WO2018172494A1 - Extrudierte depotform zur anhaltenden wirkstofffreisetzung - Google Patents

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WO2018172494A1
WO2018172494A1 PCT/EP2018/057378 EP2018057378W WO2018172494A1 WO 2018172494 A1 WO2018172494 A1 WO 2018172494A1 EP 2018057378 W EP2018057378 W EP 2018057378W WO 2018172494 A1 WO2018172494 A1 WO 2018172494A1
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Alexandra PARTENHAUSER
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    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Definitions

  • the present invention relates to an extruded depot form comprising at least one active ingredient and a combination of at least two compounds of the lipase-degradable substances, the at least two compounds comprising a low-melting compound and a high-melting compound. Furthermore, the present invention relates to a process for the production of the extruded depot form and the use of the extruded depot form.
  • Subcutaneous dosage forms generally include liquid or solid formulations which can be administered by injection or surgery into the subcutaneous tissue. Solid formulations are usually administered as cylindrical polymer rods with drug embedded therein. Forms of administration which deliver active substances over a period of several days to, for example, 24 months are also referred to as depot dosage forms.
  • Substances released from depot dosage forms are not subject to the so-called first-pass effect, ie they do not pass through the digestive tract and the liver and, moreover, can ensure a continuous release of active ingredient over a sustained period of time. In this way, large fluctuations in drug concentration and associated side effects are avoided, which occur, for example, often in intravenous dosage forms.
  • the controlled, sustained release of sustained release drug formulations may extend the application interval, and depot pharmaceutical forms that are biodegradable must not be removed after the intended application time, these properties make subcutaneous depot forms user-friendly drugs.
  • the drug release rate and duration from depot forms may be affected by additives included in the formulation, with long term formulations requiring high biocompatibility of the ingredients to minimize patient health impairment.
  • WO 2005 102 284 discloses a formulation comprising a protein agent, a biodegradable polymer and a lipid which is solid at room temperature.
  • WO 2004 01 1 054 describes an injectable depot molding formulation comprising a plurality of biocompatible and biodegradable polymers and a substance for forming a gel in which an active ingredient is dispersed.
  • an extruded depot form which comprises at least one active ingredient and at least two compounds from the class of lipase-degradable substances, wherein the at least two compounds comprise a low-melting compound and a high-melting compound according to claim 1, and by a method for Production of the depot form according to the invention according to claim 1 1. Furthermore, the object is achieved by a composition according to the invention for use according to claim 15. The present invention therefore relates to an extruded sustained-release depot form
  • Ratio of the low-melting compound to the high-melting compound in the range of 1: 9 to 9: 1, preferably in the range of 1: 3 to 5: 1, and,
  • Inventive extruded depot forms according to claim 1 advantageously have a controlled release of active ingredient in a period of one week to one year, a high biocompatibility and a good biodegradability.
  • the term biodegradability is understood to mean that substances contained in the formulation are degraded or eroded in vivo for example by enzymatic, chemical or physical processes into smaller units.
  • the depot forms according to the invention comprise at least one active substance and at least two compounds from the class of lipase-degradable substances, as well as optional auxiliaries.
  • the dry weight of the at least two compounds from the class of lipase-degradable substances and optionally of the at least one adjuvant contained a proportion of more than 60 wt .-%, preferably of more than 62 wt .-%, more preferably of more than 64 Wt .-%, particularly preferably of at least 65 wt .-%, of the total weight of the depot form.
  • the dry weight of the depot form here refers to the weight of a formulation ready for administration, which has no or a negligible content, in particular less than 3% by weight, of water.
  • the total content of the at least two compounds from the class of lipase-degradable substances comprises the content of all compounds from the class of lipase-degradable substances in the active ingredient-containing depot form.
  • the dry weight of the at least two compounds from the class of lipase-degradable substances and optionally of the at least one adjuvant contained has a maximum content of 99 wt .-%, preferably of at most 97.5 wt .-%, particularly preferably of at most 95 wt .-%, more preferably of about 90 wt .-%, of the total weight of the depot form.
  • a first compound from the class of lipase-degradable substances has a lower melting point than a second compound from the class of lipase-degradable substances, the Ratio of at least two compounds to each other is an essential feature of the invention.
  • the ratio of the at least two compounds of the class of lipase degradable substances to the ratio of the dry weight of a low melting compound in the depot form refers to the dry weight of a refractory compound present in the depot form.
  • the ratio of a low-melting to a high-melting compound is in the range from about 1: 9 to about 9: 1, preferably in the range from about 1: 6 to about 6: 1, particularly preferably in the range from about 1: 3 to about 5: 1 .
  • a first compound of the class of lipase-degradable substances having a lower melting point is referred to as a "low-melting compound”
  • a second compound of the class of lipase-degradable substances having a higher melting point is referred to as a "high-melting compound”.
  • lipases refers to enzymes that are able to cleave lipids, lipases belong to the family of esterases and catalyze the hydrolysis of fats to fatty acids and glycerines, for example lipoprotein lipase is relevant for the degradation of subcutaneous depot forms.
  • a depot form according to the invention may contain at least one adjuvant which can influence the release of active ingredient from the depot form, the active ingredient stability, the plasma half-life and / or the bioavailability of the at least one active substance.
  • a preferred adjuvant supports the controlled release of the at least one active substance from the depot form.
  • such an adjuvant contributes to a long-lasting release of active ingredient, without, however, adversely affecting biocompatibility.
  • the addition of such an adjuvant may improve the stability of the active ingredient contained in the depot form.
  • the depot form is intended for a long-lasting application of several weeks to one year.
  • the extruded depot form according to the invention releases the at least one active ingredient from the active ingredient-containing depot form to the surrounding tissue, with a substantial portion of the active ingredient being absorbed systemically.
  • a substantial proportion of the active ingredient can advantageously be dispensed into the tissue surrounding the application site.
  • the absolute amount of drug contained in the depot form generally determines the length of time in which continuous delivery of the drug into or onto the organism is maintained. Therefore, the highest possible loading of the depot form with at least one active ingredient is desirable when the application time of the depot form is long, d. H. several weeks to twelve months.
  • An extruded depot form according to the invention is preferably used for an application period of at least one week to a maximum of 12 months, preferably for an application duration of one week to 6 months, in particular for an application period of 2 weeks to 3 months.
  • the present invention thus relates to the medical, veterinary and / or cosmetic use of the depot form according to the invention for delivering active substances into the bloodstream of a human or animal body.
  • the present invention relates to a method for producing a depot form according to the invention, the method comprising the following steps:
  • a homogeneous mixture can be produced by a suitable mixing process, preferably without the addition of solvents.
  • the mixing process may moreover comprise more than one step, for example by first preparing a mixture of the low-melting and the high-melting compound and, separately therefrom, a mixture of the at least one adjuvant and the at least one active substance, which are mixed together in a second step.
  • the homogeneous mixture thus obtained is then heated to a temperature which is lower than the temperature of the melting point of each high-melting compound used, and then extruded by extrusion, in particular by melt extrusion, to obtain the extrudate or the core.
  • a homogeneous coating mixture or composition which consists of at least one of the abovementioned components (i) of the depot form according to the invention, is optionally carried out.
  • the components according to (i) comprise at least 60% by weight of the dry weight of the depot form according to the invention, preferably at least 62% by weight, more preferably at least 64% by weight, especially preferably at least 65% by weight, of the total weight of the Depot form according to the invention.
  • the preparation of the depot form according to the invention can therefore be carried out at temperatures at which even thermosensitive agents can be processed without impairment.
  • This is of particular interest for protein drugs and the like.
  • an advantageous production method can provide for sterilization of the extruded depot form according to the invention before a possible packaging step.
  • a depot form according to the invention can also be produced without a sterilization process or else under conditions which are not aseptic.
  • the extruded depot mold according to the invention can be subjected to a packaging process in which the depot mold, after a possible sterilization process, is packed directly into a packaging unit.
  • the extruded depot form can also be initially introduced into an applicator provided for application of the depot form according to the invention and packaged together with the latter in a packaging unit.
  • the present invention comprises an extruded depot mold obtainable by a method as described above.
  • a preferred extruded depot form comprises a low-melting compound and a high-melting compound, wherein the melting point of a low-melting compound at a maximum of 45 ° C, preferably at 44 ° C, especially below 43 ° C and / or the melting point of a high-melting compound at 45 ° C, preferably at least 50 ° C, in particular at least 60 ° C. More preferably, the low melting compound has a melting point of from about 30 to about 43 ° C, and the high melting compound has a melting point of from about 46 to about 75 ° C.
  • the difference in melting points between the at least two compounds varies from the class of lipase degradable substances in a range of about 1 to about 45 ° C.
  • the difference in melting points between the low-melting and high-melting compounds is present from about 2 to about 40 ° C, more preferably from about 5 to about 35 ° C, more preferably from about 10 to about 32.5 ° C, most preferably from about 15 to about 30 ° C.
  • both the low-melting and the high-melting compounds are selected from mono-, di- and / or triglycerides, for example esterifications of glycerol with saturated or unsaturated fatty acids of 5 to 20 carbon atoms, phosphatidic acid, lecithin, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, Phosphatidylserine, diphosphatidylglycerol, ceramides, cerebrosides, gangliosides, sphingophospholipids, sphingomyelins, sphingosulphatides, glycosphingosides, acylamino sugars, acylamino sugaredglycans, acyltrehaloses, acyltrehaloseglycans, sorbitan fatty acid esters, squalene, steroids, polyketides, sterolipids, prenollipids, cholesterol, hard fats,
  • Examples of preferred low-melting compounds from the class of lipase-degradable substances are hard fats, which consist for example of a mixture of mono-, di- and triglycerides, which can be obtained by esterification of fatty acids of natural origin with glycerol or by transesterification of fats of natural origin ,
  • hard fats are described in the Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur. 8th Edition, Base Work 2014) and can be described, for example, under the name Witepsol E85, Witepsol H5, Witepsol H12, Witepsol H37 and / or Witepsol H15 from IOI Oleo GmbH ( Germany).
  • Preferred refractory compounds from the class of lipase-degradable substances may be selected from Dynasan 12, Dynasan 16 and / or Dynasan 118. These are available, for example, from IOI Oleo GmbH (Germany).
  • extruded depot forms may also comprise more than two compounds from the class of lipase degradable substances.
  • the ratio of low melting compound to high melting compound refers to the dry weight fraction of all low melting compounds on the dry weight fraction of all high melting compounds. This ratio is in the range of about 1: 9 to about 9: 1, more preferably in the range of about 1: 6 to about 6: 1, more preferably in the range of about 1: 3 to about 5: 1.
  • At least one active ingredient is included.
  • This at least one active agent is, without limitation, selected from the class of antibiotics, antimicrobials, antimycotics, antiseptics, chemotherapeutics, cytostatics, metastasis inhibitors, antiallergic agents, anticoagulants, sex hormones, sex hormone inhibitors, hemostyptics, hormones, peptide hormones, antidepressants, vaccines, gonadotropin Releasing Hormone Analogs, Growth Factor Inhibitors, Hormone Mimetics, Multiple Sclerosis Therapeutics, Programmed Cell Death Receptor 1 Antagonists (Programmed Cell Death Receptor 1 Antagonists), Neuroleptics, Complement System Inhibitors, Vitamins, Antihistamines, Antibodies, DNA, Plasmid DNA, cationic DNA complexes and RNA (such as siRNA or mRNA), fusion proteins and antidiabetics.
