JP2006508127A - 制御された放出性デポー剤配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、長期の持続時間にわたって、対象者に有益薬剤を全身的および局所的に送達するための、方法および注射可能デポーゲル組成物を提供する。とくに本発明は、治療される患者への有益薬剤の制御された放出を提供するが、当該放出は、投与後約2週間、2週間丁度、またはそれより長くから、あるいは1年間まで、すなわち、投与後約2週間から約12ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後1ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、または好ましくは投与後約1ヵ月から約12ヵ月までの期間にわたって;好ましくは投与後2ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、好ましくは投与後3ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、好ましくは投与後約3ヵ月から約9ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約3ヵ月から約6ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約3ヵ月まで、約4ヵ月まで、約5ヵ月まで;および約6ヵ月まで、の期間にわたって、制御される。注射可能デポーゲル組成物の1回限りの投与は、長期の持続時間にわたって、活性薬剤のずっと持続する放出を提供するので、投与の頻度を減らし、そして患者のコンプライアンスを改善する。加えて、本発明は、注射可能デポーゲル組成物を調製する方法を提供する。
(a)粘性ゲル配合物であって:
(1)生体分解性(bioerodible)で生体適合性(biocompatible)のポリマーで、ここで当該ポリマーは乳酸ベースのポリマー;および
(2)それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤:を含む粘性ゲル配合物;および
(b)前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤であって、ここで当該有益薬剤は1ヵ月に等しいかまたはそれより長い持続時間にわたって送達される;ものを含む。好ましくは当該ポリマーは、乳酸とグリコール酸との共重合体であって、約50:50から約100:0の共単量体比(L/G比);および約3,000から約120,000までの範囲の分子量をもつ。
(a)粘性ゲル配合物で:
(1)生体分解性で生体適合性のポリマーであって、ここで当該ポリマーは乳酸ベースのポリマーであり;そして
(2)それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤:を含み;そして
(b)前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤であって、ここで当該有益薬剤は1ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって送達される;ものを含む。好ましくは当該ポリマーは、乳酸と、カプロラクトン(CL)を含むカプロラクトンベースのポリマーとの共重合体であって、約25:75から約75:25の共単量体比(L/CL比);および約3,000から約120,000までの範囲の分子量をもつ。
(a)生体分解性で生体適合性のポリマーであって、ここで当該ポリマーは乳酸ベースのポリマーであり;
(b)それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤;
(c)前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤であり;そして選択的に、次の1つまたはそれより多く:
(d)乳化剤;
(e)細孔形成剤;
(f)有益薬剤用の溶解性調整剤で、場合により当該有益薬剤に結合するもの;および
(g)浸透剤;
ここで場合により前記溶解性調整剤に結合する少なくとも有益薬剤は、対象者に当該有益薬剤が投与されるときまで、当該溶剤から分離されて維持される:ものを含む。追加の態様では、前記キットは、注射器、カテーテル、ポンプ、注射器用ポンプ、自動注射器、および同様のもののような計量器具を含む。
本発明は、必要ならば複数の部位での、長期持続時間にわたる対象者への有益薬剤の送達のための、そして複数のまたは反復の注射のための、すなわち、例えば、有益薬剤の治療効果が軽減したまたは治療効果をもつ有益薬剤の期間が経過した場合、または例えば、対象者が何らかの理由で有益薬剤のさらなる投与を必要とし、ここで当該注射可能デポー組成物は、患者の身体への注射後、移植された徐放性有益薬剤送達系として役立つ場合、のための、注射可能デポー組成物に向けられる。とくに本発明は、治療される対象者への有益薬剤の制御された放出を提供するが、当該放出は、投与後約2週間、丁度2週間またはそれより長いそして1年間までの期間、すなわち、投与後約2週間から約12ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後1ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって;好ましくは投与後2ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって;好ましくは投与後3ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって;好ましくは投与後約3ヵ月から約9ヵ月までの期間にわたって;好ましくは投与後約3ヵ月から約6ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約3ヵ月まで、約4ヵ月まで、約5ヵ月まで、そして約6ヵ月まで、の期間にわたって、制御される。本発明はまた、患者に有益薬剤を投与するために、注射可能デポー組成物を使用することの方法に関する。
有益薬剤のゼロオーダー放出を容易にする。加えて、それらの好ましい組成物は、37℃以下であるガラス転移温度をもつ粘性なゲルを供給することも可能で、その場合、当該ゲルは移植後24時間またはそれ以上の時間、固化しないままである。
本発明の説明およびクレイムにおいて、下に並べた定義に従って次の術語が使われる:
単数形の不定冠詞「a」、「an」および定冠詞「the」は、その前後関係が別途明示するのでなければ、複数の参照を含む。それゆえ、例えば、「溶剤」という引用は、単一溶剤ならびに2つまたはそれより多くの異なる溶剤の混合物を含み、「有益薬剤」という引用は、単一有益薬剤ならびに2つまたはそれより多くの異なる有益薬剤の組合せで含み、以下同様である。
用語「局所的」は、対象者への有益薬剤の送達または投与に関して、当該有益薬剤が当該対象者の限定された部位に送達されるが、当該被験者の血漿中に生体的に有意のレベルで検出可能でないことを意味する。
用語「初期放出(initial burst)」は、本発明の特定の組成物に関しては、移植後のあらかじめ定められた初期間に当該組成物から放出される有益薬剤の重量(i)を、移植された組成物から送達されるはずの有益薬剤の総量(ii)、により割ることにより得られる商を意味する。初期放出はインプラントの形および表面積によって変わることもあり得るとみなされる。したがって、本明細書に記載される初期放出に関連する百分率および放出指数は、標準注射器からの組成物の分注に由来する形でテストされた組成物に適用するように意図される。
