JP4639400B2 - 注入可能な多モードポリマーのデポ組成物及びその使用 - Google Patents
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Description
(a)複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける各ポリマーが、特定の重量平均分子量を有し;当該複数のポリマーの広い分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
(b)当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7%以下の水中での混和性を有する溶媒と、
(c)当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。
(a)複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量(LMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量(HMW)ポリマーであり;当該複数のポリマーの2モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
(b)当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7%以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族アルコールである溶媒と、
(c)当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。
(a)複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量(LMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量(HMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量(MMW)ポリマーであり;当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
(b)当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7%以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族アルコールである溶媒と、
(c)当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。
(a)複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量(LMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量(HMW)ポリマーであり;当該複数のポリマーの2モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
(b)当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7%以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式(I):
Ar−(L)n−OH (I)
(式中、Arは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、nは0又は1であり、Lは連結部分である)を有する芳香族アルコールと、
(c)当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。
(a)複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量(LMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量(HMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量(MMW)ポリマーであり;当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
(b)当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7%以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式(I):
Ar−(L)n−OH (I)
(式中、Arは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、nは0又は1であり、Lは連結部分である)を有する芳香族アルコールと、
(c)このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。
(a)複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量(LMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量(HMW)ポリマーであり;当該複数のポリマーの2モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
(b)当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7%以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒と、
(c)当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。
(a)複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量(LMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量(HMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量(MMW)ポリマーであり;当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
(b)当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7%以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒と、
(c)当該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。
(a)複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量(LMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量(HMW)ポリマーであり;当該複数のポリマーの2モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
(b)芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、25℃で7%以下の水中での混和性を有し、当該ポリマーを可塑化して、このポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と、
(c)このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。
(a)複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、複数のポリマーにおける第一のポリマーが低分子量(LMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第二のポリマーが高分子量(HMW)ポリマーであり;複数のポリマーにおける第三のポリマーが中分子量(MMW)ポリマーであり;当該複数のポリマーの広い多モードの分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
(b)芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、25℃で7%以下の水中での混和性を有し、当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と、
(c)このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含む、注入可能なデポ組成物に向けられる。
(a)複数の生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックスであって、当該複数のポリマーにおける各ポリマーが、特定の重量平均分子量を有し;当該複数のポリマーの広い分子量分布を有する、ポリマーマトリックスと、
(b)当該ポリマーを可塑化して、ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、25℃で7%以下の水中での混和性を有する溶媒と、
(c)このゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤と
を含み、単一モード/狭い分子量分布を有する生体分解性で生体適合性のポリマーを有するデポ組成物と比較して、低減した注入力を有する、注入可能なデポ組成物に向けられる。
本発明は、患者の身体への注入後に、埋込み式徐放性有益薬剤送達システムとして作用する、注入可能なデポ組成物に関する。特に、本発明は、改善された剪断減粘性挙動及び低い注入力を示す、注入可能なデポ組成物に関する。本発明はまた、患者に有益な薬剤を投与するために、この注入可能なデポ組成物を使用する方法に関する。
上記のように、長期間にわたる有益な薬剤の送達のための注入可能なデポ組成物は、被験体へのデポ組成物の注入の前に、粘性ゲルとして形成することができる。この粘性ゲルは、分散された有益な薬剤を支持して、有益な薬剤の適切な送達プロフィールを提供し、これには、このデポ組成物から有益な薬剤が経時的に放出される場合に、低い初期バーストのものが含まれる。
本発明の方法及び組成物と関連において有用なポリマーは、生体分解性、すなわち、患者の身体の水性流体内で、徐々に加水分解するか、溶解するか、物理的に侵食するか、又は他の形態で崩壊する。一般に、これらのポリマーは、加水分解又は物理的侵食の結果として生体分解するが、主な生体分解プロセスは、代表的には加水分解である。
