CN101918050A - 用于植入式医疗器械的脂质涂层 - Google Patents

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CN101918050A CN2008801183144A CN200880118314A CN101918050A CN 101918050 A CN101918050 A CN 101918050A CN 2008801183144 A CN2008801183144 A CN 2008801183144A CN 200880118314 A CN200880118314 A CN 200880118314A CN 101918050 A CN101918050 A CN 101918050A
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阿列克西·茨韦特科夫
马努斯·楚依
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Abstract

本发明公开一种医疗器械(如支架)，其包括多孔基材、以及涂覆和/或浸渍所述多孔基材的组合物，所述组合物包含生物再吸收性载体(例如，至少一种脂质)和至少一种药物活性剂。

Description

用于植入式医疗器械的脂质涂层
相关申请
本申请要求于2007年10月10日提交的美国临时申请No.60/978,988和于2007年10月19日提交的美国临时申请No.60/981,273的优先权，其公开内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明公开了用于诸如植入式医疗器械(如支架等)之类的医疗器械的涂层、以及该涂层的制备方法。所述支架具有经组合物涂覆或浸渍的有孔的多孔基材，其中所述组合物包含一种或多种脂质和一种或多种治疗剂。
背景技术
植入式医疗器械具有广泛的应用范围，其应用范围包括骨骼和牙齿替换物及其材料、人造血管、分流器和支架、以及专为延长药物释放时间而设计的植入物。这些器械可由金属、合金、聚合物或陶瓷制成。
在防止因动脉硬化或其它原因而造成的动脉血管狭窄在球囊血管成形术(球囊血管扩张)后再狭窄的方面，动脉支架已有多年的应用。再狭窄涉及炎症、以及动脉中膜(血管壁中层)的平滑肌细胞向内膜(血管壁内层)和刚扩张的血管腔中的迁移和增生。这种迁移和增生、以及由平滑肌细胞产生的细胞外基质，被称为新内膜形成。所述炎症至少部分与巨噬细胞有关。另外已知巨噬细胞可分泌刺激平滑肌细胞非正常迁移和增生的细胞活素和其它因子。支架能够减少但不能消除再狭窄。
已经开发出可以从非降解性聚合物涂层中洗脱抗增生药物的药物洗脱支架，这种药物洗脱支架现已用于进一步降低再狭窄的发生率。此类支架的例子有Cypher
Figure GPA00001142391400021
支架(洗脱西罗莫司)和Taxus
Figure GPA00001142391400022
支架(洗脱紫杉醇)。最近发现，尽管这两种支架能有效地防止再狭窄，但在其植入几个月或几年后可能会导致致命的血栓形成(血凝块)。晚期支架血栓被认为是由支架上的某些毒性药物或聚合物涂层或这二者的长期持续存在而造成的。对从患者体内取出的一些支架进行的检测往往表明，支架上没有覆盖血管内膜的血管内皮细胞。这与残留药物或非降解性聚合物的可能的毒性是一致的。内皮不愈合可能会导致血凝块的形成。
人们曾试图开发不含聚合物的涂层。然而由于缺少进行器械制备和植入所需的机械完善性等问题，并且还可能造成人们所不期望的治疗剂的快速释放，因此这些尝试均未能产生理想的结果。
因此，仍然需要开发具有充分的疗效、机械完善性和生物相容性表面的新型药物洗脱支架。
发明概述
一个实施方案提供了一种支架，其包括：
多孔基材；以及
浸渍所述多孔基材的至少一部分的至少一种组合物，其中所述组合物包含至少一种药物活性剂和至少一种脂质。
另一实施方案提供了一种医疗器械，其包括至少一个覆盖所述器械的至少一部分的涂层，所述的至少一个涂层包括：
多孔基材；
浸渍所述多孔基材的组合物，该组合物包含至少一种药物活性剂和至少一种选自脂肪酸、脂肪胺和中性脂质的脂质。
另一个实施方案提供了一种支架，其包括至少一个覆盖所述器械的至少一部分的涂层，所述的至少一个涂层包括：
多孔基材；
涂覆并且/或者浸渍所述多孔基材的组合物，该组合物包含至少一种药物活性剂和至少一种脂质。
另一个实施方案提供了一种用于治疗至少一种疾病或病状的方法，其包括：
在有需要的对象中植入支架，该支架包括至少一个覆盖所述器械的至少一部分的涂层，所述的至少一个涂层包括：
多孔基材；
涂覆或者浸渍所述多孔基材的组合物，该组合物包含至少一种药物活性剂和至少一种脂质；以及
从所述器械中释放所述的至少一种药物活性剂。
在一个实施方案中，所述的至少一种药物活性剂与含有所述至少一种脂质的颗粒一同从所述器械中释放出来，其中所述颗粒选自微脂粒、纳米胶囊、微胶囊、微滴、纳米液滴、微球、纳米球和胶团。在一个实施方案中，所述组合物还包含至少一种表面活性剂(包括本文所披露的任何表面活性剂)。
另一个实施方案提供了一种用于治疗至少一种疾病或病状的方法，其包括：
在有需要的对象中植入医疗器械，该医疗器械包括至少一个覆盖所述器械的至少一部分的涂层，所述的至少一个涂层包括：
多孔基材；
浸渍所述多孔基材的组合物，该组合物包含至少一种药物活性剂和至少一种选自脂肪酸、脂肪胺和中性脂质的脂质；以及
从所述器械中释放所述的至少一种药物活性剂。
附图简要说明
图1为涂敷有经组合物浸渍后的多孔基材的器械的示意图，所述组合物含有至少一种脂质和至少一种药物活性剂；
图2A、2B和2C为实施例2中所述的经涂敷支架的照片；
图3为实施例3中所述的经涂覆的现有器械的药物累积释放率％(y轴)相对于洗脱时间(天，x轴)的释放曲线图；
图4为实施例3中所述支架的药物累积释放率％(y轴)相对于洗脱时间(天，x轴)的释放曲线图；
图5A为实施例4和5中所述的猪较低前降支(LAD)冠状动脉部的照片，其示出了植入的CypherTM支架的典型组织学结构；以及
图5B为实施例4和5中所述的猪LAD的照片，其示出了管状动脉部分和植入支架的组织学结构。
发明详述
本发明公开了用于诸如植入式医疗器械(如支架)之类的医疗器械的涂层。一个实施方案提供了一种诸如支架之类的医疗器械，其包括：
多孔基材；
浸渍所述多孔基材的至少一部分的组合物，其中该组合物包含至少一种药物活性剂和一种生物再吸收性载体。
在一个实施方案中，所述多孔基材可具有足够大的孔和空隙以容纳药物，该多孔基材还具有通道，因此当多孔基材与水溶液接触时，能够使药物从基材的孔中释放出来并进入水溶液中。在一个实施方案中，“水溶液”是指体外溶液，其包含水、并且可任选地含有缓冲剂和/或其它组分，例如能将溶液调节至所需pH值的组分。在另一个实施方案中，水溶液为体液。
可以调整基材孔隙的大小和体积比例以影响治疗剂的释放速率，例如调整孔隙体积和/或孔的直径。例如，与具有微米尺寸孔隙的多孔基材相比，具有纳米尺寸孔隙的多孔基材预计可以降低治疗剂的释放速率。当器械为支架时，诸如多孔陶瓷之类的多孔基材还可以有助于使涂层具有足够的挠性。
在一个实施方案中，多孔基材本身即为医疗器械或支架。支架可由包括不锈钢、CoCr、钛、钛合金、NiTi在内的各种材料制成。支架可由聚合物制成，例如具有10个以上以共价键连接的单体或共聚单体的聚合物。在一个实施方案中，聚合物选自通常用于植入式医疗设备的那些聚合物。示例性的聚合物包括：聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚乙酸乙烯酯、聚硅氧烷、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(如苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIBS))；聚乙烯吡咯烷酮(包括交联聚乙烯吡咯烷酮)；聚乙烯醇、诸如EVA之类的乙烯基单体的共聚物；聚乙烯基醚；聚乙烯基芳烃；聚氧化乙烯；聚酯(包括聚对苯二甲酸乙二醇酯)；聚酰胺；聚丙烯酰胺；聚醚(包括聚醚砜)；聚烯烃(包括聚丙烯、聚乙烯和高分子量聚乙烯)；聚碳酸酯、硅氧烷聚合物；纤维素聚合物，如醋酸纤维素；聚合物分散体，如聚氨酯分散体(BAYHDROL
Figure GPA00001142391400051
)；角鲨烯乳剂；聚甲基丙烯酸正丁酯/聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚丙烯酸酯、聚(交酯-共-ε-己内酯)、磷酰胆碱、PTFE、Paralyene C、聚乙烯-共-乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸正丁酯、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)(基于1，3-二(2-甲氧基-2-丙基)-5-叔丁基苯的由苯乙烯和异丁烯亚基构成的三嵌段共聚物，TranseluteTM)、以及由任何上述聚合物构成的混合物和共聚物。
在另一个实施方案中，多孔基材包括覆盖所述支架的至少一部分的材料。图1示意性地描绘出本发明所披露的经涂敷器械的一个实施方案。本文所用的“经涂敷医疗器械”包括那些具有一个或多个涂层的器械，即，具有至少一个涂层的器械。所述的至少一个涂层可包括覆盖所述器械的至少一部分(例如，所述器械的全部或一部分)的一个涂层。例如，当所述器械为支架时，涂层可以覆盖整个支架，也可以仅覆盖与体腔接触的支架部分、或覆盖其它选定的部分。器械的不同的部位可采用一个以上的涂层，也可采用多层涂层。
