst, kann das therapeutische Mittel beispielsweise chemisch an die Fettsäuregruppen oder an die Glyzerolgruppen gebunden sein. Andererseits können die Fettsäuregruppen selbst durch Fettsäuren gebildet sein, die therapeutische Mittel sein könnten. Derartige Fettsäuren sind ungesättigte Fettsäuren, insbesondere Omega-3-Fettsäuren. Im Hinblick auf ihre therapeutische Wirkung sind die Fettsäuren bevorzugt zu mehr als 5%, stärker bevorzugt zu mehr als 10% und am meisten bevorzugt zu mehr als 15 Gew.-% aus ungesättigten Fettsäuren gebildet. Am meisten bevorzugt umfassen diese ungesättigten Fettsäuren Eikosapentaensäure (EPA) und optional Decosahexaensäure (DHA). Experimente haben gezeigt, insbesondere für Lebertran und für Olivenöl, dass eine Beschichtung, welche nur aus einem derartigen Öl besteht, d. h. ohne zugesetzte therapeutische Mittel, bereits eine günstige Wirkung auf den Heilvorgang ausübt, was in der verbesserten Durchgängigkeit der Prothese resultiert. Die günstige Wirkung biokompatibler Öle wie etwa Lebertran und Olivenöl kann durch ihre oxidationshemmende und entzündungshemmende Wirkung erklärt werden, insbesondere die oxidationshemmende Wirkung ihrer ungesättigten Fettsäuren. Diese oxidationshemmende Wirkung kann erhöht werden durch zugegebenes oder natürlich vorhandenes Vitamin E oder alpha-Tocopherolacetat mit einer oxidationshemmenden Wirkung (beispielsweise wenn das Öl oder Fett partiell hydriert wurde). Des Weiteren inhibieren biokompatible Öle in Zellkulturexperimenten die Proliferation von glatten Muskelzellen.
In der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung kann das therapeutische Mittel auch mit dem Öl oder Fett gemischt sein. Wenn es in dem Öl oder Fett löslich ist, kann das therapeutische Mittel darin aufgelöst sein, oder wenn es nicht in dem Öl oder Fett löslich ist, kann es darin dispergiert sein, in genaueren Worten emulgiert oder suspendiert, in Abhängigkeit davon, ob das therapeutische Mittel eine Flüssigkeit oder ein Feststoff ist.
Das therapeutische Mittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Vinblastin, Sirolimus, Mitoxantron, Tacrolimus, Paclitaxel, Cytochalasin, Latrunculin und Everolimus, wobei Everolimus eine besondere Präferenz gegeben wird. Es kann ebenfalls ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Deferoxamin, Geldanamycin, Nigericin, Penitrem, Paxillin, Verruculogen, KT5720, KT5823, Anisomycin, Chelerythrinchlorid, Genistein, Parthenolid, Trichostatin A, T2 Toxin, Zearalenon, Interferon, Epithalon-D, Ca-Ionophor, 4-Brom-Ca-Ionophor, Aflatoxinen, Aphidicolin, Brefeldin A, Cerulenin, Chromomycin A3, Citrinin, Cyclopiazonsäure, Forsokolin, Fumagillin, Fumonisin B1, Fumonisin B2, Hypericin, K252, Mycophenolsäure, Ochratoxin A und Oligomycin, oder des Weiteren aus der Gruppe, bestehend aus Mycophenolsäure, Mycophenolat Mofetil, Mizoribin, Methylprednisolon, Dexamethason und anderen Corticosteroiden, Certican^TM Tritolide^TM, Methotrexate^TM, Benidipine^TM, Ascomycin^TM, Wortmannin^TM, LY 294002, Camptothecin^TM, Topotecan^TM, Hydroxyharnstoff, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Daclizumab, Azathioprin, Gemcitabine^TM. Als therapeutische Mittel können auch Gene, welche für bestimmte Substanzen (Proteine) kodieren, die entweder eine anti-thrombotische und/oder anti-restenotische Wirkung haben, verwendet werden.
Das therapeutische Mittel kann verschiedene Wirkungen haben, und diesbezüglich werden sie ausgewählt aus Immunsuppressiva, antientzündlichen Substanzen, antiproliferativen Substanzen, antimigratorischen Mitteln, antifibrotischen Mitteln, Proapoptotika, Calciumkanalblockern, antineoplastischen Substanzen, Antikörpern, antithrombotischen Substanzen, Antiplättchenmitteln, IIb/IIIa-Blockern, antiviralen Mitteln, Antikrebsmitteln, Chemotherapeutika, Thrombolytika, Vasodilatatoren, Antibiotika, Wachstumsfaktorantagonisten, Abfängern von freien Radikalen, strahlenundurchlässigen Mitteln, Antiangionesemitteln, Angiogenesearzneimitteln, Cyclooxygenaseinhibitoren, Phosphodiesteraseinhibitoren, Cytokininhibitoren, Stickstoffoxiddonoren und Cytokinaktivatoren.
Die Beschichtung, welche auf der intraluminalen Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt ist, kann zusätzlich zu dem therapeutischen Mittel und dem Öl oder Fett andere Substanzen umfassen. Beispielsweise ist es möglich, gewisse Substanzen, insbesondere gewisse natürliche oder synthetische polymere Substanzen, Bindemittel, Verdickungsmittel, etc. zu der Beschichtung hinzuzufügen, um sie zu stabilisieren. Die Menge derartiger Substanzen wird jedoch bevorzugt unter 30%, stärker bevorzugt unter 85% und am meisten bevorzugt unter 95 Gew.-% gehalten, um die verbesserte Biokompatibilität der Öl- oder Fettbeschichtung so gut wie möglich aufrecht zu halten. Das bedeutet, dass die Beschichtung bevorzugt mindestens 70 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 85 Gew.-% und am meisten bevorzugt mindestens 95 Gew.-% des Öls oder Fetts und des therapeutischen Mittels umfasst. Der Öl- oder Fettgehalt der Beschichtung beträgt bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 70 Gew.-% und am meisten bevorzugt mindestens 80 Gew.-%, wobei einem Öl- oder Fettgehalt von mindestens 90 Gew.-% eine besondere Präferenz gegeben wird.
