CN106620897B - 一种抗再狭窄的管腔内支架材料 - Google Patents

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Abstract

一种抗再狭窄的管腔内支架材料，包括：一种生物相容性内置假体材料，其包括：基体，所述基体的材料是组织体内可降解的，所述基体是管状，具备管状的内外表面，内表面构成组织流体通过的通道，例如血液；微槽：位于所述外表面上，所述微槽的深度小于管状基体的厚度，所述微槽的形状可以是，基体轴向平行方向的长方形凹槽，或者沿基体周长的环形凹槽，或者是沿基体轴向的W型凹槽；降解释放Fe3+的组合物：装载在微腔内，能够在组织内降解释放Fe3+；可降解聚合物涂层：涂覆在基体内外表面上，所述涂层的降解速率高于基体的降解速率；短肽层：涂覆在所述可降解聚合物涂层上，所述短肽层包括第一短肽和第二短肽，所述第一短肽和第二短肽能够自组装形成水凝胶，所述短肽层自组装后形成的水凝胶能够特异性的利于内皮细胞的爬覆和内皮层的再生。

Description

一种抗再狭窄的管腔内支架材料
背景技术
本发明属于医用材料领域，特别的，涉及一种抗再狭窄的管腔内支架材料，尤其是，一种抗再狭窄的血管支架材料。
1987年，Sigwart等首次将血管内金属支架用于冠状动脉，收到了意想不到的效果，为治疗血管堵塞性疾病提供了很好的途径。冠状动脉支架是一种由金属不锈钢材料制成的血管内支撑器，它具有良好的可塑性和几何稳定性，可在闭合状态下经导管送至病变部位，然后用气囊扩张等方法将其展开，起到支撑血管的作用。冠状动脉支架植入术由于有效地避免了球囊扩张后血管壁急性闭锁、弹性回缩以及非正常的血管重塑，使初始管腔扩大更为明显，再狭窄(ISR)率明显降低。但由于支架无法避免组织增生，再加之金属本身的血栓源性，使得支架植入后仍有10％-30％再狭窄发生。再狭窄一旦发生，治疗过程比自然的冠状动脉狭窄更加复杂。
有三种原因可以导致支架后再狭窄：1、在支架植入的最初时期，支架表面与血液直接接触，该新出现的异体表面导致急性血栓，从而使血管再次发生阻塞。2、植入支架会发生血管损伤，同样也会产生炎症反应，这是在复原过程的最初七天内影响血管复原的重要因素(除上述血栓外，血管损伤和炎症反应也能形成血栓)。这里同时存在的血管损伤和炎症反应与生长因子的释放相关，释放的生长因子激发平滑肌细胞显著增生，由于细胞的生长不可控，因此这使得已修复血管很快又再度发生阻塞。3、几周后，支架开始长入血管组织。这意味着支架被血管内皮细胞完全包围，它已不能和血液接触。这一愈合过程非常特别(新生内膜增生)，增生部分不仅可覆盖支架表面，而且还能阻塞整个支架的内部空间。因此，ISR已经成为制约经皮穿刺冠状动脉成形术发展的主要因素。
尤其需要注意的，血管经支架扩张后造成血管壁的内皮细胞和平滑肌细胞损伤，会引起血栓和炎症反应。伴随血小板的细胞生长因子的释放，如PDGF、EGF等，刺激血管平滑肌细胞的增殖和迁移。被激活的平滑肌细胞由收缩显型转变为合成显型，受损后3天内，20％到40％的中膜平滑肌细胞进入细胞增殖周期。新合成的细胞迁移到平滑肌内膜层，分泌大量的细胞外基质。同时，炎症细胞会侵袭损伤部位，进入血管壁的更深层。功能紊乱的内皮细胞也对平滑肌细胞的增殖和迁移有所贡献。直到受损部位的内皮重新长成，内膜增殖才逐渐减慢，然而细胞外基质增多进一步引起内膜增厚。这多种生物过程同时作用导致了术后血管的再狭窄的发生。
为了解决上述问题，人们采用物理、化学等方法对支架表面进行适当的改性处理以提高其生物相容性。包括：1、对支架材料、结构的重新设计；2、放射治疗；3、对支架表面进行改性，可涂覆具有良好生物相容性的无机涂层、聚合物涂层或涂覆药物涂层；4、使用内皮细胞覆盖支架等。其中药物涂层支架是目前预防再狭窄方法中最受关注的有效方法之一。