图1中，示意性地绘制出了器械2的一部分的表面，器械2的一部分包括涂覆有多孔基材6的表面4。用以浸渍基材6的是这样的组合物，其包含位于生物再吸收性载体8中的药物活性剂10，所述载体8用作活性剂的载料(vehicle)。所述载体8可以是一种或多种脂质，或者为本文所公开的任何其他生物再吸收性载体。药剂10可与多孔基材6接触，或者可以混悬在载体8(例如，一种或多种脂质)中而不与基材6接触。药剂10可以以分子或颗粒的形式埋置于载体8中。
在一个实施方案中，可通过如下方式制备所述器械：首先用基材6覆盖器械，然后用包含载体8(例如，一种或多种脂质)和药剂10的组合物涂覆所述器械。在另一个实施方案中，采用电极沉积法将治疗剂与多孔基材涂料共沉积(例如，可与诸如磷酸钙之类的陶瓷共沉积)。例如，溶于电解液的治疗剂能够与基材涂料共沉积。根据需要通过重复任何所披露的成层工艺来形成多孔的生物兼容性涂层，可预计得到多个层，这种多个层的结构含有由包含多种治疗剂的制剂构成的多个层。每层可含有一种或多种药剂，根据所需的药物进程这些药剂可以相同或不同。
如本文所述，不需要用于覆盖支架的多孔基材6，支架本身即可包括多孔基材，其中利用载体和活性剂对该多孔基材的至少一部分进行浸渍。
在一个实施方案中，生物再吸收性载体包含至少一种脂质。因此，另一个实施方案提供了一种支架，其包括：
多孔基材；
浸渍所述多孔基材的至少一部分的组合物，其中所述组合物包含至少一种药物活性剂和至少一种脂质。
可以采用本领域任何已知的方法将可药用的药剂与至少一种脂质合并。在一个实施方案中，将所述的至少一种脂质溶于第一溶剂，并将所述药剂溶于第二溶剂中，其中第一溶剂和第二种溶剂是互溶的或是相同的(在第一溶剂和第二溶剂相同的情况下，也可将脂质和药剂溶解于溶剂中以形成单一的溶液)。然后，可将含脂质的溶液与含药物的溶液合并，从而得到预定百分比的治疗剂和脂质。在一个实施方案中，所述药剂在组合物中的百分比可在1％至90％的范围内变化，例如，1％至50％、1％至25％、1％至10％、或1％至5％。
可以根据需要调节组合物的粘度，从而促进其对多孔基材的浸渍，并且/或者在植入之前使组合物容纳于支架的表面上。在一个实施方案中，可以通过调整第一溶液和第二溶液的浓度从而调整所述含有脂质/药物的溶液的粘度。例如，由低浓度的含脂质溶液和含药物溶液能够得到低浓度的脂质/药物溶液，从而可得到具有低粘度(相对于较高浓度的溶液而言)的脂质/药物溶液。在一个实施方案中，含脂质溶液的浓度为至少5％(w/w)，或者至少10％(w/w)；所述含药物溶液的浓度为至少2％(w/w)，或者至少4％(w/w)。在一个实施方案中，所述含脂质溶液的浓度为10％(w/w)并且所述含药物溶液的浓度为4％(w/w)。
在一个实施方案中，将所述的至少一种药物活性剂溶解于溶剂中，并且将所述的至少一种脂质与该溶液合并，从而获得在脂质中具有预定百分比的药剂。含药物溶液的浓度可以确定最终的药物/脂质溶液的粘度。或者，将所述的至少一种脂质溶解于溶剂中，并且将所述的至少一种药物活性剂与该溶液合并，从而获得在脂质中具有预定百分比的药剂。所述含脂质溶液的浓度可以确定最终的药物/脂质溶液的粘度。
在一个实施方案中，所述的至少一种药物活性剂可以以颗粒的形式与所述的至少一种脂质合并。例如，可以将呈粉末形状的治疗剂直接与所述的至少一种脂质合并。进一步采用均质机或超声设备对所得到的混合物进行均质处理，从而获得均匀的混合物。可通过采用本领域已知的技术(如本文中所披露的任何一种或多种技术)将经过均质处理的混合物施加于多孔基材上。
在药物活性剂中的至少一种与所述的至少一种脂质不混溶(例如，所述药剂为亲水性)的实施方案中，可采用W/O(油包水)乳化技术将所述的一种或多种脂质与所述的一种或多种药剂混合。例如，可将一种或多种药剂溶于水或者其它亲水溶剂中。将一种或多种脂质溶于第二溶剂中。如果含药物的溶液与含脂质的溶液是互溶的，则可简单地将二者混合从而形成含药物/脂质的溶液，在该溶液中，药剂在脂质中具有预定的百分比。如果上述两种溶液不互溶，则可将含药物的溶液与含脂质的溶液合并以形成乳液。可以对该乳液进行超声处理以使乳液均质化。在一个实施方案中，可将一种或多种表面活性剂与所述乳液合并，从而使乳液稳定。所述一种或多种表面活性剂可以是离子型或非离子型的。示例性的离子型表面活性剂包括壳聚糖、双十二烷基二甲基溴化铵、以及右旋糖酐盐(例如天然存在的离子性右旋糖酐(如硫酸右旋糖酐酯)或经合成改性的含有离子性官能团的右旋糖酐)。示例性的非离子型表面活性剂包含右旋糖酐、蓖麻油聚氧乙烯醚、聚氧乙烯35豆油甘油酯、甘油单油酸酯、三甘油单油酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单辛酰基癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、三甘油单油酸酯、硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span60)、失水山梨糖醇单油酸酯(Span
Figure GPA00001142391400082
80)、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(Tween
Figure GPA00001142391400083
20)、聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯(Tween
Figure GPA00001142391400084
65)、以及聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure GPA00001142391400085
80)。
可采用本领域已知的技术(例如喷涂、浸涂、辊涂或刷涂)将所述含脂质/药物的溶液施加于多孔基材上。在一个实施方案中，在真空条件下采用浸涂将含脂质/药物的溶液施加于覆盖有多孔基材的器械上。在另一个实施方案中，在浸涂后进一步对器械进行旋转处理(spinning process)，从而除去经涂敷器械表面上多余的脂质/药物溶液。
在涂覆工序完成后，可采用诸如加热、真空或室温下(如空气中)干燥之类的本领域已知技术来除去残留的溶剂。在一个实施方案中，将所述经涂敷器械置于真空中以除去残留的溶剂。在一个实施方案中，将所述经涂敷器械置于真空条件下或者其它任何的使器械最低限度地暴露于湿气的气氛中(例如，置于干燥器中)。
在一个实施方案中，将经涂敷器械静置一段时间以使涂层稳定，这样可以提高药物释放曲线的重现性。例如，某些未经稳定的涂层可能会产生突释状的洗脱曲线(burst-like elution curve)(例如，涂层中起始药物含量的超过30％在24小时内释放)。在一个实施方案中，将涂层稳定至少一星期、至少两星期、至少三星期、或者至少一个月。在一个实施方案中，将经涂敷器械在使涂层最低限度地暴露于湿气的条件下稳定。经过稳定后的涂层能使洗脱曲线具有重现性并减弱突释行为。
在一个实施方案中，涂层能够持续传递药物。在一个实施方案中，至少50％的药物活性剂在7天至6个月、7天至3个月、7天至2个月、7天至1个月、10天至1年、10天至6个月、10天至2个月、10天至1个月或者30天至40天的时间内从多孔基材中释放出来。
在一个实施方案中，所述多孔基材选自：陶瓷，例如那些本领域已知的生物兼容性陶瓷，例如金属氧化物(如氧化钛、氧化铝、氧化硅和氧化铟)；金属碳化物，如碳化硅；以及一种或多种磷酸钙类，如羟基磷灰石、磷酸八钙、α-磷酸三钙和β-磷酸三钙、无定形磷酸钙、磷酸氢钙、缺钙羟基磷灰石、以及磷酸四钙。
一个实施方案提供了一种金属支架，其包括覆盖该支架的至少一部分的至少一个涂层，其中所述的至少一个涂层包含多孔磷酸钙。磷酸钙类可以用于涂覆由金属或聚合物制成的器械，从而使其具有更好的生物兼容性的表面。磷酸钙类通常是有利的，这是因为它们在体内可自然地形成，并且它们无毒、非炎性、并且是生物再吸收性的。这类器械或涂层可以在整形设备中用作细胞和骨骼生长用的基质，或者用来控制治疗剂从任何器械中的释放。在血管支架领域中，由于磷酸钙涂层能够提供生物兼容性表面而备受关注，所述表面可以很快地被血管内膜的内皮细胞所覆盖。
在一个实施方案中，涂层为羟基磷灰石涂层。羟基磷灰石通常占天然骨成分的70％，并且能够提供很好的生物兼容性。已经证明，羟基磷灰石很少或不引发炎症反应或异体反应。可采用本文中披露的各种技术将多孔羟基磷灰石层沉积至医疗器械的表面上。
在一个实施方案中，载体(例如至少一种脂质)为柔顺的形式，其起到所述的至少一种药物活性剂的非水溶性载料的作用。载体(例如，一种或多种脂质)能有助于将药剂容纳在基材的孔内并且/或者可有助于使药剂从基材中释放出来。在一个实施方案中，载体(例如，一种或多种脂质)为生物可降解性的载体，并且能够通过缓慢溶解、生物降解、或缓慢释放药剂的方式释放所述药剂。在另一个实施方案中，脂质通过延迟或加快释放速度从而也可有助于控制药物的释放，这取决于脂质和药物的相对互溶性。在另一个实施方案中，药物能够从多孔基材中释放出来，其中脂质呈颗粒状，如胶囊(纳米胶囊、微胶囊)、液滴状(微滴、纳米液滴)、球状(微球、纳米球)、和/或胶团。在一个实施方案中，向组合物中添加至少一种表面活性剂有助于颗粒的释放。所述的至少一种表面活性剂可以是本文所公开的任何离子或非离子表面活性剂。在一个实施方案中，药物被包入到脂质颗粒中从而形成胶囊。在另一个实施方案中，所述药物在被溶解、分散、或者附着到脂颗粒上的同时会从涂层中释放出来。此类药物/脂质颗粒可以提高细胞对治疗剂的摄取并且/或者通过降低治疗剂在生理液中的溶解度从而延长药物在周围组织中的存留时间，这两种情况都可以提高药物的效力。