Um die Freisetzung des therapeutischen Mittels aus der Beschichtung zu steuern oder zurechtzuschneidern, kann eine Oberschicht auf diese Beschichtung aufgebracht werden, insbesondere eine Oberschicht aus dem gleichen oder einem unterschiedlichen biokompatiblen Öl oder Fett. Die Rate, mit der das therapeutische Mittel abgeliefert wird, kann des Weiteren gesteuert werden durch das Verhältnis von therapeutischem Mittel zu Öl oder Fett in der Beschichtung, oder durch Bereitstellen von mehreren Beschichtungen mit variierenden Konzentrationen an Arzneimittel. Bei der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Freisetzung von therapeutischem Mittel des Weiteren gesteuert werden durch die Auswahl eines geeigneten biokompatiblen Öls oder Fetts mit einem bestimmten Stabilitätsgrad und Schmelzpunkt.
Das Öl oder Fett hat bevorzugt einen Schmelzpunkt von weniger als 100°C und stärker bevorzugt von weniger als 80°C, so dass das therapeutische Mittel mit dem Öl oder Fett im geschmolzenen Zustand gemischt davon werden kann, ohne dass eine nachteilige Wirkung auf das therapeutische Mittel auftritt. Die Schmelztemperatur beträgt bevorzugt sogar weniger als 60°C, stärker bevorzugt weniger als 40°C, so dass aus dem therapeutische Mittel, dem Öl oder Fett in dessen geschmolzenen Zustand, und einem flüchtigen Lösungsmittel wie etwa Ethanol eine Gemisch hergestellt werden kann.
Angesichts der Tatsache, dass die Freisetzung des therapeutischen Mittels aus der Öl- oder Fettmatrix im festen Zustand davon zu langsam sein kann, beträgt der Schmelzpunkt des Öls oder Fetts bevorzugt weniger als oder gleich 37°C, so dass das Öl oder Fett nach Einführung in das Körperlumen im geschmolzenen Zustand vorliegt.
Das Öl oder Fett kann bei Raumtemperatur ein Öl sein. Die vorstehend genannten natürlichen Öle, außer Palmöl und Palmkernöl, sind beispielsweise bei Raumtemperatur flüssig. Leinsamenöl, Sonnenblumenöl, Maisöl, Olivenöl und Lebertran haben einen Schmelzpunkt von weniger als oder gleich etwa 0°C. Experimente haben gezeigt, dass sogar mit einem derartig niedrigen Schmelzpunkt diese Öle ausreichend stark an der intraluminalen Vorrichtung anhaften können. Für eine stabilere Beschichtung können diese ungesättigten Öle jedoch durch eine partielle Hydrierung weiter stabilisiert werden, was zu einem Anstieg ihres Schmelzpunkts führt. Der Schmelzpunkt kann auf einen Schmelzpunkt von mehr als 10, 15, 20 oder 30°C angehoben werden, in Abhängigkeit von der gewünschten Stabilität (Viskosität) des Öls oder Fetts und seiner Freisetzungseigenschaften.
Wenn von einem chemisch gehärteten Öl oder Fett Gebrauch gemacht wird, das immer noch ungesättigte Fettsäureketten umfasst, ist das gehärtete Öl oder Fett bevorzugt frei von trans-Isomeren von ungesättigten Fettsäureketten. Natürliche Öle sind normalerweise frei von derartigen trans-Isomeren. Während der üblichen Härtverfahren werden jedoch trans-Isomere gebildet. Da derartige trans-Isomere negative Wirkungen haben könnten, werden sie bevorzugt entfernt, beispielsweise gemäß der in WO 98/54275 beschriebenen Technik.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Bereitstellen einer intraluminalen Vorrichtung, insbesondere einer intraluminalen Prothese, eines Shunts, eines Katheters oder einer Vorrichtung zur lokalen Ablieferung von Arzneimitteln, mit mindestens einer Beschichtung, enthaltend ein therapeutisches Mittel, umfasst in einer Matrix, welche an der intraluminalen Vorrichtung anhaftet. Erfindungsgemäß ist die Matrix aus einem biokompatiblen Öl oder Fett gebildet, welches das therapeutische Mittel umfasst, und welches in einem fließfähigen Zustand auf die Vorrichtung aufgebracht wird.
Wenn das Öl oder Fett eine ausreichend niedrige Viskosität aufweist (gegebenenfalls nach Erwärmung), kann es in einem geschmolzenen Zustand auf die Vorrichtung aufgebracht werden. Üblicherweise wird jedoch bevorzugt von einem Lösungsmittel Gebrauch gemacht, das mit dem Öl oder Fett gemischt wird, bevor das Öl oder Fett auf die Vorrichtung aufgebracht wird, und nachdem das Gemisch aus Lösungsmittel und Öl oder Fett auf die Vorrichtung aufgebracht worden ist wird das Lösungsmittel abdampfen gelassen. Das Lösungsmittel ist normalerweise ein organisches Lösungsmittel, insbesondere ein Alkohol wie etwa Ethanol.
