ES2198731T3 - Utilizacion de levobupivacaina. - Google Patents
Utilizacion de levobupivacaina.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento que permite anestesiar un paciente humano antes de una operación quirúrgica importante, que consiste en administrar alpaciente al menos 200 mg de levobupivacaina.
Description
Utilización de levobupivacaína.
La presente invención se refiere a una nueva
utilización terapéutica para la levobupivacaína o
(S)-1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidinacarboxamida,
y a nuevas formulaciones que la incluyen.
La bupivacaína racémica es un anestésico local
efectivo de larga duración, y puede administrarse como un epidural.
Sin embargo, la bupivacaína racémica es cardiotóxica; ejerciendo
efectos mecánicos y electrofisiológicos depresores sobre el
corazón. Se deberá emplear por tanto con precaución en los pacientes
con afectación cardíaca, estando contraindicada la utilización de
dosis elevadas y de concentraciones altas.
En particular, la bupivacaína ha producido la
muerte en algunos pacientes, incluyendo mujeres de parto y cuando
se utiliza en la técnica de bloqueo de Bier. Aunque la incidencia
de muerte ha sido relativamente pequeña, la preocupación ha sido
suficiente para detener la utilización de la bupivacaína al 0,75%
en obstetricia y de proscribir su utilización en los bloqueos de
Bier.
Además, debido a su actuación directa sobre el
sistema nervioso, se sabe que la bupivacaína posee efectos
secundarios indeseables sobre el sistema nervioso central (SNC) a
las dosis más altas, los cuales, a primera vista, están
relacionados con su actividad anestésica. En verdad, el que tengan
lugar efectos secundarios en el SNC constituye uno de los factores
más importantes que limitan la utilización de este medicamento en
la práctica clínica normal que utiliza técnicas tales como la
infiltración local, el bloqueo nervioso, el bloqueo de campo, y los
bloqueos epidural y espinal.
Se ha sugerido que la levobupivacaína es menos
cardiotóxica que la dextrobupicavaína y la bupivacaína racémica.
Véase, por ejemplo, Vanhoutte et al, Br. J. Pharmacol.
103: 1275-1281 (1991) y Denson et al,
Regional Anaesthesia 17:311-316 (1992). Sin
embargo, estos informes se basan en investigaciones in
vitro, y no pueden necesariamente extrapolarse a cualquier
mamífero, y ciertamente no al hombre.
La utilidad efectiva de levobupivacaína en el
hombre, in vivo, se evidencia al principio en los documentos
WO-A-9510276,
WO-A-9510277 y Gristwood et
al, Exp. Opin. Invest. Drugs
3(11):1209-12 (1994). Los últimos documentos
indican la utilidad potencial de levobupivacaína en obstétrica, en
parte por lo menos a causa de los efectos secundarios reducidos en
el SNC.
Gristwood et al dan a conocer que la
bupivacaína presenta ``una proporción beneficiosa del bloqueo
sensitivo respecto al motor. Esta proporción es particularmente
importante para la utilización obstétrica pues proporciona un
apropiado bloqueo sensitivo y permite todavía a la mujer participar
conscientemente en el parto''. Gristwood et al informan de
experimentos que comparan la bupivacaína y la levobupivacaína, y
concluyen que ``un análisis preliminar de los datos sugiere que en
términos de bloque sensorial, la levobupivacaína posee una eficacia
comparable a la bupivacaína, siendo la duración del bloqueo
sensitivo para la levobupivacaína al 0,25% similar al visto con la
bupivacaína al 0,25%''.
El documento
WO-A-9500148 da a conocer que las
sales de ropivacaína proporcionan bloqueo sensorial y `` bloqueo
motor mínimo''. Se sugiere que este efecto es deseable, porque un
bloqueo motor reducido (comparado con la bupivacaína) permite al
paciente mover, por ejemplo las piernas poco después de la
operación.
Existen por supuesto muchos procedimientos
quirúrgicos más importantes, en los que es necesario un bloqueo
profundo, y es necesaria la administración de cantidades y
volúmenes abundantes de anestésico, y en los que la seguridad
constituye una preocupación importante. Aunque la bupivacaína
racémica constituye un anestésico efectivo de acción prolongada,
las grandes dosis pueden ser tóxicas. Además, cuando se administra
particularmente como una inyección intravenosa rápida, donde existe
un riesgo real de administrar el medicamento accidentalmente en el
sitio equivocado, la seguridad constituye una consideración
crítica. Por ejemplo, existe el riesgo de inyección intravascular,
en cirugía abdominal, y en los bloqueos del nervio ciático femoral y
del plexo braquial.
