CN110582268A - 用于持续释放有效成分的挤出式贮库剂型 - Google Patents

用于持续释放有效成分的挤出式贮库剂型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于持续释放有效成分的挤出式贮库剂型，其包括至少一种有效成分，来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物，其中至少两种化合物包括低熔点化合物和高熔点化合物，并且其中低熔点化合物与高熔点化合物的比例在1:9至9:1的范围中，和必要时用于调整有效成分释放的至少一种辅助材料，其中b)或必要时b)和c)包括贮库剂型的至少60重量％的干重。

Description

用于持续释放有效成分的挤出式贮库剂型
技术领域
本发明涉及一种挤出式贮库剂型(extrudierte Depotform,)，其包括至少一种有效成分(Wirkstoff)和脂肪酶可降解的物质(abbaubare Substanzen)的至少两种化合物的组合物，其中至少两种化合物包括低熔点化合物和高熔点化合物。本发明还涉及一种用于制备挤出式贮库剂型的方法以及挤出式贮库剂型的用途。
背景技术
皮下递药剂型一般包括液体制剂或固体制剂，其可以通过注射或外科手术施用在皮下组织中。因此，固体制剂大多作为带有嵌入其中的有效成分的圆柱形的聚合物小棒施用。因此将经过数日至例如24个月的一段时间释放有效成分的递药剂型也称作贮库药物剂型。
由贮库药物剂型释放的有效成分不经受所谓的首过效应、即不经过消化系统和肝脏并且还可以确保经过一段持续的时间而连续地释放有效成分。以该方式避免了有效成分浓度的强烈波动且从而避免了伴随的副作用，所述副作用例如经常出现在静脉内递药剂型中。贮库药物剂型(在下文中也称为“贮库剂型”)的控制的、持续的有效成分释放还可以延长给药时间间隔。此外，贮库药物剂型在预期的给药时间之后不再必须被移除，该贮库药物剂型是生物可降解的。这些特性使皮下贮库剂型成为用户友好型药物。
从贮库剂型中的有效成分释放速率和有效成分释放持续时间可以受包含在制剂中的添加剂的影响，其中对于具有较长的给药持续时间的制剂存在对内含物的生物相容性方面的高的要求，以使对患者健康的损害最小化。
因此，需要具有经由长的给药时间段而连续的、控制的释放和高度生物相容性以及在其生物可降解性方面的良好特性的制剂。
WO 2005 102 284公开了一种制剂，该制剂包括蛋白质有效成分，生物可降解的聚合物以及在室温下为固体的脂类。
WO 2004 011 054描述一种可注射的贮库剂型制剂，该贮库剂型制剂包括多个生物相容性的和生物可降解的聚合物和用于形成凝胶的物质，有效成分分散在其中。
现有技术中描述的递药系统具有短的给药时间并且甚至错过用户所需要的治疗有效成分剂量。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种用于有效成分的肠胃外施用的生物可降解的贮库剂型，所述贮库剂型实现以适合用于治疗的剂量持续地、控制地释放有效成分。
根据本发明，该目的通过挤出式贮库剂型以及通过根据权利要求11的、用于制备根据本发明的贮库剂型的方法实现，所述挤出式贮库剂型包括至少一种有效成分和来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物，其中至少两种化合物包括根据权利要求1的低熔点化合物和高熔点化合物。本发明的目的还通过根据权利要求15的根据本发明的组合物的用途实现。
因此，本发明涉及一种用于持续释放有效成分的挤出式贮库剂型，其包括
a)至少一种有效成分，
b)来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物，其中至少两种化合
物包括低熔点化合物和高熔点化合物，并且其中低熔点化合物与高熔点
化合物的比例在1:9至9:1的范围中，优选在1:3至5:1的范围中，以及
c)必要时用于调整有效成分释放的至少一种辅助材料，
其中b)或必要时b)和c)包括贮库剂型的至少60重量％的干重。
根据权利要求1的根据本发明的挤出式贮库剂型有利地具有在一周至一年的时间段中的控制的有效成分释放、高的生物相容性和良好的生物可降解性。
因此，术语生物可降解性应理解为，包含在制剂中的物质在体内例如通过酶促过程、化学过程或物理过程被降解或腐蚀成较小的单元。
在其最简单的实施方式中，根据本发明的贮库剂型包括至少一种有效成分和来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物以及可选的辅助材料。
在此，来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物以及必要时至少一种所包含的辅助材料的干重具有超过60重量％，优选超过62重量％，尤其优选超过64重量％，尤其优选至少65重量％的份额的贮库剂型的总重量。
在此，制剂的准备用于递药的重量称作干重，所述制剂具有没有的或可忽略不计的含量，尤其是小于3重量％的水。
因此，来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物的总含量包括含有效成分的贮库剂型中的来自脂肪酶可降解的物质种类的全部化合物的含量。
然而，来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物以及必要时至少一种所包含的辅助材料的干重具有最大99重量％，优选最大97.5重量％，尤其优选最大95重量％，尤其优选大约90重量％的份额的贮库剂型的总重量。
因此，在根据本发明的贮库剂型中，来自脂肪酶可降解的物质种类的第一化合物比来自脂肪酶可降解的物质种类的第二化合物具有更低的熔点，其中至少两种化合物彼此间的比例是本发明的主要特征。
在下文中，来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物的比例涉及存在于贮库剂型中的低熔点化合物的干重与存在于贮库剂型中的高熔点化合物的干重的比例。根据本发明，低熔点化合物与高熔点化合物的比例在大约1:9至大约9:1的范围中，优选在大约1:6至大约6:1的范围中，尤其优选在大约1:3至大约5:1的范围中。
在下文中，来自脂肪酶可降解的物质种类的第一化合物称作“低熔点化合物”；相应地，具有较高熔点的、来自脂肪酶可降解的物质种类的第二化合物称作“高熔点化合物”。
术语“脂肪酶”涉及能够裂解脂类的酶。脂肪酶属于酯酶家族并且催化脂肪水解成脂肪酸和甘油。例如，脂蛋白脂肪酶与皮下贮库剂型的降解相关。
必要时，根据本发明的贮库剂型可以包含至少一种辅助材料，其可以影响从贮库剂型中的有效成分释放、有效成分稳定性、血浆半衰期和/或至少一种有效成分的生物利用度。优选的辅助材料有利地促进至少一种有效成分从贮库剂型中控制地释放。尤其是，这种辅助材料有助于长期持续地释放有效成分，而不会对生物相容性产生不利影响。