  • Useful agents include, but are not limited to, heparin, heparin derivatives, hirudin, acetylsalicylic acid, enoxaparin, liraglutide, albiglutide, dulaglutide, lixisenatide, exenatide, insulin, insulin analogs, acarbose, glatiramer acetate, octreotide, desmopressin, oxytocin, zafirlukast, buserelin, somatostatin, glibenclamide , Gliclazide, glimepiride, gliquidone, pioglitazone, miglitol, nateglinide, mitiglinide, repaglinide, sitagliptin, vildagliptin, dexamethasone, prednisolone, corticosterone, budesonide, estrogen, sulfasalazine, mesalazine,
  • Preferred extruded depot forms containing at least one active ingredient may be used for the treatment of cancers such as multiple myeloma, mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, acute myeloid lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, breast, lung, endometrial, ovarian , Gastric, cervical or prostate cancer, pancreatic carcinoma, glioblastoma, renal carcinoma, hepatocellular carcinoma, colon carcinoma, neuroendocrine tumors, head and neck tumors, sarcoma, tumor syndromes resulting directly or indirectly from genetic defects in tumor suppressor genes such as P53, PTEN or VHL, endometrial carcinoma, lymphangioleiomyomatosis, neurofibromatosis 1, von Hippel-Lindau disease, as well as rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis (Ankylosing spondylitis), psoriatic arthritis, psoria
  • an advantageous extruded depot form contains at least one active substance from the class of monoclonal antibodies, neuroleptics or antidiabetic agents, more preferably from the class of type 1 antidiabetics and / or type 2 antidiabetic agents, particularly preferably from the class of incretin mimetics ,
  • the at least one active ingredient is selected from bevacizumab, ranibizumab, citalopram, risperidone, insulin and / or glucagon-like peptide 1 (GLP-I) analogs such as liraglutide, albiglutide, dulaglutide, lixisenatide and / or exenatide, in particular from bevacizumab, risperidone or exenatide, more preferably from bevacizumab and / or exenatide.
  • GLP-I glucagon-like peptide 1
  • preferred depot forms are used for the treatment of macular degeneration or diabetes mellitus, particularly preferably for the treatment of type 1 diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus, particularly preferably for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
  • the particularly preferred active ingredient exenatide may advantageously comprise a polypeptide of 39 amino acids with the following sequence:
  • the at least one active ingredient may also be contained in various forms in the depot form, depending on which form gives the optimal release property of the active ingredient from the depot form.
  • Amino acid-based drugs can generally be considered as Cyclopeptide, oligopeptide or polypeptide or other pharmacologically acceptable derivatives or as components of molecular complexes.
  • the amino acids can be linked to one another via a-peptide bonds as well as via ⁇ -peptide bonds.
  • the at least one active ingredient can also be in the form of a salt, for example as an acetate, or else in the form of the free base or acid.
  • At least one of the amino acids of the amino acid-based active compounds mentioned above as preferred active compounds can have post-translational modifications.
  • these post-translational modifications advantageously do not influence the properties of the active substance, in particular with regard to release and action.
  • the content of the active substance in the depot form according to the invention can vary within a wide range.
  • An advantageous amount of active ingredient preferably of monoclonal antibodies, growth factor inhibitors or antidiabetics, more preferably of VEGF inhibitors or antidiabetics from the class of Inkretinmimetika, in particular Bevacizumab, Ranibizumab or exenatide, particularly preferably bevacizumab or exenatide, is about 0.3 wt from about% to about 50%, preferably from about 3% to about 30%, more preferably from about 4% to about 25%, more preferably about 7% by weight. -% to about 20 wt .-%.
  • the drug concentration of the active drug that prevails after administration of a depot form in the user's blood is important.
  • a substantially constant plasma concentration of the active ingredient of at least 50 pg / mL over a period of at least one week to a maximum of 12 months, preferably of at least one week to six Months to be achieved.
  • Extruded depot molds according to the invention are also suitable for cosmetic applications. In particular, an advantageous depot form for cosmetic wrinkle smoothing can be used.
  • the composition of the invention for local, in particular for targeted wrinkle smoothing used, particularly preferably for the prevention of wrinkles, for skin tightening and for protection against skin aging.
  • active substances for this purpose can be selected from hyaluronic acid, collagen and / or Botox.
  • Advantageous depot forms may moreover contain at least one adjuvant customary for subcutaneous administration forms, which modulates the release of active ingredient. These include, in particular, substances which are used in the production of subcutaneous implants and are physiologically harmless.
  • the excipients have high biocompatibility, so that the excipients and any degradation products of the excipients are not toxic to the user and do not cause undesirable side effects.
  • pore-forming agents can advantageously improve the delivery of the at least one active substance from the subcutaneous depot form.
  • a pore-forming agent may be selected, for example, from the group of hydrophilic substances such as calcium sulfate, calcium hydrogenphosphate, sugars such as glucose, lactose, fructose, mannitol, trehalose, dextrins, maltodextrin, sucrose, sorbitol, xylitol, starch or derivatives thereof such as hydroxyethyl starch, polyvinylpyrrolidone, Polyethylene glycol such as PEG 6000 or PEG 8000, sodium chloride, sodium citrate, citric acid, hyaluronic acids, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid and its derivatives, polymethacrylic acid and derivatives thereof, polymethyl methacrylate, polystyrene, copolymers with monomers of methyl methacrylate and styrene, and mixtures thereof
  • hydrophilic substances
  • Particularly preferred pore-forming agents are trehalose and / or hydroxyethyl starch and / or polyethylene glycol (PEG), which can be obtained, for example, from Clariant or Sigma-Aldrich (Austria).
  • PEG polyethylene glycol
  • the molecular weight of a pore-forming agent is preferably in the range from about 1 to about 20 kDa. More preferably, the molecular weight is in the range of about 3 to about 10 kDa, more preferably in the range of about 4 to about 8 kDa.
  • lactic acid-based organic substances such as poly (L-lactide), poly (D, L-lactide), poly (glycolide), poly (L-lactide-co-D, L-lactide), poly (L-lactide-co-glycolide), poly (D, L-lactide-co-glycolide), poly (meso-lactide), poly (D, L -lactide-co-trimethylene carbonate), poly (trimethylene carbonate), poly (epsilon-caprolactone), poly (L-lactide-co-meso-lactide), poly (L-lactide-co-epsilon) caprolactone), poly (D, L-lactide-co-meso-lactide), poly (D, L-lactide-co-epsilon) caprolactone), poly (D, L-lactide-co-meso-lactide), poly (D, L-lactide-co-epsilon-caprolactone
  • Particularly preferred release modulators here are poly (D, L-lactide) and poly (D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA), which are available, for example, from Evonik Industries AG (Germany) under the designations R 202 H (US Pat. Poly (D, L-lactide)) or RG 502 H and RG 752 H (PLGA) are available.
  • a release modulator, in particular poly (D, L-lactide) or PLGA is contained in the depot form, then its molecular weight can in principle vary within a wide range. Preferably, however, the molecular weight is in the range of about 5 to about 100 kDa. More preferably, the molecular weight is in the range of about 7 to about 60 kDa, more preferably in the range of about 9 to about 40 kDa.
  • the drug delivery rate can be further increased by adding a swellable polymer which is preferably selected from collagen, gelatin and derivatives thereof, starch and its derivatives (preferably hydroxyethyl starch, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch), cellulose derivatives, chitin, chitosan and their derivatives, polyamides, polyhydroxy acids, Polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates, polycaprolactones and polydioxanones.
  • a particularly preferred swellable polymer is hydroxyethyl starch (HES) and can be obtained from Sigma Aldrich (Austria).
  • the molecular weight of a swellable polymer is in the range of about 50 to about 400 kDa. More preferably, the molecular weight is in the range of about 90 to about 300 kDa, more preferably in the range of about 130 to about 200 kDa.
  • the degree of substitution of HES ie the ratio of the number of modified with hydroxyalkyl groups glucose units to the total number of monomer units, in this case is in the range of about 0.1 to about 1.
  • the depot forms of the invention may contain other conventional adjuvants known in the art, such as Tocopherols, e.g. B. ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol and mixtures thereof (vitamin E), which are used in particular as antioxidants.
  • such an antioxidant inactivates reactive oxygen species in the depot form, thereby slowing or completely preventing oxidation of the drug, thereby providing improved stability of the drug and, thus, longer shelf life of the sustained release form during storage as well as during use
  • a content of one or more of the preferred adjuvants causes a controlled and sustained release of active ingredient from the preferred extruded depot form.
  • (V) optionally 1 to 79 wt .-% PLGA, preferably 5 to 65 wt .-% PLGA, and
  • composition comprises an extruded depot form
  • trehalose optionally 2.5 to 18% by weight of trehalose, preferably 3 to 16% by weight of trehalose, in particular 3.5 to 15% by weight of trehalose,
  • the constituents of an extruded depot form are selected from
  • an advantageous active ingredient content is about 6 to 14% by weight
  • a content of a low-melting compound is about 42 to 60% by weight
  • a content of a high-melting compound is about 40% by weight.
  • trehalose may be wholly or partially replaced by HES.
  • extruded depot molds according to the invention are produced by extrusion. It has been found that the properties of the mixture prepared for extrusion of at least two compounds from the class of lipase-degradable substances with the at least one active ingredient improved when the active ingredient as a dried powder, preferably as a spray- or freeze-dried powder or Lyophilisate to which at least two compounds from the class of lipase-degradable substances is added. Insofar as active ingredients are obtained in a dissolved state, before the mixing of the substances for the production of the depot form according to the invention, preferably a drying step is carried out, in particular a lyophilization step.
  • cryoprocessors or lyoprotectors Lyo protectors in this context serving to protect the substances during drying and cryoprotectants have a corresponding task during freezing.
  • Lyo protectors in this context serving to protect the substances during drying and cryoprotectants have a corresponding task during freezing.
  • the length of the drug release after subcutaneous administration can be influenced by the extrudates immediately after the extrusion not cooled to ambient temperature, but stored for example in a drying oven or incubator for a certain time at elevated temperature.
  • a period of time in the range of about 0.5 to about 5 hours has proven to be advantageous.
  • the optional storage at elevated temperature depends on the melting point of the low-melting lipid and is for example in the range of about 30 to about 60 ° C, preferably about 35 to about 50 ° C, more preferably about 37 to 47 ° C.
  • preferred depot forms can be produced by a rounding process, in particular by spheronization.
  • the cylindrical extrudate is advantageously rounded off in such a way that any shapes formed during extrusion, such as, for example, corners and edges, which may adversely affect the application properties, are removed.
  • the spheronization can also be used for the production of microparticles, which are subsequently administered subcutaneously and thus also represent a biodegradable depot form.
  • a depot form has a homogeneous coating which consists of at least one layer applied to the core and advantageously limits the initial release thrust of active ingredient from the depot form and ensures therapeutic concentrations of the at least one active ingredient over a sustained period of time.
  • a preferred coating comprises a mixture of substances or a composition which is or are selected from at least one of the abovementioned components a) to c) of the depot form according to the invention, and thus may, for example, also be free of active substance.
  • the coating contains an active ingredient, its content may be the same or different than the active ingredient content of the core. In a particularly preferred embodiment, however, the coating is designed without active substance.
  • a suitable weight of an extruded depot mold moves in a range usual for subcutaneous implants.
  • the weight of the extruded depot form is also dependent on the desired application time and / or the place of application.
  • a preferred weight of an extruded depot form is in the range of 1 to 1000 mg, more preferably in the range of 5 to 100 mg, more preferably in the range of 7.5 to 75 mg, most preferably in the range of 10 to 60 mg.
  • a depot form according to the invention can be configured as a rod, sphere, cube, ellipsoid, cuboid, cushion, cylinder, tablet, pellet, platelets or briquette.
  • Depot molds according to the invention preferably have an injectable size, but may, if desired, also be introduced at the site of administration by means of a surgical procedure.
  • preferred depot forms have a diameter of at least 0.1 to 10 mm and a length of at least 0.15 to 50 mm.
  • depot molds have a diameter of at least 0.15 to 7.5 mm and a length of at least 0.2 to 45 mm, more preferably a diameter of at least 0.2 to 5 mm and a length of at least 0.3 to 40 mm ,
  • the diameter of the round or nearly round particles can be about 1 to about 100 ⁇ m, preferably about 5 to about 90 ⁇ m, particularly preferably about 10 to about 80 ⁇ m.
  • diameter refers to the longest path extending orthogonally to a rotation axis, which connects two points of the edge of the relevant body.
  • length refers to that part of the axis of rotation that is inside the body of revolution.
  • the ratio of diameter to length of preferred depot forms is advantageously in the range from 1:30 to 10: 1, preferably in the range from 1:15 to 5: 1, particularly preferably in the range from 1: 13.3 to 1: 1.
