JP5153340B2 - 薬剤放出制御組成物および薬剤放出性医療器具 - Google Patents
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Description
〔発明の具体的説明〕
本明細書において、「医療器具」とは、「医療用具」を含み、医療分野で使用される幅広い意味での器具を意味する。
本発明の薬剤放出制御組成物は、
有機溶媒に可溶かつ非水溶性の有機高分子材料100重量部、脂溶性低分子である放出助剤5〜60重量部、および薬剤1〜70重量部を含むことを特徴としている。
・有機高分子材料
生体内の所定場所に留置され、目的部位に送達される薬剤を担持する担体として、有機溶媒に可溶かつ非水溶性の有機高分子材料が使用される。
・放出助剤
薬物送達システムにおいて、基剤である高分子材料にクエン酸トリブチル、グリセリンまたは長鎖脂肪酸エステルを添加することで、ある種の薬剤の徐放速度が増大することが知られている(クエン酸トリブチル、グリセリン添加:Journal of Biomedical Materials Research, vol.13, 497-507 (1979),長鎖脂肪酸エステル添加:Journal of Controlled Release vol.58, 133-141, (1999))。
・薬剤
本発明の薬剤放出制御組成物に含有され、放出制御の対象となる薬剤成分は、医薬品および医薬部外品を始めとする薬物が一般的であるが、薬剤は、その用途、目的に応じて、医薬品のほか、化粧品、農薬などであってもよい。
さらに具体的に適用可能な薬物を列挙すると以下のとおりとなるが、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。なお、薬物はそれ自体のほか、塩または誘導体の形であってもよい。
・他の添加物
本発明の薬剤放出制御組成物は、上記の有機高分子材料、薬剤および放出助剤を含み、下記の医療器具に適用される組成物である。本組成物には、さらに必要に応じて細胞接着性物質、または医療器具表面の内皮化促進物質を含めてもよい。
薬剤放出性医療器具
医工学技術の進歩により、主として診断、治療目的のために、生体内外に何らかの医療用の用具、デバイス、装置を取り込むか、埋め込むか、または留置することにより、所期の目的を達成しようとする手法が検討されている。本発明の薬剤放出性医療器具は、そうした技術に関連するものであり、上記組成物を保持して生体に接触するか、あるいは生体内に取り込まれるか、または留置される医療器具である。上記組成物を保持する薬剤放出性医療器具は、特に限定されない。上記組成物を適用する器具の対象は、医療分野で使用される医療用器具が一般に該当するが、実際は医療現場での必要性に応えたものとなる。
ステント
本発明のステントの材質、構造については、以下に述べる表面処理を施すことを除けば、事実上いかなる設計のステントでもよい。このことは、各種ステントの特徴および機能を保持しつつ、さらに本発明により上記の再狭窄、再閉塞の発生を未然に防止できることを意味する。
抗血液凝固薬剤
本発明のステント表面からはアルガトロバン(抗トロンビン薬)および塩酸サルポグレラート(抗血小板薬)のうちの少なくとも1つの薬剤が徐放される。その実現のために、アルガトロバンまたは塩酸サルポグレラートまたはその両方の合成抗凝固薬剤が、該ステントを構成する金属表面にコーティングされた高分子材料中に担持される。
・ステントにおける薬剤の担持
本発明の薬剤放出型ステントは上記の抗血液凝固薬剤を担持しており、所定の血管内部に留置されると担持されていた薬剤が、ある一定の期間にわたり放出される。その薬剤を含有する上記ポリマーのステント上への担持方法については、様々な適用形態が可能であり、特に制限はないが、放出のタイミングと放出速度、放出の量および期間が調整できるような担持形態が望まれる。例えばステントを構成する金属表面上にレーザーアブレーションまたはプラズマエッチングなどによって微細孔を設け、ここに薬剤を封じ込める方法、ステントを多孔質金属または多孔質無機材料により形成し、その多孔質部に薬剤を封じ込める方法、ステントを形成する金属表面に、その薬剤を含有する高分子層を形成する方法、ステントそのものを薬剤含有高分子で作製する方法、薬剤を担持する薬物送出用のフィルム、テープなどを巻きつける方法などが挙げられる。中でも金属ステント表面に該薬剤を含有する高分子の層を形成する方法は簡便な方法である。この方法は現行のステント技術が利用でき、ステント表面がそのまま機能性表面に変化するために幅広く適用できるので好ましい。
ステントのコーティングに使用される担持用高分子材料
本発明者らは、上記抗凝固薬剤を一定期間徐放させるには、該薬剤を担持する高分子材料として薬剤と高分子との相溶性が大きなポイントになり、特に非晶性高分子への担持がより望ましいことを見出した。さらにガラス転移点が体温である37℃以下である材料が好適である。ガラス転移点が37℃以下の材料であれば血管内に留置した時に、該高分子はガラス転移点以上となり主鎖の分子運動性が増し、薬剤放出を促進する。結晶性高分子を用いた場合には、高分子結晶相と薬剤相が明瞭に相分離を起こし、薬剤が表面へ偏析する現象が起こることがある。このために薬剤が一挙に放出される、いわゆるバースト的放出が起きて、その後放出が大幅に低下することとなる。
放出助剤