药物洗脱支架(DrugElutingStent，DES)于2002年问世，与BMS相比，DES在不同类型的冠状动脉病变中都有显著的优势，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后再狭窄发生率大幅降低。但正当DES开始大量应用于临床时，支架内晚期血栓形成的问题却浮出了水面，在2006年ESC大会的报道中发现：药物涂层支架的晚期血栓形成和再狭窄率比裸支架高。冠脉药物洗脱支架应用后存在由于支架内皮愈合不良导致的支架血栓以及支架晚期管腔丢失问题，前者是由于支架内皮覆盖率不足导致血栓凝结，后者由于支架内皮未能够实现功能性修复，即使支架表面实现内皮覆盖，但倘若支架内皮功能性未恢复，内皮结构无法维持稳态，VSMC依然会继续增生，从而导致支架内晚期管腔丢失的发生。虽然延长双联抗血小板的疗程可能会减少支架内晚期血栓的发生，但同时带来出血危险。
目前常见的预防再狭窄的药物涂层支架主要是含有雷帕霉素、紫杉醇、CD34等药物涂层支架，但是涂层药，例如雷帕霉素等，主要是抑制平滑肌的增殖与迁移，但同时也抑制内皮细胞的增殖，破坏血管内皮化，延迟血管的自然愈合。
已知的，可以通过支架表面的电荷存在，抑制凝血从而防止血栓导致的再狭窄。US2006/0106451公开了一电子抗凝血支架结构。所述支架结构包括一对同轴金属支架，其具有一层电介质材料在支架之间。优选地，一电池用于连接靠近或邻近于所述支架布署的上游端。电池的正极端与外部金属支架建立一电性连接以及负极端与内部金属支架建立一电性连接，这显现出类似电容的特性。带负电荷的内部金属支架排斥血小板，具有抗血栓形成的效果。CN104093431公开了具有驻极体结构涂层的支架，驻极体结构是通过涂覆五氧化二钽或聚四氟乙烯于支架而形成。但是以上这些结构制备工艺复杂，同时需要引入人体组织所不相容或无法降解的成分，容易导致支架的生物相容性降低，从而同样抑制内皮细胞的增殖，延迟血管的自然愈合。
内皮细胞(EC)层是正常血管壁的一个重要组成，提供了血流与血管壁周围组织的一个界面。内皮细胞还参与生理活动，例如血管发生、炎症和防止血栓。(Rodgers GM.FASEBJ.1998；2：116-123.)。活性”的内皮细胞会释放出一系列的VSMC增长因子或抑制因子，从而调节血管内膜结构的稳定性。在成熟的内皮血管内，内皮可以有效保持VSMC稳态。但当病理学结构改变时，例如血管经过球囊或支架扩张撕裂时，这种平衡态将被打破，导致内皮VSMC过度增生，从而导致内皮功能紊乱产生的再狭窄等。
已通过在支架移植入后局部递送血管肉皮生长因子(VEGF，一种内皮细胞促细胞分裂剂)来促使内皮细胞在支架表面上生长(CN103566418B)，但是已证明单剂递送的效力是很低的并且产生的效果不一致。因此，这种方法不是每一次都能很精确地重复。也已用内皮细胞接种合成的移植物，但内皮接种的临床效果一般较差，很可能是因为细胞对移植物无粘附性能和/或因离体操作而丧失了EC功能。CN105327399提供了一种人造血管的构建方法，其在表面引入带有亲水性和负电荷多肽基因和促进细胞粘附多肽基因的原核系统表达载体(Journal of DonghuaUniversity(EnglishEdition),2012,29:26-29；Bio-MedicalMaterialsandEngineering,2014,24:2057–2064)，改善了表面亲水性和负电荷性，提高了内皮化潜力，有利于组织愈合和抗凝固，但是该技术适用于构建人工血管，其中使用的材料包括涤纶，显然对于需要在完成血管狭窄治疗后降解的血管支架领域，该材料存在天然的非生物相容性，也不能提供血管支架所需要的力学支撑性能，同时，正如以上所述，内皮细胞增殖如果无法维持稳态反而会导致血管再狭窄的形成。