Wenn das Öl oder Fett in dem Lösungsmittel löslich ist, kann zunächst eine Lösung des Öls oder Fetts in dem Lösungsmittel hergestellt werden, wonach das therapeutische Mittel, soweit noch nicht in dem Öl oder Fett vorhanden, zugegeben werden kann. Wenn das Öl oder Fett nicht löslich ist, wird zunächst ein homogenes Gemisch, insbesondere eine Emulsion, hergestellt. Alternativ kann das therapeutische Mittel zuerst in dem Lösungsmittel aufgelöst oder dispergiert werden, bevor es mit dem Öl oder Fett gemischt wird.
Ein typisches Verfahren gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die folgenden Schritte:

a) Reinigen, Entfetten und Trocknen der Prothese.
b) Tauchen der Prothese in eine desoxidierende Lösung und Trocknen von ihr an Luft.
c) Herstellen einer Emulsion oder Lösung aus dem biokompatiblen Öl oder Fett und einem Lösungsmittel, bevorzugt in einem flüssigen Zustand des Öls oder Fetts.
d) In dieser Emulsion/Lösung wird ein therapeutisches Mittel aufgelöst, wenn das Öl oder Fett noch kein therapeutisches Mittel enthielt, oder ein zusätzliches therapeutisches Mittel wird aufgelöst, wenn das Öl oder Fett bereits ein therapeutisches Mittel enthielt. Die therapeutische Substanz muss nur in der Emulsion oder Lösung aus Lösungsmittel/Öl dispergiert werden, so dass sie entweder in einer wirklichen Lösung in der Emulsion oder Lösung aus Lösungsmittel/Öl oder in feinen Partikeln dispergiert in der Emulsion oder Lösung aus Lösungsmittel/Öl vorliegt.
e) Rühren der erhaltenen Lösung bis ein homogenes Gemisch/eine homogene Lösung erreicht ist.
f) Aufbringen der Emulsion oder Lösung aus Lösungsmittel/Öl, welche das therapeutische Mittel enthält, auf den Körper der Prothese unter Verwendung von Tauchbeschichten oder Sprühbeschichten oder irgendeines anderen Beschichtungsverfahrens.
g) Trocknen an Luft, bis das Lösungsmittel abgedampft ist.
h) Optional mehrfaches Wiederholen der vorstehenden Schritte, eventuell unter Verwendung unterschiedlicher therapeutischer Mittel.
i) Weiteres Lufttrocknen der Prothese in einer sterilen laminaren Strömung.

Vor Schritt c) könnte bereits ein therapeutisches Mittel zu dem Lösungsmittel oder zu dem Öl oder Fett zugegeben werden. Das Öl oder Fett könnte beispielsweise mit EPA, und optional DHA angereichert werden. Es ist ebenfalls möglich, alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat zu dem Öl oder Fett zuzugeben. Darüber hinaus kann ein Öl oder Fett ausgewählt werden, das bereits Gruppen umfasst. die therapeutisch aktiv sind, wie etwa ungesättigte Fettsäuregruppen, oder ein therapeutisches Mittel kann an das Öl oder Fett gebunden werden, unter Verwendung jeder chemischen Bindetechnik. Wenn das Öl oder Fett auf diese Weise bereits mit einem therapeutischen Mittel versehen ist, ist es nicht mehr notwendig, ein therapeutisches Mittel zuzugeben, obwohl es immer noch möglich ist, weitere therapeutische Mittel zuzugeben. Dies ist beispielsweise dann der Fall, wenn das Öl aus alpha-Tocopherol oder einem alpha-Tocopherolacetat gebildet ist, oder wenn das Öl alpha-Tocopherol oder alpha-Tocopherolacetat umfasst.
Nach dem Trocknen kann eine Oberschicht, bestehend aus einem biokompatiblen Öl oder Fett, insbesondere einem natürlichen essbaren Öl oder alpha-Tocopherol (alpha-Tocopherolacetat) oder einer Kombination davon, aufgebracht werden, unter Verwendung von Tauchbeschichten, Sprühbeschichten oder irgendeinem anderen Beschichtungsverfahren.
Nach dem Trocknen kann die erhaltene beschichtete Prothese wie erhalten verwendet werden, oder weiter getrocknet und sterilisiert werden. Lichtschutz der erhaltenen beschichteten Prothese ist ratsam, um bei Lagerung die biokompatiblen Charakteristiken aufrecht zu halten.
