DE102017106216A1

DE102017106216A1 - Extrudierte Depotform zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: DE102017106216A1
Application number: DE102017106216.5A
Authority: DE
Inventors: Alexandra Partenhauser
Original assignee: AMW GmbH
Current assignee: AMW GmbH
Priority date: 2017-03-22
Filing date: 2017-03-22
Publication date: 2018-09-27
Also published as: EP3600243A1; US20200093736A1; WO2018172494A1; CN110582268A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine extrudierte Depotform zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung umfassend zumindest einen Wirkstoff, zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen, und wobei das Verhältnis der niedrigschmelzenden Verbindung zur hochschmelzenden Verbindung im Bereich von 1:9 bis 9:1 liegt, und gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff zur Modulation der Wirkstofffreisetzung, wobei b), beziehungsweise gegebenenfalls b) und c), mindestens 60 Gew.-% des Trockengewichts der Depotform umfassen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine extrudierte Depotform, umfassend zumindest einen Wirkstoff und eine Kombination von zumindest zwei Verbindungen der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der extrudierten Depotform sowie die Verwendung der extrudierten Depotform.
Subkutane Darreichungsformen umfassen im Allgemeinen flüssige oder feste Formulierungen, die per Injektion oder chirurgischen Eingriff in das subkutane Gewebe verabreicht werden können. Feste Formulierungen werden dabei zumeist als zylinderförmige Polymerstäbchen mit darin eingebettetem Wirkstoff verabreicht. Darreichungsformen, die dabei Wirkstoffe über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis zu beispielsweise 24 Monaten abgeben, werden auch als Depotarzneiformen bezeichnet.
Von Depotarzneiformen abgegebene Wirkstoffe unterliegen nicht dem sogenannten First-Pass-Effekt, passieren also nicht den Verdauungstrakt und die Leber und können zudem eine kontinuierliche Wirkstoffabgabe über einen anhaltenden Zeitraum gewährleisten. Auf diese Weise werden starke Schwankungen der Wirkstoffkonzentration und damit einhergehende Nebenwirkungen vermieden, welche beispielsweise häufig bei intravenösen Darreichungsformen auftreten. Die kontrollierte, dauerhafte Wirkstofffreisetzung von Depotarzneiformen (im Folgenden auch „Depotformen“ genannt) kann zudem das Applikationsintervall verlängern. Ferner müssen Depotarzneiformen, die bioabbaubar sind, nach der beabsichtigen Applikationszeit nicht mehr entfernt werden. Diese Eigenschaften machen subkutane Depotformen zu anwenderfreundlichen Arzneimitteln.
Die Wirkstofffreisetzungsrate und -dauer aus Depotformen kann durch in der Formulierung enthaltene Zusatzstoffe beeinflusst werden, wobei für Formulierungen mit langer Applikationsdauer hohe Anforderungen an die Biokompatibilität der Inhaltsstoffe bestehen, um gesundheitliche Beeinträchtigungen von Patienten zu minimieren.
Daher werden Formulierungen benötigt, welche eine kontinuierliche, kontrollierte Abgabe über einen langen Applikationszeitraum und eine hohe Biokompatibilität sowie gute Eigenschaften im Hinblick auf deren Bioabbaubarkeit aufweisen.
WO 2005 102 284 offenbart eine Formulierung umfassend einen Proteinwirkstoff, ein bioabbaubares Polymer und ein Lipid, welches bei Raumtemperatur fest ist.
Die WO 2004 011 054 beschreibt eine injizierbare Depotformformulierung umfassend eine Mehrzahl biokompatibler und bioabbaubarer Polymere und eine Substanz zur Bildung eines Gels, worin ein Wirkstoff dispergiert ist.
Die im Stand der Technik beschriebenen Darreichungssysteme weisen kurze Applikationszeiten auf und verfehlen gar die erforderliche therapeutische Wirkstoffdosis beim Anwender.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine bioabbaubare Depotform für die parenterale Verabreichung von Wirkstoffen vorzusehen, welche eine anhaltende, kontrollierte Wirkstofffreisetzung in einer für die Therapie geeigneten Dosis ermöglicht.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine extrudierte Depotform gelöst, welche zumindest einen Wirkstoff und zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen umfasst, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung gemäß Anspruch 1 umfassen, sowie durch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Depotform gemäß Anspruch 11. Des Weiteren wird die Aufgabe durch eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 14 gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine extrudierte Depotform zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung umfassend

a) zumindest einen Wirkstoff,
b) zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen, und wobei das Verhältnis der niedrigschmelzenden Verbindung zur hochschmelzenden Verbindung im Bereich von 1:9 bis 9:1, bevorzugt im Bereich von 1:3 bis 5:1, liegt, und
c) gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff zur Modulation der Wirkstofffreisetzung,