本発明の注入可能なデポ組成物は、生体分解性ポリマー、チキソトロピック剤及び有益な薬剤に加えて、25℃で7%以下の水中での混和性を有する水非混和性溶媒を含む。この溶媒は、生体適合性でなければならず、ゲル、好ましくはポリマーとともに粘性ゲルを形成すべきであり、かつインプラントへの水取り込みを制限する。適切な溶媒は、インプラントによる水の取り込みを実質的に制限し、上記で言及したように、水中で不混和性すなわち、最大で7%の水中での溶解性又は混和性を有するとして特徴付けることができる。好ましくは、芳香族アルコールの水溶解性は、5重量%以下、より好ましくは3重量%以下、更により好ましくは1重量%以下である。最も好ましくは、水中での芳香族アルコールの溶解性は、0.5重量%以下である。好ましい実施形態において、この溶媒は、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
Ar−(L)n−OH (I)
[式中、Arは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、nは0又は1であり、Lは連結部分である]
を有する。好ましくは、Arは、1つ又は複数の非妨害置換基(例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど)で場合により置換された、単環式のアリール基又はヘテロアリール基である。より好ましくは、Arは、非置換の5又は6員のアリール基又はヘテロアリール基(例えば、フェニル、シクロペンタジエニル、ピリジニル、ピリマジニル(pyrimadinyl)、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルなど)である。下付文字「n」は、0又は1であり、これは、連結部分Lが存在してもしなくてもよいことを意味する。好ましくは、nは1でありかつLは一般に、低級アルキレン結合(例えば、メチレン又はエチレン)であり、この結合は、ヘテロ原子(例えば、O、N又はS)を含んでもよい。最も好ましくは、Arはフェニルであり、nは1であり、かつLはメチレンであり、その結果、この芳香族アルコールは、ベンジルアルコールである。
有益な薬剤は、任意の生理学的又は薬理学的に活性な物質であり、任意に、本発明によって得ることができる有利な結果に実質的に悪影響を及ぼさない、薬学的に許容されるキャリア及びさらなる成分(例えば、抗酸化剤、安定化剤、浸透増強剤など)と組み合わされる。この有益な薬剤は、ヒト又は動物の身体に送達されることが知られ、ポリマー溶解溶媒中よりむしろ水中において優先的に可溶な任意の薬剤であってよい。これらの薬剤には、薬物剤、医薬、ビタミン、栄養素などが含まれる。この記載を満たす薬剤の型には、低分子量化合物、タンパク質、ペプチド、遺伝物質、栄養素、ビタミン、栄養補助食品、性不妊剤、妊娠阻害剤及び妊娠促進剤が含まれる。
他の成分(例えば、ポリエチレングリコール、吸湿剤、安定化剤、孔形成剤、チキソトロピック剤及びその他)が、所望される程度まで、又は組成物に有用な特性を提供し得る程度まで、このゲル組成物中に存在し得る。この組成物が水性環境中で可溶性又は不安定なペプチド又はタンパク質を含む場合、組成物中に、例えば安定化剤などの溶解調節剤を含むことが、非常に望まされる。種々の調節剤が、米国特許第5654010号及び同第5656297号に記載され、これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。hGHの場合、例えば、ある量の、二価金属、好ましくは亜鉛の塩を含むことが好ましい。有益な薬剤と複合体を形成したり、安定化効果若しくは修飾された放出効果を提供するために会合し得るような調節剤及び安定化剤の例としては、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カルシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、他の制酸剤などとして組成物中に存在する(好ましくは二価の)金属カチオンが含まれる。使用されるこのような薬剤の量は、存在する場合には、形成された複合体の性質、又は有益な薬剤とこの薬剤との間の会合の性質に依存する。約100:1〜1:1、好ましくは10:1〜1:1の、有益な薬剤に対する溶解性調節剤又は安定化剤のモル比が、一般的に利用され得る。
インプラントの投与手段は、注入に限定されないが、そのような送達様式がしばしば他より好まれる。インプラントがリーブビハインド産物として投与される場合、このインプラントは、手術の完了後に存在する体腔に適合するように形成されるか、又は残留する組織又は骨にゲルを刷毛で若しくはこてで塗ることによって流動ゲルとして適用することができる。このような適用は、注入可能な組成物中に代表的に存在する濃度を上回る、ゲル中の有益な薬剤の充填を可能にし得る。
デポゲルの調製
本組成物の注入可能なデポにおいて使用するためのゲルビヒクルを、以下のように調製した。ガラス瓶を、Mettler PJ3000トップローダーバランスで風袋計測した。0.15の固有粘度を有するポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、(50/50のL/G比)(PLGA−BPI,Birmingham Polymers,Inc.,Birmingham,AL)及びResomer(登録商標)PLGA RG502(50/50のL/G比)又はResomer(登録商標)PLGA RG503(50/50のL/G比)を、計量してこのガラス瓶に入れた。ポリマーを含むガラス瓶の風袋を計り、対応する溶媒を添加した。種々のポリマー/溶媒の組み合わせについての百分率として表される量を、後述の表1に示す。このポリマー/溶媒混合物を、250±50rpm(IKA電気スターラー、IKH−Werke GmbH&Co.,Stanfen,Germany)で約5〜10分間攪拌し、ポリマー粒子を含む粘性のペースト様物質を得た。ポリマー/溶媒混合物を含む瓶を密封し、溶媒及びポリマーのタイプ、並びに溶媒とポリマーとの比率に応じて、断続的に攪拌しながら37℃に平衡化した温度制御したインキュベータ中に1〜4日間入れた。このポリマー/溶媒混合物が透明な琥珀色の均質な溶液に見えた時点で、このポリマー/溶媒混合物をインキュベータから取り出した。その後、この混合物をオーブン(65℃)中に30分間置いた。オーブンからの取り出しの際に、PLGAを、この混合物中に溶解させることに留意した。
hGH粒子の調製
ヒト成長ホルモン(hGH)粒子(任意に、酢酸亜鉛を含む)を、以下のように調製した:
2〜100ミクロンの範囲のサイズを有するhGH粒子を得た。
凍結乾燥した粒子を、以下の凍結及び乾燥のサイクルに従って、hGHを含むトリス緩衝溶液(5mM又は50mM:pH7.6)(5mg/mL)から、Durastop μP Lyophilizerを使用して調製した:
2〜100ミクロンの間のサイズ範囲を有するhGH粒子を得た。
hGH−ステアリン酸粒子の調製
ヒト成長ホルモン(hGH)粒子を、以下のように調製した:凍結乾燥したhGH(3.22g、Pharmacia−Upjohn,Stockholm,Sweden)及びステアリン酸(3.22g、純度95%、Sigma−Aldrich Corporation,St.Louis,MO)をブレンドし、磨り潰した。磨り潰した材料を、10,000ポンドの力で5分間、13mmの丸型ダイにおいて圧縮した。圧縮した錠剤を磨り潰して、70メッシュのスクリーン、その後、400メッシュのスクリーンを通して篩にかけ、38〜212ミクロンの間のサイズ範囲を有する粒子を得た。
ブピバカイン基剤の調製
塩酸ブピバカイン(Sigma−Aldrich Corporation,St.Louis,MO)を、脱イオン(DI)水中に、40mg/mlの濃度(飽和)で溶解した。計算した量の水酸化ナトリウム(1N溶液の形態)をこの溶液に添加し、最終混合物のpHを10に調整して、ブピバカイン基剤を沈殿させた。沈殿した生成物を濾過し、さらにDI水で少なくとも3回洗浄した。沈殿した生成物を、減圧下で約40℃にて24時間乾燥した。
ブピバカイン粒子の調製
ブピバカイン薬物粒子(基剤及び塩酸塩の両方)を、以下のように調製した。塩酸ブピバカイン(Sigma−Aldrich Corporation,St.Louis,MO)又は実施例4に従って調製したブピバカイン基剤を磨り潰し、次いで、3インチのステンレス鋼篩を使用して篩にかけ、一定の範囲にした。代表的な範囲には、25μm〜38μm、38μm〜63μm及び63μm〜125μmが含まれる。
ブピバカイン−ステアリン酸粒子の調製
ブピバカイン粒子を、以下のように調製した:塩酸ブピバカイン(100g、Sigma−Aldrich Corporation,St.Louis,MO)を磨り潰し、63〜125ミクロンの篩にかけた。このブピバカイン粒子とステアリン酸(100g、純度95%、Sigma−Aldrich Corporation,St.Louis,MO)をブレンドし、磨り潰した。磨り潰した材料を、5,000ポンドの力で5分間、13mmの丸型ダイにおいて圧縮した。圧縮した錠剤を磨り潰して、120メッシュのスクリーン、その後、230メッシュのスクリーンを通して篩にかけ、63〜125ミクロンの間のサイズ範囲を有する粒子を得た。
薬物充填
上記のように調製した、ステアリン酸と共に又はなしに有益な薬剤を含む粒子を、10〜30重量%の量でゲルビヒクルに添加し、乾燥粉末が完全に湿るまで手動でブレンドする。次いで、乳状の明るい黄色の粒子/ゲル混合物を、付属の四角い先端の金属スパチュラを備えたCaframo機械的スターラーを使用する一般的な混合によって完全にブレンドする。最終的な均質のデポ組成物を、保存又は分配のために、3cc、10cc又は30ccの使い捨てシリンジに移した。
ブピバカインのインビボ試験
ラット(1群当たり4匹又は5匹)におけるインビボ試験を、公開プロトコルに従って実施して、本発明のインプラントシステムを介したブピバカインの全身投与の際のブピバカインの血漿レベルを決定した。デポゲルブピバカイン組成物を、カスタマイズした0.5ccの使い捨てシリンジに充填した。使い捨ての18ゲージの針をこのシリンジに取り付け、循環浴を使用して、37℃まで加熱した。デポゲルブピバカイン組成物をラットに注入し、特定の時間間隔(1時間、4時間並びに1日、2日、5日、7日、9日及び14日、21日及び28日目)で採血し、LC/MSを使用してブピバカインについて分析した。
hGHのインビボ試験
ラットにおけるインビボのhGH研究を公開プロトコルに従って実施して、本発明のインプラントシステムを介したhGHの全身投与の際のhGHの血清レベルを決定した。デポゲルhGH組成物を、カスタマイズした0.5ccの使い捨てシリンジに充填した。使い捨ての16ゲージの針をこのシリンジに取り付け、循環浴を使用して37℃まで加熱した。デポゲルhGH組成物を免疫抑制ラットに注入し、特定の時間間隔で採血した。全ての血清サンプルを分析前に4℃で保存した。サンプルを、ラジオイムノアッセイ(RIA)を使用して、完全なhGHの含量について分析した。