Die Aufnahme eines biokompatiblen, insbesondere eines biologischen Öls oder Fetts in innigem Kontakt mit einem Arzneimittel, welche die Prothese bedecken, ermöglicht es, das Arzneimittel während der Expansion der Prothese in einer elastischen Matrix an der Prothese zu halten, und verzögert auch die Verabreichung des Arzneimittels nach der Implantation. Des Weiteren kann das Öl, in Abhängigkeit vom Schmelzpunkt des verwendeten biologischen Öls, zu einem Fett werden, welches das Arzneimittel hält und in einer stabileren Oberflächenbeschichtung resultiert. Des Weiteren kann die Beschichtung durch Zugabe von bestimmten chemischen Substanzen (Bicarbonat) oder durch Hydrierung weiter stabilisiert werden, was in einer sehr stabilen, arzneimittelhaltigen Beschichtung resultiert. Das erfindungsgemäße Verfahren kann unabhängig davon verwendet werden, ob die Prothese eine Metall- oder eine Polymeroberfläche aufweist. Das Verfahren ist auch ein extrem einfaches, da es durch einfaches Eintauchen der Prothese in die Lösung (Emulsion) oder durch Aufsprühen der Lösung (Emulsion) auf die Prothese ausgeführt werden kann. Die Menge von an der Prothese aufzunehmendem Arzneimittel kann durch die Verwendung unterschiedlicher Arzneimittelkonzentrationen und/oder unterschiedlicher Verfahren zum Aufbringen der Beschichtung leicht gesteuert werden. Die Rate, mit der das Arzneimittel abgeliefert wird, kann gesteuert werden durch die Auswahl eines geeigneten biokompatiblen Öls oder Fetts mit einem bestimmten Stabilitätsgrad und Schmelzpunkt, und durch das Verhältnis von Arzneimittel zu Öl in der Lösung. Die Freisetzungsrate kann des Weiteren gesteuert werden durch die Verwendung von zusätzlichen Barrierebeschichtungen oder von mehreren Beschichtungslagen mit variierenden Arzneimittelkonzentrationen. Des Weiteren ermöglicht dieses System die Verwendung von unterschiedlichen therapeutischen Mitteln. Im Betrieb kann die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Prothese Arzneimittel an ein Körperlumen abliefern, indem man die Prothese transluminal in einen ausgewählten Abschnitt des Körperlumens einführt, und die Prothese radial in Kontakt mit dem Körperlumen expandiert. Die transluminale Ablieferung kann mittels eines Katheters bewerkstelligt werden, der für die die Ablieferung der Prothesen ausgelegt ist, und die radiale Expansion kann bewerkstelligt werden durch Ballonexpansion der Prothese, durch Selbstexpansion der Prothese, oder durch eine Kombination von Selbstexpansion und Ballonexpansion.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Prothese bereit, die in einem ausgewählten Körperlumen oder -gang abgeliefert und darin expandiert werden kann, ohne eine therapeutisch signifikante Menge eines darauf aufgebrachten Arzneimittels oder Gens zu verlieren. Sie stellt auch eine Prothese bereit, welche ein Arzneimittel oder ein Gen enthält, und die eine Freisetzung des Arzneimittels oder Gens über einen langen Zeitraum an Luminal- oder Ganggewebe ermöglicht.
Die zugrunde liegende Struktur der gemäß der Erfindung verwendeten Prothese kann praktisch jede Prothesekonstruktion sein, beispielsweise des selbstexpandierenden Typs oder des ballonexpandierbaren Typs, und aus Metall oder Polymermaterial. Somit könnten Metallprothesenkonstruktionen, wie etwa die in US-A-4,733,665 (Palmaz) und US-A-5,603,721 (Lau) offenbarten, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Prothesen mit speziellen Oberflächenbehandlungen oder speziellen Konstruktionen, um die lokale Ablieferung von Arzneimitteln zu optimieren, sind für diese Erfindung ebenfalls besonders geeignet (beispielsweise: DE 199 16 086 A1 , EP 0 950 386 A2 , EP 1 132 058 A1 , WO 01/66036 A2 , WO 98/23228 , US 5,902,266 , US 5,843,172 , ...). Die Oberfläche der Prothese könnte insbesondere mit Perforationslöchern oder Vertiefungen versehen sein, die mit dem Beschichtungsmaterial gefüllt werden können, um die Beladung mit dem therapeutischen Mittel zu erhöhen und/oder die Freisetzung zu verlangsamen. Nachdem die Beschichtung aufgetragen wurde, kann die Oberfläche der Prothese neben den Löchern oder Vertiefungen abgewischt oder gereinigt werden, um das Beschichtungsmaterial zu entfernen. Die vorliegende Erfindung umfasst daher nicht nur kontinuierliche Beschichtungen, welche die gesamte Prothese bedecken, sondern auch diskontinuierliche lokale Beschichtungen oder Kombinationen von lokalen Beschichtungen und kontinuierlichen Oberschichten, die darauf aufgebracht sind. Des Weiteren muss die Beschichtung nicht auf der Oberfläche der Prothese aufgebracht sein. Beispielsweise kann bei Verwendung von porösen Prothesen die Beschichtung innerhalb der Poren der Prothese lokalisiert sein. Die Prothese könnte aus praktisch jedem biokompatiblen Material mit physikalischen Eigenschaften, welche für die Konstruktion geeignet sind, hergestellt sein. Beispielsweise haben sich Tantal, Nitinol und rostfreier Stahl als geeignet für viele von derartigen Konstruktionen herausgestellt, und könnten in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Prothesen aus biostabilen oder bioabsorbierbaren Polymeren, wie etwa Poly(ethylenterephthalat), Polyacetal, Poly(milchsäure), Poly(ethylenoxid)/Poly(butylenterephthalat)-Copolymer, könnten ebenfalls in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Obwohl die Oberfläche der Prothese sauber und frei von Verunreinigungen, die während der Herstellung eingebracht worden sein könnten, sein sollte, erfordert die Oberfläche der Prothese keine besondere Oberflächenbehandlung, um die in der vorliegenden Erfindung aufgebrachte Beschichtung zu halten.
Das ausgewählte Öl oder Fett sollte biokompatibel sein und Reizung der Gefäßwand minimieren, wenn die Prothese implantiert wird. Das Verhältnis von therapeutischer Substanz zu der Öl/Lösungsmittel-Emulsion in der Lösung wird von der Wirksamkeit des Öls oder Fetts, die therapeutische Substanz an der Prothese zu sichern, und von der Rate, mit der die die Beschichtung die therapeutische Substanz an das Gewebe des Blutgefäßes oder Körpergangs freisetzen soll, abhängen. Mehr Öl oder Fett könnte erforderlich sein, wenn es eine relativ geringe Wirksamkeit hat, die therapeutische Substanz an der Prothese zu halten, und mehr Öl könnte erforderlich sein, um eine Elutionsmatrix bereitzustellen, welche die Elution einer sehr gut löslichen therapeutischen Substanz begrenzt. Ein sehr breites Verhältnis von therapeutischer Substanz zu Öl/Lösungsmittel-Emulsion könnte daher geeignet sein, insbesondere ein Gewichtsverhältnis in einem Bereich von etwa 100:1 bis 1:100.