Erfindungsgemäße extrudierte Depotformen gemäß Anspruch 1 weisen vorteilhaft eine kontrollierte Wirkstoffabgabe in einem Zeitraum von einer Woche bis zu einem Jahr, eine hohe Biokompatibilität und eine gute Bioabbaubarkeit auf.
Unter dem Begriff Bioabbaubarkeit ist dabei zu verstehen, dass in der Formulierung enthaltene Substanzen in vivo beispielsweise durch enzymatische, chemische oder physikalische Prozesse in kleinere Einheiten abgebaut werden bzw. erodieren.
In ihrer einfachsten Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen Depotformen zumindest einen Wirkstoff und zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen sowie optionale Hilfsstoffe.
Dabei weist das Trockengewicht der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen und gegebenenfalls des zumindest einen enthaltenen Hilfsstoffs einen Anteil von mehr als 60 Gew.-%, bevorzugt von mehr als 62 Gew.-%, besonders bevorzugt von mehr als 64 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von mindestens 65 Gew.-%, am Gesamtgewicht der Depotform auf.
Als Trockengewicht der Depotform wird hier das Gewicht einer zur Darreichung bereiten Formulierung bezeichnet, die keinen bzw. einen vernachlässigbaren Gehalt, insbesondere weniger als 3 Gew.-%, an Wasser aufweist.
Der Gesamtgehalt der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen umfasst dabei den Gehalt aller Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen in der wirkstoffhaltigen Depotform.
Das Trockengewicht der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen und gegebenenfalls des zumindest einen enthaltenen Hilfsstoffs weist jedoch maximal einen Anteil von 99 Gew.-%, bevorzugt von maximal 97,5 Gew.-%, besonders bevorzugt von maximal 95 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von etwa 90 Gew.-%, am Gesamtgewicht der Depotform auf.
In einer erfindungsgemäßen Depotform weist dabei eine erste Verbindung aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen einen niedrigeren Schmelzpunkt auf als eine zweite Verbindung aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei das Verhältnis der zumindest zwei Verbindungen zueinander ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist.
Im Folgenden bezieht sich das Verhältnis der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen auf das Verhältnis des in der Depotform vorliegenden Trockengewichts einer niedrigschmelzenden Verbindung auf das in der Depotform vorliegende Trockengewicht einer hochschmelzenden Verbindung. Erfindungsgemäß liegt das Verhältnis einer niedrigschmelzenden zu einer hochschmelzenden Verbindung im Bereich von etwa 1:9 bis etwa 9:1, bevorzugt im Bereich von etwa 1:6 bis etwa 6:1, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 1:3 bis etwa 5:1.
Im Folgenden wird eine erste Verbindung aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen mit einem niedrigeren Schmelzpunkt als „niedrigschmelzende Verbindung“ bezeichnet; dementsprechend wird eine zweite Verbindung aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen mit einem höheren Schmelzpunkt als „hochschmelzende Verbindung“ bezeichnet.
Der Begriff „Lipasen“ bezieht sich auf Enzyme, die in der Lage sind, Lipide zu spalten. Lipasen gehören zur Familie der Esterasen und katalysieren die Hydrolyse von Fetten zu Fettsäuren und Glycerinen. Für den Abbau von subkutanen Depotformen relevant ist beispielsweise die Lipoproteinlipase.
Gegebenenfalls kann eine erfindungsgemäße Depotform zumindest einen Hilfsstoff enthalten, welcher die Wirkstofffreisetzung aus der Depotform, die Wirkstoffstabilität, die Plasmahalbwertszeit und/oder die Bioverfügbarkeit des zumindest einen Wirkstoffs beeinflussen kann. Vorteilhaft unterstützt ein bevorzugter Hilfsstoff die kontrollierte Abgabe des zumindest einen Wirkstoffs aus der Depotform. Insbesondere trägt ein solcher Hilfsstoff zu einer langanhaltenden Wirkstoffabgabe bei, ohne jedoch die Biokompatibilität nachteilig zu beeinflussen.
Alternativ oder zusätzlich kann die Zugabe eines solchen Hilfsstoffs die Stabilität des in der Depotform enthaltenen Wirkstoffs verbessern. Dies ist von besonderem Interesse, wenn die Depotform für eine langanhaltende Applikation von mehreren Wochen bis zu einem Jahr vorgesehen ist.
Die erfindungsgemäße extrudierte Depotform gibt bei deren subkutaner Anwendung den zumindest einen Wirkstoff aus der wirkstoffhaltigen Depotform an das umgebende Gewebe ab, wobei ein wesentlicher Teil des Wirkstoffs systemisch aufgenommen wird. Insofern die extrudierte Depotform für eine lokale Therapie vorgesehen ist, kann ein wesentlicher Anteil des Wirkstoffs vorteilhaft in das den Applikationsort umgebende Gewebe abgegeben werden.
Die in der Depotform enthaltene absolute Wirkstoffmenge bestimmt im Allgemeinen die Zeitspanne, in welcher eine kontinuierliche Zufuhr des Wirkstoffs in oder an den Organismus aufrechterhalten wird. Deshalb ist eine möglichst hohe Beladung der Depotform mit zumindest einem Wirkstoff dann wünschenswert, wenn die Applikationszeit der Depotform lang ist, d. h. mehrere Wochen bis zu zwölf Monaten beträgt.
Eine erfindungsgemäße extrudierte Depotform wird bevorzugt für eine Applikationsdauer von mindestens einer Woche bis maximal 12 Monaten, bevorzugt für eine Applikationsdauer von einer Woche bis 6 Monaten, insbesondere für eine Applikationsdauer von 2 Wochen bis 3 Monaten, angewendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die medizinische, tiermedizinische und/oder kosmetische Verwendung der erfindungsgemäßen Depotform zur Abgabe von Wirkstoffen in den Blutkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Depotform, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:

(i) Bereitstellen einer homogenen Mischung umfassend zumindest einen Wirkstoff, zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen, und wobei das Verhältnis der niedrigschmelzenden Verbindung zur hochschmelzenden Verbindung im Bereich von 1:9 bis 9:1, bevorzugt im Bereich von 1:3 bis 5:1, liegt, und gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff zur Modulation der Wirkstofffreisetzung,
(ii) Extrusion, insbesondere Schmelzextrusion, des Kerns bei einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperatur der hochschmelzenden Verbindung,
(iii) Schneiden des Extrudats in Stücke geeigneter Größe,
(iv) optional Runden der Stücke, insbesondere durch Sphäronisation,
(v) optional Aufbringen einer Überzugsmischung bzw. -zusammensetzung auf das vorstehend erhaltene Extrudat,
(vi) optional Durchführen eines Sterilisierungsvorgangs und/oder Verpacken der Depotform.