デポゲル組成物の粘度及び注入力の測定
デポビヒクル組成物の粘度を、Bohlin CVO 120レオメータを使用して試験した。全ての試験を、20mmの平行プレートを使用して24℃で実施した。デポビヒクル組成物の注入力を、Instron張力試験装置で試験し、1ml/分の速度でシリンジプランジャーを移動させるのに必要な最大力を決定した。これらのビヒクル組成物を、Instron試験の前に、Hamiltonシリンジ中に予め充填した。全ての試験を、24ゲージの0.5インチ長の針を使用して、室温で実施した。
ベンジルベンゾエートにおけるビヒクル組成物
50/50のポリマー/溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルベンゾエートと、種々の分子量分布を有するPLGA(1モード様PLGA RG502、HMW PLGA RG503とLMW PLGAとの2モード様混合物、又はHMW PLGA RG503、MMW RG502及びLMW PLGAの多モード様混合物、表1の調合物1〜3を参照のこと)とを用いて処方した。図1において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動が、本発明に記載されるような2モード分子量分布を有するビヒクル組成物で見出された。
種々の分子量分布を有するPLGAについてのGPC測定
PLGAの分子量及び分子量分布を、Waters 410 Differential Refractometer検出器を備えたWaters 600E(Milford,MA)を使用し、溶媒としてTHFを用いて、1ml/分の溶出速度で、ゲル透過クロマトグラフィー(GPC)によって測定した。ポリスチレンを標準として使用した。図2に示されるように、実施例11で使用した3つのPLGA(調合物1、2及び3)は、16,000のMwを有するが、単一モード、2モード及び多モードのMWD PLGAについて、それぞれ、1.90、2.75及び2.34の分子量分布(MWD、Mw/Mn)を有した。
50/50のポリマー/溶媒比を有する、ベンジルアルコールにおけるビヒクル組成物
50/50のポリマー/溶媒比を有するデポビヒクルもまた、溶媒としてのベンジルアルコールと、種々の分子量分布を有するPLGA(単一モードMMW PLGA RG502、HMW PLGA RG503とLMW PLGAとの2モード様混合物、又はHMW PLGA RG503、MMW RG502及びLMW PLGAの多モード混合物、表1の調合物4〜6を参照のこと)とを用いて調製した。図3において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動が、本発明に記載されるような2モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル調合物で見出された。
45/55のポリマー/溶媒比を有する、ベンジルアルコールにおけるビヒクル組成物
45/55のポリマー/溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルアルコールと、種々の分子量分布を有するPLGA(単一モード様MMW PLGA RG502、HMW PLGA RG503とLMW PLGAとの2モード様混合物、又はHMW PLGA RG503、MMW RG502及びLMW PLGAの多モード様混合物、表1の調合物7〜9を参照のこと)とを用いて調製した。図4及び5において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い注入力が、本発明に記載されるような2モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。
ベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物(25/25)におけるビヒクル組成物
50/50のポリマー/溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物(50/50)と、種々の分子量分布を有するPLGA(単一モード様MMW PLGA RG502、HMW PLGA RG503とLMW PLGAとの2モード様混合物、又はHMW PLGA RG503、MMW RG502及びLMW PLGAの多モード様混合物、表1の調合物10〜12を参照のこと)とを用いて調製した。図6及び7において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い注入力が、本発明に記載されるような2モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。
ベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物(41.3/13.7)におけるビヒクル組成物
45/55のポリマー/溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物(41.3/13.7)と、種々の分子量分布を有するPLGA(単一モード様MMW PLGA RG502、HMW PLGA RG503とLMW PLGAとの2モード様混合物、又はHMW PLGA RG503、MMW RG502及びLMW PLGAの多モード様混合物、表1の調合物13〜15を参照のこと)とを用いて調製した。図8において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動が、本発明に記載されるような2モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。
45/55のポリマー/溶媒比を有するベンジルアルコールの混合物におけるビヒクル組成物
45/55のポリマー/溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルアルコールと、種々の分子量分布を有するPLGA(単一モード様MMW PLGA RG502、HMW PLGA RG503とLMW PLGAとの2モード様混合物、又はHMW PLGA RG503、MMW RG502及びLMW PLGAの多モード様混合物、表1の調合物16〜18を参照のこと)とを用いて調製した。図9及び10において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い注入力が、本発明に記載されるような2モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。
40/60のポリマー/溶媒比を有する、ベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物(45/15)における、ビヒクル組成物
40/60のポリマー/溶媒比を有するデポビヒクルを、溶媒としてのベンジルアルコールとベンジルアルコールとの混合物(45/15)と、種々の分子量分布を有するPLGA(単一モード様MMW PLGA RG502、HMW PLGA RG503とLMW PLGAとの2モード様混合物、又はHMW PLGA RG503、MMW RG502及びLMW PLGAの多モード様混合物、表1の調合物19〜21を参照のこと)とを用いて調製した。図11及び12において見られ得るように、有意な剪断減粘性挙動及びより低い注入力が、本発明に記載されるような2モード分子量分布及び多モード分子量分布を有する両方のビヒクル組成物で見出された。
異なるPLGA分子量分布を有するブピバカインデポ組成物についてのインビボ試験
表1に示されるように、種々のデポビヒクル組成物を、異なる溶媒(例えば、ベンジルベンゾエート、ベンジルアルコール及びこれらの混合物)において、異なるポリマー/溶媒比で、異なる分子量分布を有する、PLGAから作製し得る。デポ組成物は、ステアリン酸(SA)のような疎水性賦形剤と共に又はなしに、本発明に記載されるようなデポビヒクル中に充填された薬物粒子を用いて作製することができる。
Claims (4)
- 注入可能なゲルのデポ組成物であって、
(a)複数の生体分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーを含むポリマーマトリックスであって、該ポリマーマトリックスが複数のポリマーの2モードの分子量分布を有するよう、該複数のポリマーにおける第一のポリマーは3,000〜9,000の重量平均分子量を有する低分子量(LMW)ポリマーであり;第二のポリマーは30,000より大きい重量平均分子量を有する高分子量(HMW)ポリマーである、ポリマーマトリックス;
(b)溶媒として、該複数のポリマーを可塑化し、それらと共にゲルを形成するのに有効な量の、ベンジルベンゾエート;並びに
(c)該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤;
を含む、上記組成物。 - 注入可能なゲルのデポ組成物であって、
(a)複数の生体分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーを含むポリマーマトリックスであって、該ポリマーマトリックスが複数のポリマーによる多モードの分子量分布を有するよう、該複数のポリマーにおける第一のポリマーは3,000〜9,000の重量平均分子量を有する低分子量(LMW)ポリマーであり;第二のポリマーは30,000より大きい重量平均分子量を有する高分子量(HMW)ポリマーであり;第三のポリマーは分子量10,000〜30,000の重量平均分子量を有する中分子量(MMW)ポリマーである、ポリマーマトリックス;
(b)溶媒として、該複数のポリマーを可塑化し、該複数のポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量のベンジルベンゾエート;並びに
(c)該ゲル中に溶解又は分散された有益な薬剤;
を含む、上記組成物。 - それぞれのポリマーが、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである、請求項1又は2に記載のゲル組成物。
- 更にベンジルアルコールを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のゲル組成物。
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---|---|---|---|---|
CA2685349C (en) * | 1999-11-15 | 2013-09-17 | Bio Syntech Canada Inc. | Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution |
US20030158302A1 (en) * | 1999-12-09 | 2003-08-21 | Cyric Chaput | Mineral-polymer hybrid composition |
ATE247495T1 (de) * | 1999-12-09 | 2003-09-15 | Biosyntech Canada Inc | Mineral-polymer hybrid-zusammensetzung |
US20050042194A1 (en) | 2000-05-11 | 2005-02-24 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
IL153490A0 (en) * | 2000-06-29 | 2003-07-06 | Biosyntech Canada Inc | Composition and method for the repair and regeneration of cartilage and other tissues |
DE60125973D1 (de) * | 2000-11-15 | 2007-02-22 | Biosyntech Canada Inc | Verfahren zur wiederherstellung einer geschädigten bandscheibe |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
MXPA05004927A (es) * | 2002-11-06 | 2005-09-08 | Alza Corp | Formulaciones de deposito de liberacion controlada. |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
GB0329654D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Smith & Nephew | Tunable segmented polyacetal |
US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
US9993558B2 (en) | 2004-10-01 | 2018-06-12 | Ramscor, Inc. | Sustained release eye drop formulations |
US8541413B2 (en) | 2004-10-01 | 2013-09-24 | Ramscor, Inc. | Sustained release eye drop formulations |
EP3173072A1 (en) * | 2004-10-01 | 2017-05-31 | Ramscor, Inc. | Conveniently implantable sustained release drug compositions |
US20080038316A1 (en) | 2004-10-01 | 2008-02-14 | Wong Vernon G | Conveniently implantable sustained release drug compositions |
WO2006041942A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
JP2009511092A (ja) * | 2005-08-18 | 2009-03-19 | スミス アンド ネフュー ピーエルシー | マルチモーダル高強度デバイス及び複合材料 |
US8852638B2 (en) * | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
CA2628313A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-31 | Bio Syntech Canada Inc. | Composition and method for efficient delivery of nucleic acids to cells using chitosan |
US20070149640A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Sasa Andjelic | Bioabsorbable polymer compositions exhibiting enhanced crystallization and hydrolysis rates |
US8236904B2 (en) | 2005-12-28 | 2012-08-07 | Ethicon, Inc. | Bioabsorbable polymer compositions exhibiting enhanced crystallization and hydrolysis rates |
JP5143131B2 (ja) | 2006-05-30 | 2013-02-13 | インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド | 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ |
PL2359808T3 (pl) | 2006-08-09 | 2013-10-31 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe |
WO2008094697A2 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Disc augmentation with hyaluronic acid |
US7867778B2 (en) * | 2007-02-23 | 2011-01-11 | Visiongate, Inc. | Fluid focusing for positional control of a specimen for 3-D imaging |
JP5416090B2 (ja) | 2007-04-18 | 2014-02-12 | スミス アンド ネフュー ピーエルシー | 形状記憶ポリマーの膨張成形 |
EP2142227B1 (en) | 2007-04-19 | 2012-02-29 | Smith & Nephew, Inc. | Multi-modal shape memory polymers |
DE602008006181D1 (de) | 2007-04-19 | 2011-05-26 | Smith & Nephew Inc | Graft-fixierung |
MX2009011123A (es) | 2007-04-23 | 2009-11-02 | Intarcia Therapeutics Inc | Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos. |
HUE030789T2 (en) | 2007-05-18 | 2017-06-28 | Durect Corp | Improved depot formulation |
NZ581862A (en) | 2007-05-25 | 2012-06-29 | Tolmar Therapeutics Inc | Injectable subcutaneous formulation comprising risperidone capable of forming a solid, microporous implant in a patient |
US8470360B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-06-25 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
WO2009080275A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Ludwig-Maximilians-Universität | Extruded rod-shaped devices for controlled release of biological substances to humans and animals |
US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
WO2009095450A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Novartis Ag | Sustained release formulation comprising octreotide and three linear polylactide-co-glycolide polymers |
EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
US20090263456A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and Compositions for Reducing Preventing and Treating Adhesives |
WO2009148579A2 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Qlt Usa, Inc. | Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system |
US8802126B2 (en) * | 2008-06-30 | 2014-08-12 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Polyester implantable medical device with controlled in vivo biodegradability |
JP2010232895A (ja) * | 2009-03-26 | 2010-10-14 | Fuji Xerox Co Ltd | 通信制御装置及び情報処理装置 |
NZ598686A (en) | 2009-09-28 | 2014-05-30 | Intarcia Therapeutics Inc | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