Experimentelle Arbeiten mit diesem neuen Beschichtungsverfahren
Die biologischen Beschichtungen basieren auf:

1) Biologischen, auflösbaren Ölen (Fischöl, Olivenöl und andere biologische Öle),
2) alpha-Tocopherol (Vitamin E-Öllösung) und Gemischen von diesen Komponenten (50:50), entweder in einer einzigen Lage verwendet, oder in mehreren Lagen verwendet.

Alle Beschichtungslösungen wurden gut geschüttelt, bis homogene Lösungen erreicht wurden.
Stent und Stentbeschichtung
Für diese Studien wurden Ballon-expandierbare Koronarstents aus rostfreiem Stahl mit einer Länge von 16 mm verwendet, die auf Ballons montiert waren. Die bloßen Stents waren steril und wurden in eine Bicarbonatlösung getaucht und luftgetrocknet, danach in der Ölbeschichtungslösung tauchbeschichtet. Die beschichteten Stents wurden vor Implantation in Schwein-Koronararterien luftgetrocknet oder mit Ethylenoxid sterilisiert. Die Oberflächencharakteristiken der beschichteten Stents wurden mittels Licht- und Rasterelektronenmikroskopie (SEM) untersucht.
Stentimplantation
Es wurden Schweine beider Geschlechter einer Hausschweinmischrasse, mit einem Gewicht von 20–25 kg, verwendet. Sie wurden während der gesamten Studie mit einem Standardnaturkornfutter ohne Ergänzung durch Lipid oder Cholesterin gefüttert. Alle Tiere wurden behandelt und gepflegt gemäß den Gesundheitsrichtlinien des belgischen Nationalinstituts zur Pflege und Verwendung von Labortieren.
Akutstudie
In dieser Studie wurden bloße Kontrollstents und ölbeschichtete Stents (Lebertran (CLO, cod liver oil), alpha-Tocopherol-Öllösung (VIT E), CLO + VIT E, in jeder Gruppe 5 Stents) in statistischer Auswahl in Koronararterien von Schweinen implantiert. Nach 5 Tagen wurden die Schweine geopfert, um akute Entzündungsreaktion und Thrombusbildung zu bewerten.
Chronische Studie
In dieser Studie wurden bloße Kontrollstents (n = 16) und ölbeschichtete Stents (CLO n = 13, VIT E n = 16, CLO + VIT E n = 3) in statistischer Auswahl in Koronararterien von Schweinen implantiert. Nach 4 Wochen wurden die Schweine geopfert, um Entzündung um die Streben herum (peri-strut inflammation) und neointimale Hyperplasie zu bewerten.
Chirurgische Verfahren und Stentimplantation in die Koronararterien wurden durchgeführt gemäß dem von De Scheerder et al. beschriebenen Verfahren in "Local angiopeptin delivery using coated stents reduces neointimal proliferation in overstretched porcine coronary arteries." J. Inves. Cardiol. 8:215–222; 1996, und in "Experimental study of thrombogenicity and foreign body reaction induced by heparin-coated coronary stents." Circulation 95:1549–1553; 1997.
Der Führungskatheter wurde als eine Referenz verwendet, um eine Überdimensionierung von 10 bis 20% zu erhalten.
Gewebeverarbeitung für histomorphometrische Analyse
Bei Nachuntersuchung nach 5 Tagen oder 4 Wochen wurden die Schweine geopfert, und die mit Stents versehenen Koronararterien wurden mit einer 10% Formalinlösung bei 80 mm Hg perfundiert. Arteriensegmente wurden zusammen mit einem Minimum von 1 cm Gefäßsegment sowohl proximal als auch distal des Stents sorgfältig seziert. Die Segmente wurden weiter in einer 10% Formalinlösung fixiert. Jedes Segment wurde für histomorphometrische Analyse in ein proximales, mittleres und distales Stentsegment zerschnitten. Gewebeproben wurden in ein kaltpolymerisierendes Harz (Technovit 7100, Heraus Kulzer GmbH, und Wehrheim, Deutschland) eingebettet. Schnitte mit einer Dicke von 5 Mikrometern wurden mit einem rotierenden Hochleistungsmikrotom HM 360 (Microm, Walldorf, Deutschland), das mit einer Hartmetallklinge ausgestattet war, geschnitten und mit Hämatoxylin-Eosin, Masson-Trichrom, Elastikfärbung und einer Phosphowolframsäure-Hämatoxylinfärbung angefärbt. Lichtmikroskopische Untersuchung wurde bezogen auf den Typ des verwendeten Stents blind durchgeführt. Verletzung der Arterienwand aufgrund der Entfaltung des Stents wurde für jede Stentfilamentstelle bewertet und klassifiziert wie beschrieben von Schwartz et al. in "Restenosis and the proportional neointimal response to coronary artery injury: results in a porcine model." J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19(2):267–74. Die Entzündungsreaktion an jeder Stentfilamentstelle wurde sorgfältig untersucht, wobei nach Entzündungszellen gesucht wurde, und wie folgt klassifiziert:

1: = spärlich lokalisiertes histiolymphozytisches Infiltrat um das Stentfilament herum;
2: = dichter lokalisiertes histiolymphozytisches Infiltrat, welches das Stentfilament bedeckt, aber kein Fremdkörpergranulom oder Riesenzellen;
3: = diffus lokalisierte Entzündungszellen und/oder Riesenzellen, welche die mittlere Wandschicht auch invadieren.