Unter Bereitstellen wird dabei sowohl eine Herstellung vor Ort als auch ein Zuliefern einer homogenen Mischung verstanden. Hierbei kann eine homogene Mischung durch einen geeigneten Mischvorgang, bevorzugt ohne Zugabe von Lösungsmitteln, hergestellt werden. Der Mischvorgang kann zudem mehr als einen Schritt umfassen, indem beispielsweise zuerst eine Mischung aus der niedrigschmelzenden und der hochschmelzenden Verbindung und, davon getrennt, eine Mischung des zumindest einen Hilfsstoffs und des zumindest einen Wirkstoffs angesetzt wird, welche in einem zweiten Schritt miteinander gemischt werden.
Die so erhaltene homogene Mischung wird daraufhin auf eine Temperatur erhitzt, welche niedriger als die Temperatur des Schmelzpunkts der jeweils eingesetzten hochschmelzenden Verbindung ist, und anschließend mittels Extrusion, insbesondere mittels Schmelzextrusion, extrudiert. Nach dem Schneiden des Extrudats in Stücke geeigneter Größe erfolgt gegebenenfalls das Aufbringen einer homogenen Überzugmischung bzw. - zusammensetzung, welche aus zumindest einem der oben genannten Komponenten (i) der erfindungsgemäßen Depotform besteht.
Vorteilhaft umfassen dabei die Komponenten gemäß (i) mindestens 60 Gew.-% des Trockengewichts der erfindungsgemäßen Depotform, bevorzugt mindestens 62 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 64 Gew.-%, insbesondere bevorzugt mindestens 65 Gew.-%, des Gesamtgewichts der erfindungsgemäßen Depotform.
Vorteilhaft kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Depotform daher bei Temperaturen erfolgen, bei welchen auch thermosensitive Wirkstoffe ohne Beeinträchtigung verarbeitet werden können. Dies ist insbesondere für Proteinwirkstoffe und dergleichen von Interesse.
Insofern die Herstellung nicht bereits unter aseptischen Bedingungen stattgefunden hat, kann ein vorteilhaftes Herstellverfahren vor einem möglichen Verpackungsschritt eine Sterilisierung der erfindungsgemäßen extrudierten Depotform vorsehen. Jedoch kann eine erfindungsgemäße Depotform auch ohne einen Sterilisierungsvorgang oder auch unter Bedingungen, welche nicht aseptisch sind, hergestellt werden.
Des Weiteren kann die erfindungsgemäße extrudierte Depotform einem Verpackungsvorgang unterzogen werden, in welchem die Depotform, nach einem möglichen Sterilisierungssvorgang, direkt in eine Verpackungseinheit verpackt wird. Alternative kann die extrudierte Depotform auch zunächst in einen zur Applikation der erfindungsgemäßen Depotform vorgesehenen Applikator eingebracht und gemeinsam mit diesem in eine Verpackungseinheit verpackt werden.
Schließlich umfasst die vorliegende Erfindung eine extrudierte Depotform, welche nach einem vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich ist.
Weitere besonders vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen sowie der nachfolgenden Beschreibung, wobei die Patentansprüche einer bestimmten Kategorie auch gemäß den abhängigen Ansprüchen einer anderen Kategorie weitergebildet sein können und Merkmale verschiedener Ausführungsbeispiele zu neuen Ausführungsbeispielen kombiniert werden können.
Eine bevorzugte extrudierte Depotform umfasst eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung, wobei der Schmelzpunkt einer niedrigschmelzenden Verbindung bei maximal 45 °C, bevorzugt bei maximal 44 °C, insbesondere unter 43 °C liegt und/oder der Schmelzpunkt einer hochschmelzenden Verbindung bei über 45 °C, bevorzugt bei zumindest 50 °C, insbesondere bei zumindest 60 °C liegt. Besonders bevorzugt weist die niedrigschmelzende Verbindung einen Schmelzpunkt von etwa 30 bis etwa 43 °C und die hochschmelzende Verbindung einen Schmelzpunkt von etwa 46 bis etwa 75 °C auf.
Bevorzugt variiert der Unterschied der Schmelzpunkte zwischen den zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 45 °C. Bevorzugt liegt der Unterschied der Schmelzpunkte zwischen der niedrigschmelzenden und der hochschmelzenden Verbindungen jedoch bei etwa 2 bis etwa 40 °C, besonders bevorzugt bei etwa 5 bis etwa 35°C, insbesondere bei etwa 10 bis etwa 32,5 °C, insbesondere bevorzugt bei etwa 15 bis etwa 30 °C.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind sowohl die niedrigschmelzende als auch die hochschmelzende Verbindung ausgewählt aus Mono-, Di- und/oder Triglyceriden, beispielsweise Veresterungen von Glycerin mit gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren einer Länge von 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phosphatidsäure, Lecithin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Diphosphatidylglycerin, Ceramiden, Cerebrosiden, Gangliosiden, Sphingophospholipiden, Sphingomyelinen, Sphingosulfatiden, Glycosphingosiden, Acylaminozuckern, Acylaminozuckerglykanen, Acyltrehalosen, Acyltrehaloseglykanen, Sorbitanfettsäureestern, Squalen, Steroiden, Polyketiden, Sterollipiden, Prenollipiden, Cholesterol, Hartfetten, Wachsen, und Salzen und Derivaten davon.
Beispiele für bevorzugte niedrigschmelzende Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen sind Hartfette, welche beispielsweise aus einem Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden bestehen, das durch Veresterungen von Fettsäuren natürlichen Ursprungs mit Glycerin oder durch Umesterung von Fetten natürlichen Ursprungs erhalten werden kann. Solche Hartfette sind in der Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur. 8. Ausgabe, Grundwerk 2014) beschrieben und können beispielsweise unter der Bezeichnung Witepsol E85, Witepsol H5, Witepsol H12, Witepsol H37 und/oder Witepsol H15 von der Firma IOI Oleo GmbH (Deutschland) bezogen werden.
Bevorzugte hochschmelzende Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen können dabei aus Dynasan 112, Dynasan 116 und/oder Dynasan 118 ausgewählt sein. Diese sind beispielsweise bei der Firma IOI Oleo GmbH (Deutschland) erhältlich.
Ferner können extrudierte Depotformen auch mehr als zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen umfassen. In einem solchen Fall bezieht sich das Verhältnis von niedrigschmelzender Verbindung zu hochschmelzender Verbindung auf den Trockengewichtsanteil von allen niedrigschmelzenden Verbindungen auf den Trockengewichtsanteil von allen hochschmelzenden Verbindungen. Dieses Verhältnis liegt im Bereich von etwa 1:9 bis etwa 9:1, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 1:6 bis etwa 6:1, insbesondere im Bereich von etwa 1:3 bis etwa 5:1. Bevorzugt umfassen extrudierte Depotformen jedoch lediglich zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen.

Beispielhafte Kombinationen von zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1:

Niedrigschmelzende Verbindung(en)	Hochschmelzende Verbindung(en)	Gewichtsverhältnis
100 Gew.-% Witepsol E85	0 Gew.-% Dynasan 118	1:0
50 Gew.-% Witepsol H12	50 Gew.-% Dynasan 118	1:1
60 Gew.-% Witepsol H12	40 Gew.-% Dynasan 118	1,5:1
75 Gew.-% Witepsol H12	25 Gew.-% Dynasan 116	3:1
30 Gew.-% Witepsol E85	70 Gew.-% Dynasan 118	3:7
80 Gew.-% Witepsol E85	20 Gew.-% Dynasan 112	4:1
40 Gew.-% Witepsol H12, 20 Gew.-% Witepsol E85	40 Gew.-% Dynasan 118	1,5:1
25 Gew.-% Witepsol E85	20 Gew.-% Dynasan 112, 55 Gew.-% Dynasan 118	1:3
15 Gew.-% Witepsol H12, 15 Gew.-% Witepsol E85	40 Gew.-% Dynasan 116, 30 Gew.-% Dynasan 118	1:2,33