替选地或附加地，添加这种辅助材料可以改善包含在贮库剂型中的有效成分的稳定性。如果贮库剂型设计用于数周至一年的长期持续地给药，则这是尤其有利的。
在皮下给药时，根据本发明的挤出式贮库剂型将至少一种有效成分从包含有效成分的贮库剂型中释放到周围组织，在此有效成分的主要部分被全身吸收。倘若挤出式贮库剂型设计用于局部治疗，有效成分的主要部分可以有利地释放到给药部位周围的组织中。
包含在贮库剂型中的绝对有效成分量一般确定保持有效成分连续输送到生物体中或生物体上的时间间隔。因此，当贮库剂型的给药时间长、即数周至十二个月时，那么具有至少一种有效成分的贮库剂型的可行的高负荷是值得期望的。
根据本发明的挤出式贮库剂型优选用于至少一周至最大12个月的给药持续时间，优选用于一周至6个月的给药持续时间，尤其是用于2周至3个月的给药持续时间。
因此，本发明涉及根据本发明的贮库剂型用于将有效成分释放到人体或动物体的血液循环中的医药、兽医或化妆品的用途。
本发明还涉及一种用于制备根据本发明的贮库剂型的方法，该方法包括下列步骤：
(i)提供均匀的混合物，其包括至少一种有效成分，来自脂肪酶可降解
的物质种类的至少两种化合物，和必要时用于调整有效成分释放的至少
一种辅助材料，其中至少两种化合物包括低熔点化合物和高熔点化合物，
并且其中低熔点化合物与高熔点化合物的比例在1:9至9:1的范围中，优
选在1:3至5:1的范围中，
(ii)挤出、尤其是熔融挤出混合物，以在低于高熔点化合物的熔化温度
的温度下获得挤出物，
(iii)将挤出物切割成适当大小的小块，
(iv)可选地尤其是通过球化将小块滚圆，
(v)可选地将涂层混合物或涂层组合物施加在获得的上述挤出物上，
(vi)可选地执行贮库剂型的灭菌过程和/或包装。
因此，术语提供应理解为现场制备以及输送均匀的混合物。在这种情况下，均匀的混合物可以通过合适的混合过程，优选无需添加溶剂而制成。混合过程还可以包括一个以上的步骤：通过例如首先由低熔点化合物和高熔点化合物构成混合物，以及与其分开地，添加至少一种辅助材料和至少一种有效成分的混合物，然后在第二步骤中将它们彼此混合。
将如此获得的均匀的混合物加热到比相应使用的高熔点化合物的熔点的温度更低的温度，紧接着，借助挤出、尤其是借助熔融挤出而挤出，来获得挤出物或芯核。在将挤出物或芯核切割成适当大小的小块之后，必要时，施加均匀的涂层混合物或涂层组合物，它们由根据本发明的贮库剂型的上述组分(i)中的至少一种构成。
因此，根据(i)的组分有利地包括根据本发明的贮库剂型的至少60重量％的干重，根据本发明的贮库剂型的优选至少62重量％，尤其优选至少64重量％，尤其优选至少65重量％的总重量。
因此，根据本发明的贮库剂型的制备有利地可以在甚至能够加工热敏有效成分而无损害的温度下进行。这尤其对于蛋白质有效成分等是有利的。
倘若制备尚未在无菌条件下发生，则有利的制备方法可以在可能的包装步骤之前设置对根据本发明的挤出式贮库剂型灭菌。然而，根据本发明的贮库剂型也可以无需灭菌过程或也可以在非无菌条件下制备。
此外，根据本发明的挤出式贮库剂型可以经历包装过程，其中在可能的灭菌过程之后将贮库剂型直接包装在包装单元中。替选地，挤出式贮库剂型也可以首先引入到设计用于根据本发明的贮库剂型给药的给药器中并且与其共同包装在包装单元中。
最后，本发明包括挤出式贮库剂型，其可按照前面描述的方法获得。
本发明的其他特别有利的设计方案和改进方案从从属权利要求以及下面的说明书中给出，其中特定类别的专利权利要求也可以根据其他类别的从属权利要求进一步形成并且不同实施例的特征可以组合成新的实施例。
优选的挤出式贮库剂型包括低熔点化合物和高熔点化合物，其中低熔点化合物的熔点为最大45℃，优选最大44℃，尤其低于43℃和/或高熔点化合物的熔点高于45℃，优选至少50℃，尤其至少60℃。尤其优选地，低熔点化合物具有大约30℃至大约43℃的熔点并且高熔点化合物具有大约46℃至大约75℃的熔点。
在来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物之间的熔点的差别优选在大约1℃至大约45℃的范围中变化。然而，在低熔点化合物和高熔点化合物之间的熔点的差别优选为大约2℃至大约40℃，尤其优选为大约5℃至大约35℃，尤其为大约10℃至大约32.5℃，尤其优选为大约15℃至大约30℃。
根据优选的实施方式，低熔点化合物和高熔点化合物选自：甘油单酯，甘油二酯和/或甘油三酯，例如甘油与5个至20个碳原子长度的饱和的或不饱和的脂肪酸的酯化，磷脂酸，卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，二磷脂酰甘油，神经酰胺，脑苷脂，神经节苷脂，神经鞘氨醇磷脂，鞘磷脂，神经鞘氨醇，糖鞘氨醇，酰基氨基糖，酰基氨基糖二糖，酰基海藻糖，酰基海藻糖，山梨糖醇脂肪酸酯，角鲨烯，类固醇，聚酮化合物，甾醇，孕烯醇，胆固醇，硬脂，蜡，及其盐和衍生物。
用于来自脂肪酶可降解的物质种类的优选的低熔点化合物的实例是硬脂，其例如由甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯的混合物构成，所述硬脂可以通过天然来源的脂肪酸与甘油的酯化作用或通过天然来源的脂肪的转酯作用获得。在欧洲药典(Ph.Eur.第8版，概论，2014年)中描述了这样的硬脂并且例如可以从IOI Oleo有限责任公司的名为WitepsolE85、Witepsol H5、Witepsol H12、Witepsol H37和/或Witepsol H15购得。
在此，来自脂肪酶可降解的物质种类的优选的高熔点化合物可以选自Dynasan112(三月桂酸甘油酯)、Dynasan 116(三棕榈酸甘油酯)和/或Dynasan 118(三硬脂酸甘油酯)。这些例如可从IOI Oleo有限责任公司(德国)购得。
此外，挤出式贮库剂型还可以包括来自脂肪酶可降解的物质种类的两种以上的化合物。在这种情况下，低熔点化合物与高熔点化合物的比例涉及全部低熔点化合物的干重份额与全部高熔点化合物的干重份额。该比例在大约1:9至大约9:1的范围中，尤其优选在大约1:6至大约6:1的范围中，尤其在大约1:3至大约5:1的范围中。然而，挤出式贮库剂型优选包括来自脂肪酶可降解的物质种类的仅两种化合物。
表1中总结了来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物的示例性组合。
表1：
在根据本发明的贮库剂型中包含至少一种有效成分。该至少一种有效成分选自但不限于：抗生素，抗微生物剂，抗真菌剂，防腐剂，化学治疗剂，细胞生长抑制剂，转移抑制剂，抗过敏剂，抗凝血剂，性激素，性激素抑制剂，止血剂，激素，肽类激素，抗抑郁药，疫苗，促性腺激素释放激素类似物，生长因子抑制剂，激素拟似物，多发性硬化症治疗剂，程序性细胞死亡受体-1-拮抗剂(Programmed Cell Death Rezeptor 1-Antagonisten)，神经阻滞剂，补体系统抑制剂，维生素，抗组胺药，抗体，DNA，质粒DNA，阳离子DNA复合物和RNA(例如siRNA或mRNA)，融合蛋白和抗糖尿病药。