EP2308478A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Abbott GmbH & Co. KG | Delivery system for sustained release of a calcium-channel blocking agent |
PL2394664T3 (pl) * | 2010-05-31 | 2016-12-30 | Preparat przeciwpsychotyczny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu | |
US10463607B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-11-05 | Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. | Antipsychotic Injectable Depot Composition |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
DE102011114986A1 (de) | 2011-09-28 | 2013-03-28 | Ethris Gmbh | Sprühsystem |
US8735504B2 (en) * | 2012-05-02 | 2014-05-27 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for preparing polymers having low residual monomer content |
JP2016512523A (ja) | 2013-03-11 | 2016-04-28 | デュレクト コーポレーション | 高粘性液体キャリアを含む注射用制御放出組成物 |
US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
MX370490B (es) | 2013-09-16 | 2019-12-16 | Astrazeneca Ab | Nanopartículas poliméricas terapéuticas y métodos para su elaboración y uso. |
US20160303242A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-20 | Durect Corporation | Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
AU2016270984B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-25 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
CN109310743A (zh) | 2016-05-16 | 2019-02-05 | 因塔西亚制药公司 | 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法 |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
MX2018016424A (es) | 2016-06-30 | 2019-08-12 | Durect Corp | Formulaciones de deposito. |
US10682340B2 (en) | 2016-06-30 | 2020-06-16 | Durect Corporation | Depot formulations |
EP3565580B1 (en) | 2017-01-03 | 2024-03-06 | i2o Therapeutics, Inc. | Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel |
DE102017106216A1 (de) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Amw Gmbh | Extrudierte Depotform zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung |
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CN112816637A (zh) * | 2020-06-17 | 2021-05-18 | 湖南慧泽生物医药科技有限公司 | 一种吗替麦考酚酯片的体外溶出方法 |
TW202313047A (zh) | 2021-09-21 | 2023-04-01 | 西班牙商禾霏藥品實驗室有限公司 | 抗精神病可注射儲積型組合物 |
Family Cites Families (146)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US336254A (en) | 1886-02-16 | Eobeet t | ||
US336307A (en) | 1886-02-16 | Feed-water regulator | ||
US3797492A (en) | 1972-12-27 | 1974-03-19 | Alza Corp | Device for dispensing product with directional guidance member |
US3923939A (en) | 1974-06-07 | 1975-12-02 | Alza Corp | Process for improving release kinetics of a monolithic drug delivery device |
US3987790A (en) | 1975-10-01 | 1976-10-26 | Alza Corporation | Osmotically driven fluid dispenser |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
LU83485A1 (fr) * | 1981-07-09 | 1983-02-04 | Metallurgie Hoboken | Procede et installation pour couler une bande a oreilles en saillie laterale |
US4443340A (en) * | 1981-10-09 | 1984-04-17 | Betz Laboratories, Inc. | Control of iron induced fouling in water systems |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4623588A (en) | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
US4708861A (en) | 1984-02-15 | 1987-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Liposome-gel compositions |
US6217911B1 (en) * | 1995-05-22 | 2001-04-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres |
US4985404A (en) * | 1984-10-04 | 1991-01-15 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active polypeptides |
US4713244A (en) | 1985-08-16 | 1987-12-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent |
US4931279A (en) * | 1985-08-16 | 1990-06-05 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained release formulation containing an ion-exchange resin |
US4668506A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing and amino acid polymer |
US4865845A (en) | 1986-03-21 | 1989-09-12 | Alza Corporation | Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices |
US4853218A (en) | 1987-02-24 | 1989-08-01 | Schering Corporation | Zinc-protamine-alpha interferon complex |
US4866050A (en) * | 1988-04-27 | 1989-09-12 | Ben Amoz Daniel | Ultrasonic transdermal application of steroid compositions |
US5181914A (en) * | 1988-08-22 | 1993-01-26 | Zook Gerald P | Medicating device for nails and adjacent tissue |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5085866A (en) * | 1988-12-02 | 1992-02-04 | Southern Research Institute | Method of producing zero-order controlled-released devices |
US5057318A (en) | 1988-12-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates |
US5059423A (en) | 1988-12-13 | 1991-10-22 | Alza Corporation | Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation |
US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