  • a process according to the invention for producing the extruded depot form comprises mixing (a) the at least one active substance, (b) the at least two compounds from the class of lipase-degradable substances and optionally (c) at least one adjuvant a homogeneous powder mixture is obtained.
  • the extruded depot mold is produced by means of the so-called double extrusion, which is characterized in that a second extrusion takes place after the first extrusion of the mixture according to step (ii) of the method explained above.
  • Such a preferred method comprises the following steps:
  • step (iii) optionally cutting the extrudate from step (ii) into pieces of suitable size
  • extrusion in particular melt extrusion, at a temperature below the melting point of the refractory compound
  • the diameter of the depot mold intended for use is advantageously adjusted in the course of the second extrusion, whereby a better homogeneity of the extrudate can be obtained.
  • a first and / or a second extrusion can take place with the aid of a screw extruder, as available, for example, under the name Mini CTW from Thermo Fisher Scientific GmbH (Karlsruhe, Germany). It can be used advantageously for a first and / or a second extrusion co-rotating or counter-rotating screws. Particularly preferred are for a first Extrusion corotating screws and used for a second extrusion counter-rotor checks.
  • the extrudate can be cut after the first extrusion. After the second extrusion or after the double extrusion, the extrudate is advantageously cut into implants or pieces of suitable length or further processed into microparticles by comminution, for example with the aid of a homogenizer or a cryogenic grinding.
  • a powder mixture is understood here to mean a mixture of a plurality of solid constituents of suitable size, it being possible for the constituents to have particles of a size of less than 1 nm.
  • a powder mixture can also have particles with a size in the range of 1 nm to 1 ⁇ m and / or particles with a size of more than 1 ⁇ m. Insofar as at least one of the constituents to be mixed is not present in solid form prior to mixing, it can be converted into the solid state before preparation of the powder mixture, for example by spray drying or freeze drying.
  • depot forms according to the invention can be administered, for example, by syringes, cannulas, applicators and injectors, in particular by applicators.
  • the present invention also relates to a kit comprising an extruded depot form according to the invention and an applicator suitable for application, with which the depot form can be administered subcutaneously.
  • extruded depot forms according to the invention need not necessarily be sterilized prior to incorporation into the applicator or generally be prepared under aseptic conditions, but may also be subjected to a sterilization process in the final container within the applicator.
  • an applicator is capable of receiving extruded depot molds of different lengths.
  • depot molds which have no cylindrical shape but, for example, are cuboidal or round or the like.
  • such an applicator has a hollow needle for receiving extruded depot molds with the above-described dimensions and a protective cap, which is to be removed before the application and can be fixed again after use.
  • the extruded depot mold is advantageously protected from external influences which may adversely affect the preferred application in any way.
  • Figure 1 shows release profiles of depot forms according to the invention with different exenatide-containing formulations which have a diameter of about 1, 5 mm.
  • FIG. 2 shows release profiles of depot forms according to the invention containing bevacizumab, which have a diameter of about 1, 9 mm.
  • FIG. 3 illustrates release profiles of depot forms according to the invention containing IgG1 antibodies which have a diameter of approximately 1.9 mm.
  • FIG. 4 illustrates a release profile of a depot form containing IgG1 antibodies according to the invention which has a diameter of approximately 1.5 mm and a length of 2 cm.
  • FIG. 5 shows a release profile of a depot form according to the invention containing exenatide.
  • the depot shape was produced by means of a double extrusion, has a diameter of 1, 2 mm and a length of 1, 5 cm.
  • lipid pellets from a low-melting hard fat (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Germany) and a high-melting triglyceride (Dynasan 1 18, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Germany) were cryo-milled separately (Freezer / Mill, C3 process). and Analysentechnik GmbH, Haar near Kunststoff, Germany) and then mixed 45% by weight of the high-melting triglyceride and 45% by weight of the low-melting hard fat with 10% by weight of exenatide lyophilizate (Bachem, Bubendorf, Switzerland) to give a homogeneous mixture (Speedmixer, Hauschild, Hamm, Germany).
  • extrusion was carried out by co-rotating screw extrusion (Mini CTW, Thermo Fisher Scientific GmbH, Düsseldorf, Germany) at 35 to 42 ° C and a screw speed of 40 rpm.
  • the diameter of the extrudate was adjusted to 1 .5 mm with a nozzle.
  • this can be followed by an annealing step, the temperature of which depends on the melting point of the low-melting lipid and is about 35 to 45 ° C.
  • the extrudate strand can be cut into extrudates of suitable length. Alternatively, the extrudate can be spheronized to microparticles.
  • Example 2 Example 2:
  • the preparation was carried out according to Example 1, but the composition of the depot forms according to the invention was supplemented with trehalose (Sigma Aldrich, Vienna, Austria).
  • the powder mixture consisted of 40 wt .-% of a high melting triglyceride (Dynasan 1 18, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Germany), 40 wt .-% of a low-melting hard fat (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Germany), 10 wt. % Trehalose and 10% by weight exenatide lyophilisate (Bachem, Bubendorf, Switzerland).
  • the preparation was again carried out according to Example 1, wherein additionally PLGA was incorporated into the matrix.
  • the powder mixture consisted of 35% by weight of a high-melting triglyceride (Dynasan 1 18, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Germany), 35% by weight of a low-melting hard fat (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Germany), 20 % By weight PLGA (Evonik Industries AG, Essen, Germany) and 10% by weight exenatide lyophilisate (Bachem, Bubendorf, Switzerland).
  • exemplary depot molds of the present invention in the appropriate shape and size (e.g., cut into cylinders of 1, 5 to 2 cm in length) were first individually weighed.
  • the depot forms of the invention were placed in release cells and mixed with 25 mL release medium (50 mM phosphate buffer). At the time of each sampling point, a complete replacement of the release medium occurred. The release rates were determined by UV-metric analysis.
  • lipid pellets of Witepsol H12 and Dynasan 1 18 were cryo-milled in a ratio of 1: 1. 90% by weight of the resulting powder mixture was then provided with 10% bevacizumab lyophilisate (eg lyophilised Avastin®, Roche, Basel, Switzerland) and processed to a homogeneous mixture.
  • bevacizumab lyophilisate eg lyophilised Avastin®, Roche, Basel, Switzerland
  • exemplary depot forms according to the invention in the respectively suitable shape and size eg cut into cylinders of 1, 5 to 2 cm in length
  • the depot forms according to the invention were placed in 2 ml Eppendorf tubes and the release was analyzed on a horizontal shaker (40 rpm) at 37 ° C. in PBS buffer (pH 7.4). Samples were taken at the time of measurement.
  • the active ingredient content was then determined at 280 nm with a UV-Vis spectrometer (Agilent, Böblingen,
  • lipid pellets from a low-melting hard fat (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Germany) and a high-melting triglyceride (Dynasan 1 18, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Germany) were cryo-milled separately (Freezer / Mill, C3 process).
  • extrusion was carried out by countercurrent screw melt extrusion (Mini CTW, Thermo Fisher Scientific GmbH, Düsseldorf, Germany) at 38 to 40 ° C and a screw speed of 20 rpm.
  • extruded a second time under the same conditions.
  • the diameter of the extrudate was adjusted to 1 .5 mm with a nozzle.
  • an annealing step may follow, the temperature of which depends on the melting point of the low-melting lipid and is about 40 to 45 ° C.
  • the extrudate strand was cut into extrudates of suitable length.
  • the extrudate can be spheronized to microparticles.
  • lipid pellets from a low-melting hard fat (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Germany) and a high-melting triglyceride (Dynasan 1 18, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Germany) were cryo-milled separately (Freezer / Mill, C3 process).
  • the diameter of the extrudate was adjusted to 1 .5 mm with a nozzle.
  • an annealing step may follow, the temperature of which depends on the melting point of the low-melting lipid and is about 40 to 45 ° C.
  • the extrudate strand was cut into extrudates of suitable length.
  • the extrudate can be spheronized to microparticles.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine extrudierte Depotform zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung umfassend zumindest einen Wirkstoff, zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen, und wobei das Verhältnis der niedrigschmelzenden Verbindung zur hochschmelzenden Verbindung im Bereich von 1:9 bis 9:1 liegt, und gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff zur Modulation der Wirkstofffreisetzung, wobei b), beziehungsweise gegebenenfalls b) und c), mindestens 60 Gew.-% des Trockengewichts der Depotform umfassen.

Description

Extrudierte Depotform zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine extrudierte Depotform, umfassend zumindest einen Wirkstoff und eine Kombination von zumindest zwei Verbindungen der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der extrudierten Depotform sowie die Verwendung der extrudierten Depotform. Subkutane Darreichungsformen umfassen im Allgemeinen flüssige oder feste Formulierungen, die per Injektion oder chirurgischen Eingriff in das subkutane Gewebe verabreicht werden können. Feste Formulierungen werden dabei zumeist als zylinderförmige Polymerstäbchen mit darin eingebettetem Wirkstoff verabreicht. Darreichungsformen, die dabei Wirkstoffe über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis zu beispielsweise 24 Monaten abgeben, werden auch als Depotarzneiformen bezeichnet.
Von Depotarzneiformen abgegebene Wirkstoffe unterliegen nicht dem sogenannten First- Pass-Effekt, passieren also nicht den Verdauungstrakt und die Leber und können zudem eine kontinuierliche Wirkstoffabgabe über einen anhaltenden Zeitraum gewährleisten. Auf diese Weise werden starke Schwankungen der Wirkstoff konzentration und damit einhergehende Nebenwirkungen vermieden, welche beispielsweise häufig bei intravenösen Darreichungsformen auftreten. Die kontrollierte, dauerhafte Wirkstofffreisetzung von Depotarzneiformen (im Folgenden auch„Depotformen" genannt) kann zudem das Applikationsintervall verlängern. Ferner müssen Depotarzneiformen, die bioabbaubar sind, nach der beabsichtigen Applikationszeit nicht mehr entfernt werden. Diese Eigenschaften machen subkutane Depotformen zu anwenderfreundlichen Arzneimitteln.
Die Wirkstofffreisetzungsrate und -dauer aus Depotformen kann durch in der Formulierung enthaltene Zusatzstoffe beeinflusst werden, wobei für Formulierungen mit langer Applikationsdauer hohe Anforderungen an die Biokompatibilität der Inhaltsstoffe bestehen, um gesundheitliche Beeinträchtigungen von Patienten zu minimieren.
Daher werden Formulierungen benötigt, welche eine kontinuierliche, kontrollierte Abgabe über einen langen Applikationszeitraum und eine hohe Biokompatibilität sowie gute Eigenschaften im Hinblick auf deren Bioabbaubarkeit aufweisen. WO 2005 102 284 offenbart eine Formulierung umfassend einen Protein Wirkstoff, ein bioabbaubares Polymer und ein Lipid, welches bei Raumtemperatur fest ist. Die WO 2004 01 1 054 beschreibt eine injizierbare Depotformformulierung umfassend eine Mehrzahl biokompatibler und bioabbaubarer Polymere und eine Substanz zur Bildung eines Gels, worin ein Wirkstoff dispergiert ist.
Die im Stand der Technik beschriebenen Darreichungssysteme weisen kurze Applikationszeiten auf und verfehlen gar die erforderliche therapeutische Wirkstoffdosis beim Anwender.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine bioabbaubare Depotform für die parenterale Verabreichung von Wirkstoffen vorzusehen, welche eine anhaltende, kontrollierte Wirkstofffreisetzung in einer für die Therapie geeigneten Dosis ermöglicht.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine extrudierte Depotform gelöst, welche zumindest einen Wirkstoff und zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen umfasst, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung gemäß Anspruch 1 umfassen, sowie durch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Depotform gemäß Anspruch 1 1. Des Weiteren wird die Aufgabe durch eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15 gelöst. Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine extrudierte Depotform zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung umfassend
a) zumindest einen Wirkstoff,
b) zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen, und wobei das
Verhältnis der niedrigschmelzenden Verbindung zur hochschmelzenden Verbindung im Bereich von 1 :9 bis 9:1 , bevorzugt im Bereich von 1 :3 bis 5:1 , liegt, und
c) gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff zur Modulation der Wirkstofffreisetzung, wobei b), beziehungsweise gegebenenfalls b) und c), mindestens 60 Gew.-% des
Trockengewichts der Depotform umfassen. Erfindungsgemäße extrudierte Depotformen gemäß Anspruch 1 weisen vorteilhaft eine kontrollierte Wirkstoffabgabe in einem Zeitraum von einer Woche bis zu einem Jahr, eine hohe Biokompatibilität und eine gute Bioabbaubarkeit auf.