有用的有效成分包括但不限于：肝素，肝素衍生物，水蛭素，乙酰水杨酸，依诺肝素，利拉鲁肽，阿比鲁肽(Albiglutid)，杜拉鲁肽(Dulaglutid)，利西那肽(Lixisenatid)，艾塞那肽(Exenatid)，胰岛素，胰岛素类似物，阿卡波糖，醋酸格拉替雷，奥曲肽，去氨加压素，催产素，扎鲁司特，布舍瑞林，生长抑素，格列本脲，格列齐特，格列美脲，格列喹酮，吡格列酮，米格列醇，那格列奈，米格列奈，瑞格列奈，西他列汀，维达列汀，地塞米松，泼尼松龙，皮质酮，布地奈德，雌激素，柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪，利培酮，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，顺铂，长春碱，长春新碱，埃博霉素(Epothilone)，内皮抑素，血管抑制素，D-苯丙酰氨-脯酰氨-精氨酸-氯甲基酮(D-Phe-Pro-Arg-Chloromethylketon)和单克隆抗体，例如阿达木单抗(Adalimumab)，阿杜卡尼单抗(Aducanumab)，阿柏西普(Aflibercept)，贝那利珠单抗(Benralizumab)，贝伐珠单抗(Bevacizumab)，博纳吐单抗(Blinatumomab)，塞妥珠单抗(Certolizumab)，地诺单抗(Denosumab)，度匹鲁单抗(Dupilumab)，依法利珠单抗(Efalizumab)，Erenumab，英夫利西单抗(Infliximab)，伊匹木单抗(Ipilimumab)，美泊珠单抗(Mepolizumab)，那他珠单抗(Natalizumab)，奈莫珠单抗(Nemolizumab)，奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)，奥马珠单抗(Omalizumab)，帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)，帕妥珠单抗(Pertuzumab)，雷珠单抗(Ranibizumab)，瑞利珠单抗(Reslizumab)，利妥昔单抗(Rituximab)，苏兰珠单抗(Solanezumab)，托珠单抗(Tocilizumab)，Tralokinumab，曲妥珠单抗(Trastuzumab)，乌司奴单抗(Ustekinumab)和维多珠单抗(Vedolizumab)。
在此，含有至少一种有效成分的优选的挤出式贮库剂型可以用于治疗癌症，例如，多发性骨髓瘤，套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，急性髓性淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，乳腺癌，肺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌，宫颈癌或前列腺癌，胰腺癌，胶质母细胞瘤，肾癌，肝细胞癌，结肠癌，神经内分泌肿瘤，头颈肿瘤，肉瘤，直接或间接由肿瘤抑制基因如P53，PTEN或VHL中的遗传缺陷造成的肿瘤综合征，子宫内膜癌，淋巴管平滑肌瘤病，神经纤维瘤病1型，希佩尔·林道综合征，以及类风湿性关节炎，强直性脊柱炎(Morbus Bechterew(别赫捷列夫氏病))，银屑病关节炎，牛皮癣，骨关节炎，痛风，哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病，囊性纤维化，慢性炎症性肠病，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，亨廷顿病，胃炎，食道炎，肝炎，胰腺炎，肾炎，红斑狼疮，动脉粥样硬化，血管成形术引起的再狭窄，左心室肥厚，心肌梗塞，中风，心脏、肺、肠、肾脏、肝脏、胰腺、脾脏和大脑的缺血性损伤，急性或慢性器官移植排斥，黄斑变性，糖尿病性黄斑水肿，生长激素过少症，贫血，生育障碍，肥胖，性早熟，子宫内膜异位症，乳房痛，抽动秽语综合征，抑郁症，人格障碍，强迫症，儿童多动症，胎儿酒精综合症和孤独症时的易激动性，妄想症，幻觉，癫痫，阿尔茨海默病，帕金森病，阵发性睡眠性血红蛋白尿，作为镇静剂，性别调节措施，多发性硬化症和糖尿病。
根据优选的实施方式，有利的挤出式贮库剂型包含至少一种有效成分，其选自单克隆抗体，神经阻滞剂或抗糖尿病药，更优选选自抗1型糖尿病药和/或抗2型糖尿病药，尤其优选选自肠促胰岛素拟似物。
根据尤其优选的实施方式，至少一种有效成分选自贝伐珠单抗，雷珠单抗，西酞普兰，利培酮，胰岛素和/或胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物例如利拉鲁肽，阿比鲁肽，杜拉鲁肽，利西那肽和/或艾塞那肽，尤其选自贝伐珠单抗，利培酮或艾塞那肽，尤其优选选自贝伐珠单抗和/或艾塞那肽。
尤其是，优选的贮库剂型用于治疗黄斑变性或糖尿病，尤其优选用于治疗1型糖尿病和2型糖尿病，尤其优选用于治疗2型糖尿病。
在此，尤其是优选的有效成分艾塞那肽可以有利地包括由39个氨基酸以下列序列构成的多肽：
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe lle Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
根据哪种形式得出有效成分从贮库剂型中的最佳的释放特性，至少一种有效成分还可以以不同形式包含在贮库剂型中。基于氨基酸的有效成分通常可以作为环肽、寡肽或多肽或其他药理学上可接受的衍生物或作为分子复合物的组分存在。因此，氨基酸可以经由α-肽键和经由ω-肽键彼此连接。至少一种有效成分也可以作为盐例如乙酸盐或还有以游离的碱或酸形式存在。
此外，作为优选的有效成分的上述基于氨基酸的有效成分的氨基酸中的至少一个可以具有翻译后修饰。在这种情况下，这些翻译后修饰有利地不会对有效成分的特性、尤其是关于释放和效果方面产生影响。
原则上，根据本该发明的贮库剂型中的有效成分的含量可以在宽的范围中变化。优选单克隆抗体、生长因子抑制剂或抗糖尿病药，尤其优选VEGF抑制剂或选自肠促胰岛素拟似物，尤其贝伐珠单抗、雷珠单抗或艾塞那肽，尤其优选贝伐珠单抗或艾塞那肽的有利的有效成分量为大约0.3重量％至大约50重量％，优选大约3重量％至大约30重量％，尤其优选大约4重量％至大约25重量％，尤其大约7重量％至大约20重量％。
活性有效成分的有效成分浓度对于有效的治疗是重要的，所述活性有效成分在施用贮库剂型之后存在于用户血液中。因此，借助包含有肠促胰岛素拟似物、尤其艾塞那肽的挤出式贮库剂型经由至少一周至最多12个月，优选至少一周至6个月的一段时间有利地可以达到最小50pg/ml的有效成分的基本稳定的血药浓度。