In den erfindungsgemäßen Depotformen ist zumindest ein Wirkstoff enthalten. Dieser zumindest eine Wirkstoff ist, ohne beschränkend zu sein, ausgewählt aus der Klasse der Antibiotika, Antimikrobiotika, Antimykotika, Antiseptika, Chemotherapeutika, Zytostatika, Metastaseinhibitoren, Antiallergika, Antikoagulanzien, Sexualhormone, Sexualhormoninhibitoren, Hämostyptika, Hormone, Peptidhormone, Antidepressiva, Impfstoffe, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga, Wachstumsfaktorinhibitoren, Hormonmimetika, Multiple Sklerose-Therapeutika, Programmed Cell Death Rezeptor 1-Antagonisten, Neuroleptika, Komplementsysteminhibitoren, Vitamine, Antihistamine, Antikörper, DNA, Plasmid-DNA, kationischen DNA-Komplexen und RNA, und Antidiabetika.
Nützliche Wirkstoffe umfassen, ohne beschränkend zu sein, Heparin, Heparinderivate, Hirudin, Acetylsalicylsäure, Enoxaparin, Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid, Lixisenatid, Exenatid, Insulin, Insulinanaloga, Acarbose, Glatirameracetat, Octreotid, Desmopressin, Oxytocin, Zafirlukast, Buserelin, Somatostatin, Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid, Gliquidon, Pioglitazon, Miglitol, Nateglinid, Mitiglinid, Repaglinid, Sitagliptin, Vildagliptin, Dexamethason, Prednisolon, Corticosteron, Budesonid, Östrogen, Sulfasalazin, Mesalazin, Risperidon, Paclitaxel, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin, Epothilone, Endostatin, Angiostatin, D-Phe-Pro-Arg-Chlormethylketon und monoklonale Antikörper wie beispielsweise Adalimumab, Aducanumab, Benralizumab, Bevacizumab, Certolizumab, Denosumab, Dupilumab, Efalizumab, Erenumab, Infliximab, Ipilimumab, Mepolizumab, Natalizumab, Nemolizumab, Ocrelizumab, Omalizumab, Pembrolizumab, Pertuzumab, Ranibizumab, Reslizumab, Rituximab, Solanezumab, Tocilizumab, Tralokinumab, Trastuzumab, Ustekinumab und Vedolizumab.
Bevorzugte extrudierte Depotformen enthaltend zumindest einen Wirkstoff können dabei zur Therapie von Krebserkrankungen wie beispielsweise multiples Myelom, Mantelzelllymphom, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, akutes myeloides Lymphom, follikulares Lymphom, chronische lymphozytische Leukämie, Brust-, Lungen-, Endometrium-, Eierstock-, Magen-, Gebärmutterhals- oder Prostatakrebs, Pankreaskarzinom, Glioblastom, Nierenkarzinom, hepatozelluläres Karzinom, Dickdarmkarzinom, neuroendokrine Tumore, Kopf-und-Nacken Tumore, Sarkoma, Tumorsyndrome resultierend direkt oder indirekt aus genetischen Defekten in Tumorsuppressorgenen wie beispielsweise P53, PTEN oder VHL, endometriales Karzinom, Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose 1, von Hippel-Lindau Erkrankung, sowie von rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew), Psoriasis-Arthritis, Schuppenflechte, Osteoarthritis, Gicht, Asthma, Bronchitis, allergischer Rhinitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, zystischer Fibrose, chronisch entzündlicher Darmerkrankung, Reizdarm, muköser Kolitis, ulzerativer Kolitis, Morbus Crohn, Chorea Huntington, Gastritis, Ösophagitis, Hepatitis, Pankreatitis, Nephritis, Lupus erythematodes, Atherosklerose, Restenose in Folge von Angioplasie, linksventrikulärer Hypertrophie, Myokardialinfarkt, Schlaganfall, ischämischen Schäden von Herz, Lunge, Darm, Nieren, Leber, Pankreas, Milz und Gehirn, akuter oder chronischer Organtransplantat-Abstoßung, Makuladegeneration, des diabetischen Makulaödems, Hyposomatotropismus, Anämie, Fruchtbarkeitsstörungen, Fettleibigkeit, Pubertas praecox, Endometriose, Mastodynie, Tourette-Syndrom, Depressionen, Persönlichkeitsstörungen, Zwangserkrankungen, ADHS bei Kindern, Reizbarkeit bei Fetalem Alkoholsyndrom und Autismus, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, Parkinson Erkrankung, der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie, als Beruhigungsmittel, zu geschlechtsangleichenden Maßnahmen, Multipler Sklerose und Diabetes eingesetzt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält eine vorteilhafte extrudierte Depotform zumindest einen Wirkstoff aus der Klasse der monoklonalen Antikörper, Neuroleptika oder Antidiabetika, mehr bevorzugt aus der Klasse der Typ-1-Antidiabetika und/oder Typ-2-Antidiabetika, insbesondere bevorzugt aus der Klasse der Inkretinmimetika.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der zumindest eine Wirkstoff ausgewählt aus Bevacizumab, Ranibizumab, Citalopram, Risperidon, Insulin und/oder Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1)-Analoga wie beispielsweise Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid, Lixisenatid und/oder Exenatid, insbesondere aus Bevacizumab, Risperidon oder Exenatid, insbesondere bevorzugt aus Bevacizumab und/oder Exenatid.
Insbesondere werden bevorzugte Depotformen zur Behandlung der Makuladegeneration oder von Diabetes Mellitus, besonders bevorzugt zur Behandlung von Typ-1-Diabetes Mellitus und Typ-2-Diabetes Mellitus, insbesondere bevorzugt zur Behandlung von Typ-2-Diabetes Mellitus, angewendet.
Der insbesondere bevorzugte Wirkstoff Exenatid kann dabei vorteilhaft ein Polypeptid aus 39 Aminosäuren mit der folgenden Sequenz umfassen:
Der zumindest eine Wirkstoff kann ferner in verschiedenen Formen in der Depotform enthalten sein, je nachdem, welche Form die optimale Abgabeeigenschaft des Wirkstoffs aus der Depotform ergibt. Aminosäurebasierte Wirkstoffe können im Allgemeinen als Cyclopeptid, Oligopeptid oder Polypeptid oder anderen pharmakologisch akzeptablen Derivaten oder als Komponenten von molekularen Komplexen vorliegen. Dabei können die Aminosäuren sowohl über α-Peptidbindungen als auch über w-Peptidbindungen miteinander verknüpft sein. Der zumindest eine Wirkstoff kann auch als Salz wie beispielsweise als Acetat, oder auch in Form der freien Base bzw. Säure vorliegen.
Des Weiteren kann zumindest eine der Aminosäuren der vorstehend als bevorzugte Wirkstoffe genannten aminosäurebasierten Wirkstoffe posttranslationale Modifikationen aufweisen. Hierbei beeinflussen diese posttranslationale Modifikationen vorteilhaft die Eigenschaften des Wirkstoffs, insbesondere hinsichtlich der Freisetzung und Wirkung, nicht. Prinzipiell kann der Gehalt des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen Depotform in einem breiten Bereich variieren. Eine vorteilhafte Wirkstoffmenge, bevorzugt von monoklonalen Antikörpern oder Antidiabetika, besonders bevorzugt von VEGF-Inhibitoren oder Antidiabetika aus der Klasse der Inkretinmimetika, insbesondere von Bevacizumab, Ranibizumab oder Exenatid, insbesondere bevorzugt von Bevacizumab oder Exenatid, liegt bei etwa 0,3 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 3 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-%, besonders bevorzugt bei etwa 4 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-%, insbesondere bei etwa 7 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%.
Für eine effektive Therapie ist die Wirkstoffkonzentration des aktiven Wirkstoffs, welche nach Verabreichung einer Depotform im Blut des Anwenders herrscht, von Bedeutung. Vorteilhaft kann daher mit Hilfe einer extrudierten Depotform, welche ein Inkretinmimetikum, insbesondere Exenatid, enthält, eine im Wesentlichen konstante Plasmakonzentration des Wirkstoffs von mindestens 50 pg/mL über einen Zeitraum von mindestens einer Woche bis maximal 12 Monaten, bevorzugt von mindestens einer Woche bis 6 Monaten, erzielt werden.
Erfindungsgemäße extrudierte Depotformen sind ferner für kosmetische Anwendungen geeignet. Insbesondere kann eine vorteilhafte Depotform für die kosmetische Faltenglättung eingesetzt werden. Dabei wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur lokalen, insbesondere zur gezielten Faltenglättung, eingesetzt, insbesondere bevorzugt zur Vermeidung von Falten, zur Hautstraffung und zum Schutz vor Hautalterung. Beispielhafte Wirkstoffe hierfür können ausgewählt sein aus Hyaluronsäure, Kollagen und/oder Botox.
Vorteilhafte Depotformen können überdies zumindest einen für subkutane Applikationsformen gebräuchlichen Hilfsstoff enthalten, welcher dabei die Wirkstofffreisetzung moduliert. Hierbei zu nennen sind vor allem Substanzen, die bei der Herstellung von subkutanen Implantaten eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind. Vorzugsweise weisen die Hilfsstoffe eine hohe Biokompatibilität auf, sodass die Hilfsstoffe und jegliche Abbauprodukte der Hilfsstoffe nicht toxisch für den Anwender sind und keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen.
Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe von Porenbildnern vorteilhaft die Abgabe des zumindest einen Wirkstoffs aus der subkutanen Depotform verbessern kann. Ein solcher Porenbildner kann beispielsweise aus der Gruppe der hydrophilen Stoffe wie Calciumsulfat, Calciumhydrogenphosphat, Zucker wie beispielsweise Glucose, Lactose, Fructose, Mannitol, Trehalose, Dextrine, Maltodextrin, Saccharose, Sorbit, Xylit, Stärke bzw. deren Derivaten wie beispielsweise Hydroxyethylstärke, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol wie beispielsweise PEG 6000 oder PEG 8000, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Zitronensäure, Hyaluronsäuren, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und deren Derivaten, Polymethacrylsäure und deren Derivaten, Polymethylmethacrylat, Polystyrol, Copolymere mit Monomeren von Methylmethacrylat und Styrol und Mischungen davon ausgewählt sein.
Als besonders bevorzugte Porenbildner eignen sich Trehalose und/oder Hydroxyethylstärke und/oder Polyethylenglycol (PEG), welche beispielsweise von der Firma Clariant oder Sigma-Aldrich (Österreich) bezogen werden können.
Das Molekulargewicht eines Porenbildners, insbesondere von PEG, liegt dabei bevorzugt im Bereich von etwa 1 bis etwa 20 kDa. Besonders bevorzugt liegt das Molekulargewicht im Bereich von etwa 3 bis etwa 10 kDa, insbesondere im Bereich von etwa 4 bis etwa 8 kDa.
Es hat sich ebenso gezeigt, dass sich die Abgabe des zumindest einen Wirkstoffs aus der erfindungsgemäßen Depotform verbessern kann, wenn organische Substanzen auf Milchsäurebasis wie beispielsweise Poly(L-lactid), Poly(D,L-lactid), Poly(glycolid), Poly(L-lactid-co-D,L-lactid), Poly(L-lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(meso-lactid), Poly(D,L-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(trimethylencarbonat), Poly(epsilon-caprolacton), Poly(L-lactid-co-meso-lactid), Poly(L-lactid-co-epsilon-caprolacton), Poly(D,L-lactid-co-meso-lactid), Poly(D,L-lactid-co-epsilon-caprolacton), Poly(meso-lactid-co-glycolid), Poly(meso-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(meso-lactid-co-epsilon-caprolacton), Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Poly(glycolid-co-epsilon-caprolacton), Poly(phosphazen), Poly(glycolid-co-caprolacton) und dergleichen in der Depotform enthalten sind. Als besonders bevorzugte Freisetzungsmodulatoren eignen sich dabei Poly(D,L-lactid) und Poly(D,L-lactid-co-glycolid) (PLGA), welche beispielsweise bei der Firma Evonik Industries AG (Deutschland) unter den Bezeichnungen R 202 H (Poly(D,L-lactid)) bzw. RG 502 H und RG 752 H (PLGA) erhältlich sind.
Ist ein Freisetzungsmodulator, insbesondere Poly(D,L-lactid) bzw. PLGA, in der Depotform enthalten, so kann dessen Molekulargewicht prinzipiell in einem breiten Bereich variieren. Bevorzugt liegt das Molekulargewicht jedoch im Bereich von etwa 5 bis etwa 100 kDa.
Besonders bevorzugt liegt das Molekulargewicht im Bereich von etwa 7 bis etwa 60 kDa, insbesondere im Bereich von etwa 9 bis etwa 40 kDa.
Die Wirkstoffabgaberate kann ferner durch Zugabe eines quellbaren Polymers gesteigert werden, welches bevorzugt ausgewählt ist aus Kollagen, Gelatine und deren Derivaten, Stärke und deren Derivaten (bevorzugt Hydroxyethylstärke, Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke), Cellulosederivaten, Chitin, Chitosan und deren Derivaten, Polyamiden, Polyhydroxysäuren, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polycaprolactonen und Polydioxanonen. Dies ist insbesondere für Wirkstoffe, für welche eine höhere Dosis benötigt wird und/oder für wirkstoffhaltige Depotformen mit einer kürzeren Applikationsdauer wie beispielsweise einer Applikationsdauer von wenigen Wochen bis zu wenigen Monaten, relevant. Ein besonders bevorzugtes quellbares Polymer ist dabei Hydroxyethylstärke (HES) und kann bei Sigma Aldrich (Österreich) bezogen werden.
Vorteilhaft liegt das Molekulargewicht eines quellbaren Polymers, insbesondere von HES, im Bereich von etwa 50 bis etwa 400 kDa. Besonders bevorzugt liegt das Molekulargewicht im Bereich von etwa 90 bis etwa 300 kDa, insbesondere im Bereich von etwa 130 bis etwa 200 kDa. Der Substitutionsgrad von HES, also das Verhältnis der Anzahl der mit Hydroxyalkylgruppen modifizierten Glucoseeinheiten zur Gesamtzahl der Monomereinheiten, liegt hierbei im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1.
Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Depotformen noch weitere übliche, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Tocopherole, z. B. α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol und Mischungen davon (Vitamin E), welche insbesondere als Antioxidantien eingesetzt werden.
In einer vorteilhaften Ausführungsform inaktiviert ein solches Antioxidans reaktive Sauerstoffspezies in der Depotform, wodurch eine Oxidation des Wirkstoffs verlangsamt oder gänzlich verhindert wird, und bewirkt damit eine verbesserte Stabilität des Wirkstoffs und somit eine längere Haltbarkeit der erfindungsgemäßen Depotform sowohl während der Lagerung als auch während der Anwendung.
Vorteilhaft bewirkt ein Gehalt eines oder mehrerer der bevorzugten Hilfsstoffe eine kontrollierte und anhaltende Wirkstoffabgabe aus der bevorzugten extrudierten Depotform.
Vorteilhafte Zusammensetzungen einer extrudierten Depotform sind wie folgt dargestellt:

(i) 0,1 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, bevorzugt 1 bis 30 Gew.-% Wirkstoff, insbesondere 2,5 bis 25 Gew.-% Wirkstoff,
(ii) 1 bis 95 Gew.-% einer niedrigschmelzenden Verbindung, bevorzugt 10 bis 89 Gew.-% einer niedrigschmelzenden Verbindung,
(iii) 1 bis 89 Gew.-% einer hochschmelzenden Verbindung, bevorzugt 5 bis 60 Gew.-% einer hochschmelzenden Verbindung,
(iv) gegebenenfalls 1 bis 25 Gew.-% Trehalose, bevorzugt 5 bis 20 Gew.-% Trehalose,
(v) gegebenenfalls 1 bis 79 Gew.-% PLGA, bevorzugt 5 bis 65 Gew.-% PLGA, und
(vi) gegebenenfalls 1 bis 25 Gew.-% PEG, bevorzugt 5 bis 20 Gew.-% PEG.

Besonders bevorzugt umfasst eine Zusammensetzung einer extrudierten Depotform

(i) 3 bis 25 Gew.-% Wirkstoff, insbesondere 4 bis 20 Gew.-% Wirkstoff,
(ii) 30 bis 85 Gew.-% einer niedrigschmelzenden Verbindung,
(iii) 10 bis 58 Gew.-% einer hochschmelzenden Verbindung,
(iv) gegebenenfalls 2,5 bis 18 Gew.-% Trehalose, bevorzugt 3 bis 16 Gew.-% Trehalose, insbesondere 3,5 bis 15 Gew.-% Trehalose,
(v) gegebenenfalls 7,5 bis 60 Gew.-% PLGA, und
(vi) gegebenenfalls 3 bis 17,5 Gew.-% PEG.