在一个实施方案中，所述器械为支架，并且包含一种或多种脂质和一种或多种药物活性剂的组合物能够以浸渍或涂覆多孔基材的多种形式沉积。因此，一个实施方案提供了一种支架，其包括覆盖所述器械的至少一部分的至少一个涂层，所述的至少一个涂层包括：
多孔基材；
涂覆和/或浸渍所述多孔基材的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂和至少一种脂质。
在一个实施方案中，所述组合物呈薄膜、微脂粒纳米胶囊、微胶囊、微滴、纳米液滴、微球、纳米球、胶团、及其组合的形式。在另一个实施方案中，所述组合物以薄膜、微脂粒纳米胶囊、微胶囊、微滴、纳米液滴、微球、纳米球、胶团、及其组合的形式从支架中释放出来。
在一个实施方案中，支架在植入时会释放一种或多种药物活性剂以及脂质类颗粒。在一个实施方案中，一种或多种药物活性剂被包入到颗粒中而形成胶囊。颗粒的形式有微脂粒、纳米胶囊、微胶囊、微滴、纳米液滴、微球、纳米球、胶团、及其组合。
在某些情况下，巨噬细胞可以吞噬直径为约1-2μm或更大的颗粒。脂质类颗粒可以设计为直径为约1-2μm或更大，从而提高巨噬细胞对其的吞噬并减少炎症(如再狭窄的炎症成分)。在一个实施方案中，所述组合物释放出直径为约1-2μm或更大的含治疗剂的颗粒(如，胶囊(纳米胶囊、微胶囊)、液滴(微滴、纳米液滴)、球(微球、纳米球)、和/或胶团)，从而抑制巨噬细胞并防止炎症。在一个实施方案中，至少5％、至少10％或至少25％的颗粒具有约1-2μm或更大的直径，从而增加了其被巨噬细胞吞噬的可能性。
所述粒径分布能够使药物以不同的形式释放出来，并且能使药物表现出双重作用：(1)与直径大于1或2μm的颗粒相结合的药物能够被巨噬细胞吞噬以治疗第一种情况(如炎症反应)，以及(2)呈自由形态或者与直径小于1或2μm的颗粒相结合的上述相同的药物能够治疗第二种情况(如增生)。在一个实施方案中，为了治疗再狭窄，已知作为抗增生剂的药物与直径大于1μm或2μm的颗粒相结合而被释放出来，以减少由巨噬细胞所产生的炎性因子的数目；而呈自由形态的药物或者与直径小于1μm或2μm的颗粒相结合的药物能够抑制平滑肌细胞的增生。
所述脂质/药物组合物能够以多种方式沉积在所述基材之中或之上。在一个实施方案中，将所述的至少一种脂质溶解于第一溶剂中，并将所述药剂溶解于第二溶剂中，其中所述第一溶剂和第二溶剂是互溶的或是相同的(在第一溶剂和第二溶剂相同的情况下，也可将脂质和药剂溶解于溶剂中以形成单一的溶液)。然后，可将含脂质的溶液与含药物的溶液合并，从而得到具有预定百分比的治疗剂和脂质的溶液。可以采用本领域已知方法将所得到的溶液形成为微球球/纳米球，并沉积在所述多孔基材之中或之上。在一个实例中，可将所述溶液加入水性溶液中(如O/W，水包油乳液)，并且可进行均质处理以形成含有药物的脂质微球/纳米球。然后，可采用喷涂、浸涂、浸渍并旋涂、或者本领域已知的其它方法将经过均质处理的组合物沉积在多孔基材中。在另一个实施方案中，可将所述乳液过滤以得到所需尺寸的微球/纳米球。然后，可将微球/纳米球混悬于其它溶剂或溶液中，并采用诸如喷涂、浸渍、或者浸渍并旋涂等本领域已知方法将其沉积在基材中。当微球/纳米球暴露在水性溶液(如体液)中时，微球/纳米球能够再次混悬于支架周围的液体中，从而将药物包裹起来并形成胶囊，并被巨噬细胞或其它细胞吞噬。
多孔基材中的药剂可以为亲水性、疏水性、或亲水疏水两性基材。在一个实施方案中，浸渍多孔基材的药剂可溶于所述的至少一种脂质中。在另一个实施方案中，药剂不溶于所述的至少一种脂质中。
所述的至少一种脂质可以为中性或带有电荷。中性脂质包括单酸甘油酯、二脂酸甘油酯、三酸甘油酯、神经酰胺、甾醇、甾醇酯、蜡状物、生育酚、单烷基-二酰基甘油、包含具有至少8个碳原子的烃链的脂肪醇(如C8-C30脂肪醇，或包含具有至少12个碳原子的烃链的脂肪醇，如C12-C30脂肪醇)、N-单酰基鞘氨醇、N，O-二酰基鞘氨醇、以及三酰基鞘氨醇。在一个实施方案中，所述单酸甘油酯、二脂酸甘油酯和三酸甘油酯衍生自链长至少为4个碳原子的脂肪酸，例如，衍生自链长至少为8个碳原子的脂肪酸、或者链长至少为12个碳原子的脂肪酸。
在一个实施方案中，所述的至少一种脂质选自植物油、动物油以及合成脂质。在一个实施方案中，所述的至少一种脂质选自三酸甘油酯和植物油。
带电荷的脂质包括磷脂、脂肪酸和脂肪胺。示例性的磷脂包括二酰基甘油磷酸酯、单酰基甘油磷酸酯、心磷脂、缩醛磷脂、鞘脂和糖脂。脂肪酸和脂肪胺的链长可为至少8个碳原子，或链长可为至少12个碳原子。
脂质不溶或难溶于水。在一个实施方案中，不超过10重量％的所述至少一种脂质是可溶于水的，例如，不超过5重量％的所述至少一种脂质是可溶于水的、不超过3重量％的所述至少一种脂质是可溶于水的、不超过1重量％的所述至少一种脂质是可溶于水的、或者不超过0.1重量％的所述至少一种脂质是可溶于水的。
示例性的脂质包括大豆油、棉子油、菜子油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油、鱼油、三油精、甘油三亚油酸酯、三棕榈精、三硬脂精、三肉豆蔻精、二十碳四烯酸甘油三酯(triarachidonin)、氮酮、蓖麻油、胆甾醇、以及胆甾醇衍生物(如胆甾醇油酸酯、胆甾醇亚油酸酯、胆甾醇肉豆蔻酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇花生酸酯)。
在一个实施方案中，所述的至少一种脂质选自脂肪酸、脂肪胺和中性脂质。
在一个实施方案中，除了所述的至少一种脂质之外，所述组合物还含有至少一种另外的脂质。示例性的另外的脂质包括磷脂、糖脂、鞘磷脂、脑苷脂、神经节苷脂和硫脑苷脂。
这些类型的脂质和其它脂质的例子在2007年6月7日提交的美国临时专利申请No.60/952,565中有所披露，其内容以引用的方式并入本文。
所述的至少一种药物活性剂可以是抗炎剂、抗增生剂、愈合促进剂、基因治疗剂、细胞外基质调节剂、抗血栓剂、抗血小板剂、抗肿瘤剂、抗血管生成剂、抗血管成形剂、反义剂、抗凝剂、抗生素、骨形态形成蛋白、整合素(肽)和去整合素(肽和蛋白质)、再狭窄抑制剂、平滑肌细胞抑制剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、紫杉醇、西罗莫司、依维莫司、他克莫司、biolimus、吡美莫司、米哚妥林、二膦酸盐(如唑来膦酸)、肝素、庆大霉素、或者甲磺酸伊马替尼(gleevec)。
示例性的抗炎剂包含吡美莫司、肾上腺皮质类固醇(例如，皮质醇、可的松、氟氢可的松、强的松、泼尼松龙、6α-甲基强的松龙、去炎松、倍他米松和地塞米松)、非甾体制剂(水杨酸衍生物，如阿司匹林；对氨基苯酚衍生物，如醋氨酚；吲哚乙酸和茚乙酸类(如吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)；杂芳基乙酸(如托美汀、双氯芬酸和酮咯酸)；芳基丙酸(布洛芬及衍生物)；邻氨基苯甲酸类(甲芬那酸和甲氯灭酸)；烯醇酸类(吡罗昔康、替诺昔康、苯丁唑酮和oxyphenthatrazone))。示例性的抗增生剂包括西罗莫司、依维莫司、放线菌素D(ActD)、紫杉酚、紫杉醇和米哚妥林。示例性的愈合促进剂包括雌二醇。示例性的基因治疗剂包括基因传递载体，如VEGF基因和c-myc反义剂。示例性的细胞外基质调节剂包括巴马司他。示例性的抗血栓剂/抗血小板剂包括肝素钠、低分子量肝素、水蛭素、阿加曲班、福斯高林、外普鲁斯特、前列环素和前列环素类似物、葡聚糖、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮(如合成抗凝血酶)、潘生丁、糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体拮抗剂、重组水蛭素和凝血酶抑止剂。示例性的抗血管成形剂包括塞替派(thiphosphoramide)。示例性的反义剂包括低核苷酸及其组合物。示例性的抗凝剂包括水蛭素、肝素、合成肝素盐和其它凝血酶抑制剂。示例性的抗生素包括万古霉素、放线菌素(如放线菌素D)、柔红霉素、阿霉素和伊达比星。示例性的去整合素包括蝮蛇蛇毒肽(saxatilin peptide)。上述示例的衍生物及其类似物也包括在内。
其它示例性的药剂包括抑制再狭窄的药剂、平滑肌细胞抑制剂、免疫抑制剂和反抗原剂(anti-antigenic agent)。
示例性的药物包括西罗莫司、紫杉酚、他克莫司、肝素、吡美莫司、米哚妥林、甲磺酸伊马替尼(gleevec)和二膦酸盐。
所述药物在组合物中的浓度根据特定的靶细胞、疾病程度、腔体类型等进行调整。在一个实施方案中，药物在脂质膜中的浓度为固体膜总重量的0.001重量％至75重量％，例如，浓度为固体膜总重量的0.1重量％至50重量％。在另一个实施方案中，药物在脂质膜中的浓度为固体膜总重量的0.01重量％至40重量％，例如，浓度为固体膜总重量的0.1重量％至20重量％。在另一个实施方案中，药物在脂质膜中的浓度为所述固体膜总重量的1重量％至50重量％、2重量％至45重量％、5重量％至40重量％、或10重量％至35重量％。在另一个实施方案中，对于所给出的支架结构，每毫米支架长度中承载0.1ng至5μg药物，例如药物承载量为1ng至5μg、或0.1ng至1μg、或1ng至1μg、或0.1ng至100ng、或0.1μg至5μg、或0.1μg至1μg、或1μg至5μg。