根据本发明的挤出式贮库剂型还适合用于化妆品的用途。尤其是，有利的贮库剂型可以用于化妆品的抗皱紧肤。因此，根据本发明的组合物用于局部地，尤其是用于针对抗揍紧肤，尤其优选用于避免皱纹、皮肤紧致和保护免受皮肤老化。为此示例性的有效成分可以选自透明质酸、胶原蛋白和/或肉毒杆菌毒素。
有利的贮库剂型还可以包含至少一种常用于皮下给药剂型的辅助材料，在此，所述辅助材料调整有效成分释放。在这种情况下，主要是在制备皮下植入物时使用的并且生理上无害的物质。辅助材料优选具有高的生物相容性，使得辅助材料和辅助材料的任何降解产物都对用户无毒并且不引起不期望的副作用。
可以看出，添加成孔剂可以有利地改善至少一种有效成分从皮下贮库剂型中的释放。这种成孔剂例如可以选自亲水性物质如硫酸钙，磷酸氢钙，糖例如葡萄糖，乳糖，果糖，甘露醇，海藻糖，糊精，麦芽糖糊精，蔗糖，山梨糖醇，木糖醇，淀粉或其衍生物例如羟乙基淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇如PEG 6000或PEG 8000，氯化钠，柠檬酸钠，柠檬酸，透明质酸，聚乙烯醇，聚丙烯酸及其衍生物，聚甲基丙烯酸及其衍生物，聚甲基丙烯酸甲酯，聚苯乙烯，带有甲基丙烯酸甲酯和苯乙烯的单体的共聚物，以及其混合物。
海藻糖和/或羟乙基淀粉和/或聚乙二醇(PEG)适合作为尤其优选的成孔剂，其例如可以从Clariant公司或Sigma-Aldrich公司(奥地利)购得。
因此，成孔剂、尤其是PEG的分子量优选在大约1kDa至大约20kDa的范围中。分子量尤其优选在大约3kDa至大约10kDa的范围中，尤其是在大约4kDa至大约8kDa的范围中。
同样可以看出，当贮库剂型中包含基于乳酸例如聚(L-丙交酯)，聚(D,L-丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(内消旋-丙交酯)，聚(D,L-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(ε-己内酯)，聚(L-丙交酯-共-内消旋-丙交酯)，聚(L-丙交酯-共-ε-己内酯)，聚(D,L-丙交酯-共-内消旋-丙交酯)，聚(D,L-丙交酯-共-ε-己内酯)，聚(内消旋-丙交酯-共-乙交酯)，聚(内消旋-丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)，聚(内消旋-丙交酯-共-ε-己内酯)，聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)，聚(乙交酯-共-甲基己内酯)，聚(磷腈)，聚(乙交酯-共-己内酯)等的有机物质时，则可以改善至少一种有效成分从根据本发明的贮库剂型中的释放。因此，聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)适合作为尤其优选的释放调整剂，其例如从EvonikIndustries股份有限公司(德国)的名为R 202H(聚(D,L-丙交酯))或RG502H和RG 752H(PLGA)可购得。
如果贮库剂型中包含释放调整剂、尤其是聚(D,L-丙交酯)或PLGA，则原则上其分子量可以在宽的范围中变化。然而，分子量优选在大约5kDa至大约100kDa的范围中。分子量尤其优选在大约7kDa至大约60kDa的范围中，尤其在大约9kDa至大约40kDa的范围中。
有效成分释放速率还可以通过添加可溶胀的聚合物来提高，所述聚合物优选选自胶原蛋白，明胶及其衍生物，淀粉及其衍生物(优选羟乙基淀粉，羟丙基淀粉，羧甲基淀粉)，纤维素衍生物，几丁质，壳聚糖及其衍生物，聚酰胺，多羟基酸，多羟基丁酸酯，多羟基戊酸酯，聚己内酯和聚二恶烷酮。这尤其对于需要较高剂量的有效成分和/或对于具有较短的给药持续时间例如数周至数月的给药持续时间的含有效成分的贮库剂型是关系重大的。因此，尤其优选的可溶胀的聚合物是羟乙基淀粉(HES)并且因此可以从Sigma-Aldrich公司(奥地利)购得。
可溶胀的聚合物、尤其HES的分子量有利地在大约50kDa至大约400kDa的范围中。分子量尤其优选在大约90kDa至大约300kDa的范围中，尤其在大约130kDa至大约200kDa的范围中。在这种情况下，HES的取代度、即用羟烷基改性的葡萄糖单元的数量与单体单元的总数的比例在大约0.1至大约1的范围中。
附加地，根据本发明的贮库剂型可以包含又一本领域技术人员已知的常规的辅助材料，例如生育酚，例如α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚，δ-生育酚和其混合物(维生素E)，其尤其用作抗氧化剂。
在一个有利的实施方式中，这些抗氧化剂使贮库剂型中的反应性的氧化性物质失活，由此减缓或甚至阻止有效成分的氧化，因此引起有效成分的更好的稳定性，从而引起在贮藏和应用期间根据本发明的贮库剂型的更长的耐久性。
一种或多种优选的辅助材料的含量有利地引起有效成分从优选的挤出式贮库剂型中控制地并且持续地释放。
挤出式贮库剂型的有利的组合物如下示出：
(i)0.1重量％至50重量％的有效成分，优选1重量％至30重量％的有效成分，尤其2.5重量％至25重量％的有效成分，
(ii)1重量％至95重量％的低熔点化合物，优选10重量％至89重量％的低熔点化合物，
(iii)1重量％至89重量％的高熔点化合物，优选5重量％至60重量％的高熔点化合物，
(iv)必要时1重量％至25重量％的海藻糖，优选5重量％至20重量％的海藻糖，
(v)必要时1重量％至79重量％的PLGA，优选5重量％至65重量％的PLGA，和
(vi)必要时1重量％至25重量％的PEG，优选5重量％至20重量％的PEG。
尤其优选，挤出式贮库剂型的组合物包括
(i)3重量％至25重量％的有效成分，尤其4重量％至20重量％的有效成分，
(ii)30重量％至85重量％的低熔点化合物，
(iii)10重量％至58重量％的高熔点化合物，
(iv)必要时2.5重量％至18重量％的海藻糖，优选3重量％至16重量％的海藻糖，尤其3.5重量％至15重量％的海藻糖，
(v)必要时7.5重量％至60重量％的PLGA，和
(vi)必要时3重量％至17.5重量％的PEG。
尤其优选地，挤出式贮库剂型的组分选自
(i)5重量％至15重量％的有效成分，
(ii)40重量％至75重量％的低熔点化合物，
(iii)15重量％至55重量％的高熔点化合物，
(iv)必要时5重量％至10重量％的海藻糖，和
(v)必要时10重量％至40重量％的PLGA，和
(vi)必要时5重量％至15重量％的PEG。
尤其地，有利的有效成分含量为大约6重量％至14重量％，低熔点化合物的含量为大约42重量％至60重量％，以及高熔点化合物的含量为大约40重量％。
根据另一优选的实施方式，海藻糖可以完全地或部分地被HES替代。