Das Auftreten eines Thrombus wurde für jedes Stentfilament auf den mit Phosphowolframsäure-Hämatoxylin angefärbten Objektträgern bewertet und wie folgt klassifiziert:

1: = kleiner Thrombus, der an das Stentfilament angrenzt;
2: = stärker ausgeprägt, das Stentfilament bedeckend;
3: = großer Thrombus, der in einer Flächenstenose < 50% resultiert;
4: = großer Thrombus, der in einer Flächenstenose > 50% resultiert.

Der mittlere Wert wurde berechnet als die Summe der Werte für jedes Filament/Anzahl der vorhandenen Filamente.
Die morphometrische Analyse der geernteten Koronarsegmente wurde an 3 Stücken (proximaler, mittlerer und distaler Stentabschnitt) durchgeführt, unter Verwendung eines computerisierten Morphometrieprogramms (Leitz CBA 8000). Die Flächen des Arterienlumens, die Fläche innerhalb des internen elastischen Laminas (IEL), bzw. die Fläche innerhalb des externen elastischen Laminas (EEL) wurden gemessen. Des Weiteren wurden die Flächenstenose (1-Lumenfläche/IEL-Fläche) und die Fläche der neointimalen Hyperplasie (IEL-Fläche-Lumenfläche) berechnet.
Statistik
Zum Vergleich zwischen verschiedenen Gruppen wird der ungepaarte T-Test verwendet. Daten sind dargestellt als Mittelwert ± SD. Ein p-Wert ≤ 0,05 wurde als statistisch signifikant erachtet.
Ergebnisse
SEM-Darstellungen der beschichteten Stents
Die Dicke der Beschichtung, welche die Stentfilamente bedeckte, betrug 10 μm. Die Oberfläche des Stents war glatt.
Histopathologische Befunde (Tabelle 1)
Bei Nachuntersuchung nach 5 Tagen induzierten die bloßen und alle CLO-beschichteten Stents eine identische histopathologische Reaktion. Die Stentfilamente zeigten eine gute Ausrichtung mit der Gefäßwand. Die interne elastische Membran war unterhalb der Stentfilamente und die mittlere Wandschicht war komprimiert. Arterienverletzung, induziert durch die Implantation des Stents, war zwischen den Gruppen nicht signifikant verschieden. Eine dünne Fibrinschicht, welche die Stentfilamente bedeckte, wurde beobachtet. Ein paar wenige Entzündungszellen, die innerhalb eines die Stentstreben bedeckenden thrombotischen Netzwerks eingeschlossen waren, wurden beobachtet. Kein signifikant verschiedener Entzündungswert und Thrombuswert der CLO-beschichteten Stents und der bloßen Stents wurde beobachtet.
Bei Nachuntersuchung nach 4 Wochen zeigte histopathologische Untersuchung, dass die Lumenoberfläche der CLO-beschichteten Stents und der bloßen Stents vollständig mit Endothelzellen bedeckt war. Ein paar wenige Entzündungszellen wurden neben den Stentstreben aufgefunden. Ein Peri-strut Entzündungswert von mehr als 2 war selten. Die mittleren Entzündungswerte aller CLO-beschichteten Stents waren niedriger als die der bloßen Stents, obwohl nur VIT E-beschichtete Stents einen signifikant verringerten Entzündungswert zeigten (1,10 ± 0,29 gegenüber 1,00 ± 0,01, P < 0,05). Ausgefranste innere elastische Laminas und mittlere Wandschichten wurden beobachtet. Im Vergleich zu den bloßen Stents waren die Arterienverletzungswerte von CLO-beschichteten (0,28 ± 0,39 gegenüber 0,19 ± 0,19, P > 0,05) und von CLO + VIT E-beschichteten Stents (0,28 ± 0,39 gegenüber 0,21 ± 0,16, P > 0,05) verringert.
Morphometrie

Bei Nachuntersuchung nach 4 Wochen war die Neointima aller CLO-beschichteten und bloßen Stents gut organisiert, was aus extrazellulärer Matrix und SMC's bestand. Die Lumenfläche von bloßen Stents war signifikant größer als die der VIT E-beschichteten Stents (5,17 ± 1,19 gegenüber 4,19 ± 0,93, P > 0,001), aber kleiner als die von CLO + VIT E-beschichteten Stents (5,17 ± 1,19 gegenüber 6,37 ± 0,97, P > 0,01). Die neointimale Hyperplasie von bloßen Stents war vergleichbar mit der von VIT E-Stents, aber höher als die von CLO-beschichteten Stents (1,50 ± 0,76 gegenüber 1,25 ± 0,61, P > 0,05) und von CLO + VIT E-beschichteten Stents (1,50 ± 0,76 gegenüber 0,96 ± 0,20, P > 0,05). Tabelle 1: Histomorphometrische Reaktion auf die beschichteten Stents bei Nachuntersuchung nach 4 Wochen

Stents	n	Lumenfläche (mm²)	Hyperplasie (mm²)	Flächenstenose (%)	Entzündungswert	Verletzungswert
bloß	48	5,17 ± 1,19	1,50 ± 0,76	23 ± 13	1,10 ± 0,29	0,28 ± 0,39
CLO	39	5,59 ± 1,39	1,25 ± 0,61	19 ± 10	1,02 ± 0,07	0,19 ± 0,19
VIT E	48	4,19 ± 0,93***	1,60 ± 0,66	28 ± 12	1,00 ± 0,01*	0,31 ± 0,26
CLO + VIT E	9	6,37 ± 0,97**	0,96 ± 0,20*	13 ± 3*	1,00 ± 0,00*	0,21 ± 0,16
Vergleich zu bloßen Stents, P < 0,05, P < 0,01, **P < 0,001

Schlussfolgerung
Bei Nachuntersuchung nach 5 Tagen riefen alle drei beschichteten und der bloße Stent eine ähnliche Gewebereaktion hervor. Mit beschichteten Stents wurden zu diesem Zeitpunkt keine zusätzliche Entzündungsreaktion und erhöhte Thrombusbildung beobachtet. Bei Nachuntersuchung nach 4 Wochen zeigten alle beschichteten Stents eine milde Entzündungsreaktion. Die Entzündungswerte von beschichteten Stents waren niedriger als die der bloßen Stents, insbesondere bei Verwendung der VIT E-Beschichtung. Mit CLO und CLO + VIT E beschichtete Stents zeigten im Vergleich zu den bloßen Stents verringerte neointimale Hyperplasie. Die verringerte Lumenfläche von VIT E-beschichteten Stents könnte verursacht sein durch kleinere ausgewählte Arterien, in welche die Stents eingeführt wurden, da die neointimale Hyperplasie von VIT E-beschichteten Stents mit der von bloßen Stents vergleichbar war.