用語「チキソトロピック」は、液化する、または少なくとも、剪断力のような機械的な力を加えた場合、見かけの粘性に減少を示すことも可能な、ゲル組成物を指すために、その慣用的な意味で使われる。その減少の程度は、剪断力を受けたときの、ゲルの剪断速度の、部分的には、関数である。剪断力が除かれたとき、チキソトロピックゲルの粘性は、当該剪断力を受ける前に示したものか、またはそれに近い粘性に戻る。したがって、チキソトロピックゲルは、注射器から注入されるときに、剪断力を受けさせてもよく、それは、注射過程中にその粘性を一時的に減少する。当該注射過程が完了したとき、剪断力を除去すれば、そのゲルはその前の状態の非常に近くに戻る。
用語「生体分解性の(bioerodible)」は、その場で(in situ)、徐々に分解、溶解、加水分解、および/または浸食する、物質を指す。一般的には、本明細書での「生体分解性の」ポリマーは、加水分解可能であり、そして主に加水分解を通じてその場で生浸食するポリマーである。
前に記載されているように、長期間にわたる有益薬剤の送達のための注射可能デポー組成物は、対象者への当該デポーの注射の前に粘性なゲルとしてつくられることも可能である。その粘性ゲルは、分散された有益薬剤が、適切な送達プロファイルを提供することを支持するが、それらのプロファイルは、有益薬剤が長期にわたって当該デポーから放出されるとき、当該有益薬剤の低い初期放出をもつことなどを含む。
本発明の方法および組成物に関連して有用なポリマーは、生体分解性である、すなわち、患者の体の水性体液内で、それらは徐々に、例えば酵素的に分解する、または加水分解する、溶解する、物理的に浸食する、または他の仕方で壊れる。一般に、ポリマー類は、加水分解または物理的浸食の結果として生浸食するが、その主要な生浸食過程は、典型的には加水分解または酵素的分解である。
(A)ポリマーの分子量:ポリマーの分子量は、有益薬剤の放出速度プロファイルおよび/または送達持続時間を調節するために、変えることも可能である。一般に、ポリマーの分子量が増加すると、下記の1つまたは1つより多くが起る:放出指数がより低くなり、放出速度プロファイルがより平坦になり、および/または送達の持続時間がより長くなる。
本発明の注射可能デポー組成物は、生体分解性ポリマーおよび有益薬剤のほかに、水に混ざらない溶剤を含む。好ましい態様で、本明細書に記載された組成物類はまた、25℃で7重量%より多い水への混合性をもつ溶剤を含まない。
必要な溶解性をもつ溶剤が選択されてもよい技術認定安息香酸誘導体類は、制約なしに、1,4・シクロヘキサンジメタノールジベンゾエート、ジエチレングリコールジベンゾエート、ジプロピレングリコールジベンゾエート、ポリプロピレングリコールジベンゾエート、プロピレングリコールジベンゾエート、ジエチレングリコールベンゾエートおよびジプロピレングリコールベンゾエートブレンド、ポリエチレングリコール(200)ジベンゾエート、イソデシルベンゾエート、ネオペンチルグリコールジベンゾエート、グリセリルトリベンゾエート、ペンタエリルスリトールテトラベンゾエート、クミルフェニルベンゾエート、トリメチルペンタンジオールベンゾエート、を含む。
が低級アルコール以外であれば、1つまたは1つより多い付加的混合性溶剤(「成分溶剤」)も含んでもよい。主要溶剤(類)と適合して、混ざり合う成分溶剤類は、水との高い混合性をもってもよく、そして結果として生じる混合物は、インプラント中への水取り込みのかなりの制限を示すこともなお可能である。こうした混合物は「成分溶剤混合物」と呼ばれるだろう。有用な成分溶剤混合物は、本発明のインプラントにより示される水取り込みの制限に有害な影響を及ぼさずに、主要溶剤自身より大きい、典型的には0.1重量%と、
50重量%までおよびそれを含む、好ましくは30重量%までおよびそれを含む、および最も好ましくは10重量%までおよびそれを含む、との間の溶解性を示してもよい。
溶剤およびポリマーの選択が水取り込みを単独で著しく制限する組成物をもたらす場合、所望のレベルまで水取り込みを容易にする浸透剤または他の(薬)剤および水誘引剤を添加することが望ましいかもしれない。そうした(薬)剤は、例えば糖類および同種のもので、そして技術分野においてよく知られている。
有益薬剤は、任意の生理学的にまたは薬理学的に活性な物質、または本発明により達成可能な優れた結果に本質的に悪影響を与えない、抗酸化剤、安定剤、浸透促進剤などのような医薬的に受容可能な担体類および付加成分類と選択的に組み合せた物質でもよい。有益薬剤は、ヒトまたは動物の体に送達されることがわかっており、そしてポリマー溶解溶剤中よりも、水に選択的に可溶である、(薬)剤のいずれであってもよい。これらの(薬)剤は、薬物剤、医薬品、ビタミン、栄養素、または同種のものを含む。本説明に合致する(薬)剤のタイプに含まれるのは、低分子量化合物、タンパク質、ペプチド、遺伝物質、栄養素、ビタミン、食品補助剤、不妊剤、妊性阻害剤、および妊性促進剤である。
ポリエチレングリコール、吸湿剤、安定化剤、細孔形成剤、チキソトロピック剤などのような、他の成分は、それらが所望され、または当該組成物に有用な特性を提供する程度まで、注射可能デポーゲル組成物中に存在してもよい。組成物が、水環境に可溶である、または不安定である、ペプチドまたはタンパク質を含む場合、例えば安定化剤であってもよい溶解性調整剤を、当該組成物中に含むことが、非常に望ましいかもしれない。さまざまな調整剤が、米国特許第5,654,010号および第5,656,297号に記載されており、それらは参考文献により本明細書に援用される。例えばhGHの場合、二価金属、好ましくは亜鉛の塩のある量を含むことが好ましい。安定化または調整放出効果を与えるために、有益薬剤と複合体を形成し、または会合することも可能な、そうした調整剤および安定化剤の例は、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カルシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、他の制酸剤、および同種のもののように、組成物中に存在する金属陽イオン、好ましくは二価、を含む。使用されるそうした(薬)剤の量は、形成される複合体がもしあるとすれば、その性質、または有益薬剤と当該(薬)剤との会合の性質に依存するだろう。約100:1から1:1までの、好ましくは10:1から1:1までの、有益薬剤に対する溶解性調整剤または安定化剤のモル比を、典型的には用いることも可能である。
デポーゲル組成物の投与の手段は注射に限らないが、その様式の送達がしばしば好まれるようである。デポーゲル組成物が残置製品として投与されるような場合、それは手術の完了後に存在する体腔中に合わせるように形成することも可能であり、またはそれは残存組織または骨の上に当該ゲルを、刷毛で塗るまたはペレット化することにより、フロアブルゲルとして適用することも可能である。そうした適用は、注射可能組成物に典型的に存在するより高い濃度で、ゲル中に有益薬剤を負荷することを可能にする。
本発明のさまざまな側面をさらに理解するために、前記の図中に示された結果は、次の実施例に従って得られた。
デポー媒体調製