既に述べたようにDDSマトリックスを形成する高分子材料に放出を促進する放出助剤(すなわち「放出助剤」)を加えると薬剤の徐放速度が増大することはステントにおいても例外ではない。したがって、本発明のステントにおいて、上記薬剤を適用するに当り、前述の高分子材料と組み合わせる場合、所望の薬剤放出速度が得られないときには、放出助剤を用いることで、目的とする放出速度を得ることができる。特にその高分子材料が、体温より高いガラス転移点を有する高分子材料に対し有効であり、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体などの生分解性高分子材料である場合には、放出助剤を添加するとガラス転移点が低下し効果的である。その助剤として基本的には脂溶性であるが、ある程度水溶性を示す低分子物質が望ましい。その理由は高分子と薬剤両者に対する相溶性の問題である。親水性に乏しい長鎖脂肪族エステルなどでは該薬剤との相溶性に乏しく好ましくない。また、グリセリンのような水溶性かつ、親油性の極めて低い低分子化合物は、高分子材料および該薬剤との相溶性が低くやはり望ましくない。本発明における好適な放出助剤として、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸から選ばれる有機酸のエステル、あるいはグリセリンのジエステル、モノエステル(例えばモノアセチン、ジアセチンなど)が挙げられるが、その具体例は上記で例示したエステルである。
薬剤含有コート層
ステント表面に薬剤を含有するポリマー層、すなわち薬剤を含有する上記高分子の層を形成する方法は、薬剤、高分子材料、必要であれば放出助剤などを含むその他の添加剤を、それらが溶解する共通の溶媒に溶解して得られた溶液をステント表面に塗布する塗布方法、該溶液にステントを浸漬したのちに引き上げて乾燥する浸漬の方法、該溶液をステント表面に噴霧してステント上にコートするスプレーコートなどがある。このうち適切にコーティングできる方法は浸漬法であり、この方法によればステントの内面、外面のいずれにもコーティングを簡便に施しうる。特に血液接触面であるステント内面のコーティング処理を適切に行えば、抗血栓性の付与、動脈血管の再閉塞の低減に関し充分な性能が得られる場合が多い。
・薬剤担持量
本発明のステントにおける薬剤担持量は、薬剤の放出速度と放出の持続が望まれる期間によって決定される。バースト的な短時間の大量放出は、薬剤の短期間の枯渇に帰結するため、これを回避することが必須のこととなる。放出持続期間は、初期血栓形成の予防観点から、数週間〜数ヶ月間の徐放継続が望ましい。したがって薬剤の放出速度は、該ステントの留置後3週間(21日)経過の時点で、アルガトロバン、塩酸サルポグレラートいずれの薬剤においてもその溶出速度が1×10-3μg/mm2・h〜1μg/mm2・hであることが望ましい。より好ましくは、1×10-3μg/mm2・h〜0.5μg/mm2・hである。この範囲内にあると、長期間にわたり抗凝固活性が持続されるので望ましい。
[実施例1〜3、比較例1〜3]
表1に示すようにポリ乳酸および乳酸/グリコール酸共重合体90mg、放出助剤としてクエン酸トリエチル10mg、および抗血小板薬の塩酸サルポグレラート10mgを、ヘキサフルオロイソプロパノール1mLに溶解し、直径41mmのガラスシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをpH7.4のリン酸緩衝液100mL中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、塩酸サルポグレラートの特性吸収帯である270nmの吸光度(Abs)を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から3週間後の吸光度を表1に示す。
乳酸/グリコール酸(50/50)共重合体90mg、放出助剤として、酒石酸ジアルキル10mg、および抗血小板薬の塩酸サルポグレラート10mgを、ヘキサフルオロイソプロパノール1mLに溶解し、直径41mmのガラスシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをpH7.4のリン酸緩衝液100mL中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、塩酸サルポグレラートの特性吸収帯である270nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から3週間後の吸光度を表2に示す。
表3に示すようにポリ乳酸および乳酸/グリコール酸共重合体90mg、放出助剤として、酒石酸ジエチルまたはクエン酸トリエチル10mg、および抗トロンビン薬のアルガトロバン10mgを、ヘキサフルオロイソプロパノール1mLに溶解し、直径41mmのガラスシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをpH7.4のリン酸緩衝液100mL中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、アルガトロバンの特性吸収帯である330nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から3週間後の吸光度を表3に示す。
表4に示すようにポリ乳酸および乳酸/グリコール酸共重合体90mg、放出助剤として、酒石酸ジエチル10〜30mg、および抗トロンビン薬のアルガトロバン10mgを、ヘキサフルオロイソプロパノール1mLに溶解し、直径18mmのSUS316Lシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをpH7.4のリン酸緩衝液50mL中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、アルガトロバンの特性吸収帯である330nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から7日後の吸光度を表4に示す。