因此，需要提供一种支架材料，用于植入，以赋予其所需的生物相容性，在保持支架支撑力的同时，具备EC层的平衡爬覆，抑制再狭窄，并在适时恢复血管自身性能。
发明内容
本发明涉及一种管腔内支架材料，尤其是，一种血管支架材料。
所述材料具备基体，优选的，基体的材料是组织体内可降解的，聚合物，例如聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈、聚多糖等及其共聚物以及混合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚癸酸酐、聚乙烯醇等或其混合物的一种或几种；金属，例如铁、镁、铁合金或镁合金。所述基体是管状，具备管状的内外表面，内表面构成组织流体通过的通道，例如血液。
所述外表面上具有多个微槽，所述微槽的深度小于管状基体的厚度，所述微槽的形状可以是，例如，基体轴向平行方向的长方形凹槽，或者沿基体周长的环形凹槽，或者是沿基体轴向的W型凹槽。凹槽内装载有可以降解释放Fe3+的组合物，优选的，所述组合物是在组织体内可控降解的物质，优选是纤维状组合物，所述组合物包括作为纤维本体的组织体内可降解聚合物，和位于所述纤维本体内或表面的Fe3+水溶性螯合物/络合物，优选的，是氨基酸螯合铁，例如组氨酸或半胱氨酸螯合铁。优选的，所述微槽内填充的所述物质并不突出于所述外表面，优选的，构成外表面的一部分。
所述基材内外表面上涂覆有可降解聚合物涂层，所述涂层的降解速率高于基体的降解速率，可选的，所述可降解聚合物涂层的材料选自，聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、明胶、胶原、聚多糖等及其共聚物以及混合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚癸酸酐、聚乙烯醇等或其混合物的一种或几种。
所述可降解聚合物涂层上涂覆有短肽层，所述短肽层包括第一短肽和第二短肽，所述第一短肽和第二短肽能够自组装形成水凝胶，优选的，第一短肽层和第二短肽层的序列不同。所述短肽层自组装后形成的水凝胶能够特异性的利于内皮细胞的爬覆和内皮层的再生。
基体材料
本发明所述的基体材料具备生物可降解性，并且具备优良的生物相容性。根据实际的应用状况，本领域技术人员可知的，能够通过改变基体材料的组成或制备方式，例如聚合物的聚合度/分子量，聚合物与金属的复合，多层可降解材料的复合等，在所述支架在体内管腔完成所需支撑功能后完全降解，控制其降解周期在120天至36个月之间。
微槽
微槽位于外表面上，并具有位于外表面上的开口面积。可以理解的是，所述微槽为一个或多个。其中所述微槽的底部可为任意形状，特别是凹形或非凹形的封闭形状，但是并不贯穿到所述内表面上。应当注意的是，微槽的形状和数目首先决定了装载物质的装载量，其次决定了所述物质释放和/或降解所用的时间。根据特定的特征，可对由微腔提供的容积(即每个微腔的容积以及因而提供的总容积)通过可单独使用或组合使用的三个参数进行控制、预定和限定。
容积控制参数包括：(a)微槽的总开口面积；(b)微槽封闭底部的深度，除了以上所述的物质释放和/或降解所用的时间，对深度进行控制的还有个目的是避免支架中造成机械性弱点和潜在的破裂或断裂或裂缝；(c)存在于支架上的微槽的总数目。
本发明中，优选的，外表面上微槽的总开口面积占基体外表面总面积的比例为1/15-1/10，其底部的深度尺寸位于所述基体厚度的1/6-1/3之间，而所述微槽的总数目不超过10个。在一个实施方式中，15mm的支架上微槽的总数目为5个沿基体周长的环形凹槽。
本发明中，不期望的是微槽中装载物质的装载量和装载密度过大，也不期望其装载深度过深或过浅从而导致装载物质的过快或过慢释放，本发明期望的是使其能够在较为延迟的时间之后，可以理解的是，当可降解聚合物涂层发生降解并暴露出位于微槽内物质时，释放其中的活性组分，所述的活性组分可以理解为本文所述的释放Fe3+的物质。