在一个实施方案中，在医疗器械上设置有诸如陶瓷之类的生物兼容性基材，以提供能够促进血管内膜的内皮细胞生长(即内皮愈合)的表面。之前已开发出能够从非降解性芳香族聚合物涂层中洗脱抗增生药物的药物洗脱支架，并且现在使用这种洗脱支架以进一步降低再狭窄的发生率。可商购的药物洗脱支架(如Cypher
Figure GPA00001142391400141
支架，其洗脱西罗莫司；以及Taxus
Figure GPA00001142391400142
支架，其洗脱紫杉醇)均不能促进内皮愈合，这最可能是由于其为非降解性聚合物。
在一个实施方案中，在通过水溶液或体液来再吸收组合物(例如，脂质/药物)时，生物兼容性陶瓷的表面会暴露在体液中。陶瓷能够在体内持续存在一年或多年，并且已证实了生物兼容性陶瓷(如羟基磷灰石涂层)的内皮愈合功能，因此在体内稳定且持续存在的涂层是可取的。
在一个实施方案中，可以调整多孔基材涂层的厚度，以提供组合物沉积所需要的体积，其中所述组合物含有一种或多种脂质和一种或多种药物活性剂。多孔基材涂层对医疗器械表面的粘附应使得在植入过程中多孔基材不会从医疗器械的表面脱离。
在一个实施方案中，多孔基材的厚度小于或等于10μm。在其它实施方案中，例如当器械为整形外科植入物时，多孔基材的厚度可为10μm至5mm，例如厚度为100μm至1mm。
在另一个实施方案中，器械为支架，选取基材的厚度以提供足够柔韧的涂层，使得即使在安装和扩张支架时，该涂层也能够粘附在支架上。典型的安装工艺包括将网状支架蜷曲于导管的球囊上，这样可以将其初始直径减少75％、65％、或者甚至50％。当安装于球囊上的支架发生扩张并使支架与体腔壁(如动脉管壁)相邻时，支架(其为不锈钢支架的情况下)直径能够扩张至其蜷缩直径的两倍甚至三倍。例如，可将初始直径为1.7mm的支架蜷缩至直径降低为1.0mm。然后，支架能够从蜷缩直径1.0mm扩张至3.0mm。因此，在一个实施方案中，基材的厚度不超过2μm，例如，厚度不超过1μm、或者厚度不超过0.5μm。
在一个实施方案中，涂层中的磷酸钙是多孔性的，其体积孔隙率为30％至70％，平均孔径为0.3μm至0.6μm。在其它实施方案中，体积孔隙率为30％至60％、40％至60％、30％至50％、或者40％至50％、或者甚至体积孔隙率为50％。在另一个实施方案中，平均孔径为0.4μm至0.6μm、0.3μm至0.5μm、0.4μm至0.5μm、或者平均孔径可为0.5μm。也可制备能够显示出所披露厚度、体积孔隙率或平均孔径的多种组合的磷酸钙。
在一个实施方案中，在将支架安装至球囊导管上并通过扩张而将其置于动脉中时，基材牢固地结合在支架表面上，基材既不形成明显的裂纹也不会从支架上剥落。在一个实施方案中，不会产生明显裂纹的涂层也可存在轻微的裂纹，只要裂纹小于300nm，例如小于200nm的裂纹、或者甚至小于100nm即可。
在另一个实施方案中，所述涂层可以承受住疲劳试验以满足″FDA Draft Guidance for the Submission of Research and MarketingApplications for Interventional Cardiology Devices″的要求，从而表明在为期至少一年的植入时间内该器械在机械疲劳失效方面是安全的。设计该项试验以模拟由所植入血管的扩张和收缩而引起的支架疲劳。例如，可采用EnduraTec疲劳试验机(ElectroForce
Figure GPA00001142391400161
9100系列，EnduraTecSystem公司，明尼苏达州，美国)，在37℃±3℃下在磷酸盐缓冲液(PBS)中测试经涂敷的支架，该试验机可以模拟相当于体内植入一年的情况，例如，大约4000万个周期的疲劳应力，这模拟了心跳速率为每分钟50至100次的情况。
在一个实施方案中，基材为磷酸钙涂层，例如羟基磷灰石。可以采用电化学沉积法(ECD)或电泳沉积法(EPD)来沉积该磷酸钙涂层。在另一个实施方案中，可以采用溶胶凝胶(SG)工艺或气-溶胶凝胶(ASG)工艺来沉积所述涂层。在另一个实施方案中，可以采用仿生(BM)法来沉积所述涂层。在另一个实施方案中，可以采用磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)工艺进行涂层的沉积。在骨水泥工艺的一个实施方案中，向预先涂覆有亚微米厚的溶胶凝胶羟基磷灰石涂层的支架(该支架如美国专利No.6,730,324中所述，其内容以引用的方式并入本文)施加磷酸钙骨水泥涂层，该磷酸钙骨水泥涂层的孔大小为约16nm，孔隙率为约45％，并含有已分散或溶解的治疗剂。所形成的涂层将药剂封装起来，并且通过使溶解涂层来控制药剂的释放。
结晶态的磷酸钙类(如羟基磷灰石)能够在器械上保持一年或多年。通常，结晶态羟基磷灰石涂层释放药剂的速率会受到孔的大小和形状的控制、而不会受到涂层溶解的控制。然而由于结晶态羟基磷灰石的内皮愈合功能已得到证明，因此在体内稳定并且持续地存在的磷酸钙涂层(例如羟基磷灰石涂层)是可取的。相反，现有技术中的药物洗脱支架的聚合物涂层不能促进内皮愈合。
另一个实施方案提供一种金属支架，其包括覆盖所述支架至少一部分的至少一个涂层，所述的至少一个涂层的厚度不超过2μm，该涂层包含：
多孔磷酸钙，该多孔磷酸钙的体积孔隙率为30-70％、平均孔径为0.3μm至0.6μm；以及
浸渍所述多孔磷酸钙的至少一种药物活性剂，
其中所述涂层不含聚合材料。
另一个实施方案提供一种支架，其包括：
多孔基材；
浸渍所述多孔基材的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂和不含聚合物的生物再吸收性载体。
多孔基材可以是支架本身，或者为覆盖支架至少一部分的其它材料，例如为金属氧化物、金属碳化物和磷酸钙类。
在一个实施方案中，本文所用的“生物再吸收性”是指这样的基材：其能够经分解、变性、降解、解聚、或其它任何机理从而使得载体溶解在所得到的体液中，或者在载体不溶于体液的情况中，则使载体悬浮在体液中，并从植入位置处被输送走、而不会阻塞体液的流动。体液可以是哺乳动物体内的任何液体，其包括(但不限于)血液、尿液、唾液、淋巴液、血浆、胃液、胆汁、或肠液、精液、以及黏膜液或体液(humors)。在一个实施方案中，可生物降解聚合物为如前所述的可溶解、可降解的聚合物，或者为由可溶解和/或可降解材料与不可溶材料构成的团聚体，这样随着可溶解和/或可降解材料的再吸收，残留的不可溶材料的尺寸足够小，从而使这些不可溶材料能够悬浮在体液中并从植入位置处被输送走、而不会阻塞体液的流动。最终，降解后的化合物通过汗液、尿液或粪便等而被排出体外，或者经溶解、降解、腐蚀或代谢为可溶性成分，然后被排出体外。
示例性的生物再吸收性载体包括任何的不含聚合物的载体，例如本文所公开的脂质及其混合物，或者非脂质，例如，包括氮酮和烃类(如矿物油)在内的柔顺材料。
脂质(例如以蓖麻油为代表的三酸甘油酯)可以通过一种或多种机制而在其植入位置处被再吸收。随着时间的推移，其可以以分子水平溶解在局部体液中。在体液中，脂质可同时溶解一个或多个分子于血清蛋白、脂蛋白或类似的脂质结合蛋白中。其可在植入位置处经化学降解或酶降解而成为溶解性更高的成分，如脂肪酸和单酸甘油酯或二脂酸甘油酯。其可作为脂质颗粒或脂质液滴而被再吸收。
在一个实施方案中，可对磷酸钙涂层的体积孔隙率和孔尺寸加以选择，使磷酸钙涂层作为存储区以控制药物活性剂的释放。在一个实施方案中，所述药物活性剂选自那些用于治疗再狭窄的药剂，例如抗炎剂、抗增生剂、愈合促进剂、基因治疗剂、细胞外基质调节剂、抗血栓剂/抗血小板剂、抗肿瘤剂、反义剂、抗凝血剂、抗生素、骨形成蛋白、整合素(肽)和去整合素(肽和蛋白质)，或者本文公开的任何药剂及其混合物。其它示例性的药剂包括再狭窄抑制剂、平滑肌细胞抑制剂、免疫抑制剂和抗-抗原剂(anti-antigenic agent)。示例性的药物包括西罗莫司、紫杉醇、他克莫司、肝素、吡美莫司、米哚妥林、甲磺酸伊马替尼(gleevec)和二膦酸盐。
对于现有技术中的药物洗脱支架用的聚合物涂层来说，药物由该聚合物涂层中的释放主要取决于药物扩散通过该聚合物涂层的速率。尽管扩散机制对药物释放而言是适合的，但是药物从聚合物涂层释放的速率可能太慢，以至于不能够在所需的时间内向体内输送需要量的药物。结果，大量的药物可能留存在聚合物涂层中。与此相对的是，本文公开的一个实施方案允许对体积孔隙率和平均孔径进行选择，从而为药物提供了从涂层中释放出来的路径，因此与聚合物涂层相比，该实施方案提高了药物释放的速率。在另一个实施方案中，可以对这些孔隙特性加以调整，以控制药物释放的速率。在一个实施方案中，在至少7天、或者至少10天、甚至长达1年的时间内由支架释放出至少50％的药剂。在另一个实施方案中，在7天至6个月、7天至3个月、7天至2个月、7天至1个月、10天至1年、10天至6个月、10天至2个月、或者10天至1个月的时间内由支架释放出至少50％的药剂。
另一个实施方案提供了一种支架，其包括：
多孔基材；以及
浸渍所述多孔基材的至少一部分的组合物，该组合物包含至少一种药物活性剂和非颗粒状生物再吸收性载体。