如本文开始提及的，根据本发明的挤出式贮库剂型借助挤出制成。可以看出，如果向作为干燥粉末、优选作为喷射干燥的或冷冻干燥的粉末或冻干粉的有效成分添加来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物，因此准备用于挤出的、来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物与至少一种有效成分的混合物的特性改善。
倘若购得呈溶解的状态的有效成分，在混合物质来制备根据本发明的贮库剂型之前，优选进行干燥步骤、尤其是冻干步骤。
为此，原则上可以向有效成分添加多种物质，以便确保有效成分维持生物活性。这些物质也称作冷冻保护剂或冻干保护剂，在此在上下文中冻干保护剂用于在干燥时保护物质以及冷冻保护剂在冷冻时具有相应的任务。
此外，已发现，通过不将挤出物在挤出之后立即冷却到环境温度，而是例如在干燥箱或培养箱中在提高的温度下贮藏一定时间的方式，可以影响在皮下给药之后有效成分释放的时长。在这种情况下，在大约0.5小时至大约5小时的范围中的持续时间被证明为有利的。在高温下可选的贮藏(也称作退火步骤)取决于低熔点脂类的熔点并且例如在大约30℃至大约60℃的范围中，优选在约35℃至大约50℃的范围中，尤其优选在约37℃至大约47℃的范围中。
优选的贮库剂型还可以通过滚圆方法、尤其是通过球化制成。因此，圆柱状的挤出物有利地以该方式滚圆，使得可以在挤出时产生的形状例如角或棱边被移除，它们可能对给药特性产生不利影响。球化还可以用于制备微粒，所述微粒随后皮下施用，从而同样是生物可降解的贮库剂型。
贮库剂型有利地具有均匀的涂层，其由至少一种施加在芯核上的层构成并且有利地限定有效成分从贮库剂型中最初的释放推动力并且确保至少一种有效成分经过持续的一段时间后的治疗浓度。优选的涂层具有物质混合物或组合物，它们选自根据本发明的贮库剂型的上述组分a)至c)中的至少一种，因此例如也可以设计为不含有效成分的。倘若涂层包含有效成分，其含量可以与芯核的有效成分含量相同或不同。在一个特别优选的实施方式中，将涂层设计为不含有效成分的。
原则上，挤出式贮库剂型的合适的重量在用于皮下植入的常规范围中变化。因此，挤出式贮库剂型的重量也与期望的给药时间和/或给药部位相关。然而，挤出式贮库剂型的优选的重量在1mg至1000mg的范围中，尤其优选在5mg至100mg的范围中，尤其在7.5mg至75mg的范围中，尤其优选在10mg至60mg的范围中。
因此，就本发明而言，贮库剂型可以设计为小棍、球体、立方体、椭圆体、长方体、软垫、圆柱、药片、粒状物、小盘或团块。
根据本发明的贮库剂型优选具有可注射的尺寸，然而，如果期望的话，也可以借助外科手术引入到施用处。因此，优选的贮库剂型具有至少0.1mm至10mm的直径和至少0.15mm至50mm的长度。尤其是，贮库剂型具有至少0.15mm至7.5mm的直径和至少0.2mm至45mm的长度，尤其优选至少0.2mm至5mm的直径和至少0.3mm至40mm的长度。
倘若挤出式贮库剂型作为微粒存在，则圆形的或近似圆形的颗粒的直径可以在大约1μm至大约100μm，优选大约5μm至大约90μm，尤其优选10μm至大约80μm。
因此，术语“直径”表示与旋转轴线正交伸展的最长的线段，所述线段将所涉及的体部的边缘的两点彼此连接。旋转体部可以围绕其转动的这样的直线称作旋转轴线。
术语“长度”涉及旋转轴线的处于旋转体部内部的部分。
优选的贮库剂型的直径与长度的比例有利地在1:30至10:1的范围中，优选在1:15至5:1的范围中，尤其优选在1:13.3至1:1的范围中。
如上面已经阐述的，根据本发明的用于制备挤出式贮库剂型的方法包括将(a)至少一种有效成分，(b)来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物和必要时(c)至少一种辅助材料相混合，由此获得均匀的粉末混合物。
根据另一优选的方法，挤出式贮库剂型的制备借助所谓的双重挤出进行，所述双重挤出的特征在于，在混合物的第一次挤出之后根据上述方法的步骤(ii)进行第二次挤出。
这种优选的方法包括下列步骤：
(i)提供均匀的混合物，其包括至少一种有效成分，来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物，和必要时用于调整有效成分释放的至少一种辅助材料，其中至少两种化合物包括低熔点化合物和高熔点化合物，并且其中低熔点化合物与高熔点化合物的比例在1:9至9:1的范围中，优选在1:3至5:1的范围中，
(ii)挤出、尤其熔融挤出混合物，以在低于高熔点化合物的熔化温度的温度下获得挤出物，
(iii)可选地将来自步骤(ii)的挤出物切割成适当大小的小块，
(iv)在低于高熔点化合物的熔化温度的温度下，挤出、尤其熔融挤出，
(v)将挤出物切割成适当大小的小块，
(vi)可选地尤其通过球化将小块滚圆，
(vii)可选地将涂层混合物施加在获得的上述挤出物上，
(vi)可选地执行贮库剂型的灭菌过程和/或包装。
倘若挤出式贮库剂型根据这种方法制成，则可在第二次挤出期间有利地调节待使用的贮库剂型的直径，由此可以获得挤出物的更好的均匀性。
在此，第一次挤出和/或第二次挤出可以借助螺杆挤出机进行，如所述螺杆挤出机例如可从Thermo Fisher Scientific有限责任公司(德国，卡尔斯鲁厄)的名为Mini CTW购得。因此，同向转子螺杆或反向转子螺杆可以有利地用于第一次挤出和/或第二次挤出。尤其优选地，同向转子螺杆用于第一次挤出，反向转子螺杆用于第二次挤出。
在第一次挤出之后可以切割挤出物。在第二次挤出之后或在双重挤出之后，有利地将挤出物切割成合适长度的植入物或小块或通过粉碎，例如借助均浆器或低温研磨进一步加工成微粒。
就本发明而言，粉末混合物在这种情况下应理解为大小合适的多个固体组分的混合物，在此组分颗粒可以具有小于1nm的尺寸。粉末混合物还可以具有带有在1nm至1μm的范围中的尺寸的颗粒和/或带有大于1μm的尺寸的颗粒。倘若待混合的组分中的至少一种在混合之前不以固体形式存在，则在制备粉末混合物之前可以例如通过喷射干燥或冷冻干燥将其转化成固态。
为了将根据本发明的挤出式贮库剂型给药到皮下组织中，原则上可以使用本领域技术人员已知的全部给药仪器。因此，根据本发明的贮库剂型例如可以通过注射器、小管、给药器和喷射器，尤其通过给药器施用。
最后，本发明还涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括根据本发明的挤出式贮库剂型和适合用于给药的给药器，借助所述给药器可以将贮库剂型皮下施用。因此，根据本发明的挤出式贮库剂型不必须强制性在吸收到给药器之前灭菌或通常在无菌条件下制备，而是也可以在给药器内部在最终容器中经受灭菌过程。此外，这种给药器能够吸收不同长度的挤出式贮库剂型。因此，贮库剂型本身也可以给药，所述贮库剂型不具有圆柱状的形状，而是例如是长方形的或圆形等。