前記組成物の注射可能デポーにおける使用のためのゲル媒体は、次のように調製した。Mettler AE163型 分析用天秤またはMettler PJ3000型 トップローダー天秤で、ガラス容器の風袋を測定した。0,15の固有粘度をもつポリ(D,L・ラクチド・コ・グリコリド)(PLGA)、(50/50のL/G比)(PLGA・BPI,Birmingham Polymers株式会社,Birmingham,アラバマ);Resomer(登録商標)PLGA RG502(50/50のL/G比),Resomer(登録商標)PLGA RG503(50/50のL/G比);50:50Resomer(登録商標)RG504(PLGARG 504);またはポリ(D,L・ラクチド・コ・グリコリド)(PLGA)、(75/25のL/G比、Resomer(登録商標)RG752(Boehringer Ingelheim Chemicals株式会社,Petersburg,バージニア)、を粉にし、そして425ミクロン以下で篩にかけた。当該ポリマーを前記ガラス容器へ秤量した。ポリマーを含むガラス容器を秤量し、そして相当する溶剤を添加した。各種ポリマー/溶剤の組合せについてパーセントとして表した量を、下記のテーブル1に示す。前記ポリマー/溶剤混合物を250±50rpmで約5・10分間撹拌した(IKA電気撹拌器,IKH・Werke株式会社,Stanfen,ドイツ)ところ、ポリマー粒子を含む粘着性のペースト様の物質を生じた。ポリマー/溶剤混合物を含む容器を、シールし、溶剤およびポリマーのタイプおよび/または量によって、断続的に撹拌しながら、1から4日間、37℃に平衡化された温度制御インキュベーター中に置いた。透明で琥珀色の均質な溶液であるように見えたときに、当該ポリマー/溶剤混合物をインキュベーターから取り出した。その後、当該混合物を、ポリマーが当該混合物中に溶解するまで、オーブン(65℃、30分間)中に置いた。
hGH粒子調製
ヒト成長ホルモン(hGH)粒子(酢酸亜鉛を選択的に含む)は、次のように調製した:hGH溶液(5mg/ml)水中溶液(BresaGen Corporation,Adelaide,オーストラリア)を、濃度/透析切換器ダイアフィルター(Concentration/Dialysis Selector diafiltering)装置を用いて、10mg/mLまで濃縮した。ダイアフィルターされたhGH溶液を、5倍容量のトリスまたはリン酸緩衝溶液(pH7.6)で洗浄した。次にhGHの粒子を、慣用技術を用いて噴霧乾燥または凍結乾燥により生成させた。hGH(5mg/mL)(およびZn複合体化粒子を調製した場合、選択的にさまざまなレベルの酢酸亜鉛(0から30mM)を含むリン酸緩衝溶液(5または50mM)を,次のパラメーターに設定したヤマトミニ噴霧乾燥器(Yamato Mini Spray dryer)を用いて噴霧乾燥した:
HGH・ステアリン酸粒子調製
ヒト成長ホルモン(hGH)粒子は次のように調製した:凍結乾燥したhGH(3.22グラム,Pharmacia・Upjohn,Stockholm,スエーデン)およびステアリン酸(3.22グラム,純度95%,Sigma・Aldrich Corporation,St.Louis,ミゾウリ)を混ぜて、そして摩砕した。その摩砕物を、13mm円形押型(die)中で10,000ポンドの力で5分間、圧縮した。圧縮された錠剤は、粉砕し、そして70メッシュの篩に、次いで400メッシュの篩にかけ、38・212ミクロンのサイズ範囲をもつ粒子を得た。
ブピバカイン(bupivacaine)塩基調製
ブピバカイン塩酸塩(Sigma・Aldrich Corporation,St.Louis,ミゾウリ)を、脱イオン(DI)水に40mg/mlの濃度(飽和)に溶解した。計算量の水酸化ナトリウム(1N溶液の形で)をその溶液に加え、当該最終混合物のpHを10に調整して、ブピバカイン塩基を沈殿させた。その沈殿物を濾過し、そしてさらにDI水で少なくとも3回洗浄した。当該沈殿物は約40℃で真空下24時間乾燥した。
ブピバカイン粒子調製
ブピバカイン薬物粒子(塩基および塩酸塩の両方)は次のように調製した。ブピバカイン塩酸塩(Sigma・Aldrich Corporation,St.Louis,ミゾウリ)または実施例4に従って調製したブピバカイン塩基を粉砕し、それから3“ステンレス鋼篩を用いて一定の範囲に篩分けした。典型的な範囲は、25μmから38μmまで、38μmから63μmまで、および63μmから125μmまで、を含む。
ブピバカイン・ステアリン酸粒子調製
ブピバカイン粒子は次のように調製した:ブピバカイン塩酸塩(100グラム、Sigma・Aldrich Corporation,St.Louis,ミゾウリ)を粉砕し、そして63・125ミクロン篩を通して篩にかけた。そのブピバカイン粒子およびステアリン酸(100グラム、純度95%、Sigma・Aldrich Corporation,St.Louis,ミゾウリ)を混ぜ、そして粉砕した。当該粉砕物は、13mm円形押型中で5,000ポンドの力で5分間圧縮した。圧縮された錠剤は、粉砕し、そして120メッシュ篩を通して、次いで230メッシュ篩により、篩にかけ、63・125ミクロンのサイズ範囲をもつ粒子を得た。
ロイプロリド(leuprolide)アセテート粒子の調製
ロイプロリドアセテート(Mallinckrodt株式会社,St.Louis,ミゾウリ)を粉砕し、そして63・125μmの間の篩にかけた(90μmの名目粒子サイズに)。GILSON デジタルシーブシェイカー(digital Sieve Shaker)を、篩分けを加速するために用いることも可能である(Gilson Company株式会社,Worthington,オハイオ)。
ロイプロリドアセテート・ステアリン酸粒子の調製
ステアリン酸(純度95%,Sigma・Aldrich Corporation,St.Louis,ミゾウリ)は120メッシュスクリーン(125μm)を通過させた。等量の粉砕されたロイプロリドアセテート(<63μm、上記実施例2に記載されているように調製)および篩分けしたステアリン酸を、ワーリングブレンダーに移し、そして30秒間混合した。混合された物質を、13mm円形押型中で5,000ポンドの圧縮力および5分間の保持時間を用いて圧縮した。圧縮されたペレットは、粉砕し、そして120メッシュ(125μm)篩を通して篩分けし、230メッシュ(63μm)篩上に残した。
ブプレノルフィン(buprenorphine)粒子の調製
ブプレノルフィン塩酸塩(100グラム、Sigma・Aldrich Corporation,St.Louis,ミゾウリ)を粉砕し、そして所望の粒子サイズによって25、38、62または125ミクロン篩のように予め選択した篩を通して篩わけし、相当するブプレノルフィン粒子を得た。
ブプレノルフィン・ステアリン酸粒子の調製
等量のブプレノルフィン粒子(実施例4に記載されているように調製)上記およびステアリン酸(実施例3に記載されているように調製)を、混合し、そして粉砕した。当該粉砕物は、13mm円形押型中で5,000ポンドの力で5分間圧縮した。圧縮された錠剤は、粉砕し、そして120メッシュ篩を通して、次いで230メッシュスクリーンにより、篩にかけ、63・125ミクロンのサイズ範囲をもつ粒子を得た。
薬物負荷
上記のように調製されたステアリン酸とともに、またはなしに、有益薬剤を含む圧縮された粒子を、重量で5・30%の量にゲル媒体へ添加し、そして当該乾燥粉末が完全に湿るまで手で混合した。次にそのミルク状で淡黄色の粒子/ゲル混合物を、付属の四角い先端の金属篦を備えたCaframo機械撹拌器を用いて通常の混合により、徹底的に混合した。得られた配合物を、下記のテーブル4−12に例示する。最終均質ゲル配合物は、貯蔵または分注のため、3、10、または30cc使い捨て注射器に移した。
デポー配合物のレオロジー特性