US5324519A (en) * | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5112614A (en) * | 1989-09-14 | 1992-05-12 | Alza Corporation | Implantable delivery dispenser |
US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5300295A (en) * | 1990-05-01 | 1994-04-05 | Mediventures, Inc. | Ophthalmic drug delivery with thermoreversible polyoxyalkylene gels adjustable for pH |
US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
US5234692A (en) | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
US5234693A (en) | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
US5077033A (en) | 1990-08-07 | 1991-12-31 | Mediventures Inc. | Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide |
US5151093A (en) | 1990-10-29 | 1992-09-29 | Alza Corporation | Osmotically driven syringe with programmable agent delivery |
US5620700A (en) * | 1990-10-30 | 1997-04-15 | Alza Corporation | Injectable drug delivery system and method |
AU8935591A (en) * | 1990-10-30 | 1992-05-26 | Alza Corporation | Drug delivery system and method |
US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
GB9027422D0 (en) | 1990-12-18 | 1991-02-06 | Scras | Osmotically driven infusion device |
WO1992011843A1 (en) * | 1991-01-09 | 1992-07-23 | Alza Corporation | Bioerodible devices and compositions for diffusional release of agents |
AU669479B2 (en) * | 1991-02-01 | 1996-06-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable polymer blends for delivery of biologically active agent |
FR2673843B1 (fr) | 1991-03-14 | 1995-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Composition pharmaceutique implantable, bioresorbable a base de poly(acide lactique), destinee a mettre en óoeuvre une antibiotherapie interne locale. |
US5137727A (en) | 1991-06-12 | 1992-08-11 | Alza Corporation | Delivery device providing beneficial agent stability |
US5288214A (en) * | 1991-09-30 | 1994-02-22 | Toshio Fukuda | Micropump |
US5318780A (en) | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
DK0542364T3 (da) * | 1991-11-13 | 1996-03-11 | Glaxo Canada | Anordning til reguleret frigivelse |
EP0572675B1 (en) * | 1991-12-19 | 1999-09-22 | Mitsui Chemicals, Inc. | Polyhydroxy carboxylic acid and production thereof |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5456679A (en) | 1992-02-18 | 1995-10-10 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
US5308348A (en) | 1992-02-18 | 1994-05-03 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
US5209746A (en) * | 1992-02-18 | 1993-05-11 | Alza Corporation | Osmotically driven delivery devices with pulsatile effect |
US5656297A (en) * | 1992-03-12 | 1997-08-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated | Modulated release from biocompatible polymers |
AU3941493A (en) * | 1992-03-30 | 1993-11-08 | Alza Corporation | Viscous suspensions of controlled-release drug particles |
MX9301821A (es) | 1992-03-30 | 1994-03-31 | Alza Corp | Sistema de matriz polimerica biodegradable regulador de degradacion y metodo de tratamiento del mismo. |
GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
PT659073E (pt) * | 1992-09-10 | 2002-06-28 | Childrens Medical Center | Matrizes polimericas biodegradaveis para entrega sustentada de agentes anestesicos locais |
US5700485A (en) | 1992-09-10 | 1997-12-23 | Children's Medical Center Corporation | Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid |
US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5338822A (en) * | 1992-10-02 | 1994-08-16 | Cargill, Incorporated | Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof |
US5242910A (en) | 1992-10-13 | 1993-09-07 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
ATE195652T1 (de) | 1992-12-02 | 2000-09-15 | Alkermes Inc | Wachstumhormon enthaltende mikrosphaeren mit kontrollierter freisetzung |
MY113268A (en) * | 1992-12-29 | 2002-01-31 | Insite Vision Incorporated | Plasticized bioerodible controlled delivery system |
US5340614A (en) * | 1993-02-11 | 1994-08-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Methods of polymer impregnation |
US5330452A (en) * | 1993-06-01 | 1994-07-19 | Zook Gerald P | Topical medicating device |
US5447725A (en) * | 1993-06-11 | 1995-09-05 | The Procter & Gamble Company | Methods for aiding periodontal tissue regeneration |
US5415866A (en) * | 1993-07-12 | 1995-05-16 | Zook; Gerald P. | Topical drug delivery system |
GB9321061D0 (en) | 1993-10-13 | 1993-12-01 | Chiroscience Ltd | Analgestic agent and its use |
US5849763A (en) * | 1993-10-13 | 1998-12-15 | Darwin Discovery Limited | Use of levobupivacaine as an anesthetic agent |
DE69402330T2 (de) * | 1993-10-13 | 1997-07-03 | Chiroscience Ltd | Analgetisches mittel und dessen verwendung |
US5681873A (en) | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
JPH09510961A (ja) * | 1994-01-14 | 1997-11-04 | ジュニア シャヒニアン,リー | 持続性および長期間の角膜鎮痛の方法 |