另一个实施方案提供了一种支架，其包括：
覆盖所述支架的至少一部分的多孔基材，所述基材包括选自金属氧化物、金属碳化物和磷酸钙类中的陶瓷；以及
浸渍所述多孔基材的至少一部分的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂和生物再吸收性载体。
在这些实施方案中，生物再吸收性载体可以包括本文公开的任何不含聚合物的载体，例如本文公开的脂质及其混合物，或者柔顺的非脂质材料(如氮酮、矿物油)，或者甚至是生物再吸收性聚合物。示例性的生物再吸收性聚合物包括：聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、聚酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚原酸酯、聚酐、聚己内酯、聚氨酯、聚酯酰胺、聚二氧杂环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯(polyorthocarbonate)、聚磷嗪、聚羟基丁酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚苹果酸、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、聚亚烷基二醇(PAG)(如聚乙二醇)、聚烷基碳酸酯、甲壳质、壳聚糖、淀粉、纤维素、聚羟基酸类(如聚乳酸和聚乙醇酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(l-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(d，l-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(d，l-丙交酯)、聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)、聚羟基纤维素、聚丁酸、聚戊酸、蛋白质和多糖(如胶原蛋白、透明质酸、白蛋白、明胶、纤维素、葡聚糖、纤维蛋白原)、以及它们的共混物和共聚物。在一个实施方案中，生物再吸收性聚合物具有生物兼容性，其中生物兼容性聚合物为可与活体组织或活体系统兼容的聚合物材料，并且其完全为无毒或无损伤性的，并且如果出现免疫反应或免疫排斥的话，所导致的免疫反应或免疫排斥程度也非常低。
在一个实施方案中，非颗粒状载体的直径大于500nm，例如，直径大于1μm、直径大于2μm，直径大于5μm，直径大于10μm，直径大于25μm，直径大于100μm，直径大于500μm，甚至直径大于1mm。在另一个实施方案中，非颗粒状载体不具有确定的直径，例如，其为连续的膜，或者为区域尺寸大于500nm的非连续膜，如区域尺寸大于1μm、大于2μm、大于5μm、大于10μm、大于25μm、大于100μm、大于500μm、或者区域尺寸大于1mm。
另一个实施方案提供了一种支架，其包括：
覆盖所述支架的至少一部分的多孔基材，该多孔基材包含陶瓷；
浸渍所述多孔基材的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂和不含聚合物的生物再吸收性载体。
另一个实施方案提供了一种支架，其包括：
多孔金属基材；
浸渍所述多孔基材的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂和不含聚合物的生物再吸收性载体。
在一个实施方案中，多孔金属基材为支架本身。在另一个实施方案中，多孔金属基材覆盖支架的至少一部分。在一个实施方案中，多孔金属基材选自通常用于支架的金属，例如不锈钢、CoCr、钛、钛合金和NiTi。
另一个实施方案提供了一种支架，其包括：
多孔聚合物基材；
浸渍所述多孔基材的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂和不含聚合物的生物再吸收性载体。
在一个实施方案中，所述支架包含多孔聚合物，从而提供了多孔聚合物表面。在另一个实施方案中，多孔聚合物基材覆盖金属支架或聚合物支架的至少一部分。在上述两个方案中，合适的聚合物包括本文公开的任何的非再吸收性聚合物和生物再吸收性聚合物。
另一个实施方案提供了一种支架，其包括：
覆盖所述支架的至少一部分的多孔基材，该多孔基材包含至少一种磷酸钙；
浸渍所述多孔基材的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂和生物再吸收性载体，例如不含聚合物的生物再吸收性载体。
在一个实施方案中，多孔基材包括羟基磷灰石。在一个实施方案中，所述的至少一种药物活性剂选自抗炎剂和抗增生剂。在一个实施方案中，所述的至少一种药物活性剂选自米哚妥林和西罗莫司。
另一个实施方案提供了一种支架，其包括：
覆盖所述支架的至少一部分的多孔基材，该多孔基材包含羟基磷灰石；
浸渍所述多孔基材的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂和生物再吸收性载体，例如不含聚合物的生物再吸收性载体。
在一个实施方案中，所述生物再吸收性载体包含至少一种脂质，例如三酸甘油酯。在一个实施方案中，所述至少一种脂包括蓖麻油。
在一个实施方案中，所述至少一种药物活性剂选自抗炎剂和抗增生剂。在一个实施方案中，所述至少一种药物活性剂选自米哚妥林和西罗莫司。
另一个实施方案提供了一种支架，其包括：
覆盖所述支架的至少一部分的多孔基材，所述多孔基材的体积孔隙率为30％-70％、平均孔径为0.3μm至0.6μm；
浸渍所述多孔基材的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂和生物再吸收性载体，例如不含聚合物的生物再吸收性载体。
在一个实施方案中，所述多孔基材包含陶瓷，例如本文所公开的任何陶瓷，如磷酸钙类。在一个实施方案中，所述多孔基材包含羟基磷灰石。在一个实施方案中，所述载体包含至少一种脂质，例如三酸甘油酯。在一个实施方案中，所述至少一种脂质包括蓖麻油。在一个实施方案中，所述至少一种药物活性剂选自抗炎剂和抗增生剂。在一个实施方案中，所述至少一种药物活性剂选自米哚妥林和西罗莫司。
另一个实施方案提供了一种制备经涂敷支架的方法，其包括：
用第一碱性溶液对不锈钢支架进行蚀刻；
采用电化学方式沉积至少一种磷酸钙以覆盖所述支架的至少一部分，从而形成经涂敷支架；以及
用第二碱性溶液对所述经涂敷支架进行处理。
在一个实施方案中，所述第一碱性溶液为氢氧化钠溶液。在一个实施方案中，所述氢氧化钠溶液具有足够的浓度，使得所述不锈钢支架表面的粗糙度为200nm或更小，例如粗糙度为100nm或更小。与磷酸钙和光滑的支架表面之间的粘合力相比，该粗糙度提高了磷酸钙与支架间的粘合力。可选地，在蚀刻步骤后，继续对不锈钢支架进行加热处理，例如在400℃至600℃的温度下进行加热。
可以对电化学沉积加以改变以获得所需的孔隙特征。其变量包括电流密度(如0.5mA/cm2至2mA/cm2)、沉积时间(如2分钟或更短，或1分钟或更短)、以及电解液组成、pH值和浓度。可以按照Tsui、Manus Pui-Hung在″Calcium Phosphate Coatings on CoronaryStents by Electrochemical Deposition″(M.A.Sc.diss.，University ofBritish Columbia，University，2006)中所公开的内容进行这些变量的调整，其公开的内容以引用的方式并入本文。
在一个实施方案中，经电化学沉积的磷酸钙为混合相涂层，其包含部分结晶的羟基磷灰石和磷酸二钙二水合物。可用第二碱性溶液处理该经涂敷支架，随后在400℃至750℃(如400℃至600℃)的温度下加热该经涂敷支架，从而获得基本上纯的羟基磷灰石。可采用X-射线衍射或本领域已知的其他方法来监测所述相。在一个实施方案中，通过所述方法会得到多孔磷酸钙，如多孔羟基磷灰石。所述多孔磷酸钙(如多孔羟基磷灰石)可在体液中稳定存在至少一年的时间，甚至长达至少两年的时间，从而为在磷酸钙表面上发生的内皮愈合提供充足的时间。
在一个实施方案中，对钙盐和磷酸盐的组成比例加以选择，从而在沉积后得到所需要的磷酸钙。例如，可以将Ca/P比值选择为1.0至2.0。
在另一个实施方案中，从磷酸钙涂层释放治疗剂的速率可以通过磷酸钙本身的生物再吸收性或生物降解性来进行控制。通常，生物再吸收性和生物降解性可通过以下因素中的至少一种或多种来进行控制：(1)生化溶解性，例如，降解取决于局部pH值和生物材料的溶解度；(2)物理分解，例如，通过分解为小颗粒而发生降解；以及(3)生物因素，例如，通过生物应答导致局部pH值降低而引起的降解，如炎症。
在一个实施方案中，生物再吸收或生物降解的速率可以通过磷酸钙的溶解性来控制。一般来说，溶解性好的磷酸钙比水溶性差的磷酸钙的溶解速度更快。溶解性更好从而生物降解更快的磷酸钙能够缓慢地从支架上溶解下来，而留下裸金属支架。已知这种裸金属支架与内皮细胞层兼容。
磷酸钙的溶解度取决于如下特性中的一种或多种，如表面积、密度、孔隙率、组成、Ca/P比值、晶体结构和结晶度。通常，无定形磷酸钙的溶解速度高于部分结晶的磷酸钙(例如，由无定形磷酸钙和结晶磷酸钙构成的混合物、或者晶体结构较差的磷酸钙)。这种部分结晶的磷酸钙通常比完全结晶的磷酸钙的溶解速度更快。