降解释放Fe3+的组合物
所述组合物是在组织体内可控降解的物质，优选是一种纤维状组合物，所述组合物包括作为纤维本体的组织体内可降解聚合物，和位于所述纤维本体内或表面的Fe3+水溶性螯合物/络合物，优选的，是氨基酸螯合铁，例如组氨酸或半胱氨酸螯合铁。
可降解聚合物是本领域技术人员熟知的可控降解的聚合物，例如，聚氨基酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚乙烯醇、胶原、明胶和淀粉等，这些聚合物的降解周期可以通过本领域技术人员熟知的方式对其进行改性、分子量控制、浓度控制、形态控制等进行调节，在此不再赘述，通过熟知的工艺获得其纤维状形态。聚合物的降解周期在3周-2个月之间，过快的降解容易导致其中Fe3+的水溶性螯合物/络合物的过快释放，无法获得所需的组织，例如内皮层的正常生成，从而导致再狭窄的风险增大，而过慢的降解容易导致组织增殖无法维持稳态，不利于再狭窄情况的防止。
Fe3+的水溶性螯合物/络合物，通过本领域技术人员熟知的工艺将其复合在上述可降解纤维状聚合物本体内或表面上，例如共溶，喷涂，雾化，层状组装等。优选的，所述Fe3+的水溶性螯合物/络合物是氨基酸螯合铁，例如组氨酸或半胱氨酸螯合铁。可以理解的是，Fe3+与氨基酸中形成的离子键结合力较弱，能够在体内pH环境中保持较高较快的溶解度，使Fe3+以离子形式释放或具备充分的化学活性。其中，Fe3+的水溶性螯合物/络合物在组合物中的重量含量为0.5-2％，优选0.8-1.5％，并不期望所述重量含量过高，以限制内皮细胞的正常爬覆。
可降解聚合物涂层
所述涂层可以完全涂覆于内外表面上，或至少部分涂覆在内外表面上，但要完全覆盖上述微槽的开口面积。所述涂层的降解速率高于基体的降解速率，可选的，所述可降解聚合物涂层的材料选自，聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、明胶、胶原、聚多糖等及其共聚物以及混合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚癸酸酐、聚乙烯醇等或其混合物的一种或几种。可以理解的是，并不期望涂层的厚度过大，从而影响微槽内物质的释放。
短肽层
所述第一短肽和第二短肽能够自组装形成水凝胶，并能够特异性的利于内皮细胞的快速爬覆和内皮层的再生。
优选的，第一短肽和第二短肽的序列不同，而不同序列的短肽能够产生自组装以形成水凝胶，可以理解的是，两种短肽通过已知的技术涂覆在可降解聚合物涂层表面，并使其能够相互接触，例如将两种短肽两层或多层依次间隔或非依次间隔涂覆，或在一层上分块涂覆。
发现的，两种不同的短肽分别优选是：
序列1：(Arg-Ala-Asn-Ala)4-Arg-Ser-Lys-His-Ala-Lys；
序列2：(Arg-Ala-Asn-Ala)4-Glu-Asp-Asp-Asp-Glu；
或者，
序列3：(Arg-Ala-Asn-Ala)4-Glu-Glu-Tyr-Ile-Ser-Ser-Asp；
序列4：(Arg-Ala-Asn-Ala)4-His-Lys-Lys。
上述序列能够在人体内的pH环境下发生自组装，产生水凝胶，为内皮细胞的爬覆和生长提供诱导和基质。本领域技术人员可以理解的是，生成的水凝胶具备纳米纤维形态。
但是，其在Fe3+存在的情况下，容易与其发生络合，即Fe3+能够聚集数个肽分子到其周围，从而消耗形成纳米纤维的肽分子，伴随着消耗，由所述纳米纤维形态形成的水凝胶逐渐消失其形态，也可以理解为，水凝胶在Fe3+存在的情况下发生了“降解”。
优选的，上述短肽层以本领域技术人员熟知的方法涂覆在基体材料的表面，形成1-3mm之间的厚度。
本发明还涉及上述管腔内支架材料，尤其是，一种血管支架材料的制备方法。
所述方法包括：