La presente invención se basa en dos
observaciones sorprendentes. La primera es que, mientras una dosis
abundante de bupivacaína puede ser fatal en las ovejas, la misma
dosis de levobupivacaína no lo es. Es por tanto posible administrar
de modo seguro cantidades mucho más grandes de levobupivacaína. Sin
desear teorizaciones, puede ser que, a causa de que una dosis dada
de levobupivacaína tarda más en alcanzar la T_{max} que la misma
dosis de racemato, puede administrarse de forma segura una cantidad
más alta de levobupivacaína, que proporciona anestesia.
La segunda observación es que la levobupivacaína
muestra una manipulación pática distinta comparada con la
bupivacaína. Esto se manifiesta como una tasa de depuración
plasmática más rápida en las 0-4 horas después de la
administración. Por tanto, para los procedimientos quirúrgicos
importantes, en los que pueden tener lugar inyecciones aberrantes,
el riesgo de dañar al paciente es reducido, debido a la depuración
más rápida en la fase problemática.
Según la presente invención, la levobupivacaína
se administra como un anestésico para la cirugía mayor en una
cantidad que no podría utilizarse mediante inyección para la
bupivacaína de modo seguro, a saber, a 200 mg por lo menos, a
menudo a 225 mg por lo menos, y quizás a más de 250 mg, por ejemplo
hasta 300 mg. Una nueva dosis unitaria o sistema de suministro, por
ejemplo, una jeringuilla, puede incluir tal cantidad del
medicamento. En términos de la cantidad de medicamento
administrado, ésta puede ser por lo menos de 3 mg/kg.
Existen varias formas de realización de la
cirugía mayor, en la que se utiliza apropiadamente la
levobupivacaína según la presente invención (pero que puede excluir
utilizaciones conocidas). Incluyen cirugía abdominal y ortopédica
mayor, cirugía facial y del hombro, y como analgésico en
procedimientos de cirugía plástica/quemaduras. Los bloqueos típicos
pueden ser los bloqueos del plexo braquial, axilar, supraclavicular
o interescaleno.
Estos procedimientos se caracterizan por el deseo
o la necesidad de bloqueo sensorial profundo y bloqueo motor
adecuado.
En el procedimiento de la presente invención, la
levobupivacaína puede suministrarse en solución, para infusión o
inyección, o para administración por medio de cualquiera de los
medios convencionales para obtener un bloqueo nervioso o de
campo/infiltración local. Además de los bloques anestésicos
proporcionados convencionalmente por el racemato, la levobupivacaína
puede también ser útil para proporcionar bloques en áreas del
organismo en las que el riesgo de exposición sistémica al
medicamento, y por tanto a los efectos secundarios en el SNC, es
particularmente alto. Ejemplos incluyen heridas abiertas y áreas
vasculares, por ejemplo, utilizando bloqueos intercostales para
éstas últimas.
Para por lo menos la cirugía de los miembros
superiores, puede ser apropiada la infusión en el cuerpo cerca de
la base del miembro. También pueden utilizarse un bloqueo regional
o del plexo.
La administración de levobupivacaína puede ser
continua o intravenosa rápida. Esto puede llevarse a cabo
utilizando un aparato convencional, por ejemplo, incluyendo medios
para que el paciente induzca la infusión cuando desee. La
administración puede también ser mediante infiltración.
La concentración de levobupivacaína que va a
administrarse puede ser la utilizada convencionalmente para el
medicamento racémico, por ejemplo 0,5% vol/vol. Sin embargo, la
concentración es típicamente más elevada que esto, por ejemplo, por
lo menos de 0,75% peso/vol, y puede ser de hasta 2% peso/vol. Así,
la concentración de levobupivacaína puede ser del orden de 0,8% a
1,5% peso/vol, por ejemplo 1%, 1,25% ó 1,5% peso/vol.
En ciertos casos, puede preferirse no utilizar
más de 0,5% peso/vol de levobupivacaína. Esta concentración puede
proporcionar menos bloqueo motor que una concentración más elevada,
o la misma concentración de racemato, cuando se administra
epiduralmente, por ejemplo, para cirugía de los miembros inferiores.