在一个实施方案中，选择煅烧温度以得到磷酸钙。在另一个实施方案中，选择较低的煅烧温度以得到部分结晶的磷酸钙。在另一个实施方案中，选择较低的煅烧温度以得到由无定形磷酸钙和结晶磷酸钙构成的混合物。在另一个实施方案中，甚至选择更低的煅烧温度以提供无定形磷酸钙。在另一个实施方案中，选择较低的煅烧温度以提供磷酸钙的混合物。
可以通过在较低温度(例如低于400℃)下进行加热(煅烧)，从而使无定形磷酸钙涂层成为部分结晶。在一个实施方案中，可以通过在较高温度(例如高于400℃)下进行加热，从而使所述经沉积的磷酸钙具有过高的溶解性(如，在数小时内溶解)、并且具有更高的结晶度。与由溶解性较低的化合物构成的涂层相比，由溶解性较高的化合物构成的涂层能够在更短的时间内释放出所含药剂。
尽管磷酸钙的生物降解性会受到多种变量的影响，但是在一个实施方案中，在接近中性pH值环境中的溶解度的一般顺序如下所示(从高到低)：
无定形磷酸钙(ACP)＞磷酸二钙(DCP)＞磷酸四钙(TTCP)＞磷酸八钙(OCP)＞α-磷酸三钙(α-TCP)＞β-磷酸三钙(β-TCP)＞羟基磷灰石(HAp)。
在一个实施方案中，所述涂层包含选自磷酸八钙、α-磷酸三钙和β-磷酸三钙、无定形磷酸钙、磷酸二钙、缺钙羟基磷灰石和磷酸四钙中的至少一种磷酸钙；例如，涂层可包含任何纯相磷酸钙或其混合物，甚至由这些磷酸钙与羟基磷灰石构成的混合物。
在另一个实施方案中，可根据Dorozhkin和Epple(Biological andmedical significance of calcium phosphates，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.41：3130-3146(2002))中所报导的固有溶解度或Kip来选择磷酸钙的溶解度。Kip为离子产物的以M表示的浓度的负对数。各种磷酸钙的Kip值列于下表1中。
表1：25℃下磷酸钙类在水中的溶解度
  Ca/P比值 化合物   溶解度(25℃，log(Kip))
0.5 磷酸一钙一水合物，Ca(H2PO4)2·H2O 1.14
  0.5 无水磷酸一钙，Ca(H2PO4)2   1.14
  1.0 磷酸二钙，Ca(HPO4)·H2O   6.59
  1.0- 无水磷酸二钙，Ca(HPO4)   6.90
  1.23 磷酸八钙，Ca3(HPO4)(PO4)2   96.6
  1.33 α-磷酸钙，α-Ca3(PO4)2   25.5
  1.5 β-磷酸三钙，β-Ca3(PO4)2   28.9
  1.2-2.2 无定形磷酸钙，Ca3((PO4)2·nH2O)   ～30
1.5-1.67 缺钙羟基磷灰石，Ca10-x((HPO4)x(PO4)6-xOH)2-x(x＜1) ～85.1
  1.67 羟基磷灰石，Ca10(PO4)6(OH)2   118.8
  2.0 磷酸四钙，Ca(PO4)2O   38-44
相应地，一个实施方案提供了一种金属支架，其包括覆盖所述支架的至少一部分的至少一个涂层，所述至少一个涂层包含：
沉积于所述金属支架上的至少一种磷酸钙，所述至少一种磷酸钙在水中具有足够高的溶解度以使得所述涂层在水中的溶解度(由-log(Kip)确定)小于100。
另一个实施方案提供了一种金属支架，其包括覆盖所述支架的至少一部分的至少一个涂层，所述至少一个涂层包含：
沉积于所述金属支架上的至少一种多孔磷酸钙，所述至少一种多孔磷酸钙在水中具有足够高的溶解度以使得所述涂层在水中的溶解度(由-log(Kip)确定)小于100；以及
浸渍所述至少一种多孔磷酸钙的至少一种药物活性剂。
在一个实施方案中，所述至少一种药物活性剂与载体(例如本文所公开的任何的生物再吸收性载体)相结合。
在任意实施方案中，可通过部分地将钙离子替换为其它离子(如钠离子、钾离子、和/或镁离子)并且/或者部分地将磷酸根替换为碳酸根或氯离子，从而使磷酸钙更易溶解(吸收更快、药物释放更快)。
在一个实施方案中，可在支架上化学沉积由磷酸二钙二水合物和结晶度较低的羟基磷灰石构成的混合物。在中性pH值环境中，该涂层能在40分钟内溶解。在另一个实施方案中，通过碱处理使该涂层转变为羟基磷灰石，从而得到能够在6.5小时内溶解的涂层。在另一个实施方案中，将所述经碱处理的涂层加热至500℃，从而得到结晶的羟基磷灰石涂层，该涂层在＞4个星期的时间内溶解。
在一个实施方案中，可采用Varian溶解仪(Varian VK750D，Varian公司，加利福尼亚，美国)进行溶解试验。变量包括精确的水浴温度和转速控制，并采用密封瓶以防止溶解介质蒸发。可在水浴温度为37℃且转速为20rpm的条件下进行溶解试验。可使用等渗的磷酸盐缓冲液(PBS)作为溶解介质以维持恒定的pH值(7.4)。所述PBS溶液可含有10mM的磷酸盐、140mM的NaCl和3mM的KCl。例如，可将经ECD涂敷支架放入到溶解仪器中，该溶解容器的密封瓶内装有10mL的PBS，在30分钟至4周的时间内对经ECD涂敷支架进行称量以确定由溶解而造成的涂层重量损失。
在一个实施方案中，在支架上沉积单层形式的至少一种磷酸钙。在另一个实施方案中，在支架上沉积多层形式的一种磷酸钙。在另一个实施方案中，沉积一层磷酸钙，然后在这第一层上连续沉积一层或多层的一种或多种其它磷酸钙。
另一个实施方案提供了一种治疗与再狭窄相关的至少一种疾病或病状的方法，该方法使用涂覆有至少一种稳定的、可以再吸收的多孔磷酸钙的支架，其允许药物通过磷酸钙的孔隙而释放出来。在另一个实施方案中，支架涂覆有可以相对快速地被再吸收从而可将浸渍磷酸钙的药物释放出来的多孔磷酸钙。
在另一个实施方案中，在药物释放过程中或之后，可以促进内皮愈合的表面被暴露出来。在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
在有需要的对象中植入金属支架，该支架包括覆盖所述器械的至少一部分的至少一个涂层，所述至少一个涂层包含：
至少一种多孔磷酸钙，该多孔磷酸钙的体积孔隙率为
30％-60％并且平均孔径为0.3μm至0.6μm，以及
浸渍所述至少一种多孔磷酸钙的至少一种药物活性剂；
通过使所述至少一种多孔磷酸钙溶解从而将所述至少一种药物活性剂从涂层中释放出来；以及
使所述至少一种多孔磷酸钙完全溶解，从而暴露出所述金属支架的金属表面。
在该实施方案中，在所述金属支架的金属表面上发生内皮愈合，已知该金属支架无致血栓性。因此，所述完全溶解的步骤发生在不到6个月的时间内，例如，不到2个月的时间内、不到一个月的时间内、或者不到两个星期的时间内。
另一个实施方案提供了一种治疗与再狭窄相关的至少一种疾病或病状的方法，该方法包括：
在有需要的对象中植入金属支架，该支架包括覆盖所述器械的至少一部分的至少一个涂层，所述至少一个涂层包含：
至少一种多孔磷酸钙，该多孔磷酸钙的体积孔隙率为
30％-60％并且平均孔径为0.3μm至0.6μm，以及
浸渍所述至少一种多孔磷酸钙的至少一种药物活性剂；
通过使所述至少一种多孔磷酸钙溶解从而将所述至少一种药物活性剂从涂层中释放出来；以及
使所述至少一种多孔磷酸钙在所述支架上保持至少6个月的时间。
在该实施方案中，在磷酸钙表面上发生了内皮愈合。在一个实施方案中，所述磷酸钙在所述支架上保持了至少一年、至少两年、或者甚至至少三年的时间。
实施例
本文所公开的实施例描述了2007年10月10日提交的美国临时专利申请No.60/978,988中所制备的经羟基磷灰石涂覆的支架的应用，该专利申请的内容以引用的方式并入本文。本领域技术人员应该理解的是，以下实施例也可以采用经磷酸钙涂敷支架或经羟基磷灰石涂覆支架来进行，如美国专利公开No.2006/0134160中所述的那些器械，该专利公开的内容以引用的方式并入本文。
实施例1
本实施例描述了TSui和Manus Pui-Hung在″Calcium PhosphateCoatings on Coronary Stents by Electrochemical Deposition″(M.A.Sc.diss.，University of British Columbia，University，2006)(其内容以引用的方式并入本文)中所披露的支架预处理工艺和在支架上沉积羟基磷灰石。
所用支架为316L不锈钢支架，其长度为14mm、外半径为0.85mm。所述支架表面经电抛光，然后在超声浴中先后用蒸馏水和乙醇清洗。然后将所述支架在75℃下在10N的NaOH(溶液)中浸泡15小时，随后在500℃下热处理20分钟。该热处理为可任选的，经微蚀刻的支架可以不经过热处理而直接进行涂覆。
在50℃下，用400mL由0.02329M的Ca(NO3)2·4H2O和0.04347M的NH4H2PO4构成的电解液进行磷酸钙的电化学沉积。将经过预处理的支架作为阴极，并将镍环作为阳极。在施加0.90mA的电流60秒后，在所述支架上沉积了羟基磷灰石涂层的薄膜。在其它的实施方案中，根据支架的尺寸可采用0.5-2mA/cm2的电流密度。然后用流动的蒸馏水将涂覆后的支架洗涤1分钟，并空气干燥5分钟。
然后对所述支架进行后处理工序：在75℃下将所述支架在0.1N的NaOH(溶液)中浸泡24小时，然后用蒸馏水进行超声清洗，并在500℃下热处理20分钟。
涂层均匀地覆盖在支架上，其厚度为～0.5um。与在未氧化支架上的经电化学沉积的羟基磷灰石涂层相比，该涂层的表面形态未发生改变。在将具有电化学沉积的羟基磷灰石涂层的预氧化支架干燥后进行扩张试验。使用EncoreTM 26 INFLATION DEVICE KIT对导管充气加压至170psi。在SEM下观察扩张后的支架。在最高放大10,000倍的情况下，即使在因扩张而产生最大应力的区域也未观察到涂层发生分离的现象。通过涂层的纳米尺寸的局部开裂(该裂缝在显微镜下看不到)使所述支架应变得到调节。