US5760077A (en) * | 1994-01-14 | 1998-06-02 | Shahinian, Jr.; Lee | Topical ophthalmic analgesic preparations for sustained and extended corneal analgesia |
US5556905A (en) | 1994-03-30 | 1996-09-17 | Reilly Industries, Inc. | Physically-modified degradable thermoplastic compositions |
JP4259610B2 (ja) | 1994-04-08 | 2009-04-30 | キューエルティー・ユーエスエイ・インコーポレーテッド | 液体デリバリー組成物 |
US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5599534A (en) * | 1994-08-09 | 1997-02-04 | University Of Nebraska | Reversible gel-forming composition for sustained delivery of bio-affecting substances, and method of use |
US5660817A (en) * | 1994-11-09 | 1997-08-26 | Gillette Canada, Inc. | Desensitizing teeth with degradable particles |
US6333021B1 (en) * | 1994-11-22 | 2001-12-25 | Bracco Research S.A. | Microcapsules, method of making and their use |
US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
US5972326A (en) | 1995-04-18 | 1999-10-26 | Galin; Miles A. | Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye |
US6322548B1 (en) | 1995-05-10 | 2001-11-27 | Eclipse Surgical Technologies | Delivery catheter system for heart chamber |
US5747058A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
US5674292A (en) | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Stryker Corporation | Terminally sterilized osteogenic devices and preparation thereof |
ATE267587T1 (de) | 1995-06-09 | 2004-06-15 | Euro Celtique Sa | Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie |
US5897880A (en) | 1995-09-29 | 1999-04-27 | Lam Pharmaceuticals, Llc. | Topical drug preparations |
US5787175A (en) * | 1995-10-23 | 1998-07-28 | Novell, Inc. | Method and apparatus for collaborative document control |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US5747060A (en) * | 1996-03-26 | 1998-05-05 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged local anesthesia with colchicine |
DE69720453T2 (de) * | 1996-05-23 | 2004-04-15 | Samyang Corp. | Lokal verabreichbares biologisch abbaubares arzneimittel mit verzögerter frei-setzung für periodontitis und verfahren zu dessen herstellung |
DE69734060T2 (de) * | 1996-05-24 | 2006-06-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
CA2180601C (en) * | 1996-07-05 | 2007-12-18 | Chun Keung Mak | Heated nozzle manifolds in a common plane interconnected through connector manifolds |
JP2000505090A (ja) * | 1996-07-11 | 2000-04-25 | ファーマーク、ニーダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ | インドール選択的セロトニンアゴニストを含む包接錯体 |
US6106301A (en) * | 1996-09-04 | 2000-08-22 | Ht Medical Systems, Inc. | Interventional radiology interface apparatus and method |
US6046187A (en) * | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5766637A (en) * | 1996-10-08 | 1998-06-16 | University Of Delaware | Microencapsulation process using supercritical fluids |
US6331311B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-12-18 | Alza Corporation | Injectable depot gel composition and method of preparing the composition |
GB9704351D0 (en) * | 1997-03-03 | 1997-04-23 | Chiroscience Ltd | Levobupivacaine and its use |
JPH10255221A (ja) * | 1997-03-14 | 1998-09-25 | Mitsubishi Electric Corp | 複合型磁気ヘッド及び該複合型磁気ヘッドのヘッドコアの製造方法 |
US20020039594A1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-04-04 | Evan C. Unger | Solid porous matrices and methods of making and using the same |
US6197327B1 (en) * | 1997-06-11 | 2001-03-06 | Umd, Inc. | Device and method for treatment of dysmenorrhea |
CA2241615A1 (en) | 1997-06-26 | 1998-12-26 | An-Go-Gen Inc. | Catheters |
BR9815499A (pt) * | 1997-07-02 | 2001-01-02 | Euro Celtique Sa | Anestesia prolongada nas juntas e nos espacos corporais. |
US20010004644A1 (en) * | 1997-07-21 | 2001-06-21 | Levin Bruce H. | Compositions, kits, apparatus, and methods for inhibiting cephalic inflammation |
US6432986B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-08-13 | Bruce H. Levin | Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches |
ES2198731T3 (es) | 1997-07-22 | 2004-02-01 | Darwin Discovery Limited | Utilizacion de levobupivacaina. |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
US6183444B1 (en) | 1998-05-16 | 2001-02-06 | Microheart, Inc. | Drug delivery module |
US6193991B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-02-27 | Atul J. Shukla | Biodegradable delivery systems of biologically active substances |
US6050986A (en) * | 1997-12-01 | 2000-04-18 | Scimed Life Systems, Inc. | Catheter system for the delivery of a low volume liquid bolus |
IT1298574B1 (it) * | 1998-02-06 | 2000-01-12 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di microparticelle a base polimerica ottenute mediante estrusione e sferonizzazione |
WO1999049908A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | University Of Cincinnati | Temperature controlled solute delivery system |