Unter dem Begriff Bioabbaubarkeit ist dabei zu verstehen, dass in der Formulierung enthaltene Substanzen in vivo beispielsweise durch enzymatische, chemische oder physikalische Prozesse in kleinere Einheiten abgebaut werden bzw. erodieren. In ihrer einfachsten Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen Depotformen zumindest einen Wirkstoff und zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen sowie optionale Hilfsstoffe.
Dabei weist das Trockengewicht der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen und gegebenenfalls des zumindest einen enthaltenen Hilfsstoffs einen Anteil von mehr als 60 Gew.-%, bevorzugt von mehr als 62 Gew.-%, besonders bevorzugt von mehr als 64 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von mindestens 65 Gew.-%, am Gesamtgewicht der Depotform auf. Als Trockengewicht der Depotform wird hier das Gewicht einer zur Darreichung bereiten Formulierung bezeichnet, die keinen bzw. einen vernachlässigbaren Gehalt, insbesondere weniger als 3 Gew.-%, an Wasser aufweist.
Der Gesamtgehalt der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen umfasst dabei den Gehalt aller Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen in der wirkstoffhaltigen Depotform.
Das Trockengewicht der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen und gegebenenfalls des zumindest einen enthaltenen Hilfsstoffs weist jedoch maximal einen Anteil von 99 Gew.-%, bevorzugt von maximal 97,5 Gew.-%, besonders bevorzugt von maximal 95 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von etwa 90 Gew.-%, am Gesamtgewicht der Depotform auf.
In einer erfindungsgemäßen Depotform weist dabei eine erste Verbindung aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen einen niedrigeren Schmelzpunkt auf als eine zweite Verbindung aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei das Verhältnis der zumindest zwei Verbindungen zueinander ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist.
Im Folgenden bezieht sich das Verhältnis der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen auf das Verhältnis des in der Depotform vorliegenden Trockengewichts einer niedrigschmelzenden Verbindung auf das in der Depotform vorliegende Trockengewicht einer hochschmelzenden Verbindung. Erfindungsgemäß liegt das Verhältnis einer niedrigschmelzenden zu einer hochschmelzenden Verbindung im Bereich von etwa 1 :9 bis etwa 9:1 , bevorzugt im Bereich von etwa 1 :6 bis etwa 6:1 , besonders bevorzugt im Bereich von etwa 1 :3 bis etwa 5:1 .
Im Folgenden wird eine erste Verbindung aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen mit einem niedrigeren Schmelzpunkt als „niedrigschmelzende Verbindung" bezeichnet; dementsprechend wird eine zweite Verbindung aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen mit einem höheren Schmelzpunkt als „hochschmelzende Verbindung" bezeichnet.
Der Begriff „Lipasen" bezieht sich auf Enzyme, die in der Lage sind, Lipide zu spalten. Lipasen gehören zur Familie der Esterasen und katalysieren die Hydrolyse von Fetten zu Fettsäuren und Glycerinen. Für den Abbau von subkutanen Depotformen relevant ist beispielsweise die Lipoproteinlipase.
Gegebenenfalls kann eine erfindungsgemäße Depotform zumindest einen Hilfsstoff enthalten, welcher die Wirkstofffreisetzung aus der Depotform, die Wirkstoffstabilität, die Plasmahalbwertszeit und/oder die Bioverfügbarkeit des zumindest einen Wirkstoffs beeinflussen kann. Vorteilhaft unterstützt ein bevorzugter Hilfsstoff die kontrollierte Abgabe des zumindest einen Wirkstoffs aus der Depotform. Insbesondere trägt ein solcher Hilfsstoff zu einer langanhaltenden Wirkstoffabgabe bei, ohne jedoch die Biokompatibilität nachteilig zu beeinflussen.
Alternativ oder zusätzlich kann die Zugabe eines solchen Hilfsstoffs die Stabilität des in der Depotform enthaltenen Wirkstoffs verbessern. Dies ist von besonderem Interesse, wenn die Depotform für eine langanhaltende Applikation von mehreren Wochen bis zu einem Jahr vorgesehen ist. Die erfindungsgemäße extrudierte Depotform gibt bei deren subkutaner Anwendung den zumindest einen Wirkstoff aus der wirkstoffhaltigen Depotform an das umgebende Gewebe ab, wobei ein wesentlicher Teil des Wirkstoffs systemisch aufgenommen wird. Insofern die extrudierte Depotform für eine lokale Therapie vorgesehen ist, kann ein wesentlicher Anteil des Wirkstoffs vorteilhaft in das den Applikationsort umgebende Gewebe abgegeben werden.
Die in der Depotform enthaltene absolute Wirkstoff menge bestimmt im Allgemeinen die Zeitspanne, in welcher eine kontinuierliche Zufuhr des Wirkstoffs in oder an den Organismus aufrechterhalten wird. Deshalb ist eine möglichst hohe Beladung der Depotform mit zumindest einem Wirkstoff dann wünschenswert, wenn die Applikationszeit der Depotform lang ist, d. h. mehrere Wochen bis zu zwölf Monaten beträgt.
Eine erfindungsgemäße extrudierte Depotform wird bevorzugt für eine Applikationsdauer von mindestens einer Woche bis maximal 12 Monaten, bevorzugt für eine Applikationsdauer von einer Woche bis 6 Monaten, insbesondere für eine Applikationsdauer von 2 Wochen bis 3 Monaten, angewendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die medizinische, tiermedizinische und/oder kosmetische Verwendung der erfindungsgemäßen Depotform zur Abgabe von Wirkstoffen in den Blutkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Depotform, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:
(i) Bereitstellen einer homogenen Mischung umfassend zumindest einen Wirkstoff, zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen, und wobei das Verhältnis der niedrigschmelzenden Verbindung zur hochschmelzenden Verbindung im Bereich von 1 :9 bis 9:1 , bevorzugt im Bereich von 1 :3 bis 5:1 , liegt, und gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff zur Modulation der Wi rkstofff reisetzu n g ,
(ii) Extrusion der Mischung, insbesondere Schmelzextrusion, zum Erhalt des Extrudats bei einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperatur der hochschmelzenden Verbindung, (iii) Schneiden des Extrudats in Stücke geeigneter Größe,
(iv) optional Runden der Stücke, insbesondere durch Sphäronisation,
(v) optional Aufbringen einer Überzugsmischung bzw. -Zusammensetzung auf das vorstehend erhaltene Extrudat,
(vi) optional Durchführen eines Sterilisierungsvorgangs und/oder Verpacken der Depotform.
Unter Bereitstellen wird dabei sowohl eine Herstellung vor Ort als auch ein Zuliefern einer homogenen Mischung verstanden. Hierbei kann eine homogene Mischung durch einen geeigneten Mischvorgang, bevorzugt ohne Zugabe von Lösungsmitteln, hergestellt werden. Der Mischvorgang kann zudem mehr als einen Schritt umfassen, indem beispielsweise zuerst eine Mischung aus der niedrigschmelzenden und der hochschmelzenden Verbindung und, davon getrennt, eine Mischung des zumindest einen Hilfsstoffs und des zumindest einen Wirkstoffs angesetzt wird, welche in einem zweiten Schritt miteinander gemischt werden.
Die so erhaltene homogene Mischung wird daraufhin auf eine Temperatur erhitzt, welche niedriger als die Temperatur des Schmelzpunkts der jeweils eingesetzten hochschmelzenden Verbindung ist, und anschließend mittels Extrusion, insbesondere mittels Schmelzextrusion, zum Erhalt des Extrudats bzw. des Kerns extrudiert. Nach dem Schneiden des Extrudats bzw. des Kerns in Stücke geeigneter Größe erfolgt gegebenenfalls das Aufbringen einer homogenen Überzugmischung bzw. -Zusammensetzung, welche aus zumindest einem der oben genannten Komponenten (i) der erfindungsgemäßen Depotform besteht.
Vorteilhaft umfassen dabei die Komponenten gemäß (i) mindestens 60 Gew.-% des Trockengewichts der erfindungsgemäßen Depotform, bevorzugt mindestens 62 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 64 Gew.-%, insbesondere bevorzugt mindestens 65 Gew.-%, des Gesamtgewichts der erfindungsgemäßen Depotform.
Vorteilhaft kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Depotform daher bei Temperaturen erfolgen, bei welchen auch thermosensitive Wirkstoffe ohne Beeinträchtigung verarbeitet werden können. Dies ist insbesondere für Protein Wirkstoffe und dergleichen von Interesse. Insofern die Herstellung nicht bereits unter aseptischen Bedingungen stattgefunden hat, kann ein vorteilhaftes Herstellverfahren vor einem möglichen Verpackungsschritt eine Sterilisierung der erfindungsgemäßen extrudierten Depotform vorsehen. Jedoch kann eine erfindungsgemäße Depotform auch ohne einen Sterilisierungsvorgang oder auch unter Bedingungen, welche nicht aseptisch sind, hergestellt werden.
Des Weiteren kann die erfindungsgemäße extrudierte Depotform einem Verpackungsvorgang unterzogen werden, in welchem die Depotform, nach einem möglichen Sterilisierungssvorgang, direkt in eine Verpackungseinheit verpackt wird. Alternative kann die extrudierte Depotform auch zunächst in einen zur Applikation der erfindungsgemäßen Depotform vorgesehenen Applikator eingebracht und gemeinsam mit diesem in eine Verpackungseinheit verpackt werden.
Schließlich umfasst die vorliegende Erfindung eine extrudierte Depotform, welche nach einem vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich ist.
Weitere besonders vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen sowie der nachfolgenden Beschreibung, wobei die Patentansprüche einer bestimmten Kategorie auch gemäß den abhängigen Ansprüchen einer anderen Kategorie weitergebildet sein können und Merkmale verschiedener Ausführungsbeispiele zu neuen Ausführungsbeispielen kombiniert werden können.
Eine bevorzugte extrudierte Depotform umfasst eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung, wobei der Schmelzpunkt einer niedrigschmelzenden Verbindung bei maximal 45 °C, bevorzugt bei maximal 44 °C, insbesondere unter 43 °C liegt und/oder der Schmelzpunkt einer hochschmelzenden Verbindung bei über 45 °C, bevorzugt bei zumindest 50 °C, insbesondere bei zumindest 60 °C liegt. Besonders bevorzugt weist die niedrigschmelzende Verbindung einen Schmelzpunkt von etwa 30 bis etwa 43 °C und die hochschmelzende Verbindung einen Schmelzpunkt von etwa 46 bis etwa 75 °C auf.