实施例2
本实施例描述了经HAp涂敷支架的制备，所述支架含有位于蓖麻油载体中的西罗莫司。
将蓖麻油(1000mg)加入到9000mg的乙醇中并混合，从而形成澄清溶液。将西罗莫司(100mg)加入到660mg的上述溶液中并混合。将2.0g乙醇加入到所述西罗莫司混合物中，搅拌而形成澄清溶液。将按照实施例1制备的经HAp涂敷支架(长14mm、外半径0.85mm)称重，然后在真空箱内将其浸入到澄清的西罗莫司溶液中。将真空箱抽空至压力达20mmHg。解除真空后将所述支架置于心轴上，以5000rpm的转速旋转10秒。然后将所述支架在室温下、在30mmHg真空下干燥12小时并称重。经计算，涂层中西罗莫司的含量为30μg。
图2A-2C为经涂敷支架的照片，其示出了支架的形貌。所述涂层是连续的，不存在可观察到的剥落现象或裂纹。
实施例3
本实施例描述了对实施例2的经涂敷支架中药物释放随时间变化情况进行的监测。
将按照实施例2制备的经涂敷支架置于含有0.02％的十二烷基硫酸钠(SLS)的PBS(9ml)中，然后将其置于22℃的旋转水浴中。按照不同的时间间隔对液体进行替换，并采用HPLC法对使用后的液体进行进一步分析。按下式计算所释放药物的累积量：
药物累积释放率％＝当前间隔时间之前以及当前间隔时间时的所有药物释放量之和/涂层中药物的总重量
为了进行对比，仅用西罗莫司来对经多孔羟基磷灰石涂敷的支架1进行进一步涂覆，而未使用脂质载体。图3为西罗莫司累积释放率％(y轴)与洗脱时间(x轴)的曲线图。图3表明最初的突释量为西罗莫司总量的70％。此外，在几天之内释放了大约80％的药物。这种给药过程不适合于治疗晚期支架血栓(其经常伴随支架植入而发生)。
与此形成对比的是，本实施例中经涂敷支架的类似曲线图(图4，药物累积释放率％(y轴)与洗脱时间(x轴)的曲线图)表明突释得以大幅降低，其中，仅有10％-15％的药物被很快释放。而且，在5天内仅释放了20％的药物，并且在25天内释放了60％的药物。该曲线图表明：用西罗莫司和蓖麻油进行浸渍后的经羟基磷灰石涂敷支架适合于持续给药以及晚期支架血栓的治疗。
实施例4
本实施例描述了如下操作：对植入了实施例2的经HAp涂敷支架(其含有蓖麻油和西罗莫司)的猪正常冠状动脉中的晚期管腔损失(late lumen loss)和即刻管腔获得(acute lumen gain)进行确定，并与含有西罗莫司的CypherTM支架进行对比。
动物准备：用Yorkshire-Landrace幼猪(25kg-30kg)进行实验。在实验开始前一天，口服给药300mg的氯吡格雷和300mg的阿司匹林。禁食一晚后，用20mg/kg的盐酸氯胺酮和咪达唑仑使动物镇静。吸入戊硫代巴比妥(12mg/kg)进行麻醉并进行气管插管后，用呼吸机给这些猪供给氧气和一氧化二氮的混合物(体积比为1∶2)。采用0.5体积％-2.5体积％的异氟烷进行持续麻醉。肌肉注射预防性抗生素。在无菌条件下对左侧颈动脉实施动脉切开术，并放置8F导管鞘。服用阿司匹林(250mg)和10.000IU的肝素钠。动脉内给予2mg二硝酸异山梨酯后，采用非离子型造影剂(碘克沙醇)在两个正交视野方向上进行冠状血管造影。
血管介入：通过血管造影定量分析系统对血管造影的在线分析，在各冠状动脉中选择直径为2.5mm-3.2mm的动脉段。按照前面所述的随机区组的设计，按照球囊-动脉比值为1.1来放置支架。重复对放置支架后的动脉进行血管造影，然后去除导管和导管鞘，分两层修复切开的动脉并使皮肤闭合。使动物从麻醉中恢复，每天给药阿司匹林300mg和氯吡格雷75mg。
组规模：采用来自Thoraxcenter的早期冠状动脉植入支架的数据来计算组规模。与对照物相比，新生内膜厚度的差异为40％，用检验功效(power)为0.8的“样本容量的配对T检验”(Sigmastat，JandelScientific Software)得到：样本量为每组13个冠状动脉植入物。
后续追踪：经过28天的后续追踪，采用与植入时相同的X-射线设备进行放置支架后的动脉血管造影，以评价经治疗的动脉段的腔体狭窄情况。然后，对该冠状动脉进行原位压力固定以进行组织学分析。
实验组和组规模
●经ECD-HAp涂敷支架+30μg位于蓖麻油载体中的西罗莫司：n＝13个冠状动脉植入物
●CypherTM支架(140μg西罗莫司)：n＝13个冠状动脉植入物动物数量：13头猪用于该研究。
常规组织学：用光学显微镜对所有的组织样品进行检查以发现对于血管介入是否有异常血管反应，并给出组织学外观的总体评价。对切片进行染色，其中苏木紫-伊红作为常规染色，雷琐辛品红作为弹性蛋白染色。根据需要进行特定的染色。
定量组织学：对炎症和退行性病变进行半定量评价，将其评价为：无(0)、轻微(1)、中度(2)或严重(3)。
免疫细胞化学：通过对白细胞(CD45)、类纤维蛋白(血型糖蛋白)、平滑肌细胞(肌动蛋白)和内皮细胞(如，外源凝集素)进行特定的染色，从而对放置支架后的动脉段的愈合和组织化进行评价。在适当的时候，参数被量化。
形态测定法：采用影像分析系统追踪外部弹性层及内部弹性层和内皮下层(lining)，从而对弹性蛋白染色部分进行形态学分析以确定内膜和中膜的厚度及面积。将内部弹性层和外部弹性层之间的层定义为中膜。将内皮下层与内部弹性层之间的距离作为内膜的厚度。
观察指标(endpoints)：
形态测量：新内膜面积、中膜面积、外膜面积、新内膜厚度、中膜厚度、外膜厚度
组织学：损伤评分、炎症评分、血管愈合、内皮愈合
血管造影：平均腔体直径(放置有支架的动脉段处)、晚期管腔损失
实施例5
本实施例描述了对实施例4中所述的实验和测定进行的分析。
血管造影：实施例4的血管造影结果如下表2所示。
Pre＝基线血管造影时的动脉直径(mm)；最大支架＝放置过程中支架扩张最大直径(mm)；B/A比值＝损伤前的球囊与动脉的比值；S/A比值＝支架与动脉的比值；Post＝支架植入后的动脉直径(mm)；FU＝后续追踪后的动脉直径(mm)；LL＝晚期管腔损失(mm，FU-Post)；AG＝即刻管腔获得(mm，Post-Pre)。
表2：实施例4中HAp-ECD-西罗莫司支架和Cypher支架的血管造影结果
Figure GPA00001142391400311
实施例4的实验的形态测量：下表3示出了实施例4中HAp-ECD-西罗莫司支架和Cypher支架的组织形态学结果。在新内膜厚度及面积、中膜厚度、以及腔体面积方面，含30μg西罗莫司的HAp-ECD支架与含140μg西罗莫司的Cypher支架之间没有明显的区别。
表3：实施例4中HAp-ECD-西罗莫司支架和Cypher支架的组织形态学结果
  HAp-ECD西罗莫司   CypherTM
  损伤评分   0.27+/-0.53   0.38+/-0.49
  NI厚度(μm)   0.23+/-0.09   0.28+/-0.1
  中膜(μm)   0.057+/-0.16   0.060+/-0.04
  腔体面积(mm2)   6.8+/-1.3   5.8+/-0.8
  NI面积(mm2)   1.34+/-0.83   1.41+/-0.57
NI：支架支撑物上的新内膜厚度
这两种涂层作用相似。统计分析表明HAp-ECD-西罗莫司支架和CypherTM支架在定量组织应答方面没有区别。
实施例4的实验的组织学定性分析：实验分为两组：HAp-ECD-西罗莫司支架和CypherTM支架。图5A和5B示出了所植入的CypherTM支架和ECD-HAp-西罗莫司支架的典型组织学结构。这两幅图分别为植入CypherTM支架(图5A)和ECD-HAp-西罗莫司支架(图5B)的较低前降支(LAD)动脉的中间剖面。具体而言，图5B示出了涂覆有羟基磷灰石和西罗莫司的植入支架(如实施例3所述)在植入到猪较低前降支动脉28天后的组织学结构。在这些单独的显微照相中，HAp-西罗莫司支架呈现出薄的新内膜，而并未出现大的炎症。经HAp-ECD-西罗莫司涂敷的支架表明：总体上，含内膜区域与含中膜区域之间的边界区相对而言是无细胞的。这些区域也含有不同量的类纤维蛋白和密集堆积的红细胞。内膜的腔体外观表明有更多的正常新内膜，这些新内膜具有部分凸起的白细胞和粘附白细胞。存在一些炎症以及少许嗜酸性细胞。
CypherTM：该组表现出极小至中等程度的新内膜增厚，其具有适度的内皮层。在少数情况下，发现未愈合的支撑物具有颗粒状新内膜、嗜酸性细胞和勉强多的内皮。类纤维蛋白和红细胞的含内膜区域与含中膜区域之间的边界区为部分无细胞的，并具有颗粒状或无定形物质。在具有大量新内膜和细胞外基质的区域内，发现细胞死亡的液泡指示物。在有炎症(全部或部分)的情况下经常会出现嗜酸性细胞，在管腔的情况下也是如此。
基于组织学和血管造影的结果，实施例4的支架在非常低的剂量下具有与Cypher支架相当的效果(例如，30μg相当于Cypher中的140μg)。
实施例6
本实施例描述了利用实施例2的经HAp涂敷支架进行人体临床试验的情况。在本实施例，长度为19mm、直径为3.0mm和3.5mm的支架分别载有55μg和58μg的西罗莫司。
将支架植入到16名冠状动脉有单一新发生损伤的患者体内，其中15人每人植入一个支架，另1人植入4个支架(其中两个为所研究的支架，另外两个为常规的裸金属支架)。通过定量冠状动脉血管造影(QCA)和血管内超声波(IVUS)对损伤进行评价。主要疗效观察指标为支架内腔管损失，通过QCA对其进行评价。在植入前，损伤处的平均最小管腔直径(MLD)为0.99±0.30mm，并且平均直径狭窄％为62.8±10.3％。