Sin embargo, una concentración más alta puede aumentar la
profundidad y duración del bloqueo sensorial.
La levobupivacaína administrada espinalmente
tiene ventajas, en términos de neurotoxicidad reducida, respecto a
la lignocaína (si se utilizan formulaciones sencillas o
hiperbáricas). La lignocaína debe administrarse típicamente a una
concentración de 2-5%. La bupivacaína racémica no se
utiliza ampliamente para la administración espinal.
La solución puede disponerse típicamente en dosis
unitarias de entre 1 y 15 ml, y preferentemente de 10 ml
aproximadamente. Sin embargo, las dosis unitarias pueden ser más
elevadas, por ejemplo, de hasta 40 ml o superiores, por ejemplo en
algunos bloqueos nerviosos o mediante infiltración local. Las
dosis unitarias pueden ser en forma de ampollas, que pueden estar
fabricadas con cualquier material apropiado, por ejemplo vidrio o
un material plástico apropiadamente insensible. Las dosificaciones
unitarias que comprenden por lo menos 200 mg de levobupivacaína son
nuevas y pueden utilizarse directamente. La cantidad administrada
puede ser de 3 a 5 mg/kg.
La administración de levobupivacaína según un
intervalo de concentraciones, incluyendo las utilizadas
habitualmente para el medicamento racémico y las concentraciones
más elevadas anteriormente descritas, puede llevarse a cabo durante
períodos significativamente más largos que en la actualidad, otra
vez como resultado de la reducción en los efectos secundarios del
SNC experimentados con la levobupivacaína. Por ejemplo, la
levobupivacaína puede ser administrada a un paciente de modo seguro
durante por lo menos 24 horas, a menudo hasta durante 72 horas, e
incluso durante períodos de hasta una semana o una quincena, o más
largos. Puede, por supuesto, ser administrada durante períodos
similares ya utilizados para el medicamento racémico, por ejemplo
entre 3 y 6 horas.
Si se desea, la levobupivacaína puede
administrarse con otro medicamento tal como fentanil; véase el
documento PCT/GB98/00658.
La levobupivacaína utilizada en la presente
invención está sustancialmente libre, preferentemente, de
dextrobupivacaína, encontrándose más preferentemente en un exceso
enantiomérico respecto a dicha dextrobupivacaína en por lo menos el
90%, y muy preferentemente en por lo menos el 99%. A través de esta
memoria, la referencia a la bupivacaína y sus enantiómeros incluye
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes estudios proporcionan evidencias
sobre las que está basada la presente invención.
Estudio
1
Se compararon los efectos electrocardiológicos de
la bupivacaína y de la levobupivacaína en dos grupos de ovejas
adultas conscientes, dotadas de instrumentos. Dos cohortes de 7
animales se infundieron durante 1 minuto con 6,25, 12,5, 18,75, 25
y 37,5 mg de levobupivacaína y 12,5, 25 y 37,5 mg de bupivacaína o
durante 3 minutos con 37,5, 50, 75, 100, 150 y 200 mg de
levobupivacaína y 37,5, 75, 100, 150 y 200 mg de bupivacaína. Ambos
medicamentos a dosis de 75 mg no produjeron efectos
electrocardiológicos significativos. Ambos medicamentos, a dosis
productoras de convulsiones (75 mg de bupivacaína, 100 mg de
levobupivacaína), indujeron arritmias ventriculares; sin embargo,
la levobupivacaína, dio lugar a un umbral más alto de toxicidad.
Arritmias ventriculares significativamente menores, así como menos
deletéreas, se indujeron con la levobupivacaína comparada con las
mismas dosis de bupivacaína. Tres animales murieron a los 10
minutos de administrar 150, 150 y 200 mg de bupivacaína,
respectivamente, a partir del comienzo repentino de taquicardia
ventricular y de la fibrilación ventricular resultante. No murieron
animales mientras recibían la misma dosis de levobupivacaína en una
ocasión previa en la que las arritmias que tenían lugar
automáticamente retornaban al ritmo sinusal. Estos resultados
indican que la bupivacaína es inherentemente más arritmogénica que
la levobupivacaína en la oveja consciente. Puesto que se informa de
que la levobupivacaína produce por lo menos un bloqueo neural
equivalente que la bupivacaína, ofrece por tanto un gran margen de
seguridad clínica.