一般に、デポー媒体配合物の粘度は、Bohlin CVO 120レオメーター(Bohlin Instruments,Cranbury,ニュージャージー)を用いて検査した。すべての検査は20mm平行板を用い24℃で行った。テーブル6・12に表示したように、本発明の各種ゲル配合物またはロイプロリドアセテートデポー配合物の粘度は、上記のように検査した。図1、2、および3に例示するように、デポー配合物(配合物#42・48、51および52)は、異なるレオロジー特性をもつ。したがって、広範囲の粘度をもつデポー配合物を、本発明に従って、異なるポリマー(PLGAタイプ、分子量など)、溶剤または助溶剤、異なるポリマー/溶剤比の組合せにより、達成することも可能である。
ロイプロリドアセテートデポー配合物の注射力
デポー媒体配合物の注射力を、Instron張力検査器械(Instron,Canton,ミネソタ)で検査したが、そこでは、1ml/分の速度で注射器プランジャーを動かすのに必要な最大力を測定した。媒体配合物は、Instron検査前に、Hamilton注射器に前充填した。全検査は、24ゲージ長さ0.5インチ針を用いて、室温で行った。
デポーゲル配合物のin vitro放出速度プロファイル
代表的な数の移植可能ゲルを、前記の手順に従って調製し、有益薬剤のin vitro放出を時間の関数として検査した。一般に、本発明のデポー配合物からの生理活性物質のin vitro放出は、次のように行った。デポーゲル配合物(80・120mg)を、ティーバッグに装填し、そして20mLシンチレーションバイアル中に置き、そして放出媒質(5mL,リン酸緩衝液生理食塩水(PBS)+0.1% Tween20,pH7.4)を、当該バイアルに添加した。そのバイアルを、ゆっくりゆすりながら、37℃水浴中でインキュベートした。媒質は5日間毎日交換し、次いでその後、放出持続時間の終りまで1週間に2回交換した。デポーから放出された生理活性物質の量は、当該生理活性物質の性質によって、さまざまな方法により測定した:サイズ排除クロマトグラフィー高圧液体クロマトグラフィー(size exclusion chromatography high pressure liquid chromatography,SEC HPLC)がタンパク質については通常使われ、一方、逆相高圧液体クロマトグラフィー(reverse phase high pressure liquid chromatography,rpHPLC)または紫外線(UV)技術が、低分子化合物には通常使われる。
デポーゲル配合物のin vivo放出速度プロファイル
代表的な数の移植可能ゲルを、前記の手順に従って調製し、そして有益薬剤の血清または血漿濃度により時間の関数として、測定する場合の有益薬剤の放出を測定するために、ラットにおけるin vivo研究について検査した。
hGH in vivo研究
テーブル4・6に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例15に記載されたように、in vivo放出速度プロファイルを測定するために、ラットについて検査した。とくに、デポーゲルhGH組成物を、使い捨て16ゲージ針をもつ特注の0.5cc使い捨て注射器からラットに注射し、そして特定の時間間隔で血液を採取した。各種デポーゲル配合物からのhGHの放出速度プロファイルを、図6A・Dに例示するように(配合物21、22、29・31、および33・40)、時間の関数としてhGHの血清または血漿濃度を測定することにより、決定した。試料は、放射線免疫検定(RIA)を用いて、無傷のhGH含量を分析した。
ブピバカインin vivo研究
テーブル4に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例15に記載されたように、vivo放出速度プロファイルを決定するために、ラットについて検査した。とくに、デポーゲルブピバカイン組成物を、使い捨て18ゲージ針をもつ特注の0.5cc使い捨て注射器からラットに注射し、そして特定の時間間隔(1時間、4時間、および1、2、5、7、9日目、および14、21日目、および28日目)で血液を採取し、LC/MSを用いてブピバカインを分析した。図7、8、および9は、本発明のものを含む各種デポー配合物からラットで得られた、ブピバカイン塩酸塩(配合物17および18)およびブピバカイン塩基(配合物19および20)の代表的なin vivo放出プロファイルを例示する。低分子量PLGA(図7、8、および9の配合物18および20)をもつデポー配合物のin vivo放出プロファイルは、対照配合物(高分子量PLGAをもつ、配合物17および19)に比較して、およそ7日間の短い放出期間を示した。
ブピバカインin vivo研究
テーブル13に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例17に記載されたように、vivo放出速度プロファイルを測定するために、ラットについて検査した。図10および11は、本発明のものを含む各種デポー配合物からラットで得られた、ブピバカインの代表的なin vivo放出プロファイルを例示する。図に例示されるように、同量のブピバカインが投与された場合、当該配合物からのブピバカインのin vivo持続放出の持続時間は、当該デポーゲル組成物内のブピバカインの負荷百分率に直接比例する。とくに、ブピバカイン塩酸塩10%負荷では、放出されるブピバカインの量は、最初の2週間中の初期減少の後は、時間とともに増加した。特定の理論に限定されるのは好ましくないが、それらの結果は、早期段階拡散機構が有益薬剤の放出に寄与する主要機構であるらしく、一方、後期段階では、ポリマー分解が放出に相当寄与する可能性がある。
異なるPLGA分子量分布をもつブピバカインデポー組成物に関するin vivo研究
テーブル2に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例15に記載されたように、vivo放出速度プロファイルを測定するために、ラットについて検査した。とくに、デポーゲルブピバカイン組成物を、使い捨て18ゲージ針をもつ特注の0.5cc使い捨て注射器からラットに注射し、そして特定の時間間隔(1時間、4時間、および1、2、5、7、9日目、および14、21日目、および28日目)で血液を採取し、LC/MSを用いてブピバカインを分析した。図12は、配合物11および12からラットで得られた、ブピバカインの代表的なin vivo放出プロファイルを例示する(当該ブピバカインデポーは、ベンジルベンゾエート中、2つの異なる分子量分布をもつPLGAで配合した(MMW PLGA RG502を含む単式、およびHMW PLGA RG503とLMW PLGAとの複式混合物、テーブル2の配合物11および12)。
各種ロイプロリドアセテートデポー配合物のin vivo放出速度プロファイル
テーブル7・9に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例15に記載されたように、vivo放出速度プロファイルを測定するために、ラットについて検査した。とくに、ロイプロリドの放出速度プロファイルを、図13・16に例示したように、時間の関数としてロイプロリドの血清または血漿濃度を測定することにより、決定した。
各種ロイプロリドアセテートデポー配合物のin vivo放出速度プロファイル
テーブル10に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例15に記載されたように、vivo放出速度プロファイルを決定するために、ラットについて検査した。とくに、ロイプロリドの放出速度プロファイルを、図17に例示したように、時間の関数としてロイプロリドの血清または血漿濃度を測定することにより、決定した。