在植入之后，立即采用定量冠状动脉血管造影(QCA)和血管内超声波(IVUS)对所有的患者进行评价，并且间隔4个月后再次进行评价。9个月时再次评价。在支架内血管长度内，支架的植入使术前最小管腔直径从0.99±0.30mm增加至2.62±0.33mm，并使直径狭窄％从62.8±10.3％降低至3.3±8.1％。后来的4个月时，13名患者的支架内最小管腔直径为2.34±0.36mm，并且直径狭窄％为10.4±8.1％。支架内晚期管腔损失为0.27±0.27mm。上述结果以及其它测量结果如表4所示。
表4：13个实施例3中的经脂质-西罗莫司-羟基磷灰石涂敷支架植入13名患者体内的定量冠状动脉血管造影的临床结果
表5中IVUS容积测量结果表明：血管容积、支架容积和管腔容积从术后至后续的4个月间变化很小或者没有明显的变化。支架堵塞百分比为2.8％+/-2.4。
表5：基线(术后)和4个月后的IVUS参数
  IVUS变量   基线，N＝13 术后4个月，N＝13
  血管容积(mm3)   276.7±117.1 276.6±84.8
  支架容积(mm3)   145.7±14 142±0.5
  管腔容积(mm3)   145.8±47.5 138.8±33.5
  NIH容积(mm3)   N/A 4.1±3.4
  贴壁不良容积(mm3)   0.15±0.5 0.09±0.3
  支架堵塞％   N/A 2.8±2.4
这些结果表明经脂质-西罗莫司-羟基磷灰石涂敷的支架与现有的药物洗脱支架的作用相当。另外，不含聚合物的生物吸收性羟基磷灰石涂层可以使得在支架上发生内皮愈合，并能防止现有的药物洗脱支架所伴随发生的后期支架内血栓形成。损伤区内的平均晚期管腔损失可以为0.00至0.50mm。

Claims (54)

1.一种支架，包括：
多孔基材；以及
浸渍所述多孔基材的至少一部分的至少一种组合物，其中所述组合物包含至少一种药物活性剂和至少一种脂质。
2.权利要求1所述的支架，其中所述多孔基材包含覆盖所述支架的至少一部分的材料。
3.权利要求2所述的支架，其中所述材料包括陶瓷。
4.权利要求3所述的支架，其中所述陶瓷选自磷酸钙类和金属氧化物。
5.权利要求3所述的支架，其中所述陶瓷选自磷酸钙类。
6.权利要求5所述的支架，其中所述磷酸钙类包括羟基磷灰石。
7.权利要求1所述的支架，其中所述的至少一种脂质选自单酸甘油酯、二脂酸甘油酯、三酸甘油酯、神经酰胺、甾醇、甾醇酯、蜡、生育酚、单烷基-二酰基甘油、包含具有至少8个碳原子的烃链的脂肪醇、N-单酰基鞘氨醇、N，O-二酰基鞘氨醇、以及三酰基鞘氨醇。
8.权利要求7所述的支架，其中，所述脂肪醇选自C8至C30脂肪醇。
9.权利要求7所述的支架，其中，所述脂肪醇选自C12至C30脂肪醇。
10.权利要求7所述的支架，其中所述单酸甘油酯、二脂酸甘油酯和三酸甘油酯衍生自链长至少为4个碳原子的脂肪酸。
11.权利要求7所述的支架，其中所述单酸甘油酯、二脂酸甘油酯和三酸甘油酯衍生自链长至少为8个碳原子的脂肪酸。
12.权利要求7所述的支架，其中所述单酸甘油酯、二脂酸甘油酯和三酸甘油酯衍生自链长至少为12个碳原子的脂肪酸。
13.权利要求1所述的支架，其中所述的至少一种脂质选自植物油、动物油以及合成脂质。
14.权利要求1所述的支架，其中所述的至少一种脂质选自三酸甘油酯和植物油。
15.权利要求1所述的支架，其中所述的至少一种脂质选自磷脂、脂肪酸和脂肪胺。
16.权利要求15所述的支架，其中所述磷脂选自二酰基甘油磷酸酯、单酰基甘油磷酸酯、心磷脂、缩醛磷脂、鞘脂和糖脂。
17.权利要求15所述的支架，其中所述脂肪酸和脂肪胺的链长为至少8个碳原子。
18.权利要求15所述的支架，其中所述脂肪酸和脂肪胺的链长为至少12个碳原子。
19.前述任意一项权利要求所述的支架，其中不超过10重量％的所述至少一种脂质是溶于水的。
20.前述任意一项权利要求所述的支架，其中不超过5重量％的所述至少一种脂质是溶于水的。
21.前述任意一项权利要求所述的支架，其中不超过3重量％的所述至少一种脂质是溶于水的。
22.前述任意一项权利要求所述的支架，其中所述至少一种脂质选自大豆油、棉子油、菜子油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油、鱼油、三油精、甘油三亚油酸酯、三棕榈精、三硬脂精、三肉豆蔻精、二十碳四烯酸甘油三酯、蓖麻油、胆甾醇、以及诸如胆甾醇油酸酯、胆甾醇亚油酸酯、胆甾醇肉豆蔻酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇花生酸酯的胆甾醇衍生物。
23.权利要求1所述的支架，其中所述至少一种脂质选自脂肪酸、脂肪胺和中性脂质。
24.前述任意一项权利要求所述的支架，其中所述至少一种药物活性剂选自抗炎剂、抗增生剂、愈合促进剂、基因治疗剂、细胞外基质调节剂、抗血栓剂、抗血小板剂、反义剂、抗凝剂、抗生素。
25.前述任意一项权利要求所述的支架，其中所述至少一种药物活性剂选自抗增生剂和抗炎剂。
26.前述任意一项权利要求所述的支架，其中所述至少一种药物活性剂选自紫杉醇、西罗莫司、依维莫司、他克莫司、biolimus、吡美莫司、米哚妥林、二膦酸盐类、肝素、庆大霉素、以及甲磺酸伊马替尼。
27.前述任意一项权利要求所述的支架，其中所述组合物以薄膜、微脂粒、纳米胶囊、微胶囊、微滴、纳米液滴、微球、纳米球、胶团、及其组合的形式从所述支架中释放出来。
28.权利要求27所述的支架，其中从所述器械中释放的至少一种药物活性剂是封装在所述颗粒中的。
29.权利要求27所述的支架，其中所述颗粒的粒度分布使得至少5％的颗粒大于1μm。
30.权利要求29所述的支架，其中所述大于1μm的颗粒能够被巨噬细胞吞噬。
31.一种医疗器械，其包括覆盖所述器械的至少一部分的至少一个涂层，所述至少一个涂层包括：
多孔基材；
浸渍所述多孔基材的至少一部分的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂、以及选自脂肪酸、脂肪胺和中性脂质中的至少一种脂质。
32.权利要求31所述的器械，其中，所述中性脂质选自单酸甘油酯、二脂酸甘油酯、三酸甘油酯、神经酰胺、甾醇、甾醇酯、蜡、生育酚、单烷基-二酰基甘油、包含具有至少8个碳原子的烃链的脂肪醇、N-单酰基鞘氨醇、N，O-二酰基鞘氨醇和三酰基鞘氨醇。
33.权利要求32所述的器械，其中所述中性脂质选自单酸甘油酯、二脂酸甘油酯、三酸甘油酯。
34.权利要求32所述的器械，还包含至少一种另外的脂质，该脂质选自磷脂、糖脂、鞘磷脂、脑苷脂、神经节苷脂和硫脑苷脂。
35.权利要求31所述的器械，其中所述的至少一个涂层不含聚合物。
36.权利要求31所述的器械，其中所述多孔基材选自至少一种陶瓷。
37.权利要求36所述的器械，其中所述至少一种陶瓷选自金属氧化物和磷酸钙类。
38.权利要求37所述的器械，其中所述至少一种陶瓷选自磷酸钙类。
39.权利要求38所述的器械，其中所述磷酸钙类包括羟基磷灰石。
40.权利要求31所述的器械，其中所述陶瓷的厚度不超过1μm。
41.权利要求31所述的器械，其中所述的至少一种药物活性剂选自抗炎剂、抗增生剂、愈合促进剂、基因治疗剂、细胞外基质调节剂、抗血栓剂、抗血小板剂、反义剂、抗凝剂、抗生素。
42.权利要求41所述的器械，其中所述至少一种药物活性剂选自抗增生剂和抗炎剂。
43.权利要求31所述的器械，其中所述至少一种药物活性剂抑制再狭窄。
44.权利要求31所述的器械，其中所述至少一种药物活性剂选自平滑肌细胞抑制剂和免疫抑制剂。
45.权利要求31所述的器械，其中所述至少一种药物活性剂选自西罗莫司、紫杉醇、他克莫司、肝素、吡美莫司、甲磺酸伊马替尼、庆大霉素和米哚妥林。
46.权利要求31所述的器械，其中所述陶瓷为生物再吸收性的，并且在所述陶瓷被再吸收时释放出所述的至少一种与该陶瓷相接触的药物活性剂。
47.权利要求31所述的器械，其中所述器械为植入式医疗器械。
48.权利要求31所述的器械，其中所述器械为支架。
49.一种治疗至少一种疾病或病状的方法，包括：
在有需要的对象中植入医疗器械，该医疗器械包括：
多孔基材；
浸渍所述多孔基材的至少一部分的组合物，该组合物包含至少一种药物活性剂和选自脂肪酸、脂肪胺和中性脂质中的至少一种脂质，并且
从所述器械中释放出所述的至少一种药物活性剂。
50.权利要求49所述的方法，其中所述至少一种药物活性剂选自抗增生剂和抗炎剂。
51.权利要求49所述的方法，其中所述的至少一种疾病或病状与再狭窄相关。
52.一种支架，其包括：
多孔基材；
浸渍所述多孔基材的至少一部分的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂、以及不含聚合物的生物再吸收性载体。
53.一种支架，其包括：
覆盖所述支架的至少一部分的多孔基材，所述基材包括选自金属氧化物、金属碳化物和磷酸钙类中的陶瓷；以及
浸渍所述多孔基材的至少一部分的组合物，所述组合物包含至少一种药物活性剂和生物再吸收性载体。
54.权利要求53所述的支架，其中所述生物再吸收性载体选自聚合物和脂质。
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