Bevorzugt variiert der Unterschied der Schmelzpunkte zwischen den zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 45 °C. Bevorzugt liegt der Unterschied der Schmelzpunkte zwischen der niedrigschmelzenden und der hochschmelzenden Verbindungen jedoch bei etwa 2 bis etwa 40 °C, besonders bevorzugt bei etwa 5 bis etwa 35°C, insbesondere bei etwa 10 bis etwa 32,5 °C, insbesondere bevorzugt bei etwa 15 bis etwa 30 °C.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind sowohl die niedrigschmelzende als auch die hochschmelzende Verbindung ausgewählt aus Mono-, Di- und/oder Triglyceriden, beispielsweise Veresterungen von Glycerin mit gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren einer Länge von 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phosphatidsäure, Lecithin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Diphosphatidylglycerin, Ceramiden, Cerebrosiden, Gangliosiden, Sphingophospholipiden, Sphingomyelinen, Sphingosulfatiden, Glycosphingosiden, Acylaminozuckern, Acylaminozuckerglykanen, Acyltrehalosen, Acyltrehaloseglykanen, Sorbitanfettsäureestern, Squalen, Steroiden, Polyketiden, Sterollipiden, Prenollipiden, Cholesterol, Hartfetten, Wachsen, und Salzen und Derivaten davon. Beispiele für bevorzugte niedrigschmelzende Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen sind Hartfette, welche beispielsweise aus einem Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden bestehen, das durch Veresterungen von Fettsäuren natürlichen Ursprungs mit Glycerin oder durch Umesterung von Fetten natürlichen Ursprungs erhalten werden kann. Solche Hartfette sind in der Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur. 8. Ausgabe, Grundwerk 2014) beschrieben und können beispielsweise unter der Bezeichnung Witepsol E85, Witepsol H5, Witepsol H 12, Witepsol H37 und/oder Witepsol H15 von der Firma IOI Oleo GmbH (Deutschland) bezogen werden. Bevorzugte hochschmelzende Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen können dabei aus Dynasan 1 12, Dynasan 1 16 und/oder Dynasan 1 18 ausgewählt sein. Diese sind beispielsweise bei der Firma IOI Oleo GmbH (Deutschland) erhältlich. Ferner können extrudierte Depotformen auch mehr als zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen umfassen. In einem solchen Fall bezieht sich das Verhältnis von niedrigschmelzender Verbindung zu hochschmelzender Verbindung auf den Trockengewichtsanteil von allen niedrigschmelzenden Verbindungen auf den Trockengewichtsanteil von allen hochschmelzenden Verbindungen. Dieses Verhältnis liegt im Bereich von etwa 1 :9 bis etwa 9:1 , besonders bevorzugt im Bereich von etwa 1 :6 bis etwa 6:1 , insbesondere im Bereich von etwa 1 :3 bis etwa 5:1 . Bevorzugt umfassen extrudierte Depotformen jedoch lediglich zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen.
Beispielhafte Kombinationen von zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1 :
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In den erfindungsgemäßen Depotformen ist zumindest ein Wirkstoff enthalten. Dieser zumindest eine Wirkstoff ist, ohne beschränkend zu sein, ausgewählt aus der Klasse der Antibiotika, Antimikrobiotika, Antimykotika, Antiseptika, Chemotherapeutika, Zytostatika, Metastaseinhibitoren, Antiallergika, Antikoagulanzien, Sexualhormone, Sexualhormoninhibitoren, Hämostyptika, Hormone, Peptidhormone, Antidepressiva, Impfstoffe, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga, Wachstumsfaktorinhibitoren, Hormonmimetika, Multiple Sklerose-Therapeutika, Programmierter-Zelltod-Rezeptor-1 - Antagonist (Programmed Cell Death Rezeptor 1 -Antagonisten), Neuroleptika, Komplementsysteminhibitoren, Vitamine, Antihistamine, Antikörper, DNA, Plasmid-DNA, kationischen DNA-Komplexen und RNA (wie beispielsweise siRNA oder mRNA), Fusionsproteinen und Antidiabetika. Nützliche Wirkstoffe umfassen, ohne beschränkend zu sein, Heparin, Heparinderivate, Hirudin, Acetylsalicylsäure, Enoxaparin, Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid, Lixisenatid, Exenatid, Insulin, Insulinanaloga, Acarbose, Glatirameracetat, Octreotid, Desmopressin, Oxytocin, Zafirlukast, Buserelin, Somatostatin, Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid, Gliquidon, Pioglitazon, Miglitol, Nateglinid, Mitiglinid, Repaglinid, Sitagliptin, Vildagliptin, Dexamethason, Prednisolon, Corticosteron, Budesonid, Östrogen, Sulfasalazin, Mesalazin, Risperidon, Paclitaxel, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin, Epothilone, Endostatin, Angiostatin, D-Phe-Pro-Arg-Chlormethylketon und monoklonale Antikörper wie beispielsweise Adalimumab, Aducanumab, Aflibercept, Benralizumab, Bevacizumab, Blinatumomab, Certolizumab, Denosumab, Dupilumab, Efalizumab, Erenumab, Infliximab, Ipilimumab, Mepolizumab, Natalizumab, Nemolizumab, Ocrelizumab, Omalizumab, Pembrolizumab, Pertuzumab, Ranibizumab, Reslizumab, Rituximab, Solanezumab, Tocilizumab, Tralokinumab, Trastuzumab, Ustekinumab und Vedolizumab.
Bevorzugte extrudierte Depotformen enthaltend zumindest einen Wirkstoff können dabei zur Therapie von Krebserkrankungen wie beispielsweise multiples Myelom, Mantelzelllymphom, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, akutes myeloides Lymphom, follikuläres Lymphom, chronische lymphozytische Leukämie, Brust-, Lungen-, Endometrium-, Eierstock-, Magen-, Gebärmutterhals- oder Prostatakrebs, Pankreaskarzinom, Glioblastom, Nierenkarzinom, hepatozelluläres Karzinom, Dickdarmkarzinom, neuroendokrine Tumore, Kopf-und-Nacken Tumore, Sarkoma, Tumorsyndrome resultierend direkt oder indirekt aus genetischen Defekten in Tumorsuppressorgenen wie beispielsweise P53, PTEN oder VHL, endometriales Karzinom, Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose 1 , von Hippel-Lindau Erkrankung, sowie von rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew), Psoriasis-Arthritis, Schuppenflechte, Osteoarthritis, Gicht, Asthma, Bronchitis, allergischer Rhinitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, zystischer Fibrose, chronisch entzündlicher Darmerkrankung, Reizdarm, muköser Kolitis, ulzerativer Kolitis, Morbus Crohn, Chorea Huntington, Gastritis, Ösophagitis, Hepatitis, Pankreatitis, Nephritis, Lupus erythematodes, Atherosklerose, Restenose in Folge von Angioplasie, linksventrikulärer Hypertrophie, Myokardialinfarkt, Schlaganfall, ischämischen Schäden von Herz, Lunge, Darm, Nieren, Leber, Pankreas, Milz und Gehirn, akuter oder chronischer Organtransplantat-Abstoßung, Makuladegeneration, des diabetischen Makulaödems, Hyposomatotropismus, Anämie, Fruchtbarkeitsstörungen, Fettleibigkeit, Pubertas praecox, Endometriose, Mastodynie, Tourette-Syndrom, Depressionen, Persönlichkeitsstörungen, Zwangserkrankungen, ADHS bei Kindern, Reizbarkeit bei Fetalem Alkoholsyndrom und Autismus, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, Parkinson Erkrankung, der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie, als Beruhigungsmittel, zu geschlechtsangleichenden Maßnahmen, Multipler Sklerose und Diabetes eingesetzt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält eine vorteilhafte extrudierte Depotform zumindest einen Wirkstoff aus der Klasse der monoklonalen Antikörper, Neuroleptika oder Antidiabetika, mehr bevorzugt aus der Klasse der Typ-1 -Antidiabetika und/oder Typ-2-Antidiabetika, insbesondere bevorzugt aus der Klasse der Inkretinmimetika.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der zumindest eine Wirkstoff ausgewählt aus Bevacizumab, Ranibizumab, Citalopram, Risperidon, Insulin und/oder Glucagon-like Peptid 1 (GLP-I )-Analoga wie beispielsweise Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid, Lixisenatid und/oder Exenatid, insbesondere aus Bevacizumab, Risperidon oder Exenatid, insbesondere bevorzugt aus Bevacizumab und/oder Exenatid. Insbesondere werden bevorzugte Depotformen zur Behandlung der Makuladegeneration oder von Diabetes Mellitus, besonders bevorzugt zur Behandlung von Typ-1 -Diabetes Mellitus und Typ-2-Diabetes Mellitus, insbesondere bevorzugt zur Behandlung von Typ-2- Diabetes Mellitus, angewendet. Der insbesondere bevorzugte Wirkstoff Exenatid kann dabei vorteilhaft ein Polypeptid aus 39 Aminosäuren mit der folgenden Sequenz umfassen:
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe lle Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
Der zumindest eine Wirkstoff kann ferner in verschiedenen Formen in der Depotform enthalten sein, je nachdem, welche Form die optimale Abgabeeigenschaft des Wirkstoffs aus der Depotform ergibt. Aminosäurebasierte Wirkstoffe können im Allgemeinen als Cyclopeptid, Oligopeptid oder Polypeptid oder anderen pharmakologisch akzeptablen Derivaten oder als Komponenten von molekularen Komplexen vorliegen. Dabei können die Aminosäuren sowohl über a-Peptidbindungen als auch über ω-Peptidbindungen miteinander verknüpft sein. Der zumindest eine Wirkstoff kann auch als Salz wie beispielsweise als Acetat, oder auch in Form der freien Base bzw. Säure vorliegen.
Des Weiteren kann zumindest eine der Aminosäuren der vorstehend als bevorzugte Wirkstoffe genannten aminosäurebasierten Wirkstoffe posttranslationale Modifikationen aufweisen. Hierbei beeinflussen diese posttranslationale Modifikationen vorteilhaft die Eigenschaften des Wirkstoffs, insbesondere hinsichtlich der Freisetzung und Wirkung, nicht.
Prinzipiell kann der Gehalt des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen Depotform in einem breiten Bereich variieren. Eine vorteilhafte Wirkstoff menge, bevorzugt von monoklonalen Antikörpern, Wachstumsfaktorinhibitoren oder Antidiabetika, besonders bevorzugt von VEGF-Inhibitoren oder Antidiabetika aus der Klasse der Inkretinmimetika, insbesondere von Bevacizumab, Ranibizumab oder Exenatid, insbesondere bevorzugt von Bevacizumab oder Exenatid, liegt bei etwa 0,3 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 3 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-%, besonders bevorzugt bei etwa 4 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-%, insbesondere bei etwa 7 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%.
Für eine effektive Therapie ist die Wirkstoffkonzentration des aktiven Wirkstoffs, welche nach Verabreichung einer Depotform im Blut des Anwenders herrscht, von Bedeutung. Vorteilhaft kann daher mit Hilfe einer extrudierten Depotform, welche ein Inkretinmimetikum, insbesondere Exenatid, enthält, eine im Wesentlichen konstante Plasmakonzentration des Wirkstoffs von mindestens 50 pg/mL über einen Zeitraum von mindestens einer Woche bis maximal 12 Monaten, bevorzugt von mindestens einer Woche bis 6 Monaten, erzielt werden. Erfindungsgemäße extrudierte Depotformen sind ferner für kosmetische Anwendungen geeignet. Insbesondere kann eine vorteilhafte Depotform für die kosmetische Faltenglättung eingesetzt werden. Dabei wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur lokalen, insbesondere zur gezielten Faltenglättung, eingesetzt, insbesondere bevorzugt zur Vermeidung von Falten, zur Hautstraffung und zum Schutz vor Hautalterung. Beispielhafte Wirkstoffe hierfür können ausgewählt sein aus Hyaluronsäure, Kollagen und/oder Botox. Vorteilhafte Depotformen können überdies zumindest einen für subkutane Applikationsformen gebräuchlichen Hilfsstoff enthalten, welcher dabei die Wirkstofffreisetzung moduliert. Hierbei zu nennen sind vor allem Substanzen, die bei der Herstellung von subkutanen Implantaten eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind. Vorzugsweise weisen die Hilfsstoffe eine hohe Biokompatibilität auf, sodass die Hilfsstoffe und jegliche Abbauprodukte der Hilfsstoffe nicht toxisch für den Anwender sind und keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe von Porenbildnern vorteilhaft die Abgabe des zumindest einen Wirkstoffs aus der subkutanen Depotform verbessern kann. Ein solcher Porenbildner kann beispielsweise aus der Gruppe der hydrophilen Stoffe wie Calciumsulfat, Calciumhydrogenphosphat, Zucker wie beispielsweise Glucose, Lactose, Fructose, Mannitol, Trehalose, Dextrine, Maltodextrin, Saccharose, Sorbit, Xylit, Stärke bzw. deren Derivaten wie beispielsweise Hydroxyethylstärke, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol wie beispielsweise PEG 6000 oder PEG 8000, Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Hyaluronsäuren, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und deren Derivaten, Polymethacrylsäure und deren Derivaten, Polymethylmethacrylat, Polystyrol, Copolymere mit Monomeren von Methylmethacrylat und Styrol und Mischungen davon ausgewählt sein.
Als besonders bevorzugte Porenbildner eignen sich Trehalose und/oder Hydroxyethylstärke und/oder Polyethylenglycol (PEG), welche beispielsweise von der Firma Clariant oder Sigma-Aldrich (Österreich) bezogen werden können.