US6261547B1 (en) * | 1998-04-07 | 2001-07-17 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
US6103266A (en) * | 1998-04-22 | 2000-08-15 | Tapolsky; Gilles H. | Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
US6605294B2 (en) | 1998-08-14 | 2003-08-12 | Incept Llc | Methods of using in situ hydration of hydrogel articles for sealing or augmentation of tissue or vessels |
US7662409B2 (en) * | 1998-09-25 | 2010-02-16 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof |
US6955819B2 (en) | 1998-09-29 | 2005-10-18 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for using controlled heat to regulate transdermal and controlled release delivery of fentanyl, other analgesics, and other medical substances |
US6143314A (en) | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
US6451346B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-09-17 | Amgen Inc | Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents |
JP2003501375A (ja) * | 1999-06-04 | 2003-01-14 | アルザ・コーポレーション | 移植可能なゲル組成物および製造方法 |
US6423818B1 (en) * | 1999-07-30 | 2002-07-23 | Takehisa Matsuda | Coumarin endcapped absorbable polymers |
US6352667B1 (en) * | 1999-08-24 | 2002-03-05 | Absorbable Polymer Technologies, Inc. | Method of making biodegradable polymeric implants |
US6528086B2 (en) * | 1999-09-28 | 2003-03-04 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations |
US6432415B1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-08-13 | Axrix Laboratories, Inc. | Pharmaceutical gel and aerosol formulations and methods to administer the same to skin and mucosal surfaces |
US6566345B2 (en) * | 2000-04-28 | 2003-05-20 | Fziomed, Inc. | Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery |
US6899731B2 (en) * | 1999-12-30 | 2005-05-31 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices |
JP2003531682A (ja) | 2000-04-28 | 2003-10-28 | フジオメッド インコーポレイテッド | ポリ酸及びポリアルキレンオキシドの止血性組成物、並びにその使用方法 |
NZ523385A (en) * | 2000-06-28 | 2005-09-30 | Atul J | Biodegradable vehicles and BAS-loaded delivery systems for use as biodegradable fillers and/or spacers, e.g. artificial skin |
AU2001280597A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compositions for sustained release of analgesic agents, and methods of making and using the same |
US6362308B1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
US6543081B1 (en) * | 2000-08-15 | 2003-04-08 | Sheldon C. Cohen | Flip-up wringer sponge mop |
US6823084B2 (en) * | 2000-09-22 | 2004-11-23 | Sri International | Method and apparatus for portably recognizing text in an image sequence of scene imagery |
WO2002038185A2 (en) * | 2000-11-13 | 2002-05-16 | Atrix Laboratories, Inc. | Injectable sustained release delivery system with loperamide |
KR100446101B1 (ko) * | 2000-12-07 | 2004-08-30 | 주식회사 삼양사 | 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물 |
US20030152637A1 (en) | 2001-01-25 | 2003-08-14 | Mark Chasin | Local anesthetic, and method of use |
US6375659B1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-04-23 | Vita Licensing, Inc. | Method for delivery of biocompatible material |
DE60231862D1 (de) | 2001-02-23 | 2009-05-20 | Genentech Inc | Erodierbare polymere zur injektion |
CA2446060A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Corium International | Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent |
MXPA04004665A (es) | 2001-11-14 | 2004-09-10 | Alza Corp | Composiciones de deposito inyectable y uso de los mismos. |
CN1703197A (zh) | 2001-11-14 | 2005-11-30 | 阿尔扎有限公司 | 可注射的长效组合物和其使用 |
ES2329346T3 (es) | 2001-11-14 | 2009-11-25 | Durect Corporation | Composicion de deposito inyectable. |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
MXPA05004927A (es) | 2002-11-06 | 2005-09-08 | Alza Corp | Formulaciones de deposito de liberacion controlada. |
US20070184084A1 (en) | 2003-05-30 | 2007-08-09 | Guohua Chen | Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof |
US20050079202A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-04-14 | Guohua Chen | Implantable elastomeric depot compositions and uses thereof |
-
2003
- 2003-07-28 CN CNA2007101096196A patent/CN101057824A/zh active Pending
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-
2005
- 2005-01-24 IL IL16646305A patent/IL166463A0/xx unknown
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-
2010
- 2010-01-29 AU AU2010200348A patent/AU2010200348A1/en not_active Withdrawn
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2013
- 2013-07-16 US US13/943,719 patent/US20140051770A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ537953A (en) | 2007-02-23 |
NO20051025L (no) | 2005-02-25 |
EP1539101B1 (en) | 2009-01-07 |
KR20050083605A (ko) | 2005-08-26 |
ATE419831T1 (de) | 2009-01-15 |
CN101057824A (zh) | 2007-10-24 |
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