各種ブプレノルフィンデポー配合物のin vivo放出速度プロファイル
本発明の移植可能なブプレノルフィンデポーゲル配合物の代表的な数を、上記実施例15に記載されたように、vivo放出速度プロファイルを決定するために、ラットについて検査する。とくに、ブプレノルフィンの放出速度プロファイルを、時間の関数としてロイプロリドの血清または血漿濃度を測定することにより、決定する。デポーからの活性薬剤の放出プロファイルは、ポリマーおよび溶剤のタイプを変えることにより、そしてポリマー/溶剤比を変えることにより、変えることも可能である。
デポーゲルロイプロリド配合物によるin vivoテストステロン抑制
一般に、ラットにおけるin vivo研究は、次のオープンプロトコルに続いて行い、本発明のインプラント系を介するロイプロリドの全身投与の際のロイプロリドの血漿レベルを測定した。(上記実施例に記載されたように調製した)デポーゲルロイプロリド配合物を、0.25cc Hamilton Gastight注射器に装填した。使い捨て18ゲージ針を注射器につけ、そして循環器水槽を用いて37℃に加温した。デポーゲルロイプロリドアセテート配合物をラットに注射し、そして血液を特定の時間間隔で採取した。すべての血漿試料は、分析に先立って4℃に貯蔵した。試料は、実施例15に記載されたようにロイプロリドについて、そして商業的に入手可能なRIA kit(DSL・4000)(Ricerca,LLC,Painesville,オハイオ)を用いてテステステロンについて、分析した。
各種ロイプロリドアセテートデポー配合物のin vivo放出速度プロファイルおよび効能
テーブル11に表示されたように、移植可能なゲルの代表的な数を、上記実施例23に記載されたように、テストステロン抑制により測定される場合のvivo放出速度プロファイルおよび効能を決定するために、ラットで検査した。とくに、ロイプロリドの放出速度プロファイルおよび効能、すなわちテストステロン抑制は、図18に例示するように、時間の関数としてロイプロリドおよびテストステロンの血清または血漿濃度を測定することにより決定した。
各種ロイプロリドアセテートデポー配合物のin vivo放出速度プロファイルおよび効能
テーブル12に表示されるように、移植可能なゲルの代表的な数を、上記実施例23に記載されたように、テストステロン抑制により測定される場合のvivo放出速度プロファイルおよび効能を決定するために、ラットで検査した。とくに、ロイプロリドの放出速度プロファイルおよび効能、すなわちテストステロン抑制は、図20に例示するように、時間の関数としてロイプロリドおよびテストステロンの血清または血漿濃度を測定することにより決定した。
上記の典型的態様は、限定的よりもむしろ、本発明のあらゆる点で、例示的であることが意図される。それゆえ、本発明は、当業者により、本明細書に含まれる説明から導き出されることも可能な、詳細な道具/手段(implementation)に多くの変形ができる。すべてのそうした変形および修飾は、本発明の範疇および精神の範囲内にあると考えられる。
Claims (113)
- 投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたり制御された仕方で対象者へ有益薬剤を持続的送達するための注射可能なデポー組成物であって:
(a)(1)生体分解性で生体適合性のポリマー;および
(2)該ポリマーを可塑化してそれでゲルを形成するのに有効な量の溶剤であって、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水混和性を有する溶剤;
を含む粘性ゲル配合物;および
(b)該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤;
を含み:
前記持続時間は、投与後約2週間から約12ヵ月までである注射可能デポー組成物。 - 該ポリマーが乳酸およびグリコール酸の共重合体である、請求項1の組成物。
- 該ポリマーがポリラクチドである、請求項1の組成物。
- 該ポリマーがカプロラクトンベースのポリマーである、請求項1の組成物。
- 該ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項1の組成物。
- 該ポリマーが約50:50から約100:0のL/G比および約3,000から約120,000までの範囲の分子量をもつ、請求項2の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約5重量%から約90重量%までを含む、請求項1の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約25重量%から約80重量%までを含む、請求項7の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約35重量%から約75重量%までを含む、請求項7の組成物。
- 前記持続時間が投与後3ヵ月に等しいかまたはそれより長い、請求項1の組成物。
- 前記持続時間が投与後約3ヵ月から約6ヵ月までの、請求項1の組成物。
- 前記持続時間が投与後約3ヵ月から約9ヵ月までの、請求項1の組成物。
- 前記持続時間が投与後約6ヵ月から約9ヵ月までの、請求項1の組成物。
- 該粘性ゲルが、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、カプラクトンベースの重合体類、ポリ(カプロラクトン)、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカルボン酸塩類、ポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタル酸塩、ポリオルトカルボン酸塩類、ポリホスファゼン類、コハク酸塩類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸類)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、および共重合体類、三元共重合体類、およびそれらの混合物類、およびカプラクトンベースの重合体類、ポリカプロラクトン類、およびポリブチレンテレフタル酸塩を含む共重合体類を含む、生分解性およびそれらの共重合体類からなる群から選択されるポリマーを、さらに含む、請求項1の組成物。
- 次のものの少なくとも1つ、細孔形成剤;有益薬剤用の溶解性調整剤;および浸透剤:をさらに含む、請求項1の組成物。
- 該溶剤が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル(トリエチルシトレートに同じ、以下同様)、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルグリセリド類、トリエチルホスフェート、ジエチルフタレート、ジエチルタートレート、鉱油、ポリブテン、シリコーン油、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、エチルラクテート、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、N・メチル・2・ピロリドン、2・ピロリドン、グリセロールホルマル、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルフォキシド、オレイン酸、および1・ドデシルアザシクロ・ヘプタン・2・オン、およびそれらの混合物、からなる群から選択される成分溶剤を含む、請求項1の組成物。