Das Molekulargewicht eines Porenbildners, insbesondere von PEG, liegt dabei bevorzugt im Bereich von etwa 1 bis etwa 20 kDa. Besonders bevorzugt liegt das Molekulargewicht im Bereich von etwa 3 bis etwa 10 kDa, insbesondere im Bereich von etwa 4 bis etwa 8 kDa.
Es hat sich ebenso gezeigt, dass sich die Abgabe des zumindest einen Wirkstoffs aus der erfindungsgemäßen Depotform verbessern kann, wenn organische Substanzen auf Milchsäurebasis wie beispielsweise Poly(L-lactid), Poly(D,L-lactid), Poly(glycolid), Poly(L-lactid-co-D,L-lactid), Poly(L-lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(meso-Iactid), Poly(D,L-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(trimethylencarbonat), Poly(epsilon-caprolacton), Poly(L-lactid-co-meso-lactid), Poly(L-lactid-co-epsilon- caprolacton), Poly(D,L-lactid-co-meso-lactid), Poly(D,L-lactid-co-epsilon-caprolacton), Poly(meso-lactid-co-glycolid), Poly(meso-lactid-co-trimethylencarbonat), Poly(meso-lactid- co-epsilon-caprolacton), Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Poly(glycolid-co-epsilon- caprolacton), Poly(phosphazen), Poly(glycolid-co-caprolacton) und dergleichen in der Depotform enthalten sind. Als besonders bevorzugte Freisetzungsmodulatoren eignen sich dabei Poly(D,L-lactid) und Poly(D,L-lactid-co-glycolid) (PLGA), welche beispielsweise bei der Firma Evonik Industries AG (Deutschland) unter den Bezeichnungen R 202 H (Poly(D,L-lactid)) bzw. RG 502 H und RG 752 H (PLGA) erhältlich sind. Ist ein Freisetzungsmodulator, insbesondere Poly(D,L-lactid) bzw. PLGA, in der Depotform enthalten, so kann dessen Molekulargewicht prinzipiell in einem breiten Bereich variieren. Bevorzugt liegt das Molekulargewicht jedoch im Bereich von etwa 5 bis etwa 100 kDa. Besonders bevorzugt liegt das Molekulargewicht im Bereich von etwa 7 bis etwa 60 kDa, insbesondere im Bereich von etwa 9 bis etwa 40 kDa.
Die Wirkstoffabgaberate kann ferner durch Zugabe eines quellbaren Polymers gesteigert werden, welches bevorzugt ausgewählt ist aus Kollagen, Gelatine und deren Derivaten, Stärke und deren Derivaten (bevorzugt Hydroxyethylstärke, Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke), Cellulosederivaten, Chitin, Chitosan und deren Derivaten, Polyamiden, Polyhydroxysäuren, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polycaprolactonen und Polydioxanonen. Dies ist insbesondere für Wirkstoffe, für welche eine höhere Dosis benötigt wird und/oder für wirkstoffhaltige Depotformen mit einer kürzeren Applikationsdauer wie beispielsweise einer Applikationsdauer von wenigen Wochen bis zu wenigen Monaten, relevant. Ein besonders bevorzugtes quellbares Polymer ist dabei Hydroxyethylstärke (HES) und kann bei Sigma Aldrich (Österreich) bezogen werden.
Vorteilhaft liegt das Molekulargewicht eines quellbaren Polymers, insbesondere von HES, im Bereich von etwa 50 bis etwa 400 kDa. Besonders bevorzugt liegt das Molekulargewicht im Bereich von etwa 90 bis etwa 300 kDa, insbesondere im Bereich von etwa 130 bis etwa 200 kDa. Der Substitutionsgrad von HES, also das Verhältnis der Anzahl der mit Hydroxyalkylgruppen modifizierten Glucoseeinheiten zur Gesamtzahl der Monomereinheiten, liegt hierbei im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Depotformen noch weitere übliche, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Tocopherole, z. B. α-Tocopherol, ß-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol und Mischungen davon (Vitamin E), welche insbesondere als Antioxidantien eingesetzt werden.
In einer vorteilhaften Ausführungsform inaktiviert ein solches Antioxidans reaktive Sauerstoffspezies in der Depotform, wodurch eine Oxidation des Wirkstoffs verlangsamt oder gänzlich verhindert wird, und bewirkt damit eine verbesserte Stabilität des Wirkstoffs und somit eine längere Haltbarkeit der erfindungsgemäßen Depotform sowohl während der Lagerung als auch während der Anwendung. Vorteilhaft bewirkt ein Gehalt eines oder mehrerer der bevorzugten Hilfsstoffe eine kontrollierte und anhaltende Wirkstoffabgabe aus der bevorzugten extrudierten Depotform.
Vorteilhafte Zusammensetzungen einer extrudierten Depotform sind wie folgt dargestellt:
(i) 0,1 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, bevorzugt 1 bis 30 Gew.-% Wirkstoff, insbesondere 2,5 bis 25 Gew.-% Wirkstoff,
(ii) 1 bis 95 Gew.-% einer niedrigschmelzenden Verbindung, bevorzugt 10 bis 89 Gew.-% einer niedrigschmelzenden Verbindung,
(iii) 1 bis 89 Gew.-% einer hochschmelzenden Verbindung, bevorzugt 5 bis 60 Gew.-% einer hochschmelzenden Verbindung,
(iv) gegebenenfalls 1 bis 25 Gew.-% Trehalose, bevorzugt 5 bis 20 Gew.-% Trehalose,
(v) gegebenenfalls 1 bis 79 Gew.-% PLGA, bevorzugt 5 bis 65 Gew.-% PLGA, und
(vi) gegebenenfalls 1 bis 25 Gew.-% PEG, bevorzugt 5 bis 20 Gew.-% PEG.
Besonders bevorzugt umfasst eine Zusammensetzung einer extrudierten Depotform
(i) 3 bis 25 Gew.-% Wirkstoff, insbesondere 4 bis 20 Gew.-% Wirkstoff,
(ii) 30 bis 85 Gew.-% einer niedrigschmelzenden Verbindung,
(iii) 10 bis 58 Gew.-% einer hochschmelzenden Verbindung,
(iv) gegebenenfalls 2,5 bis 18 Gew.-% Trehalose, bevorzugt 3 bis 16 Gew.-% Trehalose, insbesondere 3,5 bis 15 Gew.-% Trehalose,
(v) gegebenenfalls 7,5 bis 60 Gew.-% PLGA, und
(vi) gegebenenfalls 3 bis 17,5 Gew.-% PEG. Insbesondere bevorzugt sind die Bestandteile einer extrudierten Depotform ausgewählt aus
(i) 5 bis 15 Gew.-% Wirkstoff,
(ii) 40 bis 75 Gew.-% einer niedrigschmelzenden Verbindung,
(iii) 15 bis 55 Gew.-% einer hochschmelzenden Verbindung,
(iv) gegebenenfalls 5 bis 10 Gew.-% Trehalose, und
(v) gegebenenfalls 10 bis 40 Gew.-% PLGA, und
(vi) gegebenenfalls 5 bis 15 Gew.-% PEG.
Insbesondere liegt ein vorteilhafter Wirkstoffgehalt bei etwa 6 bis 14 Gew.-%, ein Gehalt einer niedrigschmelzenden Verbindung liegt bei etwa 42 bis 60 Gew.-%, und ein Gehalt einer hochschmelzenden Verbindung liegt bei etwa 40 Gew.-%.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann Trehalose ganz oder teilweise durch HES ersetzt werden.
Wie eingangs erwähnt, werden erfindungsgemäße extrudierte Depotformen mittels Extrusion hergestellt. Es hat sich gezeigt, dass sich dabei die Eigenschaften der zur Extrusion vorbereiteten Mischung der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen mit dem zumindest einen Wirkstoff verbessert, wenn der Wirkstoff als getrocknetes Pulver, bevorzugt als sprüh- oder gefriergetrocknetes Pulver bzw. Lyophilisat, den zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen beigemischt wird. Insofern Wirkstoffe in gelöstem Zustand bezogen werden, erfolgt vor dem Mischen der Substanzen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Depotform bevorzugt ein Trocknungsschritt, insbesondere ein Lyophilisierungsschritt.
Hierfür können dem Wirkstoff prinzipiell eine Vielzahl von Substanzen zugegeben werden, um vorteilhaft die Erhaltung der Bioaktivität des Wirkstoffs zu gewährleisten. Solche Substanzen werden auch als Kryo- bzw. Lyoprotektoren bezeichnet, wobei Lyo Protektoren in diesem Zusammenhang dem Schutz der Substanzen bei der Trocknung dienen und Kryoprotektoren eine entsprechende Aufgabe während des Gefrierens haben. Ferner hat sich herausgestellt, dass sich die Länge der Wirkstofffreisetzung nach der subkutanen Applikation beeinflussen lässt, indem die Extrudate direkt nach der Extrusion nicht auf Umgebungstemperatur abgekühlt, sondern beispielsweise in einem Trockenschrank oder Inkubator für eine gewisse Zeit bei erhöhter Temperatur gelagert werden. Hierbei hat sich eine Zeitdauer im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5 Stunden als vorteilhaft erwiesen. Die optionale Lagerung bei erhöhter Temperatur, auch als Temperschritt bezeichnet, richtet sich nach dem Schmelzpunkt des niedrigschmelzenden Lipids und liegt beispielsweise im Bereich von etwa 30 bis etwa 60 °C, bevorzugt bei etwa 35 bis etwa 50 °C, besonders bevorzugt bei etwa 37 bis 47 °C.
Bevorzugte Depotformen können überdies durch ein Rundungsverfahren, insbesondere durch Sphäronisation, hergestellt werden. Dabei wird das zylinderförmige Extrudat vorteilhaft so abgerundet, dass evtl. bei der Extrusion entstandene Formen wie beispielsweise Ecken und Kanten, welche die Applikationseigenschaften nachteilig beeinflussen können, entfernt werden. Die Sphäronisation kann darüber hinaus zur Herstellung von Mikropartikeln eingesetzt werden, welche im Anschluss subkutan verabreicht werden und somit ebenfalls eine bioabbaubare Depotform darstellen.
Vorteilhaft weist eine Depotform einen homogenen Überzug auf, der aus zumindest einer auf dem Kern aufgebrachten Schicht besteht und vorteilhaft den initialen Freisetzungsschub von Wirkstoff aus der Depotform begrenzt und therapeutische Konzentrationen des zumindest einen Wirkstoffs über einen anhaltenden Zeitraum gewährleistet. Ein bevorzugter Überzug weist eine Mischung von Substanzen bzw. eine Zusammensetzung auf, welche aus zumindest einer der oben genannten Komponenten a) bis c) der erfindungsgemäßen Depotform ausgewählt sind bzw. ist, und kann somit beispielsweise auch wirkstofffrei ausgestaltet sein. Insofern der Überzug einen Wirkstoff enthält, kann dessen Gehalt gleich oder unterschiedlich vom Wirkstoffgehalt des Kerns sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Überzug jedoch wirkstofffrei ausgestaltet.
Grundsätzlich bewegt sich ein geeignetes Gewicht einer extrudierten Depotform in einem für subkutane Implantate üblichen Bereich. Dabei ist das Gewicht der extrudierten Depotform auch abhängig von der gewünschten Applikationszeit und/oder des Applikationsorts. Ein bevorzugtes Gewicht einer extrudierten Depotform liegt jedoch im Bereich von 1 bis 1000 mg, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 100 mg, insbesondere im Bereich von 7,5 bis 75 mg, insbesondere bevorzugt im Bereich von 10 bis 60 mg. Eine Depotform im Sinne der Erfindung kann dabei als Stäbchen, Kugel, Würfel, Ellipsoid, Quader, Kissen, Zylinder, Tablette, Pellet, Plättchen oder Brikett ausgestaltet sein.