获得基体材料，所述基体是管状，具备管状的内外表面，内表面构成组织流体通过的通道，例如血液；
利用已知的技术，例如激光雕刻，微蚀技术，成型技术，在所述基材的外表面上获得微槽；所述微槽的深度小于管状基体的厚度，所述微槽的形状可以是，例如，基体轴向平行方向的长方形凹槽，或者沿基体周长的环形凹槽，或者是沿基体轴向的W型凹槽。微槽具有位于外表面上的开口面积，所述微槽为一个或多个。优选的，外表面上微槽的总开口面积占基体外表面总面积的比例为1/15-1/10，其底部的深度尺寸位于所述基体厚度的1/6-1/3之间，而所述微槽的总数目不超过10个。在一个实施方式中，15mm的支架上微槽的总数目为5个沿基体周长的环形凹槽，在另一个实施方式中，20mm的支架上微槽的总数目为3个与轴向平行的均匀分布的长方形凹槽，在另一个实施方式中，16mm的支架上微槽的总数目为4个沿基体轴向的W型凹槽；
以共溶，喷涂，雾化，层状组装等技术，将Fe3+的水溶性螯合物/络合物复合在可降解纤维状聚合物本体内或表面上，之后将所述组合物装载到微槽内，优选的，Fe3+的水溶性螯合物/络合物是氨基酸螯合铁，例如组氨酸或半胱氨酸螯合铁。所述可降解聚合物是本领域技术人员熟知的可控降解的聚合物，例如，聚氨基酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚乙烯醇、胶原、明胶和淀粉等，聚合物的降解周期在3周-2个月之间，优选3周-45天之间。其中，Fe3+的水溶性螯合物/络合物在组合物中的重量含量为0.5-2％，优选0.8-1.5％；
利用已知的技术，在基体材料的内外表面上涂覆可降解聚合物涂层，所述涂层至少覆盖内外表面的一部分，并完全覆盖所述微槽的开口面积，涂层的厚度小于2mm；
利用已知的技术，例如浸渍、喷涂、雾化或喷墨等工艺，在所述基体的可降解聚合物涂层表面上涂覆含有第一短肽和第二短肽的短肽涂层，并使两种短肽能够相互接触，例如将两种短肽两层或多层依次间隔或非依次间隔涂覆，或在一层上分块涂覆；可选的，涂覆短肽层的工艺步骤可以在实际应用之前。在一个实施方式中，所述短肽涂层中还含有活性成分，例如，雷帕霉素、紫杉醇、西罗莫司、VEGF、地塞米松或它们的组合等，优选的，含有地塞米松，以延缓水凝胶的结构消失。
技术效果
本发明通过短肽涂层的自组装，在假体表面形成特异性的利于内皮细胞的快速爬覆和内皮层的再生的水凝胶，当可降解聚合物涂层降解暴露出微槽开口时，微槽结构中释放Fe3+的水溶性螯合物/络合物之后逐渐发生结构降解/或释放，从而恢复组织特别是内皮层的平衡生长，避免内皮功能紊乱产生的再狭窄。因此，本发明所述的假体能够赋予其所需的生物相容性，在保持支架支撑力的同时，具备EC层的平衡爬覆，抑制再狭窄，并在适时恢复组织，特别是血管的自身性能。
本领域技术人员将会容易理解的是，本发明可用于在个体内进行各种治疗。按照下文中说明性的描述，参考本发明的若干个实施例或实施方案，本发明的其他目的、特征和优点将会变得显而易见，所述实施例或实施方案单纯以例证的方式给出，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
具有微槽和短肽涂层的血管支架的制备
步骤1：获得假体的基体材料，可降解纯铁的管状材料；
步骤2：利用激光雕刻技术，在基体材料外表面上获得基体轴向平行方向的长方形微槽；所述微槽为8个，微槽的总开口面积占基体外表面总面积的比例为1/12，其底部的深度尺寸为所述基体厚度的1/5；
步骤3：利用常规技术，获得可降解纤维状组合物，所述组合物包括壳聚糖纤维，和通过喷涂负载在所述壳聚糖上的组氨酸螯合铁，其中组氨酸螯合铁在组合物中的重量含量为0.6％，所述壳聚糖纤维的降解周期是1个月左右，将所述可降解纤维状组合物装载到所述微槽内；
步骤4：利用喷涂工艺，在基体材料的内外表面上涂覆可降解聚合物涂层，所述聚合物是聚乳酸，涂层厚度为1.2mm；