- 該溶剤が、芳香族アルコール、アリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類;アリール、アラルキルおよび低級アルキルケトン類;およびクエン酸の低級アルキルエステル類から選択される、請求項1の組成物。
- 該溶剤がベンジルアルコールである、請求項1の組成物。
- 該溶剤がベンジルベンゾエートである、請求項1の組成物。
- 該溶剤がエチルベンゾエートである、請求項1の組成物。
- 該組成物が25℃で7重量%より大きい水との混和性をもつ溶剤を含まない、請求項1の組成物。
- 前記送達が全身的送達である、請求項1の組成物。
- 前記送達が局所的送達である、請求項1の組成物。
- 前記送達が或る期間後に反復される、請求項1の組成物。
- 前記送達が複数の部位で提供される、請求項1の組成物。
- 投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたり制御された仕方で、対象者への有益薬剤の持続された送達のための注射可能なデポー組成物であって:
(a)(1)生体分解性で生体適合性のポリマー;および
(2)該ポリマーを可塑化してそれでゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水への混和性を有する溶剤;
を含む粘性ゲル配合物;および
(b)該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤;
を含み:
ここで、該有益薬剤が持続時間にわたって制御された仕方で全身的に送達されるのは、投与後約2週間から約12ヵ月までである、前記注射可能デポー組成物。 - 該ポリマーが乳酸およびグリコール酸の共重合体である、請求項26の組成物。
- 該ポリマーがポリラクチドである、請求項26の組成物。
- 該ポリマーがカプロラクトンベースのポリマーである、請求項26の組成物。
- 該ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項26の組成物。
- 該ポリマーが約50:50から約100:0のL/G比および約3,000から約120,000までの範囲の分子量をもつ、請求項27の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約5重量%から約90重量%までを含む、請求項26の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約25重量%から約80重量%までを含む、請求項32の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約35重量%から約75重量%までを含む、請求項32の組成物。
- 前記持続時間が投与後3ヵ月に等しいかまたはそれより長い、請求項26の組成物。
- 前記持続時間が投与後約3ヵ月から約6ヵ月までの、請求項26の組成物。
- 前記持続時間が投与後約3ヵ月から約9ヵ月までの、請求項26の組成物。
- 前記持続時間が投与後約6ヵ月から約9ヵ月までの、請求項26の組成物。
- 該粘性ゲルが、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、カプラクトンベースの重合体類、ポリ(カプロラクトン)、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカルボン酸塩類、ポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタル酸塩、ポリオルトカルボン酸塩類、ポリホスファゼン類、コハク酸塩類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸類)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、および共重合体類、三元共重合体類、およびそれらの混合物類、からなる群から選択されるポリマーを、さらに含む、請求項26の組成物。
- 次のものの少なくとも1つ、細孔形成剤;有益薬剤用の溶解性調整剤;および浸透剤:をさらに含む、請求項26の組成物。
- 該溶剤が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル(トリエチルシトレートに同じ、以下同様)、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルグリセリド類、トリエチルホスフェート、ジエチルフタレート、ジエチルタートレート、鉱油、ポリブテン、シリコーン油、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、エチルラクテート、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、N・メチル・2・ピロリドン、2・ピロリドン、グリセロールホルマル、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルフォキシド、オレイン酸、および1・ドデシルアザシクロ・ヘプタン・2・オン、およびそれらの混合物、からなる群から選択される成分溶剤を含む、請求項26の組成物。
- 該溶剤が、芳香族アルコール、アリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類;アリール、アラルキルおよび低級アルキルケトン類;およびクエン酸の低級アルキルエステル類から選択される、請求項26の組成物。
- 該溶剤がベンジルアルコールである、請求項26の組成物。
- 該溶剤がベンジルベンゾエートである、請求項26の組成物。
- 該溶剤がエチルベンゾエートである、請求項26の組成物。
- 該組成物が25℃で7重量%より大きい水との混和性をもつ溶剤を含まない、請求項26の組成物。
- 前記送達が或る期間後に反復される、請求項26の組成物。
- 前記送達が複数の部位で提供される、請求項26の組成物。
- 投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたり制御された仕方で、対象者への有益薬剤の持続された送達のための注射可能なデポー組成物であって:
(a)(1)生体分解性で生体適合性のポリマー;および
(2)該ポリマーを可塑化してそれでゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水への混和性を有する溶剤;
を含む粘性ゲル配合物;および
(b)該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤;
を含み:
ここで、該有益薬剤が持続時間にわたって制御された仕方で局所的に送達されるのは、投与後約2週間から約12ヵ月までである、前記注射可能デポー組成物。 - 該ポリマーが乳酸およびグリコール酸の共重合体である、請求項49の組成物。
- 該ポリマーがポリラクチドである、請求項49の組成物。
- 該ポリマーがカプロラクトンベースのポリマーである、請求項49の組成物。
- 該ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項49の組成物。