这种给药器适宜地具有用于吸收挤出式贮库剂型的、具有上面阐述的大小和保护帽的中空针，所述保护帽在给药之前被移除并且在使用后可以再次固定。由此，有利地保护挤出式贮库剂型免受外部影响，所述外部影响会以任何方式对优选的应用产生负面影响。
附图说明
本发明的其他特征从下面结合权利要求以及附图描述的实施例中得出。应注意的是，本发明不限于所描述的实施例的实施方案，而是通过所附的权利要求的范围确定。尤其是，在根据本发明的实施方式中的各个特征可以以作为下面列举的实例的不同组合方式实现。在下面阐述本发明的实施例时参考附图。附图示出：
图1是具有含艾塞那肽的不同制剂的根据本发明的贮库剂型的释放曲线，所述制剂具有大约1.5mm的直径。实线：10重量％的艾塞那肽；Witepsol E85/Dynasan 118＝35:65。虚线：5重量％的艾塞那肽；5重量％的PEG 8000；Witepsol E85/Dynasan 118＝35:65。
图2示出包含贝伐珠单抗的根据本发明的贮库剂型的释放曲线，所述贮库剂型具有大约1.9mm的直径。实线：10重量％的贝伐珠单抗；10重量％的PEG 6000；Witepsol H12/Dynasan 118＝30:70。虚线：10重量％的贝伐珠单抗；10重量％的PEG 6000；Dynasan 112/Dynasan 118＝30:70。
图3示出包含IgG1-抗体的根据本发明的贮库剂型的释放曲线，所述贮库剂型具有大约1.9mm的直径。实线：5重量％的IgG1；10重量％的PEG 6000；Witepsol H12/Dynasan118＝30:70。虚线：5重量％的IgG1；10重量％的PEG 6000；Dynasan 112/Dynasan 118＝30:70。
图4示出包含IgG1-抗体的根据本发明的贮库剂型的释放曲线，所述贮库剂型具有大约1.5mm的直径和2cm的长度。实线：10重量％的IgG1-冻干粉；Witepsol E85/Dynasan118＝50:50。
图5示出包含艾塞那肽的根据本发明的贮库剂型的释放曲线。贮库剂型借助双重挤出制成，具有1.2mm的直径和1.5cm的长度。贮库剂型包含10重量％的艾塞那肽冻干粉并且Witepsol E85/Dynasan 118＝60:40。
具体实施方式
实施例1：
为了制备根据本发明的挤出式贮库剂型，由低熔点的硬脂(Witepsol E85，IOIOleo有限责任公司，汉堡，德国)和高熔点的甘油三酯(Dynasan 118，IOI Oleo有限责任公司，汉堡，德国)构成的脂类粒状物分开地低温研磨(Freezer/Mill，C3 Prozess-undAnalysentechnik有限责任公司，位于慕尼黑附近的哈尔(Haar bei München)，德国)并且紧接着将45重量％的高熔点的甘油三酯和45重量％的低熔点的硬脂与10重量％的艾塞那肽冻干粉(Bachem，布本多夫(Bubendorf)，瑞士)混合成均匀的混合物(Speedmixer，Hauschild，哈姆(Hamm)，德国)。
随后的挤出经由同向转子螺杆-熔融挤出(Mini CTW，Thermo Fisher Scientific有限责任公司，卡尔斯鲁厄，德国)在35℃至42℃和40rpm的螺杆转速下执行。挤出物的直径借助喷嘴调节到1.5mm。在此，可选地接着可以进行退火步骤，其温度取决于低熔点的脂类的熔点并且在大约35℃至45℃。挤出束状物可以被切割成适合长度的挤出物。替选地，挤出物可以经由球化作用成型为微粒。
实施例2：
制备根据实施例1进行，然而，根据本发明的贮库剂型的组合物用海藻糖(SigmaAldrich，维也纳，奥地利)替代。粉末混合物由40重量％的高熔点的甘油三酯(Dynasan118，IOI Oleo有限责任公司，汉堡，德国)，40重量％的低熔点的硬脂(Witepsol E85，IOIOleo有限责任公司，汉堡，德国)，10重量％的海藻糖和10重量％的艾塞那肽冻干粉(Bachem，布本多夫，瑞士)。
实施例3：
制备再次根据实施例1进行，其中将附加的PLGA添加到基质中。粉末混合物由35重量％的高熔点的甘油三酯(Dynasan 118，IOI Oleo有限责任公司，汉堡，德国)，35重量％的低熔点的硬脂(Witepsol E85，IOI Oleo有限责任公司，汉堡，德国)，20重量％的PLGA(Evonik Industries股份有限公司，埃森，德国)和10重量％的艾塞那肽冻干粉(Bachem，布本多夫，瑞士)。
为了研究有效成分释放，例如首先对呈相应的合适的形状和尺寸(例如，切割成1.5cm至2cm长度的圆柱)的根据本发明的贮库剂型单独称重。
根据本发明的贮库剂型在释放细胞(Freisetzungszellen)中给出并且掺入有25mL的释放介质(50mM的磷酸缓冲液)。在相应采样点的时间点释放介质被完全替代。通过紫外线计量分析确定释放速率。
实施例4：
为了制备根据本发明的贮库剂型，低温研磨脂类粒状物，其由Witepsol H12和Dynasan 118按1:1的比例构成。紧接着，90重量％的所得到的粉末混合设置有10％的贝伐珠单抗冻干粉(例如，冻干的罗氏，巴塞尔，瑞士)并且加工成均匀的混合物。
为了研究有效成分释放，例如首先对呈相应的适合的形状和尺寸(例如，切割成1.5cm至2cm长度的圆柱)的根据本发明的贮库剂型单独称重。
将根据本发明的贮库剂型放入到2mL的Eppendorf小管中并且在水平振荡器(40rpm)上37℃下PBS缓冲液(pH 7.4)中分析释放。在测量时间点时采样。紧接着，用紫外-可见光光谱仪(Agilent，伯布林根，德国)在280nm处确定有效成分含量。
实施例5：
为了制备根据本发明的贮库剂型，由低熔点的硬脂(Witepsol E85，IOI Oleo有限责任公司，汉堡，德国)和高熔点的甘油三酯(Dynasan 118，IOI Oleo有限责任公司，汉堡，德国)构成的脂类粒状物分开地低温研磨(Freezer/Mill，C3 Prozess-undAnalysentechnik有限责任公司，位于慕尼黑附近的哈尔，德国)并且紧接着将36重量％的高熔点的甘油三酯和54重量％的低熔点的硬脂与10重量％的艾塞那肽冻干粉(Bachem，布本多夫，瑞士)混合成均匀的混合物(Speedmixer，Hauschild，哈姆，德国)。
随后的挤出经由反向转子螺杆-熔融挤出(Mini CTW，Thermo Fisher Scientific有限责任公司，卡尔斯鲁厄，德国)在38℃至40℃和20rpm的螺杆转速下执行。在下一步骤中，在相同条件下进行第二次挤出。挤出物的直径借助喷嘴调节到1.5mm。在此，可选地接着可以进行退火步骤，其温度取决于低熔点的脂类的熔点并且在大约40℃至45℃。挤出束状物被切割成适合长度的挤出物。替选地，挤出物可以经由球化作用成型为微粒。
实施例6：