Insbesondere bevorzugt sind die Bestandteile einer extrudierten Depotform ausgewählt aus

(i) 5 bis 15 Gew.-% Wirkstoff,
(ii) 40 bis 75 Gew.-% einer niedrigschmelzenden Verbindung,
(iii) 15 bis 55 Gew.-% einer hochschmelzenden Verbindung,
(iv) gegebenenfalls 5 bis 10 Gew.-% Trehalose, und
(v) gegebenenfalls 10 bis 40 Gew.-% PLGA, und
(vi) gegebenenfalls 5 bis 15 Gew.-% PEG.

Insbesondere liegt ein vorteilhafter Wirkstoffgehalt bei etwa 6 bis 14 Gew.-%, ein Gehalt einer niedrigschmelzenden Verbindung liegt bei etwa 42 bis 60 Gew.-%, und ein Gehalt einer hochschmelzenden Verbindung liegt bei etwa 40 Gew.-%.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann Trehalose ganz oder teilweise durch HES ersetzt werden.
Wie eingangs erwähnt, werden erfindungsgemäße extrudierte Depotformen mittels Extrusion hergestellt. Es hat sich gezeigt, dass sich dabei die Eigenschaften der zur Extrusion vorbereiteten Mischung der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen mit dem zumindest einen Wirkstoff verbessert, wenn der Wirkstoff als getrocknetes Pulver, bevorzugt als sprüh- oder gefriergetrocknetes Pulver bzw. Lyophilisat, den zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen beigemischt wird.
Insofern Wirkstoffe in gelöstem Zustand bezogen werden, erfolgt vor dem Mischen der Substanzen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Depotform bevorzugt ein Trocknungsschritt, insbesondere ein Lyophilisierungsschritt.
Hierfür können dem Wirkstoff prinzipiell eine Vielzahl von Substanzen zugegeben werden, um vorteilhaft die Erhaltung der Bioaktivität des Wirkstoffs zu gewährleisten. Solche Substanzen werden auch als Kryo- bzw. Lyoprotektoren bezeichnet, wobei Lyoprotektoren in diesem Zusammenhang dem Schutz der Substanzen bei der Trocknung dienen und Kryoprotektoren eine entsprechende Aufgabe während des Gefrierens haben.
Ferner hat sich herausgestellt, dass sich die Länge der Wirkstofffreisetzung nach der subkutanen Applikation beeinflussen lässt, indem die Extrudate direkt nach der Extrusion nicht auf Umgebungstemperatur abgekühlt, sondern beispielsweise in einem Trockenschrank oder Inkubator für eine gewisse Zeit bei erhöhter Temperatur gelagert werden. Hierbei hat sich eine Zeitdauer im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5 Stunden als vorteilhaft erwiesen. Die optionale Lagerung bei erhöhter Temperatur, auch als Temperschritt bezeichnet, richtet sich nach dem Schmelzpunkt des niedrigschmelzenden Lipids und liegt beispielsweise im Bereich von etwa 30 bis etwa 60 °C, bevorzugt bei etwa 35 bis etwa 50 °C, besonders bevorzugt bei etwa 37 bis 47 °C.
Bevorzugte Depotformen können überdies durch ein Rundungsverfahren, insbesondere durch Sphäronisation, hergestellt werden. Dabei wird das zylinderförmige Extrudat vorteilhaft so abgerundet, dass evtl. bei der Extrusion entstandene Formen wie beispielsweise Ecken und Kanten, welche die Applikationseigenschaften nachteilig beeinflussen können, entfernt werden. Die Sphäronisation kann darüber hinaus zur Herstellung von Mikropartikeln eingesetzt werden, welche im Anschluss subkutan verabreicht werden und somit ebenfalls eine bioabbaubare Depotform darstellen.
Vorteilhaft weist eine Depotform einen homogenen auf, der aus zumindest einer auf dem Kern aufgebrachten Schicht besteht und vorteilhaft den initialen Freisetzungsschub von Wirkstoff aus der Depotform begrenzt und therapeutische Konzentrationen des zumindest einen Wirkstoffs über einen anhaltenden Zeitraum gewährleistet. Ein bevorzugter Überzug weist eine Mischung von Substanzen bzw. eine Zusammensetzung auf, welche aus zumindest einer der oben genannten Komponenten a) bis c) der erfindungsgemäßen Depotform ausgewählt sind bzw. ist, und kann somit beispielsweise auch wirkstofffrei ausgestaltet sein. Insofern der Überzug einen Wirkstoff enthält, kann dessen Gehalt gleich oder unterschiedlich vom Wirkstoffgehalt des Kerns sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Überzug jedoch wirkstofffrei ausgestaltet.
Grundsätzlich bewegt sich ein geeignetes Gewicht einer extrudierten Depotform in einem für subkutane Implantate üblichen Bereich. Dabei ist das Gewicht der extrudierten Depotform auch abhängig von der gewünschten Applikationszeit und/oder des Applikationsorts. Ein bevorzugtes Gewicht einer extrudierten Depotform liegt jedoch im Bereich von 1 bis 1000 mg, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 100 mg, insbesondere im Bereich von 7,5 bis 75 mg, insbesondere bevorzugt im Bereich von 10 bis 60 mg.
Eine Depotform im Sinne der Erfindung kann dabei als Stäbchen, Kugel, Würfel, Ellipsoid, Quader, Kissen, Zylinder, Tablette, Pellet, Plättchen oder Brikett ausgestaltet sein.
Erfindungsgemäße Depotformen weisen bevorzugt eine injizierbare Größe auf, können jedoch, falls erwünscht, auch mittels eines chirurgischen Eingriffs an der Verabreichungsstelle eingebracht werden. Dabei haben bevorzugte Depotformen einen Durchmesser von zumindest 0,1 bis 10 mm und eine Länge von zumindest 0,15 bis 50 mm. Insbesondere haben Depotformen einen Durchmesser von zumindest 0,15 bis 7,5 mm und eine Länge von zumindest 0,2 bis 45 mm, insbesondere bevorzugt einen Durchmesser von zumindest 0,2 bis 5 mm und eine Länge von zumindest 0,3 bis 40 mm.
Insofern extrudierte Depotformen als Mikropartikel vorliegen, kann der Durchmesser der runden bzw. nahezu runden Partikel bei etwa 1 bis etwa 100 µm liegen, bevorzugt bei etwa 5 bis etwa 90 µm, insbesondere bevorzugt bei etwa 10 bis etwa 80 µm.
Der Begriff „Durchmesser“ bezieht sich dabei auf die längste orthogonal zu einer Rotationsachse verlaufende Strecke, die zwei Punkte des Rands des betreffenden Körpers miteinander verbindet. Als Rotationsachse wird diejenige Gerade bezeichnet, um die man einen Rotationskörper drehen kann.
Der Begriff „Länge“ betrifft den Teil der Rotationsachse, der sich innerhalb des Rotationskörpers befindet.
Das Verhältnis von Durchmesser zu Länge bevorzugter Depotformen liegt vorteilhaft im Bereich von 1:30 bis 10:1, bevorzugt im Bereich von 1:15 bis 5:1, insbesondere bevorzugt im Bereich von 1:13.3 bis 1:1.
Wie bereits oben erläutert, umfasst ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der extrudierten Depotform das Mischen (a) des zumindest einen Wirkstoffs, (b) der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen und gegebenenfalls (c) des zumindest einen Hilfsstoffs, wodurch eine homogene Pulvermischung erhalten wird.
Unter einer Pulvermischung im Sinne der vorliegenden Erfindung wird hierbei ein Gemisch mehrerer fester Bestandteile geeigneter Größe verstanden, wobei die Bestandteile Partikel einer Größe von unter 1 nm aufweisen können. Ferner kann eine Pulvermischung auch Partikel mit einer Größe im Bereich von 1 nm bis 1 µm und/oder Partikel mit einer Größe von über 1 µm aufweisen. Insofern zumindest einer der zu mischenden Bestandteile vor dem Mischen nicht in fester Form vorliegt, kann dieser vor Erstellen der Pulvermischung in den festen Zustand überführt werden, beispielsweise durch Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen extrudierten Depotform in das subkutane Gewebe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannten Applikationsgeräte eingesetzt werden. So können erfindungsgemäße Depotformen beispielsweise durch Spritzen, Kanülen, Applikatoren und Injektoren, insbesondere durch Applikatoren, verabreicht werden.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Kit umfassend eine erfindungsgemäße extrudierte Depotform und einen zur Applikation geeigneten Applikator, mit welchem die Depotform subkutan verabreicht werden kann. Dabei müssen erfindungsgemäße extrudierte Depotformen nicht zwingend vor der Aufnahme in den Applikator sterilisiert werden, sondern können auch innerhalb des Applikators einem Sterilisierungsvorgang unterzogen werden. Ferner ist ein solcher Applikator in der Lage, extrudierte Depotformen unterschiedlicher Länge aufzunehmen. Dabei können selbstverständlich auch Depotformen, welche keine zylindrische Form aufweisen, sondern beispielsweise quaderförmig oder rund oder dergleichen sind, appliziert werden.
Zweckmäßig weist ein solcher Applikator eine Hohlnadel zur Aufnahme extrudierter Depotformen mit den oben erläuterten Ausmaßen und eine Schutzkappe auf, welche vor der Applikation zu entfernen ist und nach der Anwendung wieder fixiert werden kann. Dadurch wird die extrudierte Depotform vorteilhaft vor äußeren Einflüssen, welche die bevorzugte Anwendung in irgendeiner Weise negativ beeinflussen können, geschützt.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Ansprüchen sowie der Figuren. Es sei darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die Ausführungsformen der beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern durch den Umfang der beiliegenden Patentansprüche bestimmt ist. Insbesondere können die einzelnen Merkmale bei erfindungsgemäßen Ausführungsformen in anderer Kombination als bei den untenstehend angeführten Beispielen verwirklicht sein. Bei der nachfolgenden Erläuterung einiger Ausführungsbeispiele der Erfindung wird auf die beiliegenden Figuren Bezug genommen. Es zeigt:

1 stellt Freisetzungsprofile von erfindungsgemäßen Depotformen mit unterschiedlichen Exenatid-haltigen Formulierungen dar, welche einen Durchmesser von etwa 1,5 mm aufweisen. Durchgezogene Linie: 10 Gew.-% Exenatid; Witepsol E85/Dynasan 118 = 35:65. Gestrichelte Linie: 5 Gew.-% Exenatid; 5 Gew.-% PEG 8000; Witepsol E85/Dynasan 118 = 35:65.
2 zeigt Freisetzungsprofile erfindungsgemäßer Depotformen enthaltend Bevacizumab, welche einen Durchmesser von etwa 1,9 mm aufweisen. Durchgezogene Linie: 10 Gew.-% Bevacizumab; 10 Gew.-% PEG 6000; Witepsol H12/Dynasan 118 = 30:70. Gestrichelte Linie: 10 Gew.-% Bevacizumab; 10 Gew.-% PEG 6000; Dynasan 112/Dynasan 118 = 30:70.
3 veranschaulicht Freisetzungsprofile erfindungsgemäßer Depotformen enthaltend IgG1-Antikörper, welche einen Durchmesser von etwa 1,9 mm aufweisen. Durchgezogene Linie: 5 Gew.-% IgG1; 10 Gew.-% PEG 6000; Witepsol H12/Dynasan 118 = 30:70. Gestrichelte Linie: 5 Gew.-% IgG1; 10 Gew.-% PEG 6000; Dynasan 112/Dynasan 118 = 30:70.

Beispiele
Beispiel 1:
Für die Herstellung erfindungsgemäßer Depotformen wurden Lipidpellets aus einem niedrigschmelzenden Hartfett (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland) und einem hochschmelzenden Triglycerid (Dynasan 118, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland) separat kryovermahlen (Freezer/Mill, C3 Prozess- und Analysentechnik GmbH, Haar bei München, Deutschland) und anschließend 45 Gew.-% des hochschmelzenden Triglycerids und 45 Gew.-% des niedrigschmelzenden Hartfetts mit 10 Gew.-% Exenatid-Lyophilisat (Bachem, Bubendorf, Schweiz) zu einer homogenen Mischung vermischt (Speedmixer, Hauschild, Hamm, Deutschland).
Die folgende Extrusion wurde über Gleichläuferschnecken-Schmelzextrusion (Mini CTW, Thermo Fisher Scientific GmbH, Karlsruhe, Deutschland) bei 35 bis 42 °C und einer Schneckendrehzahl von 40 rpm durchgeführt. Der Durchmesser für das Extrudat wurde mit einer Düse auf 1.5 mm eingestellt. Optional kann hier ein Temperschritt folgen, dessen Temperatur sich nach dem Schmelzpunkt des niedrigschmelzenden Lipids richtet und bei ca. 35 bis 45 °C liegt. Der Extrudatstrang kann wurde zu Extrudaten geeigneter Länge geschnitten. Alternativ kann das Extrudat über Sphäronisation zu Mikropartikeln geformt werden.
Beispiel 2:
Die Herstellung erfolgte gemäß Beispiel 1, die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Depotformen wurde jedoch mit Trehalose (Sigma Aldrich, Wien, Österreich) ergänzt. Die Pulvermischung bestand aus 40 Gew.-% eines hochschmelzenden Triglycerids (Dynasan 118, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland), 40 Gew.-% eines niedrigschmelzenden Hartfetts (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland), 10 Gew.-% Trehalose und 10 Gew.-% Exenatid-Lyophilisat (Bachem, Bubendorf, Schweiz).
Beispiel 3:
Die Herstellung erfolgte wiederum gemäß Beispiel 1, wobei zusätzlich PLGA in die Matrix eingearbeitet wurde. Die Pulvermischung bestand aus 35 Gew.-% eines hochschmelzenden Triglycerids (Dynasan 118, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland), 35 Gew.-% eines niedrig-schmelzenden Hartfetts (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland), 20 Gew.-% PLGA (Evonik Industries AG, Essen, Deutschland) und 10 Gew.-% Exenatid-Lyophilisat (Bachem, Bubendorf, Schweiz).
Für die Untersuchung der Wirkstofffreisetzung wurden beispielhafte erfindungsgemäße Depotformen in der jeweils geeigneten Form und Größe (z.B. geschnitten zu Zylindern von 1,5 bis 2 cm Länge) zunächst einzeln gewogen.
Die erfindungsgemäßen Depotformen wurden in Freisetzungszellen gegeben und mit 25 mL Freisetzungsmedium (50 mM Phosphatpuffer) versetzt. Zum Zeitpunkt der jeweiligen Probenzugspunkte erfolgte ein kompletter Ersatz des Freisetzungsmediums. Die Bestimmung der Freisetzungsraten erfolgte durch UV-metrische Analyse.
Beispiel 4:
Für die Herstellung erfindungsgemäßer Depotformen wurden Lipidpellets aus Witepsol H112 und Dynasan 118 im Verhältnis 1:1 kryovermahlen. 90 Gew.-% der resultierenden Pulvermischung wurde anschließend mit 10 % Bevacizumab-Lyophilisat (z.B. lyophilisiertes Avastin®, Roche, Basel, Schweiz) versehen und zu einer homogenen Mischung verarbeitet.
Für die Untersuchung der Wirkstofffreisetzung wurden beispielhafte erfindungsgemäße Depotformen in der jeweils geeigneten Form und Größe (z.B. geschnitten zu Zylindern von 1,5 bis 2 cm Länge) zunächst einzeln gewogen.
Die erfindungsgemäßen Depotformen wurden in 2 mL Eppendorf-Röhrchen gegeben und die Freisetzung auf einem horizontalen Schüttler (40 rpm) bei 37 °C in PBS-Puffer (pH 7,4) analysiert. Zu den Messzeitpunkten wurden Proben gezogen. Der Wirkstoffgehalt wurde anschließend bei 280 nm mit einem UV-Vis-Spektrometer (Agilent, Böblingen, Deutschland) bestimmt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2005102284 [0006]
WO 2004011054 [0007]