- 該ポリマーが約50:50から約100:0のL/G比および約3,000から約120,000までの範囲の分子量をもつ、請求項49の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約5重量%から約90重量%までを含む、請求項49の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約25重量%から約80重量%までを含む、請求項55の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約35重量%から約75重量%までを含む、請求項56の組成物。
- 前記持続時間が投与後3ヵ月に等しいかまたはそれより長い、請求項49の組成物。
- 前記持続時間が投与後約3ヵ月から約6ヵ月までの、請求項49の組成物。
- 前記持続時間が投与後約3ヵ月から約9ヵ月までの、請求項49の組成物。
- 前記持続時間が投与後約6ヵ月から約9ヵ月までの、請求項49の組成物。
- 該粘性ゲルが、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、カプラクトンベースの重合体類、ポリ(カプロラクトン)、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカルボン酸塩類、ポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタル酸塩、ポリオルトカルボン酸塩類、ポリホスファゼン類、コハク酸塩類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸類)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、および共重合体類、三元共重合体類、およびそれらの混合物類、からなる群から選択されるポリマーを、さらに含む、請求項49の組成物。
- 次のものの少なくとも1つ、細孔形成剤;有益薬剤用の溶解性調整剤;および浸透剤:をさらに含む、請求項49の組成物。
- 該溶剤が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル(トリエチルシトレートに同じ、以下同様)、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルグリセリド類、トリエチルホスフェート、ジエチルフタレート、ジエチルタートレート、鉱油、ポリブテン、シリコーン油、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、エチルラクテート、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、N・メチル・2・ピロリドン、2・ピロリドン、グリセロールホルマル、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルフォキシド、オレイン酸、および1・ドデシルアザシクロ・ヘプタン・2・オン、およびそれらの混合物、からなる群から選択される成分溶剤を含む、請求項49の組成物。
- 該溶剤が、芳香族アルコール、アリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類;アリール、アラルキルおよび低級アルキルケトン類;およびクエン酸の低級アルキルエステル類から選択される、請求項49の組成物。
- 該溶剤がベンジルアルコールである、請求項49の組成物。
- 該溶剤がベンジルベンゾエートである、請求項49の組成物。
- 該溶剤がエチルベンゾエートである、請求項49の組成物。
- 該組成物が25℃で7重量%より大きい水との混和性をもつ溶剤を含まない、請求項49の組成物。
- 前記送達が或る期間後に反復される、請求項49の組成物。
- 前記送達が複数の部位で提供される、請求項49の組成物。
- 投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を投与する方法であって:
(i)対象者へ、
(a)(1)生体分解性で生体適合性のポリマー;および
(2)該ポリマーを可塑化してそれでゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水への混和性を有する溶剤;
を含む粘性ゲル配合物;
を投与すること:
(b)該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤;および
(ii)投与後約2週間から約12ヵ月までの持続時間にわたって、対象者に該有益薬剤を送達すること:
を含む前記方法。 - 制御された仕方で対象者に有益薬剤を全身的に送達することをさらに含む、請求項72の方法。
- 或る期間後に送達工程(ii)を反復することをさらに含む、請求項72の方法。
- 或る期間後に送達工程(ii)を反復することをさらに含む、請求項73の方法。
- 制御された仕方で対象者に有益薬剤を局所的に送達することをさらに含む、請求項72の方法。
- 或る期間後に送達工程(ii)を反復することをさらに含む、請求項76の方法。
- 複数の部位で送達工程(ii)を行うことをさらに含む、請求項76の方法。
- 投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤の持続的送達のための投与のためのキットであって:
(a)生体分解性で生体適合性のポリマー;
(b)該ポリマーを可塑化しそれでゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤;
(c)該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤;および、場合により次のものの1つ以上:
(d)乳化剤;
(e)細孔形成剤;
(f)場合により有益薬剤に結合する該有益薬剤用の溶解性調整剤;および
(g)浸透剤;
を含み、
ここで、少なくとも、場合により該溶解性調整剤に結合する該有益薬剤は、対象者への有益薬剤の投与のときまで、該溶剤から分離されて維持される、前記キット。 - 投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を持続的に送達するための、注射可能デポー組成物であって:
(a)(1)ポリマー類の生体分解性で生体適合性の混合物;および
(2)該ポリマーを可塑化しそれでゲルを形成するのに有効な量で、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤;
を含む粘性ゲル配合物;および
(b)該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤;
を含み:
ここで、前記持続時間が投与後約2週間から約12ヵ月までである、前記注射可能デポー組成物。 - 前記ポリマー類の混合物が乳酸およびグリコール酸の共重合体を含む、請求項80の組成物。
- 前記ポリマー類の混合物がポリラクチドを含む、請求項80の組成物。
- 前記ポリマー類の混合物がカプロラクトンベースのポリマーを含む、請求項80の組成物。
- 前記ポリマー類の混合物が約50:50から約100:0のL/G比および約3,000から約120,000までの範囲の分子量をもつポリマーを含む、請求項80の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約5重量%から約90重量%までを含む、請求項80の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性ポリマーの約25重量%から約80重量%までを含む、請求項85の組成物。