为了制备根据本发明的贮库剂型，由低熔点的硬脂(Witepsol E85，IOI Oleo有限责任公司，汉堡，德国)和高熔点的甘油三酯(Dynasan 118，IOI Oleo有限责任公司，汉堡，德国)构成的脂类粒状物分开地低温研磨(Freezer/Mill，C3 Prozess-undAnalysentechnik有限责任公司，位于慕尼黑附近的哈尔，德国)并且紧接着将42.5重量％的高熔点的甘油三酯和42.5重量％的低熔点的硬脂与10重量％的奥曲肽冻干粉(ChemiS.P.A.，米兰，意大利)混合成均匀的混合物(Speedmixer，Hauschild，哈姆，德国)。
随后的挤出经由反向转子螺杆-熔融挤出(Mini CTW，Thermo Fisher Scientific有限责任公司，卡尔斯鲁厄，德国)在40℃至42℃和20rpm的螺杆转速下执行。在下一步骤中，在相同条件下进行第二次挤出。挤出物的直径借助喷嘴调节到1.5mm。在此，可选地接着可以进行退火步骤，其温度取决于低熔点的脂类的熔点并且在大约40℃至45℃。挤出束状物被切割成适合长度的挤出物。替选地，挤出物可以经由球化作用成型为微粒。

Claims (16)

1.一种挤出式贮库剂型，尤其是用于持续释放有效成分，包括
(a)至少一种有效成分，
(b)来自脂肪酶可降解的物质种类的至少两种化合物，其中所述至少两种化合物包括低熔点化合物和高熔点化合物，并且其中所述低熔点化合物与所述高熔点化合物的比例在1:9至9:1的范围中，优选在1:3至5:1的范围中，和
(c)必要时用于调整所述有效成分释放的至少一种辅助材料，
其中b)或必要时b)和c)包括所述贮库剂型的至少60重量％的干重。
2.根据权利要求1所述的挤出式贮库剂型，
其中，脂肪酶可降解的第一化合物的熔点为最大45℃和/或脂肪酶可降解的第二化合物的熔点为高于45℃。
3.根据权利要求1或2所述的挤出式贮库剂型，
其中，所述低熔点化合物和所述高熔点化合物选自脂肪，尤其是硬脂，尤其是甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯和其盐及衍生物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的挤出式贮库剂型，
其中，来自脂肪酶可降解的物质种类的所述至少两种化合物选自甘油与长度为5个至20个碳原子的饱和的和不饱和的脂肪酸的酯化作用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的挤出式贮库剂型，
其中，用于调整所述有效成分释放的所述至少一种辅助材料选自淀粉，纤维素，海藻糖，糊精，聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，聚乙二醇，或其衍生物，优选选自羟乙基淀粉，海藻糖，聚乙二醇和/或聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。
6.根据上述权利要求中任一项所述的挤出式贮库剂型，
其中，所述至少一种有效成分选自VEGF抑制剂，生长因子抑制剂，激酶抑制剂，细胞生长抑制剂，疫苗，单克隆抗体，肽类激素，融合蛋白，抗凝血剂，生长激素，促性腺激素释放激素类似物，乳腺癌治疗剂，多发性硬化症治疗剂，程序性细胞死亡受体-1-拮抗剂，神经阻滞剂，针对阵发性血红蛋白尿的蛋白质药物，和抗糖尿病药，优选选自VEGF抑制剂，生长因子抑制剂，神经阻滞剂，抗抑郁药或抗糖尿病药，尤其选自贝伐珠单抗，雷珠单抗，西酞普兰，利培酮，奥曲肽，胰岛素和/或胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物例如利拉鲁肽，阿比鲁肽，杜拉鲁肽，利西那肽和/或艾塞那肽，尤其选自贝伐珠单抗，利培酮或艾塞那肽，尤其优选选自贝伐珠单抗和/或艾塞那肽。
7.根据上述权利要求中任一项所述的挤出式贮库剂型，
其中，所述挤出式贮库剂型具有根据权利要求1的a)至c)所述的组分的均匀的混合物。
8.根据上述权利要求中任一项所述的挤出式贮库剂型，
其中，所述挤出式贮库剂型具有均匀的芯核涂层，所述芯核涂层具有根据权利要求1的a)、b)和/或c)所述的组分的均匀的组合物。
9.根据上述权利要求中任一项所述的挤出式贮库剂型，
其中，所述挤出式贮库剂型具有在0.1cm至5cm的范围中的长度。
10.根据上述权利要求中任一项所述的挤出式贮库剂型，
其中，所述挤出式贮库剂型具有大约1:30至大约10:1的直径与长度的比例，优选大约1:15至大约5:1的直径与长度的比例。
11.一种用于制备根据上述权利要求中任一项所述的挤出式贮库剂型的方法，该方法包括步骤
(i)提供至少一种均匀的混合物，以制备根据权利要求1至10中任一项所述的挤出式贮库剂型，
(ii)挤出、尤其是熔融挤出所述混合物，以在低于所述高熔点化合物的熔化温度的温度下获得挤出物，
(iii)将所述挤出物切割成适当大小的小块，
(iv)可选地尤其通过球化将所述小块滚圆，
(v)可选地将涂层混合物施加在获得的上述挤出物上，
(vi)可选地执行所述贮库剂型的灭菌过程和/或包装。
12.根据权利要求11所述的用于制备挤出式贮库剂型的方法，
其中，所述方法在步骤(ii)之后包括下列步骤：
(iii)可选地将来自步骤(ii)的所述挤出物切割成适当大小的小块，
(viii)在低于所述高熔点化合物的熔化温度的温度下，挤出、尤其熔融挤出，
(ix)将所述挤出物切割成适当大小的小块，
(x)可选地尤其通过球化将所述小块滚圆，
(xi)可选地将所述涂层混合物施加在获得的上述挤出物上，
(ix)可选地执行所述贮库剂型的灭菌过程和/或包装。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的挤出式贮库剂型，
其中，按照根据权利要求11或12所述的方法获得所述挤出式贮库剂型。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的挤出式贮库剂型，
其中在单次给予肠促胰岛素拟似物、尤其是艾塞那肽之后，经过至少一周至最大12个月，尤其是至少一周至六个月的一段时间，所述有效成分的持续的血药浓度保持为至少50pg/ml。
15.根据上述权利要求中任一项所述的挤出式贮库剂型用于医药、兽医或化妆品的用途。
16.根据上述权利要求中任一项所述的挤出式贮库剂型用于在治疗癌症，逆转录病毒感染(例如HIV感染)，痴呆，阿尔茨海默病，动脉硬化，支气管哮喘，高血压，COPD，肝炎，骨质疏松症，冠心病，黄斑变性，生长激素过少症，贫血，生育障碍，性早熟，子宫内膜异位症，阵发性睡眠性血红蛋白尿，作为镇静剂，性别调节措施，乳痛症，抽动秽语综合征，抑郁症，人格障碍，强迫症，儿童多动症，胎儿酒精综合症和孤独症时的易激动性，妄想症，幻觉，类风湿性关节炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎(别赫捷列夫氏病)，银屑病关节炎，牛皮癣，多发性硬化症，糖尿病性黄斑水肿，1型糖尿病，2型糖尿病中，尤其是在治疗2型糖尿病中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112121152A (zh) * 2020-09-25 2020-12-25 南京大学 利司那肽在制备抗肿瘤药物中的应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