Erfindungsgemäße Depotformen weisen bevorzugt eine injizierbare Größe auf, können jedoch, falls erwünscht, auch mittels eines chirurgischen Eingriffs an der Verabreichungsstelle eingebracht werden. Dabei haben bevorzugte Depotformen einen Durchmesser von zumindest 0,1 bis 10 mm und eine Länge von zumindest 0,15 bis 50 mm. Insbesondere haben Depotformen einen Durchmesser von zumindest 0,15 bis 7,5 mm und eine Länge von zumindest 0,2 bis 45 mm, insbesondere bevorzugt einen Durchmesser von zumindest 0,2 bis 5 mm und eine Länge von zumindest 0,3 bis 40 mm.
Insofern extrudierte Depotformen als Mikropartikel vorliegen, kann der Durchmesser der runden bzw. nahezu runden Partikel bei etwa 1 bis etwa 100 μηη liegen, bevorzugt bei etwa 5 bis etwa 90 μηη, insbesondere bevorzugt bei etwa 10 bis etwa 80 μηη.
Der Begriff „Durchmesser" bezieht sich dabei auf die längste orthogonal zu einer Rotationsachse verlaufende Strecke, die zwei Punkte des Rands des betreffenden Körpers miteinander verbindet. Als Rotationsachse wird diejenige Gerade bezeichnet, um die man einen Rotationskörper drehen kann.
Der Begriff „Länge" betrifft den Teil der Rotationsachse, der sich innerhalb des Rotationskörpers befindet.
Das Verhältnis von Durchmesser zu Länge bevorzugter Depotformen liegt vorteilhaft im Bereich von 1 :30 bis 10:1 , bevorzugt im Bereich von 1 :15 bis 5:1 , insbesondere bevorzugt im Bereich von 1 :13.3 bis 1 :1 .
Wie bereits oben erläutert, umfasst ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der extrudierten Depotform das Mischen (a) des zumindest einen Wirkstoffs, (b) der zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen und gegebenenfalls (c) des zumindest einen Hilfsstoffs, wodurch eine homogene Pulvermischung erhalten wird. Gemäß einem weiter bevorzugten Verfahren erfolgt die Herstellung der extrudierten Depotform mit Hilfe der sogenannten Doppelextrusion, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass nach der ersten Extrusion der Mischung gemäß Schritt (ii) des oben erläuterten Verfahrens eine zweite Extrusion erfolgt.
Ein solches bevorzugtes Verfahren umfasst folgende Schritte:
(i) Bereitstellen einer homogenen Mischung umfassend zumindest einen Wirkstoff, zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen, und wobei das Verhältnis der niedrigschmelzenden Verbindung zur hochschmelzenden Verbindung im Bereich von 1 :9 bis 9:1 , bevorzugt im Bereich von 1 :3 bis 5:1 , liegt, und gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff zur Modulation der Wirkstofffreisetzung,
(ii) Extrusion der Mischung, insbesondere Schmelzextrusion, zum Erhalt des Extrudats bei einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperatur der hochschmelzenden Verbindung,
(iii) optional Schneiden des Extrudats aus Schritt (ii) in Stücke geeigneter Größe,
(iv) Extrusion, insbesondere Schmelzextrusion, bei einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperatur der hochschmelzenden Verbindung,
(v) Schneiden des Extrudats in Stücke geeigneter Größe,
(vi) optional Runden der Stücke, insbesondere durch Sphäronisation,
(vii) optional Aufbringen der Überzugsmischung auf das vorstehend erhaltene Extrudat, (ix) optional Durchführen eines Sterilisierungsvorgangs und/oder Verpacken der
Depotform.
Insofern eine extrudierte Depotform nach einem solchen Verfahren hergestellt wird, wird der Durchmesser der zum Einsatz vorgesehenen Depotform vorteilhaft im Zuge der zweiten Extrusion eingestellt, wodurch eine bessere Homogenität des Extrudats erhalten werden kann.
Eine erste und/oder eine zweite Extrusion kann dabei mit Hilfe eines Schneckenextruders, wie er beispielsweise unter der Bezeichnung Mini CTW von der Firma Thermo Fisher Scientific GmbH (Karlsruhe, Deutschland) erhältlich ist, erfolgen. Dabei können vorteilhaft für eine erste und/oder eine zweite Extrusion Gleichläuferschnecken oder Gegenläuferschnecken eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden für eine erste Extrusion Gleichläuferschnecken und für eine zweite Extrusion Gegenläuferschecken verwendet.
Das Extrudat kann nach der ersten Extrusion geschnitten werden. Vorteilhaft wird das Extrudat nach der zweiten Extrusion bzw. nach der Doppelextrusion in Implantate bzw. Stücke geeigneter Länge geschnitten oder durch eine Zerkleinerung, wie beispielsweise mit Hilfe eines Homogenisators oder einer Kryovermahlung, zu Mikropartikeln weiterverarbeitet. Unter einer Pulvermischung im Sinne der vorliegenden Erfindung wird hierbei ein Gemisch mehrerer fester Bestandteile geeigneter Größe verstanden, wobei die Bestandteile Partikel einer Größe von unter 1 nm aufweisen können. Ferner kann eine Pulvermischung auch Partikel mit einer Größe im Bereich von 1 nm bis 1 μηη und/oder Partikel mit einer Größe von über 1 μηη aufweisen. Insofern zumindest einer der zu mischenden Bestandteile vor dem Mischen nicht in fester Form vorliegt, kann dieser vor Erstellen der Pulvermischung in den festen Zustand überführt werden, beispielsweise durch Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen extrudierten Depotform in das subkutane Gewebe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannten Applikationsgeräte eingesetzt werden. So können erfindungsgemäße Depotformen beispielsweise durch Spritzen, Kanülen, Applikatoren und Injektoren, insbesondere durch Applikatoren, verabreicht werden.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Kit umfassend eine erfindungsgemäße extrudierte Depotform und einen zur Applikation geeigneten Applikator, mit welchem die Depotform subkutan verabreicht werden kann. Dabei müssen erfindungsgemäße extrudierte Depotformen nicht zwingend vor der Aufnahme in den Applikator sterilisiert werden oder allgemein unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden, sondern können auch innerhalb des Applikators einem Sterilisierungsvorgang im Endbehältnis unterzogen werden. Ferner ist ein solcher Applikator in der Lage, extrudierte Depotformen unterschiedlicher Länge aufzunehmen. Dabei können selbstverständlich auch Depotformen, welche keine zylindrische Form aufweisen, sondern beispielsweise quaderförmig oder rund oder dergleichen sind, appliziert werden. Zweckmäßig weist ein solcher Applikator eine Hohlnadel zur Aufnahme extrudierter Depotformen mit den oben erläuterten Ausmaßen und eine Schutzkappe auf, welche vor der Applikation zu entfernen ist und nach der Anwendung wieder fixiert werden kann. Dadurch wird die extrudierte Depotform vorteilhaft vor äußeren Einflüssen, welche die bevorzugte Anwendung in irgendeiner Weise negativ beeinflussen können, geschützt.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Ansprüchen sowie der Figuren. Es sei darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die Ausführungsformen der beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern durch den Umfang der beiliegenden Patentansprüche bestimmt ist. Insbesondere können die einzelnen Merkmale bei erfindungsgemäßen Ausführungsformen in anderer Kombination als bei den untenstehend angeführten Beispielen verwirklicht sein. Bei der nachfolgenden Erläuterung einiger Ausführungsbeispiele der Erfindung wird auf die beiliegenden Figuren Bezug genommen. Es zeigt:
Figur 1 stellt Freisetzungsprofile von erfindungsgemäßen Depotformen mit unterschiedlichen Exenatid-haltigen Formulierungen dar, welche einen Durchmesser von etwa 1 ,5 mm aufweisen. Durchgezogene Linie: 10 Gew.-% Exenatid; Witepsol E85/Dynasan 1 18 = 35:65. Gestrichelte Linie: 5 Gew.-% Exenatid; 5 Gew.-% PEG 8000; Witepsol E85/Dynasan 1 18 = 35:65.
Figur 2 zeigt Freisetzungsprofile erfindungsgemäßer Depotformen enthaltend Bevacizumab, welche einen Durchmesser von etwa 1 ,9 mm aufweisen. Durchgezogene Linie: 10 Gew.-% Bevacizumab; 10 Gew.-% PEG 6000; Witepsol H12/Dynasan 1 18 = 30:70. Gestrichelte Linie: 10 Gew.-% Bevacizumab; 10 Gew.-% PEG 6000; Dynasan 1 12/Dynasan 1 18 = 30:70. Figur 3 veranschaulicht Freisetzungsprofile erfindungsgemäßer Depotformen enthaltend lgG1 -Antikörper, welche einen Durchmesser von etwa 1 ,9 mm aufweisen. Durchgezogene Linie: 5 Gew.-% lgG1 ; 10 Gew.-% PEG 6000; Witepsol H12/Dynasan 1 18 = 30:70. Gestrichelte Linie: 5 Gew.-% lgG1 ; 10 Gew.-% PEG 6000; Dynasan 1 12/Dynasan 1 18 = 30:70. Figur 4 veranschaulicht ein Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Depotform enthaltend lgG1 -Antikörper, welche einen Durchmesser von etwa 1 ,5 mm und eine Länge von 2 cm aufweist. Durchgezogene Linie: 10 Gew.-% lgG1 -Lyophilisat; Witepsol E85/Dynasan 1 18 = 50:50.
Figur 5 zeigt ein Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Depotform enthaltend Exenatid. Die Depotform wurde mit Hilfe einer Doppelextrusion hergestellt, weist einen Durchmesser von 1 ,2 mm und eine Länge von 1 ,5 cm auf. Die Depotform enthält 10 Gew.-% Exenatid-Lyophilisat und Witepsol E85/Dynasan 1 18 = 60/40.
Beispiele
Beispiel 1 :
Für die Herstellung erfindungsgemäßer Depotformen wurden Lipidpellets aus einem niedrigschmelzenden Hartfett (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland) und einem hochschmelzenden Triglycerid (Dynasan 1 18, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland) separat kryovermahlen (Freezer/Mill, C3 Prozess- und Analysentechnik GmbH, Haar bei München, Deutschland) und anschließend 45 Gew.-% des hochschmelzenden Triglycerids und 45 Gew.-% des niedrigschmelzenden Hartfetts mit 10 Gew.-% Exenatid-Lyophilisat (Bachem, Bubendorf, Schweiz) zu einer homogenen Mischung vermischt (Speedmixer, Hauschild, Hamm, Deutschland).
Die folgende Extrusion wurde über Gleichläuferschnecken-Schmelzextrusion (Mini CTW, Thermo Fisher Scientific GmbH, Karlsruhe, Deutschland) bei 35 bis 42 °C und einer Schneckendrehzahl von 40 rpm durchgeführt. Der Durchmesser für das Extrudat wurde mit einer Düse auf 1 .5 mm eingestellt. Optional kann hier ein Temperschritt folgen, dessen Temperatur sich nach dem Schmelzpunkt des niedrigschmelzenden Lipids richtet und bei ca. 35 bis 45 °C liegt. Der Extrudatstrang kann wurde zu Extrudaten geeigneter Länge geschnitten. Alternativ kann das Extrudat über Sphäronisation zu Mikropartikeln geformt werden. Beispiel 2:
Die Herstellung erfolgte gemäß Beispiel 1 , die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Depotformen wurde jedoch mit Trehalose (Sigma Aldrich, Wien, Österreich) ergänzt. Die Pulvermischung bestand aus 40 Gew.-% eines hochschmelzenden Triglycerids (Dynasan 1 18, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland), 40 Gew.-% eines niedrigschmelzenden Hartfetts (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland), 10 Gew.-% Trehalose und 10 Gew.-% Exenatid-Lyophilisat (Bachem, Bubendorf, Schweiz).
Beispiel 3:
Die Herstellung erfolgte wiederum gemäß Beispiel 1 , wobei zusätzlich PLGA in die Matrix eingearbeitet wurde. Die Pulvermischung bestand aus 35 Gew.-% eines hochschmelzenden Triglycerids (Dynasan 1 18, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland), 35 Gew.-% eines niedrig-schmelzenden Hartfetts (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland), 20 Gew.-% PLGA (Evonik Industries AG, Essen, Deutschland) und 10 Gew.-% Exenatid-Lyophilisat (Bachem, Bubendorf, Schweiz).