Las figuras 1 y 2 de los dibujos acompañantes
muestran el registro basal del ECG (izquierda), el cambio del
segmento S-T (centro) y la taquicardia ventricular
multiforme (derecha) después de infusión intravenosa (40 ml, 3
minutos) de 100 mg de bupivacaína y a continuación de 200 mg de
levobupivacaína, en la misma oveja.
La bupivacaína fue más potente en la inducción de
una arritmia; fue más que tres veces más potente en el
sostenimiento de la arritmia.
Estudio
2
Reiz et al, Acta Anaesthesiol. Scand.
(1989) 33:93-98, informa de que la cardiotoxicidad
in vivo de los anestésicos locales puede evaluarse sin
interferencia por los mecanismos centrales en un modelo altamente
reproducible (cerdos anestesiados con pentobarbital), en el que el
medicamento se inyecta directamente en una arteria coronaria.
Cuando los anestésicos locales se inyectan en la arteria
descendente anterior izquierda (LAD), tiene lugar la muerte
consecuentemente por fibrilación ventricular (VF). El objetivo de
este estudio fue determinar la dosis letal de cada uno de los
anestésicos locales levobupivacaína (L), bupivacaína (B) y
ropivacaína (R) así como también la comparación de sus respectivos
efectos sobre el intervalo QRS del ECG precordial. Se ha mostrado
que la prolongación del QRS se correlaciona mucho con la
cardiotoxicidad in vitro de la bupivacaína y lidocaína (Reiz
et al, supra).
Se asignaron al azar un total de 27 animales para
recibir una inyección dosis respuesta de L, B ó R en la LAD. Se
utilizó un protocolo al azar doble ciego. Todos los cálculos y
exclusiones se realizaron antes de la exposición al tratamiento.
Las dosis de cada agente fueron de 0,375, 0,75, 1,5, 3,0, 4,0 mg
etc., en aumentos de 1 mg hasta que tuvo lugar la muerte. Cada dosis
se fabricó con un volumen de 3 ml más el espacio muerto del catéter
(1,2 ml), inyectada durante 10 segundos. El tiempo entre dosis fue
de 5 minutos, o más largo, si el ECG, la presión sanguínea o el
pulso no habían vuelto a los controles previos a la inyección. Se
registró un ECG completo de 12 derivaciones sobre un disco óptico
para realizar un análisis más tarde. El análisis estadístico fue
mediante ANOVA, ensayo U de Mann-Whitney y de
Dunnett. Se llevó a cabo el análisis de la potencia (0,85 a
1,00).
Un animal murió de infarto de miocardio después
de ambolización aguda en la LAD. De los 26 animales restantes, se
encontró que 6 habían sido inyectados en la arteria coronaria
derecha (RCA) después de la inversión de la imagen radiológica no
detectada durante la cateterización de la arteria coronaria. De los
animales a los que se había inyectado en la LAD, 7 recibieron L, 7 B
y 6 R. Todas las muertes después de la inyección de LAD lo fueron
por VF y las muertes que siguieron a la inyección RCA lo fueron por
disociación A-V. Las dosis letales de L (media de 8
mg, intervalo 7-9 m) y R (media 8 mg, intervalo
4-10 mg) fueron significativamente más altas (p<
0,01 y 0,05 respectivamente) que las de bupivacaína (media 5 mg,
intervalo 4-6 mg). La muerte después de la inyección
RCA se produjo dentro de los mismos intervalos de dosis y no
alteraron la diferencia entre los medicamentos. La prolongación de
QRS se graficó respecto al log de la dosis de cada medicamento y
reveló resultados para B y R idénticos a los obtenidos previamente
en el mismo modelo. En contraste a L y B, R no produjo más de una
prolongación de QRS del 100% (aproximadamente 60 mseg) (con una
dosis de 6 mg). Para obtener el mismo grado de prolongación de QRS,
L tuvo que suministrarse en una dosis significativamente más alta
que B. La diferencia fue del 25% con una prolongación del QRS de 40
mseg y del 47% con una prolongación de QRS de 90 mseg. La
diferencia entre L y R con una prolongación de 50 mseg, fue
insignificante.
Este estudio mostró que las dosis letales de L y
R fueron aproximadamente un 50% más altas que las de B, sin tener
en cuenta si los medicamentos se inyectaron en la LAD o en RCA
provocando la muerte mediante VF o disociación
A-V. Una diferencia similar entre los medicamentos
se observó para las dosis que producían una prolongación comparable
de QRS.