步骤5：利用浸渍工艺，在所述可降解聚合物涂层表面上涂覆短肽涂层，且两种短肽能够相互接触，两种短肽的序列分别是前文所述的序列1和序列2；
步骤5：干燥，灭菌，包装，得到所述血管支架。
实施例2
具有微槽和短肽涂层的血管支架的制备
制备过程与实施例1相同，区别在于：步骤1中采用的基体材料是可降解聚己内酯；步骤2中微槽是3个沿基体周长的环形凹槽，微槽的总开口面积占基体外表面总面积的比例为1/15，其底部的深度尺寸为所述基体厚度的1/3；步骤3中所述纤维为胶原纤维，降解周期为40天左右，所述螯合铁为半胱氨酸螯合铁，其在组合物中的重量含量为0.8％；步骤4中聚合物是聚乙烯醇，厚度为1.5mm。
实施例3
具有微槽和短肽涂层的血管支架的制备
制备过程与实施例1相同，区别在于：步骤1中采用的基体材料是可降解聚(乳酸-乙醇酸)；步骤2中微槽是6个沿基体轴向的W型凹槽，微槽的总开口面积占基体外表面总面积的比例为1/10，其底部的深度尺寸为所述基体厚度的1/4；步骤3中所述组氨酸螯合铁在组合物中的重量含量为1％；步骤4中涂层厚度为1.8mm。
实施例4
具有微槽和短肽涂层的血管支架的制备
制备过程与实施例1相同，区别在于：步骤5中两种短肽的序列分别是前文所述的序列3和序列4。
实施例5
具有微槽和短肽涂层的血管支架的制备
制备过程与实施例1相同，区别在于：步骤5中短肽的涂覆层中含有重量含量0.2-0.6％的地塞米松。
实施例6
具有微槽和短肽涂层的血管支架的制备
制备过程与实施例1相同，区别在于：步骤5中短肽的涂覆层中含有重量含量0.2-0.6％的雷帕霉素。
对比例1
制备过程与实施例1类似，区别在于：没有步骤5，即没有涂覆短肽涂层。
对比例2
制备过程与实施例1类似，区别在于：没有步骤2-3，即没有微槽结构和降解释放Fe3+的组合物。
对比例3
制备过程与实施例1类似，区别在于：没有步骤4，即没有涂覆可降解聚合物涂层。
对比例4
制备过程与实施例1类似，区别在于：步骤2中微槽的数目为12个，微槽的总开口面积占基体外表面总面积的比例为1/10。
对比例5
制备过程与实施例1类似，区别在于：步骤2中微槽的总开口面积占基体外表面总面积的比例为1/8。
对比例6
制备过程与实施例1类似，区别在于：步骤2中微槽的底部的深度尺寸为所述基体厚度的1/2。
对比例7
制备过程与实施例1类似，区别在于：步骤4中可降解聚合物涂层的厚度为4mm。
对比例8
制备过程与实施例1类似，区别在于：步骤3中组氨酸螯合铁在组合物中的重量含量为0.2％。
对比例9
制备过程与实施例1类似，区别在于：步骤3中组氨酸螯合铁在组合物中的重量含量为3％。
体外细胞培养实验
转基因内皮细胞扩增传代后取3-6代，以浓度3×104cell/ml与仿组织体液一起循环连续灌注实施例和对比例制备的支架样品，控制样品腔内流速逐渐从0.033到0.1ml/s增高，在血管壁相应的剪切应力约为1×10-2N/m2到4×10-2N/m2之间，以上循环连续灌注持续1个月，经光镜及电镜、银染检测，观察其内皮化程度，荧光显微镜显示内皮细胞分泌细胞外基质情况，结果见表1。
样品 内皮化程度 细胞外基质分泌状况
实施例1 细胞形态正常，密集排列，沿支架长轴分布 能分泌细胞外基质
实施例2 细胞形态正常，密集排列，沿支架长轴分布 能分泌细胞外基质
实施例3 细胞形态正常，密集排列，沿支架长轴分布 能分泌细胞外基质
实施例4 细胞形态正常，密集排列，沿支架长轴分布 能分泌细胞外基质
实施例5 细胞形态正常，密集排列，沿支架长轴分布 能分泌细胞外基质
实施例6 细胞形态正常，密集排列，沿支架长轴分布 能分泌细胞外基质
对比例1 基本没有内皮细胞爬覆 基本不能分泌细胞外基质
对比例2 内皮细胞增生严重，形态不均匀 能分泌细胞外基质
对比例3 内皮细胞分布较少，形态不均匀 部分能分泌细胞外基质