Demzufolge zeigten alle Beschichtungen mit CLO, VIT E und CLO + VIT E eine hervorragende Biokompatibilität zu Gefäßgewebe und könnten daher als ein Vehikel zur lokalen Ablieferung von Arzneimitteln dienen. Die besten Ergebnisse wurden mit der Kombination CLO + VIT E erhalten.
Olivenölbeschichtungen
Zusätzlich zu den Tests mit Lebertran und Vitamin E-Öl wurden ähnliche Versuche mit Olivenöl durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 2 gezeigt. Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, dass eine Beschichtung, die lediglich aus Olivenöl besteht, günstige Wirkungen auf die Lumenfläche, die neointimale Hyperplasie und die Flächenstenose hat, im Vergleich zu den in Tabelle 1 angegebenen Ergebnissen für die bloßen Stents.
Beladung des biologischen Öls mit Tacrolimus
Um dieses neue Beschichtungsverfahren zu bewerten wurde ein kommerziell erhältlicher Koronarstent (V-Flex Plus, 16 mm/3,0 mm. William Cook Europe) als endoluminale Prothese verwendet. Als Arzneimittel verwendeten wird Tacrolimus, einen Calcineurin-Inhibitor, welcher die IL-2-vermittelte T-Zellproliferation blockiert und antientzündliche und antiproliferative Aktivität aufweist.
Tacrolimus (1 mg) wurde in einer Emulsion von 50% hochgereinigtem, mit Eikosapentaensäure (EPA) angereichertem Öl und 50% reinem Ethanol aufgelöst. Nach intensivem Rühren während 5 min wurde eine homogene Lösung erhalten. Stents wurden gereinigt und entfettet und getrocknet. Sie wurden während 30 Sekunden in eine Natriumbicarbonatlösung getaucht, luftgetrocknet, und danach in die Emulsion aus Tacrolimus/mit Eikosapentaensäure (EPA) angereichertem Öl/Ethanol getaucht.
Die Stents wurden in einer warmen laminaren Strömung luftgetrocknet, um das Ethanol verdampfen zu lassen, und eine dünne, homogene Beschichtungslage wurde erhalten. Stents wurden wiederholt (3×) eingetaucht und getrocknet. Danach wurden die Stents in eine alpha-Tocopherol/Ethanol-Lösung getaucht und erneut luftgetrocknet.
Die erhaltene Gesamtmenge an Tacrolimus auf einem Stent betrug 800 μg.
In vitro Arzneimittelfreisetzung zeigt eine progressive Freisetzung des Arzneimittels über 4 Wochen hinweg.
In vivo Experimente unter Verwendung eines Schwein-Koronarmodells ergaben perfekte Biokompatibilität des Beschichtungssystems. An den Tagen 5, 10 und 4 und 8 Wochen nach Stentimplantation wurde keine entzündliche Reaktion erkannt. Bei Verwendung der Beschichtung ohne das Arzneimittel wurde in den Wochen 4 und 8 eine unerwartete 20% Verringerung von in-Stent neointimaler Hyperplasie beobachtet, im Vergleich zu den nicht beschichteten, bloßen Stents. Durch Zugabe von Tacrolimus konnte die neointimale Hyperplasie weiter verringert werden.