Estudio
3
Este estudio comparó la eficacia, seguridad y
farmacocinética de la levobupivacaína al 0,75% y la bupivacaína al
0,75% en 58 pacientes que van a experimentar cirugía abdominal
mayor bajo anestesia epidural. Aunque la bupivacaína al 0,75% ya no
se utiliza en algunas situaciones (obstetricia) y concentraciones
del 0,5% son adecuadas habitualmente para cirugía de las
extremidades inferiores, las concentraciones del 0,75% son
preferentes para la cirugía abdominal debido a la potenciación del
bloqueo motor. El inicio de la anestesia sensitiva para T10 (media
aprox. de 15 minutos), el tiempo para alcanzar el pico de la altura
de bloqueo (T5, 25-30 minutos), y la relajación
muscular abdominal (calificación RAM 3-5), fueron
equivalentes entre los grupos. La duración de la anestesia
sensitiva total fue estadísticamente más larga con levobupivacaína
al 0,75% (levobupivacaína-551 minutos bupivacaína
racémica-506 minutos). Esto muestra que la mejoría
en la seguridad es muy relevante, debido a la eficacia clínica
similar.
Estudio
4
Se midió la contracción en los miocitos y en el
músculo papilar aislado del ventrículo del cobaya y en el músculo
pectinado aislado del apéndice auricular derecho humano.
Los miocitos se aislaron del ventrículo izquierdo
del cobaya mediante un procedimiento de digestión enzimática y se
situaron en una cámara en el campo de un microscopio invertido. Las
células se perfundieron con tampón Krebs-Henseleit
(KHB) a 30ºC y se estimularon con 1,0 Hz. El acortamiento celular se
midió con una vídeo cámara y un sistema detector de los bordes. Los
músculos papilar y pectinado se dispusieron en KHB a 37ºC y se
estimularon con 1,0 Hz. Se registró la tensión isométrica a la
máxima fuerza desarrollada (L_{max}).
Se registraron los parámetros electrofísicos en
los músculos papilares perfundidos con KHB a 37ºC y estimulados con
1,0 Hz. Se registraron los parámetros estándar del potencial de
acción, es decir, la tasa máxima de elevación del potencial de la
membrana (V_{max});la amplitud del potencial de acción (APA); y
la duración del potencial de acción hasta el 90% de la
repolarización (APD_{90}). La fuerza desarrollada se midió
registrando la tensión isométrica en los músculos estirados al 90%
de L_{max}.
El efecto de concentraciones equimolares de
levobupivacaína, bupivacaína y ropivacaína sobre la fuerza
desarrollada y los parámetros del potencial de acción, se midió en
el estadio de equilibrio estacionario. No se apreciaron diferencias
significativas.
La concentración media del medicamento que
produce una reducción del 50% (CI-50) en el
acortamiento celular se calculó a partir de curvas acumulativas de
dosis-respuesta. Todos los datos se analizaron
mediante una prueba de la t para datos independientes (para la
comparación de los datos de control) o mediante ANOVA de una vía
(para la comparación entre los grupos de medicamentos), asumiendo
una distribución gausiana.
La observación más importante fue que, al llevar
a cabo el lavado del anestésico local del miocardio con el
perfundido sin el medicamento, la recuperación de la
contractibilidad después de la levobupivacaína fue
significativamente mayor que la de la bupivacaína (P<0,05) tanto
en los miocitos cardíacos (véase la figura 3) como en los músculos
papilares del cobaya (véase la figura 4), Por tanto, existe un
potencial para una mejor reversibilidad después de la inyección
intravascular de la levobupivacaína.