对比例4 内皮细胞分布较少，形态不均匀 部分能分泌细胞外基质
对比例5 内皮细胞分布较少，形态不均匀 部分能分泌细胞外基质
对比例6 内皮细胞增生较为严重，形态比较不均匀 能分泌细胞外基质
对比例7 内皮细胞增生较为严重，形态不均匀 能分泌细胞外基质
对比例8 内皮细胞增生较为严重，形态不均匀 能分泌细胞外基质
对比例9 内皮细胞分布较少，形态不均匀 部分能分泌细胞外基质
表1
以上实验表明，在本发明的制备工艺条件下支架表面较为成功进行了内皮化，而内皮细胞也能分泌细胞外基质，表明内皮细胞可在支架表面正常生长。但是对比例中的支架表面的内皮细胞增长情况不理想。
动物实验
支架置入模型的建立：
三月龄小型健康猪，术前3天始每日喂服阿司匹林(300mg/d)和氯吡格雷(75mg/d)，禁食禁水10h。
用陆眠宁II按0.05ml/kg剂量肌注麻醉，动物麻醉后仰卧固定于手术台，建立静脉通路，气管插管及呼吸机辅助呼吸
依次切开皮肤和肌肉组织，结扎小血管，剥离出股动脉血管，静脉注射肝素(1mg/Kg体重)，用血管夹分别夹住股动脉的近心端和远心端阻断血流，在阻断血流的股动脉处纵向切开1cm切口，将灭菌的实施例和对比例制备的支架沿股动脉切开放入股动脉内支架，植入术选择血管的近中段作为支架植入处，尽量避开分支血管。支架与血管直径之比为1.1～1.2:1，用血管缝线缝合血管切口，松开近、远心端血管夹后，仔细观察吻合口有无渗血，确定无渗血后逐层缝合肌肉组织和皮肤，皮肤表面涂抹碘伏，并用无菌纱布包扎。术后动物给予青霉素80万U肌注3d，预防感染，正常饲养。
以上每个实施例和对比例均取5个进行实验，以下结果为平均值。
2个月后，安乐处死猪，将血管中的支架抽出，制成厚度5μm石蜡切片，拍摄图像并计算机图像分析系统中进行图像编辑以获得管腔狭窄百分比，苏木素-伊红(HE)染色观察血管血栓、内膜、外膜中膜中毛细血管状况，免疫荧光染色观察内皮细胞、平滑肌细胞状况，结果见表2。
表2
以上实验表明，与对比组相比，本发明所述支架具有很高的通畅率，无血栓形成和内膜增生，外膜中膜出现毛细血管，并较为成功形成了自体的内皮化，显示植入后支架逐渐恢复与正常血管相似的结构和功能。

Claims (11)

1.一种抗再狭窄的管腔内支架材料，包括：一种生物相容性内置假体材料，其包括：
基体：所述基体的材料是组织体内可降解的，所述基体是管状，具备管状的内外表面，内表面构成组织流体通过的通道，所述流体是血液；
微槽：位于所述外表面上，所述微槽的深度小于管状基体的厚度，所述微槽的形状可以是，基体轴向平行方向的长方形凹槽，或者沿基体周长的环形凹槽，或者是沿基体轴向的W型凹槽；
降解释放Fe3+的组合物：装载在微槽内，能够在组织内降解释放Fe3+；
可降解聚合物涂层：涂覆在基体内外表面上，所述涂层的降解速率高于基体的降解速率；
短肽层：涂覆在所述可降解聚合物涂层上，所述短肽层包括第一短肽和第二短肽，所述第一短肽和第二短肽能够自组装形成水凝胶，所述短肽层自组装后形成的水凝胶能够特异性的利于内皮细胞的爬覆和内皮层的再生。
2.权利要求1所述的抗再狭窄的管腔内支架材料，其特征在于：所述基体的材料选自，聚合物，所述聚合物选自聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈、聚多糖及其共聚物以及混合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚癸酸酐、聚乙烯醇或其混合物的一种或几种；金属，所述金属选自铁、镁、铁合金或镁合金。
3.权利要求1或2所述的抗再狭窄的管腔内支架材料，其特征在于：所述微槽的总开口面积占基体外表面总面积的比例为1/15-1/10，其底部的深度尺寸位于所述基体厚度的1/6-1/3之间，而所述微槽的总数目不超过10个。