- 前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約35重量%から約75重量%までを含む、請求項85の組成物。
- 前記持続時間が投与後約3ヵ月に等しいかまたはそれより長い、請求項80の組成物。
- 前記持続時間が投与後約3ヵ月から約6ヵ月までである、請求項80の組成物。
- 前記持続時間が投与後約3ヵ月から約9ヵ月までである、請求項80の組成物。
- 前記持続時間が投与後約6ヵ月から約9ヵ月までである、請求項80の組成物。
- 該粘性ゲルが、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、カプラクトンベースの重合体類、ポリ(カプロラクトン)、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカルボン酸塩類、ポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタル酸塩、ポリオルトカルボン酸塩類、ポリホスファゼン類、コハク酸塩類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸類)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、および共重合体類、三元共重合体類、およびそれらの混合物類、からなる群から選択されるポリマーを、さらに含む、請求項80の組成物。
- 次のものの少なくとも1つ、細孔形成剤;有益薬剤用の溶解性調整剤;および浸透剤:をさらに含む、請求項80の組成物。
- 該溶剤が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル(トリエチルシトレートに同じ、以下同様)、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルグリセリド類、トリエチルホスフェート、ジエチルフタレート、ジエチルタートレート、鉱油、ポリブテン、シリコーン油、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、エチルラクテート、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、N・メチル・2・ピロリドン、2・ピロリドン、グリセロールホルマル、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルフォキシド、オレイン酸、および1・ドデシルアザシクロ・ヘプタン・2・オン、およびそれらの混合物、からなる群から選択される成分溶剤を含む、請求項80の組成物。
- 該溶剤が、芳香族アルコール、アリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類;アリール、アラルキルおよび低級アルキルケトン類;およびクエン酸の低級アルキルエステル類から選択される、請求項80の組成物。
- 該溶剤がベンジルアルコールである、請求項80の組成物。
- 該溶剤がベンジルベンゾエートである、請求項80の組成物。
- 該溶剤がエチルベンゾエートである、請求項80の組成物。
- 該組成物が25℃で7重量%より大きい水との混和性をもつ溶剤を含まない、請求項80の組成物。
- 前記送達が全身的送達である、請求項80の組成物。
- 前記送達が局所的送達である、請求項80の組成物。
- 前記送達が或る期間後に反復される、請求項80の組成物。
- 前記送達が複数の部位で提供される、請求項80の組成物。
- 投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を持続的に送達するための注射可能デポー組成物であって:
(a)(1)ポリマー類の生体分解性で生体適合性の混合物;および
(2)該ポリマーを可塑化しそれでゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤;
を含む粘性ゲル配合物で;および
(b)該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤;
を含み:
ここで、該有益薬剤が持続時間にわたって制御された仕方で全身的に投与されるのは、投与後約2週間から約12ヵ月までである、前記注射可能デポー組成物。 - 投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を持続的に送達するための、注射可能デポー組成物であって:
(a)(1)ポリマー類の生体分解性で生体適合性の混合物;および
(2)それとともに該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤;
を含む粘性ゲル配合物;および
(b)該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤;
を含み:
ここで、該有益薬剤が持続時間にわたって制御された仕方で局所的に投与されるのは、投与後約2週間から約12ヵ月までである、前記注射可能デポー組成物。 - 投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を投与する方法であって:
(i)対象者へ、
(a)(1)ポリマー類の生体分解性で生体適合性の混合物;および
(2)該ポリマーを可塑化しそれでゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤;
を含む粘性ゲル配合物;および
(b)該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤;
を投与すること:および
(ii)投与後約2週間から約12ヵ月までの持続時間にわたって、対象者に該有益薬剤を送達すること:
を含む前記方法。 - 制御された仕方で対象者に有益薬剤を全身的に送達することをさらに含む、請求項106の方法。
- 或る期間後に送達工程(ii)を反復することをさらに含む、請求項106の方法。
- 或る期間後に送達工程(ii)を反復することをさらに含む、請求項107の方法。
- 制御された仕方で対象者に有益薬剤を局所的に送達することをさらに含む、請求項106の方法。
- 或る期間後に送達工程(ii)を反復することをさらに含む、請求項110の方法。
- 複数の部位で送達工程(ii)を行うことをさらに含む、請求項110の方法。
- 投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤の持続的送達のための投与のためのキットであって:
(a)ポリマー類の生体分解性で生体適合性の混合物;
(b)該ポリマー類を可塑化しそれでゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7重量%未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤;
(c)該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤;および、場合により次のものの1つ以上:
(d)乳化剤;
(e)細孔形成剤;
(f)場合により有益薬剤と結合する該有益薬剤用の溶解性調整剤;および
(g)浸透剤;
を含み、
ここで、場合により該溶解性調整剤に結合する少なくとも該有益薬剤は、対象者への有益薬剤の投与のときまで、該溶剤から分離されて維持される、前記キット。
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