Estudio
5
Se estudiaron 20 pacientes adultos programados
para someterse a procedimientos quirúrgicos ortopédicos de la
extremidad distal superior con bloqueo neural del plexo braquial
axilar. Los pacientes recibieron un bloqueo axilar utilizando 50 ml
de levobupivacaína al 0,5% sin epinefrina. Se utilizaron técnicas
transarteriales y/estimuladoras nerviosas para identificar la
inyección en la vaina del plexo braquial. Si después de 10 minutos,
los pacientes requerían suplemento del anestésico local para
producir anestesia en una distribución nerviosa periférica única,
podían administrarse 10 ml adicionales de levobupivacaína al 0,5%
como un bloqueo nervioso periférico único en la axila o en la
muñeca. Los pacientes se monitorizaron respecto al comienzo y
duración del bloqueo sensitivo y motor utilizando una escala
0-2 (0=sin bloqueo, 1=bloqueo parcial, 2=bloqueo
completo) para cada distribución de nervio importante (medio,
musculocutáneo, radial, cubital). Se registraron también el tiempo
para el comienzo de la anestesia adecuada para la cirugía, el tiempo
para la primera solicitud respecto a los analgésicos
postoperatorios, así como cualesquiera signos subjetivos u
objetivos de toxicidad anestésica local. Las muestras de sangre
para los análisis de PK se obtuvieron de 10 pacientes.
Los pacientes oscilaban entre
20-81 años de edad, y el peso corporal fue de
50-107 kg. Las dosis de 50-60 ml de
levobupivacaína en estos pacientes fueron del orden de
3-5 mg/kg. 18 pacientes presentaron un comienzo
adecuado del bloqueo sensitivo/motor para la anestesia quirúrgica a
los 30 minutos. En 2 pacientes, se necesitó anestesia general
debido a un bloqueo sensitivo/motor inadecuado para la cirugía, a
los 30 minutos después de la inyección. Todos los pacientes
presentaron un bloqueo completo sensitivo y motor en la totalidad de
las distribuciones de los cuatro nervios periféricos inmediatamente
después de la operación. La duración media del bloqueo
sensitivo/motor en por lo menos dos distribuciones nerviosas fue de
20 horas (14-24 horas). El tiempo para realizar la
petición de analgésicos suplementarios fue de 15 horas
(9-24 horas). Ningún paciente mostró ningún signo
subjetivo u objetivo o síntomas de toxicidad del anestésico
local.
Los resultados de este estudio demuestran la
eficacia clínica de la levobupivacaína al 0,5% para el bloqueo del
plexo braquial axilar. Mientras que la dosis máxima tolerada de
levobupivacaína para el bloqueo del plexo braquial no puede
determinarse a partir de estos resultados, las dosis del orden de
3-5 mg/kg fueron bien toleradas en estos pacientes
para el bloqueo axilar. Por comparación, la dosis recomendada para
la bupivacaína es de 2 mg/kg.
Claims (17)
1. Utilización de 200 mg por lo menos de
levobupivacaína para la fabricación de un medicamento, con objeto
de utilizarlo en la anestesia previa a la cirugía mayor en un
paciente humano.
2. Utilización de levobupivacaína para la
fabricación de un medicamento, con objeto de utilizarlo en la
anestesia previa a la cirugía mayor en un paciente humano, que
comprende la administración al paciente de, por lo menos, 3 mg/kg de
levobupivacaína.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que la cantidad que se administra es de 3 a 5 mg/kg.
4. Utilización según la reivindicación 1, que
comprende por lo menos 225 mg de levobupivacaína.
5. Utilización según la reivindicación 1, que
comprende por lo menos 220 mg de levobupivacaína.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 4 y 5, que comprende hasta 300 mg de
levobupivacaína.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la cirugía mayor es
seleccionada de entre cirugía ortopédica, procedimientos vasculares
en los miembros, cirugía plástica, tratamiento de quemaduras,
cirugía máxilo-facial, cirugía abdominal u otra
general, amidalectomía, apendicectomía, histerectomía, arreglo de
las hernias, cirugía oftálmica, y cirugía de emergencia.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la levobupivacaína se
encuentra por lo menos en un exceso enantiomérico del 90% respecto
a la dextrobupivacaína.
9. Dosis unitaria que comprende por lo menos 200
mg de levobupivacaína.
10. Dosis según la reivindicación 9, que
comprende por lo menos 225 mg de levobupivacaína.
11. Dosis según la reivindicación 9, que
comprende por lo menos 250 mg de levobupivacaína.
12. Dosis según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, que comprende hasta 300 mg de
levobupivacaína.
13. Sistema de suministro farmacéutico que
comprende por lo menos 200 mg de levobupivacaína.
14. Sistema según la reivindicación 13, que
comprende por lo menos 225 mg de levobupivacaína.
15. Sistema según la reivindicación 13, que
comprende por lo menos 250 mg de levobupivacaína.
16. Sistema según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15, que comprende hasta 300 mg de
levobupivacaína.
17. Sistema según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, que es una jeringuilla.
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