Claims

Intraluminale Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung mit einer Beschichtung versehen ist, welche ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Immunsuppressiva, antientzündlichen Substanzen, antiproliferativen Substanzen, antimigratorischen Mitteln, antifibrotischen Mitteln, Proapoptotika, Calciumkanalblockern, antineoplastischen Substanzen, Antikörpern, antithrombotischen Substanzen, Antiplättchenmitteln, IIb/IIIa-Blockern, antiviralen Mitteln, Antikrebsmitteln, Chemotherapeutika, Thrombolytika, Vasodilatatoren, Antibiotika, Wachstumsfaktorantagonisten, Abfängern von freien Radikalen, strahlenundurchlässigen Mitteln, Antiangionesemitteln, Angiogenesearzneimitteln, Cyclooxygenaseinhibitoren, Phosphodiesteraseinhibitoren, Cytokininhibitoren, Stickstoffoxiddonoren und Cytokinaktivatoren, enthält, umfasst in einer therapeutischen Matrix auf der Vorrichtung, wobei die therapeutische Matrix eingerichtet ist um das therapeutische Mittel an ein Gewebe eines Patienten abzuliefern, nach Implantation in den Patienten, und die therapeutische Matrix ein biokompatibles tierisches oder pflanzliches Öl oder Fett umfasst, umfassend eine oder mehrere ungesättigte Fettsäuren, wobei die Fettsäuren bevorzugt mehr als 5 Gew.-%, stärker bevorzugt mehr als 10 Gew.-% und am meisten bevorzugt mehr als 15 Gew.-% ungesättigte Fettsäuren umfassen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Mittel in dem Öl oder Fett aufgelöst ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Mittel in dem Öl oder Fett dispergiert, insbesondere emulgiert oder suspendiert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Mittel chemisch an das Öl oder Fett gebunden ist, oder dass das therapeutische Mittel eine Komponente des Öls oder Fetts ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Mittel alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat umfasst, wobei das alpha-Tocopherol und/oder Derivat davon mindestens einen Teil des Öls oder Fetts bildet.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl oder Fett Fettsäuren und/oder einen Methyl- oder Ethylester umfasst, insbesondere ein oder mehrere Triglyzeride, zusammengesetzt aus Glyzerin und einer oder mehreren Fettsäuren, wobei das Öl oder Fett bevorzugt Triglyzeride umfasst, stärker bevorzugt in einer Menge von mehr als 20 Gew.-%, und am meisten bevorzugt in einer Menge von mehr als 70 Gew.-%.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ungesättigten Fettsäuren Eikosapentaensäure und optional Decosahexaensäure umfassen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl oder Fett weiterhin alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat umfasst, wobei das Öl oder Fett das alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat bevorzugt in einer Menge zwischen 20 Gew.-% und 80 Gew.-% stärker bevorzugt in einer Menge zwischen 30 und 70 Gew.-% umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl oder Fett weniger als 50 Gew.-%, bevorzugt weniger als 10 Gew.-% freie Fettsäuren umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 80 Gew.-% und am meisten bevorzugt mindestens 90 Gew.-% des Öls oder Fetts umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung mindestens 70 Gew.-%, bevorzugt mindestens 85 Gew.-% und am meisten bevorzugt mindestens 95 Gew.-% des Öls oder Fetts und des therapeutischen Mittels umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine Endovaskularprothese ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl oder Fett einen Schmelzpunkt von weniger als 100°C hat, bevorzugt von weniger als 80°C, stärker bevorzugt von weniger als 60°C, am meisten bevorzugt von weniger als 40°C, insbesondere von weniger oder gleich 37°C.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl oder Fett einen Schmelzpunkt von mehr als 10°C hat, bevorzugt von mehr als 15°C und stärker bevorzugt von mehr als 20°C, insbesondere von mehr als 30°C.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl oder Fett ein Öl ist, das bei Raumtemperatur, insbesondere bei 20°C, eine Flüssigkeit ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einer Oberschicht versehen ist, die auf der Beschichtung aufgebracht ist.
Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberschicht bevorzugt alpha-Tocopherol und/oder alpha-Tocopherolacetat umfasst, in einer Menge von mindestens 90 Gew.-% und am meisten bevorzugt in einer Menge von mindestens 95 Gew.-%.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Mittel mindestens ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Vinblastin, Sirolimus, Mitoxantron, Tacrolimus, Paclitaxel, Cytochalasin, Latrunculin und Everolimus, umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Mittel mindestens ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Deferoxamin, Geldanamycin, Nigericin, Penitrem, Paxillin, Verruculogen, KT5720, KT5823, Anisomycin, Chelerythrinchlorid, Genistein, Parthenolid, Trichostatin A, T2 Toxin, Zearalenon, Interferon, Epithalon-D, Ca-Ionophor, 4-Brom-Ca-Ionophor, Aflatoxinen, Aphidicolin, Brefeldin A, Cerulenin, Chromomycin A3, Citrinin, Cyclopiazonsäure, Forsokolin, Fumagillin, Fumonisin B1, Fumonisin B2, Hypericin, K252, Mycophenolsäure, Ochratoxin A und Oligomycin, umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Mittel mindestens ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mycophenolsäure, Mycophenolat Mofetil, Mizoribin, Methylprednisolon, Dexamethason und anderen Corticosteroiden, Certican^TM, Tritolide^TM, Methotrexate^TM, Benidipine^TM, Ascomycin^TM Wortmannin^TM, LY 294002, Camptothecin^TM, Topotecan^TM, Hydroxyharnstoff, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Daclizumab, Azathioprin, Gemcitabine^TM umfasst.
Verfahren zum Bereitstellen einer intraluminalen Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl oder Fett, welches das therapeutische Mittel umfasst, in einem fließfähigen Zustand auf die Vorrichtung aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl oder Fett in einem geschmolzenen Zustand auf die Vorrichtung aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl oder Fett mit einem Lösungsmittel gemischt wird, bevor es auf die Vorrichtung aufgebracht wird, und nachdem das Gemisch aus Lösungsmittel und Öl oder Fett auf die Vorrichtung aufgebracht worden ist, das Lösungsmittel abdampfen gelassen wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Prothese porös ist und die mindestens eine Beschichtung in Poren der Prothese aufgebracht ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl oder Fett Fettsäuren und einen oder mehrere Methyl- oder Ethylester davon umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix von Ölen oder Fetten gebildet ist, die aus einer freien Fettsäure und/oder Methylestern oder Ethylestern von Fettsäuren zusammengesetzt sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Mittel ein Gen umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix eine ausreichende Gleitfähigkeit bereitstellt, so dass kein Bedarf für zusätzliche Gleitmittel besteht.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine intraluminale Prothese, einen Shunt, einen Katheter oder eine Vorrichtung zur lokalen Ablieferung von Arzneimitteln umfasst.