EP3691618A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
WO2020210764A1 (en) * 2019-04-11 2020-10-15 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable polymer depots for the controlled, sustained release of therapeutic agents
CN114340598A (zh) * 2019-09-19 2022-04-12 Amw公司 用于受控制的有效成分释放的挤出式储库剂型

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009080275A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Ludwig-Maximilians-Universität Extruded rod-shaped devices for controlled release of biological substances to humans and animals
US20090269330A1 (en) * 2006-05-17 2009-10-29 Ziscoat Nv Fatty acid triglycerides for making biocompatible coatings
CN102440966A (zh) * 2010-10-06 2012-05-09 段明华 艾塞那肽缓释制剂的制备工艺研究
WO2016097297A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs
CN105878191A (zh) * 2016-04-26 2016-08-24 广州帝奇医药技术有限公司 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19531277A1 (de) * 1995-08-25 1997-02-27 Basf Ag Verwendung von Lipiden als Hilfsmittel bei der Herstellung von festen Arzneiformen nach dem Schmelzextrusionsverfahren
CN1684663A (zh) 2002-07-31 2005-10-19 阿尔萨公司 可注射的多模式聚合物储库组合物以及其用途
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
KR100486028B1 (ko) 2004-04-20 2005-05-03 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 리피드 임플란트 및 이의 제조방법
CN104288844A (zh) * 2007-10-18 2015-01-21 杜雷科特公司 具有可控堆积密度的可生物降解植入物
EP3689365A1 (en) * 2012-07-01 2020-08-05 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090269330A1 (en) * 2006-05-17 2009-10-29 Ziscoat Nv Fatty acid triglycerides for making biocompatible coatings
WO2009080275A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Ludwig-Maximilians-Universität Extruded rod-shaped devices for controlled release of biological substances to humans and animals
CN102440966A (zh) * 2010-10-06 2012-05-09 段明华 艾塞那肽缓释制剂的制备工艺研究
WO2016097297A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs
CN105878191A (zh) * 2016-04-26 2016-08-24 广州帝奇医药技术有限公司 缓释微粒的制备方法、制得的缓释微粒及其应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GERHARD SAX等: "Mechanistic studies on the release of lysozyme from twin-screw extruded lipid implants", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
HU MEI等: "Long-Acting Phospholipid Gel of Exenatide for Long-Term Therapy of Type Ⅱ Diabetes", 《PHARMACEUTICAL RESEARCH》 *
SANDRA SCHULZE等: "Lipid extrudates as novel sustainde release systems for pharmaceutical proteins", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
杨华等: "单分散型艾塞那肽缓释微球的制备及体外评价", 《中国药剂学杂志》 *
杨睿等: "热熔挤出技术及其在药物传递系统中的应用", 《中国新药杂志》 *
罗杰英等主编: "《现代物理药剂学理论与实践》", 30 April 2005, 上海科技文献出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112121152A (zh) * 2020-09-25 2020-12-25 南京大学 利司那肽在制备抗肿瘤药物中的应用

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