Für die Untersuchung der Wirkstofffreisetzung wurden beispielhafte erfindungsgemäße Depotformen in der jeweils geeigneten Form und Größe (z.B. geschnitten zu Zylindern von 1 ,5 bis 2 cm Länge) zunächst einzeln gewogen.
Die erfindungsgemäßen Depotformen wurden in Freisetzungszellen gegeben und mit 25 mL Freisetzungsmedium (50 mM Phosphatpuffer) versetzt. Zum Zeitpunkt der jeweiligen Probenzugspunkte erfolgte ein kompletter Ersatz des Freisetzungsmediums. Die Bestimmung der Freisetzungsraten erfolgte durch UV-metrische Analyse.
Beispiel 4:
Für die Herstellung erfindungsgemäßer Depotformen wurden Lipidpellets aus Witepsol H12 und Dynasan 1 18 im Verhältnis 1 :1 kryovermahlen. 90 Gew.-% der resultierenden Pulvermischung wurde anschließend mit 10 % Bevacizumab-Lyophilisat (z.B. lyophilisiertes Avastin®, Roche, Basel, Schweiz) versehen und zu einer homogenen Mischung verarbeitet. Für die Untersuchung der Wirkstofffreisetzung wurden beispielhafte erfindungsgemäße Depotformen in der jeweils geeigneten Form und Größe (z.B. geschnitten zu Zylindern von 1 ,5 bis 2 cm Länge) zunächst einzeln gewogen. Die erfindungsgemäßen Depotformen wurden in 2 mL Eppendorf-Röhrchen gegeben und die Freisetzung auf einem horizontalen Schüttler (40 rpm) bei 37 °C in PBS-Puffer (pH 7,4) analysiert. Zu den Messzeitpunkten wurden Proben gezogen. Der Wirkstoffgehalt wurde anschließend bei 280 nm mit einem UV-Vis-Spektrometer (Agilent, Böblingen, Deutschland) bestimmt.
Beispiel 5:
Für die Herstellung erfindungsgemäßer Depotformen wurden Lipidpellets aus einem niedrigschmelzenden Hartfett (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland) und einem hochschmelzenden Triglycerid (Dynasan 1 18, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland) separat kryovermahlen (Freezer/Mill, C3 Prozess- und Analysentechnik GmbH, Haar bei München, Deutschland) und anschließend 36 Gew.-% des hochschmelzenden Triglycerids und 54 Gew.-% des niedrigschmelzenden Hartfetts mit 10 Gew.-% Exenatid-Lyophilisat (Bachem, Bubendorf, Schweiz) zu einer homogenen Mischung vermischt (Speedmixer, Hauschild, Hamm, Deutschland).
Die folgende Extrusion wurde über Gegenläuferschnecken-Schmelzextrusion (Mini CTW, Thermo Fisher Scientific GmbH, Karlsruhe, Deutschland) bei 38 bis 40 °C und einer Schneckendrehzahl von 20 rpm durchgeführt. In einem nächsten Schritt wurde ein zweites Mal unter den gleichen Bedingungen extrudiert. Der Durchmesser für das Extrudat wurde mit einer Düse auf 1 .5 mm eingestellt. Optional kann hier ein Temperschritt folgen, dessen Temperatur sich nach dem Schmelzpunkt des niedrigschmelzenden Lipids richtet und bei ca. 40 bis 45 °C liegt. Der Extrudatstrang wurde zu Extrudaten geeigneter Länge geschnitten. Alternativ kann das Extrudat über Sphäronisation zu Mikropartikeln geformt werden.
Beispiel 6:
Für die Herstellung erfindungsgemäßer Depotformen wurden Lipidpellets aus einem niedrigschmelzenden Hartfett (Witepsol E85, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland) und einem hochschmelzenden Triglycerid (Dynasan 1 18, IOI Oleo GmbH, Hamburg, Deutschland) separat kryovermahlen (Freezer/Mill, C3 Prozess- und Analysentechnik GmbH, Haar bei München, Deutschland) und anschließend 42,5 Gew.-% des hochschmelzenden Triglycerids und 42,5 Gew.-% des niedrigschmelzenden Hartfetts mit 15 Gew.-% Octreotid-Lyophilisat (Chemi S.P.A., Mailand, Italien) zu einer homogenen Mischung vermischt (Speedmixer, Hauschild, Hamm, Deutschland). Die folgende Extrusion wurde über Gegenläuferschnecken-Schmelzextrusion (Mini CTW, Thermo Fisher Scientific GmbH, Karlsruhe, Deutschland) bei 40 bis 42 °C und einer Schneckendrehzahl von 20 rpm durchgeführt. In einem nächsten Schritt wurde ein zweites Mal unter den gleichen Bedingungen extrudiert. Der Durchmesser für das Extrudat wurde mit einer Düse auf 1 .5 mm eingestellt. Optional kann hier ein Temperschritt folgen, dessen Temperatur sich nach dem Schmelzpunkt des niedrigschmelzenden Lipids richtet und bei ca. 40 bis 45 °C liegt. Der Extrudatstrang wurde zu Extrudaten geeigneter Länge geschnitten. Alternativ kann das Extrudat über Sphäronisation zu Mikropartikeln geformt werden.

Claims

Patentansprüche
Eine extrudierte Depotform, insbesondere zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung, umfassend
(a) zumindest einen Wirkstoff,
(b) zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen, wobei die zumindest zwei Verbindungen eine niedrigschmelzende Verbindung und eine hochschmelzende Verbindung umfassen, und wobei das Verhältnis der niedrigschmelzenden Verbindung zur hochschmelzenden Verbindung im Bereich von 1 :9 bis 9:1 , bevorzugt im Bereich von 1 :3 bis 5:1 , liegt, und
(c) gegebenenfalls zumindest einen Hilfsstoff zur Modulation der Wi rkstofff reisetzu n g ,
wobei b), beziehungsweise gegebenenfalls b) und c), mindestens 60 Gew.-% des Trockengewichts der Depotform umfassen.
Extrudierte Depotform gemäß Anspruch 1 , wobei der Schmelzpunkt einer ersten durch Lipasen abbaubaren Verbindung bei max. 45 °C liegt und/oder der Schmelzpunkt einer zweiten durch Lipasen abbaubaren Verbindung über 45 °C liegt.
Extrudierte Depotform gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei sowohl die niedrigschmelzende Verbindung als auch die hochschmelzende Verbindung aus der Klasse der Fette, besonders Hartfette, insbesondere Mono-, Di- und/oder Triglyceride und Salzen und Derivaten davon, ausgewählt sind.
Extrudierte Depotform gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, wobei die zumindest zwei Verbindungen aus der Klasse der durch Lipasen abbaubaren Substanzen aus Veresterungen von Glycerin mit gesättigten und ungesättigten Fettsäuren einer Länge von 5 bis 20 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
Extrudierte Depotform gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei der zumindest eine Hilfsstoff zur Modulation der Wirkstofffreisetzung aus Stärke, Cellulose, Trehalose, Dextrin, Poly-(D,L-lactid-co-glycolid), Polyethylenglycol, oder deren Derivaten, bevorzugt aus Hydroxyethylstärke, Trehalose, Polyethylenglycol und/oder Poly- (D,L-lactid-co-glycolid), ausgewählt ist.
6. Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der zumindest eine Wirkstoff ausgewählt ist aus der Klasse der VEGF-Inhibitoren, Wachstumsfaktorinhibitoren, Kinaseinhibitoren, Zytostatika, Impfstoffe, monoklonalen Antikörper, Peptidhormone, Fusionsproteine, Antikoagulanzien, Wachstumshormone, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga, Brustkrebstherapeutika, Multiple Sklerose-Therapeutika, Programmierter-Zelltod- Rezeptor-1 -Antagonisten, Neuroleptika, Proteinarzneistoffe gegen die paroxysmale Hämoglobinurie, und Antidiabetika, bevorzugt aus der Klasse der VEGF-Inhibitoren, Wachstumsfaktorinhibitoren, Neuroleptika, Antidepressiva oder der Antidiabetika, insbesondere aus Bevacizumab, Ranibizumab, Citalopram, Risperidon, Octreotid, Insulin und/oder Glucagon-like Peptid 1 (GLP-I )-Analoga wie beispielsweise Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid, Lixisenatid und/oder Exenatid, insbesondere aus Bevacizumab, Risperidon oder Exenatid, insbesondere bevorzugt aus Bevacizumab und/oder Exenatid.
7. Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die extrudierte Depotform eine homogene Mischung der Komponenten gemäß Anspruch 1 a) - c) aufweist.
8. Extrudierte Depotform gemäß Anspruch einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die extrudierte Depotform einen homogenen Kernüberzug aufweist, der eine homogene Zusammensetzung der Komponenten gemäß Anspruch 1 a), b) und/oder c) aufweist.
9. Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die extrudierte Depotform eine Länge im Bereich von 0,1 cm bis 5 cm aufweist.
10. Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die extrudierte Depotform ein Verhältnis von Durchmesser zu Länge von etwa 1 :30 bis etwa 10:1 , bevorzugt ein Verhältnis von Durchmesser zu Länge von etwa 1 :15 bis etwa 5:1 , aufweist.
1 1 . Verfahren zur Herstellung einer extrudierten Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen zumindest einer homogenen Mischung zur Herstellung einer extrudierten Depotform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10,
(ii) Extrusion der Mischung, insbesondere Schmelzextrusion, zum Erhalt des Extrudats bei einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperatur der hochschmelzenden Verbindung,
(iii) Schneiden des Extrudats in Stücke geeigneter Größe,
(iv) optional Runden der Stücke, insbesondere durch Sphäronisation,
(v) optional Aufbringen der Überzugsmischung auf das vorstehend erhaltene Extrudat,
(vi) optional Durchführen eines Sterilisierungsvorgangs und/oder Verpacken der Depotform.
12. Verfahren zur Herstellung einer extrudierten Depotform gemäß Anspruch 1 1 , wobei das Verfahren nach Schritt (ii) folgende Schritte umfasst:
(iii) optional Schneiden des Extrudats aus Schritt (ii) in Stücke geeigneter Größe,
(viii) Extrusion, insbesondere Schmelzextrusion, bei einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperatur der hochschmelzenden Verbindung,
(ix) Schneiden des Extrudats in Stücke geeigneter Größe,
(x) optional Runden der Stücke, insbesondere durch Sphäronisation,
(xi) optional Aufbringen der Überzugsmischung auf das vorstehend erhaltene Extrudat,
(ix) optional Durchführen eines Sterilisierungsvorgangs und/oder Verpacken der Depotform.
13. Extrudierte Depotform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die extrudierte Depotform nach einem Verfahren gemäß Anspruch 1 1 oder 12 erhältlich ist.
14. Extrudierte Depotform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei nach einmaliger Gabe eines Inkretinmimetikums, insbesondere von Exenatid, eine anhaltende Plasmakonzentration des Wirkstoffs von mindestens 50 pg/ml über einen Zeitraum von mindestens einer Woche bis maximal 12 Monaten, insbesondere von mindestens einer Woche bis sechs Monaten, beibehalten wird.
15. Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur medizinischen, tiermedizinischen oder kosmetischen Anwendung.
16. Extrudierte Depotform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Anwendung bei der Behandlung von Krebserkrankungen, retroviralen Infektionen (z.B. HIV-Infektion), Demenz, Alzheimer, Arteriosklerose, Asthma bronchiale, Hypertonie, COPD, Hepatitis, Osteoporose, koronarer Herzkrankheit, Makuladegeneration, Hyposomatotropismus, Anämie, Fruchtbarkeitsstörungen, Pubertas praecox, Endometriose, der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie, als Beruhigungsmittel, zu geschlechtsangleichenden Maßnahmen, Mastodynie, Tourette-Syndrom, Depressionen, Persönlichkeitsstörungen, Zwangserkrankungen, ADHS bei Kindern, Reizbarkeit bei Fetalem Alkoholsyndrom und Autismus, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew), Psoriasis-Arthritis, Schuppenflechte, Multipler Sklerose, des diabetischen Makulaödems, Typ-1 -Diabetes Mellitus, Typ-2-Diabetes Mellitus, insbesondere bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes Mellitus.
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