Claims

Eine extrudierte Depotform, insbesondere zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung, umfassend (a) zumindest einen Wirkstoff, (b) zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen, und wobei das Verhältnis der niedrigschmelzenden Verbindung zur hochschmelzenden Verbindung im Bereich von 1:9 bis 9:1, bevorzugt im Bereich von 1:3 bis 5:1, liegt, und (c) gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff zur Modulation der Wirkstofffreisetzung, wobei b), beziehungsweise gegebenenfalls b) und c), mindestens 60 Gew.-% des Trockengewichts der Depotform umfassen.
Extrudierte Depotform gemäß Anspruch 1, wobei der Schmelzpunkt einer ersten durch Lipasen abbaubaren Verbindung bei max. 45 °C liegt und/oder der Schmelzpunkt einer zweiten durch Lipasen abbaubaren Verbindung über 45 °C liegt.
Extrudierte Depotform gemäß den Ansprüchen 1 und 2, wobei sowohl die niedrigschmelzende Verbindung als auch die hochschmelzende Verbindung aus der Klasse der Fette, besonders Hartfette, insbesondere Mono-, Di- und/oder Triglyceride und Salzen und Derivaten davon, ausgewählt sind.
Extrudierte Depotform gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, wobei die zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen aus Veresterungen von Glycerin mit gesättigten und ungesättigten Fettsäuren einer Länge von 5 bis 20 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
Extrudierte Depotform gemäß Anspruch 1, wobei der zumindest eine Hilfsstoff zur Modulation der Wirkstofffreisetzung aus Stärke, Cellulose, Trehalose, Dextrin, Poly-(D,L-lactid-co-glycolid), Polyethylenglycol, oder deren Derivaten, bevorzugt aus Hydroxyethylstärke, Trehalose, Polyethylenglycol und/oder Poly-(D,L-lactid-co-glycolid), ausgewählt ist.
Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der zumindest eine Wirkstoff ausgewählt ist aus der Klasse der VEGF-Inhibitoren, Wachstumsfaktorinhibitoren, Kinaseinhibitoren, Zytostatika, Impfstoffe, monoklonalen Antikörper, Peptidhormone, Fusionsproteine, Antikoagulanzien, Wachstumshormone, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga, Brustkrebstherapeutika, Multiple Sklerose-Therapeutika, Programmed Cell Death Rezeptor 1-Antagonisten, Neuroleptika, Proteinarzneistoffe gegen die paroxysmale Hämoglobinurie, und Antidiabetika, bevorzugt aus der Klasse der VEGF-Inhibitoren, Neuroleptika, Antidepressiva oder der Antidiabetika, insbesondere aus Bevacizumab, Ranibizumab, Citalopram, Risperidon, Insulin und/oder Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1)-Analoga wie beispielsweise Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid, Lixisenatid und/oder Exenatid, insbesondere aus Bevacizumab, Risperidon oder Exenatid, insbesondere bevorzugt aus Bevacizumab und/oder Exenatid.
Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die extrudierte Depotform eine homogene Mischung der Komponenten gemäß Anspruch 1 a) - c) aufweist.
Extrudierte Depotform gemäß Anspruch 7, wobei die extrudierte Depotform einen homogenen Kernüberzug aufweist, der eine homogene Zusammensetzung der Komponenten gemäß Anspruch 1 a), b) und/oder c) aufweist.
Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die extrudierte Depotform eine Länge im Bereich von 0,1 cm bis 5 cm aufweist.
Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die extrudierte Depotform ein Verhältnis von Durchmesser zu Länge von etwa 1:30 bis etwa 10:1, bevorzugt ein Verhältnis von Durchmesser zu Länge von etwa 1:15 bis etwa 5:1, aufweist.
Verfahren zur Herstellung einer extrudierten Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche umfassend die Schritte (i) Bereitstellen zumindest einer homogenen Mischung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, (ii) Extrusion, insbesondere Schmelzextrusion, des Kerns bei einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperatur der hochschmelzenden Verbindung, (iii) Schneiden des Extrudats in Stücke geeigneter Größe, (iv) optional Runden der Stücke, insbesondere durch Sphäronisation, (v) optional Aufbringen der Überzugsmischung auf das vorstehend erhaltene Extrudat, (vi) optional Durchführen eines Sterilisierungsvorgangs und/oder Verpacken der Depotform.
Extrudierte Depotform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die extrudierte Depotform nach einem Verfahren gemäß Anspruch 11 erhältlich ist.
Extrudierte Depotform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei nach einmaliger Gabe eines Inkretinmimetikums, insbesondere von Exenatid, eine anhaltende Plasmakonzentration des Wirkstoffs von mindestens 50 pg/ml über einen Zeitraum von mindestens einer Woche bis maximal 12 Monaten, insbesondere von mindestens einer Woche bis sechs Monaten, beibehalten wird.
Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur medizinischen, tiermedizinischen oder kosmetischen Anwendung.
Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Anwendung bei der Behandlung von Krebserkrankungen, retroviralen Infektionen (z.B. HIV-Infektion), Demenz, Alzheimer, Arteriosklerose, Asthma bronchiale, Hypertonie, COPD, Hepatitis, Osteoporose, koronarer Herzkrankheit, Makuladegeneration, Hyposomatotropismus, Anämie, Fruchtbarkeitsstörungen, Pubertas praecox, Endometriose, der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie, als Beruhigungsmittel, zu geschlechtsangleichenden Maßnahmen, Mastodynie, Tourette-Syndrom, Depressionen, Persönlichkeitsstörungen, Zwangserkrankungen, ADHS bei Kindern, Reizbarkeit bei Fetalem Alkoholsyndrom und Autismus, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew), Psoriasis-Arthritis, Schuppenflechte, Multipler Sklerose, des diabetischen Makulaödems, Typ-1-Diabetes Mellitus, Typ-2-Diabetes Mellitus, insbesondere bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes Mellitus.