4.权利要求3所述的抗再狭窄的管腔内支架材料，其特征在于：所述降解释放Fe3+的组合物是在组织体内可控降解的纤维状组合物，所述纤维状组合物包括作为纤维本体的组织体内可降解聚合物，和位于所述纤维本体内或表面的Fe3+水溶性螯合物/络合物。
5.权利要求4所述的抗再狭窄的管腔内支架材料，其特征在于：所述作为纤维本体的组织体内可降解聚合物选自，聚氨基酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚乙烯醇、胶原、明胶和/或淀粉；所述Fe3+的水溶性螯合物/络合物是氨基酸螯合铁，所述Fe3+的水溶性螯合物/络合物在组合物中的重量含量为0.5-2％。
6.权利要求4所述的抗再狭窄的管腔内支架材料，其特征在于：所述可降解聚合物涂层完全涂覆于内外表面上，或至少部分涂覆在内外表面上，但要完全覆盖上述微槽的开口面积；所述涂层的降解速率高于基体的降解速率，所述可降解聚合物涂层的材料选自，聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、明胶、胶原、聚多糖及其共聚物以及混合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚癸酸酐、聚乙烯醇或其混合物的一种或几种，所述涂层的厚度小于2mm。
7.权利要求4所述的抗再狭窄的管腔内支架材料，其特征在于：第一短肽和第二短肽的序列不同，两种短肽涂覆在可降解聚合物涂层表面，并使两种短肽能够相互接触，所述短肽层在基体材料的表面形成0.5-3mm之间的厚度。
8.权利要求7所述的抗再狭窄的管腔内支架材料，其特征在于：第一短肽和第二短肽分别是：
序列1：(Arg-Ala-Asn-Ala)4-Arg-Ser-Lys-His-Ala-Lys；
序列2：(Arg-Ala-Asn-Ala)4-Glu-Asp-Asp-Asp-Glu；
或者，
序列3：(Arg-Ala-Asn-Ala)4-Glu-Glu-Tyr-Ile-Ser-Ser-Asp；
序列4：(Arg-Ala-Asn-Ala)4-His-Lys-Lys。
9.权利要求1或4或7所述的抗再狭窄的管腔内支架材料，其特征在于：所述管腔内支架是血管内支架。
10.权利要求1-9任一所述的抗再狭窄的管腔内支架材料的制备方法，包括：
获得基体材料，所述基体是管状，具有内外表面，内表面构成组织流体通过的通道；
在所述基体材料的外表面上获得微槽；所述微槽的深度小于管状基体的厚度，所述微槽的形状可以是，基体轴向平行方向的长方形凹槽，或者沿基体周长的环形凹槽，或者是沿基体轴向的W型凹槽，微槽的总开口面积占基体外表面总面积的比例为1/15-1/10，其底部的深度尺寸位于所述基体厚度的1/6-1/3之间，微槽的总数目不超过10个；
将Fe3+的水溶性螯合物/络合物复合在可降解纤维状聚合物本体内或表面上获得一种组合物，之后将所述组合物装载到微槽内；所述Fe3+的水溶性螯合物/络合物是氨基酸螯合铁；所述可降解聚合物选自，聚氨基酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚乙烯醇、胶原、明胶和/或淀粉；Fe3+的水溶性螯合物/络合物在组合物中的重量含量为0.5-2％；
在基体材料的内外表面上涂覆可降解聚合物涂层，所述涂层至少覆盖内外表面的一部分，并完全覆盖所述微槽的开口面积，涂层的厚度小于2mm；
在所述基体的可降解聚合物涂层表面上涂覆含有第一短肽和第二短肽的短肽涂层，并使两种短肽能够相互接触，接触方式选自，两种短肽两层或多层依次间隔或非依次间隔涂覆，或在一层上分块涂覆。
11.权利要求1-9任一所述的抗再狭窄的管腔内支架材料在制备血管支架中的用途。
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