表5に示すようにポリ乳酸90mg、放出助剤として、酒石酸ジエチル30mg、ならびに抗トロンビン薬のアルガトロバンを表5に示す量、秤取し、ヘキサフルオロイソプロパノール1mLに溶解し、該溶液600μLを直径18mmのSUS316Lシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをpH7.4のリン酸緩衝液50mL中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、アルガトロバンの特性吸収帯である330nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から2週間後の吸光度を表5に示す。
ポリ乳酸90mg、放出助剤として酒石酸ジメチルまたはリンゴ酸ジエチル30mg、および抗トロンビン薬のアルガトロバン30mgをヘキサフルオロイソプロパノール1mLに溶解し、該溶液600μLを直径18mmのSUS316L製のシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをpH7.4のリン酸緩衝液50mL、pH7.4中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、アルガトロバンの特性吸収帯である330nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から2週間後の吸光度を表6に示す。
ポリ乳酸90mg、放出助剤としてグリセリンのモノ酢酸エステルであるモノアセチン20mg、あるいはグリセリンのジ酢酸エステルであるジアセチン20mg、および抗トロンビン薬のアルガトロバン20mgをトリフルオロエタノール1mLに溶解し、該溶液600μLを直径18mmのSUS316L製のシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをpH7.4のリン酸緩衝液50mL、pH7.4中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、アルガトロバンの特性吸収帯である330nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から3週間後の吸光度を表7に示す。
[実施例24〜33]
アルガトロバンまたは塩酸サルポグレラート15mg、表8に示す非晶性ポリマー50mgをメタノール0.6mLに溶解し、直径16mmのSUS製シャーレにキャストし、風乾・真空乾燥することで薬剤担持体を得た。担持体をpH7.4のリン酸バッファー50mL中に浸漬し、緩衝液を定期的にサンプリングし、アルガトロバンについては特性吸収帯である、330nmの吸光度、塩酸サルポグレラートについては270nmの吸光度を測定することで溶出量を測定し、放出速度を求めた。その結果を表8に示す。
実施例24に示す非晶性ポリマーの代わりに結晶性のポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクタムを用いた他は実施例24と同様にしてアルガトロバン、塩酸サルポグレラートの放出速度を求めた結果を表9に示す。
表10に示す非晶性を示す(DL)ポリ乳酸、および(DL)乳酸/グリコール酸共重合体50mgに放出助剤15mg、アルガトロバン、あるいは塩酸サルポグレラート15mgをヘキサフルオロイソプロパノール0.5mLに溶解し、直径16mmのSUSシャーレ上に流涎、風乾・真空乾燥することで薬剤担持体を得た。これをpH7.4のリン酸バッファー50mL中に浸漬し、緩衝液を定期的にサンプリングし、アルガトロバンについては特性吸収帯である、330nmでの吸光度、塩酸サルポグレラートについては270nmでの吸光度を測定することで溶出量を測定し、放出速度を求めた。比較例として、結晶性のポリ(L)乳酸、および(L)乳酸・グリコール酸共重合体(50:50)を用いた以外は実施例34〜40と同じ条件で同様な溶出実験を行った。これらの実施例および比較例の結果を表10に示す。
(ステント留置試験)
アルガトロバン24mg、塩酸サルポグレラート24mg、酒石酸ジエチル24mg、(DL)乳酸/グリコール酸共重合体(50:50)80mgをヘキサフルオロイソパノール10mLに溶解してコーティング液を作製した。このコーティング液にCo-Cr合金製冠状動脈用ステント(直径1.55φ、長さ17.4mm)を浸漬し、ディップコーティング法により、ステント表面に0.6mgのコーティングをおこなった。コーティングしたステント3本とコーティングをおこなっていないベアメタルステント3本を12ヶ月齢のミニブタ3頭の冠動脈に各々1本づつ留置し、1ヵ月後に屠殺してステントの開存状態を評価した。薬剤をコーティングしたステントはコーティングしないステント(ベアメタルステント)に比べ3頭とも開存状態がよく、アルガトロバンおよび塩酸サルポグレラートにより狭窄抑制効果が認められた。
Claims (3)
- 狭窄冠動脈治療用ステントであって、その表面からアルガトロバンまたは塩酸サルポグレラートまたはその両方の薬剤が徐放され、
前記ステントを構成する金属表面にコーティングされた非晶性の生分解性高分子材料中に、徐放される前記薬剤が担持されており、
前記高分子材料は、担持する薬剤の放出を促進する助剤として、酒石酸またはリンゴ酸から選ばれる有機酸のエステルをさらに含有しており、
前記薬剤の放出速度は、該ステントの留置後21日においてアルガトロバン、塩酸サルポグレラートともに3.2×10 -3 μg/mm 2 ・h〜1μg/mm 2 ・hであることを特徴とするステント。 - 前記生分解性高分子材料が、ポリ乳酸または乳酸/グリコール酸共重合体である、請求項1に記載のステント。
- 前記ステントを構成する金属表面が多孔体であり、徐放される前記薬剤が多孔体中に担持されていることを特徴とする、請求項1または2に記載のステント。
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